KR100755103B1

KR100755103B1 - 신규 테트라히드로피리딘, 제조 방법 및 이를 함유하는제약 조성물

Info

Publication number: KR100755103B1
Application number: KR1020027008638A
Authority: KR
Inventors: 마르코 바로니; 버나드 부리에; 로잔나 카르다모네; 피에르 카젤라스
Original assignee: 사노피-아벤티스
Priority date: 2000-01-06
Filing date: 2000-12-29
Publication date: 2007-09-04
Also published as: AU782650B2; WO2001049684A1; PL357082A1; US20030083347A1; EE04814B1; NO20023251D0; EP1248785B1; CN1433412A; HUP0204394A3; FR2803593A1; RS50432B; ATE297918T1; UA72017C2; KR20020063291A; CA2395969A1; YU51302A; SK285557B6; EP1248785A1; HUP0204394A2; EA200200611A1

Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 및 그의 염 또는 용매화물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.

<화학식 I>

(상기 식 중에서,

R₁은 수소, 할로겐 원자 또는 CF₃기이고;

R₂ 및 R₃는 독립적으로 수소 원자 또는 메틸기이고;

n 및 n'는 각각 독립적으로 0 또는 1이고;

*는 결합 위치를 나타내고;

A는 N 또는 CH이고;

X는 황 또는 산소 원자이며;

R₄ 및 R₅는 독립적으로 수소 원자 또는 (C₁-C₆)알킬기임)

테트라히드로피리딘, TNF-알파, 면역 및 염증성 질환

Description

신규 테트라히드로피리딘, 제조 방법 및 이를 함유하는 제약 조성물{Novel Tetrahydropyridines, Preparation Method and Pharmaceutical Compositions Containing Same}

본 발명은 신규 테트라히드로피리딘, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.

WO 92/07831은 알킬쇄에 삼중 결합을 갖는 벤조푸란-6-일 알킬기로 치환된 테트라히드로피리딘이 도파민 활성을 갖는다는 것을 기재하고 있다.

이제, 벤조푸릴 알킬 라디칼 또는 벤조티에닐 알킬 라디칼로 치환된 일부 테트라히드로피리딘이 TNF-알파 (종양 괴사 인자로부터 유래)의 조절과 관련하여 강력한 활성을 갖는다는 것이 밝혀졌다.

TNF-알파는 면역, 염증, 세포 증식, 섬유증 등의 매개체로서 최근 관심을 불러일으키고 있는 사이토카인이다. 염증을 일으킨 윤활 조직 내에 매우 고 농도의 이 매개체가 존재하며, 이것은 자가면역의 병인론에 중요한 역할을 한다 (Annu. Rep. Med. Chem., 1997, 32:241-250).

따라서, 한 태양에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 및 그의 염 또는 용매화물에 관한 것이다:

(상기 식 중에서,

R₁은 수소, 할로겐 원자 또는 CF₃기이고;

R₂ 및 R₃는 독립적으로 수소 원자 또는 메틸기이고;

n 및 n'는 각각 독립적으로 0 또는 1이고;

*는 결합 위치를 나타내고;

A는 N 또는 CH이고;

X는 황 또는 산소 원자이며;

R₄ 및 R₅는 독립적으로 수소 원자 또는 (C₁-C₆)알킬기임).

본 명세서에서, 용어 "(C₁-C₆)알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 포화 C₁-C ₆탄화수소를 포함하는 1가의 라디칼을 나타낸다.

본 명세서에서, 용어 "할로겐"은 염소, 브롬, 요오드 및 불소로부터 선택된 원자를 나타낸다.

n이 0인 화합물이 바람직하다.

R₁이 벤젠의 3번 위치에 있는 화합물이 바람직하다.

R₁이 CF₃기인 화합물이 바람직하다.

R₂ 및 R₃가 각각 수소 원자인 화합물이 바람직하다.

R₄ 및 R₅가 각각 메틸기인 화합물이 바람직하다.

본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물의 염은 염산, 브롬화수소산, 황산염, 황산수소염, 인산이수소염, 시트레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트 등과 같은 제약학적으로 허용되는 무기 또는 유기 산과의 부가염, 및 피크레이트, 옥살레이트와 같이, 화학식 (I)의 화합물의 적절한 분리 또는 결정화를 허용하는 부가염이나 캄포술폰산 및 만델산 또는 치환된 만델산과 같은 광학적으로 활성인 산과의 부가염을 포함한다.

