KR100751504B1 - 나노-마크로 사이즈의 계층적 기공구조를 가지는 생체재료및 이의 합성 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 나노-마크로 사이즈의 계층적 기공구조를 가지는 생체재료 및 이의 합성 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 1~1000 μm 범위의 마크로기공 구조를 갖는 폴리우레탄 고분자 스폰지에, 칼슘 및 인이 규소 중에 균일하게 분산되어 있으며 구조유도제에 의해 1~100 nm 범위의 나노기공이 형성되어 있는 생체재료가 코팅 형성되어, 1~1000 μm 범위의 마크로 기공 및 1~100 nm 범위의 나노 기공이 2차원 및 3차원의 계층적 기공구조로 상호 연결되도록 형성된 나노-마크로 사이즈의 계층적 기공구조를 가지는 생체재료 및 이의 합성 방법에 대한 것이다.

본 발명에 따르면 2번 이상의 소성 및 다단계의 합성과정이 필요한 종래 합성법과 달리, 1번의 소성 및 단일단계의 합성과정으로 마크로기공과 함께 연속적으로 연결된 나노사이즈의 기공을 가지는 나노-마크로 사이즈의 계층적 기공구조의 생체재료를 합성할 수 있다. 또한, 본 합성법은 간단한 과정을 거치므로 재현성이 뛰어나고 생산성과 경제성이 우수한 골충진재, 수복재, 지지체 이외에 여러 가지 분야에서 응용이 가능하리라 기대된다.

생체재료, 고분자템플레이트, 폴리우레탄 스폰지, 다공성, 계층적 기공구조

Description

나노-마크로 사이즈의 계층적 기공구조를 가지는 생체재료 및 이의 합성 방법{Nano-Macro sized Porous Biomaterials with 3-D Hierarchical Pore Structure and Method for Prepararion thereof}

도 1은 본 발명에 따른 나노-마크로 사이즈의 계층적 기공구조의 다공성 생체재료 합성 방법 모식도;

도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 폴리우레탄 스폰지(좌), 블록공중합체 및 폴리우레탄 스폰지를 이용하여 얻은 다공성 생체재료의 소성 후(우) 광학현미경(optical microscopy) 사진;

도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 블록공중합체(F127, P123)에 대한 다공성 생체재료의 소각 X-선 회절(Small-angle X-ray diffraction; XRD) 측정 결과를 나타낸 그래프;

도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 블록공중합체(F127(좌), P123(우))에 대한 다공성 생체재료의 투과전자현미경(transmission electron microscopy; TEM) 사진 및 광학현미경(아래) 사진;

도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 합성법 및 종래의 합성법을 비교한 예; 및

도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 계면활성제 및 폴리우레탄 스폰지를 이용한 다공성 생체재료의 광학현미경(A), 주사전자현미경(scanning electron microscopy; SEM, (B, C)), 및 투과전자현미경(D) 사진.

본 발명은 나노-마크로 사이즈의 계층적 기공구조를 가지는 생체재료 및 이의 합성 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 나노 및 마크로 기공이 상호 연결된 열린 기공으로 이루어져 있어서 기능적 골 수복재 및 골 지지체 등으로 응용이 다양한 나노-마크로 사이즈의 계층적 기공구조를 가지는 생체재료 및 이의 합성 방법에 대한 것이다.

차세대의 의료기술로 주목받고 있는 재생 의료, 특히 재생을 원하는 조직으로부터 세포를 분리하여 배양하고 이를 적절한 생체재료에 접종하여 증폭 배양함으로써 인공적으로 조직을 형성하는 시술에 많은 관심이 집중되고 있다. 이러한 시술에는 이식 후 결합조직과의 분리를 막기 위하여 적절한 세포 지지체가 필요하며, 조직접합성과 세포접착성이 뛰어난 지지체 개발이 필요하다.

종래 일반적으로 세포 지지체로서 고분자 지지체가 많이 이용되고 있으나 골 손실에 있어서의 골 재생재료로서는 기계적 강도, 골과의 친화력 등의 이유로 하이드록시아파타이트, 트리칼슘포스페이트 등의 인산칼슘계 세라믹 재료, 고분자-세라믹 복합체, 바이오글래스, 및 칼슘카보네이트 등의 세라믹 재료가 대표적으로 이용되고 있다. 또한, 효율적 골 생성을 위하여 골 지지체는 3차원으로 연결된 열린 기공구조를 가지는 것이 바람직하다. 상기의 세라믹 재료를 3차원 기공을 가지는 지지체로 합성하는 방법에는 세라믹 미세분말을 슬러리화 한 후 폴리우레탄 등의 고분자 지지체에 코팅시킨 후 열처리에 의해서 폴리우레탄을 제거, 다공질화 하는 방법(대한민국 등록특허 제0331990호), 다중 압축공정을 이용한 방법(이병택 외 3, J. Kor . Ceram . Soc, 2004, 41, 2004), 구형의 세라믹 입자를 상호 접촉시켜 제조하는 방법(대한민국 공개특허 특2003-0023568호) 및 폴리비닐부티랄(D.M.Liu, Biomaterials, 1955, 17, 1996) 또는 메틸셀룰로오즈(N.O.Engin 외 1, J. Eur . Ceram . Soc., 2569, 19, 1009) 등의 유기물을 세라믹 미세분말의 슬러리와 혼합하여 제조하는 방법 등이 있다. 하지만 이들 모두 마크로사이즈(수십 내지 수백 마이크로)의 기공이 연속적으로 연결된 지지체이기는 하나 그 기공을 이루고 있는 세라믹 벽(frame)의 구조제어는 실시되지 않아, 단지 생체친화성은 있으나 조직학적인 골 유도성은 적은 것으로 확인되었으며, 시술 후 결합조직의 개재에 의해 빈번히 골 조직과 분리됨이 확인되었다. 또한, 이들 세라믹 벽은 단지 세포의 부착 장소로 이용되는 것 이외 기능성은 가지고 있지 않다. 이에 우수한 생체친화성뿐 아니라, 골 유도성 및 골 부착성이 뛰어나고 이식 시 적절히 흡수되어 재생 골로 치환될 수 있는 기능형 세라믹 이식재가 요구된다.

