KR100715206B1 - A method for preparing decursinol from angelica gigas with high yield - Google Patents

Abstract

본 발명은 암 질환, 뇌 기능 관련 질환, 신장독성질환, 당뇨성 고혈압 질환 등에 광범위하게 이용될 수 있는, 데쿨신 유도체(decursin derivative) 합성의 전구체가 되는 데쿨시놀(decursinol)의 대량 제조 방법에 관한 것으로, 참당귀(Angelica gigas)를 분쇄하여 용매로 추출하는 제 1단계; 용매 추출물을 물로 현탁시킨 후 에테르로 용매 분획하는 제 2단계; 에테르층을 직접 염기로 가수분해하는 제 3단계; 산으로 추출하는 제 4단계; 산 추출물을 활성탄으로 처리, 여과 및 감압건조하여 용매로 재결정하는 제 5단계의 제조방법을 통하여 본 발명의 데쿨시놀을 고수율로 제조하는 방법을 제공할 수 있다. The present invention relates to a mass production method of decursinol, which is a precursor of decursin derivative synthesis, which can be widely used in cancer diseases, brain function related diseases, kidney toxic diseases, diabetic hypertension diseases, and the like. The present invention relates to a first step of pulverizing Angelica gigas with a solvent; Suspending the solvent extract with water and then fractionating the solvent with ether; A third step of directly hydrolyzing the ether layer with a base; A fourth step of extracting with acid; Through treatment of the acid extract with activated carbon, filtration and drying under reduced pressure, a method of preparing the deculinol of the present invention in a high yield may be provided through the fifth step of recrystallization from a solvent.

데쿨신 유도체, 참당귀, 데쿨시놀, 대량 제조, 고수율 Decousin derivatives, Angelica, deculinol, mass production, high yield

Description

참당귀로부터 데쿨시놀을 고수율로 제조하는 방법{A method for preparing decursinol from Angelica gigas with high yield}A method for preparing decursinol from Angelica gigas with high yield}

본 발명은 참당귀로부터 데쿨신 유도체 합성의 전구체가 되는 데쿨시놀을 고수율로 제조하는 방법에 관한 것이다. The present invention relates to a method for producing deculinol, which is a precursor of deucine derivative synthesis, from a real donkey, in high yield.

근래에 데쿨신(decursin)을 유효성분으로 포함하는 항암제의 개발이 활발히 이루어지고 있다. 데쿨신은 당귀에서 추출되는 성분으로 1966년 일본에서 최초로 바디나물(Angelica decursiva Fr. et Sav.)에서 분리된 천연물질이며 데쿨신이 한국산 참당귀(Angelica gigas Nakai)에 다량 함유되어 있다는 것은 1967년과 1969년(J., Pharm . Soc. Korea, 11, pp.22∼26, 1967 및 13, pp.47∼50, 1969) 밝혀졌으며, 그 밖의 식물로는 기름나물(Peucedanum terevinthaceum Fisher et Turcz.)의 과실에서도 분리된 바 있다(한국약학회지, 30(2), pp.73∼78, 1986).Recently, the development of anticancer drugs containing decursin as an active ingredient is being actively made. Dekulcin is a natural substance extracted from Angelica decursiv a Fr. et Sav., Which was first extracted from Angelica in 1966, and it was found that dekulcin was contained in Korean Angelica gigas Nakai in 1967. In 1969 (J., Pharm . Soc. Korea , 11 , pp.22-26, 1967 and 13 , pp.47-50, 1969), and other plants are oil sprouts (Peucedanum terevinthaceum Fisher et Turcz.) It was also isolated from the fruit of Korean Pharmacy (30 (2) , pp.73 ~ 78, 1986).

데쿨신은 암세포에 대해서는 강한 치사작용을 나타내는 반면, 정상세포에 대해서는 암세포에 대한 치사작용에 비해 훨씬 낮은 치사작용을 나타내어 항암제로서의 사용 가능성을 가지고 있다. 기존의 데쿨신은 바디나물의 에테르 추출액으로부 터 최초로 분리된 후, 한국산 당귀 및 기름나물의 과실에서도 분리되었다고 보고되었으나, 항암제로서 데쿨신을 사용하려면 대량의 데쿨신이 요구되며 데쿨신의 활성을 증가시키기 위한 유도체의 개발에 있어서도 데쿨신의 전구체인 데쿨시놀의 합성은 중요한 의미를 갖는다.Decucine has a strong lethal action on cancer cells, while it has a far lower lethal action on cancer cells than on cancer cells, and thus has potential for use as an anticancer agent. Conventional deucine has been reported to have been separated from the fruit extracts of the body herb first, and also from the fruit of Korean Angelica and oil herb. However, the use of deculin as an anticancer agent requires a large amount of deucine and a derivative to increase the activity of deculin. Also in the development of the synthesis of dekulsinol, a precursor of dekulsin has an important meaning.