광학적으로 순수한 입체이성질체, 및 R₂ 및 R₃중의 하나가 메틸이고 다른 하나가 수소인 경우 비대칭 탄소에 기인한 화학식 (I)의 화합물의 이성질체의 혼합물도 본 발명의 일부이다.

화학식 (I)의 화합물은

(a) 하기 화학식 (II)의 화합물을 하기 화학식 (III)의 산의 관능성 유도체와 반응시키고,

(b) 하기 화학식 (IV)의 화합물의 카르보닐기를 환원시키고,

(c) 하기 화학식 (V)의 중간체 피페리디놀을 탈수시키고,

(d) 얻어진 화학식 (I)의 화합물을 단리하고, 임의로, 이것을 그의 염, 용매화물 또는 N-옥사이드(화학식 I에서 n'=1) 중의 하나로 전환시키는 방법을 사용하 여 합성될 수 있다:

(상기 식 중, A 및 R₁은 상기 정의된 바와 같음)

(상기 식 중, R₂, R₃, R₄, R₅, n 및 X는 상기 정의된 바와 같음)

적합한 화학식 (III)의 산의 관능성 유도체로서, (예를 들어, BOP = 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트로) 임의로 활성화된 유리 산, 무수물, 혼합 무수물, 활성 에스테르 또는 산 할로겐화물, 바람직하게는 브롬화물이 사용될 수 있다. 활성 에스테르 중에서 p-니트로페닐 에스테르가 특히 바람직하나, 메톡시페닐, 트리틸 및 벤즈히드릴 에스테르, 및 유사한 에스테르도 적합하다.

단계 (a)의 반응은 -10 ℃ 내지 반응 혼합물의 환류 온도의 유기 용매 중에서 적합하게 수행될 수 있다.

화학식 (III)의 산의 관능성 유도체로서 염화물이 사용된 경우와 같이, 발열성일 경우 냉각 조건 하에서 반응을 수행하는 것이 바람직할 수 있다.

반응 용매로서, 바람직하게는 염화메틸렌, 디클로로에탄, 1,1,1-트리클로로에탄, 클로로포름 등과 같은 할로겐 기재의 용매가 사용되나, 사용된 시약과 양립가능한 다른 유기 용매, 예를 들어 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 헥산과 같은 탄화수소도 사용될 수 있다.

반응은 양성자 수용체, 예를 들어 알칼리 금속 탄산염 또는 트리에틸아민과 같은 3급 아민의 존재 하에 적절하게 수행될 수 있다.

단계 (b)의 반응은 통상적인 방법에 따라, 0 ℃ 내지 반응 혼합물의 환류 온도의 불활성 유기 용매 중에서, 보란 착체, 예를 들어 보란 디메틸 술피드 ([CH₃]₂S-BH₃), 수소화알루미늄 또는 리튬 및 알루미늄의 수소화물 착체와 같은 적당한 환원제를 사용하여 적절하게 수행될 수 있다.

용어 "불활성 유기 용매"는 반응을 간섭하지 않는 용매를 의미한다. 이러한 용매는 예를 들면, 디에틸 에테르와 같은 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산 또는 1,2-디메톡시에탄이 있다.

바람직한 태양에 따르면, 상기 공정은 임의로 불활성 분위기 하의 환류 온도에서, 출발 화합물 (II)에 비해 과량으로 사용된 보란 디메틸 술피드를 사용하여 수행된다. 환원은 일반적으로 수 시간 후에 종결된다.

단계 (c)의 탈수는 예를 들어, 주위 온도 내지 사용된 용매의 환류 온도에서 아세트산/황산 혼합물을 사용하거나, 또는 벤젠, 톨루엔 또는 클로로벤젠과 같은 유기 용매 중의 파라-톨루엔술폰산을 사용하여 용이하게 수행된다.

화학식 (I)의 화합물은 또한 하기 화학식 (VI)의 테트라히드로피리딘을 하기 화학식 (VII)의 화합물과 축합시키고, 얻어진 화학식 (I)의 화합물을 단리하고, 임의로 그의 염, 용매화물 또는 N-옥사이드 중의 하나로 전환시킴으로써 제조될 수 있다:

(상기 식 중, A 및 R₁은 상기 정의된 바와 같음)

(상기 식 중, R₂, R₃, R₄, R₅, n 및 X는 상기 정의된 바와 같고, Q는 이탈기임).

