KR100742571B1 - Amorphous atorvastatin calsuim salt and method for preparation thereof - Google Patents

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Abstract

An amorphous atorvastatin calcium salt by using a supercritical fluid process and a preparation method thereof are provided to increase specific surface area and solubility and reduce particle size of the amorphous atorvastatin calcium salt, and mass-produce the amorphous atorvastatin calcium salt inexpensively without toxicity by using carbon dioxide as supercritical fluid. The preparation method of the amorphous atorvastatin calcium salt by using the supercritical fluid process comprises the steps of: (1) solubilizing crystalline atorvastatin calcium and pharmaceutically acceptable additives in organic solvent; (2) spraying the mixed solution to a reactor and introducing the supercritical carbon dioxide into the reactor having supercritical carbon dioxide condition so as to produce amorphous atorvastatin calcium salt particles; and (3) introducing separate carbon dioxide into the reactor to remove organic solvent used, wherein the additive is selected from cationic surfactant, anionic surfactant, non-ionic surfactant, sugar surfactant and water-soluble polymer, and the organic solvent is methanol, ethanol, acetone, dimethylsulfoxide, n-methylpyrrolidone, tetrahydrofuran, n-propanol, n-butanol or isopropanol.

Description

초임계유체 공정을 이용한 무정형 아토르바스타틴 칼슘염 및 그 제조방법{Amorphous Atorvastatin Calsuim Salt And Method For Preparation Thereof}Amorphous Atorvastatin Calsuim Salt And Method For Preparation Thereof}

도 1 - 시판중인 아토르바스타틴의 구조Figure 1-Structure of commercially available atorvastatin

도 2 - 본 발명에서 원료로 사용된 아토르바스타틴 칼슘(powder)의 DSC 온도기록도Figure 2-DSC thermogram of atorvastatin calcium (powder) used as a raw material in the present invention

도 3 - 실시예 1에서 제조된 아토르바스타틴 칼슘의 DSC 온도기록도3-DSC thermogram of the atorvastatin calcium prepared in Example 1

도 4 - 실시예 13에서 제조된 아토르바스타틴 칼슘의 DSC 온도기록도4-DSC thermogram of atorvastatin calcium prepared in Example 13

도 5 - 실시예 16에서 제조된 아토르바스타틴 칼슘의 DSC 온도기록도5-DSC thermogram of atorvastatin calcium prepared in Example 16

도 6 - 본 발명에서 원료로 사용된 아토르바스타틴 칼슘의 X-선 회절분석 결과6-X-ray diffraction analysis of atorvastatin calcium used as a raw material in the present invention

도 7 - 실시예 1에서 제조된 아토르바스타틴 칼슘의 X-선 회절분석 결과7-X-ray diffraction analysis of atorvastatin calcium prepared in Example 1

도 8 - 실시예 13에서 제조된 아토르바스타틴 칼슘의 X-선 회절분석 결과8-X-ray diffraction analysis of atorvastatin calcium prepared in Example 13

도 9 - 실시예 16에서 제조된 아토르바스타틴 칼슘의 X-선 회절분석 결과9-X-ray diffraction analysis of atorvastatin calcium prepared in Example 16

도 10 - 본 발명에서 원료로 사용된 아토르바스타틴 칼슘의 SEM 사진Figure 10-SEM photograph of atorvastatin calcium used as a raw material in the present invention

도 11 - 실시예 1에서 제조된 아토르바스타틴 칼슘의 SEM 사진11-SEM photo of atorvastatin calcium prepared in Example 1

도 12 - 실시예 13에서 제조된 아토르바스타틴 칼슘의 SEM 사진12-SEM photo of atorvastatin calcium prepared in Example 13

도 13 - 실시예 20에서 제조된 아토르바스타틴 칼슘의 SEM 사진FIG. 13-SEM photo of atorvastatin calcium prepared in Example 20

본 발명은 초임계유체 공정을 이용하여 용해도가 향상된 나노크기의 입경을 지닌 무정형 아토르바스타틴 칼슘을 제조하는 방법에 관한 것이다. The present invention relates to a method for preparing amorphous atorvastatin calcium having a nano-sized particle size with improved solubility using a supercritical fluid process.

화학식[R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-b,d-dihydroxy-5-(1-methyl-ethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt로 알려진 물질, 아토르바스타틴은 콜레스테롤의 합성에 있어서 반응속도제한효소(rate-limiting enzyme)인 HMG-CoA 환원효소의 특이 경쟁적 억제제인 스타틴으로 불리워지는 약물류의 하나이다. 스타틴 계열의 약물은 저밀도 지방단백(LDL) 콜레스테롤을 억제하는 가장 강력한 약물이며 일반적으로 큰 부작용 없이 비교적 안전하게 사용될 수 있는 약물이다. Formula [R- (R * , R * )]-2- (4-fluorophenyl) -b, d-dihydroxy-5- (1-methyl-ethyl) -3-phenyl-4-[(phenylamino) carbonyl]- Atorvastatin, a substance known as 1H-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt, is a drug called statin, a specific competitive inhibitor of HMG-CoA reductase, a rate-limiting enzyme in the synthesis of cholesterol. One. Statin-based drugs are the most potent drugs that inhibit low-density lipoprotein (LDL) cholesterol and are generally relatively safe without major side effects.

아토르바스타틴은 보통 칼슘 염의 형태로 제조되는데 이는 칼슘염이 정제, 캡슐, 분말 등 경구투여용 제제와 같은 조성물로 편리하게 조제되어 질 수 있기 때문이다. 아토르바스타틴은 워너-램버트 컴퍼니에 의해 리피토(LIPITOR)란 이름으로 헤미칼슘염 삼수화물의 형태로 시판되고 있고 도 1은 이의 구조이다.Atorvastatin is usually prepared in the form of calcium salts because calcium salts can be conveniently formulated into compositions such as tablets, capsules, powders, oral formulations. Atorvastatin is marketed in the form of hemicalcium salt trihydrate under the name LIPITOR by the Warner-Lambert Company and FIG. 1 is its structure.

