KR100555604B1 - 탁산과 조합된 돌라스태틴-15 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 대상의 암을 치료하기 위한 조성물 및 방법으로서, 본원에 규정된 화학식 (I)의 화합물을 파클리탁셀, 탁소텔 또는 개질된 탁산 또는 탁소이드 유사체와 조합시킴으로써 단일 화합물에 의해 달성되는 효과 보다 증강된 항암 효과를 제공하는 조성물 및 방법에 관한 것이다.
Description
암은 다수의 잠재적으로 유효한 치료법이 이용가능한 질병이다. 그러나, 다양한 타입의 암의 만연 및 이것이 가질 수 있는 심각한 결과로 인해, 더욱 효과적인 치료법, 특히 현재 이용가능한 치료법 보다 적은 불리한 부작용을 갖는 치료법이 필요하다.
발명의 요약
본 발명은 포유동물의 암을 치료하는데 유용한 약제 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 약제 조성물은 2가지 화합물, 즉, 파클리탁셀, 탁소텔 또는 개질된 탁산 또는 탁소이드 유사체인 제 1 화합물 및 하기 화학식 (I)인 제 2 화합물을 포함한다:
R1 R2 N-CHX-CO-A-B-D-(E)s-(F)t-(G)u-K (I)
화학식 (I)은 상세하게 후술된다. 화학식 (I)의 화합물의 몇몇 예가 본원에 구체적으로 제시되어 있다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물은, R1 및 R2가 각각 메틸 또는 에틸이고; X가 이소프로필, 2차 부틸 또는 3차 부틸이고; s가 1이고; t 및 u가 각각 0이고; A가 발릴, 이소루실 또는 2-3차-부틸글리실이고; B가 N-메틸발릴, 1-이소루실 또는 2-3차부틸글리실이고; D가 디아졸리디닐카르보닐, 3,4-데히드로프롤릴 또는 프롤릴이고; E가 프롤릴, 티아졸리디닐-4-카르보닐, 호모프롤릴, 히드록시프롤릴 또는 3,4-데히드로프롤릴이고; K가 화학식 R5-N-R6을 갖는 치환된 아미노 부분이며, 여기서, R5는 수소 또는 C1-C4 알콕시이고, R6은 1가 라디칼, 예를 들어 (1)- 또는 (2)-아다만틸; v가 1인 (CH2)v-페닐; α,α-디메틸벤질; C1-C12 선형 또는 분지형 히드록시알킬 그룹, 예를 들어 3-히드록시-1,1-디메틸프로필로서 또한 명명되는 C(CH3)2-CH2-CH2-OH; C3-C10 시클로알킬 그룹, 예를 들어 비시클로[3.3.0]옥타-1-일, 1-메틸시클로펜틸 또는 1-메틸시클로헥실; 또는 C1-C12 선형 또는 분지형 알킬 그룹, 예를 들어
3차 부틸로서 또한 명명되는 -C(CH3)3;
1,1-디메틸프로필로서 또한 명명되는 
;
1-메틸-1-에틸프로필로서 또한 명명되는 
;
(S)- 또는 (R)-1-메틸-2,2-디메틸-프로필로서 또한 명명되는 
;
(S)- 또는 (R)-1-에틸-2-메틸프로필로서 또한 명명되는 
;
1-이소프로필-2-메틸-프로필로서 또한 명명되는 
; 또는
1,1-디메틸-2-메틸프로필로서 또한 명명되는 -C(CH3)2-CH(CH3)2;
이소프로필로서 또한 명명되는 -CH(CH3)2;
2차 부틸 [(S) 또는 (R)]로서 또한 명명되는 -CH(CH3)CH2CH3; 또는
-1,2-디메틸프로필로서 또한 명명되는 -CH(CH3)CH(CH3)2 인 화합물이다.
각각의 화합물은 약제 조성물에 유효량으로 존재한다. 약제 조성물은 각각의 타입의 화합물을 1종 이상 포함할 수 있다 (예를 들어, 1종 이상의 제 1 타입의 화합물, 예를 들어 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 및 탁소텔 및 1종 이상의 화학식 (I)의 화합물).
또한, 본 발명은 본원에 기재된 약제 화합물을 사용하여 포유동물의 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법에 있어서, 2가지 화합물은 약제 조성물의 형태로 투여되거나, 원하는 효과를 갖기에 충분히 짧은 시간내에 제공되는 개별적/단독 화합물로서 투여된다.
