KR100618033B1 - 염산독세핀을 유효성분으로 함유하는 아토피 질환 치료용외용제 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 염산독세핀을 유효성분으로 함유하며, 피부투과와 침적에서 우수하여 아토피 피부염의 치료와 보습효과를 향상시키는 치료제로서 매우 유용한 아토피 질환 치료용 외용제 조성물을 제공한다.
염산독세핀, 아토피, 외용제
Description
도 1은 본 발명에 따른 제제의 수분 증발율을 나타내는 그래프[○: 실시예1, ●: 실시예2, △: 실시예3]
도 2는 본 발명에 따른 제제의 수분 증발율을 나타내는 그래프[○: 실시예4, ●: 실시예5, △: 실시예6]
도 3은 본 발명에 따른 제제의 수분 증발율을 나타내는 그래프[○: 실시예1, ●: 실시예7, △: 실시예8, ▲: 실시예9]
도 4는 본 발명에 따른 제제의 레오그램 결과그래프[○: 실시예1, ●: 실시예2, △: 실시예3, ▲: 실시예4, □: 실시예5, ■: 실시예6, +: 실시예7, *: 대조구]
도 5는 표준용액으로부터 얻은 염산독세핀의 농도와 피크의 높이값을 이용하여 작성한 검량선
도 6은 본 발명에 따른 제제의 피부투과율을 나타내는 그래프[○: 실시예1, ●: 실시예2, △: 실시예3, ▲: 실시예4, □: 실시예5, ■: 실시예6]
도 7은 본 발명에 따른 제제의 피부투과율을 나타내는 그래프[○: 실시예1, ●: 실시예7, △: 실시예8]
도 8은 본 발명에 따른 제제의 피부투과율을 나타내는 그래프[○: 실시예1, ●: 실시예7, △: 대조군]
도 9는 다양한 염산독세핀 농도에서 쥐를 대상으로 수행한 피부투과 특성을 나타내는 그래프 (평균±표준편차, n=3)[○: 실시예1, ●: 실시예2, △: 실시예3]
도 10은 본 발명에 따른 외용제를 적용한 후의 쥐 피부내의 염산독세핀의 침적량을 나타내는 그래프 (평균±표준편차, n=3)[□:실시예1, ▧:실시예2, ▥: 실시예3]
도 11은 다양한 염산독세핀 농도에서 쥐를 대상으로 수행한 피부투과 특성을 나타내는 그래프 (평균±표준편차, n=3)[○: 실시예1, ●: 실시예4, △: 실시예5]
도 12은 본 발명에 따른 외용제를 적용한 후의 쥐 피부내의 염산독세핀의 침적량을 나타내는 그래프 (평균±표준편차, n=3)[□:실시예1, ▧:실시예4, ▥: 실시예5]
도 13는 다양한 염산독세핀 농도에서 쥐를 대상으로 수행한 피부투과 특성을 나타내는 그래프 (평균±표준편차, n=3)[○: 실시예1, ●: 실시예6]
도 14은 본 발명에 따른 외용제를 적용한 후의 쥐 피부내의 염산독세핀의 침적량을 나타내는 그래프 (평균±표준편차, n=3)[□:실시예1, ▧:실시예6]
도 15는 다양한 염산독세핀 농도에서 쥐를 대상으로 수행한 피부투과 특성을 나타내는 그래프 (평균±표준편차, n=3)[○: 실시예1, ●: 실시예7, △: 실시예8]
도 16은 본 발명에 따른 외용제를 적용한 후의 쥐 피부내의 염산독세핀의 침적량을 나타내는 그래프 (평균±표준편차, n=3)[□:실시예1, ▧:실시예7, ▥: 실시예8]
도 17는 다양한 염산독세핀 농도에서 쥐를 대상으로 수행한 피부투과 특성을 나타내는 그래프 (평균±표준편차, n=3)[○: 실시예1, ●: 실시예7, △: 대조군]
도 18은 본 발명에 따른 외용제를 적용한 후의 쥐 피부내의 염산독세핀의 침적량을 나타내는 그래프 (평균±표준편차, n=3)[□:실시예1, ▧:실시예7, ▥: 대조군]
본 발명은 아토피 질환 치료용 외용제 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 염산독세핀을 유효성분으로 함유하고, 피부투과와 침적에서 우수하여 아토피 피부염의 치료와 보습효과를 향상시키는 치료제로서 매우 유용한 신규한 아토피 질환 치료용 외용제 조성물에 관한 것이다.
아토피 피부염은 각질층내의 세라마이드의 함량이 감소하는 것에 의해 수분유지기능과 피부장벽기능이 저하되고, 소양증과 여러 자극물질의 피부침입에 의한 자극반응, 정상피부에서는 침입하기 어려운 항원단백의 침입에 의한 피부알레르기의 발생 등이 용이하게 일어나는 피부상태를 말한다. 1923년 미국의 쿠크와 코카가 유전적 소인이 있는 알러지 질환을 다른 알러지 질환과 구분하기 위해 아토피성 질환이라고 부르고 이들 질환에 이환되는 유전적 경향을 아토피라고 부르기 시작했다.