아토르바스타틴은 무정형으로 존재하거나 결정형(제 1형, 제 2형, 제 3형 및 제 4형)중 하나의 형태로 존재할 수 있다. 워너-램버트 컴퍼니의 미국 특허 제 5,929,156호는 결정형 제 1형 아토르바스타틴 수화물, 결정형 제 2형 아토르바스타틴 및 그 수화물과 결정형 제 4형 아토르바스타틴 및 그 수화물을 게시하며 워너-램버트 컴퍼니의 미국 특허 제 6. 121. 461호는 결정형 제 3형 아토르바스타틴 수화물을 게시하고 있다. 워너-램퍼트 컴퍼니의 미국 특허 제 6,087,511호는 수화물 및 무수물의 무정형 아토르바스타틴에 대해 게시하고 있다.Atorvastatin may be present in amorphous form or in one of the crystalline forms (types 1, 2, 3 and 4). U.S. Patent No. 5,929,156 to Warner-Lambert Company discloses crystalline Form 1 atorvastatin hydrate, Form 2 atorvastatin and its hydrates and Form 4 atorvastatin and its hydrates, and describes Warner-Lambert Company's US Patent 6. 121. 461 discloses crystalline type 3 atorvastatin hydrate. U.S. Patent No. 6,087,511 to Warner-Lampert Company discloses amorphous atorvastatin of hydrates and anhydrides.

많은 약제학적 물질에 있어서 무정형은 결정형들과 비교되어지는 다른 용해 특성과 생체이용률(bioavailability)을 나타낸다는 특성이 알려져 있다. (Konno T., Chem Pharm Bull., 1990, 38: 2003-2007). 무정형 아토르바스타틴은 결정형에 비해 많은 이점을 가지고 있다. 몇몇 치료학적 지표에서 생체이용률(bioavailability)은 약제학적 제형으로 이용되는 물질의 형태를 결정하는데 중요 요인중 하나이다. 따라서 결정형의 생성을 동시에 수반하지 않고 무정형을 생성할 수 있는 방법, 즉 결정형의 아토르바스타틴 칼슘을 무정형 아토르바스타틴으로의 전환을 가능하게 하는 여러 가지 제법이 요구되고 있다. For many pharmaceuticals, it is known that amorphous forms exhibit different dissolution properties and bioavailability compared to crystalline forms. (Konno T., Chem Pharm Bull., 1990, 38: 2003-2007). Amorphous atorvastatin has many advantages over crystalline forms. In some therapeutic indicators, bioavailability is one of the important factors in determining the type of substance used in pharmaceutical formulations. Therefore, there is a demand for a method capable of producing an amorphous form without involving the formation of a crystalline form, that is, a variety of methods for enabling the conversion of crystalline atorvastatin calcium to amorphous atorvastatin.

미국 특허 제 6087511 및 미국 특허 제 6274740에는 포말상 고체잔사가 수득될 때까지 테트라하이드로퓨란 또는 테트라하이드로퓨란-톨루엔 혼합 용매 같은 유기 용매내의 산물용액을 진공건조(증발시킴으로써 결정성 아토르바스타틴 칼슘을 출발물질로 하여 무정형의 아토르바스타틴 칼슘을 제조하는 방법이 기재되어 있다. 이런 방법은 무정형의 순도가 낮고, 유독한 잔류용매가 많이 남아 있을 수 있으며, 공업적 적용시 취약한 포말제가 수득된다는 문제점이 있다.U.S. Patent No. 6087511 and U.S. Pat.No. 6,274,740 crystalline atorvastatin calcium as a starting material by vacuum drying (evaporating) a product solution in an organic solvent such as tetrahydrofuran or a tetrahydrofuran-toluene mixed solvent until a foamy solid residue is obtained. A method for producing amorphous atorvastatin calcium is described, which has a problem of low amorphous purity, a large amount of toxic residual solvent may remain, and a weak foam agent is obtained in industrial applications.

국제 특허 제 0007116호는 비-하이드록실계 용매를 사용하여 무정형의 아토르바스타틴 칼슘을 제조하는 방법을 보고하고 있다. 이 경우에 수득을 위해서는 고 수준의 탄화수소가 필요하다.International Patent No. 0007116 reports a method for preparing amorphous atorvastatin calcium using a non-hydroxyl solvent. In this case high levels of hydrocarbons are required for the yield.

국제 특허 제 00128999호는 저급 알칸올에 용해한 결정형 아토르바스타틴 칼슘을 침전시킴으로써 무정형 아토르바스타틴 칼슘을 제조하는 방법을 기재하고 있다. 이 경우 많은 양의 알코올이 필요하다는 문제점이 있다. International Patent No. 00128999 describes a method for preparing amorphous atorvastatin calcium by precipitating crystalline atorvastatin calcium dissolved in lower alkanols. In this case, there is a problem that a large amount of alcohol is required.

국제 특허 제 97/03960호에는 결정형 I으로부터 출발하는 무정형 아토르바스타틴 칼슘의 제조법이 기재되어 있다. 결정형의 아토르바스타틴 칼슘을 비-하이드록실계 용매에 용해시키고, 용매를 제거하여 무정형의 아토르바스타틴 칼슘을 수득하였다. 이 방법의 단점은 결정형 I 로부터 무정형 아토르바스타틴 칼슘이 제조된다는 점이다. International Patent No. 97/03960 describes the preparation of amorphous atorvastatin calcium starting from Form I. Crystalline atorvastatin calcium was dissolved in a non-hydroxyl solvent and the solvent was removed to obtain amorphous atorvastatin calcium. A disadvantage of this method is that amorphous atorvastatin calcium is prepared from Form I.

한편 초임계 유체란 임계점 이상의 온도와 압력 하에 있는 비압축성유체로서 기존의 유기용매에서는 나타나지 않는 독특한 특징을 나타낸다. 즉 초임계유체는 액체에 가까운 큰 밀도,기체에 가까운 낮은 점도와 높은 확산계수,매우 낮은 표면장력 등의 우수한 물성을 가지고 있다. Supercritical fluids, on the other hand, are incompressible fluids at temperatures and pressures above the critical point and exhibit unique characteristics not found in conventional organic solvents. In other words, supercritical fluids have excellent properties such as high density close to liquid, low viscosity close to gas, high diffusion coefficient, and very low surface tension.