데쿨시놀류의 백혈병 치료제 및 신장독성 경감제로서의 효능이 산업화될 경우 백혈병의 치료효과는 암환자들에게 새로운 희망을 가져다줄 것으로 생각되며, 신부전증에 걸린 많은 환자들이 평생 동안 신장 투석으로 고생하는 것과 투석에 드는 많은 사회적, 개인적인 비용을 고려할 때에 데쿨신의 신장보호 효과는 당뇨병환자들의 건강 증진, 중금속오염 및 약물남용에 의한 신장손상 예방을 통하여 복지사회 구현에 크게 이바지할 수 있을 것이다. When deucusinol is used as a treatment for leukemia and as a renal toxicant, the therapeutic effect of leukemia will bring new hope to cancer patients. Many patients with renal failure suffer from renal dialysis and have dialysis. Considering the many social and personal costs of ED, decousin's renal protective effect can greatly contribute to the welfare society by improving the health of diabetics and preventing kidney damage caused by heavy metal contamination and drug abuse.

참당귀(Angelica gigas)는 쌍떡잎식물 이판화군 산형화목 미나리과의 숙근초로 산골짜기 냇가 근처에 서식하고 있다. 어린순을 나물로 식용하고 뿌리를 당귀라고 하며 약제로 사용한다. 당귀는 중국산을 중국당귀(A. sinesis), 일본산을 왜당귀(A. acutilobae), 한국산을 참당귀라고 한다.Angelica Angelica gigas ) is a distilled herb of the dicotyledon-plant type Aphrodisiac apiaceae, and lives near the valley stream. Young sprouts are eaten as herbs, and the root is called Angelica. Angelica is called the Chinese Chinese angelica (A. sinesis), why the Japanese angelica (A. acutilobae), the Korean Angelica gigas.

참당귀는 한국이 원산지로서 그 사용 범위가 보혈제로서 한방약제로 이용되어져 왔으며 최근에는 한국산 지표물질인 데쿨신과 주요 성분인 데쿨시놀이 혈류개선 작용과 항 헬리코박터 작용이 있다고 보고되어 있으며 순수 정제된 데쿨신이 신장독성 억제와 당뇨합병증에 의한 신부전증의 예방 효과 및 당뇨성 고혈압에 효과가 있음을 동물실험을 통하여 밝혀진바 있다(PCT/KR99/00632). Champagne Angelica has been used as an herbal medicine as a blood donor in Korea as a country of origin, and recently, it has been reported that dekulsin, a Korean indicator, and dekulsinol, its main components, have blood flow improvement and anti-helicobacter action, and pure purified decousin is a kidney. Animal testing has been shown to be effective in inhibiting toxicity, preventing the renal failure caused by diabetic complications and diabetic hypertension (PCT / KR99 / 00632).

또한 기존에 알려진 데쿨시놀 제조방법은 합성에 의한 방법과 참당귀를 용매 추출한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 통하여 일차적으로 분획물을 얻은 후 가수분해, 산추출한 후 다시 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 통하여 데쿨시놀을 제조하는 방법이기 때문에 물질의 순도 문제, 대량 제조의 문제, 번거롭고 복잡한 공정 및 원료비용의 문제 등이 있었다.In addition, a known method for preparing dekulsinol is a method of synthesizing a solvent and extracting a true donkey, and then obtaining a fraction through silica gel column chromatography, followed by hydrolysis and acid extraction, followed by silica gel column chromatography. As a method of manufacturing, there were problems of purity of materials, problems of mass production, troublesome and complicated processes, and raw material costs.

이에 따라, 본 발명자들은 참당귀로부터 데쿨신 유도체 합성의 전구체가 되는 데쿨시놀을 고수율로 제조하는 개발 필요성을 느끼고 지속적인 연구 개발을 통해 본 발명을 완성하였다. Accordingly, the present inventors have felt the necessity of developing a high yield of defucinol, which is a precursor of deucine derivative synthesis, from the Angelica gigas, and completed the present invention through continuous research and development.

