KR100558505B1 - 안정한 무정형 암로디핀 캠실레이트, 이의 제조방법 및이를 포함하는 경구투여용 조성물 - Google Patents

안정한 무정형 암로디핀 캠실레이트, 이의 제조방법 및이를 포함하는 경구투여용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 용해도가 높고 안정성이 우수한 무정형 암로디핀 캠실레이트 (amorphous amlodipine camsylate), 이의 제조방법 및 이를 포함하는 경구투여용 조성물에 관한 것으로, 구체적으로 급속 용매제거법, 분무건조법, 로울러건조법, 용매침전법, 동결건조법 등의 다양한 무정형 제조방법에 의하여 제조된 경구투여용 산부가염인 무정형 암로디핀 캠실레이트는 용해도가 매우 높고 안정성이 우수하므로 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 심장 혈관계 질환 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

안정한 무정형 암로디핀 캠실레이트, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 경구투여용 조성물 {STABLE AMORPHOUS AMLODIPINE CAMSYLATE, PROCESS FOR PREPARING SAME AND COMPOSITION FOR ORAL ADMINISTRATION THEREOF}
도 1은 결정형 암로디핀 캠실레이트의 X-선 회절분석 결과를 나타낸 것이고,
도 2는 본 발명의 무정형 암로디핀 캠실레이트의 X-선 회절분석 결과를 나타낸 것이고,
도 3은 결정형 암로디핀 캠실레이트의 시차주사열량계(differential scanning calorimetry; DSC) 분석 결과를 나타낸 것이며,
도 4는 본 발명의 무정형 암로디핀 캠실레이트의 시차 주사열량계 분석 결과를 나타낸 것이다.
본 발명은 용해도가 높고 안정성이 우수한 무정형 암로디핀 캠실레이트 (amlodipine camsylate) 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 경구투여용 조성물에 관한 것으로, 구체적으로 급속 용매제거법, 분무건조법, 로울러건조법, 용매침전법, 동결건조법 등의 다양한 무정형 제조방법에 의하여 제조된 안정한 무정형 암로디핀 캠실레이트, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 경구투여용 조성물에 관한 것이다.
암로디핀은 3-에틸-5-메틸-2-(2-아미노에톡시-메틸)-4-(2-클로로페닐)-6-메틸-1,4-디하이드로-3,5-피리딘 디카르복실레이트의 일반명으로, 인체 내에서 장기간 작용하는 칼슘 채널 차단제(calcium-channel blocker)로서 협심증, 고혈압 및 울혈성 심장마비와 같은 심장 혈관계 질환의 치료에 유용한 물질이다.
약학적인 용도로 사용되는 경우 암로디핀은 유리 염기형태 (free form)인 것이 유용하나 화합물의 안정성이 떨어지는 단점이 있기 때문에 약제학적으로 허용가능한 산과의 염 형태로 가장 적합하게 투여된다.
대한민국 특허공고 제95-6710호에는 이러한 목적에 부합되기 위해서는 약제학적으로 허용가능한 염이 (1) 우수한 용해도; (2) 우수한 안정성; (3) 비흡습성; (4) 정제 제형으로서의 가공성과 같은 네 가지 물리화학적 기준을 충족시켜야 한다고 기술하고 있으며, 특히 약제학적으로 우수한 제제를 만들기 위해서는 적절한 용해도 및 안정성이 우선적으로 중요함을 기술하고 있다.
대한민국 특허공고 제95-7228호에는 높은 용해도를 가지면서도 우수한 안정성을 나타내는 산부가염으로 벤젠 설포네이트 염 (이하 '베실레이트 염 (besylate)'이라 약칭함)이 제시되어 있다. 상기 암로디핀 베실레이트 염은 공지된 암로디핀의 염에 비해 다수의 장점을 지니는 것으로 밝혀졌으며, 암로디핀의 약 제학적 제형의 제조를 특히 적절하게 만드는 우수한 제형 특성의 독특한 조합을 갖는 것으로 알려졌고, 현재 화이자사에서 베실레이트 염을 사용하여 제조한 완제를 노바스크라는 상품명으로 시판하고 있다.
