KR100583065B1 - 프로그램화 및 펄스화 방출식 다립형 의약 제형 및 그의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 활성 성분의 방출이 지연되고 펄스화되어 의약 제형의 섭취 후 4 내지 8시간 이내에 활성 성분이 제공될 수 있으며 그에 이어 8 내지 20시간 사이에 활성 성분이 전체적으로 점진적으로 방출되는 다립형 의약 제형에 관한 것이다. 본 발명은 유기산이 없고, 활성 성분의 구성입자가 균일하게 분포되어 있는, 적어도 1종의 수용성 폴리머와 적어도 1종의 비수용성 폴리머의 혼합물에 기초한 제 1 피막을 함유하는 약리 작용이 없는 중성의 구형 코어로 된 구상(球狀) 의약(medicinal spheroids) 형태를 가지며, 그 전체가 위장과 소장의 매질에 대한 투과율이 서로 다른 적어도 2가지의 pH 비의존성 폴리머에 기초한 제 2 피막을 함유하고, 임의의 적어도 1종의 pH 의존성 폴리머, 적어도 1종의 가소제 및 상기 피막에 균일하게 분포하는 적어도 1종의 불활성 담체를 함유함을 특징으로 한다.
Description
본 발명은 경구 투여용의 프로그램 및 펄스화 방출식(放出式)의 다립형(多粒形) 의약 제형(劑形)에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 제형의 제조 방법에 관한 것이다.
다수의 서방형(徐放形) 경구 투여 제형이 이용될 수 있다. 활성 성분의 방출은 치료목적 및 활성 성분의 약학적 특성의 함수로서 조절되어야 한다. 따라서, 혈장의 농도가 일정하여야 한다는 것이 항상 바람직한 것은 아니다. 이와 반대로, 어떤 습관성을 회피하고, 활성 성분에 기인하는 부작용을 억제하기 위해서는, 혈장의 농도는 일주야 (一晝夜)의 어느 특정의 기간 중에 환자의 대사 리듬과 특별한 요구에 따르는 것이 절대적으로 유리하다. 예컨대, 허혈성 심장질환, 천식 및 관절염 등의 특정의 만성 질환의 경우, 야간 활동성 증상 또는 깨어 있을 때의 증상을 경감시키기 위해서는, 약물은 필요한 치료적 혈장 농도가 필요한 시간대에 도달되도록 하는 방식으로, 즉 수면 중에 또는 바로 깨어 있을 때에 투여되어야 한다.
논문 ["An Organic Acid-Induced Sigmoidal Release System for Oral Controlled-Release Preparations", Pharmaceutical Research, Vol. 11, No. 1 (1994)]에는, 활성 성분이 에스자형 (sigmoidal)으로 방출되는 의약 제형가 개시되어 있다. 그러나, 이 논문에는 활성 성분의 에스자형 방출이 의약 제형에 유기산을 첨가할 경우에만 얻어질 수 있다고 지적되어 있다. 그러나, 그러한 의약 제형은, 유기산의 존재로 인하여, 특히 장기간 치료시의 주요 결점인 자극 효과를 유발시킬 수 있다.
따라서, 환자가 가장 필요로 하는 시간대에 고농도의 활성 성분을 얻을 수 있도록 하는 한편, 하루 종일 최소의 치료 혈장 농도를 유지시킬 수 있는, 유기산 무함유의 다립형 의약 제형은 현재까지 존재하지 않는다.
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본 발명자들은 투여가 용이하고 자극 효과가 없는 의약 제형을 얻는 것이 가능하다는 예상하지 못하였던 놀라운 발견에 이르게 되었다.