아토피는 알러지 질환의 일종인데 일반적인 알러지 증상들과의 차이점은 유전적인 경향을 보인다는 것으로, 아토피 역시 천식, 결막염, 피부염 등의 종류가 있는데 아토피 피부염이 그 예이다. 아토피 피부염은 아토피 체질의 사람, 즉 유전적 알러지 성향을 가지는 사람들에게서 나타나는 대표적인 알러지성 피부질환이다. 흔히, '태열'과 구분없이 사용되는 만성피부질환으로서 피부건조증, 가려움증이 주증상으로 나타나고, 면역학적 특성을 보여 다른 알러지 질환인 두드러기, 금속알러지, 천식이나 알러지성 비염 등을 동반하는 경우가 있다. 아토피 피부염의 환자는 매우 많아서, 전인구의 0.5∼1%, 어린이의 경우 5∼10%로 나타났다.
염산독세핀은 디벤조세핀 트리사이클릭 화합물로서 잘 알려진 항우울제로서 경구투여에 많이 사용되고 있으며, 다양한 피부질환의 소양증 치료에도 이용되고 있다. 아토피 피부질환의 치료를 위하여 우선 소양증을 치료하고 피부의 과건조 상태를 개선하기 위하여 피부의 보습효과를 향상시키는 것이 중요하다. 하지만, 기존의 아토피 피부질환의 치료를 위한 치료제는 다양한 종류가 알려져 있지만, 이들은 모두 피부투과 및 침적이 원활하지 않아 약효를 충분히 오래도록 발휘하지 못해 근본적인 치료를 어렵게 하고 있다.
본 발명은 상기 종래기술이 가지는 문제를 해결하기 위해 안출된 것으로, 그 목적은 피부투과와 침적에서 우수하여 아토피 피부염의 치료와 보습효과를 향상시키는 치료제로서 매우 유용한 신규한 아토피 질환 치료용 외용제 조성물을 제공함에 있다.
상기한 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 염산독세핀(DoxepinㆍHCl)을 유효성분으로 함유하는 아토피 질환 치료용 외용제 조성물을 제공한다.
본 발명은 바람직하게는 상기 조성물은 염산독세핀이 용해된 오일상을 수상에 혼합하여 균질화한 것을 특징으로 하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 바람직하게는 상기 수상은 폴록사머(Poloxamer) 407, 아락셀(Arlacel) 165, 폴리에틸렌글리콜 4000, 글리세린 또는/및 프로필렌글리콜을 포함함을 특징으로 하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 바람직하게는 상기 오일상은 벤질알콜, 포스파티딜콜린 및 오일성분을 포함함을 특징으로 하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 바람직하게는 상기 오일상에 세릭스(Cerix; 세라마이드와 스핑고신 50:50 혼합물)를 더 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 바람직하게는 오일상에 멘톨(Menthol)을 더 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 바람직하게는 상기 조성물은 염산독세핀과 프리좀(Presome)을 함 유하는 수상에 오일상을 혼합하여 균질화시킨 리포좀 제제임을 특징으로 하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 바람직하게는 상기 수상은 폴록사머 407, 아락셀 165, 히아루론산나트륨(sodium hyaluronate), 글리세린 또는/및 프로필렌글리콜을 포함함을 특징으로 하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 바람직하게는 상기 오일상은 벤질알콜, 세릭스, 바세린(vaseline), 세틸알콜(cetyl alcohol), 스쿠알렌, 비즈왁스(bees wax)를 포함함을 특징으로 하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 바람직하게는 상기 조성물은 염산독세핀과 프리좀을 함유하며, 수용성기제를 포함하는 수상에 균질화시킨 리포좀 제제임을 특징으로 하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 바람직하게는 상기 수상은 폴록사머 407, 아락셀 165, 히아루론산 나트륨, 글리세린 또는/ 및 프로필렌글리콜을 포함함을 특징으로 하는 조성물을 제공한다.
이하, 본 발명의 내용을 보다 상세하게 설명하면 다음과 같다.
본 발명에 따른 염산독세핀을 유효성분으로 함유하는 아토피 질환 치료용 외용제 조성물은 다음과 같은 3가지 측면의 조성물을 통해 구체화될 수 있다.
제 1측면에 따른 본 발명의 조성물은 염산독세핀이 용해된 오일상을 수상에 혼합하여 균질화한 조성물이다 (O/W 시스템). 이때, 오일상을 구성하는 물질은 염산독세핀을 용해 및 용융시킬 수 있는 물질로서, 바람직하게는 벤질알콜을 포함하 며, 여기에 포스파티딜콜린 및 오일성분 등을 포함한다. 또한, 수상으로 되는 물질은 바람직하게는 폴록사머 407, 아락셀 165, 폴리에틸렌글리콜 4000, 글리세린 또는/및 프로필렌글리콜을 포함한다.
염산독세핀은 2∼7 중량%가 첨가될 수 있으며, 보다 바람직하게는 3∼5중량%로 첨가될 수 있다. 염산독세핀의 함량이 2중량% 미만인 경우에는 약효의 감소로 효능이 미약하게 되어 바람직하지 않고, 7중량%를 초과하는 경우에는 부작용을 유발하게 되어 바람직하지 않다.
오일상을 구성하는 벤질알콜은 지방류를 용해하고, 보존제로서 기능하며 특별히 한정되지는 않지만 그 함량은 바람직하게는 3∼5중량% 이다.