초임계유체는 이상기체에 가까운 희박 상태에서부터 액체에 가까운 고밀도 상태까지 밀도를 연속적으로 변화시킬 수 있기 때문에 유체의 평형물성 (용해도), 전달물성 (점도, 확산계수, 열전도도), 분자 뭉침 (clustering) 상태 등을 조절할 수 있다. 따라서, 초임계유체의 물성조절의 용이성을 이용한다면 하나의 용매로 여러 종류의 액체용매에 필적하는 용매특성을 얻을 수 있다. 특히, 초임계 이산화탄소는 임계온도가 31.1℃로 낮기 때문에 약물과 같은 열변성 물질에 적용하기에 적합하며, 무독성 불연성이고 가격이 매우 저렴할 뿐 아니라 회수하여 재사용할 수 있으므로 여러 환경 친화적인 공정을 설계할 수 있는 등의 많은 장점을 가지고 있기 때문에 의약물질에 적용하기에 매우 이상적이다. Supercritical fluids can continuously vary their density from lean to near ideal gases to high density to near liquids, so that the equilibrium (solubility), transport properties (viscosity, diffusion coefficient, thermal conductivity), and clustering of molecules ) You can adjust the status. Therefore, by using the ease of controlling the physical properties of the supercritical fluid, it is possible to obtain solvent characteristics comparable to various liquid solvents with one solvent. In particular, supercritical carbon dioxide has a low critical temperature of 31.1 ° C, which makes it suitable for thermally denatured substances such as drugs.It is non-toxic, nonflammable, inexpensive, and can be recovered and reused to design several environmentally friendly processes. Because of its many advantages, it is ideal for use in pharmaceuticals.

초임계유체의 이러한 독특한 성질을 이용하여 근래에는 특정 물질의 선택적 추출, 추출을 통한 물질의 분석 등의 분야에서 많은 연구가 이루어지고 있으며, 또한 초임계유체를 용매로 사용하거나 역용매 (anti-solvent)로 사용하여 재결정 또는 미세입자를 얻는 방법에 관한 연구가 활발히 이루어지고 있다.Using these unique properties of supercritical fluids, much research has recently been conducted in the fields of selective extraction of specific substances and analysis of substances through extraction. Also, supercritical fluids are used as solvents or antisolvents. There is an active research on how to obtain recrystallized or fine particles by using).

이에 본 발명자들은 결정형 아토르바스타틴의 여러 가지 단점을 해결하고자, 초임계 유체를 이용하여 입자크기가 줄어듬과 동시에 무정형의 아토르바스타틴 칼슘을 제조하는 방법을 개발하기 위해 노력한 결과 목적하는 물성을 가진 무정형 아토르바스타틴 칼슘을 제조하여 본 발명을 완성하였다. Accordingly, the present inventors have tried to solve various disadvantages of crystalline atorvastatin, and as a result of reducing the particle size using a supercritical fluid and at the same time trying to develop a method for producing amorphous atorvastatin calcium, to prepare amorphous atorvastatin calcium having the desired physical properties The present invention was completed.

본 발명의 목적은 초임계유체 공정을 이용하여 입자크기를 줄임과 동시에 무정형의 아토르바스타틴 칼슘을 제조하는 방법을 제공하는데 있다.It is an object of the present invention to provide a method for producing amorphous atorvastatin calcium while reducing particle size using a supercritical fluid process.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 초임계유체 공정을 이용하여 결정형 아토르바스타틴 칼슘 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 유기용매에 용해시킨 용액으로부터 고순도의 무정형 아토르바스타틴 칼슘을 제조하는 방법을 특징으로 한다. In order to achieve the above object, the present invention is characterized by a method for producing high purity amorphous atorvastatin calcium from a solution in which crystalline atorvastatin calcium and pharmaceutically acceptable additives are dissolved in an organic solvent using a supercritical fluid process.

더욱 상세하게는 본 발명은 초임계유체를 이용하여 결정형 아토르바스타틴 칼슘 및 약학적으로 허용가능한 첨가제로 이루어진 무정형 아토르바스타틴 칼슘을 제조하는 방법에 관한 것으로, More specifically, the present invention relates to a method for preparing amorphous atorvastatin calcium composed of crystalline atorvastatin calcium and pharmaceutically acceptable additives using a supercritical fluid.

1) 결정형 아토르바스타틴 칼슘 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 유기용매에 용해시키는 단계; 1) dissolving crystalline atorvastatin calcium and pharmaceutically acceptable additives in an organic solvent;

2) 초임계 이산화탄소 상태로 유지되는 반응구 내로 상기 혼합용액을 분무시키면서 초임계이산화탄소를 주입시켜 무정형 아토르바스타틴 칼슘의 입자를 생성시키는 단계;2) injecting supercritical carbon dioxide while spraying the mixed solution into a reaction zone maintained in a supercritical carbon dioxide state to produce particles of amorphous atorvastatin calcium;

3) 상기 반응구에 별도의 초임계 이산화탄소를 도입하여 상기 혼합용액에 사용된 유기용매를 제거하는 단계; 를 포함한다. 3) removing the organic solvent used in the mixed solution by introducing a separate supercritical carbon dioxide into the reaction port; It includes.

결정형 아토르바스타틴 칼슘은 물에 대한 용해도가 떨어지고 그로 인해 생체이용율이 저하되는 특성이 있다. 그에 반해 무정형은 결정형에 비해 용해도가 높다. 따라서 본 발명에서는 입자의 비표면적인 증가함과 동시에 결정형을 무정형으로 만든 아토르바스타틴 칼슘을 제조하기 위해 결정형 아토르바스타틴 칼슘 및/혹은 첨가제를 용질로 한 용매로부터 이산화탄소 초임계유체를 이용한 SAS(Supercritical fluid antisolvent) 법을 이용하여 목적하는 물성의 아토르바스타틴 칼슘을 제조한다.Crystalline atorvastatin calcium is characterized by a decrease in solubility in water, thereby lowering the bioavailability. In contrast, amorphous forms are more soluble than crystalline forms. Accordingly, in the present invention, the SAS (Supercritical fluid antisolvent) method using a carbon dioxide supercritical fluid from a solvent using crystalline atorvastatin calcium and / or additives to prepare atorvastatin calcium in which the crystal form is amorphous while increasing the specific surface area of the particles To prepare the atorvastatin calcium of the desired physical properties.