만약 마크로사이즈의 기공을 이루고 있는 3차원 지지체의 세라믹 벽이 나노사이즈의 상호 연결된 기공으로 이루어져 있다면 비표면적과 기공률의 증대와 더불어 세포접착력의 향상 및 나노사이즈의 기공에 증식인자 혹은 영양소, 산소, 약물 등을 흡착시킬 경우 세포증식, 분화의 향상과 더불어 3차원 구조체의 문제점인 지지체 내에서의 세포괴사를 줄이는 효과를 기대할 수 있을 것이다. 또한, 항암제나 항염제 등의 약물을 흡착시켜 사용함으로써 골 재생의 역할과 동시에 염증 등의 치유의 역할을 하는 기능성 지지체의 역할이 가능하리라 기대된다. 이러한 나노사이즈의 기공을 합성하는 방법으로는 기공의 사이즈나 구조의 제어가 용이하며 거대 비표면적을 제공하는 고분자 템플레이트법(C.T.Kresge 외 4, Nature, 710, 359, 1992)이 유효하다고 사료되며 고분자 템플레이트 법과 상기에 기술한 3차원 지지체 합성기술을 함께 응용함으로써 나노와 마크로 사이즈의 기공을 가지는 지지체의 합성이 가능하리라 사료된다.

따라서, 본 발명은 생체친화적이고 생분해성을 가지며 높은 세포유도성을 가지는 기능형 지지체를 제공하기 위하여 나노사이즈 및 마크로사이즈 기공이 상호 연결되며 열린 기공을 가지는 3차원의 계층적 기공구조로 형성된 다공성 생체재료를 제공하는 데 목적이 있다.

또한, 본 발명은 상호 연결된 열린 기공을 가지는 나노-마크로 사이즈의 계 층적 기공구조의 생체재료의 합성 방법을 제공하는 데 목적이 있다.

상기의 기술적 과제를 달성하기 위하여, 본 발명은 1~1000 μm 범위의 마크로 기공 구조를 갖는 폴리우레탄 고분자 스폰지에, 칼슘 및 인이 규소 중에 균일하게 분산되어 있으며 구조 유도제에 의해 1~100 nm 범위의 나노 기공이 형성되어 있는 생체재료가 코팅 형성되어, 1~1000 μm 범위의 마크로 기공 및 1~100 nm 범위의 나노 기공이 2차원 및 3차원의 계층적 기공구조로 상호 연결되도록 형성된 나노-마크로 사이즈의 계층적 기공구조를 가지는 생체재료를 제공한다.

또한, 본 발명은 (a) 알코올을 포함하는 유기 용매에 폴리에틸렌옥사이드 및 폴리프로필렌옥사이드의 블록공중합체를 용해시켜 블록공중합체 템플레이트 용액을 합성하는 단계, (b) 규소 화합물, 칼슘 화합물 및 인 화합물을 혼합하여 생체재료 용액을 합성하는 단계, (c) 상기 블록공중합체 템플레이트 용액에 상기 생체재료 용액을 첨가하여 전구체 용액을 얻는 단계, (d) 상기 전구체 용액에 폴리우레탄 고분자 스폰지를 침적 및 건조시키는 단계 및 (e) 상기 (d)에서 얻어진 건조물을 소성시켜 잔여 유기물과 상기 템플레이트를 제거하는 단계를 포함하는 나노-마크로 사이즈의 계층적 기공구조를 가지는 생체재료의 합성 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 (a) 암모니아수를 포함하는 유기 용매에 계면활성제를 용해시켜 계면활성제 템플레이트 용액을 합성하는 단계, (b) 상기 계면활성제 템플레이트 용액에 규소 화합물을 혼합하여 졸상태의 전구체 용액을 얻는 단계, (c) 상기 단계 (b)에서 얻어진 졸용액에 폴리우레탄 고분자 스폰지를 침적 및 건조시키는 단계 및 (d) 상기 단계 (c)에서 얻어진 건조물을 소성시켜 잔여 유기물과 상기 템플레이트를 제거하는 단계를 포함하는 나노-마크로 사이즈의 계층적 기공구조를 가지는 생체재료의 합성 방법을 제공한다.

이하, 본 발명을 상세히 설명한다.

본 발명은 1~1000 μm 범위의 마크로 기공 구조를 갖는 폴리우레탄 고분자 스폰지에, 칼슘 및 인이 규소 중에 균일하게 분산되어 있으며 구조 유도제에 의해 1~100 nm 범위의 나노 기공이 형성되어 있는 생체재료가 코팅 형성되어, 1~1000 μm 범위의 마크로 기공 및 1~100 nm 범위의 나노 기공이 2차원 및 3차원의 계층적 기공구조로 상호 연결되도록 형성된 나노-마크로 사이즈의 계층적 기공구조의 생체재료를 포함한다.

구체적으로, 본 발명은 2차원 및 3차원의 계층적 기공구조로 상호 연결된 지지체 형상을 얻기 위하여 구조유도제(structure directing agent)로 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드-폴리에틸렌옥사이드 블록공중합체 및 폴루우레탄 고분자 스폰지를 사이즈가 다른 이종(異種)의 유기물 템플레이트로 이용하여 1~100 nm 범위의 나노기공 및 1~1000 μm 범위의 마크로기공이 동시에 포함되는 나노-마크로 사이즈의 계층적 기공구조의 생체재료를 포함한다.