이탈기 Q로서, 예를 들면, 할로겐 원자 또는 아민과 축합될 수 있는 임의의 기가 사용될수 있다. 축합 반응은 편의상, 주위 온도 내지 선택된 용매의 환류 온도에서, 알칼리 금속 탄산염과 같은 염기의 존재 하에, 알콜, 예를 들어 메탄올 또는 부탄올과 같은 유기 용매 중에서 출발 화합물 (VI) 및 (VII)을 혼합함으로서 수행된다.

목적하는 화합물을 통상적인 방법에 따라 유리 염기 또는 그의 염 중의 하나의 형태로 단리한다. 유기 염기는 알콜, 바람직하게는 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 유기 용매, 1,2-디메톡시에탄, 에틸 아세테이트 또는 아세톤과 같은 에테르, 또는 헥산과 같은 탄화수소 중에서 간단한 염화에 의해 그의 염 중의 하나로 전환될 수 있다. 유리 염기는 통상적인 방법, 예를 들어 3-클로로퍼벤조산을 사용한 산화에 의해 N-옥사이드로 전환될 수 있다.

화학식 (II), (III), (VI) 및 (VII)의 출발 화합물은 공지되어 있거나, 또는 공지된 화합물과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.

본 발명의 화합물은 TNF-α의 억제와 관련하여 유리한 성질을 갖는다.

상기 성질은 에스케리키아 콜리(Escherichia Coli)의 지질다당류 (LPS) (055:B5, 미국 미주리주 세인트 루이스 소재의 시그마)에 의해 Balb/c 마우스에서 유도된 TNF-α합성에 대한 분자의 영향을 측정하는 것을 목표로 한 시험을 사용하 여 입증되었다.

시험할 생성물을 5 마리의 암컷 7 내지 8 주령의 Balb/c 마우스(프랑스, Charles River)에 경구 투여하였다. 1 시간 후, LPS를 정맥내 투여(10 ㎍/마우스)하였다. LPS의 투여 후 1.5 시간에 각 동물로부터 혈액 샘플을 채취하였다. 샘플을 원심분리하고, 혈장을 회수하여 -80 ℃에서 동결시켰다. 상업적 키트(R and D, 영국 아빙돈 소재)를 사용하여 TNF-α를 측정하였다.

이 시험에서, 본 발명의 화합물은 매우 저 용량에서도 TNF-α합성을 억제하는데 매우 활성인 것으로 입증되었다.

이러한 활성 및 낮은 독성으로 인하여, 화학식 (I)의 화합물, 및 그의 염 또는 용매화물은 면역 및 염증성 질병과 관련된 질환의 치료에 사용될 수 있다. 특히, 화학식 (I)의 화합물은 죽상동맥경화증, 자가면역 질환, 신경 탈수초를 야기하는 질환 (예, 다발성 경화증), 천식, 류마티스성 관절염, 섬유화성 질환, 특발성 폐 섬유화증, 낭성 섬유증, 사구체신염, 류마티스성 척추염, 골관절염, 통풍, 뼈 및 연골 재흡수, 골다공증, 파제트병, 다발성 골수종, 포도막망막염, 패혈성 쇽, 패혈증, 내독소 쇽, 이식편대숙주 반응, 이식 거부반응, 성인성 호흡곤란 증후군, 규폐증, 석면증, 폐형 사르코이드증, 크론병, 궤양성 대장염, 근위축성 측삭 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 파종상 홍반성 루푸스, 혈역학적 쇽, 허혈성 병리증상 (심근 경색, 심근 허혈, 관상동맥 혈관경축, 협심증, 심부전, 심 발작), 허혈후 재관류 손상, 말라리아, 미코박테리아 감염, 수막염, 나병, 바이러스 감염 (HIV, 거대세포바이러스, 헤르페스 바이러스), AIDS-관련 기회 감염, 결핵, 건선, 아토피성 및 접촉성 피부염, 당뇨병, 악액질, 암 및 방사선-관련 손상을 치료하기 위해 사용될 수 있다.