반응구 내부가 이산화탄소의 임계점인 31.06℃, 73.8 bar 이상이 되도록 가온.가압하여 목적하는 압력과 온도의 평형상태로 만든 후 이산화탄소를 반응구 내로 일정한 속도로 주입하면서 동시에 약물용액 및 첨가제의 혼합 용액을 노즐을 통해 반응구 내부로 분사한다. 노즐을 통해 분사된 용액에서 용매는 초임계 이산화탄소와 빠르게 혼합되며 아토르바스타틴 입자는 침전되어 입자를 형성한다. 그 후 유기용매를 제거하기 위해 이산화탄소를 수회~수십회 주입하고 감압을 하여 이산화탄소를 제거한 다음 입자를 수득한다. Warm the inside of the reaction port to the critical point of carbon dioxide at 31.06 ℃ and 73.8 bar . After pressurizing to equilibrate the desired pressure and temperature, carbon dioxide is injected into the reaction port at a constant speed, and at the same time, a mixed solution of drug solution and an additive is injected into the reaction port through the nozzle. In the solution sprayed through the nozzle, the solvent quickly mixes with supercritical carbon dioxide and the atorvastatin particles precipitate to form particles. Thereafter, carbon dioxide is injected several times to several times to remove the organic solvent, and the carbon dioxide is removed under reduced pressure to obtain particles.

이하에서는 본 발명의 각 단계를 더욱 구체적으로 설명한다. Hereinafter, each step of the present invention will be described in more detail.

1 단계인 결정형 아토르바스타틴 칼슘 및 첨가제의 혼합 용액 제조하는 단계는 결정형 아토르바스타틴 칼슘 단독 및 첨가제의 혼합물을 유기용매에 용해시키는 것으로, 결정형 아토르바스타틴 칼슘 및 첨가제의 혼합용액 제조에 사용되어지는 유기용매는 일반적으로 아토르바스타틴이 자유롭게 녹을 수 있는 유기용매를 사용한다. “자유롭게 녹을 수 있는”이란 표현은 어떤 용매에 완전하게 녹을 수 있는, 즉 어떤 고체도 남기지 않는다는 것을 의미한다. 결정형 아토르바스타틴을 용해시키기 위한 유기용매로는 메탄올, 에탄올, 아세톤, N-메틸피롤리돈, 디메틸설폭시드(DMSO) 등이 사용될 수 있고, 메탄올, 에탄올이 바람직하다. The first step of preparing a mixed solution of crystalline atorvastatin calcium and additives is dissolving a mixture of crystalline atorvastatin calcium alone and an additive in an organic solvent. The organic solvent used to prepare a mixed solution of crystalline atorvastatin calcium and additives is generally atorvastatin. Use this freely soluble organic solvent. The expression “freely soluble” means that it is completely soluble in any solvent, ie it leaves no solids. As an organic solvent for dissolving crystalline atorvastatin, methanol, ethanol, acetone, N-methylpyrrolidone, dimethyl sulfoxide (DMSO) and the like can be used, and methanol and ethanol are preferable.

또한 수득률과 용해도를 개선시키기 위해 첨가제로 양이온 계면활성제, 음이온 계면활성제, 비이온성 계면활성제, 당류계 계면활성제 및 HPMC, PVP, PEG, GELUCIR에서 선택되는 수용성고분자에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 혼합물을 사용하며, 고형의 계면활성제가 적합하다. 그 예로 폴록사머 188, 폴록사머 407, 겔루실 44/14, 겔루실 39/01, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC)등이 있으며 폴록사머 188이 바람직하다. 첨가제는 아토르바스타틴 100 중량부에 대해 0.1 내지 25 중량부, 바람직하게는 1 내지 10 중량부를 사용한다. 이때 첨가제의 양이 너무 적으면 입자의 물에 대한 침투력을 충분히 제공하지 못하고, 양이 너무 많으면 입자 제조시 입자 간 융합이 일어날 수 있다. Also, one or two or more mixtures selected from cationic surfactants, anionic surfactants, nonionic surfactants, sugar-based surfactants and water-soluble polymers selected from HPMC, PVP, PEG, and GELUCIR as additives to improve yield and solubility. Solid surfactants are suitable. Examples include poloxamer 188, poloxamer 407, gelusyl 44/14, gellusyl 39/01, hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), and poloxamer 188 is preferred. The additive is used from 0.1 to 25 parts by weight, preferably 1 to 10 parts by weight based on 100 parts by weight of atorvastatin. In this case, if the amount of the additive is too small, it may not provide enough penetration of the particles into the water, and if the amount is too large, fusion between the particles may occur when the particles are manufactured.

2 단계인 초임계 유체 공정을 이용한 무정형 아토르바스타틴 칼슘의 입자를 생성하는 단계는 사용하는 압력을 견딜 수 있도록 반응구를 스테인레스 스틸로 제조하는 것이 바람직하다. 반응구 내의 온도가 40~75℃, 압력이 80~150 바 (bar)로 이산화탄소를 초임계 상태의 평형상태로 만든 다음 결정형 아토르바스타틴 칼슘 및 첨가제 혼합 용액을 일정한 속도의 이산화탄소와 동시에 노즐을 통해 주입한다. 상기 결정형 아토르바스타틴 칼슘 및 첨가제 혼합 용액의 주입속도가 분당 0.5 내지 5 ml이고, 이산화탄소의 주입속도는 분당 10 내지 80 ml인 것이 바람직하다. 이산화탄소 가압시 일정한 압력을 유지하고 정확한 주입량을 알기 위해 주사 펌프 (Syringe pump)를 사용하고, 항온을 유지하기 위해 순환식 항온조나 자동온도조절기를 사용한다. 약물/첨가제 용액은 정확한 속도조절이 가능한 소형 액체 펌프 (liquid pump)를 사용한다. 이때 노즐의 막힘 현상을 방지하기 위해 혼합용매 주입 전 공용매를 5㎖정도 주입하는 것이 좋다. Generating particles of amorphous atorvastatin calcium using a two-stage supercritical fluid process is preferably made of stainless steel in order to withstand the pressure used. Equilibrium of carbon dioxide in a supercritical state with a temperature of 40-75 ° C. and a pressure of 80-150 bar is then injected through a nozzle with a crystalline atorvastatin calcium and additive mixture simultaneously with a constant rate of carbon dioxide. . It is preferable that the injection rate of the crystalline atorvastatin calcium and additive mixture solution is 0.5 to 5 ml per minute, and the injection rate of carbon dioxide is 10 to 80 ml per minute. In order to maintain a constant pressure and pressurize the carbon dioxide, a syringe pump is used to maintain accurate pressure, and a circulating thermostat or thermostat is used to maintain a constant temperature. The drug / additive solution uses a small liquid pump with accurate speed control. At this time, in order to prevent clogging of the nozzle, it is preferable to inject about 5ml of the cosolvent before the mixed solvent injection.