의외로, 본원에 기재된 파클리탁셀, 탁소텔 또는 개질된 탁산 또는 탁소이드 유사체와 본원에 기재된 화학식 (I)을 갖는 화합물이 조합되면, 생체내에서 증강되거나 치료적으로 상승된 항암 효과를 제공하는 것으로 발견되었다. 본 발명을 위해, 두 가지 약제는, 조합 치료에 의해, 약제가 최적 또는 최대 허용 용량으로 단독 투여되는 경우의 최상 요건 보다 현저하게 우수한 종양 세포 치사를 나타낸다면 치료적으로 상승적인 것으로 인정된다. 5배 미만의 종양 세포 치사의 차는 현저한 것으로 인정되지 않는다.
도면에는 화학식 (I)의 예로서 화합물 (i) 내지 (xvii)가 도시되어 있다.
본 발명은 포유동물의 암을 치료하기에 유용한 약제 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 약제 조성물은 2가지 화합물, 즉, 파클리탁셀, 탁소텔 또는 개질된 탁산 또는 탁소이드 유사체인 제 1 화합물 및 하기 추가 설명되는 화학식 (I)의 제 2 화합물을 포함한다. 각각의 화합물은 약제 조성물에서 유효량으로 존재한다. 1종 이상의 각각의 타입의 화합물은 약제 조성물에 존재할 수 있거나 통상적인 방법으로 투여될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "유효량"은 원하는 생물학적 반응을 유도시키기에 충분한 양을 의미한다. 본 발명에 있어서, 원하는 생물학적 반응으로는 종양 또는 혈액학적 악성종양의 형성의 억제 (일부 또는 전부), 고형 종양 또는 기타 악성종양의 증식의 역전 또는 이것의 추가 진행의 방지 또는 감소가 있다.
파클리탁셀, 탁소텔 또는 개질된 탁산 또는 탁소이드 유사체
본 발명의 약제 조성물의 제 1 화합물의 한 가지 예인 파클리탁셀(택솔(등록상표: Taxol))은 서양(태평양) 주목인 택수스 브레비폴리아(Taxus brevifolia)의 수피로부터 단리된 디테르펜이고, 탁산 고리계를 갖는 치료제의 부류를 대표한다. 본 발명을 위해, 탁산 고리계를 갖는 임의의 치료제는 "탁산"으로서 규정된다. 파클리탁셀의 화학식은 하기와 같다:
파클리탁셀 및 이것의 유사체는 주목 침엽 및 잔가지로부터 수득되는 전구체인 10-데아세틸박카틴 III로부터의 부분 합성에 의해, 그리고 전체 합성에 의해 제조되었다 [참조: Holton, et al., J. Am. Chem. Soc. 116:1597-1601 (1994) 및 Nicolaou, et al., Nature 367:630 (1994)]. 파클리탁셀은 항신생물 활성을 가지는 것으로 입증되었다. 보다 최근에는, 파클리탁셀의 항종양 활성이 미세소관 중합의 촉진으로 인한 것으로 밝혀졌다 [참조: Kumar, N., J. Biol. Chem. 256:10435-10441 (1981); Rowinsky, et al., J. Natl. Cancer Inst. 82:1247-1259 (1990); 및 Schiff, et al., Nature 277:655-667 (1979)]. 파클리탁셀은 임상 실험에서 다수의 사람 종양에 대한 효능이 입증되었다 [참조: McGuire, et al., Ann. Int. Med 111:237-279 (1989); Holmes, et al., J. Natl. Cancer Inst. 83:1797-1805 (1991); Kohn et al., J. Natl Cancer Inst. 86:18-24 (1994); 및 Kohn, et al., American Society for Clinical Oncology 12 (1993)]. 파클리탁셀은 브리스톨-마이에르스 스큅 컴파니(Bristol-Myers Squibb Company, New York, NY)에 의해 등록 상표 택솔(Taxol)로 시판되고 있다.