여기서, 상기 기공유도용 템플레이트가 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드-폴리에틸렌옥사이드의 블록공중합체에만 한정되지 않음은 물론이며, 여러가 지 다른 구조의 블록공중합체가 그 템플레이트로 이용될 수 있다.

상기 다공성 생체재료의 나노기공 구조는 2차원 및 3차원으로 상호 연결된 열린 기공으로 형성됨이 바람직하다. 2차원 및 3차원의 기공구조란, 블록공중합체 등의 자기조직화구조를 이루는 유기질 템플레이트에 의하여 형성되는 것으로 나노사이즈의 열린 기공이 2차원 혹은 3차원의 육방정, 입방정 등의 규칙구조를 이루며 상호 연결되어 있는 형상을 일컫는다. 상기 다공성 생체재료의 마크로 기공구조 또한 세포의 지지체 등으로 이용하기 위하여 3차원 방향(x, y, z축 방향)으로 기공이 연결된 형상이 필요하다. 계층적 기공구조란 서로 다른 사이즈 영역의 규칙성 기공이 상호 연결되어 이루어지는 기공구조를 일컫으며 이것은 상기 블록공중합체 및 폴리우레탄 스폰지가 소성 혹은 용매추출법에 의하여 분해, 제거됨으로써 각각 나노사이즈와 마크로사이즈의 기공으로 남는 것을 의미한다.

상기 계층적 기공구조 중 마크로사이즈 기공을 이루는 프레임(frame)은 나노사이즈의 규칙성을 갖는 기공으로 이루어짐이 바람직하다. 이 경우, 비표면적 및 기공률이 증대된 세라믹 지지체를 얻을 수 있고, 더불어 생체 내 이식 시, 세포접착력이 향상되고, 또한 기공 사이로 체액이 자유로이 이동할 수 있다.

나노사이즈의 기공에 증식인자 혹은 영양소, 산소, 약물 등을 흡착시켜 사용할 경우, 세포증식, 분화의 향상과 더불어 3차원 구조체의 문제점인 지지체 내에서의 세포괴사를 줄일 수 있고, 항암제나 항염제 등의 약물을 흡착시켜 사용함으로써 골 재생의 역할과 동시에 염증 등의 치유의 역할을 하는 기능성 지지체로 이용될 수 있다.

상기 다공성 생체재료의 기공 사이즈 및 구조는 템플레이트로 이용된 유기물 각각의 분자량 및 구조에 따라 제어가 용이하다. 상기 언급한 바와 같이, 사이즈가 다른 이종(異種)의 템플레이트를 이용하여 나노사이즈(1~100 nm) 및 마크로사이즈(1~1000 μm)로 동시에 유도될 수 있다.

특히, 상기 나노사이즈 기공을 유도하는 상기 구조 유도제 템플레이트로는 CTAB(cetyltrimethylammonium bromide) 또는 CTAC(cetyltrimethylammonium chloride)에서 선택되는 계면활성제, 또는 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드-폴리에틸렌옥사이드의 블록공중합체를 사용할 수 있다. 상기 블록공중합체(block copolymer)는 F127((폴리에틸렌옥사이드)100(폴리프로필렌옥사이드)65(폴리에틸렌옥사이드)100, BASF), F108((폴리에틸렌옥사이드)133(폴리프로필렌옥사이드)50(폴리에틸렌옥사이드)133, BASF), F98((폴리에틸렌옥사이드)118(폴리프로필렌옥사이드)44(폴리에틸렌옥사이드)118, BASF), F88((폴리에틸렌옥사이드)104(폴리프로필렌옥사이드)39(폴리에틸렌옥사이드)104, BASF), P123(폴리에틸렌옥사이드)20(폴리프로필렌옥사이드)70(폴리에틸렌옥사이드)20, BASF), P105((폴리에틸렌옥사이드)37(폴리프로필렌옥사이드)56(폴리에틸렌옥사이드)37, BASF), P104((폴리에틸렌옥사이드)27(폴리프로필렌옥사이드)61(폴리에틸렌옥사이드)27, BASF)로 이루어진 군에서 1종 이상이 선택되는 플루로닉계 또는 테트로닉계 블록공중합체인 것 이 바람직하다. 이 중에서, CTAB를 템플레이트로 이용한 경우 2~3 nm의 기공사이즈의 육방정 혹은 입방정의 나노기공을 갖는 다공성 나노분말을 얻을 수 있고, F127을 템플레이트로 이용한 경우는 5~10 nm의 3차원의 입방정(cubic)의 나노기공을, P123을 이용한 경우는 5~10 nm의 2차원의 육방정(hexagonal)의 나노기공을 갖는 다공성 생체재료를 얻을 수 있다.

또한, 본 발명은 (a) 알코올을 포함하는 유기 용매에 폴리에틸렌옥사이드 및 폴리프로필렌옥사이드의 블록공중합체를 용해시켜 블록공중합체 템플레이트 용액을 합성하는 단계, (b) 규소 화합물, 칼슘 화합물 및 인 화합물을 혼합하여 생체재료 용액을 합성하는 단계, (c) 상기 블록공중합체 템플레이트 용액에 상기 생체재료 용액을 첨가하여 전구체 용액을 얻는 단계, (d) 상기 전구체 용액에 폴리우레탄 고분자 스폰지를 침적 및 건조시키는 단계 및 (e) 상기 (d)에서 얻어진 건조물을 소성시켜 잔여 유기물과 상기 템플레이트를 제거하는 단계를 포함하는 나노-마크로 사이즈의 계층적 기공구조의 생체재료 합성방법을 포함한다.