본 발명은 활성 성분의 방출이 지연되고 펄스화되어 의약 제형의 섭취 후 4 내지 8 시간만에 활성 성분의 이용성(利用性, availability)이 나타나기 시작하고,이어서 8 내지 20 시간 이내에 전체 활성 성분이 점진적으로 방출되는 다립형 의약 제형에 있어서, 상기 다립형 약학 제제는 유기산을 함유하지 않으며, 중성(中性), 즉 상기 활성 성분에 대한 약리 작용이 없는 구형(球形)의 코어와, 이 구형 코어 표면에 피복되는 제1 피막과, 이 제1 피막의 표면에 피복되는 제2 피막으로 이루어지고, 상기 제1 피막은 적어도 1종의 수용성 폴리머 및 적어도 1종의 비수용성 폴리머의 혼합물과, 이 제1 피막에 균일하게 분포되는 활성 성분 입자를 함유하며, 상기 제2 피막은 그 전체가 위액 (胃液) 및 장관액(腸管液)에 대한 투과율이 서로 상이한 적어도 2종의 pH 비의존성 폴리머와, 이 제2 피막에 균일하게 분포되는 적어도 1종의 pH 의존성 폴리머와, 적어도 1종의 가소제 및 제2 피막에 균일하게 분포하는 적어도 1종의 불활성 담체를 함유하는 것을 특징으로 하는, 유기산 무함유의 미소 과립 제형 또는 구형 의약을 제공한다.
상기 중성의 구형 코어를 둘러싸는 제1 피막 중의 활성 성분의 농도는 매우 높은데, 이는 크기가 감소된 구상 의약을 얻는 것을 가능하게 하고, 따라서 환자가 쉽고 간편하게 복용할 수 있는 크기가 일정하게 작은 의약 제형을 가능하게 하여, 약물 투여 단위당의 약물 투여량을 더 높게 하여 준다.
본 발명은 활성 성분의 방출이 지연되고 펄스화되어 의약 제형의 섭취 후 4 내지 8 시간만에 활성 성분의 이용성(利用性, availability)이 나타나기 시작하고,이어서 8 내지 20 시간 이내에 전체 활성 성분이 점진적으로 방출되는 다립형 의약 제형에 있어서, 상기 다립형 약학 제제는 유기산을 함유하지 않으며, 중성(中性), 즉 상기 활성 성분에 대한 약리 작용이 없는 구형(球形)의 코어와, 이 구형 코어 표면에 피복되는 제1 피막과, 이 제1 피막의 표면에 피복되는 제2 피막으로 이루어지고, 상기 제1 피막은 적어도 1종의 수용성 폴리머 및 적어도 1종의 비수용성 폴리머의 혼합물과, 이 제1 피막에 균일하게 분포되는 활성 성분 입자를 함유하며, 상기 제2 피막은 그 전체가 위액 (胃液) 및 장관액(腸管液)에 대한 투과율이 서로 상이한 적어도 2종의 pH 비의존성 폴리머와, 이 제2 피막에 균일하게 분포되는 적어도 1종의 pH 의존성 폴리머와, 적어도 1종의 가소제 및 제2 피막에 균일하게 분포하는 적어도 1종의 불활성 담체를 함유하는 것을 특징으로 하는, 유기산 무함유의 미소 과립 제형 또는 구형 의약을 제공한다.
상기 중성의 구형 코어를 둘러싸는 제1 피막 중의 활성 성분의 농도는 매우 높은데, 이는 크기가 감소된 구상 의약을 얻는 것을 가능하게 하고, 따라서 환자가 쉽고 간편하게 복용할 수 있는 크기가 일정하게 작은 의약 제형을 가능하게 하여, 약물 투여 단위당의 약물 투여량을 더 높게 하여 준다.
그러므로, 양호한 실시 상태에 의하면, 본 발명의 의약 제형은 활성 성분이 중성의 구형 코어를 피복하는 제1 피막에 대하여 20 내지 100 중량%, 좋기로는 60 내지 90 중량%, 더 좋기로는 80 내지 90 중량%라는 것에 특징이 있다.
상기 중성의 구형 코어를 피복하고 활성 성분을 함유하는 제1 피막의 조성의 일부인 수용성 폴리머는 특히 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 및 이들의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택되고, 비수용성 폴리머는 특히 아크릴계 수지 및/또는 메타크릴계 수지, 셀룰로스성 폴리머 및 이들의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택된다.