또한 오일상은 피부의 구성성분인 지질로 바람직하게는 포스파티딜콜린(PC)을 함유하며, 이와 함께 세라마이드(ceramide)와 스핑고신(sphingosine)이 50:50으로 함유된 세릭스를 상기 겔제제에 첨가하여도 좋다. 세라마이드와 스핑고신은 피부의 라멜라 구조를 회복시켜 피부정상화를 유지하게 하고 피부의 수분유지기능을 한다. 포스파티딜콜린의 첨가량은 특별히 한정되지는 않지만 바람직하게는 3∼5중량%이다. 세릭스를 첨가하는 경우 그 함량은 특별히 한정되지는 않지만 바람직하게는 1∼3중량% 이다.
기타 오일성분으로는 보습제로서 피부보습을 강화하기 위해 첨가될 수 있으며, 예를 들면, 스쿠알렌 등이 있다. 또한, 보습력을 강화하기 위해 비즈왁스가 더 첨가될 수 있다. 스쿠알렌의 첨가량은 특별히 한정되지는 않지만 바람직하게는 2∼5중량%이다. 바세린의 첨가량은 특별히 한정되지는 않지만 바람직하게는 3∼7중량 %이다. 비즈왁스의 첨가량은 특별히 한정되지는 않지만 바람직하게는 0.1∼1중량%이다.
오일상에 투과촉진제인 멘톨(menthol)을 첨가하는 경우 염산독세핀의 오일상으로의 용해 또는 용융시에 함께 넣어 용해 또는 용융시키면 되며, 첨가량은 특별히 한정되지는 않지만 바람직하게는 0.5∼2중량%이다.
수상을 구성하는 폴록사머 407은 겔 제제의 기제로서 사용되며, 고분자 블록폴리머의 하나로서, 분자량이 12,500으로서, 에틸렌옥사이드 30%와 프로필렌옥사이드로 구성되어 있다. 백색의 고체로 융점은 56℃, 비중은 77℃에서 1.05, HLB 값은 22이며 물에서 서서히 용해되는 특성이 있다. 상기 화합물은 독성과 피부자극이 적고, 타 화합물과의 배합성이 좋을 뿐만 아니라 약물을 잘 용해시키며 약물 방출에 있어 우수하다. 피부에 적용시 겔이 약물을 지속적으로 방출할 수 있는 고형필름을 형성하고 일종의 계면활성제로서 수용액에서 미셀을 형성한다. 폴록사머 407의 첨가량은 특별히 한정되지는 않지만 바람직하게는 2∼7중량%이다.
아락셀 165는 PEG-100 스테아레이트와 글리세릴 스테아레이트가 혼합된 것으로 HLB는 11.3인 계면활성제이며, 그 첨가량은 특별히 한정되지는 않지만 바람직하게는 3∼7중량%이다.
또한, 수상에는 보습제가 더 포함될 수 있는데, 예를 들면, 글리세린 또는/및 프로필렌글리콜 등이 첨가될 수 있다. 글리세린의 첨가량은 특별히 한정되지는 않지만 바람직하게는 3∼7중량%이다. 또한 프로필렌 글리콜을 첨가하는 경우에도 그 함량에는 특별히 한정되지는 않지만 바람직하게는 3∼7중량%이다.
폴리에틸렌글리콜 4000은 외용제의 점도조절 및 수용성기제로서 첨가되며, 그 함량은 특별히 한정되지는 않지만 바람직하게는 2∼5중량%이다.
제 2측면에 따른 본 발명의 조성물은 염산독세핀과 프리좀을 함유하는 수상에 오일상을 혼합하여 균질화시킨 리포좀 제제이다. 이때, 수상은 바람직하게는 폴록사머 407, 아락셀 165, 히아루론산나트륨, 글리세린 또는/및 프로필렌글리콜을 포함한다. 또한, 오일상은 바람직하게는 벤질알콜, 세릭스, 바세린, 세틸알콜, 스쿠알렌, 비즈왁스를 포함한다.
이하 상기 제2측면에 따른 조성물의 각 성분 중 이미 앞의 제1측면의 조성물에서 설명된 성분을 제외한 나머지 성분에 대하여만 기술하기로 한다.
프리좀(prisom)은 인지질과 콜레스테롤이 혼합되어 있는 지질 복합체로서, 물에 분산하는 간단한 조작으로 리포좀을 제조할 수 있는 원료이다. 균질한 입자의 리포좀을 제조하기 위해서는 마이크로플루이다이저(microfluidizer)가 이용될 수 있다. 본 발명 실시예에서 사용되는 프리좀은 인지질과 콜레스테롤이 80:20으로 함유되어진 지질복합체가 사용되고 있으나 반드시 이에 한정될 필요는 없으며, 보다 다양한 조성비가 사용될 수 있다. 프리좀의 첨가량에는 특별한 한정을 요하지는 아니하나, 전체 조성물에 대하여 5∼7중량%가 좋다.
히아루론산나트륨은 피부의 보습 및 유연화를 부여하기 위해 첨가되며, 특별히 한정되지는 않지만 바람직하게는 0.05∼0.2중량%이다.
제 3측면에 따른 본 발명의 조성물은 염산독세핀과 프리좀을 함유하며, 수용성기제를 포함하는 수상에 균질화시킨 리포좀 제제이다.
상기에서 수상은 수용성 기제와 바람직하게는 폴록사머 407, 아락셀 165, 히아루론산나트륨, 글리세린 또는/ 및 프로필렌글리콜을 포함한다.