본 발명의 약제 조성물 중의 제 1 화합물은 통상적으로 파클리탁셀(택솔®), 탁소텔 또는 개질된 탁산 또는 탁소이드 유사체이다. 개질된 탁산 또는 탁소이드 유사체는 개질된 분지쇄를 함유하는 탁산 고리를 갖는 화합물이다. 다수의 이들 유사체는 천연 파클리탁셀의 특성 보다 개선된 특성, 예를 들어 높은 수용해도 및 안정성을 갖는다. 예를 들어, RPR109881은 론-포울렌 로레르(Rhon-Poulenc Rhorer)에 의해 개발 중이고, 현재 I기 임상 실험 중인 신규한 경구용 및 정맥용 활성 탁소이드이다. 이들 유사체는 당업자에게 알려져 있고, 본원에 참고문헌으로 인용되어 있는 미국 특허 제 5,278,324호; 5,272,171호; 제 5,254,580호; 5,250,683호; 제 5,248,796호; 및 제 5,227,400호에 기재되어 있다. 탁소텔은 본원에 참고문헌으로 인용되어 있는 WO 93/18210호에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 특정 구체예에 있어서, 본 발명의 약제 조성물의 제 1 화합물은 파클리탁셀 또는 탁소텔이다.
화학식 (I)의 화합물
세포 증식 억제제로서의 현저한 활성을 갖는 다수의 짧은 펩티드가 인도양 군소인 돌라벨라 오리큘라리아(Dolabella auricularia)로부터 단리되었다 [참조: Bai, et al., Biochem. Pharmacology, 40: 1859-1864 (1990); Beckwith et al., J. Natl. Cancer Inst., 85: 483-488 (1993) 및 본원에 인용된 참고문헌]. 이들 펩티드로는 돌라스태틴 1 내지 10 (페티트(Pettit) 등의 미국 특허 제 4,816,444호) 및 돌라스태틴-15 (유럽 특허 출원 제 398558호)가 있다. 예를 들어, 돌라스태틴-15는 다양한 타입의 사람 악성종양에 대한 효능의 강력한 예보체(predictor)인 국립 암 학회의 P388 림프구 백혈병 세포주의 증식을 현저하게 억제시킨다. 그러나, 이 화합물은 군소 중에 미량으로만 존재하여, 단리하기가 어렵고, 합성 비용이 많이 들고, 수용해도가 불량하다.
화학식 (I)의 화합물은 돌라스태틴-15의 전술한 단점을 해결하면서 항신생물 활성을 보유하거나 천연 생성물 보다 높은 항신생물 활성을 나타내는 돌라스태틴-15의 유도체이다. 본 발명에서 파클리탁셀, 탁소텔 또는 개질된 탁산 또는 탁소이드 유사체와 조합된 형태로 사용되는 화학식 (I)의 돌라스태틴-15 유도체는 본원에 기재된 대로 합성되거나 본원에 참고문헌으로 인용되어 있는 1995년 6월 7일자 출원된 공동계류중인 관련 출원 U.S.S.N. 08/472,453호에 기재된 대로 합성될 수 있다.
화학식 (I)의 돌라스태틴-15 유도체는 L 아미노산을 포함하는 것이 일반적이지만, 이들은 1995년 6월 7일자 출원된 공동계류중인 관련 출원 U.S.S.N. 08/472,453호에 기재된 1종 이상의 D 아미노산을 또한 함유할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물은 생리적 허용 산, 예를 들어 이들에 제한되는 것은 아니지만, 염화수소산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 인산, 메탄술폰산, 아세트산, 포름산, 말레산, 푸마르산, 말산, 숙신산, 말론산, 황산, L-글루탐산, L-아스파르트산, 피루브산, 점액산, 벤조산, 글루쿠론산, 옥살산, 아스코르브산 및 아세틸글리신과의 염으로서 존재할 수 있다.
본 발명에 사용된 "1가 라디칼"이란 용어는 제 2의 중성 분자 단편과 하나의 공유결합을 형성할 수 있는 전기적 중성 분자 단편을 의미하고자 한다. 1가 라디칼로는 수소 원자, 알킬 그룹 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 및 3차 부틸 그룹), 시클로알킬 그룹, 히드록시 알킬 그룹, 아다만틸 그룹, 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오르, 염소 및 브롬 원자), 아릴 그룹 (예를 들어, 페닐, 벤질 및 나프틸 그룹) 및 알콕시 그룹 (예를 들어, 메톡시 및 에톡시 그룹)이 있다. 인접 시그마 결합된 원자들에 있는 2개의 1가 라디칼은 인접 원자들 간에 파이 결합을 또한 형성할 수 있다. 2개의 1가 라디칼은 예를 들어, 폴리메틸렌 단위에 의해 또한 함께 결합되어, 고리 구조물을 형성할 수 있다. 예를 들어, R 및 R′이 1가 라디칼인 단위 -N(R)R′은 질소 원자와 함께, 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있다. 또한, 동일한 원자에 결합된 2개의 1가 라디칼은 2가 라디칼, 예를 들어 알킬리덴 그룹, 예를 들어 프로필리덴 그룹, 또는 산소 원자를 또한 형성할 수 있다.