상기 중성의 구형 코어를 피복하고 활성 성분을 함유하는 제1 피막의 조성의 일부인 수용성 폴리머는 특히 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 및 이들의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택되고, 비수용성 폴리머는 특히 아크릴계 수지 및/또는 메타크릴계 수지, 셀룰로스성 폴리머 및 이들의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택된다.
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상기 수용성 폴리머와 비수용성 폴리머의 중량비는 0.1 : 0.9, 좋기로는 0.3 : 0.7, 더 좋기로는 0.45 : 0.55이다.
본 발명의 의약 제형의 제2 피막은 위액 및 장관액에 대한 투과율이 서로 상이한 적어도 2종의 pH 비의존성 폴리머, 필요에 따라 적어도 1종의 pH 의존성 폴리머, 적어도 1종의 가소제 및 상기 제2 피막에 균질하게 분포되는 적어도 1종의 불활성 담체로 이루어진다.
제 2 피막에 있어서, 투과율이 최저인 폴리머와 투과율이 최고인 폴리머의 비율은 97 : 3 내지 80 : 20이다.
투과율이 상이한 폴리머들간의 이러한 비율은 고려되어야 한다. 실제로, 투과율이 낮은 폴리머의 비율이 97%를 초과하는 경우, 활성 성분의 방출은 지나치게 지연되고, 반대로 투과율이 낮은 폴리머의 비율이 80% 미만이면, 활성 성분의 방출이 충분할 정도로 지연되지 않게 된다.
제 2 피막의 폴리머는 특히 아크릴계 및/또는 메타크릴계 수지, 셀룰로스계 폴리머 및 이들의 혼합물로 구성된 군 중에서 선택된다.
제2 피막 전체에 균질하게 분포되는 불활성 담체는 특히 탈크, 무수 콜로이드성 이산화규소, 스테아르산마그네슘, 모노스테아르산글리세롤 및 이들의 혼합물로 구성된 군 중에서 선택된다.
제2 피막 성분의 일부인 가소제는 약학적으로 허용 가능한 것이어야하며, 특히 프탈산에틸, 시트르산트리에틸, 디세바크산부틸, 트리아세틴 및 이들의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택된다.
본 발명의 유리한 실시 상태에 의하면, 활성 성분은 특히 심혈관계(心血管系)에 활성인 약물, 특히 딜티아젬(Diltiazem) 및 베라파밀(Verapamil), 소염제, 항알레르기제 및 항히스타민제로 이루어진 군 중에서 선택된다.
본 발명에 따른 의약 제형은 취침시에 투여된다.
따라서, 활성 성분의 이용성은 투여 후 약 4 내지 8 시간만에, 다시 말하자면 환자가 깨어날 무렵, 즉 심혈관 질환의 위험 증상이 가장 일어나기 쉬운 시간대에 나타나기 시작한다.
그 후 8 내지 20 시간에 걸쳐 약물이 규칙적으로 연속 방출된다.
그 후 8 내지 20 시간에 걸쳐 약물이 규칙적으로 연속 방출된다.
상기 제형의 후속되는 투여는 상기 활성 성분의 전체 방출이 종료된 수 시간 후에 행해지므로, 환자는 주야에 걸쳐 최소의 치료 혈장 농도를 유지할 수 있는 장점이 있다.