수용성기제로는 폴리에틸렌글리콜 4000과 폴리에틸렌글리콜 400의 혼합물이 이용될 수 있다. 바람직하게는 폴리에틸렌글리콜 4000과 폴리에틸렌글리콜 400의 조성비가 90:10∼80:20인 범위의 것이 수용성 기제의 성상면에서 좋다. 상기 수용성기제의 첨가량은 특별히 한정되지는 않지만 바람직하게는 30∼40중량%이다.
상기 본 발명에 따른 제1 내지 제3측면에 따른 조성물의 제조방법은 이하의 실시예에서 구체적으로 설명되어질 것이다. 다만 이들 실시예는 본 발명의 내용을 이해하기 위해 제시되는 것일 뿐 본 발명의 권리범위가 이들 실시예에 한정되어지는 것으로 해석되어져서는 아니된다.
<실시예 1 ∼ 6> O/W 시스템에 의한 외용제 조성물의 제조
20% 폴록사머 407을 수상으로 사용하였고, 보습제로 글리세린과 프로필렌글리콜 등을 사용하였다. 지질로는 세릭스 (세라마이드:스핑고신= 1:1), 스쿠알렌, 바세린 등을 사용하였다. 20% 폴록사머 407용액에 글리세린, 아락셀 165, PEG 4000, 프로필렌글리콜을 가하여 70℃에서 용해시켜 수상으로 하였다. 그리고 벤질알콜에 염산독세핀과 PC, 세릭스를 넣어 70℃에서 용해 및 용융시킨 후, 다른 오일 성분들을 첨가하여 70℃에서 충분히 용융시켜 이를 오일상으로 하였다.
수상에 오일상을 혼합하여 호모게나이저(homogenizer)를 이용하여 4000rpm으로 10분간 혼합한 후, 교반봉을 이용하여 상온으로 냉각될 때까지 교반하였다. 마 지막으로 3단 롤러에서 3회 반복 처리하여 균질한 외용제를 제조하였다. 멘톨의 경우는 오일상 용융시, 즉 벤질알콜과 약물을 용융시에 함께 넣어 용융시켰다.
보습제의 종류와 농도에 따른 보습 효능을 실험하기 위하여 실시예1, 2, 3의 처방을 설계하였고 (표 1), PC의 농도와 지질의 첨가여부에 의한 보습 및 피부 송달 효능의 실험을 위하여 실시예4 및 5를 비교하였다 (표 2). 실시예6에서는 투과촉진제로 멘톨을 첨가하여 투과율의 변화를 알아보았다.
<표 1>
성분 | 제형 (중량%) | ||
실시예1 | 실시예2 | 실시예3 | |
a폴록사머 407 | 5 | 5 | 5 |
글리세린 | 5 | 7 | · |
b아락셀(Arlacel) 165 | 5 | 5 | 5 |
PEG 4000 | 3 | 3 | 3 |
프로필렌글리콜 | · | · | 5 |
염산독세핀 | 5 | 5 | 5 |
벤질알콜 | 3 | 3 | 3 |
c세릭스(Cerix) | 2 | 2 | 2 |
포스파티딜콜린(PC) | 3 | 3 | 3 |
바세린 | 5 | 5 | 5 |
세틸알콜 | 3 | 3 | 3 |
스쿠알렌 | 3 | 3 | 3 |
비즈왁스 | 0.7 | 0.7 | 0.7 |
d아락셀 60 | 1 | 1 | 1 |
멘톨 | · | · | · |
증류수 | q.s. to 100 |
a 20% 폴록사머 407 용액을 만들어서 25g을 취함.
b 아락셀 165 (= PEG-100 스테아레이트 + 글리세릴스테아레이트)
c 세릭스 (세라마이드 : 스핑고신 = 50:50)
d 아락셀 60 (= span 60)
<표 2>
성분 | 제형 (중량%) | ||
실시예4 | 실시예5 | 실시예6 | |
a폴록사머 407 | 5 | 5 | 5 |
글리세린 | 5 | 5 | 5 |
b아락셀 165 | 5 | 5 | 5 |
PEG 4000 | 3 | 3 | 3 |
프로필렌글리콜 | · | · | · |
염산독세핀 | 5 | 5 | 5 |
벤질알콜 | 5 | 5 | 3 |
c세릭스 | · | · | 2 |
포스파티딜콜린 | 3 | 5 | 3 |
바셀린 | 5 | 5 | 5 |
세틸알콜 | 3 | 3 | 3 |
스쿠알렌 | 3 | 3 | 3 |
비즈왁스 | 0.7 | 0.7 | 0.7 |
d아락셀 60 | 1 | 1 | 1 |
멘톨 | · | · | 1 |
증류수 | q.s. to 100 |
a 20% 폴록사머 407 용액을 만들어서 25g을 취함.