더욱 상세하게는, 화학식 (I)의 화합물에 있어서,
R1은 알킬, 예를 들어 C1-C3; 시클로알킬, 예를 들어 시클로프로필; 알킬설포닐, 예를 들어 C1-C3; 플루오로알킬, 예를 들어 플루오로에틸, 디플루오로에틸, 플루오로이소프로필; 알킬, 예를 들어 메틸에 의해 치환될 수 있는 아미노설포닐이고;
R2는 수소; 알킬, 예를 들어 C1-C3; 플루오로알킬, 예를 들어 플로오로에틸, 디플루오로에틸, 플루오로이소프로필; 시클로알킬, 예를 들어 시클로프로필이고;
R1-N-R2는 함께 피롤리디노 또는 피페리디노 잔기를 형성할 수 있고;
A는 발릴, 이소루실, 루실, 알로-이소루실, 2,2-디메틸글리실, 2-시클로프로필글리실, 2-시클로펜틸글리실, 3-3차부틸알라닐, 2-3차부틸글리실, 3-시클로헥실알라닐, 2-에틸글리실, 2-시클로헥실글리실, 노르루실 또는 노르발릴 잔기이고;
B는 N-알킬-발릴, -노르발릴, -루실, -이소루실, 2-3차부틸글리실, -3-3차부틸알라닐, -2-에틸글리실, -2-시클로프로필글리실, -2-시클로펜틸글리실, 노르루실 또는 -2-시클로헥실글리실 잔기이며, 여기서, N-알킬은 바람직하게는 N-메틸 또는 N-에틸이고;
D는 프롤릴, 호모프롤릴, 히드록시프롤릴, 3,4-데히드로프롤릴, 4-플루오로프롤릴, 3-메틸프롤릴, 4-메틸프롤릴, 5-메틸프롤릴, 아제티딘-2-카르보닐, 3,3-디메틸프롤릴, 4,4-디플루오로프롤릴, 옥사졸리딘-4-카르보닐 또는 티아졸리딘-4-카르보닐 잔기이고;
E는 프롤릴, 호모프롤릴, 히드록시프롤릴, 3,4-데히드로프롤릴, 4-플루오로프롤릴, 3-메틸프롤릴, 4-메틸프롤릴, 5-메틸프롤릴, 아제티딘-2-카르보닐, 3,3-디메틸프롤릴, 4,4-디플루오로프롤릴, 옥사졸리딘-4-카르보닐 또는 티아졸리딘-4-카르보닐 잔기이고;
F와 G는 프롤릴, 호모프롤릴, 히드록시프롤릴, 티아졸리디닐-4-카르보닐, 1-아미노펜틸-1-카르보닐, 발릴, 2-3차부틸글리실, 이소루실, 루실, 3-시클로헥실알라닐, 페닐알라닐, N-메틸페닐알라닐, 테트라히드로이소퀴놀릴-2-히스티딜, 1-아미노인딜-1-카르보닐, 3-피리딜알라닐, 2-시클로헥실글리실, 노르루실, 노르발릴, 네오펜틸글리실, 트리토파닐, 글리실, 2,2-디메틸글리실 알라닐, β-알라닐 및 3-나프틸알라닐 잔기로 구성된 군으로부터 각각 선택되고;
X는 수소, 알킬 (예를 들어 C1-C5), 시클로알킬 (예를 들어 C3-C7), -CH2-시클로헥실 또는 아릴알킬 (예를 들어, 벤질 또는 페네틸)이고;
s, t 및 u는 각각 0 또는 1이고;
K는 히드록시, 알콕시 (예를 들어, C1-C4), 페녹시, 벤질옥시 또는 치환되거나 비치환된 아미노 부분이다.
또한, 화학식 (I)의 화합물은 생리학적 허용 산과의 염으로서 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물의 한 가지 서브클래스로는 R1-N-R2이 피롤리디닐 또는 피페리디닐 잔기인 화학식 (I)의 화합물이 있다.