본 발명에서는 데쿨신 유도체 합성의 전구체가 되는 데쿨시놀을 고수율로 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.An object of the present invention is to provide a method for producing deculinol, which is a precursor for deucine derivative synthesis, in high yield.

상기 목적에 따라, 본 발명은 참당귀로부터 데쿨신 유도체 합성의 전구체가 되는 하기 화학식 (1)로 표기되는 데쿨시놀(decursinol, 7-hydroxy-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-6H-pyrano(3,2-g)chromen-2-one)을 고수율로 제조하는 방법을 제공한다.In accordance with the above object, the present invention is decursinol (7-hydroxy-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-6H represented by the following formula (1), which is a precursor of deucine derivatives from the Angelica gigas -pyrano (3,2-g) chromen-2-one) is provided in high yield.

(I)

(I)

Rf=0.20(헥산 : 에틸아세테이트 = 1 : 1)Rf = 0.20 (hexane: ethyl acetate = 1: 1)

색상 및 결정형: 백색 결정Color and Crystalline: White Crystal

융점 : 177.6℃(보통 178℃)Melting Point: 177.6 ℃ (Normally 178 ℃)

¹H NMR(CDCl₃, 400MHz) δ 7.571(d, J=9.6Hz, 1H), 7.174(s, 1H), 6.772(s, 1H), 6.210(d, J=9.6Hz, 1H), 3.874(q, J=5.6Hz, 1H), 3.111(dd, J=5.6, 17.2Hz, 1H), 2.836(dd, J=5.6, 17.2Hz, 1H), 1.934(d, J=6.8Hz, OH), 1.397(s, 3H), 1.366(s, 3H) ¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 7.571 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.174 (s, 1H), 6.772 (s, 1H), 6.210 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.874 ( q, J = 5.6 Hz, 1H), 3.111 (dd, J = 5.6, 17.2 Hz, 1H), 2.836 (dd, J = 5.6, 17.2 Hz, 1H), 1.934 (d, J = 6.8 Hz, OH), 1.397 (s, 3H), 1.366 (s, 3H)

MS m/z 246[M⁺]MS m / z 246 [M ⁺ ]

Anal. calcd for C₁₄H₁₄O₄ Anal. calcd for C ₁₄ H ₁₄ O ₄

구체적으로, 본 발명은 건조된 참당귀를 물, 저급알콜 또는 이들의 혼합용매로 추출, 여과, 농축을 통하여 참당귀 추출물을 수득하는 제 1단계; 상기 제 1단계의 추출물을 물로 현탁시킨 후 에테르, 클로로포름, 에틸아세테이트, 아세톤 등의 비극성 용매로 용매 분획을 수행하는 제 2단계; 상기 용매 분획에 직접 수산화 나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 등의 염기, 바람직하게는 수산화나트륨을 가하여 가수분해하는 제 3단계; 상기 3단계에서 얻은 가수분해물을 산 처리하고, 메틸렌클로라이드, 클로로포름 등의 비극성용매로 데쿨시놀 분획을 회수하는 제4단계; 상기 데쿨시놀 분획을 정제하는 제 5단계 공정을 통하여 다량의 데쿨시놀을 수득하는 제조공정을 제공한다.Specifically, the present invention comprises the first step of obtaining a true Angelica Angelica extract through extraction, filtration, concentration of the dried Angelica Angelica with water, lower alcohol or a mixed solvent thereof; Suspending the extract of step 1 with water and then performing solvent fractionation with a non-polar solvent such as ether, chloroform, ethyl acetate, acetone, etc .; A third step of hydrolyzing the solvent fraction by adding a base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, preferably sodium hydroxide; An acid treatment of the hydrolyzate obtained in step 3, and a fourth step of recovering the deculinol fraction with a nonpolar solvent such as methylene chloride and chloroform; The fifth step of purifying the dekulsinol fraction provides a manufacturing process for obtaining a large amount of dekulsinol.