본 발명은 나노사이즈 및 마크로사이즈 기공을 동시에 형성시킴에 있어서, 고분자 템플레이트법 및 졸-겔법을 함께 사용하는 복합 합성기술로 사용됨이 바람직하다. 먼저, 나노사이즈의 기공을 유도하는 고분자 템플레이트 및 무기질 벽을 이룰 실리카를 비롯한 기타 원소들을 졸-겔 반응으로 혼합하여 전구체 용액을 만든다. 다음으로, 상기 용액에 마크로사이즈 기공을 유도하는 또 다른 템플레이트를 침적시킨 후 건조과정을 거쳐 두 종류 혹은 세 종류의 유기물을 소성 혹은 용매추출법으로 동시에 제거해 줌으로써 원하는 기공 사이즈 및 구조를 가지는 3차원 다공성 생체재료를 합성할 수 있다(도 1 참조).

상기 단계 (a)는 알코올을 포함하는 유기 용매에 블록공중합체를 용해시켜 블록공중합체 템플레이트 용액을 합성하는 단계로, 상기 블록공중합체 템플레이트로는 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드-폴리에틸렌옥사이드의 구조를 갖는 폴록사머를 사용할 수 있는데, 이때 사용하는 폴록사머는 친수성기 및 소수성기를 갖는 플루로닉계 또는 테트로닉계 고분자를 일컫는다. 이 중, F127, F108, F98, F88, P123, P105, P104 및 폴리에틸렌/폴리프로필렌의 비율이 0.1~0.8인 플루로닉, 테트로닉, 리버스 플루로닉 또는 리버스 테트로닉 등과 같은 친수성 고분자 블록 및 소수성 고분자 블록으로 이루어지는 블록공중합체를 사용할 수 있다. 이때, 3차원의 입방정 구조를 얻기 위해 F127을, 2차원의 육방정 구조를 얻기 위해 P123을 대표적으로 사용할 수 있다.

상기 알코올 용매로는 탄소수 1 내지 25의 알킬 사슬을 갖는 것이 바람직하다. 하지만, 이에 한정되지는 않는다. 용매로 사용한 에탄올에 대하여 블록공중합체 템플레이트를 10~80 질량%의 비율로 혼합하여 블록공중합체 템플레이트 용액을 합성할 수 있다.

상기 단계 (b)는 규소 화합물, 칼슘 화합물 및 인 화합물을 혼합하여 생체재 료 용액을 합성하는 단계로, 일정간격을 두고 각 출발용액을 혼합하는 방법, 또는 산 또는 알칼리 용액을 첨가하는 방법을 이용하여 실리카 안에 칼슘과 인을 균일하게 분산시킬 수 있다. 칼슘이나 인을 실리카에 균일하게 분포시키면 혼합과정에서 발생되는 결정화를 억제할 수 있다.

상기 규소 화합물, 칼슘 화합물 및 인 화합물을 Si:Ca:P는 원소비율로 50~80 : 18~45 : 2~10이고, 바람직하게는 75Si:21Ca:4P, 65Si:31Ca:4P, 55Si:41Ca:4P의 원소비율로 혼합하여 생체재료 용액을 합성할 수 있다. 상기한 범위에서, 안정한 입방정의 나노 기공구조의 형성하기 때문이다. 그 중에서도 상기 칼슘 화합물은 상기 규소 화합물, 상기 칼슘 화합물 및 상기 인 화합물 전체량에 대하여 10~40 질량%로 함유되는 것이 바람직하다. 상기 농도 범위에서는 입방정의 나노 기공구조의 형성이 확인되나, 40 무게% 이상에서는 다공성은 띄나 기공의 규칙구조는 열악해짐을 알 수 있었다.

본 발명에서 상기 규소 화합물은 테트라에틸오르소실리케이트, 3-머캅토프로필트리메톡시실란 및 5,6-에폭시헥실트리에톡시실란 등을 사용할 수 있고, 상기 칼슘 화합물은 칼슘니트레이트 4수화물, 칼슘니트레이트 및 칼슘클로라이드 등을 사용할 수 있으며, 상기 인 화합물은 트리에틸포스페이트, 소듐포스페이트 및 암모니움 포스페이트 다이베이식 등을 사용할 수 있다.

상기 단계 (c)는 상기 블록공중합체 템플레이트 용액에 상기 생체재료 용액 을 첨가하여 전구체 용액을 얻는 단계로, 700~1500 분당회전(revolutions per minute; rpm) 및 30~80 ℃에서 2~72시간 동안 상기 혼합 용액을 교반하는 단계를 포함하는 것이 바람직하다.

본 발명에 있어서, 상기 단계 (c) 혼합 과정에서 상기 블록공중합체 템플레이트의 농도는 30~50 질량%인 것이 바람직하고, 블록공중합체 템플레이트인 F127의 농도는 상기 생체재료인 TEOS(Tetraethyl orthosilicate)에 대하여 30 질량% 이상일 때, 표면의 요철이 없어지며 장주기의 규칙구조가 형성된다.

상기 단계 (d)는 상기 전구체 용액에 폴리우레탄 고분자 스폰지를 침적 및 건조시키는 단계로, 상기 폴리우레탄 고분자 스폰지는 3차원 망상의 규칙적이고 서로 연결된 기공을 제공한다. 먼저 폴리우레탄 고분자 스폰지는 폴리우레탄 고분자 스폰지를 NaOH 수용액으로 처리하여 폴리우레탄 고분자 스폰지를 친수성으로 표면 개질시키고, 표면 개질된 폴리우레탄 고분자 스폰지를 증류수로 세척하여 사용할 수 있다. 이때, 상기 폴리우레탄 고분자 스폰지는 소정의 기공 크기(30, 45, 60 및 80 ppi)를 제공한다. 또한, 바람직한 폴리우레탄 고분자 스폰지의 기공 크기는 20~60 ppi로, 생체재료의 기공도 및 기공 사이즈는 상기 스폰지 기공크기의 영향을 받는다.