본 발명의 화합물의 또 다른 서브클래스로는 K가 화학식 R5-N-R6의 아미노 부분인 화학식 (I)의 화합물이 있으며, 여기서,
R5는 수소, 또는 히드록시, C1-7 알콕시, 또는 벤질옥시, 또는 페닐옥시 또는 C1-12선형 또는 분지형 히드록시알킬, 예를 들어 3-히드록시-1,1-디메틸프로필, 또는 C1-7 선형 또는 분지형 알킬 (하나 이상의 플루오르 원자에 의해 치환될 수 있음), 또는 C1-10 시클로알킬, 예를 들어 비시클로[3.3.0]옥타-1일, 1-메틸시클로펜틸 또는 1-메틸시클로헥실; 또는 벤질 (각각 CF3, 니트로, C1-7 알킬설포닐, C1-4 알콕시, 페녹시, 벤족시, 할로겐, C1-4 알킬, 시아노, 히드록시, N(CH3)2, COOMe, COOEt, COOiPr, 또는 COONH2 일 수 있는 3개 이하의 치환기에 의해 치환될 수 있음)이고;
R6은 수소, 또는 C1-12 선형 또는 분지형 알킬 (하나 이상의 플루오르 원자에 의해 치환될 수 있음), 또는 C1-12 선형 또는 분지형 히드록시알킬, 예를 들어 3-히드록시-1,1-디메틸프로필, 또는 C3-10-시클로알킬, 예를 들어 비시클로[3.3.0]옥타-1-일, 또는 1-메틸시클로펜틸 또는 1-메틸시클로헥실; 또는 -(CH2)v-C3-7-시클로알킬 (v = 0, 1, 2 또는 3), 또는 노르에페드릴, 또는 노르슈도에페드릴, 또는 퀴놀릴, 또는 피라질, 또는 -CH2-벤즈이미다졸릴, 또는 (1)-아다만틸, 또는 (2)-아다만틸-, -CH2-아다만틸, 또는 알파-메틸-벤질, 또는 알파-디메틸벤질, 또는 -(CH2)v-페닐 (v = 0, 1, 2 또는 3 이고, 각각 CF3, 니트로, C1-7 알킬설포닐, C1-4 알콕시, 페녹시, 벤족시, 할로겐, 고리계를 형성할 수 있는 C1-4 알킬, 시아노, 히드록시, N(CH3)2, COOMe, COOEt, COOiPr, 또는 COONH2 일 수 있는 2개 이하의 치환기에 의해 치환될 수 있음), 또는 -(CH2)m-나프틸 (m = 0 또는 1); 또는 -(CH2)w-벤즈히드릴 (w = 0, 1 또는 2); 또는 비페닐 또는 피콜릴 또는 벤조티아졸릴 또는 벤조이소티아졸릴 또는 벤조피라졸릴 또는 벤조옥사졸릴 또는 -(CH2)m-플루오레닐 (m = 0 또는 1); 또는 피리미딜 또는 -(CH2)m-인다닐 (m = 0 또는 1); 또는 -(CH2CH2O)y-CH3 (y = 0,1,2,3,4, 또는 5), 또는 -(CH2CH2O)y-CH2CH3 (y = 0,1,2,3,4, 또는 5), 또는 NH-C6H5 (각각 CF3, 니트로, C1-7 알킬설포닐, C1-4 알콕시, 할로겐, 고리계를 형성할 수 있는 C1-4 알킬, 시아노, 히드록시, COOMe, COOEt, COOiPr, 또는 COONH2 일 수 있는 2개 이하의 치환기에 의해 치환될 수 있음), 또는 NCH3-C6H5 또는 NH-CH2-C6H5 또는 NCH3-CH2-C6H5 또는 헤테로고리인 페닐과 2고리계를 형성하는, 각각 CF3, 니트로, 티오메틸, 티오에틸, C3-6 시클로알킬, -CH2-COOEt, C3-4 알킬렌 그룹일 수 있는 2개 이하의 치환기에 의해 치환될 수 있는 5원 헤테로아릴; 또는 -CHR7-5원 헤테로아릴 (각각 CF3, 니트로, 시아노, 할로겐, COOMe, COOEt, COOiPr, CONH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 페닐, 벤질, 나프틸, 또는 C1-7 알킬설포닐일 수 있는 2개 이하의 치환기에 의해 치환될 수 있으며; R7은 수소, 선형 또는 분지형 C1-5 알킬, 벤질이거나; R7과 R5는 함께 결합하여 -(CH2)3- 또는 -(CH2)4-를 형성함)이다.