b 아락셀 165 (= PEG-100 스테아레이트 + 글리세릴 스테아레이트)
c 세릭스 (세라마이드:스핑고신 = 50:50)
d 아락셀 60 (= span 60)
<실시예 7> 프리좀을 이용한 외용제의 제조 (1)
증류수 20㎖에 프리좀 5g을 넣어 5분간 초음파처리한 후, 약물을 첨가하여 30분간 초음파처리하여 미세하게 분산시켰다. 이 용액에 폴록사머 407(20%) 10g과 히아루론산나트륨(1% 용액) 10g을 가하여 마이크로플루이다이저를 사용하여 균질 한 리포좀을 얻었다. 이에 글리세린과 계면활성제, 프로필렌글리콜, 증류수 20ml을 넣어 70℃에서 혼합한 것을 수상으로 하였다. 벤질알콜, 세릭스, 바세린, 세틸알콜, 스쿠알렌, 비즈왁스를 측량하여 70℃에서 용융시킨 것을 유상으로 하였다. 70℃로 유지된 항온 비이커에서 수상에 유상을 천천히 넣어주며 호모게나이저로 4000rpm으로 10분간 혼합한 후, 상온에서 교반봉을 이용하여 천천히 냉각시켜 염산독세핀 리포좀 외용제제를 제조하였다. 이 제제를 3단 롤러로 균질화시켜 최종제제로 하였다.
<표 3>
수상 | 오일상 | ||
성분 | 제형(중량%) | 성분 | 제형(중량%) |
염산독세핀 | 5 | 벤질알콜 | 1 |
프리좀 | 5 | 세릭스 | 2 |
폴록사머 407 | 2 | 바세린 | 5 |
글리세린 | 7 | 세틸알콜 | 3 |
아락셀 165 | 5 | 스쿠알렌 | 3 |
히아루론산나트륨 | 0.1 | 비즈왁스 | 0.7 |
프로필렌글리콜 | 3 | ||
증류수 | 40 |
<실시예 8> 프리좀을 이용한 외용제의 제조 (2)
증류수 20㎖에 프리좀 5g을 넣어 5분간 초음파 처리한 후, 약물을 첨가하여 30분간 초음파처리하여 미세하게 분산시켰다. 이 용액에 폴록사머 407(20%) 10g과 히아루론산 나트륨(1% 용액) 10g을 넣어 마이크로플루이다이저를 이용하여 균질한 리포좀을 얻었다. 이에 글리세린과 계면활성제, 프로필렌글리콜, 증류수 20㎖을 넣어 70℃에서 혼합한 것을 수상으로 하였다. PEG 4000과 PEG 400을 90:10의 비율로 측량하여 60℃에서 용융한 수용성 기제를 제조하였다.
70℃로 유지된 항온 비이커에서 수상에 수용성 기제를 천천히 넣어주며 호모게나이저로 4000rpm으로 10분간 혼합한 후, 상온에서 교반봉을 이용하여 천천히 냉각시켰다. 마지막으로 3단 롤러에서 균질하게 제조하여 최종제제로 하였다.
<표 4>
성분 | 제형(중량%) |
염산독세핀 | 5 |
프리좀 | 5 |
폴록사머 407 | 2 |
히아루론산나트륨 | 0.1 |
글리세린 | 7 |
프로필렌글리콜 | 3 |
아락셀 165 | 5 |
수용성 기제 | 35 |
증류수 | q.s. to 100 |
a수용성기제 ( PEG 4000+PEG 400= 90:10)
<실험예 1> 건조감량평가
수분 보유능 측정은 수분 증발량 실험으로 수분분석기(Model MA 50, Satorius, 독일)를 이용하여 측정하였다. 6cm의 원형 알루미늄박에 시료샘플 1g을 정확히 취하여 놓은 후, 45℃의 온도에서 5분마다 수분 증발량을 측정하였고, 각 시료마다 3번씩 측정하여 평균값을 얻었다.
도 1은 보습제의 농도와 종류에 따른 수분 증발량을 측정한 것이다. 150분이 지난 후 각 제제의 수분 증발율은 글리세린을 5%로 첨가한 실시예1의 제제는 50.81%, 7% 첨가한 실시예2의 제제는 44.98%로 나타났고, 프로필렌글리콜을 5% 첨가한 실시예3의 제제는 49.04%로 글리세린과 프로필렌글리콜은 비슷하게 나타났 다.
도 2는 PC의 농도와 투과 촉진제의 첨가에 따른 영향을 측정한 것으로 PC만 단독으로 3% 첨가한 실시예4와 5%를 첨가한 실시예5는 각각 43.62%, 44.72%로 나타났다. 멘톨을 첨가한 실시예6은 48.26%의 수분 증발율을 보였다.
도 3은 O/W 에멀젼시스템을 이용한 실시예1의 제제와 프리좀을 이용한 실시예7의 제제, 및 대조군(상업용 크림)을 비교한 것으로 실시예1의 제제 50.81%, 실시예7의 제제는 54.15%, 대조군은 44.75%를 각각 나타내었다. 수용성 기제를 사용한 실시예8의 경우는 34.33%로 가장 적은 수분 증발량을 나타내었다. 각 실시예를 비교해 보면 각 제제에 함유된 수분의 양이 많은 것은 수분 증발량이 많았고, 상대적으로 실시예8의 제제는 수분의 함량이 적어서 수분 증발량이 적게 나타난 것으로 사료된다.
<실험예 2> 유동학적 성질
경피흡수제제로서 겔 제제의 적용시 점도는 흡수에 크게 영향을 주므로 제제의 유동학적 성질을 측정하여 약물의 투과, 피부내 침적 및 안정성과의 상관성을 검토하였다.