화학식 (I)의 화합물, 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 용매화물은 경구 또는 비경구, 바람직하게는 경구 투여된다.

본 발명의 제약 조성물에 있어서, 활성 성분은 상기 질환을 치료하기 위해 통상의 제약학적 담체와의 혼합물로서 동물 및 사람에게 단위 투여 형태로 투여될 수 있다. 적합한 단위 투여 형태는 예를 들면, 임의로 스코어링된 정제, 젤라틴 캡슐, 산제, 과립제 및 경구 용액 또는 현탁제를 포함한다.

고형 조성물이 정제의 형태로 제조될 경우, 주 활성 성분은 젤라틴, 전분, 락토스, 스테아르산마그네슘, 탈크, 아라비아 고무 등과 같은 제약학적 비히클과 혼합된다. 정제는 슈크로스 또는 다른 적합한 물질로 코팅되거나, 또는 연장되거나 지연된 활성을 가지며 소정량의 활성 성분을 연속적으로 방출하도록 처리될 수 있다.

젤라틴 캡슐은 활성 성분을 희석제와 혼합하고, 얻어진 혼합물을 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐에 쏟아부음으로써 제조된다.

시럽 또는 엘릭시르 형태의 제제는 활성 성분을 감미제, 바람직하게는 무열량 감미제, 방부제인 메틸파라벤 및 프로필파라벤, 향미료 및 적당한 착색제와 함께 함유할 수 있다.

수-분산성 산제 또는 과립제는 활성 성분을 감미제 또는 향미 증진제 뿐만 아니라, 분산제, 습윤제, 또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 현탁화제와의 혼합물로서 함유할 수 있다.

활성 성분은 또한 임의로 하나 이상의 담체 또는 첨가제와 함께 마이크로캡슐의 형태로 제제화될 수 있다.

본 발명에 따른 제약 조성물에 있어서, 활성 성분은 또한 시클로덱스트린, 그의 에테르 또는 에스테르 내의 봉입 착체 형태일 수 있다.

투여될 활성 성분의 양은 항상 그렇듯이, 질병의 진행 정도, 환자의 연령 및 체중에 의존한다. 그럼에도 불구하고, 단위 투여량은 일반적으로 0.001 내지 100 mg, 더 양호하게는 0.01 내지 50 mg, 바람직하게는 0.1 내지 20 mg, 유리하게는 0.5 내지 10 mg의 활성 성분을 포함한다.

또다른 태양에 따르면, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 중의 하나, 및 인터페론 베타-1b와 같은 면역억제제, 부신피질자극 호르몬, 프레드니솔론 또는 메틸프레드니솔론과 같은 당질부신피질호르몬, 인터류킨-1 억제제, 메토트렉세이트로부터 선택된 1종 이상의 화합물을 포함하는 배합물에 관한 것이다.

더 구체적으로, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 중의 하나, 및 로퀴니멕스 (1,2-디히드로-4-히드록시-N,1-디메틸-2-옥소-3-퀴놀린카르복스아닐리드), 밀로란 (소 미엘린을 함유하는 오토임뮨 (Autoimmune) 사 제품), 안테그렌 (엘란/아테나 뉴로사이언시스 (Elan/Athena Neurosciences)의 단클론 인간 항체) 및 재조합 인터페론 베타-1b로부터 선택된 1종 이상의 화합물을 포함하는 배합물에 관한 것이다.

화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 중의 하나, 및 팜프리딘 (4-아미노피리딘)과 같은 칼륨-채널 봉쇄제로 구성된 배합물도 가능하다.