본 발명에 따른 의약 제형의 제조방법은 다음 단계들로 특징지어진다:
- 유동층 원리에 따라 운전되는 반응 용기 내에 중성의 구형 코어를 투입하는 공정과,
- 유기 용매 및/또는 수성 용매 중의 적어도 1종의 수용성 폴리머와 적어도 1종의 비수용성 폴리머 용액에 현탁된 활성 성분 입자를 상기 중성의 구형 코어에 분무하는 공정과,
- 위액 및 장관액에 대한 투과율이 서로 상이한 적어도 2종의 폴리머로 된 혼합물 용액에 현탁된 적어도 1종의 불활성 담체를 함유하는 피복 현탁액을 전공정(前工程)에서 얻은 피복된 입자에 분무하는 공정과,
- 필요에 따라 이와 같이 하여 얻은 구상 의약을 건조시키는 공정
본 발명에 따른 의약 제형의 제조방법은 다음 단계들로 특징지어진다:
- 유동층 원리에 따라 운전되는 반응 용기 내에 중성의 구형 코어를 투입하는 공정과,
- 유기 용매 및/또는 수성 용매 중의 적어도 1종의 수용성 폴리머와 적어도 1종의 비수용성 폴리머 용액에 현탁된 활성 성분 입자를 상기 중성의 구형 코어에 분무하는 공정과,
- 위액 및 장관액에 대한 투과율이 서로 상이한 적어도 2종의 폴리머로 된 혼합물 용액에 현탁된 적어도 1종의 불활성 담체를 함유하는 피복 현탁액을 전공정(前工程)에서 얻은 피복된 입자에 분무하는 공정과,
- 필요에 따라 이와 같이 하여 얻은 구상 의약을 건조시키는 공정
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을 포함하는 것을 특징으로 한다.
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이하의 실시예들에 있어서, 다음의 의약 부형제들을 사용하였다.
- 유라짓 아르에스 (EUDRAGIT RS)100: 룀(ROHM) 시판의 저투과성 폴리아크릴계-폴리메타크릴계 수지,
- 유라짓 아르엘 (EUDRAGIT RL)100: 룀 시판의 고투과성 폴리아크릴레이트-폴리메타크릴레이트 수지,
- 피브이피 케이 (PVP K) 90: 바스프(BASF) 시판의 폴리비닐피롤리돈,
- 유라짓 아르에스 (EUDRAGIT RS)100: 룀(ROHM) 시판의 저투과성 폴리아크릴계-폴리메타크릴계 수지,
- 유라짓 아르엘 (EUDRAGIT RL)100: 룀 시판의 고투과성 폴리아크릴레이트-폴리메타크릴레이트 수지,
- 피브이피 케이 (PVP K) 90: 바스프(BASF) 시판의 폴리비닐피롤리돈,
- 에어로실 (AEROSIL): 데구사 (DEGUSSA) 시판의 실리카겔,
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삭제
- 의약용 알코올,
- 의약용 탈크,
- 솔베이(SOLVAY) 시판의 프탈산에틸,
- 베르너(WERNER) 시판의 전분과 사카로스로 구성된 구형의 중성 코어,;
- 베르너(WERNER) 시판의 전분과 사카로스로 구성된 구형의 중성 코어,;
삭제
- 인비토르(INWITOR) 900: 유에이치엘에스(UHLS) 시판의 글리세롤 모노스테아레이트,
- 유라짓 엘(EUDRAGIT L) 100: 룀 시판의 메틸 메타크릴레이트 및 메타크릴산 기제의 수지.
실시예 1
딜티아젬을 활성 성분으로 하는 본 발명의 의약 제형으로 구성된 구상 의약의 제조.
GPCG1형의 유동층 반응 용기 내에 직경 300 내지 400μm의 약리 작용이 없는 중성의 구형 코어 0.7kg을 투입하고 상기 코어에 다음 조성의 현탁액을 분무하였다.
유라짓 아르에스 100 0.525 kg
피브이피 케이 90 0.525 kg
딜티아젬 7.000 kg
의약용 알코올 18.760 kg
이어서, 이와 같이 하여 얻은 입자 표면에 다음 조성의 피복 현탁액을 분무하였다.
유라짓 아르에스 100 2.000 kg
유라짓 아르엘 100 0.100 kg
프탈산에틸 0.192 kg
에어로실 0.320 kg
의약용 탈크 0.400 kg
의약용 알코올 10.500 kg
아세톤 4.500 kg.
이와 같이 하여 얻은 400 내지 500개의 구상 의약을 통상의 조성으로 된 젤라틴 경질 캡슐에 투입하였다.
활성 성분의 생체외 방출 시험을 다음과 같이 실시하였다.
팔레트가 구비된 통상의 용해도계를 이용하였다. 정제된 물을 용해 매질로 이용하고, 용해도계의 이용 조건은 정제수 900 ml 및 100 rpm으로 하였다. 캡슐의 도입량은 하나의 치료학적 단위에 해당한다.