상기 단계 (d)에서 건조시 온도 및 습도는 각각 -15~80 ℃, 5~100 RH%인 것이 바람직하다. 상기 온도 및 습도 조건을 만족하는 항온항습기에 24~72시간 동안 두어 용액을 건조시킬 수 있다.

상기 단계 (d)의 침적 및 건조 과정은 필요에 따라 무기질 벽의 목표 두께만큼 조절하여 되풀이할 수 있다. 바람직하게는 1~10회 정도 반복 수행할 수 있는데, 침적 및 건조를 거듭하여 마크로기공을 이루는 세라믹 벽의 두께 및 강도를 증대시킬 수 있다.

상기 단계 (e) 상기 (d)에서 얻어진 건조물을 소성시켜 잔여 유기물과 상기 템플레이트를 제거하는 단계로, 상기 소성은 상기 건조물을 0.2~2 ℃/min의 승온 속도로 600~1000 ℃의 온도 범위에서 2~6시간 동안 유지시켜 골격을 치밀화시키고 서냉하는 단계를 포함하는 것이다. 상기 소성 조건에서 템플레이트로 사용된 F127 또는 P123 및 폴리우레탄 고분자 스폰지를 쉽게 분해·제거할 수 있다.

상기 단계 (e)는 상기 전구체/템플레이트 용액을 건조하는 단계로, 건조온도 및 습도는 각각 -15~80 ℃, 5~100 RH%인 것이 바람직하다. 상기 온도 및 습도 조건을 만족하는 항온항습기에 1~3시간 동안 두며 용액을 건조시킬 수 있다.

또한, 본 발명은 (a) 암모니아수를 포함하는 유기 용매에 계면활성제를 용해시켜 계면활성제 템플레이트 용액을 합성하는 단계, (b) 상기 계면활성제 템플레이트 용액에 규소 화합물을 혼합하여 졸상태의 전구체 용액을 얻는 단계, (c) 상기 단계 (b)에서 얻어진 졸용액에 폴리우레탄 고분자 스폰지를 침적 및 건조시키는 단 계 및 (d) 상기 단계 (c)에서 얻어진 건조물을 소성시켜 잔여 유기물과 상기 템플레이트를 제거하는 단계를 포함하는 나노-마크로 사이즈의 계층적 기공구조를 가지는 생체재료 합성방법을 포함한다.

상기 단계 (a)는 암모니아수를 포함하는 유기 용매에 계면활성제를 용해시켜 계면활성제 템플레이트 용액을 합성하는 단계로, 상기 계면활성제로는 CTAB 또는 CTAC 등의 양이온성 및 음이온성 계면활성제를 사용할 수 있다. CTAB를 이용하여 합성된 생체재료의 경우는 육방정의 기공구조 및 2~3 nm의 기공사이즈를 가지는 다공성 재료가 합성됨을 확인하였다.

상기 단계 (c)는 (b)에서 얻어진 졸용액에 폴리우레탄 고분자 스폰지를 침적 및 건조시키는 단계로, 상기 마크로 사이즈 기공 유도를 위해 상기 템플레이트로는 3차원 망상의 규칙적이고 서로 연결된 기공을 제공해주는 폴리우레탄 스폰지를 이용할 수 있다. 먼저 폴리우레탄 고분자 스폰지는 폴리우레탄 고분자 스폰지를 NaOH 수용액으로 처리하여 폴리우레탄 고분자 스폰지를 친수성으로 표면 개질시키고, 표면 개질된 폴리우레탄 고분자 스폰지를 증류수로 세척하여 사용할 수 있다. 이때, 상기 폴리우레탄 고분자 스폰지는 소정의 기공 크기(30 ppi)를 제공하다. 또한, 바람직한 폴리우레탄 고분자 스폰지의 기공 크기는 20~60 ppi로, 생체재료의 기공도 및 기공 사이즈는 상기 스폰지 기공크기의 영향을 받는다.

상기 단계 (d)에서 건조시 온도 및 습도는 각각 -15~80 ℃, 5~100 RH%인 것 이 바람직하다. 상기 온도 및 습도 조건을 만족하는 항온항습기에 24~72시간 동안 두어 용액을 건조시킬 수 있다.

상기 단계 (d)의 침적 및 건조 과정은 필요에 따라 무기질 벽의 목표 두께만큼 조절하여 되풀이할 수 있다. 바람직하게는 1~10회 정도 반복 수행할 수 있는데, 침적 및 건조를 거듭하여 마크로기공을 이루는 세라믹 벽의 두께 및 강도를 증대시킬 수 있다.

상기 단계 (e) 상기 (d)에서 얻어진 건조물을 소성시켜 잔여 유기물과 상기 템플레이트를 제거하는 단계로, 상기 소성은 상기 건조물을 0.2~2 ℃/min의 승온 속도로 600~1000 ℃의 온도 범위에서 2~6시간 동안 유지시켜 골격을 치밀화시키고 서냉하는 단계를 포함하는 것이다. 상기 소성 조건에서 템플레이트로 사용된 CTAB 또는 CTAC 및 폴리우레탄 고분자 스폰지를 쉽게 분해·제거할 수 있다.

이하, 본 발명을 실시예 및 첨부된 도면을 참조하여 보다 상세하게 설명한다. 딘, 하기 실시예 및 도면들은 본 발명의 이해를 돕기 위해 제공되는 것으로 본 발명의 내용이 하기 도면의 일 실시예에 의해 제한되거나 한정되지 않음은 물론이다.