또다른 태양에 따르면, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 중의 하나를 단독으로 또는 다른 활성 성분과 함께 투여하는 것을 포함하는, 면역 및 염증성 질병과 관련된 질환, 특히 죽상동맥경화증, 자가면역 질환, 신경 탈수초를 야기하는 질환 (예, 다발성 경화증), 천식, 류마티스성 관절염, 섬유화성 질환, 특발성 폐 섬유화증, 낭성 섬유증, 사구체신염, 류마티스성 척추염, 골관절염, 통풍, 뼈 및 연골 재흡수, 골다공증, 파제트병, 다발성 골수종, 포도막망막염, 패혈성 쇽, 패혈증, 내독소 쇽, 이식편대숙주 반응, 이식 거부반응, 성인성 호흡곤란 증후군, 규폐증, 석면증, 폐형 사르코이드증, 크론병, 궤양성 대장염, 근위축성 측삭 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 파종상 홍반성 루푸스, 혈역학적 쇽, 허혈성 병리증상 (심근 경색, 심근 허혈, 관상동맥 혈관경축, 협심증, 심부전, 심 발작), 허혈후 재관류 손상, 말라리아, 미코박테리아 감염, 수막염, 나병, 바이러스 감염 (HIV, 거대세포바이러스, 헤르페스 바이러스), AIDS-관련 기회 감염, 결핵, 건선, 아토피성 및 접촉성 피부염, 당뇨병, 악액질, 암 및 방사선-관련 손상을 치료하는 방법에 관한 것이다.

하기 실시예는 본 발명을 예시한다.

실시예 1

5-(2-(4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리드-1-일)에틸)벤조티오펜 및 그의 옥살레이트

1a) 5-(2-(4-히드록시-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-피페리디노)에틸)벤조티오펜

4-히드록시-4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페리딘 1.47 g (0.006 mol), 염화메틸렌 30 ml, 트리에틸아민 2.25 ml (0.0162 mol), 벤조티오펜-5-아세트산 (J. Med. Chem. 1997, 40(7): 1049-72에 기술된 방법에 따라 제조) 1.15 g (0.006 mol) 및 BOP 2.7 g (0.006 mol)의 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 1N 염산, 물, NaHCO₃ 용액, 다시 물로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발 제거하였다. 얻어진 조 생성물을 무수 테트라히드로푸란 (THF) 20 ml에 용해시키고, 5 시간 동안 환류시키고, BH₃Me₂S 용액 1.1 ml 및 무수 THF 15 ml를 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 메탄올 20 ml를 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 환류시키고, 메탄올을 증발 제거하고, 잔사를 1/1 NH₄OH/에틸 아세테이트 혼합물에 용해시켰다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발 제거하였다. 조 반응물을 에틸 아세테이트로 용리하면서 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 표제 생성물 0.9 g을 얻었다.

1b) 5-(2-(4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리드-1-일)에틸)벤조티오펜 및 그의 옥살레이트

파라-톨루엔술폰산 0.8 g (0.0042 mol) 및 클로로벤젠 45 ml를 가열하고, 용매 25 ml를 증류시켰다. 마르쿠손 (Markusson) 장치를 질소 분위기 하에 준비하고, 냉각 후, 클로로벤젠 25 ml에 용해된 전 단계의 생성물 0.9 g (0.0022 mol)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 환류시키고, 포화 NaHCO₃ 용액에 부었다. 2 개의 상이 분리되었고, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 후, 용매를 증발시켰다. 표제 화합물(염기)을 얻고, 옥살산으로 포화된 이소프로판올의 용액을 사용하여 그의 옥살레이트염을 제조하였다. m.p. (옥살레이트) 195-197 ℃.

실시예 2

5-(2-(4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리드-1-일)에틸)벤조푸란 및 그의 옥살레이트

2a) 벤조푸란-5-아세트산

4-히드록시페닐아세트산 5 g (0.033 mol)을 DMSO (디메틸 술폭시드) 30 ml와 혼합하고, 5% NaOH 수용액 5.7 ml를 첨가하였다. 주위 온도에서 10분 후, 브로모아세트알데히드 디메틸아세탈 5.16 ml (0.033 mol)를 첨가하고, 110 ℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 1N 염산에 붓고, 디에틸 에테르로 추출하고, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 후, 용매를 증발 제거하였다. 얻어진 생성물 7.85 g (0.029 mol)을 무수 에탄올 50 ml와 혼합하고, 파라-톨루엔술폰산 1.5 mmol을 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 에탄올을 증발 제거하고, 중 성 pH가 얻어질 때까지 잔사를 5% NaHCO₃ 용액에 용해시키고, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 후, 용매를 증발 제거하였다. 다중인산 6.57 g을 벤젠 40 ml와 환류시키고, 15분 후, 벤젠 4 ml에 용해된, 상기에서 얻어진 생성물 7.06 g을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 환류시켰다. 벤젠을 제거하고, 잔사를 물, 포화 NaHCO₃ 용액 및 식염수로 세척하였다. 표제 생성물을 얻고, 9/1 헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 용리하면서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 생성물 0.93 g을 얻었다.