분사된 혼합용매에서 유기용매는 초임계 유체와 빠르게 혼합되며, 아토르바스타틴 칼슘과 첨가제는 빠른 과포화 현상을 보이면서 침전되어 재결정 입자를 생성하게 된다. In the sprayed mixed solvent, the organic solvent is rapidly mixed with the supercritical fluid, and the atorvastatin calcium and the additive are precipitated with rapid supersaturation to produce recrystallized particles.

3 단계인 초임계유체를 이용한 유기용매를 제거하는 단계는 혼합용매의 분사가 끝난 후 잔존 유기용매를 제거하기 위해 이산화탄소를 도입하는 입자 세척과정이 필요하다. 반응구 내를 일정 압력으로 유지하기 위해 이산화탄소 주입속도와 동일한 속도로 반응구내의 이산화탄소와 용매 혼합기체를 배출구를 통해 배출시킨다. 이때 반응구의 항압을 유지하기 위해 역압 조절기 (back pressure regulator)를 연 결한다. 배출구에는 0.45 um인 막 필터를 사용하여 입자가 빠져나가는 것을 방지한다. The step 3 of removing the organic solvent using the supercritical fluid requires a particle washing process for introducing carbon dioxide to remove the remaining organic solvent after the injection of the mixed solvent. In order to maintain a constant pressure in the reaction port, the mixture of carbon dioxide and solvent in the reaction port is discharged through the outlet at the same rate as the carbon dioxide injection rate. At this time, connect back pressure regulator to maintain the reaction pressure. A 0.45 um membrane filter is used at the outlet to prevent particles from escaping.

그러나 세척과정이 충분치 못하면 감압시 용매가 재 석출되어 침전된 입자를 다시 적셔서 응집물을 형성하고 용매독성을 나타낼 우려가 있으므로 세척은 용매가 모두 제거될 때까지 충분히 수행한다. However, if the washing process is not sufficient, the solvent is reprecipitated under reduced pressure, so that the precipitated particles are wetted again to form agglomerates and may exhibit solvent toxicity. Therefore, washing is sufficiently performed until all solvents are removed.

잔존 유기용매 세척 시 사용한 이산화탄소의 양은 반응구의 부피 1L당 주입한 유기용매의 부피에 대해 30 내지 80배가 바람직하다. The amount of carbon dioxide used for washing the remaining organic solvent is preferably 30 to 80 times the volume of the organic solvent injected per 1 L of the reaction port.

상기 세척 과정이 완료되면 감압하여 초임계 유체를 배출시킨다. 배출을 급속하게 하면 침전된 입자가 손상, 누출될 수 있으므로 서서히 배출시키는 것이 바람직하다. 대기압까지 이산화탄소를 배출 후 반응구 내 기벽이나 바닥으로부터 입자를 수득한다. When the cleaning process is completed, the supercritical fluid is discharged under reduced pressure. Rapid discharge may result in damage or leakage of precipitated particles. After the carbon dioxide is discharged to atmospheric pressure, particles are obtained from the bottom wall or the bottom of the reaction port.

본 발명에 따른 상기의 제조방법을 통하여, 결정형 아토르바스타틴 칼슘은 완전하게 무정형으로 제조하는 것이 가능하다.Through the above production method according to the present invention, crystalline atorvastatin calcium can be prepared completely amorphous.

상기 제조된 무정형 아토르바스타틴 칼슘을 사용하여 생체이용률이 높은 정제를 제조할 수 있다.Tablets having high bioavailability can be prepared using the amorphous atorvastatin calcium prepared above.

이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in detail by way of examples.

단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실 시예에 한정되는 것은 아니다.However, the following examples are merely to illustrate the present invention, the contents of the present invention is not limited to the following examples.

[실시예 1] 초임계유체 공정에 의한 무정형 아토르바스타틴 칼슘의 제조 1 Example 1 Preparation of amorphous atorvastatin calcium by supercritical fluid process 1

하기 조성을 갖는 아토르바스타틴 칼슘 입자를 초임계유체 공정을 이용하여 다음과 같이 제조하였다.Atorvastatin calcium particles having the following composition were prepared using a supercritical fluid process as follows.

[표 1]TABLE 1

Figure 112006015057569-pat00001
Figure 112006015057569-pat00001

우선, 상기 표 1의 아토르바스타틴 및 계면활성제를 유기용매에 넣어 잘 혼합하여 교반하면서 분무를 위한 균질한 혼합용액을 제조하였다. First, the atorvastatin and the surfactant of Table 1 were put in an organic solvent, and mixed well to prepare a homogeneous mixed solution for spraying while stirring.

상기 혼합용액을 반응구를 통해 초임계 이산화탄소 내로 분무하기 전에 내부지름이 9 cm, 높이가 30 cm, 부피가 1907.55 cm3인 반응구의 내부 온도가 40℃가 되도록 하고 용액펌프인 주사 펌프(syringe pump, Isco® model 260D)로 이산화탄소를 가하여 반응구 내부의 압력이 120 bar가 되도록 가온, 가압한 후 평형상태가 될 때까지 유지하였다.Before spraying the mixed solution into the supercritical carbon dioxide through the reaction port, the internal temperature of the reaction port having a diameter of 9 cm, a height of 30 cm, and a volume of 1907.55 cm 3 is 40 ° C., and is a syringe pump. , Isco® model 260D) was added to carbon dioxide and warmed and pressurized to 120 bar and maintained until equilibrium.