<실시예 1> F127를 이용한 계층적 다공성 생체재료의 합성

입방정의 3차원 나노기공 구조를 유도하기 위하여, 블록공증합체 플루로닉 F127((폴리에틸렌옥사이드)105(폴리프로필렌옥사이드)65(폴리에틸렌옥사이드)105)를 템플레이트로 이용하였다.

먼저 에탄올(18.1 ml)에 F127(2.88 g) (P123인 경우 2.28g)을 넣고 40 ℃에서 완전히 용해될 때까지 0.5~1시간 동안 교반하였다. 동시에 생체재료의 원료인 테트라에틸오르소실리케이트(TEOS)(6 ml)와 칼슘니트레이트 4수화물(1.36 g)을 천천히 섞은 후 균일한 용액이 생성되었을 때 트리에틸포스페이트(0.26 ml)를 섞어주었다. 다음 미리 준비해놓은 1 M 염산용액(0.95 ml), 에탄올(7.62 ml) 및 증류수(2.86 ml)의 혼합액을 넣어 40 ℃에서 0.5~1시간 동안 이 무기질 출발원료가 균일하게 용해될 때까지 교반하였다(용액 B). 용액 A에 용액 B를 천천히 섞으면서 40 ℃에서 2~72시간 동안 700~1500 rpm의 강한 속도로 교반하였다.

얻어진 전구체 용액에 초음파 처리과정을 통해 세척된 소정의 기공크기의 폴리우레탄 스폰지(기공크기: 30ppi, 45ppi, 60ppi, 및 80ppi)를 적신 후 조심히 꺼내어 -15~80 ℃, 5~100 RH%의 항온항습기에서 1시간 동안 건조시켰다. 건조 후 다시 전구체 용액에 재빨리 적신 후 건조하였다. 침적과 건조의 과정을 4 차례 되풀이하였다. 침적과 건조 과정은 필요에 따라 무기질 벽의 목표 두께만큼 조절하여 되풀이할 수 있다. 마지막으로 0.5 ℃/min으로 600~1000 ℃에서 4시간 동안 소성시켜 템플레이트로 사용한 두 가지 고분자 모두를 분해·제거하였다.

<실시예 2> P123을 이용한 계층적 다공성 생체재료의 합성

육방정의 나노기공 구조를 유도하기 위하여, 블록공중합체 플루로닉 P123((폴리에틸렌옥사이드)20(폴리프로필옥사이드)70(폴리에틸렌옥사이드)20)을 템플레이트로 이용하였다.

먼저 에탄올(18.1 ml)에 P123(2.28 g)을 용해시킨 것 외에 다른 조건은 실시예 1과 동일하다.

도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 폴리우레탄 스폰지(좌), 블록공중합체 및 폴리우레탄 스폰지를 이용하여 얻은 다공성 생체재료의 소성 후(우) 광학현미경(optical microscopy)사진이다. 본 발명에서는 30ppi, 45ppi, 60ppi, 80ppi(좌- 각각 A, B, C, 및 D)의 기공의 크기가 다른 4 가지 폴리우레탄 스폰지를 사용하여 상기 스폰지를 전구체 용액에 4번 침적·건조한 후 소성시켜 3차원 다공성 생체재료를 얻었다(우- 각각 A, B, C, 및 D). 도 3에서 보는 바와 같이, 전구체 용액은 폴리우레탄 스폰지에 균일하게 누포되며 그 소성체는 폴리우레탄의 기공크기와 구조를 그대로 반영됨을 알 수 있다.

나노사이즈의 기공구조의 형성 여부는 소각 X-선 회절 측정 결과 그래프(도 3) 및 투과전자현미경 사진(도 4)에서 확인할 수 있었다.

도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 블록공중합체(F127, P123)에 대한 다공성 생체재료의 소각 X-선 회절(Small-angle X-ray diffraction; XRD) 측정 결과를 나타낸 그래프이다. 도 3에서 보는 바와 같이, 폴리우레탄 벽을 감싸고 있는 생체재료는 전구체 용액 중에 블록공중합체를 포함하고 있으므로 소성과정에서 나노사 이즈의 규칙성 기공구조를 얻게 되며 그 기공구조는 블록공중합체의 구조를 반영하게 된다. 즉 F127를 혼합한 경우 입방정의 기공을 생체재료 벽에 가지게 되며, P123을 혼합한 경우 육방정의 기공을 생체재료의 벽에 가지게 된다.

도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 블록공중합체(F127(좌), P123(우))에 대한 다공성 생체재료의 투과전자현미경(TEM) 사진 및 광학현미경(아래) 사진이다.

본 실험에서는 F127를 혼합하여 폴리우레탄에 누포한 경우(도 4(좌)), P123를 누포한 경우(도 4(우))보다 나노기공의 규칙성이 우수함을 알 수 있었다.

도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 합성법과 종래의 합성법을 비교한 예이다. 도 5에서 보는 바와 같이, 종래의 합성법은 세라믹 분말을 합성·소성하여 분쇄, 채가름 한 후 다시 용매와 혼합하여 슬러리로 만든 후 폴리우레탄에 누포하고 소성하여 폴리우레탄을 제거하며 필요에 의해서 침적과 소성과정을 반복하는 방법으로, 오랜 시간 및 공정과정이 필요했다(대한민국 등록특허 제0331990호). 또한 슬러리를 만드는 과정에 균열방지제, 분산안정화제, 결합제 등의 여러 가지 첨가물이 필요하며 슬러리 상태로는 균일하게 폴리우레탄 내에 담지하기가 어렵고, 막힘을 방지하고 공기를 없애는 등의 여러 가지 기술이 요구되었다.