이 서브클래스로는 s,t 및 u가 각각 0 또는 1이고; R1, R2 및 X가 저급 알킬이고, A가 저급 알킬 아미노산이고; B가 N-저급알킬화된 저급 알킬 아미노산이고; D,E,F,G 및 K가 상기 규정된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이 있다. 상기를 염두해 두면, 이러한 화합물의 세 가지 세트가 하기 화학식 (II), (III) 및 (IV)에 의 해 표현될 수 있다:
-CHR7-5원 헤테로아릴은 예를 들어, 하기 잔기 중의 하나에 의해 표현될 수 있다:
-NR5CHR7-5원 헤테로아릴은 예를 들어, 하기 잔기에 의해 표현될 수 있다:
5원 헤테로아릴은 예를 들어, 하기 잔기에 의해 표현될 수 있다:
본 발명의 화합물의 또 다른 서브클래스에 있어서, R5-N-R6은 함께 결합하여 하기 구조로 구성된 군으로부터 선택되는 구조를 형성할 수 있다:
본 발명의 화합물의 또 다른 서브클래스로는 예를 들어, s, t 및 u가 1이고, K가 히드록시, 알콕시, 페녹시 또는 벤질옥시 부분인 화학식 (I)의 화합물이 있다.
본 발명의 화합물의 또 다른 서브클래스로는 예를 들어, s와 t가 1이고, u가 0이고, K가 히드록시, 알콕시, 페녹시 또는 벤질옥시 부분인 화학식 (I)의 화합물이 있다.
본 발명의 화합물의 또 다른 서브클래스로는 s가 1이고, t와 u가 0이고, K가 히드록시, 알콕시, 페녹시 또는 벤질옥시 부분인 화학식 (I)의 화합물이 있다.
특정 구체예에 있어서, 본 발명의 약제 조성물 중의 제 2 화합물은 화학식 (I)의 화합물로서, R1과 R2는 각각 메틸 또는 에틸이고; X가 이소프로필, 2차 부틸 또는 3차 부틸이고; s가 1이고; t와 u가 각각 0이고; A가 발릴, 이소루실 또는 2-3차부틸글리실이고; B가 N-메틸발릴, 1-이소루실 또는 -2-3차부틸글리실이고; D가 프롤릴, 티아졸리디닐-4-카르보닐 또는 3,4 데히드로프롤릴이고; E가 프롤릴, 티아졸리디닐-4-카르보닐, 호모프롤릴, 3,4-데히드로프롤릴 또는 히드록시프롤릴이고; K가 화학식 R5-N-R6을 갖는 치환되거나 비치환된 아미노 부분이다.
또 다른 구체예에 있어서, 본 발명의 약제 조성물 중의 제 2 화합물은 화학식 (I)의 화합물로서, R1과 R2가 각각 메틸 또는 에틸이고; X는 이소프로필, 2차 부틸 또는 3차 부틸이고; s는 1이고; t와 u는 각각 0이고; A는 발릴, 이소루실 또는 2-3차부틸글리실이고; B는 N-메틸발릴, 1-이소루실 또는 2-3차부틸글리실이고; D는 프롤릴, 티아졸리디닐-4-카르보닐, 또는 3,4-데히드로프롤릴이고; E는 프롤릴, 티아졸리디닐-4-카르보닐, 호모프롤릴, 3,4-데히드로프롤릴 또는 히드록시프롤릴이고; K는 화학식 R5-N-R6을 갖는 치환된 아미노 부분이며, 여기서, R5는 수소 또는 C1-C4 알콕시이고, R6는 예를 들어 하기 1가 라디칼에 의해 표현되는 C1-C12 선형 또는 분지형 알킬 그룹 또는 C1-C13 선형 또는 분지형 히드록시알킬 그룹이다:
3-히드록시-1,1-디메틸프로필로서 또한 명명되는 -C(CH3)2-CH2-CH2
-OH;
3차 부틸로서 또한 명명되는 -C(CH3)3;
1,1-디메틸프로필로서 또한 명명되는 
;
1-메틸-1-에틸프로필로서 또한 명명되는 
;
(S)- 또는 (R)-1-메틸-2,2-디메틸-프로필로서 또한 명명되는 
;
(S)- 또는 (R)-1-에틸-2-메틸프로필로서 또한 명명되는 
;
1-이소프로필-2-메틸-프로필로서 또한 명명되는 
; 또는
1,1-디메틸-2-메틸프로필로서 또한 명명되는 -C(CH3)2-CH(CH3)2;
이소프로필로서 또한 명명되는 -CH(CH3)2;
2차 부틸 [(S)- 또는 (R)-]로서 또한 명명되는 -CH(CH3)CH2CH3; 또는
-1,2-디메틸프로필로서 또한 명명되는 -CH(CH3)CH(CH3)2.