상기 제 1단계에서 건조된 참당귀의 중량대비 1 내지 10 배, 바람직하게는 1 내지 5배 부피의 물, 메탄올, 에탄올, 부탄올 등과 같은 C₁ 내지 C₄의 저급알콜의 극성 용매 또는 이들의 약 1:0.1 내지 1:10의 혼합비를 갖는 혼합용매, 바람직하게는 에탄올을 가하여 0.5 내지 20시간, 바람직하게는 7 내지 13시간씩 1 내지 10회, 바람직하게는 2 내지 5회 반복하여 가열추출, 냉침추출, 열수추출, 초음파 추출, 환류냉각 추출 등의 추출방법으로, 바람직하게는 가열 추출한 후, 추출액을 여지로 감압 여과한 다음, 여과액을 농축하여 참당귀 추출물을 수득할 수 있다.Polar solvent of C ₁ to C ₄ lower alcohols such as water, methanol, ethanol, butanol, or the like, about 1 to 10 times, preferably 1 to 5 times the volume of the dried Angelica Angelica in the first step Mixed solvent having a mixing ratio of 1: 0.1 to 1:10, preferably ethanol is added, heating extraction is repeated 1 to 10 times, preferably 2 to 5 times by 0.5 to 20 hours, preferably 7 to 13 hours, Extraction methods such as cold sediment extraction, hot water extraction, ultrasonic extraction, reflux cooling extraction, and the like, preferably, after extraction by heating, the extract is filtered under reduced pressure, and the filtrate can be concentrated to obtain a true Angelica extract.

상기 제 2단계에서 제 1단계의 추출물을 물에 현탁시킨 후 에테르, 클로로포름, 에틸아세테이트, 아세톤, 바람직하게는 에테르와 같은 비극성 용매로 용매 분획물을 수득할 수 있다.In the second step, the extract of the first step may be suspended in water, and then a solvent fraction may be obtained with a nonpolar solvent such as ether, chloroform, ethyl acetate, acetone, preferably ether.

상기 제 3단계에서 제 2단계의 용매 분획물에 직접 1 내지 50g, 바람직하게는 10g 내지 30g의 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨 또는 탄산수소나트륨을 가하여 5 내지 30시간, 바람직하게는 10 내지 15시간 동안 교반하여 가수분해할 수 있다.1 to 50 g, preferably 10 g to 30 g of sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate or sodium hydrogencarbonate are added to the solvent fraction of the second step in the third step, and 5 to 30 hours, preferably 10 to 15 hours. May be hydrolyzed by stirring.

상기 제 4단계에서 제 3단계의 가수분해물에 증류수를 넣어 용매 분획하여 수층을 모은 후, 염산 등의 산으로 산도 2가 되도록 한 후, 메틸렌 클로라이드로 1 내지 7회, 바람직하게는 2 내지 4회 추출 및 탈수하여 비당체인 데쿨시놀 분획을 회수할 수 있다.In the fourth step, distilled water was added to the hydrolyzate of the third step, the solvent was fractionated, the aqueous layer was collected, and the acidity was 2 with an acid such as hydrochloric acid, and then 1 to 7 times with methylene chloride, preferably 2 to 4 times. Extraction and dehydration can recover the non-sugar deculinol fraction.

제 5단계에서 제 4단계의 데쿨시놀 분획물에 1 내지 50g, 바람직하게는 10 내지 20g의 활성탄을 처리 또는 비처리한 후 10 내지 60분, 바람직하게는 20 내지 40분간 교반시킨 후 여과하여 여액을 감압건조한 뒤 메탄올로 재결정하여 본 발명의 데쿨시놀을 수득할 수 있다.In the fifth step, the deculinol fraction of the fourth step was treated or untreated with 1 to 50 g, preferably 10 to 20 g of activated carbon, and then stirred for 10 to 60 minutes, preferably 20 to 40 minutes, and then filtered. After drying under reduced pressure to recrystallized with methanol of the present invention Deculsinol can be obtained.

