KR100673280B1 - 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 유도체 또는 그의 무독성 염, 그 제조방법, 및 이를 유효성분으로 함유하는 항암 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112004038121485-pat00001
상기 화학식 1에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알콕시이고,
Y는 -SO2R3 또는 -PO(OR4)2 이고;
여기에서 R3는 히드록시, C1-C3알킬, 페닐, 아미노이며; R4 는 수소 또는 C1-C3 알킬이다.

Description

1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물{1,2,3,4-Tetrahydroisoquinoline derivatives, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing the same}
도 1은 본 발명의 화합물인 CDST(2-아미노설포닐-1-클로로메틸-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린)의 처리 농도에 따른 HL-60 세포의 생존율을 나타낸 그래프이다.
도 2는 본 발명의 화합물인 CDDT(1-클로로메틸-2-디히드록시포스피닐-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린)의 처리 농도에 따른 HL-60 세포의 생존율을 나타낸 그래프이다.
본 발명은 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 유도체 또는 그의 무독성 염, 그 제조방법, 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 알킬화제로서 작용하여 우수한 항암작용을 나타내는 1-클로로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 유도체 또는 그의 무독성 염, 그 제조방법, 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
인류에게 있어 암은 가장 높은 사망 원인 중 하나로, 전 세계적으로 매년 150 만명의 환자가 발생하고 있으며 통계적으로 평생 암이 발병할 가능성은 남성의 경우 약 50%, 여성의 경우 약 35%로 인류 모두가 암의 공포에서 해방되지 못하고 있다. 암 치료방법으로는 수술요법, 방사선요법, 화학요법 등이 있으며 최근 이들 치료법을 병용함으로써 암 치료율이 높아져 항암제의 중요성이 더욱 크게 인식되고 있다. 이러한 항암제는 그 작용 기전에 따라 크게 화학요법제와 생물요법제로 분류할 수 있다.
화학요법제는 암세포의 각종 대사경로에 개입하여 주로 DNA와 직접 작용하여 DNA의 복제, 전사, 번역과정을 차단하거나, 핵산 전구체의 합성을 방해하고 세포분열을 억제함으로써 항암활성, 즉 암세포에 대한 세포독성을 나타내는 약제를 총칭한다. 이러한 화학요법제로는 DNA 알킬화제(예: 질소무스타드, 클로람부실, 부설판), 대사길항제(예: 메쏘트렉세이트, 플루오로우라실, 독시플루리딘), 천연물(예: 독소루비신, 빈블라스틴, 탁솔), 호르몬제(예: 타목시펜, 프레드니손), 기타 약물(예: 카보플라스틴, 미톡산트론) 등이 있다.
질소 무스타드(ntrogen mustard) 화합물은 상기한 바와 같이 DNA 알킬화제로서 DNA 사슬의 알킬화에 의한 교차결합으로 항암효과를 나타낸다. 이러한 질소 무스타드 항암제는 화학구조상 2-클로로에틸아미노기를 가지고 있는데, 2-클로로에틸아미노기는 분자내 고리화반응으로 아지리디늄(aziridinium) 이온을 쉽게 형성할 수 있다. 이러한 아지리디늄 이온은 친핵체에 대하여 매우 반응성이 큰 화학종이다. 즉, 2-클르로에틸아미노기는 중간체 아지리디늄을 통하여 DNA의 염기(특히, 구아닌)의 질소 원자를 알킬화시킬 수 있다. 이렇게 알킬화된 DNA는 더 이상 DNA의 고유 생화학 반응을 진행할 수 없게 되어 항암작용이 나타나게 된다. 아지리디늄 이온은 친핵성 물질에 대한 반응성이 아주 크므로 대부분의 경우에는 생체 내의 여러 친핵성 물질과 반응하여 암세포의 DNA까지 도달하는 비율이 낮아지게 된다. 이와 같이 아지리디늄 이온이 친핵성 물질과의 반응성이 너무 크기 때문에, 질소 무스타드는 암세포에 대한 선택성이 낮아지고, 정상세포에 대한 반응성이 증가하여 부작용이 나타나는 문제점이 있다. 따라서, 이와 같은 문제점을 극복하기 위해서는 2-클로로에틸아미노기에서 반응성이 큰 아지리디늄 이온을 형성하는 질소의 친핵성 성질을 적당히 억제시킬 수 있어야 한다(Rajski, S. R.; Williams, R. M. Chem. Rev. 1988, 98, 2723-2795).
본 발명자들은 아지리디늄 이온을 형성하는 질소의 친핵성 성질이 적적절히 억제된 질소 무스타드 화합물을 개발하기 위해 노력하던 중 2-클로로에틸아미노기 주위에 입체적 또는 전자적으로 영향을 줄 수 있는 작용기가 도입된 화합물을 도입하면 질소의 반응성이 조절될 수 있으리라는 것에 착안하여 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 신규의 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 유도체 또는 그의 무독성 염을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명의 목적은 상기 화합물의 제조방법을 제공하는 것을 포함한다.