본 발명자에 의해 출원된 PCT 특허출원 공개 제 WO 02/079158 A1 호에는 약제학적으로 매우 안정한 암로디핀의 결정형 산부가염인 암로디핀 캠실레이트 염이 개시되어 있다. 본 발명자들은 이를 바탕으로 추가적인 연구를 수행한 결과 무정형 암로디핀 캠실레이트가 예상과는 달리 안정성이 매우 우수할 뿐만 아니라, 용해도에 있어서도 암로디핀 베실레이트염을 능가하는 뛰어난 물리화학적 성질을 보이는 것을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 용해도가 매우 높고 안정성이 우수할 뿐만 아니라, 비흡습성 및 가공성과 같은 약제학적 제형의 제조에 적합한 물리화학적 특성을 갖는 암로디핀의 신규한 무정형 산부가염을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 결정형 암로디핀 캠실레이트를 유기용매에 용해시키고, 생성된 용액으로부터 용매를 제거하여 무정형 암로디핀 캠실레이트를 회수하는 것을 포함하는, 무정형 암로디핀 캠실레이트의 제조 방법 및 이로부터 제조된 무정형 암로디핀 캠실레이트를 제공한다.
아울러, 본 발명은 상기 무정형 암로디핀 캠실레이트를 활성 성분으로 하는 심장 혈관계 질환 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 무정형 암로디핀 캠실레이트는 X-선 회절 분석 결과(도 2)로부터 확인할 수 있는 바와 같이 실질적으로 무정형이며, 물에서의 용해도가 매우 높고, 장기 보관시에도 약물의 변화가 없이 우수한 안정성을 나타낸다. 또한, 시차주사열량계 분석 결과(도 4), 결정형 암로디핀 캠실레이트와 비교시 충분한 열안정성을 갖는 특성을 나타낸다.
본 발명에 따른 무정형 암로디핀 캠실레이트는 결정형 암로디핀 캠실레이트를 적합한 유기 용매에 용해시키고, 실질적으로 무정형인 고순도의 생성물이 수득되는 조건하에서 결정형 암로디핀 캠실레이트 용액으로부터 용매를 제거하여 무정형 암로디핀 캠실레이트를 회수하는 것을 특징으로 하는 제조방법에 의해 편리하게 제조된다.
본 발명에서 암로디핀 캠실레이트를 용해시키는데 적합한 유기 용매로는 케톤류(예컨대, 아세톤), 알콜류(예컨대, 메탄올 또는 에탄올), 니트릴류(예컨대, 아세토니트릴), 에테르류(예컨대, 테트라하이드로푸란, 디옥산), 에스테르류(예컨대, 메틸 또는 에틸 아세테이트), 염소화 용매(예컨대, 디클로로메탄 또는 클로로포름) 및 이들의 혼합물과 같은 유기 용매가 포함된다.
또한, 용액으로부터 실질적으로 무정형인 암로디핀 캠실레이트를 회수하기 위해 사용할 수 있는 방법에는, 용액으로부터 바람직하게는 신속하게 용매를 제거 하여 생성물을 침전시키는 방법("급속 용매제거법")이 있고, 아울러 분무건조법, 로울러건조법, 용매침전법 및 동결건조법 등이 포함된다. 암로디핀 캠실레이트는 분무조건에 견디는 충분한 열안정성을 가지고 있기 때문에, 생성물 회수를 실시하는데는 분무건조 방법이 가장 바람직하다. 공지의 방법으로 분무 건조를 수행하면, 본질적으로 결정체와 오염물 입자를 함유하지 않는 무정형 생성물을 얻을 수 있다. 본 발명의 생성물을 얻는 데에는 건조 매질이 재순환되는 폐쇄 순환식 분무 건조계(closed cycle spray drying system)가 특히 안전하고 경제적이다.
분무 건조법을 사용하는 경우에, 분무 건조시키기 전에 암로디핀 캠실레이트를 상기 적합한 유기 용매에 용해시킨다. 건조 가스로는 질소, 아르곤 및 이산화탄소와 같은 불활성 가스 및 공기를 사용할 수 있고, 불활성 가스를 사용하는 것이 더욱 바람직하다. 분무 건조기로의 유입 온도는 사용된 용매의 비점에 따라 결정할 수 있으며, 50 내지 140℃, 바람직하게는 60 내지 125℃의 범위로 할 수 있다. 마찬가지로 가스 유출 온도 또한 용매의 비점에 따라 결정할 수 있으며, 45 내지 100℃, 바람직하게는 50 내지 80℃의 범위로 할 수 있다. 적절한 분무 조건을 사용함으로써, 균일한 입도(粒度) 범위를 갖는 생성물이 매우 용이하게 형성될 수 있다.
로울러 건조법을 사용하는 경우에, 암로디핀 캠실레이트를 건조 전에 상기 적합한 유기 용매에 용해시킨 후, 통상의 로울러 건조법에 따라 용매를 제거한다.