상기한 본 발명에서 제공되는 데쿨시놀 제조 방법은 일반적으로 행하여지는 여러 단계를 거치는 합성적 방법 또는 참당귀 추출물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 방법으로 일차적으로 정제한 뒤 가수분해한 후 다시 실리카겔 컬럼크로마토그래피 방법으로 데쿨시놀을 제조하는 방법의 높은 생산원가, 대량생산의 어려운 점(합성 및 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 실시해야 하므로 대량생산이 곤란함)을 극복하고 값이 싼 참당귀로부터 실리카겔 크로마토그래피 방법을 사용하지 않고 값이 싼 여러 가지 염기로 가수분해한 후 메탄올로 재결정하여 순수한 데쿨시놀을 수득하므로 원료비가 절감되고, 간단한 공정을 통하여 데쿨시놀을 대량으로 수득할 수 있음을 특징으로 한다.The method of preparing deculinol provided in the present invention described above is a synthetic method which generally undergoes several steps or a method of silica gel column chromatography, which is first purified after hydrolysis of the Angelica gigas extract by silica gel column chromatography. The high production cost of the process for producing deculinol and the difficulty of mass production (complexity and silica gel column chromatography are difficult to mass-produce) and the silica gel chromatography method from low-cost Angelica gigas is used. Without hydrolysis with various inexpensive bases and recrystallized with methanol to obtain pure deucinol, raw material cost is reduced, and a large amount of deculinol can be obtained through a simple process.

본 발명의 제조방법으로부터 수득한 데쿨시놀은 암 질환, 뇌 기능 관련 질환, 신장독성질환, 당뇨성 고혈압 질환 등에 광범위하게 이용될 수 있는, 데쿨신 유도체(decursin derivative) 합성의 전구체로 이용될 수 있다.Dekulsinol obtained from the preparation method of the present invention can be used as a precursor of decursin derivative synthesis, which can be widely used in cancer diseases, brain function related diseases, nephrotoxic diseases, diabetic hypertension diseases, etc. have.

이하, 본 발명을 하기 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in detail by the following Examples and Experimental Examples.

단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실험예에 의해 한정되는 것은 아니다.However, the following Examples and Experimental Examples are only illustrative of the present invention, and the content of the present invention is not limited by the following Experimental Examples.

실시예Example 1.  One. 데쿨시놀의Dekulsinol 제조 Produce

1-1. 제조물(1)1-1. Manufacture (1)

1-1a.원료분쇄와 에탄올 추출1-1a. Raw Material Grinding and Ethanol Extraction

국내산(강원도) 건조된 참당귀 1㎏을 정확히 측량하여 분쇄 후, 10ℓ 라운드 플라스크에 넣고 3ℓ의 에탄올(삼천 케미칼, 국산)을 넣어 9시간 동안 끓이면서 추출하였다. 이를 40℃로 냉각한 후 감압 여과 하였다. 잔사(residue)에는 매번 2ℓ의 에탄올을 사용하여 동일한 과정을 3회 반복하였다. 총 4회에 걸쳐 추출된 여액은 함께 모아서 감압건조 하였으며, 건조된 에탄올 추출물 343g를 수득하였다.Accurately weighed 1 kg of dried Korean Angelica (Kangwon-do) and pulverized, put it in a 10 l round flask and put 3 l of ethanol (three thousand chemicals, domestic) and extracted while boiling for 9 hours. It was cooled to 40 ℃ and filtered under reduced pressure. The same process was repeated three times using 2 L of ethanol each time for the residue. The combined filtrates were collected four times and dried together under reduced pressure to obtain 343 g of dried ethanol extract.

1-1b. 에테르 용매 분획 1-1b. Ether solvent fractions

건조된 에탄올 추출물에 1ℓ의 에테르(삼천 케미칼, 국산)를 넣어 초음파 세척기에서 1시간 동안 용해하였으며, 동량의 3차 증류수를 넣어 30분간 추가로 용해하였다. 이를 3ℓ의 분별 깔때기에 덜어 에테르 용매 분획을 수행하였다. 물 층은 300㎖의 에테르로 2회 더 용매 분획을 수행하여 에테르 층을 모았다. 1 liter of ether (three thousand chemicals, domestic) was added to the dried ethanol extract and dissolved in an ultrasonic cleaner for 1 hour, and the same amount of tertiary distilled water was further dissolved for 30 minutes. This was removed in a 3 L separatory funnel to effect ether solvent fractionation. The water layer was subjected to two more solvent fractions with 300 ml of ether to collect the ether layers.

1-1c. 가수분해1-1c. Hydrolysis

에테르 용매 분획을 2ℓ 라운드 플라스크에 담아 용매의 절반 정도를 감압건 조 하였고, 여기에 25g의 수산화나트륨을 넣어 상온에서 하루 동안 교반하였다. An ether solvent fraction was placed in a 2 L round flask, and about half of the solvent was dried under reduced pressure. 25 g of sodium hydroxide was added thereto, followed by stirring at room temperature for one day.