또한, 본 발명의 목적은 치료학적 유효량의 상기 화합물 또는 그의 무독성 염을 유효성분으로 포함하는 항암 조성물을 제공하는 것을 포함한다.
본 발명은 하기 화학식 1의 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 유도체 또는 그의 무독성 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112004038121485-pat00002
상기 화학식 1에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알콕시이고,
Y는 -SO2R3 또는 -PO(OR4)2 이고;
여기에서 R3는 히드록시, C1-C3알킬, 페닐, 아미노이며; R4 는 수소 또는 C1-C3 알킬이다.
상기 화학식 1의 화합물은 화학식 1에서 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 메톡시이고; R3는 히드록시, 메틸, 페닐, 또는 아미노이며; R4는 수소 또는 에틸인 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 유도체 또는 그의 무독성 염이 바람직하다.
본 발명의 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 유도체는
1-클로로메틸-2-메탄설포닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
1-클로로메틸-2-메탄설포닐-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
1-클로로메틸-2-메탄설포닐-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
2-벤젠설포닐-1-클로로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
2-벤젠설포닐-1-클로로메틸-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
2-아미노설포닐-1-클로로메틸-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
2-디에톡시포스포릴-1-클로로메틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
2-디에톡시포스포릴-1-클로로메틸-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
1-클로로메틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-설폰산;
1-클로로메틸-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-설폰산;
1-클로로메틸-2-디히드록시포스포릴-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린; 및
1-클로로메틸-2-디히드록시포스포릴-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린인으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 무독성 염이 바람직 하다.
상기 화학식 1의 1-클로로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 유도체 또는 그 무독성 염은 화학구조의 안에 2-클로로에틸아미노기를 가지고 있으며, 질소원자를 포함한 주위는 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 고리를 이루고 있으므로 적절한 입체장애를 제공할 수 있다. 또한 2-클로로에틸아미노기의 질소 원자에 전자를 당기는 작용기(-SO2CH3, -SO2C6H6, -P(O)(OCH 2CH3)2, -P(O)(OH)2, 및 -SO3H)가 결합되어 적당한 반응성을 유지할 수 있으므로 효과적인 항암작용을 가질 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 무독성 염의 형태로 존재할 수 있다. 여기서 무독성 염이란 유기염과 무기염을 포함하는 약제학적으로 허용되는 비독성염을 의미한다.
상기 화학식 1의 화합물과의 무기염에는 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 철, 리튬, 마그네슘, 망간, 칼륨, 나트륨, 또는 아연과의 염이 있으나 이에 한정되지 않으며, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨, 또는 나트륨염이 바람직하다.
상기 화학식 1의 화합물과의 유기염에는 1급, 2급 또는 3급 아민, 자연에 존재하는 치환된 아민, 사이클릭아민, 또는 염기성 이온 교환 수지와의 염이 있이 있으나 이에 한정되지는 않는다. 염기성 이온 교환 수지와의 염의 예로는 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모폴린, N-에틸피페리딘, N-메틸글루카민, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드랍아민, N-(2-하이드 록시에틸)피페리딘, N-(2-하이드록시에틸)피롤리딘, 이소프로필아민, 라이신, 메틸글루카민, 몰폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등의 염이 있으나 이에 한정되지는 않는다.
본 발명은 또한 하기 화학식 2의 화합물과 하기 화학식 3의 화합물을 산 존재 하에서 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 무독성 염의 제조방법을 제공한다:
[화학식 2]
Figure 112004038121485-pat00003
[화학식 3]
Figure 112004038121485-pat00004
상기 화학식에서, R1, R2, 및 Y는 상기 화학식 1에서 정의된 바와 정의된 바와 같다.
상기 화학식 2의 화합물은 이미 알려진 방법에 따라 제조할 수 있으며, 예를 들어 (a) Shi, D. -F.; Bradshaw, T. D.; Chua, M. -S.; Westwell, A. D.; Stevens, M. F. Bioorg. & Med . Chem . Lett. 2001 , 11, 1093. (b) Curran, W. V.; Ross, A. A.; Lee, V. J. J. Antibiot. 1988, XLI (10), 1418. (c) Kannan, T.; Vinodhkumar, S.; Varghese, B.; Loganathan, D. Bioorg . & Med . Chem . Lett . 2001, 11, 2433. (d) Hammerchmidt, F.; Hanbauer, M. J. Org . Chem . 2000, 65, 6121 또는 (e) Braands, K. M. J.; Wiedbrauk, J. M.; Williams, U. -H.; Reider, P. J. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 9583에 기재되어 있는 방법에 따라 제조할 수 있다.
상기 화학식 3의 화합물은 당해 유기화학 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 당해 유기화학 분야의 통상적인 방법으로 직접 제조하거나 상업적으로 입수할 수 있다.
상기 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물의 고리화 반응에 사용되는 산으로는 아세트산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔벤젠설폰산, 포름산, 또는 AlCl3 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 반응은 통상의 유기용매, 예를 들어 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 또는 이들의 혼합 용매 중에서 수행할 수 있다. 반응온도는 실온 내지 환류 조건 하에서 가능하며, 그 중에서도 실온에서 수행하는 것이 바람직하다다. 또한, 상기 반응은 충분한 시간동안 수행하며, 24시간 이상 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명은 또한 하기 화학식 1a의 화합물을 탈알킬화 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 1b의 화합물 또는 그의 무독성 염의 제조방법을 제공한다:
[화학식 1a]
Figure 112004038121485-pat00005
[화학식 1b]
Figure 112004038121485-pat00006
상기 화학식에서 R1 및 R2는 상기 화학식 1에서 정의된 바와 같고, R4는 C1-C3 알킬이다.
상기 탈알킬화 반응은 유기화학 분야에서 통상적으로 사용되는 탈알킬화 반응을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 화학식 2의 화합물과 BBr3, HBr, HI, 또는 (CH3)3SiI를 반응시킴으로써 탈알킬화 반응을 수행할 수 있다. 상기 HBr과 HI는 아세트산 용액 중에서 반응시킬 수 있다.
상기 탈알킬화 반응은 통상의 유기용매, 예를 들어 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 아세트산, 또는 이들의 혼합용매 중에서 수행할 수 있으며, 실온에서 충분한 시간동안 수행하며, 24 시간이상 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명은 또한 치료학적으로 유효한 양의 화학식 1의 화합물 또는 그의 무독성 염 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 항암 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물 중 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 무독성 염의 치료학적으로 유효한 양은 0.001 내지 10 mg/일의 범위일 수 있다. 상기 치료학적으로 유효한 양은 환자의 나이, 성별, 인종, 암의 종류, 암의 심각 정도에 따라 달라질 수 있다.
상기 약제학적 조성물은 정제, 발포성 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 서방성 정제, 서방성 캡슐제(단독 및 복합 단위 제제), 정맥 내 및 근육 내 주사용 앰풀제 형태의 주사제, 현탁액, 좌제, 또는 기타 적합한 약제학적 형태로 투여할 수 있다.
본 발명의 조성물에서 사용되는 약제학적으로 허용가능한 담체로는 통상적인 부형제, 붕해제, 결합제, 활택제 등 중에서 1종 또는 2종 이상을 선택적으로 사용할 수 있다. 예를 들어, 부형제로서 미결정 셀룰로오즈, 유당, 저치환도 히드록시셀룰로오즈 등이 사용될 수 있고, 붕해제로서 전분글리콜산 나트륨, 무수인산일수소 칼슘 등이 사용될 수 있다. 결합제로는 폴리비닐피롤리돈, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오즈, 히드록시프로필셀룰로오즈 등이 사용될 수 있고, 활택제로서는 스테아린산 마그네슘, 이산화규소, 탈크 등으로부터 선택하여 사용할 수 있다.
공지된 피복 물질을 또한 사용할 수 있으며, 그러한 예로는 아크릴산 및/또는 메타크릴산 및/또는 이의 에스테르의 중합체 및 공중합체, 제인(zein), 에틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스 석시네이트, 쉘락 등이 있다.
피복 물질로서 적합한 가소제는 시트르산 에스테르 및 타르타르산 에스테르, 글리세롤 및 글리세롤 에스테르, 또는 다양한 쇄 길이의 폴리에틸렌글리콜 등이 있다.
상기 약제학적 조성물을 액제로서 제조할 경우에는 솔베이트 칼륨, 메틸 4-하이드록시벤조에이트 또는 프로필 4-하이드록시벤조에이트 같은 보존제, 아스코르빈산 같은 항산화제 및 페퍼민트 오일 같은 방향 강화제를 사용할 수 있다.
상기 약제학적 조성물을 유제로 제조할 경우에는, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리솔베이트 80과 같은 공지되고 통상적인 유화제를 사용할 수 있다.
상기 약제학적 조성물은 또한 주사제로 제조할 수 있으며, 필요시 10 내지 40%의 프로필렌글리콜 및 용혈현상을 방지하는데 충분한 양(예: 약 1%)의 염화나트륨을 함유할 수 있다.
적합한 부형제 및 보조제의 추가적인 예는 문헌을 참조할 수 있다(Dr. H.P. Fiedler "Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie,Kosmetik und angrenzende Gebiete" [Encyclopaedia of auxiliaries for pharmacy, cosmetics and related fields].
이하, 본 발명을 하기 실시예 및 실험예에 의해 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들 실시예 및 실험예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예 1
1- 클로로메틸 -2- 메탄설포닐 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 [1- chloromethyl -2- methanesulfonyl -1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline ]
Figure 112004038121485-pat00007
100 ml의 삼구 플라스크에 N-(2-페닐에틸)메실아미드 1.99 g (10 mmol), 2-클로로-1,1-디메톡시에탄 1.36 g (11 mmol), 및 포름산 30 ml를 가하여 12시간동안 실온에서 교반하고 물 50 mL를 가했다. 반응 혼합물을 각각 에틸 아세테이트 50 ml로 두 번 추출하고, 획득된 유기층을 합한 다음 물로 두 번 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에서 농축시켜 백색 분말로서 표제 화합물 2.12g을 수득하였다(수율: 61.0%).
mp: 108 ~ 110 ℃
IR(KBr): 1315, 1140 cm-1
1H NMR (CDCl3) δ 2.82 (ddd, J = 16.6, 3.7 및 3.7 Hz, 1H), 2.92 (s, 3H), 3.00 (ddd, J = 16.6, 10.4 및 5.9 Hz, 1H), 3.50 (ddd, J = 14.0, 10.4 및 3.7 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.86 (ddd, J = 14.0, 5.9 및 3.7 Hz, 1H), 5.12 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.14 ~ 7.25 (m, 4H) ppm
13C NMR (CDCl3) δ 28.0, 39.6, 40.1, 47.6, 57.2, 126.7, 127.5, 128.1, 129.5, 132.5, 134.0 ppm
LR FBA MS: 계산치 [M-1]- 258.7, 실측치 258.6
실시예 2
1- 클로로메틸 -2- 메탄설포닐 -6- 메톡시 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 [1- chloromethyl -2- methanesulfonyl -6- methoxy -1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline ]
Figure 112004038121485-pat00008
상기 실시예 1에서 N-(2-페닐에틸)메실아미드 대신 N-{2-(3-메톡시페닐)에틸}메실아미드 2.29 g (10 mmol)을 사용하는 점을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일하게 반응시켜, 백색 분말로서 표제 화합물 1.24 g을 수득하였다(수율: 46.0%).
mp: 82 ~ 84 ℃
IR(KBr): 1321, 1147 cm-1
1H NMR (CDCl3) δ 2.77 (ddd, J = 16.6, 4.1, 및 3.7 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 3.04 (ddd, J = 16.6, 10.4, 및 6.1 Hz, 1H), 3.48 (ddd, J = 14.0, 10.4, 및 4.1 Hz 1H), 3.76 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.83 (ddd, J = 14.0, 6.1 및 3.7 Hz, 1H), 5.06 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.4 and 2.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ppm
13C NMR (CDCl3) δ 28.3, 39.5, 40.0, 47.6, 55.3, 56.8, 113.0, 114.0, 124.6, 128.6, 135.4, 159.1 ppm
LR FBA MS: [M-1]- 계산치 288.7, 실측치 288.6
실시예 3
1-클로로메틸-2-메탄설포닐-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 [1- chloromethyl -2- methanesulfonyl -6,7- dimethoxy -1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline ]
Figure 112004038121485-pat00009
상기 실시예 1에서 N-(2-페닐에틸)메실아미드 대신 N-{2-(3,4-디메톡시페닐)에틸}메실아미드 2.59 g (10 mmol)을 사용하는 점을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일하게 반응시켜, 백색 분말로서 표제 화합물 2.97 g을 수득하였다(수율: 93.0%).
mp 144 ~ 146 ℃
IR (KBr) 1313, 1113 cm-1
1H NMR (CDCl3) δ 2.69 (ddd, J = 16.7, 4.3 및 2.7 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 3.01 (ddd, J = 16.7, 11.2 및 5.8 Hz, 1H), 3.44 (ddd, J = 14.0, 11.2 및 4.3 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 11.7 and 8.1 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 11.7 및 5.2 Hz, 1H), 3.84 (s, 6H), 3.89 (ddd, J = 14.0, 5.8 및 2.7 Hz, 1H), 5.03 (dd, J = 8.1 and 5.2 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.61 (s, 1H) ppm
13C NMR (CDCl3) δ 27.4, 39.4, 47.4, 55.9, 56.1, 57.0, 110.1, 111.8, 124.2, 126.1, 147.8, 148.9 ppm
LR FBA MS: [M-1]- 계산치 318.8, 실측치 318.6
실시예 4
2- 벤젠설포닐 -1- 클로로메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 [2- benzenesulfonyl -1- chloromethyl -1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline ]
Figure 112004038121485-pat00010
상기 실시예 1에서 N-(2-페닐에틸)메실아미드 대신 N-(2-페닐에틸)벤젠설폰아미드 2.16 g(10 mmol)를 사용하는 점을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일하게 반응시켜, 백색 분말로서 표제 화합물 2.12 g 을 수득하였다(수율: 66.0%).
mp 112 ℃
IR (KBr) 1334, 1157 cm-1
1H NMR (CDCl3) δ 2.68 ~ 2.71 (m, 2H), 3.62 (ddd, J =13.6, 7.6 및 5.9 Hz, 1H), 3.65 (ddd, J = 13.6, 5.4 및 5.3 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 11.5 and 5.9, 1H), 3.85 (dd, J = 11.5 and 5.9 Hz, 1H), 5.21 (dd, J = 5.9 and 5.9 Hz, 1H), 7.00 ~ 7.17 (m, 4H), 7.40 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.49 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.7, 2H) ppm
13C NMR (CDCl3) δ 27.3, 40.4, 48.3, 57.2, 126.5, 127.3, 127.5, 127.9, 129.0, 132.4, 132.7, 134.1, 139.8 ppm
LR FBA MS: [M-1]- 계산치 320.8, 실측치 320.6
실시예 5
2-벤젠설포닐-1-클로로메틸-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 [2- benzenesulfonyl -1- chloromethyl -6,7- dimethoxy -1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline ]
Figure 112004038121485-pat00011
상기 실시예 1에서 N-(2-페닐에틸)메실아미드 대신 N-{2-(3,4-디메톡시페닐) 에틸}벤젠설폰아미드 3.21 g(10 mmol)를 사용하는 점을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일하게 반응시켜, 백색 분말로서 표제 화합물 3.39 g 을 수득하였다(수율: 89.0%).
mp 138 ~ 139 ℃
IR (KBr) 1304, 1118 cm-1
1H NMR (CDCl3) δ 2.57 (ddd, J =16.4, 5.4 and 4.7 Hz, 1H), 2.60 (ddd, J = 16.4, 10.0 및 4.8 Hz, 1H), 3.53 (ddd, J = 13.8, 10.0 및 5.4 Hz, 1H), 3.72 (ddd, J = 13.8, 4.8 및 4.7 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.79 (dd, J = 10.1 and 6.1 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 10.1 and 6.4 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 5.14 (dd, J = 6.4 and 6.1 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 2H) ppm
13C NMR (CDCl3) δ 26.7, 40.1, 48.0, 55.9, 56.1, 110.2, 111.4, 124.2, 126.2, 127.3, 129.0, 132.0, 140.0, 147.0, 148.7 ppm
LR FBA MS: [M-1]- 계산치 380.8, 실측치 258.6
실시예 6
2-아미노설포닐-1-클로로메틸-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 [2- aminosulfonyl -1- chloromethyl -6,7- dimethoxy -1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline ]
Figure 112004038121485-pat00012
상기 실시예 1에서 N-(2-페닐에틸)메실아미드 대신 N-{2-(3,4-디메톡시페닐)에틸}설프아미드 2.60 g(10 mmol)를 사용하는 점을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일하게 반응시켜, 백색 분말로서 표제 화합물 2.37 g 을 수득하였다(수율: 74.0%).
mp 156 ~ 158 ℃
IR (KBr) 3331, 3248, 1350, 1163 cm-1
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.62 (ddd, J = 16.0, 4.7 및 4.5 Hz, 1H), 2.91 (ddd, J = 16.0, 9.5 및 5.2 Hz, 1H), 3.43 (ddd, J = 13.4, 9.5 및 4.5 Hz, 1H), 3.52 (ddd, J = 13.4, 5.2 및 4.7 Hz, 1H), 3.73 (s, 6H), 3.90 (dd, J = 10.9 and 5.5 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 10.9 and 5.9 Hz, 1H), 4.86 (dd, J = 5.9 and 5.5 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.83 (s, 2H), 6.90 (s, 1H) ppm
13C NMR (CDCl3) δ 26.2, 39.7, 48.7, 55.5, 55.7, 56.1, 111.4, 111.8, 124.9, 127.2, 147.1, 148.0 ppm
LR FBA MS: [M-1]- 계산치 319.7, 실측치 319.6
실시예 7
2-디에톡시포스포릴-1-클로로메틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 [2- diethoxyphosphoryl -1- chloromethyl -6- methoxy -1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline ]
Figure 112004038121485-pat00013
100 ml의 삼구 플라스크에 N-디에톡시포스포릴-2-(3-메톡시페닐)에틸아민 2.87 g (10 mmol), 2-클로로-1,1-디메톡시에탄 1.37 g (11 mmol), 및 디클로로메탄 20 ml와 메탄설폰산 1.67 ml를 가하여 10 시간동안 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 각각 에틸 아세테이트 50 mL로 두 번 추출하고, 획득된 유기층을 합한 다음 물로 두 번 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에서 농축시켜 백색 분말로서 표제 화합물 1.00 g 수득하였다(수율: 29%).
mp 62~67 ℃
IR (KBr) 1251, 1032 cm-1
1H NMR (CDCl3) δ 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.28 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 2.61~2.64 (m, 1H), 2.96 (ddd, J = 16.8, 12.2 및 6.4 Hz, 1H), 3.27 (dddd, 3J H,P =13.7 Hz, J = 13.3, 12.2 및 3.6 Hz, 1H), 3.56 (ddd, J = 13.3, 7.0 및 6.4 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 11.6 and 4.4 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.79 (dd, J = 11.6 and 8.0 Hz, 1H), 3.91~4.14 (m, 4H), 4.84 (ddd, 4J H,P= 8.3 Hz, J = 8.0 and 4.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.6 and 2.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H) ppm
13C NMR (CDCl3) δ 16.2, 16.3, 28.4, 37.4, 47.8, 55.2, 55.3 (d, 2J C,P = 22.9 Hz), 62.4 (d, 2J C,P = 22.9 Hz), 62.5 (d, 2J C,P = 22.9 Hz), 112.4, 114.0, 126.2, 128.5, 136.0, 158.6 ppm
LR FBA MS: [M-1]- 계산치 346.7, 실측치 346.9
실시예 8
2-디에톡시포스포릴-1-클로로메틸-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 [2- diethoxyphosphoryl -1- chloromethyl -6,7- dimethoxy -1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline ]
Figure 112004038121485-pat00014
100 ml의 삼구 플라스크에 N-디에톡시포스포릴-2-(3,4-디메톡시페닐)에틸아민 3.17 g (10mmol), 2-클로로-1,1-디메톡시에탄 1.37 g (11 mmol), 및 디클로로메탄 20 ml와 메탄설폰산 4.7ml을 가하여 10 시간동안 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 각각 에틸 아세테이트 50 mL로 두 번 추출하고, 획득된 유기층을 합한 다 음 물로 두 번 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에서 농축시켜 백색 분말로서 표제 화합물 1.39 g 수득하였다(수율: 37%).
mp 82~84 ℃
IR (KBr) 1226, 1024 cm-1
1H NMR (CDCl3) δ 1.26 (td, J = 7.4 Hz, 4J H,P= 0.9 Hz, 3H), 1.29 (td, J = 7.4 Hz, 4J H,P= 0.9 Hz, 3H), 2.54~2.58 (m, 1H), 2.92 (ddd, J = 16.7, 11.5 및 6.5 Hz, 1H), 3.27 (dddd, 3J H,P =16.2 Hz, J = 13.9, 11.5 및 4.3 Hz, 1H), 3.57 (ddd, J = 13.9, 7.0 및 6.5 Hz, 1H), 3.74 (ddd, J = 11.6 and 4.3 Hz, 4J H,P= 1.3 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 11.6 and 8.6 Hz, 1H), 3.84 (s, 6H), 4.14~4.38 (m, 4H), 4.81 (ddd, 4J H,P= 8.7 Hz, J = 8.6 and 4.3 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.61 (s, 1H) ppm
13C NMR (CDCl3) δ 16.2, 16.3, 27.5, 37.4, 47.5, 55.6 (d, 2 J C,P = 22.9 Hz), 55.9, 56.0, 62.4 (d, 2 J C,P = 22.9 Hz), 62.5 (d, 2 J C,P = 22.9 Hz), 110.2, 111.7, 125.9, 126.7, 147.4, 148.4 ppm
LR FBA MS: [M-1]- 계산치 376.8, 실측치 376.6
실시예 9
1- 클로로메틸 -6- 메톡시 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -2- 설폰산 [1- chloromethyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-sulfonic acid]
Figure 112004038121485-pat00015
100 ml의 삼구 플라스크에 N-(3-메톡시페닐에틸)설팜산 0.46 g (2 mmol), 2-클로로-1,1-디메톡시에탄 0.25 g (2 mmol), 및 포름산 20 ml를 가하고 실온에서 24 시간 교반한 다음, 그 용액에 1N 염산 수용액 50 ml를 가했다. 생성된 침전을 여과하여 백색 고체로서 표제 화합물 0.38 g을 수득하였다(수율: 64.3 %).
mp 78 ~ 80 ℃
IR (KBr) 1265,1047 cm-1
1H NMR (아세톤-d6) δ 3.05 (ddd, J = 17.6, 5.5 및 5.5 Hz, 1H), 3.18 (ddd, J = 17.6, 8.3 및 5.5 Hz, 1H), 3.45 (ddd, J = 13.2, 8.3 및 5.5 Hz, 1H), 3.69 (ddd, J = 13.2, 5.5 Hz 및 5.5 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 4.18 (dd, J = 12.8and 7.1 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 12.8 and 3.4 Hz, 1H), 4.94 (dd, J = 7.1 and 3.4Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.7 and 2.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 1H) ppm
13C NMR (아세톤-d6) δ 25.3, 40.0, 44.6, 55.1, 55.7, 113.7, 113.8, 120.7, 127.9, 134.5, 159.5 ppm
LR FBA MS: [M-1]- 계산치 290.0, 실측치 290.2.
실시예 10
1- 클로로메틸 -6,7- 디메톡시 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -2- 설폰산 [1-chloromethyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-sulfonic acid]
Figure 112004038121485-pat00016
상기 실시예 9에서 N-(3-메톡시페닐에틸)설팜산 대신 N-{2-(3,4-디메톡시페닐)에틸}설팜산 0.52 g(2 mmol)를 사용하는 점을 제외하고는 상기 실시예 9와 동일하게 반응시켜, 백색 고체로서 표제 화합물 0.60 g을 수득하였다(수율: 92.7 %).
mp 174 ~ 176 ℃
IR (KBr) 1273,1071 cm-1
1H NMR (아세톤-d6) δ 3.03 (ddd, J = 17.1, 5.8 Hz 및 5.5 Hz, 1H), 3.14 (ddd, J = 17.1,7.6 및 5.5 Hz, 1H), 3.50 (ddd, J = 12.5, 7.6 및 5.8Hz, 1H), 3.74 (ddd, J = 12.5, 5.5 및 5.5Hz, 1H), 3.78 (s, 6H), 4.25 (dd, J = 12.9 and 7.3 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 12.9and 3.6 Hz, 1H), 4.97 (dd, J = 7.3 and 3.6Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 7.01 (s, 1H)ppm
13C NMR (아세톤-d6) δ 24.6, 40.1, 44.7, 55.3, 55.6, 55.8, 109.7, 112.0, 120.4, 125.3, 148.6, 149.5 ppm
실시예 11
1-클로로메틸-2-디히드록시포스포릴-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 [1- chloromethyl -2- dihydroxyphosphory -6- methoxy -1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline ]
Figure 112004038121485-pat00017
100 ml 삼구 플라스크에 상기 실시예 7에서 제조된 2-디에톡시포스포릴-1-클로로메틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 3.47 g (10 mmol), 아세트산 20 ml, 및 진한 브롬산 5 ml를 가하고 24 시간동안 실온에서 교반하였다. 그 반응 혼합물에 디에틸에테르 50 ml를 가한 후 고체를 여과하여, 백색 분말로서 표제 화합물 2.18 g을 수득하였다(수율: 75%).
mp 78~80 ℃
IR (KBr) 1265, 1043 cm-1
1H NMR (메탄올-d4) δ 3.09 (ddd, J = 17.5, 6.1 및 5.7 Hz, 1H), 3.16 (ddd, J = 17.5, 7.3 및 6.5 Hz, 1H), 3.43 (ddd, J= 12.8, 7.3 및 5.7 Hz, 1H), 3.63 (ddd, J= 12.8, 6.5 and 6.1Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 4.03 (dd, J= 12.8 and 9.3 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 12.8 and 3.8 Hz, 1H), 4.85 (dd, J = 9.3 and 3.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.7 and 2.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 1H) ppm
13C NMR (메탄올-d4) δ 25.1, 39.3, 43.7, 54.5, 56.2, 113.4, 113.7, 120.2, 127.7, 133.5, 160.0 ppm.
실시예 12
1-클로로메틸-2-디히드록시포스포닐-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 ( CDDT )[1- chloromethyl -2- dihydroxyphosphory -6,7- dimethoxy -1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline ]
Figure 112004038121485-pat00018
상기 실시예 11에서 2-디에톡시포스포릴-1-클로로메틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 대신 상기 실시예 8에서 제조된 2-디에톡시포스포닐-1-클 로로메틸-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 3.77 g(10 mmol)를 사용하는 점을 제외하고는 상기 실시예 11과 동일하게 반응시켜, 백색 분말로서 표제 화합물 2.11 g을 수득하였다(수율: 66 %).
mp 225~228 ℃
IR (KBr) 1257, 1122 cm-1
1H NMR (메탄올-d4) δ 3.03 (ddd, J = 17.5, 6.2 및 6.0 Hz, 1H), 3.09 (ddd, J = 17.5, 6.9 and 6.3 Hz, 1H), 3.41 (ddd, J = 12.7, 6.9 및 6.0 Hz, 1H), 3.62 (ddd, J = 12.7, 6.3 및 6.2 Hz, 1H), 3.82 (s, 6H), 4.04 (dd, J= 12.6 and 9.4 Hz, 1H), 4.34 (dd, J= 12.6 and 3.4 Hz, 1H), 4.81 (dd, J= 9.4 and 3.4 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.92 (s, 1H) ppm
13C NMR (메탄올-d4) δ 24.5, 39.2, 43.8, 55.1, 55.3, 56.2, 109.5, 111.7, 120.1, 124.5, 148.7, 149.8 ppm
실험예 1: 세포독성시험
<세포 배양>
사람 유래의 급성 백혈병 세포주 HL-60 세포를 한국 세포주 은행 (KCLB, 서울, 한국)에서 분양 받았다. 그것을 10% 우태아혈청(FBS) 및 1% 항생제(Antibiotic-Antimycotic, GIBCO, USA)가 첨가된 RPMI 1640 (GIBCO) 배지에 접종하고, 5% CO2를 함유하고 37℃, 95%의 포화습도가 일정하게 유지되는 인큐베이터에서 배양하였다. 세포는 일주일에 2 회 계대 하였다.
<세포 독성실험>
상기 실시예 9에서 제조된 2-아미노설포닐-1-클로로메틸-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(CDST)와 실시예 12에서 제조된 1-클로로메틸-2-디히드록시포스피닐-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(CDDT) 각각에 대해 세포독성 효과를 MTT 어세이를 통해 확인하였다.
상기 계대배양된 세포에 0, 20, 40, 80, 100, 120, 140, 160, 180, 및 200 ㎍/㎖의 다양한 농도별로 상기 시험 화합물을 처리한 후 24 시간동안 24 웰 플레이트에 배양하였으며 최종 배지량은 500 ㎕/웰로 하였다.
배지는 상기 배양 조건에서 언급한 배지를 사용하였으며 각 농도별로 2x105 cell/ml의 세포를 사용하였다. PBS(phosphate buffered saline)에 5 mg/ml의 농도로 MTT 용액을 만들었으며, 상기 시험 화합물을 처리한지 24시간 후에 MTT 용액을 125 ㎕ 씩 처리하였다. 반응시간 4시간 후 반응정지용액 (10% SDS /0.01N HCl)을 동량(625 ㎕) 처리하였다.
에너지 대사가 활발히 일어나는 세포에서는 진하게 발생되며 에너지 대사가 미약하거나 사멸한 세포에서는 약하게 또는 발생되지 않게 되는 결과물인 포르마잔 결정체를 ELISA 판독기를 통해서 읽었다(575 nm). 측정은 모두 3회 이상 측정한 값이며 상기 시험 화합물을 처리하지 않은 세포군(0 ㎍/㎖)을 대조군으로 하였다. 그 값이 기준이 되어 100%가 되는 것이며 20 ㎍/㎖ 이상의 농도 각각에서 세포들이 상기 화합물에 의한 독성 효과를 보이게 될 때 대조군에 대한 상대적인 값을 알 수 있게 된다.
그 결과를 도 1(실시예 9의 2-아미노설포닐-1-클로로메틸-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(CDST)) 및 도 2(실시예 12에서 제조된 1-클로로메틸-2-디히드록시포스피닐-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(CDDT))에 각각 나타내었다. 도 1 및 도 2의 결과에 따르면, 세포의 생존율은 각각의 처리 농도에 따라 각각 다음 표 1 및 2와 같은 결과를 나타내었다.
[표 1]
CDST의 농도에 따른 세포 생존율
시험 화합물의 농도(㎍/ml) 세포 생존율 %(cell viability)
0 100 ± 0.0
20 104.8 ± 0.2
40 88.6 ± 0.2
80 58.3 ± 0.3
100 47.8 ± 1.1
120 31.6 ± 1.3
140 24.2 ± 1.9
160 18.8 ± 1.5
180 16.7 ± 2.8
200 15.5 ± 0.6
[표 2]
CDDT의 농도에 따른 세포 생존율
시험 화합물의 농도(㎍/ml) 세포 생존율 %(cell viability)
0 100 ± 2.1
20 87.1 ± 1.3
40 40.7 ± 4.8
80 23.7 ± 1.3
100 23.8 ± 1.5
120 24.9 ± 1.5
140 26.2 ± 1.4
160 26.3 ± 1.2
180 27.7 ± 0.8
200 29.1 ± 0.7
상기 표 1 및 2와 같은 세포독성의 결과로부터, 상기 화합물의 HL-60세포에 대한 독성효과가 농도 의존적 방식으로 증가한다는 것을 명확하게 알 수 있다.
상기 실시예 9 및 실시예 12의 화합물 이외에, 실시예에서 제조된 모든 화합물에에 대해서도 상기와 같은 실험을 수행하였으며, 상기 결과와 같은 농도 의존성 세포독성 효과가 나타났다.
상기와 같은 실험 결과로부터 본 발명의 화합물이 우수한 항암 활성을 갖는다는 것을 알 수 있다.
본 발명에 따르면 우수한 항암 활성을 갖는 1-클로로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 유도체 또는 그의 무독성 염, 이들의 제조방법, 및 이들을 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물을 제공할 수 있다.

Claims (7)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 무독성 염:
    [화학식 1]
    Figure 112006023236107-pat00019
    상기 화학식 1에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알콕시이고,
    Y는 -SO2R3 또는 -PO(OR4)2 이고;
    여기에서 R3는 C1-C3알킬, 페닐, 또는 아미노이며; R4는 수소 또는 C1-C3 알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 메톡시이고;
    R3는 메틸, 페닐, 또는 아미노이며;
    R4는 수소 또는 에틸인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 무독성 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    1-클로로메틸-2-메탄설포닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
    1-클로로메틸-2-메탄설포닐-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
    1-클로로메틸-2-메탄설포닐-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
    2-벤젠설포닐-1-클로로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
    2-벤젠설포닐-1-클로로메틸-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
    2-아미노설포닐-1-클로로메틸-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
    2-디에톡시포스포릴-1-클로로메틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
    2-디에톡시포스포릴-1-클로로메틸-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
    1-클로로메틸-2-디히드록시포스포릴-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린; 및
    1-클로로메틸-2-디히드록시포스포릴-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 무독성 염.
  4. 하기 화학식 2의 화합물과 하기 화학식 3의 화합물을 산 존재 하에서 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 무독성 염의 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure 112006023236107-pat00020
    [화학식 2]
    Figure 112006023236107-pat00021
    [화학식 3]
    상기 화학식에서, R1, R2, 및 Y는 제1항에 정의된 바와 같다.
  5. 하기 화학식 1a의 화합물을 탈알킬화 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 1b의 화합물 또는 그의 무독성 염의 제조방법:
    [화학식 1a]
    Figure 112004038121485-pat00023
    [화학식 1b]
    상기 화학식에서 R1 및 R2는 제1항에서 정의된 바와 같고, R4는 C 1-C3 알킬이다.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 탈알킬화 반응이 화학식 2의 화합물과 BBr3, HBr, 또는 HI를 반응시켜 이루어지는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 삭제
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