도입된 캡슐 중에 함유되어 있었던 활성 성분의 총량 중에서 방출된 활성 성분의 양 (중량%로 나타냄)은 다음과 같이 측정하였다.
0 내지 4 시간까지는 1 시간마다, 그리고 4 내지 16 시간까지는 2 시간마다 시료 용액을 채취하였다. 시료 용액 중에 방출된 딜티아젬은 240 nm에서 UV 검출기가 장착된 HPLC 장치에 의하여 측정하였다.
결과를 다음 표 1에 나타내었다.
| 시간 | % 용해도 |
| 0 | 0 |
| 1 | 0.8 |
| 2 | 2.0 |
| 3 | 3.4 |
| 4 | 5.1 |
| 6 | 11.7 |
| 8 | 40.4 |
| 10 | 88.0 |
| 12 | 99.4 |
| 14 | 100.9 |
실시예 2
딜티아젬을 활성 성분으로 하는 본 발명의 의약 제형으로 구성된 구상 의약의 제조.
다음 조성의 현탁액을 피복 현탁액으로 사용하여 실시예 1에 설명된 것과 동일한 방식으로 구상 의약을 제조하였다.
유라짓 아르에스 100 3.060 kg
유라짓 아르엘 100 0.340 kg
프탈산에틸 0.340 kg
인비토르 900 0.170 kg
이소프로판올 14.28 kg
아세톤 9.52 kg
실시예 1과 동일한 방법으로, 용해도를 측정하였다. 얻은 결과를 다음 표 2에 나타내었다.
| 시간 | % 용해도 |
| 0 | 0 |
| 1 | 2.8 |
| 2 | 6.4 |
| 3 | 11.6 |
| 4 | 18.4 |
| 6 | 32.3 |
| 8 | 49.1 |
| 10 | 68.7 |
| 12 | 85.3 |
| 16 | 103.6 |
실시예 3
딜티아젬을 활성 성분으로 하는 본 발명의 의약 제형으로 구성된 구상 의약의 제조.
다음 조성의 현탁액을 피복 현탁액으로 사용하여 실시예 1에 설명된 것과 동일한 방식으로 구상 의약을 제조하였다.
유라짓 아르에스 100 3.612 kg
유라짓 아르엘 100 0.638 kg
프탈산에틸 0.425 kg
인비토르 900 0.213 kg
이소프로판올 17.850 kg
아세톤 11.900 kg
실시예 1과 동일한 방법으로, 용해도를 측정하였다. 얻은 결과를 다음 표 3에 나타내었다.
| 시간 | % 용해도 |
| 0 | 0 |
| 1 | 1.1 |
| 2 | 7.2 |
| 3 | 84.3 |
| 4 | 90 |
| 6 | 92.7 |
| 8 | 94.8 |
| 10 | 94 |
| 12 | 95.1 |
| 14 | 95.1 |
| 16 | 96 |
실시예 4
베라파밀(Verapamil)을 활성 성분으로 하는 본 발명의 의약 제형으로 구성된 구상 의약의 제조.
다음 조성의 현탁액을 피복 현탁액으로 사용하여, 활성 성분으로서 딜티아젬 대신에 베라파밀을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 설명된 것과 동일한 방식으로 구상 의약을 제조하였다.
유라짓 아르에스 100 1.650 kg
유라짓 아르엘 100 0.87 kg
유라짓 엘 100 0.063 kg
프탈산에틸 0.165 kg
에어로실 0.274 kg
탈크 0.343 kg
의약용 알코올 9.000 kg
아세톤 3.857 kg
실시예 1과 동일한 방법으로, 용해도를 측정하고, UV 분광 광도계를 이용하여 278 nm에서 베라파밀의 방출량을 측정하였다. 얻은 결과를 다음 표 4에 나타내었다.
| 시간 | % 용해도 |
| 0 | 0 |
| 1 | 1.9 |
| 2 | 6.1 |
| 3 | 12.3 |
| 4 | 21.2 |
| 6 | 49.6 |
| 8 | 82.1 |
| 10 | 94.7 |
| 12 | 97.4 |
| 14 | 97.8 |
| 16 | 98.6 |
Claims (9)
- 섭취 후 4 내지 8 시간 만에 활성 성분의 이용성(利用性)이 나타나기 시작하고, 이어서 8 내지 20 시간 이내에 전체 활성 성분의 점진적 방출이 시작될 수 있는 지연형 및 펄스형 방출식 다립형 의약 제형에 있어서,상기 다립형 의약 제형은 유기산을 함유하지 않으며, 또한- 상기 활성 성분에 대한 약리 작용이 없는 구형(球形) 코어와,- 상기 구형 코어의 표면에 피복되는 제1 피막과,- 상기 제1 피막의 표면에 피복되는 제2 피막으로 이루어지고,상기 제1 피막은 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 및 이들의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택되는 적어도 1종의 수용성 폴리머와 아크릴계 수지, 메타크릴계 수지, 셀룰로스성 폴리머 및 이들의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택되는 적어도 1종의 비수용성 폴리머의 혼합물과, 이 제1 피막에 균일하게 분포되는 활성 성분 입자를 함유하며,상기 제2 피막은 그 전체가 위액(胃液) 및 장관액(腸管)液)에 대한 투과율이 서로 상이한 아크릴계 수지, 메타크릴계 수지, 셀룰로스계 폴리머 및 이들의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택되는 적어도 2종의 폴리머와 이 제2 피막에 균일하게 분포되는 불활성 담체를 함유하는 것을 특징으로 하는 유기산 무함유의 다립형 의약 제형.
- 제1항에 있어서, 활성 성분은 이 활성 성분에 대한 약리 작용이 없는 구형 코어 표면에 피복되는 제1 피막의 중량에 대하여 60 내지 90%의 양으로 함유되는 것이 특징인 의약 제형.
- 제1항에 있어서, 수용성 폴리머와 비수용성 폴리머의 중량비는 0.1 : 0.9인 것이 특징인 의약 제형.
- 삭제
- 제1항에 있어서, 투과도가 최저인 폴리머와 투과도가 최고인 폴리머의 중량비는 97 : 3 내지 80: 20인 것이 특징인 의약 제형.
- 삭제
- 제1항에 있어서, 제2 피막 전체에 균일하게 분포되어 있는 불활성 담체는 탈크, 무수 콜로이드성 이산화규소, 스테아르산마그네슘, 모노스테아르산글리세롤 및 이들의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택되는 것이 특징인 의약 제형.
- 제1항에 있어서, 활성 성분은 심혈관계(心血管系)에 활성인 화합물, 소염제, 항알레르기제 및 항히스타민제로 이루어진 군 중에서 선택되는 것이 특징인 의약 제형.
- - 유동층 원리에 따라 운전되는 반응 용기 내에 활성 성분에 대하여 약리 작용이 없는 구형 코어를 투입하는 공정과,- 유기 용매, 수성 용매 또는 이들의 혼합물 중에 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 및 이들의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택되는 적어도 1종의 수용성 폴리머와 아크릴계 수지, 메타크릴계 수지, 셀룰로스성 폴리머 및 이들의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택되는 적어도 1종의 비수용성 폴리머를 용해시킨 용액에 현탁되어 있는 활성 성분 입자를 상기 구형 코어의 표면에 분무하는 공정과,- 위액 및 장관액에 대한 투과율이 서로 상이한 아크릴계 수지, 메타크릴계 수지, 셀룰로스계 폴리머 및 이들의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택되는 적어도 2종의 제2 피막의 폴리머의 혼합물의 용액에 현탁되어 있는 불활성 담체를 함유하는 피복 현탁액을, 전공정(前工程)에서 얻은 제1 피막이 피복된 입자 표면에 분무하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 제1항 내지 제3항, 제5항, 제7항 및 제8항 중 어느 하나의 항에 기재되어 있는 의약 제형의 제조 방법.
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