상기 분무 건조법 또는 로울러 건조법을 수행함에 있어서, 사용 용매의 비점은 사용 조건 하에서의 본 발명 생성물의 응결점(coagulation point) 이하인 것이 매우 바람직하다. 일반적으로, 용매의 비점은 감압이 사용되지 않는 한, 80℃ 이하인 것이 바람직하며, 감압이 사용되는 경우에는 비점이 더 높은 용매가 사용될 수 있다.
용매 침전법을 사용하는 경우에는, 암로디핀 캠실레이트를 상기 적합한 유기 용매에 용해시킨 후 암로디핀 캠실레이트에 대하여 적당량의 비극성 용매(즉, 비용매)를 첨가함으로써 암로디핀 캠실레이트를 침전시킬 수 있다. 바람직한 비극성 용매로는 에테르(예컨대, 이소프로필 에테르) 또는 방향족 탄화수소(예컨대, 벤젠 또는 톨루엔)가 포함된다. 용매 및 비용매는 상용성(相容性)인 것, 즉 이들은 적어도 부분적으로 혼화될 수 있는 것, 바람직하게는 완전히 혼화될 수 있는 것이어야 한다. 대표적인 용매와 비용매의 조합은 디클로로메탄/메탄올/이소프로필에테르이다. 용액으로부터 가능한 한 신속하게 고체를 분리하여 결정체의 형성을 피하면서 가능한 한 신속하게 건조시킨다. 신속 회수용 조제(助劑)로서 용액 중에 캐리어 가스(예컨대, 공기)를 통과시켜 기포를 일으킬 수 있다.
용매 침전법을 암로디핀 캠실레이트가 형성되는 반응 후에 잔류하는 반응 혼합물에 적용함으로써 무정형 암로디핀 캠실레이트를 반응 혼합물로부터 직접 얻을 수도 있다. 이러한 방법은 반응 혼합물에 용매, 예컨대 에틸 아세테이트와 같은 에스테르를 가한 다음 에테르와 같은 적당한 비용매를 가함으로써 달성될 수 있다.
동결 건조법을 사용할 때 암로디핀 캠실레이트를 건조 전에 용해시키는데, 상기 적합한 유기 용매를 사용할 수 있다. 회수 작업의 진행 온도는 사용된 용매의 빙점(氷點)에 따라 결정되는데, 예를 들어 디옥산을 사용하는 경우에는, 회수 작업 은 약 12℃의 온도에서 수행할 수 있다.
전술한 회수 방법들에 의하여 고순도의 무정형 암로디핀 캠실레이트를 얻기 위해서는, 적절한 순도, 즉 적어도 최종 생성물의 순도와 같은 순도를 갖는 출발 물질을 사용하는 것이 필요하다. 이러한 출발 물질로는 WO 02/079158 A1 호에 기술된 방법에 따라 제조된 고순도의 결정형 화합물을 예로 들 수 있다.
또한, 본 발명에 따르면, 결정형 암로디핀 캠실레이트를 용해시킨 용액에 필요에 따라 계면활성제, 수불용성 무기성 담체 및 수불용성 첨가제를 추가로 현탁시킨 후 상기 방법들을 거치게 함으로써 무정형 암로디핀 캠실레이트를 포함하는 복합체를 제공할 수도 있다.
아울러, 본 발명은 상기 무정형 암로디핀 캠실레이트를 활성 성분으로 하는 심장 혈관계 질환 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
무정형 암로디핀 캠실레이트는 임상투여시에 경구 또는 비경구 투여가 가능하며, 일반적인 의약품 제제의 형태로 제형화될 수 있다.
즉, 본 발명의 화합물은 실제 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액 상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔 (witepsol), 마크로골, 트윈 (Tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤젤라틴 등이 사용될 수 있다.
상기 방법에 의해 제형화된 무정형 암로디핀 캠실레이트의 유효 용량은 1.0 ∼ 10 ㎎/㎏ 체중이고, 바람직하기로는 5.0 ∼ 8.0 ㎎/㎏ 체중이며, 하루 1 ~ 3 회 투여될 수 있다.
또 다른 관점에 있어서, 본 발명은 실질적으로 무정형인 고순도의 암로디핀 캠실레이트의 유효량을 인체 또는 동물에 경구 투여함을 특징으로 하여 인체 또는 동물의 심장 혈관계 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
제조예 1: 결정형 암로디핀 캠실레이트의 제조
암로디핀 염기 12.25 g (0.03 mol)을 메탄올 50 ㎖에 용해시키고 반응액을 10℃로 냉각시켰다. (1S)-(+)-10-캠포 설폰산 7.8 g (0.336 mol)을 메탄올 19.5 ㎖에 용해시킨 후 상기 암로디핀 반응액에 서서히 첨가하였다. 이 혼합물을 실온 에서 2시간 동안 교반한 후 생성된 고체를 여과하고, 메탄올 25 ㎖로 세척하고 건조시켜 흰색 결정의 표제화합물 16.7 g (수율: 86.8%)을 얻었다.