또 다른 구체예에 있어서, 본 발명의 약제 조성물 중의 제 2 화합물은 화학식 (I)의 화합물로서, R1과 R2는 각각 메틸 또는 에틸이고; X는 이소프로필, 2차 부틸 또는 3차 부틸이고; s는 1이고; t와 u는 각각 0이고; A는 발릴, 이소루실 또는 2-3차-부틸글리실이고; B는 N-메틸발릴, 1-이소루실 또는 2-3차-부틸글리실이고; D는 프롤릴, 티아졸리디닐-4-카르보닐, 3,4-데히드로프롤릴이고; E는 프롤릴, 티아졸리디닐-4-카르보닐, 호모프롤릴, 3,4-데히드로프롤릴 또는 히드록시프롤릴이고; K는 화학식 R5-N-R6을 갖는 치환된 아미노 부분이며, 여기서, R5는 수소 또는 C1-C4 알콕시이고, R6은 1가 라디칼, 예를 들어 C3-C10 시클로알킬 그룹 (예를 들어, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 1-메틸시클로펜틸, 또는 1-메틸시클로헥실 또는 비시클로[3.3.0]옥타-1-일); (1)- 또는 (2)-아다만틸 그룹; v가 1 또는 α,α-디메틸벤질인 (CH2)v-페닐이다.
또 다른 구체예에 있어서, 본 발명의 약제 조성물 중의 제 2 화합물은 화학식 (I)의 화합물로서, R1과 R2는 각각 메틸이고; X는 이소프로필이고; s는 1이고; t와 u는 각각 0이고; A는 발릴이고; B는 N-메틸발릴이고; D는 프롤릴이고; E는 프롤릴이고; K는 화학식 R5-N-R6을 갖는 치환된 아미노 부분이며, 여기서, R5는 벤질이고, R6은 수소이다. 이 화합물은 도면에 도시된 화합물 (xvii)에 상응한다. 화학식 (I)의 화합물 (xvii)을 파클리탁셀과 조합하여 사용한 결과를 표 1 내지 4에 나타내었다.
본 발명의 약제 조성물은 임의로 약제학적 허용 담체를 함유할 수 있다. 약제학적 허용 담체는 당업자에게 널리 알려져 있다. 담체의 선택은 조합물 중의 특정 화합물 뿐만 아니라 약제 조성물을 투여하는 데에 사용된 특정 방법에 의해 부분적으로 결정될 수 있다. 따라서, 본 발명의 약제 조성물의 적당한 제형은 광범위하게 존재한다. 예를 들어, 파클리탁셀(Taxol®)은 폴리옥시에틸화된 파마자유 (Cremophor® EL)와 탈수 알코올인 USP를 포함하는 무균 비발열성 용액으로서 사용될 수 있다.
또 다른 일면에 있어서, 본 발명은 포유동물에게 유효량의 제 1 화합물, 즉, 파클리탁셀, 탁소텔 또는 개질된 탁산 또는 탁소이드 유사체를 투여하고, 화학식 (I)의 화합물인 유효량의 제 2 화합물을 투여함으로써, 포유동물, 예를 들어 사람의, 고형 종양 (예를 들어, 폐, 유방, 결장, 전립선, 방광, 직장 또는 자궁내막의 종양) 또는 혈액학적 악성종양 (예를 들어, 백혈병, 림프종)의 형성을 부분 또는 완전 억제시키거나 다른 방식으로 치료하는 (예를 들어, 고형 종양 추가 발생을 역전시키거나 억제시키는) 방법을 포함한다.
두 가지 화합물은 본 발명에 따라 조합된 형태로 투여된다. 여기서, 조합된 형태란 용어는 약제가 동시 또는 순차 투여됨을 의미한다. 순차 투여되는 경우, 두 가지 화합물 중의 하나는 나머지 화합물의 투여시에 피검자의 혈청에서 검출가능한 것이 일반적이다. 한 구체예에 있어서, 먼저 화합물 (I)의 화합물이 투여된 후, 전술된 제 1 화합물, 예를 들어 파클리탁셀이 투여된다. 특정 구체예에 있어서, 파클리탁셀은 화학식 (I)의 화합물이 투여된 지 약 1시간 후에 투여된다. 다른 방법으로는, 제 1 화합물과 제 2 화합물은 동시 투여될 수 있거나, 먼저 제 1 화합물이 투여된 후, 화학식 (I)의 화합물인 제 2 화합물이 투여될 수 있다.