점도 측정은 콘 앤 플레이트(Cone and Plate) 형 점도계인 부루크필드(Brookfield) 점도계를 사용하였고, 측정셀은 씨피 51 형(cp-51 type)을 사용하였으며, 시료의 양은 0.5g을 사용하였다. 측정온도는 25±0.5℃로 유지시키고, 측정 전에 0점 조절을 하였다. 시료를 측정 셀에 가하고 일정한 전단속도를 0∼173 sec-1로 변화를 주어 겉보기 점도를 측정하여 제제의 레오그램을 작성하였다. (도 4참조) 레오그램의 X축은 전단응력(T), Y축은 전단속도 (D)로 하여 각 구간마다 점도를 계산하여 평균점도를 산출하고, 레오그램으로부터 흐름의 양상을 파악하였다.
겔과 같은 반고체 물질, 계면 활성제의 용액, 유제 및 현탁제와 같은 분산제 등은 전단응력에 따라 전단속도가 비례하지 않게 나타나는 뉴튼의 점성법칙에 따르지 않는 유동곡선을 나타낸다. 이러한 유동곡선은 형식에 따라 소성흐름, 유사소성흐름, 팽창유동으로 나누어지며 대부분의 비뉴튼 유체는 유사소성흐름을 나타낸다. 염산독세핀을 O/W 에멀젼시스템으로 제조한 실시예1∼6의 경우, 표 5 및 도 4에 나타낸 바와 같이 글리세린의 농도가 증가함에 따라 점도가 증가함을 보였고, PC의 농도를 3%에서 5%로 증가시키면 점도가 감소하였다. 그러나 기타의 변화에 의한 점도차이는 거의 없었다.
프리좀을 이용하여 외용제를 제조한 실시예7 및 8의 제형은 1683, 338로 O/W 에멀젼시스템을 이용하여 제조한 실시예1∼6보다 낮게 나타났다. 상업용크림은 1067로 나타났다.
<표 5>
제형 | 점도 (cps)* |
실시예1 | 2563 |
실시예2 | 2738 |
실시예3 | 2783 |
실시예4 | 2811 |
실시예5 | 2614 |
실시예6 | 2483 |
실시예7 | 1683 |
실시예8 | 338 |
대조군 | 1067 |
* 전단속도 76.8 sec-1에서 측정(25℃, 평균±표준편차, n=3)
<실험예 3> 인비트로(In Vitro) 피부투과실험
(1) 검량선작성
염산독세핀을 pH 7.4 인산염완충액에 녹여 3.125, 6.25, 12.5, 25, 50, 및 100㎍/ml의 농도로 용해하여 HPLC로 측정하여 검량선을 작성하였다. 표준 용액으로부터 얻은 농도와 피크의 높이 값을 이용하여 검량선을 작성한 결과는 도 5와 같다. 이 검량선을 이용하여 계산한 회귀 방정식은 Y(높이) =3.0361X(농도) + 2.2037 (r2 = 0.9996) 이었다.
(2) 무모 마우스의 피부적출
8주령의 웅성 무모 마우스의 피부를 적출하여 시험에 사용하였다. 무모 마우스를 경추 탈골법으로 안락사시켜 등과 배쪽 피부를 떼어낸 다음, 피부 밑에 붙어 있는 피하지방을 생리 식염수로 피부가 상하지 않도록 조심스럽게 제거하였다. 피부 적출 후 별도의 보관 과정을 거치지 않고 즉시 실험에 사용하였다.
(3) 피부투과실험
제조한 제제로부터 무모 마우스의 적출 피부를 통한 약물의 피부 투과 속도를 프란쯔 확산 셀(franz diffusion cell)을 사용하여 측정하였다. 외용제를 투여한 피부의 면적은 2.303㎠ 이고, 수용체상(receptor phase)은 pH 7.4 등장 인산염 완충액으로 채워 부피는 11.8ml, 온도는 37±0.5℃로 유지하고, 자석젓개(magnetic stirrer)를 이용하여 600rpm 으로 일정하게 유지하였다. 염산독세핀 외용제를 0.5g 측량하여 피부 표면에 도포하고 3, 6, 9시간마다 0.2ml의 수용체상을 미세시린지로 채취하여 HPLC에 직접 주입하였다. 채취된 양은 즉시 동량의 pH 7.4 등장 인산염 완충액으로 보충하였다.
1) O/W 시스템(실시예 1∼6)
염산독세핀 피부 송달 시스템의 외용제제 개발의 목적은 약물이 피부를 투과하여 전신 작용을 나타내는 것은 가급적 억제하고 피부층에 약물이 침적되는 양은 많도록 하는 것이 목적이므로 이를 평가하기 위하여 약물의 피부 투과율과 피부 침적량을 측정하였으며 그 결과는 도 6과 같다. 9시간 후의 투과량을 측정한 결과, 실시예1 제제의 경우 2.6㎍/㎖, 실시예2 제제는 3.0㎍/㎖, 실시예3 제제는 0.5㎍/㎖을 나타내었고, 실시예4 제제는 4.8㎍/㎖, 실시예5 제제는 8.2㎍/㎖의 약물이 투과되었고, 투과 촉진제를 첨가한 실시예6의 경우 3.3㎍/㎖로 나타났다. 프로필렌글리콜을 보습제로 사용한 실시예3의 제제가 글리세린을 사용한 실시예1과 2의 제제보다 낮은 투과량을 나타내었고, 지질과 PC를 혼합하여 사용한 실시예1의 제제보다 세릭스를 빼고 PC만을 단독으로 사용한 실시예4와 실시예5의 제제가 더 높은 투과량을 나타내었다.