1-1d. 산 추출 1-1d. Acid extraction

반응물을 3ℓ 분별 깔때기에 옮기고 여기에 1ℓ 3차 증류수를 넣어 용매 분획하여 물 층을 모았다. 모아진 물 층은 다시 3ℓ 분별 깔때기에 옮기고, 6M 염산으로 산도 2가 되도록 한 후, 800, 500, 500㎖의 메틸렌 클로라이드로 차례로 3회 추출하였다. 메틸렌 클로라이드 용매층은 무수망초로 탈수하였다. The reaction was transferred to a 3L separatory funnel, and 1L tertiary distilled water was added thereto to fractionate the solvent to collect a water layer. The collected water layers were transferred to a 3L separatory funnel again, brought to pH 2 with 6M hydrochloric acid, and then extracted three times with 800, 500 and 500 mL of methylene chloride. The methylene chloride solvent layer was dehydrated with anhydrous forget-me-not.

1-1e. 불순물 제거1-1e. Remove impurities

메틸클로라이드 용액에 20g의 활성탄을 넣은 뒤 실온에서 30분간 교반시킨 후 여과지(어드밴텍 2)를 통해 여과하였다. 여액을 감압건조한 뒤 메탄올로 재결정하여 데쿨시놀을 수득하였다. 박층 크로마토그래피(TLC)양상은 Rf=0.081(헥산 : 에틸 아세테이트 = 2 : 1) 또는 Rf=0.20(헥산 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1)에서 데쿨시놀 표준품과 비교했을 때 동일한 점(spot)이 단일하게 나타났다. 20 g of activated carbon was added to the methyl chloride solution, stirred at room temperature for 30 minutes, and filtered through a filter paper (Advantech 2). The filtrate was dried under reduced pressure and recrystallized from methanol. Obtained deculinol. Thin layer chromatography (TLC) features showed the same spot when compared to deucusinol standard at Rf = 0.081 (hexane: ethyl acetate = 2: 1) or Rf = 0.20 (hexane: ethyl acetate = 1: 1). Appeared single.

1-2. 제조물(2)1-2. Manufacture (2)

실시예 1-1c에서 수산화나트륨 대신 25g의 수산화칼륨으로 가수분해하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하였다.Except for hydrolysis with 25g of potassium hydroxide instead of sodium hydroxide in Example 1-1c was prepared in the same manner as in Example 1.

1-3. 제조물(3)1-3. Manufacture (3)

실시예 1-1c에서 수산화나트륨 대신 25g의 탄산칼륨으로 가수분해하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하였다.Except for hydrolysis in 25g of potassium carbonate instead of sodium hydroxide in Example 1-1c was prepared in the same manner as in Example 1.

1-4. 제조물(4)1-4. Manufacture (4)

실시예 1-1c에서 수산화나트륨 대신 25g의 탄산수소나트륨으로 가수분해하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하였다.Except for hydrolysis with 25g sodium hydrogen carbonate instead of sodium hydroxide in Example 1-1c was treated in the same manner as in Example 1.

1-5. 제조물(5)1-5. Manufacture (5)

실시예 1-1c에서 에테르 용매 분획을 감압건조한 뒤, 1ℓ 메탄올에 녹인 후 수산화나트륨 25g을 넣고 상온에서 하루 동안 교반하여 가수분해하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하였다.The ether solvent fraction was dried under reduced pressure in Example 1-1c, and then dissolved in 1 L methanol, and 25 g of sodium hydroxide was added thereto, followed by stirring for 1 day at room temperature, followed by hydrolysis.

1-6. 제조물(6)1-6. Manufacture (6)

실시예 1-1c에서 에테르 용매 분획을 3ℓ의 분별깔때기에 넣고, 500㎖ 10% 수산화나트륨 용액으로 30분간 2회 추출하면서 가수분해하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하였다.In Example 1-1c, the ether solvent fraction was placed in a 3 L separatory funnel and treated in the same manner as in Example 1 except for hydrolysis while extracting twice with 500 ml 10% sodium hydroxide solution for 30 minutes.