무정형 암로디핀 캠실레이트의 제조
실시예 1
상기 제조예 1에서 얻은 결정형 암로디핀 캠실레이트 7.841 mg을 에탄올/메틸렌 클로라이드(20/80(w/w)) 혼합 용액에 약 100 mg/mL 농도까지 최대한 용해시켰다. 이 용액을 하기의 조건에서 분무건조시키고, 60℃에서 1시간 건조시킨 후 실리카 겔을 넣은 용기에 보관하여 무정형 암로디핀 캠실레이트를 제조하였다.
<분무건조 조건>
1) 실험 기기 : Buchi Mini Spray Dryer B-191
2) 온도 : 유입구 온도 80℃, 유출구 온도 52℃
3) 기류(Air Flow) : 500 NI/h
4) 펌프(%) : 12% (시간당 약 120 mL 분무)
무정형 암로디핀 캠실레이트 복합체의 제조
실시예 2
결정형 암로디핀 캠실레이트 7.841 mg 및 무수 규산 1.159 mg을 사용하여 상기 실시예 1의 방법과 동일하게 실시하여 무정형 암로디핀 캠실레이트 복합체를 제조하였다.
실시예 3
결정형 암로디핀 캠실레이트 7.841 mg 및 트윈 80(Tween 80) 1.159 mg을 사 용하여 상기 실시예 1의 방법과 동일하게 실시하여 무정형 암로디핀 캠실레이트 복합체를 제조하였다.
실시예 4
결정형 암로디핀 캠실레이트 7.841 mg, 트윈 80 1.159 mg 및 무수 규산 1.000 mg을 사용하여 상기 실시예 1의 방법과 동일하게 실시하여 무정형 암로디핀 캠실레이트 복합체를 제조하였다.
실시예 5
결정형 암로디핀 캠실레이트 7.841 mg 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 2.159 mg을 사용하여 상기 실시예 1의 방법과 동일하게 실시하여 무정형 암로디핀 캠실레이트 복합체를 제조하였다.
실시예 6
결정형 암로디핀 캠실레이트 7.841 mg, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 2.159 mg 및 무수 규산 1.000 mg을 사용하여 상기 실시예 1의 방법과 동일하게 실시하여 무정형 암로디핀 캠실레이트 복합체를 제조하였다.
실시예 7
결정형 암로디핀 캠실레이트 7.841 mg, 트윈 80 1.159 mg, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 2.000 mg 및 무수 규산 1.000 mg을 사용하여 상기 실시예 1의 방법과 동일하게 실시하여 무정형 암로디핀 캠실레이트 복합체를 제조하였다.
실시예 8
결정형 암로디핀 캠실레이트 7.841 mg 및 미정질 셀룰로오스 2.159 mg을 사 용하여 상기 실시예 1의 방법과 동일하게 실시하여 무정형 암로디핀 캠실레이트 복합체를 제조하였다.
실시예 9
결정형 암로디핀 캠실레이트 7.841 mg, 미정질 셀룰로오스 2.159 mg, 트윈 80 1.000 mg 및 무수 규산 1.000 mg을 사용하여 상기 실시예 1의 방법과 동일하게 실시하여 무정형 암로디핀 캠실레이트 복합체를 제조하였다.
무정형 암로디핀 캠실레이트를 함유하는 정제의 제조
실시예 10
상기 실시예 1에서 제조된 무정형 암로디핀 캠실레이트 7.841 mg, 미정질 셀룰로오스 119.159 mg, 인산일수소칼슘 63 mg, 나트륨 전분글리콜레이트 6 mg, 스테아린산 마그네슘 2mg을 혼합한 후, 이 혼합물을 통상적인 정제 제조기를 사용하여 타정함으로써 무정형 암로디핀 캠실레이트 함유 정제를 제조하였다.
실시예 11
트윈 80 4 mg을 추가로 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 10과 동일하게 실시하여 무정형 암로디핀 캠실레이트 함유 정제를 제조하였다.
시험예 1: X-선 회절 분석 및 시차주사열량계(DSC) 분석
본 발명의 암로디핀 캠실레이트가 무정형인지를 확인하기 위해, 결정형 암로디핀 캠실레이트(WO 02/079158 A1 호) 및 실시예 1에서 제조된 무정형 암로디핀 캠실레이트를 이용하여 X-선 회절 분석 및 시차주사열량계(DSC) 분석을 실시하였다.