반응구 내부가 평형상태가 되면 소형 액체 펌프 (liquid pump, NP-AX-15, NIHON SEIMITSU KAGAKU CO., LTD, Japan)를 사용하여 상기 혼합용액을 반응구 내로 주입하였다. 용액 주입 전 노즐 막힘을 방지하기 위해 공용매를 5㎖정도 반응구 내로 분사하고 이어서 상기의 혼합용액을 반응구 내로 0.5 ㎖/분의 일정한 속도로 주입하였다. 상기의 혼합용액이 반응구 내로 주입되어 반응구 내의 모세관 노즐을 통해 분사되면서 초임계 상태에서 고체분산체가 생성되었다. 혼합용액 주입과 함께 반응구 내의 초임계 이산화탄소가 포화되는 것을 방지하고 노즐을 통한 초임계 이산화탄소 내로의 용액의 분사가 효율적으로 이루어지게 하기 위하여 혼합용액 주입과 동시에 같은 노즐을 통해 반응구 내로 새로운 이산화탄소를 20 ㎖/분의 속도로 주입하면서 반응구 내의 압력을 일정하게 유지시키기 위해 동일한 속도로 반응구 내의 이산화탄소를 배기구를 통해 배출시켰다.When the inside of the reactor was in equilibrium, the mixed solution was injected into the reactor using a small liquid pump (Liquid pump, NP-AX-15, NIHON SEIMITSU KAGAKU CO., LTD, Japan). In order to prevent nozzle clogging before solution injection, a co-solvent was injected into the reaction port by about 5 ml, and then the mixed solution was injected into the reaction port at a constant rate of 0.5 ml / min. The mixed solution was injected into the reaction port and sprayed through the capillary nozzle in the reaction port to produce a solid dispersion in a supercritical state. In order to prevent the supercritical carbon dioxide in the reaction port from saturating with the mixed solution injection and to efficiently spray the solution into the supercritical carbon dioxide through the nozzle, new carbon dioxide is introduced into the reaction port through the same nozzle at the same time as the mixed solution injection. The carbon dioxide in the reaction port was discharged through the exhaust port at the same rate to maintain a constant pressure in the reaction port while injecting at a rate of 20 ml / min.

용액의 주입이 끝나면 초임계 이산화탄소에 용해된 용매를 제거하기 위해 50 ㎖/분의 속도로 새로운 이산화탄소를 반응구 내로 주입하면서 역압 조절기 (back pressure regulator, TESCOM R , model 26-1723-24-194)를 이용하여 동일한 속도로 반응구 내의 이산화탄소를 배기구로 배출시켰다. 상기 세척과정을 이산화탄소 15,000 ㎖를 사용하여 수행하였다. After the injection of the solution, a back pressure regulator (TESCOM R, model 26-1723-24-194) was introduced by injecting fresh carbon dioxide into the reactor at a rate of 50 ml / min to remove the solvent dissolved in the supercritical carbon dioxide. The carbon dioxide in the reaction port was discharged to the exhaust port at the same speed using. The washing was carried out using 15,000 ml of carbon dioxide.

세척과정이 끝난 후 반응구 내의 이산화탄소를 모두 배출시킨 후 반응구의 기벽과 바닥으로부터 생성된 아토르바스타틴 칼슘 입자를 회수하였다.After the washing process, all of the carbon dioxide in the reactor was discharged, and the atorvastatin calcium particles generated from the base wall and the bottom of the reactor were recovered.

[실시예 2~22] 초임계유체 공정에 의한 무정형 아토르바스타틴 칼슘의 제조 2Examples 2 to 22 Preparation of amorphous atorvastatin calcium by supercritical fluid process 2

상기 표 1에 나타낸 용매 조건 및 초임계 반응 조건을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 무정형 아토르바스타틴 칼슘을 제조하였다. Amorphous calcium atorvastatin was prepared in the same manner as in Example 1 except that the solvent conditions and supercritical reaction conditions shown in Table 1 were used.

[시험예 1] 초임계 유체 공정에 의해 제조된 아토르바스타틴 칼슘의 시차주사열량 분석(DSC 분석)Test Example 1 Differential Scanning Calorimetry of Atorvastatin Calcium Prepared by Supercritical Fluid Process (DSC Analysis)

상기 실시예 1 내지 22의 방법으로 제조된 각각의 아토르바스타틴 칼슘의 물성을 알아보기 위하여 DSC (Differential Scanning Calorimeter)를 이용하여 열역학적 변화를 관찰하고 결정형을 확인하였다. In order to determine the physical properties of each of the atorvastatin calcium prepared by the methods of Examples 1 to 22, the thermodynamic change was observed using DSC (Differential Scanning Calorimeter) and the crystal form was confirmed.

마이크로 저울을 사용하여 실시예 1 내지 22의 방법으로 제조된 각각의 아토르바스타틴 칼슘 시료를 정밀하게 1~2mg칭량한 후 알루미늄 팬에 캡을 봉하여 이를 실험군으로 하고 빈 알루미늄 팬과 캡을 대조군으로 하여 온도에 따른 열량의 변화를 관찰하였다. 승온 속도는 분당 10℃로 하여 측정하였고, 승온 과정동안 N2 가스로 치환하였다. 분석에 사용한 DSC기기는 신코사 (Scinco Co., Ltd.)의 DSC S-650 이었다. 상기 관찰된 DSC 양상은 도 2내지 5에 나타내었다. 그 결과 도 2에서 볼 수 있는 바와 같이 원료 결정형 아토르바스타틴 칼슘 (powder)은 153℃ 부근에서 강한 흡열 피크가 나타난 것은 원료 아토르바스타틴 칼슘의 녹는점이 약 153℃인 것에 기인한 것이다. 반면에, 도 3 내지 5에서 보는 바와 같이, 실시예 1, 13, 16에서 제조된 제제의 경우에서는 어떠한 흡열피크도 나타나지 않았다. Accurately weigh 1-2 grams of each atorvastatin calcium sample prepared by the method of Examples 1 to 22 using a micro balance, and then seal the cap in an aluminum pan to make it an experimental group, and use an empty aluminum pan and the cap as a control. The change in calories was observed. The rate of temperature increase was measured at 10 ° C. per minute and during the temperature increase process, N 2 Substituted with gas. The DSC instrument used in the analysis was DSC S-650 from Scinco Co., Ltd. The observed DSC pattern is shown in FIGS. 2 to 5. As a result, as shown in Figure 2, the raw material crystalline atorvastatin calcium (powder) showed a strong endothermic peak in the vicinity of 153 ℃ due to the melting point of the raw material atorvastatin calcium is about 153 ℃. On the other hand, as shown in Figures 3 to 5, the endothermic peak did not appear in the case of the formulations prepared in Examples 1, 13 and 16.

따라서 본 발명에 의해 제조된 아토르바스타틴 칼슘입자는 DSC에서 열역학적 변화를 나타낼 만큼 분자배열에 변화가 일어났음을 알 수 있다.Therefore, it can be seen that the atorvastatin calcium particles prepared according to the present invention had a change in molecular arrangement enough to exhibit a thermodynamic change in DSC.

[시험예 2] 분말 X-선 회절분석 (Powder XRD 분석)Test Example 2 Powder X-ray Diffraction (Powder XRD Analysis)

상기 실시예 1 내지 22의 방법으로 제조된 각각의 아토르바스타틴 칼슘의 물성을 제조에 사용된 원료 아토르바스타틴 칼슘 (powder)와 비교하기 위하여 분말 X-선 회절분석기를 이용하여 물질의 결정성을 관찰하였다. In order to compare the physical properties of each of the atorvastatin calcium prepared by the method of Examples 1 to 22 with the raw material atorvastatin calcium (powder) used in the preparation, the crystallinity of the material was observed using a powder X-ray diffractometer.

분말 X-선 회절분석기 (Rigaku (Japan), D/MAX-2200)의 시료 홀더에 미량의 시료를 채우고 Ni-filtered Cu-Kα 복사선(radiation)을 스텝 크기(step size) 0.02°로 하여 초당 1.2 스텝의 속도로 각도 (2θ)는 5°부터 60°범위에서 회절을 기록하였다. Fill a small amount of sample into the sample holder of a powder X-ray diffractometer (Rigaku (Japan), D / MAX-2200) and adjust the Ni-filtered Cu-Kα radiation to a step size of 0.02 ° to 1.2 per second. At the speed of the step, the angle (2θ) recorded diffraction in the range of 5 ° to 60 °.

도 6은 원료 아토르바스타틴 칼슘으로 결정형임을 알 수 있었다. 또한 도 7 내지 9에서 볼 수 있는 바와 같이, 실시예 1, 13, 16에서 제조된 아토르바스타틴 칼슘 입자는 둥근 완만한 곡선을 나타내고 돌출된 피크가 없으므로 무정형임을 알 수 있었다. 6 shows that the raw material is atorvastatin calcium crystalline form. In addition, as can be seen in Figures 7 to 9, the atorvastatin calcium particles prepared in Examples 1, 13, and 16 exhibited a rounded gentle curve and there was no protruding peak, indicating that they were amorphous.

[시험예 3] 초임계유체 공정에 의해 제조된 아토르바스타틴 칼슘의 전자주사현미경(SEM) 관찰Experimental Example 3 Electron Scanning Microscopy (SEM) of Atorvastatin Calcium Prepared by Supercritical Fluid Process

본 발명에 따라 제조된 아토르바스타틴 칼슘의 미세입자를 확인하기 위하여 SEM(Scanning Electron Microscopy)을 이용하여 관찰하여 도 10 내지 13에 나타내었다. 기기는 Philips XL30SFEG를 사용하였으며, 측정 조건은 10kV의 상승전압으로 5000배로 확대하여 실시하였다. In order to confirm the microparticles of atorvastatin calcium prepared according to the present invention was observed using SEM (Scanning Electron Microscopy) is shown in Figure 10 to 13. The instrument used Philips XL30SFEG, and the measurement conditions were extended to 5000 times with a rising voltage of 10 kV.

도 10은 원료 아토르바스타틴 칼슘이고 실시예 1, 13, 20은 도 11 내지 13에 각각 나타내었다.10 is a raw material atorvastatin calcium and Examples 1, 13, and 20 are shown in FIGS. 11 to 13, respectively.

그 결과 도 11 내지 13에서 볼 수 있는 바와 같이, 초임계유체 공정을 이용하여 입경 500nm 이하의 미세 입자가 제조되었음을 확인하였다. As a result, as can be seen in Figures 11 to 13, it was confirmed that the fine particles having a particle size of 500nm or less using a supercritical fluid process.

[시험예 4] 초임계유체 공정에 의해 제조된 아토르바스타틴 칼슘의 포화용해도 측정Test Example 4 Saturation Solubility of Atorvastatin Calcium Prepared by Supercritical Fluid Process

본 발명에 따라 초임계유체 공정을 이용하여 제조된 아토르바스타틴 칼슘의 포화용해도를 측정하기 위해, 원물질과 상기 실시예 2, 13 및 20에 의해 제조된 시 료들을 사용하여 하기와 같이 실험하였다. In order to measure the saturation solubility of atorvastatin calcium prepared using the supercritical fluid process according to the present invention, the following experiments were carried out using the raw materials and the samples prepared by Examples 2, 13 and 20.

과량의 시료와 정제수 10 ml을 바이알에 넣은 후 뚜껑을 덮고 파라필름으로 밀봉한 후 실온에서 10분간 초음파처리기 (Branson 8210 UI transonic Cleaner)를 이용하여 분산시켰다. 그 후 진탕 항온 수조 (Shaking Water Bath)를 이용하여 과포화 상태를 벗어날 때까지 37℃에서 24시간동안 방치한 후 0.45 μm 막필터 (6784 1304 PTFE, Whatman)로 신속히 여과한 다음 UV-VIS 분광광도계 (Beckman, DU-650)로 UV 244.5nm 파장에서 흡광도를 측정하여 용해된 아토르바스타틴 칼슘 양을 측정하였다. 각각 시료의 개수는 3으로 하였다. 실험 결과는 하기 표 2에 나타내었다. Excess sample and 10 ml of purified water were placed in a vial, capped and sealed with parafilm, and dispersed using a sonicator (Branson 8210 UI transonic Cleaner) for 10 minutes at room temperature. Thereafter, using a shaking water bath, the mixture was left at 37 ° C for 24 hours until it was oversaturated, and then rapidly filtered with a 0.45 μm membrane filter (6784 1304 PTFE, Whatman), followed by UV-VIS spectrophotometer ( Beckman, DU-650) measured the absorbance at UV 244.5 nm wavelength to determine the amount of dissolved atorvastatin calcium. The number of each sample was three. The experimental results are shown in Table 2 below.