가수분해시 사용 염기에 따른 수득량Yield according to the base used for hydrolysis 제조물 번호Product number 참당귀 1㎏당 데쿨시놀 양(g)Amount of Deculsinol per kg of Angelica gigas 제조물 1Product 1 27.4227.42 제조물 2Manufacture 2 27.3327.33 제조물 3Manufacture 3 26.7826.78 제조물 4Manufacture 4 16.5416.54

본 발명의 가수분해는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨 중 어떤 염기를 사용해도 좋은 수율로 데쿨시놀을 수득할 수 있었으며, 이들 염기는 가격면에서도 크게 차이가 나지 않았다. 단, 탄산수소나트륨은 수율과 순도가 다소 떨어짐을 확인할 수 있었다. In the hydrolysis of the present invention, it was possible to obtain deculinol in a good yield using any base of sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, and these bases did not differ significantly in price. However, the sodium bicarbonate was confirmed that the yield and purity slightly decreased.

가수분해시 사용 용매에 따른 수득량Yield according to the solvent used during hydrolysis 제조물 번호Product number 참당귀 1㎏당 데쿨시놀 양(g)Amount of Deculsinol per kg of Angelica gigas 제조물 1Product 1 27.4227.42 제조물 5Manufacture 5 24.1824.18 제조물 6Article 6 20.4420.44

본 발명의 가수분해시 최적의 용매는 에테르 추출에서 사용했던 에테르를 그대로 사용하는 것으로 확인되었으며, 에테르를 감압건조 하는 절차를 한 단계 줄이는 편의를 위해 에테르를 사용하는 것이 공정의 단순화 및 수율 면에서 최적이라고 사료된다.The optimum solvent in the hydrolysis of the present invention was confirmed to use the ether used in the ether extraction as it is, the use of ether for the convenience of reducing the pressure-drying process of the ether by one step is optimized in terms of simplification and yield It is considered to be.

본 발명의 데쿨시놀을 제조하는 방법은 일반적으로 행하여지는 데쿨시놀 제조방법의 높은 생산원가, 대량생산의 어려운 점을 극복하고, 값이 싸며, 공정이 간단하고 대량생산이 쉬운 제조방법으로 암 질환, 뇌 기능 관련 질환, 신장독성질환, 당뇨성 고혈압 질환, 면역질환 등에 광범위하게 이용될 수 있는, 데쿨신 유도체(decursin derivative) 합성의 전구체인 데쿨시놀을 제조할 수 있다.The method for producing the deculinol of the present invention overcomes the high production cost and the difficulty of mass production of the deucinol manufacturing method, which is generally performed, is inexpensive, the process is simple, and the mass production is easy. Deculsinol, a precursor of decursin derivative synthesis, can be prepared that can be widely used in diseases, brain function related diseases, kidney toxic diseases, diabetic hypertension diseases, immune diseases, and the like.

Claims (7)

건조된 참당귀(Angelica gigas)를 에탄올을 가하여 7 내지 13시간씩 2 내지 5회 반복하여 추출, 여과, 농축을 통하여 참당귀 추출물을 수득하는 제 1단계; 상기 제 1단계의 추출물을 에테르, 클로로포름, 에틸아세테이트 또는 아세톤의 비극성 용매로 데쿨신 분획을 회수하는 제 2단계; 상기 분획을 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨 또는 탄산수소나트륨의 염기로 가수분해하는 제 3단계; 상기 3단계에서 얻은 가수분해물을 pH 2가 되도록 산 처리하고, 메틸렌클로라이드 또는 클로로포름의 비극성용매로 비당체인 데쿨시놀 분획을 회수하는 제 4단계; 상기 데쿨시놀 분획물에 활성탄을 처리 또는 비처리한 후 메탄올로 재결정하여 정제하는 제 5단계로 구성되는 일련의 연속 공정을 포함하는 데쿨시놀(decursinol)의 제조방법.A first step of obtaining dried Angelica gigas by extracting, filtering and concentrating by repeating 2 to 5 times for 7 to 13 hours by adding ethanol to Angelica gigas ; A second step of recovering the deculin fraction from the extract of the first step with a nonpolar solvent of ether, chloroform, ethyl acetate or acetone; A third step of hydrolyzing said fraction with a base of sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate or sodium hydrogen carbonate; An acid treatment of the hydrolyzate obtained in step 3 to pH 2, and a fourth step of recovering the non-saccharide decousinol fraction with a nonpolar solvent of methylene chloride or chloroform; A method for producing decursinol comprising a series of continuous processes comprising a fifth step of treating or untreated activated carbon in the deculinol fraction and recrystallization from methanol for purification. 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete