KR100638122B1

KR100638122B1 - 골 장애의 치료 방법

Info

Publication number: KR100638122B1
Application number: KR1020047009393A
Authority: KR
Inventors: 쇼필드파멜라진; 반덴버그헨리; 버지오데이비드어니스트; 치니스아카디아론
Original assignee: 더 프록터 앤드 갬블 캄파니
Priority date: 2001-12-21
Filing date: 2002-12-16
Publication date: 2006-10-24
Also published as: US20070166237A1; MY147886A; JP2005514400A; RU2294203C2; ZA200404007B; CZ2004690A3; EP1455796A1; HK1087039A1; WO2003055496A1; SK2532004A3; MA27157A1; CN1723024A; HUP0402267A2; CA2469779C; CN100479823C; PL371264A1; US20080261924A1; AU2002360619B2; IL162053A; TWI349553B

Abstract

본 발명은 포유류에 있어서의 골 장애의 치료 방법을 개시한다. 본 방법은 비스포스포네이트를 이용한 부하 기간과, 그에 이어지는 유지 기간을 포함한다. 부하 용량은 그에 대응하는 유지 용량보다 하루당 2 내지 20배 더 크다. 본 발명은 또한 본 명세서에 개시된 방법을 구현하기 위한 조성물 및 키트를 개시한다.

키트, 골밀도, 부하 기간, 유지 기간, 비스포스포네이트

Description

골 장애의 치료 방법{METHOD FOR THE TREATMENT OF BONE DISORDERS}

본 발명은 골다공증 및 기타 골 대사 장애의 치료를 위한 골밀도(bone mass)의 증가 및 골절 감소 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 골 활성 포스포네이트의 부하 용량(loading dose)에 이은 유지 용량(maintenance dosing regimen)의 투여 요법에 의한 치료 방법에 관한 것이다.

가장 일반적인 대사성 골 장애는 골다공증이다. 일반적으로 골다공증은 골 재형성(remodeling) 단위 내에서의 정상적인 골 흡수/형성 사이클에서의 불균형으로 인한 뼈의 양의 감소, 또는 골격 조직의 위축으로 정의될 수 있다. 일반적으로 일차 및 이차의 2가지 유형의 골다공증이 존재한다. 이차 골다공증은 인식가능한 질환 과정 또는 약제의 결과이다. 예를 들어 글루코코르티코이드 스테로이드는 골다공증을 유발하는 것으로 알려져 있다. 예를 들어, 문헌[American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Glucocorticoid-Induced Osteoporosis, "Recommendations for the Prevention and Treatment of Gluococorticoid-Induced Osteoporosis , Arthritis & Rheumatism, Vol. 44, No. 7, July 2001, pg 1496-1503 ⓒ 2001] 및 문헌[B.P. Lukert, M.D., F.A.C.P. Glucocorticoid-Induced Osteoporosis , Primer in the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism, Fourth Edition, Chapter 55, pgs 292-296, Publication of the American Society for Bone and Mineral Research, Murray J. Favus, M.D. Editor, Dept of Medicine, The University of Chicago Medical Center, Chicago, Illinois]을 참조하라. 모든 골다공증 중 대략 85%가 일차 골다공증이다. 예를 들어, 문헌 [Marjorie M. Luckey, M.D., Evaluation of Postmenopausal Osteoporosis , Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism, 4^th Edition, pgs 273-277, Murray J. Favus, M.D. Editor, Dept of Medicine, The University of Chicago Medical Center, Chicago, Illinois] 및 문헌[ Osteoporosis Prevention, Diagnosis, and Therapy JAMA, February 14, 2001 - Vol. 285, No. 6; pgs 785-795]을 참조하라. 이러한 일차 골다공증은 폐경후 골다공증, 노인성 골다공증(70 내지 80세 이상의 대다수의 노인에게 영향을 줌) 및 특발성 골다공증을 포함한다.

몇몇 골다공증 환자의 경우, 뼈 조직의 손실은 뼈 구조의 기계적 기능 부전을 야기할만큼 충분히 크다. 골절은 예를 들어 폐경후 골다공증을 앓고 있는 여성의 힙 및 척추에서 종종 발생한다. 척주후만증(비정상적으로 증가된 흉추 만곡)도 생길 수 있다. 골다공증의 병인이 완전히 이해되어 있지는 않지만, 골다공증과 관련된 것으로 생각되는 다수의 위험 인자가 존재한다. 이는 저체중, 낮은 칼슘 섭취량, 신체적 비활동, 및 에스트로젠 결핍을 포함한다.

골다공증의 "치료"를 위한 다수의 조성물 및 방법이 기술되어 있다. 이들 중 다수는 비스포스포네이트 또는 기타 골 활성 포스포네이트의 사용을 포함한다. 예를 들어, 문헌[J.Y. Reginster, et al., Randomized Trial of the Effects of Risedronate on Vertebral Fractures in Women with Established Postmenopausal Osteoporosis , Osteoporosis International, (2000) 11: pgs 83-91] 및 문헌[Steven T. Harris, MD, et al., Effects of Risedronate Treatment of Vertebral and Nonvertebral Fractures in Women With Postmenopausal Osteoporosis, A Randomized controlled Trial Journal of the American Medical Association, October 13, 1999, Vol. 282, No. 14, pgs 1344-1352]을 참조하라.

단독의 비스포스포네이트, 또는 부갑상선 호르몬, 칼슘 및 비타민 D와 같은 다른 투약제를 포함하는 비스포스포네이트의 연속적이고 주기적인 투여도 골다공증 치료 요법으로 제안되어 왔다. 예를 들어, 문헌[American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Glucocorticoid-Induced Osteoporosis, "Recommendations for the Prevention and Treatment of Gluococorticoid-Induced Osteoporosis , Arthritis & Rheumatism, Vol. 44, No. 7, July 2001, pg 1496-1503 ⓒ 2001], 문헌[J.Y. Reginster, et al., Randomized Trial of the Effects of Risedronate on Vertebral Fractures in Women with Established Postmenopausal Osteoporosis , Osteoporosis International, (2000) 11: pgs 83-91] 및 문헌[Steven T. Harris, MD, et al., Effects of Risedronate Treatment of Vertebral and Nonvertebral Fractures in Women With Postmenopausal Osteoporosis, A Randomized controlled Trial Journal of the American Medical Association, October 13, 1999, Vol. 282, No. 14, pgs 1344-1352]을 참조하라.

본 출원인들은 고용량의 골 활성 포스포네이트에 이은 더 적은 유지 용량의 골 활성 포스포네이트의 투여에 의해 골 교체(turnover)가 감소되며 골밀도가 더 빠른 속도로 증가되어 골절이 더욱 빠르게 감소된다는 것을 놀랍게도 밝혀내었다. 이는 높은 골 교체를 경험하는 환자, 예를 들어 암 및 이식 환자에 있어서 특히 유용할 수 있다.

발명의 개요

본 발명은 골 손실로 고통받는 대상자에 있어서의 골밀도의 증가 및/또는 골절의 감소 방법을 제공한다. 본 방법은 (a) 부하 용량의 비스포스포네이트를 약 7 내지 약 180일, 더 바람직하게는 약 14 내지 약 60일의 기간 동안 투여하는 단계와, 이어서 (b) 연속적 유지 용량의 비스포스포네이트를 투여하는 단계를 포함한다. 부하 용량은 이에 대응하는 유지 용량보다 약 2 내지 약 20배, 바람직하게는 약 3 내지 약 10배, 더 바람직하게는 약 3 내지 약 6배 더 큰 비스포스포네이트 수준을 포함한다. 부하 용량은 약 7 내지 약 180일의 기간에 걸쳐 투여된다. 경구 투여에 있어서, 부하 용량은 매일 또는 격일마다 투여되는 반면에, 유지 용량은 매일, 1주일에 2회, 매주, 격주로 또는 매달 투여될 수 있다.

본 발명의 방법은 부하 용량의 골 활성 포스포네이트 및 유지 용량의 골 활성 포스포네이트의 투여를 포함한다. 따라서, 본 방법에서 사용할 특정 화합물 및 조성물은 제약적으로 허용가능 하여야 한다.

정의:

본 명세서에서 사용되는 "투여"는 정상적인 의료 행위에 있어서 뼈의 형성에 효과적인 방식으로 치료할 대상자에게 본 발명에서 사용되는 활성제를 전달하는 임의의 방법을 의미한다. 활성제는 다양한 공지의 투여 방법 중 임의의 방법, 예컨대 경구 투여법, 피부점막 투여법(예를 들어, 피부 투여법, 설하 투여법, 비강내 투여법 및 직장 투여법), 비경구 투여법(예를 들어, 피하 주사, 근육내 주사, 관절내 주사, 정맥내 주사), 국소 투여법(경피) 및 흡입법에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 구체적인 투여 양식은 경구, 경피, 점막, 설하, 근육내, 정맥내, 복강내 및 피하 투여와 기타 국소 적용법을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.

본 명세서에서 사용되는 "부하 용량"은 환자에게 처음에 투여되는 용량을 의미한다. 이 용량은 원하는 결과를 얻기에 유효한 양이다.

본 명세서에서 사용되는 "부하 기간"은 처음의 용량이 대상자에게 투여되는 기간을 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 "유지 용량"은 부하 기간 후에 대상자에게 투여되는 용량을 의미한다. 이 용량은 원하는 결과를 얻기에 유효한 양이다.

본 명세서에서 사용되는 "유지 기간"은 부하 기간 후에 부하 용량보다 적은 투여 수준으로 비스포스포네이트 용량이 대상자에게 연속적으로 투여되는 기간을 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 "안전하고 유효한 양"은 대상자에 있어서 치료할 증상 및/또는 병에서 긍정적인 변화를 유의하게 유발하기에는 충분히 많지만 심각하 고 불리한 부작용을 회피하기에는 충분히 적은 합리적인 이득/위험 비율에 따른 양을 의미한다. 이러한 안전하고 유효한 양은 치료할 특정 병, 환자의 연령 및 육체적 상태, 치료 기간, 동시 요법의 성질, 이용할 구체적인 투여 제형, 및 이용되는 투여 요법과 같은 인자에 따라 달라진다.

방법:

본 발명의 방법은 (a) 부하 용량의 비스포스포네이트를 약 7일 내지 약 180일 동안 투여하는 단계; 및 (b) 단계 (a) 후에 연속적 유지 용량의 비스포스포네이트를 투여하는 단계를 포함한다. 여기에서, 부하 용량은 유지 용량보다 약 2배 내지 약 20배 더 크다.

따라서, 부하 용량 기간은 비스포네이트에 대한 개별적인 투여 요법으로 이루어진다. 비스포스포네이트는 치료할 대상자가 생리학적 효과를 얻을 수 있도록 부하 용량 기간 중에 충분한 빈도로 주어져야 한다. 예를 들어, 경구 투여 단위의 비스포스포네이트는 부하 기간 중 매일 투여되는 것이 바람직하다. 몇몇 치료일에는 어느 한 유형의 비스포스포네이트, 그리고 다른 치료일에서는 다른 유형의 비스포스포네이트를 투여하는 것이 바람직할 수 있다.

또한, 비스포스포네이트는 부하 기간 후 매 3개월마다 1회 이상 주어져야 한다. 그러나, 비스포스포네이트는 매일, 격일로, 1주일에 2회, 매주, 격주로, 1개월에 1회 또는 격월로 주어질 수 있다. 일부 진료일에서는 어느 한 유형의 비스포스포네이트를, 그리고 다른 진료일에서는 다른 유형의 비스포스포네이트를 투여하는 것이 바람직할 수 있다.

대상자의 골격 순밀도 증가를 성취하기에 충분한 특정 투여 기간 및 빈도는 다양한 인자에 따라 달라질 수 있다. 이러한 인자는, 예를 들어 이용되는 특정 활성제, 투여되는 활성제의 양, 투여 양식(즉, 경구 또는 비경구), 대상자의 연령 및 성별, 치료할 특정 장애, 이용되는 동시 요법, 대상자의 종합적인 육체 건강, 개개인의 골 손실 정도, 및 개개인의 영양 습관을 포함한다.

본 발명의 방법을 이용하는 치료 요법은 바람직하게는 약 24개월 이상 계속된다. 물론, 치료 요법은 정상적인 의료 행위에 따라 무기한으로(indefinitely) 계속될 수 있다.

바람직한 골 장애 치료 방법은 이 장애의 존재를 결정하기 위한 최초 진단 단계를 포함한다. 따라서, 본 발명의 바람직한 방법은 높은 골 교체의 탐지를 위한 대상자에 대한 진단을 수행하는 단계를 포함한다. 높은 골 교체는 순 골 교체가 증가되어 골 흡수가 골 형성보다 클 경우로 정의될 수 있다. 이러한 진단에서 양성 결과가 얻어지면, 본 발명의 방법에 따른 활성제의 투여가 실시된다. 생화학적 마커의 측정이 골 교체율의 결정에 이용될 수 있다. 골 재형성은 조직학적으로 확인될 수 있다.

고도 골다공증(established osteoporosis)의 탐지를 위한 적합한 진단법이 당업계에 또한 잘 알려져 있다. 이러한 방법은 골격 방사선 사진의 방사선 밀도의 측정법, 정량적인 전산화 단층촬영술, 단일 에너지 광자 흡수계측법(single energy photon absorptiometry), 및 이중 에너지 광자 흡수계측법(dual energy photon absorptometry)을 포함한다. 본 발명에서 유용한 기술 중 진단 기술은 문헌[W.A. Peck et al., Physician s Resource Manual on osteoporosis (1987), published by the National Osteoporosis Foundation]에 기술되어 있다(이는 본 명세서에 참조되어 포함됨).

본 발명에서 사용되는 골 활성 포스포네이트(비스포스포네이트, 다이포스포네이트)는 그의 산, 염, 및 유도체를 포함한다. 본 발명에서 유용한 비스포스포네이트의 비제한적 예는 아래의 것을 포함한다. 즉, 1996년 12월 10일에 베네딕트(Benedict) 등에게 허여되었고 본 명세서에 그의 전체 내용이 참조되어 포함된 미국 특허 제5,583,122호에 기술되어 있는 1-하이드록시-2-(3-피리디닐)-에틸리덴-1,1-비스포스폰산 (리세드로네이트). 모두가 본 명세서에 그 전체 내용이 참조되어 포함된 1986년 11월 4일에 로시니(Rosini) 등에게 허여된 미국 특허 제4,621,077호, 1990년 5월 1일에 키에치코브스키(Kieczykowski) 등에게 허여된 미국 특허 제4,922,007호 및 1991년 5월 28일에 키에치코브스키에게 허여된 미국 특허 제5,019,651호에 기술되어 있는 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산(알렌드론산). 본 명세서에 그 전체 내용이 참조되어 포함된 1989년 10월 24일에 브렐리어(Breliere) 등에게 허여된 미국 특허 제4,876,248호에 기술되어 있는 3-아미노-1-하이드록시프로필리덴-1,1-비스포스폰산 (파미드로네이트) (4-클로로페닐)티오메탄-1,1-다이포스폰산 (틸루드로네이트). 본 명세서에 그 전체 내용이 참조되어 포함된 벨기에 특허 제672,205호(1966)에 기술되어 있는 1.1-다이클로로메틸렌-1-1-다이포스폰산(클로드로네이트). 본 명세서에 그 전체 내용이 참조되어 포함된 1990년 11월 13일에 이소무라(Isomura) 등에게 허여된 미국 특허 제4,970,335호에 기술되어 있는 사이클로헵일아미노메틸렌-1,1-비스포스폰산(시마드로네이트). 본 명세서에 그 전체 내용이 참조되어 포함된 1990년 5월 22일자의 미국 특허 제4,927,814호에 기술되어 있는 1-하이드록시-3-(N-메틸-N-펜틸아미노)프로필리덴-1,1-비스포스폰산 (이반드로네이트). 1-하이드록시-2-(1H-이미다졸-1-일)에틸리덴-1,1-비스포스폰산(졸렌드로네이트).

바람직한 비스포스포네이트는 리세드로네이트, 이반드로네이트, 파미드로네이트, 알렌드로네이트, 시마드로네이트, 틸루드로네이트, 졸렌드로네이트, 클로드로네이트, 피리드로네이트, 제약적으로 허용가능한 그의 염 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다.

비스포스포네이트의 투여량은 그의 효능에 따라 달라진다. 특정 비스포스포네이트의 효능은 그것만으로도 유의한 골 흡수의 억제를 야기하기에 효과적인 mg P/kg(대상자의 킬로그램 체중당 화합물 중 인의 밀리그램) 단위로 표현되는 비스포스포네이트의 최소 용량인 "LED" 또는 "최저 유효 용량"으로 표현될 수 있다. 비스포스포네이트의 비 LED(specific LED)는 그 화학 조성물 및 투여 방법(즉, 경구 또는 비경구)에 따라 달라진다. 비스포스포네이트는 LED가 낮을수록 더욱 큰 효능을 가지며, 일반적으로 높은 효능의 비스포스포네이트는 저용량으로 그리고 보다 적은 일수로 투여하는 것이 바람직하다. 마찬가지로, 비스포스포네이트는 LED가 높을수록 더욱 낮은 효능을 가지며, 일반적으로 낮은 효능의 비스포스포네이트는 고용량으로 그리고 보다 많은 일수로 투여하는 것이 바람직하다. 경구 투여에 있어서의 LED는 포스포네이트의 전신 흡수율에 따라 더 높아질 수 있다. 일반적으 로, 경구 투여로부터의 흡수율은 약 1% 내지 약 10%이다. 따라서, 경구 LED는 일반적으로 비경구 LED보다 약 10배 내지 약 100배 더 높다.

골 활성 포스포네이트의 LED의 측정에 사용될 수 있는 다수의 모델이 존재한다. 이러한 모델들은 본 명세서에 그 전체 내용이 참조되어 포함된 1988년 8월 2일자의 플로라(Flora) 등의 미국 특허 제4,761,406호에 더 기술되어 있다.

투여 제형:

골 활성 포스포네이트는 제약적으로 허용가능한 다양한 조성물 중 임의의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 활성제 및 제약적으로 허용가능한 담체를 함유할 수 있다. 제약적으로 허용가능한 담체는 인간 또는 하등 동물에 투여하기에 적합한 고체 또는 액체 충전제, 희석제 또는 캡슐화 물질, 및 그의 혼합물을 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 "상용성"(compatible)이라는 용어는 제약 조성물의 성분들이 통상의 사용 상황에서 제약 조성물의 약학적 효능을 실질적으로 감소시키는 상호작용이 없는 방식으로 활성제와 그리고 서로 간에 혼합될 수 있음을 의미한다. 물론, 제약적으로 허용가능한 담체는 순도가 충분히 높고 독성이 충분히 낮아 치료할 대상자에게 투여하기에 적합해야 한다.

제약적 담체로 기능할 수 있는 몇몇 물질의 예로는 락토스, 글루코스 및 수크로스 등과 같은 당; 옥수수 전분 및 감자 전분 등과 같은 전분; 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 등과 같은 셀룰로스 및 그의 유도체; 분말화 트래거캔스; 맥아; 젤라틴; 활석; 스테아르산; 스테아르산마그네슘; 땅콩유, 면실유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 테오브로마유 등과 같은 식물유; 프 로필렌 글리콜, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 및 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 폴리올; 아가; 알긴산; 무발열성 물; 등장 염수; 포스페이트 완충액; 소듐 라우릴 설페이트 등과 같은 습윤제 및 윤활제; 착색제; 착향제; 및 방부제가 있다. 기타 상용성 제약 첨가제 및 활성제가 본 발명의 조성물에 사용하기 위한 제약적으로 허용가능한 담체에 포함될 수 있다.활성제와 함께 사용할 제약적으로 허용가능한 담체의 선택은 활성제가 투여되는 방식에 의해 결정된다. 활성제를 주사할 경우, 바람직한 제약적 담체는 살균수, 생리적 염수, 또는 그의 혼합물이다. 이러한 비경구용 조성물의 pH는 바람직하게는 약 7.4로 조정된다. 국소 적용에 적합한 제약적으로 허용가능한 담체는 크림, 젤, 테이프, 패치, 및 유사한 국소 전달 수단에서 사용하기 위한 당업계에 공지된 것을 포함한다.

활성제와 함께 이용되는 제약적으로 허용가능한 담체는 투여 관련물에 실제 크기를 제공하기에 충분한 농도로 사용된다. 제약적으로 허용가능한 담체는 본 발명의 제약 조성물의 중량을 기준으로 전체적으로 약 0.1% 내지 약 99.9%, 바람직하게는 약 5% 내지 약 80%, 가장 바람직하게는 약 10% 내지 약 50%가 함유될 수 있다.

바람직한 비스포스포네이트 투여 방법은 단위 투여 제형 (즉, 정상적인 의료 행위에 따라 하나의 단일 용량으로 투여하기에 적합한 활성제의 양을 포함하는 투여 제형)으로 경구 투여하는 것이다. 바람직한 비스포스네이트 단위 투여 제형은 안전하며 유효한 양의 활성제를 포함하는 정제, 캡슐, 현탁제, 및 용액을 포함한다. 경구 투여용의 단위 투여 제형의 제조에 적합한 제약적으로 허용가능한 담체 는 당업계에 잘 알려져 있다. 상기 단위 투여 제형의 선택은 본 발명의 목적에는 결정적이지 않은 기호(taste), 비용, 저장 안정성과 같은 부차적인 고려 사항에 따라 달라지며, 당업계의 숙련자에 의해 어려움 없이 이루어질 수 있다. 바람직하게는, 부하 용량에 있어서는 경구 단위 투여 제형의 리세드로네이트는 일일 약 15 mg 내지 약 50 mg, 더 바람직하게는 일일 약 20 mg 내지 약 40 mg, 가장 바람직하게는 일일 약 25 mg 내지 약 35 mg을 포함한다. 유지 용량에 있어서는 경구 단위 투여 제형의 골 활성 포스포네이트는 바람직하게는 일일 약 2.5 내지 약 15 mg, 약 5 내지 10 mg을 포함한다. 알렌드로네이트의 경우, 부하 용량은 일일 약 15 mg 내지 약 70 mg을 포함한다. 더 바람직하게는 일일 약 20 mg 내지 약 50 mg, 가장 바람직하게는 일일 약 25 mg 내지 약 40 mg을 포함한다. 동등한 용량이 격일마다, 1주일에 2회, 매주, 2주마다, 또는 매달 주어질 수 있다.

다른 바람직한 비스포스포네이트 투여 방법은 단위 투여 제형으로 피하 주사하는 것이다. 주사가능한 골 활성 비스포스포네이트의 바람직한 단위 투여 제형은 물, 생리적 염수, 또는 그의 혼합물의 살균액을 포함한다. 상기 용액의 pH는 약 7.4로 조정되어야 한다. 바람직하게는, 부하 용량에 있어서는, 단위 투여 제형의 리세드로네이트는 1개월당 약 0.75 mg 내지 약 15.0 mg, 더 바람직하게는 1개월당 약 1.5 mg 내지 약 10 mg을 포함한다. 유지 용량에 있어서는, 단위 투여 제형의 골 활성 포스포네이트는 바람직하게는 1개월당 약 0.75 mg 내지 약 6 mg, 더 바람직하게는 1개월당 약 1.5 mg 내지 약 3 mg을 포함한다. 동등 투여량이 격주로, 매달, 격월로 또는 3개월마다 주어질 수 있다.

키트:

본 발명은 또한 본 발명의 방법을 편리하고 효과적으로 구현하기 위한 키트를 제공한다. 이러한 키트는 부하 기간용의 하나 이상의 단위 투여 제형의 골 활성 포스포네이트, 유지 기간용의 하나 이상의 단위 투여 제형의 골 활성 포스포네이트, 및 본 발명의 방법에 잘 순응하기 위한 수단을 포함한다. 이러한 키트는 치료받을 대상자가 올바른 용량, 올바른 방식으로 적절한 활성제를 섭취하는 것을 보장하기 위한 편리하고 효과적인 수단을 제공한다. 이러한 키트의 순응 수단(compliance means)은 본 발명의 방법에 따른 활성제의 투여를 돕는 임의의 수단을 포함한다. 이러한 순응 수단은 사용 설명서, 패키징(packaging), 및 투여 수단(dispensing means)과, 그의 조합을 포함한다. 모두 본 명세서에 참조되어 포함된, 1988년 8월 2일에 허여된 플로라 등의 미국 특허 제4,761,406호 및 1989년 3월 14일에 허여된 우츠만(Uchtman)의 미국 특허 제4,812,311호에 기술되어 있는 것을 포함하는 패키징 및 투여 수단의 예는 당업계에 잘 알려져 있다.

하기 비제한적 실시예는 본 발명의 조성물, 방법 및 용도를 예시한다.

실시예 1

체중이 대략 60 kg이며 폐경후 골다공증으로 진단된 여성 환자를 본 발명의 방법으로 치료하였다. 구체적으로 30일 동안 이 환자에게 하루에 30 mg의 리세드로네이트를 경구 투여하였다. 그 직후에, 이 환자에게 2년 동안 1주일에 35 mg의 리세드로네이트를 경구 투여하였다. 장골능선 뼈를 2년 후에 생체 검사하였는데, 그에 의하면 여성 환자의 기초 생체검사에 비하여 재형성 단위의 평균 벽 두께가 증가되었음이 나타났다.

실시예 2

체중이 대략 70 kg이며 전립선암 및 높은 골 교체를 갖는 것으로 진단된 남성을 본 발명의 방법으로 치료하였다. 구체적으로 이 환자는 14일 동안 매일 하루에 35 mg의 알렌드로네이트를 섭취하였다. 이어서 이 기간의 마지막에 환자는 1년 동안 매주 70 mg의 유지 용량의 알렌드로네이트를 섭취하였다.

실시예 3

체중이 약 58 kg인 여성을 글루코코르티코이드-유발성 골다공증인 것으로 진단하였다. 이어서 이 대상자를 본 발명의 방법으로 치료하였다. 구체적으로, 이 대상자에게 30일의 기간 동안 하루에 30 mg의 리세드로네이트를 경구 투여하였다. 그때, 용량을 3년 동안 매 2주마다 35 mg의 유지 용량을 경구 투여하는 것으로 바꾸었다.

실시예 4

체중이 대략 67 kg인 남성 환자에게 총 9 mg을 동일한 매주 용량으로 둘로 나누어 (즉, 1일 및 8일에 한 주당 4.5 mg씩) 리세드로네이트를 정맥내 투여하였다. (첫번째 부하 용량 후) 29일째에 3 mg의 유지 용량, 이어서 29일부터는 격월로 3 mg씩 투여하였다.

본 발명의 특별한 실시 형태가 기술되었으나, 본 발명의 다양한 변화 및 변형이 본 발명의 취지 및 범주를 벗어나지 않고 이루어질 수 있다는 것이 해당 분야의 숙련자에게는 명백할 것이다. 본 발명의 범주 내에 속하는 이러한 모든 변형을 첨부된 청구항이 포함하고자 하는 것이다.

Claims

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요법에 따라 골밀도를 증가시키는 치료에 사용하기 위한 키트에 있어서,

부하 기간용의 단위 용량의 비스포스포네이트 및 부하 기간에 이은 유지 기간용의 단위 용량의 비스포스포네이트를 포함하며, 상기 부하 용량 기간이 약 7 내지 180일이며, 상기 부하 용량은 상기 유지 용량보다 약 2배 내지 약 20배 더 큰 것을 특징으로 하는 키트.
제16항에 있어서, 사용 설명서, 패키징 및 투여수단과, 그의 조합을 포함하는, 순응성을 돕기 위한 수단을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
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제16항에 있어서, 비스포스포네이트가 리세드로네이트, 알렌드로네이트 산, 파미드로네이트, 틸루드로네이트, 클로드로네이트, 시마드로네이트, 이반드로네이트, 졸렌드로네이트와, 그의 염 및 에스테르로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 키트.
제19항에 있어서, 비스포스포네이트가 리세드로네이트 또는 알렌드론산인 것을 특징으로 하는 키트.
(a) 부하량의 비스포스포네이트를 약 7일 내지 약 180일 동안 투여하는 단계 및

(b) 단계 (a) 후에 연속적 유지 용량의 비스포스포네이트를 투여하는 단계를 포함하는 단계 - 여기서, 부하 용량은 유지 용량보다 약 2배 내지 약 20배 더 큼 - 에 따라 골밀도를 증가시키는 치료를 돕는 데에 사용되는 제약 키트의 제조에, 비스포스포네이트를 사용하는 방법.
제21항에 있어서, 비스포스포네이트가 리세드로네이트, 알렌드론산, 파미드로네이트, 틸루드로네이트, 클로드로네이트, 시마드로네이트, 이반드로네이트, 졸렌드로네이트와, 그의 염 및 에스테르를 포함하는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
(a) 부하량의 비스포스포네이트를 약 7일 내지 약 180일 동안 투여하는 단계 및

(b) 단계 (a) 후에 연속적 유지 용량의 비스포스포네이트를 투여하는 단계를 포함하는 단계 - 여기서, 부하 용량은 유지 용량보다 약 2배 내지 약 20배 더 큼 - 에 따라 골밀도를 증가시키는 치료를 위한 투약제의 제조에, 비스포스포네이트를 사용하는 방법.
제23항에 있어서, 부하 용량 수준이 유지 용량보다 2 내지 20배 더 큰 것을 특징으로 하는 방법.