도 1 및 2는 각각 결정형 암로디핀 캠실레이트 및 무정형 암로디핀 캠실레이 트의 X-선 회절 분석 결과로서, 이로부터 본 발명의 암로디핀 캠실레이트가 실질적으로 무정형임을 알 수 있다.
또한, 시차주사열량계(DSC) 분석시 시료가 무정형일 경우에는 대체적으로 불안정하여 일반적으로 낮은 온도에서 흡열피크를 나타낸다. 그러나, 본 발명의 무정형 암로디핀 캠실레이트(도 4)는 결정형 암로디핀 캠실레이트(도 3)와 비교시 근소하게 낮은 흡열피크를 나타내는 것으로 보아 충분한 열안정성을 가짐을 알 수 있다.
시험예 2: 용해도 시험
약제학적으로 우수한 제제를 제조하기 위해서는, 일반적으로 pH 1 내지 7.5에서 1 ㎎/㎖ 이상의 용해도를 가지며 혈액의 pH (즉, pH 7.4)에 근접하는 pH를 갖는 용액을 제공하는 염이 바람직하다. 이에 따라 상기 실시예 1에서 제조된 본 발명의 암로디핀 캠실레이트의 용해도를 측정하여 기존의 결정형 암로디핀 베실레이트(대한민국 특허공고 제95-7228호) 및 결정형 암로디핀 캠실레이트(WO 02/079158 A1 호)와 비교하였다.
구체적으로, 실험은 대한약전에 소개된 방법에 따라 각각의 화합물을 증류수에 포화되도록 용해시킨 후, 얻어진 용액을 액체 크로마토그라피로 분석하여 암로디핀 염기 (free base)를 기준으로 용해된 양을 용해 후 30분 시점에서 측정하였으며, 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
염 용해도 (㎎/㎖) 포화시 pH
결정형 암로디핀 베실레이트 2.35 6.2
결정형 암로디핀 캠실레이트 1.42 6.2
무정형 암로디핀 캠실레이트 6.59 6.2
그 결과, 표 1에 나타난 바와 같이 무정형 암로디핀 캠실레이트는 결정형 암로디핀 베실레이트 및 결정형 암로디핀 캠실레이트와 비교할 때 포화시의 pH는 유사하나, 3 내지 5배 정도 높은 용해도를 갖는 것으로 측정되었다.
시험예 3: 안정성 시험
화학적 안정성을 고려할 때, 고체상태의 우수한 안정성은 정제 및 캅셀제에 매우 중요하다. 이에 따라, 상기 실시예 10 에서 제조된 정제의 시간 경과에 따른 안정성을 측정하여 대조제제인 무정형 암로디핀 베실레이트 염의 정제와 비교하였다.
구체적으로, 각각의 제제를 가속조건(40±2℃, 습도 75±5 %)에서 보관하면서 초기, 2개월 후 및 4개월 후에 각각 활성물질의 초기 값에 대한 잔사율을 액체 크로마토그라피로 측정하여 수행하였으며, 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
시험 제제 초기 2개월 4개월
무정형 암로디핀 캠실레이트 정제 100.3±0.9% 99.0±0.7% 98.0±1.3%
무정형 암로디핀 베실레이트 정제 102.7±1.3% 92.7±1.8% -
그 결과, 표 2에 나타난 바와 같이 본 발명의 무정형 암로디핀 캠실레이트의 경우 4개월까지 가속 조건에서 주성분의 함량에 있어서 유의성 있는 변화가 없이 안정하게 존재한 반면, 비교제제인 무정형 암로디핀 베실레이트는 2개월만에 약 10 % 정도의 함량이 낮아진 결과를 보여주었다.
상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 제조방법에 의한 무정형 암로디핀 캠실레이트는 약제학적 제형의 제조에 적합한 산부가염으로서 높은 용해도를 나타내고, 안정성이 우수하므로 심장 혈관계 질환 치료용 약학적 조성물로서 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (7)

  1. 삭제
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  6. 결정형 암로디핀 캠실레이트를 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 클로로포름 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 유기용매에 용해시키고, 생성된 용액을 분무건조함으로써 그로부터 용매를 제거하여 제조된 무정형 암로디핀 캠실레이트.
  7. 제6항의 무정형 암로디핀 캠실레이트를 활성 성분으로서 포함하는, 협심증, 고혈압 또는 울혈성 심장마비의 심장 혈관계 질환 치료용 약학적 조성물.
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