하지만 본 합성법은 세라믹을 합성하는 졸 용액을 그대로 폴리우레탄 스폰지에 코팅하여 소성하므로 폴리우레탄 스폰지벽을 따라 균일하게 전구체용액이 코팅되며 한 번의 소성과정만으로 원하는 크기의 3차원 기공구조를 얻을 수 있다.

<실시예 3> 계면활성제를 이용한 계층적 다공성 생체재료의 합성

2~3 nm의 기공사이즈를 얻기 위하여, 계면활성제 특히, CTAB를 대표적인 템플레이트로 이용하였다.

먼저 증류수(1037 ml) 및 암모니아수(26.6 ml)에 CTAB(0.66 g)를 넣고 50 ℃에서 CTAB가 완전히 용해될 때까지 0.5시간 동안 교반시킨 후, 용액이 실온으로 냉각될 때까지 다시 교반하였다. 이 용액에 테트라에틸오르소실리케이트(3 ml)를 700~1500 rpm의 강한 속도로 교반시키면서 천천히 섞어 전구체용액을 얻었다. 이 전구체용액에 적당한 크기로 잘라 초음파 세척한 폴리우레탄 스폰지(기공크기: 30ppi)를 넣고 실온에서 2시간 동안 교반하였다(필요에 따라 폴리우레탄 스폰지의 표면을 친수성으로 개질할 수 있다). 폴리우레탄 스폰지를 꺼내어 -15~80 ℃, 5~100 RH%의 항온항습기에서 1시간 동안 건조한 후 다시 전구체 용액에 넣고 1시간 동안 천천히 교반하였다. 침적과 건조의 과정을 4 차례 되풀이하였다. 필요에 따라서 침적과 건조의 과정을 수차례 되풀이할 수 있다. 건조과정이 끝나면 0.5 ℃/min으로 600~1000 ℃에서 4시간 동안 소성시켜 템플레이트로 사용한 두 가지 고분자 모두를 분해·제거하였다.

도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 계면활성제 및 폴리우레탄 스폰지를 이용한 다공성 생체재료의 광학현미경(A), 주사전자현미경(scanning electron microscopy; SEM - B, C), 및 투과전자현미경(D) 사진이다. 도 6에서 보는 바와 같이, 계면활성제를 이용한 경우, 나노사이즈 및 마크로사이즈의 계층적 기공구조를 가지는 다공성 생체재료가 합성되었음을 관찰할 수 있다. 도 6A에서 확인되는 바와 같이 실리카 전구체용액은 폴리우레탄 스폰지에 균일하게 도포되었으며 폴리우레탄 스폰지의 기공크기(30ppi)를 반영한 3차원 다공성 생체재료를 얻었다. 도 6의 B, C는 다공성 생체재료가 약 70 nm크기의 유리 나노분말로 구성되어있음을 확인할 수 있다. 또한 이 유리 나노분말은 도 6D의 투과전자현미경 사진으로부터 2차원의 육방정 기공구조를 가지는 다공성 나노분말임을 확인할 수 있다. 따라서 본 발명의 합성법으로 나노사이즈(2~3 nm)와 마크로 사이즈(200~500 μm)의 두 가지 기공을 가지는 계층적 다공성 생체재료가 제조됨을 알 수 있다.

이상에서 살펴 본 바와 같이, 본 발명에 있어서, 2번 이상의 소성이 필요한 종래 합성법과 달리, 1번의 소성으로 마크로기공과 함께 연속적으로 연결된 나노사이즈의 기공을 가지는 나노-마크로 사이즈의 계층적 기공구조의 생체재료를 합성할 수 있다. 또한, 본 합성법은 간단한 과정을 거치므로 재현성이 뛰어나고 생산성과 경제성이 우수하여 골충진재, 수복재, 지지체 이외에도 예컨대, 치아 임플란트 코팅재료, 항암제, 항염제, 호르몬제, 피임제, 금연제 등의 담체, 상기 열거된 기능들이 복합된 다기능성 재료, 분리막, 이온교환막, 촉매, 필터 등의 여러 가지 분야에서 응용이 가능하리라 기대된다.

Claims (20)

1~1000 μm 범위의 마크로 기공 구조를 갖는 폴리우레탄 고분자 스폰지에, 칼슘 및 인이 규소 중에 균일하게 분산되어 있으며 구조 유도제에 의해 1~100 nm 범위의 나노 기공이 형성되어 있는 생체재료가 코팅 형성되어, 1~1000 μm 범위의 마크로 기공 및 1~100 nm 범위의 나노 기공이 2차원 및 3차원의 계층적 기공구조로 상호 연결되도록 형성된 나노-마크로 사이즈의 계층적 기공구조를 가지는 다공성 생체재료.

제1항에 있어서, 상기 나노기공 구조 유도제가 CTAB 또는 CTAC에서 선택되는 양이온성 및 음이온성 계면활성제인 것인 나노-마크로 사이즈의 계층적 기공구조를 가지는 다공성 생체재료.

제1항에 있어서, 상기 나노기공 구조 유도제가 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드-폴리에틸렌옥사이드의 블록공중합체인 것인 나노-마크로 사이즈의 계층적 기공구조를 가지는 다공성 생체재료.

제3항에 있어서, 상기 구조 유도제가 F127, F108, F98, F88, P123, P105 및 P104로 이루어진 군에서 1종 이상이 선택되는 플루로닉계 또는 테트로닉계 블록공중합체인 나노-마크로 사이즈의 계층적 기공구조를 가지는 다공성 생체재료.

(a) 알코올을 포함하는 유기 용매에 폴리에틸렌옥사이드 및 폴리프로필렌옥사이드의 블록공중합체를 용해시켜 블록공중합체 템플레이트 용액을 합성하는 단계;

(b) 규소 화합물, 칼슘 화합물 및 인 화합물을 혼합하여 생체재료 용액을 합성하는 단계;

(c) 상기 블록공중합체 템플레이트 용액에 상기 생체재료 용액을 첨가하여 전구체 용액을 얻는 단계;

(d) 상기 전구체 용액에 폴리우레탄 고분자 스폰지를 침적 및 건조시키는 단계; 및

(e) 상기 (d)에서 얻어진 건조물을 소성시켜 잔여 유기물과 상기 템플레이트를 제거하는 단계

를 포함하는 나노-마크로 사이즈의 계층적 기공구조를 가지는 다공성 생체재료의 합성방법.

제5항에 있어서, 상기 블록공중합체 템플레이트가 F127, F108, F98, F88, P123, P105 및 P104로 이루어진 군에서 1종 이상이 선택되는 플루로닉계 또는 테트로닉계 공중합체인 것인 나노-마크로 사이즈의 계층적 기공구조를 가지는 다공성 생체재료의 합성방법.

제5항에 있어서, 상기 단계 (b)에서 규소, 칼슘 및 인은 50~80 : 18~45 : 2~10의 원소비율로 함유되는 것인 나노-마크로 사이즈의 계층적 기공구조를 가지는 다공성 생체재료의 합성방법.

제5항에 있어서, 상기 단계 (c)에서 상기 블록공중합체 템플레이트 용액은 상기 생체재료 용액에 대하여 30~50 질량%로 첨가되는 것인 나노-마크로 사이즈의 계층적 기공구조를 가지는 다공성 생체재료의 합성방법.

제5항에 있어서, 상기 단계 (c)는 700~1500 rpm 및 30~80℃에서 2~72시간 동안 혼합 교반하는 단계를 포함하는 것인 나노-마크로 사이즈의 계층적 기공구조를 가지는 다공성 생체재료의 합성방법.

제5항에 있어서, 상기 단계 (d)의 폴리우레탄 고분자 스폰지는 폴리우레탄 고분자 스폰지를 NaOH 수용액으로 처리하여 폴리우레탄 고분자 스폰지를 친수성으로 표면 개질시키고, 표면 개질된 폴리우레탄 고분자 스폰지를 증류수로 세척하여 얻어진 것인 나노-마크로 사이즈의 계층적 기공구조를 가지는 다공성 생체재료의 합성방법.

제5항에 있어서, 상기 단계 (d)에서 건조는 -15~80℃ 범위의 온도 및 5~100 RH%에서 수행되는 것인 나노-마크로 사이즈의 계층적 기공구조를 가지는 다공성 생체재료의 합성방법.

제5항에 있어서, 상기 단계 (d)의 침적 및 건조는 1~10회 반복 수행되는 것인 나노-마크로 사이즈의 계층적 기공구조를 가지는 다공성 생체재료의 합성방법.

제5항에 있어서, 상기 단계 (e)에서 소성은 상기 건조물을 0.2~2 ℃/min의 승온 속도로 600~1000℃ 범위에서 2~6시간 유지시켜 골격을 치밀화시키고 서냉하는 단계를 포함하는 것인 나노-마크로 사이즈의 계층적 기공구조를 가지는 다공성 생 체재료의 합성방법.

(a) 암모니아수를 포함하는 유기 용매에 계면활성제를 용해시켜 계면활성제 템플레이트 용액을 합성하는 단계;

(b) 상기 계면활성제 템플레이트 용액에 규소 화합물을 혼합하여 졸상태의 전구체 용액을 얻는 단계;

(c) 상기 단계 (b)에서 얻어진 졸용액에 폴리우레탄 고분자 스폰지를 침적 및 건조시키는 단계; 및

(d) 상기 단계 (c)에서 얻어진 건조물을 소성시켜 잔여 유기물과 상기 템플레이트를 제거하는 단계

를 포함하는 나노-마크로 사이즈의 계층적 기공구조를 가지는 다공성 생체재료의 합성방법.

제14항에 있어서, 상기 계면활성제는 CTAB 또는 CTAC 중에서 선택되는 양이온성 및 음이온성 계면활성제인 것인 나노-마크로 사이즈의 계층적 기공구조를 가지는 다공성 생체재료의 합성방법.

제14항에 있어서, 상기 단계 (b)는 700~1500 rpm 및 30~80℃에서 2~72시간 동안 혼합 교반하는 단계를 포함하는 것인 나노-마크로 사이즈의 계층적 기공구조를 가지는 다공성 생체재료의 합성방법.

제14항에 있어서, 상기 단계 (c)의 폴리우레탄 고분자 스폰지는 폴리우레탄 고분자 스폰지를 NaOH 수용액으로 처리하여 폴리우레탄 고분자 스폰지를 친수성으로 표면 개질시키고, 표면 개질된 폴리우레탄 고분자 스폰지를 증류수로 세척하여 얻어진 것인 나노-마크로 사이즈의 계층적 기공구조를 가지는 다공성 생체재료의 합성방법.

제14항에 있어서, 상기 단계 (c)에서 건조는 -15~80℃ 범위의 온도 및 5~100 RH%에서 수행되는 것인 나노-마크로 사이즈의 계층적 기공구조를 가지는 다공성 생체재료의 합성방법.

제14항에 있어서, 상기 단계 (c)의 침적 및 건조는 1~10회 반복 수행되는 것인 나노-마크로 사이즈의 계층적 기공구조를 가지는 다공성 생체재료의 합성방법.

제14항에 있어서, 상기 단계 (d)에서 소성은 상기 건조물을 0.2~2 ℃/min의 승온 속도로 600~1000℃ 범위에서 2~6시간 유지시켜 골격을 치밀화시키고 서냉하는 단계를 포함하는 것인 나노-마크로 사이즈의 계층적 기공구조를 가지는 다공성 생체재료의 합성방법.

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