2b) 5-(2-(4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리드-1-일)에틸)벤조푸란 및 그의 옥살레이트

벤조티오펜-5-아세트산 대신 단계 2a)의 생성물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1a) 및 1b)에 기술된 바와 같은 공정을 수행하여, 표제 화합물을 얻었다. m.p. (옥살레이트) 189-191 ℃.

실시예 3

6-(2-(4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리드-1-일)에틸)벤조푸란 및 그의 옥살레이트

3a) 벤조푸란-6-아세트산

4-히드록시페닐아세트산 대신 3-히드록시페닐아세트산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2a)에 기술된 바와 같은 공정을 수행하여, 표제 화합물을 얻었다.

3b) 6-(2-(4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리드-1-일)에 틸)벤조푸란 및 그의 옥살레이트

벤조티오펜-5-아세트산 대신 단계 3a)의 생성물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1a) 및 1b)에 기술된 바와 같은 공정을 수행하여, 표제 화합물을 얻었다. m.p. (옥살레이트) 179-181 ℃.

실시예 4

2,3-디메틸-5-(2-(4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리드-1-일)에틸)벤조푸란 및 그의 옥살레이트

4a) 2,3-디메틸벤조푸란-5-아세트산

4-히드록시페닐아세트산 5 g (0.033 mol)을 무수 에탄올 100 ml와 혼합하고, 파라-톨루엔술폰산 1.6 mmol을 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 에탄올을 증발 제거하고, 잔사를 에틸 에테르에 용해시키고, 중성 pH가 얻어질 때까지 잔사를 5% NaHCO₃ 용액으로 세척하고, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 후, 용매를 증발 제거하였다. 얻어진 생성물 6 g (0.033 mol)을 무수 아세톤 150 ml 중에서 환류시켰다. 브롬화크로틸 4.45 g (0.033 mol), 탄산칼륨 9.33 g 및 요오드화나트륨 480 mg을 첨가하고, 혼합물을 12 시간 동안 환류시켰다. 탄산칼륨을 여과하고, 아세톤을 증발 제거하고, 잔사를 에틸 에테르에 용해시키고, 물로 세척하였다. 용매를 증발 제거하고, 생성물을 용매없이 220 ℃에서 30분 동안 가열하였다. 얻어진 생성물 500 mg을 염화메틸렌 20 ml에 용해시키고, 요오드 0.548 g 및 SnCl₄0.124 ㎕를 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 교반하고, 물/얼 음 혼합물에 붓고, 0.5 N NaOH 용액으로 중성화하였다. 유기상을 5% 아황산수소나트륨 용액에 이어 물로 세척하였다. 얻어진 생성물 0.37 g을 메탄올 150 ml 및 NaOH 0.43 g과 함께 24 시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발 제거하고, 산성 pH가 얻어질 때까지 1N 염산을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 표제 생성물을 얻고, 7/3 에틸 아세테이트/헥산 혼합물로 용리하면서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다.

4b) 2,3-디메틸-5-(2-(4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리드-1-일)에틸)벤조푸란 및 그의 옥살레이트

벤조티오펜-5-아세트산 대신 단계 4a)의 생성물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1a) 및 1b)에 기술된 바와 같은 공정을 수행하여, 표제 화합물을 얻었다. m.p. (옥살레이트) 206-208 ℃.

실시예 5

2-메틸-5-(2-(4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리드-1-일)에틸)벤조푸란 및 그의 옥살레이트

5a) 2-메틸벤조푸란-5-아세트산

브롬화크로틸 대신 브롬화알릴을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 4a)에 기술된 바와 같은 공정을 수행하여, 표제 화합물을 얻었다.

5b) 2-메틸-5-(2-(4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리드-1-일)에틸)벤조푸란 및 그의 옥살레이트

벤조티오펜-5-아세트산 대신 단계 5a)의 생성물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1a) 및 1b)에 기술된 바와 같은 공정을 수행하여, 표제 화합물을 얻었다. m.p. (옥살레이트) 161-163 ℃.