[표 2]TABLE 2

Figure 112006015057569-pat00002
Figure 112006015057569-pat00002

상기에서 살펴본 바와 같이, 결정형 아토르바스타틴 및 첨가제로부터 초임계유체 공정을 이용하여 제조된 미세입자의 무정형 아토르바스타틴 칼슘은 용해도가 향상되며, 입자크기도 나노단위의 크기를 나타냄을 알 수 있다. 또한 초임계유체로 사용된 이산화탄소가 무독성, 불연성이고 가격이 저렴하며 회수하여 재사용할 수 있으므로 무정형 아토르바스타틴 칼슘의 대량 생산에 유용하게 이용될 수 있다. As described above, the amorphous atorvastatin calcium of the microparticles prepared from the crystalline atorvastatin and the additive using the supercritical fluid process can be seen that the solubility is improved and the particle size also shows the size of the nano unit. In addition, since carbon dioxide used as a supercritical fluid is nontoxic, nonflammable, inexpensive, and can be recovered and reused, it can be useful for mass production of amorphous atorvastatin calcium.

Claims (9)

1) 결정형 아토르바스타틴 칼슘 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 유기용매에 용해시키는 단계; 1) dissolving crystalline atorvastatin calcium and pharmaceutically acceptable additives in an organic solvent; 2) 초임계 이산화탄소 상태로 유지되는 반응구 내로 상기 혼합용액을 분무시키면서 초임계이산화탄소를 주입시켜 무정형 아토르바스타틴 칼슘의 입자를 생성시키는 단계;2) injecting supercritical carbon dioxide while spraying the mixed solution into a reaction zone maintained in a supercritical carbon dioxide state to produce particles of amorphous atorvastatin calcium; 3) 상기 반응구에 별도의 초임계 이산화탄소를 도입하여 상기 혼합용액에 사용된 유기용매를 제거하는 단계;3) removing the organic solvent used in the mixed solution by introducing a separate supercritical carbon dioxide into the reaction port; 를 포함하는 무정형 아토르바스타틴 칼슘 나노입자의 제조 방법.Method for producing an amorphous atorvastatin calcium nanoparticles comprising a. 제 1항에 있어서,The method of claim 1, 상기 1) 단계의 첨가제는 양이온 계면활성제, 음이온 계면활성제, 비이온성 계면활성제, 당류계 계면활성제 및 수용성고분자에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 혼합물인 것을 특징으로 하는 무정형 아토르바스타틴 칼슘 나노입자의 제조 방법.The additive of step 1) is a method for producing amorphous atorvastatin calcium nanoparticles, characterized in that one or two or more selected from cationic surfactants, anionic surfactants, nonionic surfactants, sugar-based surfactants and water-soluble polymers. . 제 2항에 있어서,The method of claim 2, 상기 첨가제는 결정형 아토르바스타틴 칼슘 100 중량부에 대하여 0.1 내지 25 중량부로 함유되는 것을 특징으로 하는 무정형 아토르바스타틴 칼슘 나노입자의 제조 방법.The additive is a method for producing amorphous atorvastatin calcium nanoparticles, characterized in that contained in 0.1 to 25 parts by weight based on 100 parts by weight of crystalline atorvastatin calcium. 제 1항에 있어서,The method of claim 1, 상기 2) 단계에서 결정형 아토르바스타틴 칼슘 및 첨가제 혼합 용액의 주입속도가 분당 0.5 내지 5 ㎖이고, 이산화탄소의 주입속도는 분당 10 내지 80 ㎖ 인 것을 특징으로 하는 무정형 아토르바스타틴 칼슘 나노입자의 제조 방법.Method for preparing amorphous atorvastatin calcium nanoparticles, characterized in that the injection rate of the crystalline atorvastatin calcium and additive mixture solution in step 2) is 0.5 to 5 ml per minute, and the injection rate of carbon dioxide is 10 to 80 ml per minute. 제 1항에서 있어서,The method of claim 1, 상기 1) 단계에서 유기용매는 메탄올, 에탄올, 아세톤, 디메틸설폭사이드, n-메틸피롤리돈, 테트라하이드로퓨란, n-프로판올, n-부탄올, 이소프로판올으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 혼합물인 것을 특징으로 하는 무정형 아토르바스타틴 칼슘 나노입자의 제조 방법.The organic solvent in step 1) is one, two or more selected from the group consisting of methanol, ethanol, acetone, dimethyl sulfoxide, n-methylpyrrolidone, tetrahydrofuran, n-propanol, n-butanol, isopropanol A process for producing amorphous atorvastatin calcium nanoparticles, characterized in that the mixture. 제 1항에 있어서,The method of claim 1, 상기 2) 단계에서 반응구 내의 온도가 40~75℃, 압력이 80~150 바 (bar)인 것을 특징으로 하는 무정형 아토르바스타틴 칼슘 나노입자의 제조 방법.Process for producing amorphous atorvastatin calcium nanoparticles, characterized in that in the step 2) the temperature in the reaction sphere is 40 ~ 75 ℃, the pressure is 80 ~ 150 bar (bar). 제 1항에 있어서,The method of claim 1, 상기 3) 단계에서 잔존 유기용매 세척시 사용되는 이산화탄소의 양이 반응구의 부피 1L당 주입한 유기용매의 부피에 대해 30 내지 80배인 것을 특징으로 하는 무정형 아토르바스타틴 칼슘 나노입자의 제조 방법.Method for producing amorphous atorvastatin calcium nanoparticles, characterized in that the amount of carbon dioxide used in the residual organic solvent washing in step 3) is 30 to 80 times the volume of the organic solvent injected per 1L of the reaction sphere. 제 1항 내지 제 7항에서 선택되는 어느 한 항의 무정형 아토르바스타틴 칼슘 나노입자의 제조 방법으로 제조된 무정형 아토르바스타틴 칼슘 나노입자.Amorphous atorvastatin calcium nanoparticles prepared by the method for producing the amorphous atorvastatin calcium nanoparticles of any one of claims 1 to 7. 제 8항에서 얻어진 무정형 아토르바스타틴 칼슘 나노입자를 사용하여 제조된 생체이용률이 높은 정제.A high bioavailability tablet prepared using the amorphous atorvastatin calcium nanoparticles obtained in claim 8.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6620351B2 (en) 2000-05-24 2003-09-16 Auburn University Method of forming nanoparticles and microparticles of controllable size using supercritical fluids with enhanced mass transfer
KR20060033033A (en) * 2003-08-04 2006-04-18 화이자 프로덕츠 인크. Dosage forms providing controlled release of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and immediate release of hmg-coa reductase inhibitors

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