2) 프리좀을 이용한 시스템(실시예 7,8)
프리좀을 이용하여 제조한 리포좀 외용제의 피부 투과율을 측정한 결과, O/W 시스템을 이용하여 외용제를 제조한 실시예1, 리포좀 시스템을 이용한 실시예7과 리포좀에 수용성기제를 사용한 실시예8의 피부 투과율을 도 7에 나타내었다. 실시예1의 제제는 2.6㎍/㎖, 실시예7의 제제는 4.6㎍/㎖, 실시예8의 제제는 2.9㎍/㎖의 피부 투과율을 나타내어, 실시예1과 실시예8 보다 리포좀 시스템을 이용한 실시예7의 제제가 높은 투과율을 나타내었다.
3) 대조군과의 비교
현재 시판되고 있는 상업용 크림과 비교하여 O/W 시스템을 이용한 실시예1의 제제와 리포좀/W/O 시스템을 이용한 실시예7의 제제의 피부 투과율을 비교하여 도 8에 나타내었다. 실시예1의 제제는 2.6㎍/㎖, 실시예7의 제제는 4.6㎍/㎖, 대조군을 직선성의 투과율을 보이며 9시간 후에는 투과량이 6.3㎍/㎖를 나타냄으로써 대조군이 1.5∼3.5배의 높은 피부 투과율을 보였다.
<실험예 4> 피부내 약물침적시험
(1) O/W 시스템
3, 6, 9시간의 피부 투과 실험이 끝난 후, 이 실험에 사용된 피부를 취하여 피부 표면에 남은 약물을 메탄올로 완전히 씻은 다음 2.303㎠의 원을 그려 피부를 적출하였다. 적출된 피부는 해부용 가위를 사용하여 잘게 자른 뒤 pH 7.4 완충액과 메탄올을 1:1로 혼합한 액 5㎖를 가하여, 5분간 보택스를 한 후, 하룻밤 방치하고, 30분간 초음파처리하여 티슈그라인더를 이용하여 10분간 피부를 분쇄하였다. 분쇄한 액을 10000rpm 으로 10분간 원심 분리한 뒤에 상징액을 취하여 여과한 후, 여액에 침출된 약물량을 HPLC로 정량하여 피부내 침적된 약물량을 평가하였다.
1) 보습제의 영향
글리세린은 피부, 점막면을 보호, 연화하는 목적으로 입술의 귀열, 파상, 손발틈, 피부의 건조 등에 이용되어 왔다. 피부의 보호 측면에서 사용되는 글리세린은 그 점성 때문에 약물의 피부 투과를 방해할 수 있기에 약물의 피부 투과에 미치는 글리세린의 영향을 알아보기 위해서 글리세린의 농도를 5%와 7%로 변화시킨 실시예1, 실시예2를 사용하였다. 글리세린의 농도가 5%에서 7%로 증가할 때, 피부 침적량은 174㎍/100mg에서 146㎍/100mg으로 더 낮아진 경향을 보였다. 이는 글리세린의 첨가로 인해 점도가 증가하여 피부투과와 침적을 막기 때문으로 예상된다.
프로필렌 글리콜은 용해보조제로 흔히 사용되고 있으며, 피부투과 촉진의 목적으로 사용된다. 이에 글리세린과 동일한 농도의 프로필렌글리콜을 사용하여 독세핀 외용제를 제조한 실시예3 제제의 약물 침적량을 측정하여 실시예1의 제제와 비교하였다. 도 9,10에 나타난 바와 같이 프로필렌글리콜을 첨가한 실시예3 제제가 6시간까지는 글리세린을 첨가한 실시예1 제제보다 더 높은 침적율을 보였으나, 6시간이 지난 후에는 글리세린의 침적율이 119㎍/100mg로 실시예 3제제의 174㎍/100mg 보다 더 높게 나타났다.
2) 지질과 PC의 영향
염산독세핀 외용제의 피부 침적에 미치는 지질과 PC의 영향을 알아보기 위해 PC와 지질을 혼합한 실시예1과 PC를 단독으로 3%, 5%로 처방한 실시예4 및 5를 비교하였다. 도 11,12에 나타난 바와 같이 PC만 단독으로 3% 첨가한 실시예4와 5% 첨가한 실시예5의 경우 6시간에는 50㎍/100mg와 58㎍/100mg의 침적량을 나타내었고, 9시간에는 105㎍/100mg, 150㎍/100mg을 각각 나타내어 PC의 농도가 증가할수록 약물의 침적량도 증가하는 것으로 나타났다. PC와 지질을 모두 첨가한 실시예1 제제와 PC를 단독으로 사용한 실시예 5를 비교한 경우, 실시예1의 제제는 174㎍/100mg, 실시예 5의 제제는 150㎍/100mg로 PC와 지질을 혼합하여 사용한 실시예1의 제제가 현저하게 높은 침적량을 보여주었다.
3) 투과촉진제의 영향
피부 투과의 가장 큰 장벽인 각질층을 적절한 흡수 촉진제로 처리함으로써 피부에 자극이나 손상을 입히지 않고, 장벽으로의 기능을 저하시켜 투과도를 증진시키고, 지연시간을 단축시킬 수 있다. 흡수 촉진제의 선택은 사용하려는 제제의 설계 형식이나 구성성분 및 활성 성분의 물리화학적 성질에 따라 결정하여야 한다. 멘톨(menthol)은 방향의 역할과 피부 투과 촉진의 역할을 하는 물질로서 피부 투과에 미치는 멘톨의 영향을 알아보기 위해서 1%의 농도로 첨가하였다. 도 13,14에서와 같이 실시예1에 멘톨을 첨가한 실시예6의 제제는 침적량의 변화가 직선성으로 나타났다. 실시예1의 제제와 비교하였을 때, 6시간에는 실시예1과 실시예6이 각각 72㎍/100mg와 92㎍/100mg로 나타나 실시예6의 제제가 더 높은 침적량을 나타내었으나, 9시간에는 174㎍/100mg와 153㎍/100mg로 더 낮은 침적량을 나타내었다. 이에 멘톨은 초기 피부 침적량에는 영향을 주었으나 6시간 이후부터는 별다른 영향을 주지 않는 것으로 생각된다.
(2) 리포좀 시스템
O/W 에멀젼시스템을 이용한 실시에1∼6 중에서 가장 기본 처방인 실시예1과 프리좀을 리포좀시스템으로 제조한 실시예7, 수용성기제에 분산된 리포좀 제제인 실시예8에 대한 피부 침적량을 평가하였다. 도 15,16에서와 같이 6시간의 약물침적량은 실시예7과 실시예8이 각각 56㎍/100mg와 59㎍/100mg로 비슷하게 나타났으나, 9시간 후에는 실시예7이 135㎍/100mg, 실시예8이 99㎍/100mg로 나타나 실시예7이 현저히 높은 침적량을 보여주었다. 이는 리포좀 제제 중 오일상과 분산시켜 제조한 실시예7의 제제가 수용성기제에 분산시킨 실시예8의 제제에 비하여 피부와의 친화성이 높은 것이 원인으로 사료된다.
O/W 에멀젼시스템을 이용한 실시예1 제제와의 비교에서도 리포좀 시스템을 사용한 실시예7이 135㎍/100mg으로 실시예1 제제의 103㎍/100mg보다 30% 높은 침적량을 보였다.
(3) 상업용크림과의 비교
염산독세핀 외용제 중에서 피부 투과와 침적면에서 모두 우수한 결과를 보인 실시예1과 실시예7을 선정하여 시판되는 대조 크림과 비교하였다. 도 17,18에서 보 는 바와 같이 대조 크림의 경우 침적량 증가가 직선성을 나타내었으며, 실시예1 제제와 대조크림의 침적량이 6시간까지는 44㎍/100mg, 42㎍/100mg의 농도로 유사하였으나, 9시간에는 실시예 1제제 103㎍/100mg, 대조 크림 76㎍/100mg로 실시예1 제제의 침적량이 1.4배 높게 나타났다. 대조크림과 실시예7의 경우는 초기부터 대조크림보다 높은 침적량을 보여주어 시판 크림에 비해 리포좀 제제의 침적율이 1.8배 높게 나타났다.
상기한 실험결과들로부터 본 발명에 따른 O/W 에멀젼시스템과 리포좀시스템을 이용한 제제는 아토피 피부염의 치료와 보습 효과를 향상시키는 치료제로서 매우 유용함을 알 수 있다.
본 발명에 따른 제제는 피부투과와 침적에서 우수한 것으로 확인되어 아토피 피부염의 치료와 보습효과를 향상시키는 치료제로서 매우 유용하다.
Claims (11)
- 염산독세핀을 유효성분으로 함유하는 아토피 질환 치료외용제 조성물에 있어서, 염산독세핀이 용해된 오일상을 수상에 혼합하여 균질화시킨 것으로, 상기 오일상은 벤질알콜, 아락셀165, 포스파티딜콜린 및 오일성분을 포함하며, 상기 수상은 폴록사머407, 폴리에틸렌글리콜을 포함하는 것을 특징으로 하는 아토피 질환 치료용 외용제 조성물
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제 1항에 있어서, 오일상에 세릭스(세라마이드:스핑고신=50:50)를 더 함유하는 것을 특징으로 하는 아토피 질환 치료용 외용제 조성물
- 제 5항에 있어서, 오일상에 멘톨을 더 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물
- 염산독세핀을 유효성분으로 함유하는 아토피 질환 치료외용제 조성물에 있어서, 염산독세핀과 프리좀을 함유하는 수상에 오일상을 혼합하여 균질화시킨 리포좀 제제로서, 상기 수상은 폴록사머407, 아락셀165, 히아루론산 나트륨, 및 글리세린 또는 프로필렌글리콜을 포함하며, 상기 오일상은 벤질알콜, 세틸알콜 및 오일성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 아토피 피부외용제
- 삭제
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- 염산독세핀을 유효성분으로 함유하는 아토피 질환 치료외용제 조성물에 있어서, 염산독세핀과 프리좀을 수용성 기제를 포함하는 수상에 균질화시킨 리포좀 제제로서, 상기 수상은 폴록사머407, 히아루론산 나트륨, 프로필렌글리콜을 포함하는 것을 특징으로 하는 아토피 피부외용제
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