실시예 6

3-메틸-5-(2-(4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리드-1-일)에틸)벤조푸란 및 그의 옥살레이트

6a) 3-메틸(벤조푸란-5-일)아세트산

에틸 4-히드록시페닐-아세테이트 5 g (0.027 mol), 아세톤 120 ml, K₂CO₃7.8 g, 요오드화나트륨 400 mg 및 클로로아세톤 2.19 ml를 5 시간 동안 환류시켰다. K₂CO₃를 여과하고, 용매를 증발 제거하고, 잔사를 에틸 에테르에 용해시키고, 물로 세척하였다. 얻어진 생성물 3.64 g을 2,2-디메톡시프로판 25 ml와 혼합하고, p-톨루엔술폰산 0.4 mmol을 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 용액을 5% 중탄산나트륨 용액에 이어 식염수로 세척하였다. 다중인산 4.2 g을 벤젠 24 ml와 환류시키고, 15분 후, 벤젠 4 ml에 용해된, 상기에서 얻어진 생성물 3.66 g을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 환류시켰다. 벤젠을 제거하고, 잔사를 물, 포화 NaHCO₃용액에 이어 식염수로 세척하였다. 생성물을 9/1 헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 용리하면서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 얻어진 생성물을 메탄올 5.5 ml 중의 KOH 0.22 g의 용액과 혼합하고, 80 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발 제거하고, 잔사를 1N 염산 용액에 용해시키고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 2개의 상이 분리되었고, 유기상을 황산나트 륨 상에서 건조시키고, 여과 후, 용매를 증발 제거하였다. 표제 화합물을 얻었다.

6b) 3-메틸-5-(2-(4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리드-1-일)에틸)벤조푸란 및 그의 옥살레이트

벤조티오펜-5-아세트산 대신 단계 6a)의 생성물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1a) 및 1b)에 기술된 바와 같은 공정을 수행하여, 표제 화합물을 얻었다. m.p. (옥살레이트) 197-198 ℃.

실시예 7

6-(2-(4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리드-1-일)에틸)벤조티오펜 및 그의 옥살레이트

벤조티오펜-5-아세트산 대신 벤조티오펜-6-아세트산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1a) 및 1b)에 기술된 바와 같은 공정을 수행하여, 표제 화합물을 얻었다. m.p. (옥살레이트) 200-201 ℃.

실시예 8

2,3-디메틸-6-(2-(4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리드-1-일)에틸)벤조푸란 및 그의 옥살레이트

벤조티오펜-5-아세트산 대신 2,3-디메틸벤조푸란-5-아세트산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1a) 및 1b)에 기술된 바와 같은 공정을 수행하여, 표제 화합물을 얻었다. m.p. (옥살레이트) 196-198 ℃.

실시예 9

2,3-디메틸-6-(2-(4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리드- 1-일)에틸)벤조티오펜 및 그의 옥살레이트

벤조티오펜-5-아세트산 대신 2,3-디메틸벤조티오펜-5-아세트산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1a) 및 1b)에 기술된 바와 같은 공정을 수행하여, 표제 화합물을 얻었다. m.p. (옥살레이트) 194-196 ℃.

실시예 10

2,3-디메틸-5-(2-(4-(3-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리드-1-일)에틸)벤조푸란 및 그의 옥살레이트

10a) 2-(2,3-디메틸벤조푸란-5-일)에틸 메탄술포네이트

질소 하에서, THF 125 ml 중의 2,3-디메틸벤조푸란-5-아세트산 6.3 g의 용액을 THF 30 m 중의 수소화리튬알루미늄 3.06 g의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 환류시킨 다음, 물 100 ml를 반응 혼합물에 첨가하였다. 염을 여과하고, 여액을 감압 하에서 증발시켜 오일을 얻었다. 이것을 염화메틸렌 35 ml에 용해시키고, 트리에틸아민 3.5 ml를 첨가하고, 혼합물을 0 내지 5 ℃로 냉각시켰다. 염화메실 1.4 ml를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 세척하고, 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증발 제거하였다. 8/2 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 용리하면서 크로마토그래피로 정제하고, 표제 생성물을 얻었다.

10b) 2,3-디메틸-5-(2-(4-(3-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리드-1-일)에틸)벤조푸란 및 그의 옥살레이트

전 단계의 생성물 0.65 g (2.4 mmol)을 부탄올 20 ml에 용해시켰다. 4-(3- 플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 0.52 g (2.4 mmol) 및 탄산칼륨 0.34 g (2.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 5 시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발 제거하고, 잔사를 물로 세척하였다. 이것을 염화메틸렌으로 추출하고, 유기상을 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증발 제거하였다. 잔사를 8/2 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 용리하면서 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하고, 표제 생성물을 얻었다. 옥살산으로 포화된 아세톤을 사용하여 옥살레이트를 얻었다. m.p. (옥살레이트) 203-205 ℃.

실시예 11

2,3-디메틸-6-(2-(4-(6-클로로피리드-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리드-1-일)에틸)벤조푸란 및 그의 옥살레이트

11a) 2-(2,3-디메틸벤조푸란-6-일)에틸 메탄술포네이트

2,3-디메틸벤조푸란-5-아세트산 대신 2,3-디메틸벤조푸란-6-아세트산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 10a)에 기술된 공정을 수행하여 표제 화합물을 얻었다.

11b) 2,3-디메틸-6-(2-(4-(6-클로로피리드-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리드-1-일)에틸)벤조푸란 및 그의 옥살레이트

10a)에서 얻어진 생성물 대신 전 단계의 생성물, 4-(3-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 대신 4-(6-클로로피리드-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 10b)와 같은 공정을 수행하여 표제 화합물을 얻었다. m.p. (옥살레이트) 199-200 ℃.

실시예 12

2,3-디메틸-6-(2-(4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리드-1-일)에틸)벤조푸란 N-옥사이드

0 내지 5 ℃에서, 3-클로로퍼벤조산 0.086 g을 염화메틸렌 25 ml 중의 2,3-디메틸-6-(2-(4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리드-1-일)에틸)벤조푸란 0.2 g (0.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0 내지 5 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 2 개의 상을 분리하였다. 유기상을 건조시킨 다음, 여과하고, 감압 하에서 증발시켰다. 1/1 메탄올/에틸 아세테이트 혼합물로 용리하면서 크로마토그래피로 정제하고, 표제 생성물을 얻었다. m.p. 83-86 ℃.

Claims

하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염.

<화학식 I>

상기 식 중에서,

R₁은 할로겐 원자 또는 CF₃기이고;

R₂ 및 R₃는 독립적으로 수소 원자이고;

n은 0이고;

n'는 0 또는 1이고;

*는 결합 위치를 나타내고;

A는 N 또는 CH이고;

X는 황 또는 산소 원자이며;

R₄ 및 R₅는 독립적으로 수소 원자 또는 (C₁-C₆)알킬기이다.
삭제
제1항에 있어서, R₁이 벤젠의 3번 위치에 존재하는 화합물.
삭제
제1항에 있어서, R₁이 CF₃기인 화합물.
제1항에 있어서, R₄ 및 R₅가 각각 메틸기인 화합물.
(a) 하기 화학식 (II)의 화합물을 하기 화학식 (III)의 산의 유리 산, 무수물, 혼합 무수물, 활성 에스테르 또는 산 할로겐화물과 반응시키고,

(b) 하기 화학식 (IV)의 화합물의 카르보닐기를 환원시키고,

(c) 하기 화학식 (V)의 중간체 피페리디놀을 탈수시키고,

(d) 얻어진 화학식 (I)의 화합물을 단리하는 것을 특징으로 하는 제1항 기재의 화합물의 제조 방법.

<화학식 II>

<화학식 III>

<화학식 IV>

<화학식 V>

상기 식 중, A, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, n 및 X는 제1항에서 정의된 바와 같다.
하기 화학식 (VI)의 테트라히드로피리딘을 하기 화학식 (VII)의 화합물과 축합시키고, 얻어진 화학식 (I)의 화합물을 단리하는 것을 특징으로 하는 제1항 기재의 화합물의 제조 방법.

<화학식 VI>

<화학식 VII>

상기 식들 중, A 및 R₁은 제1항에서 정의된 바와 같고, R₂, R₃, R₄, R₅, n 및 X는 상기 정의된 바와 같고, Q는 이탈기이다.
제7항 또는 제8항에 있어서, 이렇게 얻어진 화학식 I의 화합물을 그의 염 또는 N-옥시드로 전환시키는 것을 추가로 포함하는 제1항 기재의 화합물의 제조 방법.
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