제 1 및 제 2 화합물은 단독 투여되거나 원하는 투여 경로에 적합한 약제학적 허용 담체 또는 희석제와 함께 투여될 수 있다. 투여는, 경구 투여 및 피하, 정맥내, 근내, 복강내, 비강 또는 직장 투여와 같은 비경구 투여를 포함하여, 약제, 바람직하게는 종양학적 제제 분야에서는 통상적인 수단 중 하나에 의해 수행될 수 있다. 이러한 약제 조성물은 그 밖의 약제학적 활성 성분을 또한 함유할 수 있다.
포유동물, 예를 들어 사람에게 투여되는 용량은, 본원에 기재된 바와 같이, 유효량의 화학식 (I)의 화합물과 유효량의 파클리탁셀, 탁소텔 또는 개질된 탁산 또는 탁소이드 유사체의 조합량을 포함한다. 특정 질환 또는 치료 방법의 경우, 용량은 공지된 방법을 사용하여 실험적으로 결정될 수 있으며, 예를 들어, 사용된 특정 화합물의 생물학적 활성, 작용 메카니즘, 교차 내성, 중복 독성 및 독성 프로파일; 투여의 수단; 투여자의 연령, 건강 상태 및 체중; 증상의 성질과 정도; 치료의 빈도; 다른 치료제의 투여; 및 원하는 효과와 같은 인자에 좌우될 것이다.
화학식 (I)의 화합물의 전형적인 1일 용량은 경구 투여에 의해서는 체중 1㎏ 당 약 5 내지 약 250㎎ 이고, 비경구 투여에 의해서는 체중 1㎏ 당 약 1 내지 약 100㎎ 일 것이다. 파클리탁셀, 탁소텔 또는 개질된 탁산 또는 탁소이드 유사체의 전형적인 1일 용량은 1㎏ 당 5 내지 약 250㎎인 것이 일반적일 것이다.
본 발명의 제 1 및 제 2 화합물은 통상적인 고체상 또는 액상 약제 투여 형태, 예를 들어 코팅되지 않거나 (필름)코팅된 정제, 캡슐, 분말, 미립, 좌약 또는 용액으로 투여될 수 있다. 이들은 통상적인 방식으로 제조된다. 활성 물질은 이를 위해 통상적인 약제 보조제, 예를 들어 정제 결합제, 충전제, 방부제, 정제 붕해제, 유동 조절제, 가소제, 습윤제, 분산제, 에멀션화제, 용매, 서방출성 조성물, 항산화제 및/또는 추진용 기체로 처리될 수 있다 (참조: H. Sucker et al.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). 이 방식으로 수득된 투여형은 약 1 내지 약 90 중량%의 활성 성분을 함유하는 것이 전형적이다.
화학식 (I)의 화합물은 상세하게 전술되어 있다. 특정 구체예에 있어서, 본 발명의 방법은 화학식 (I)의 화합물로서, R1 및 R2가 각각 메틸 또는 에틸이고; X가 이소프로필, 2차 부틸 또는 3차 부틸이고; s가 1이고; t 및 u가 각각 0이고; A가 발릴, 이소루실 또는 2-3차부틸글리실이고; B가 N-메틸발릴, 1-이소루실 또는 2-3차부틸글리실이고; D가 프롤릴, 티아졸리디닐-4-카르보닐 또는 3,4-데히드로프롤릴이고; E가 프롤릴, 티아졸리디닐-4-카르보닐, 호모프롤릴, 3,4-데히드로프롤릴 또는 히드록시프롤릴이고; K가 화학식 R5-N-R6을 갖는 치환되거나 비치환된 아미노 부분인 화학식 (I)의 화합물을 사용한다.
또 다른 구체예에 있어서, 본 발명의 방법은 화학식 (I)의 화합물로서, R1 및 R2가 각각 메틸 또는 에틸이고; X가 이소프로필, 2차 부틸 또는 3차 부틸이고; s가 1이고; t 및 u가 각각 0이고; A가 발릴, 이소루실 또는 2-3차부틸글리실이고; B가 N-메틸발릴, 1-이소루실 또는 2-3차부틸글리실이고; D가 프롤릴, 티아졸리디닐-4-카르보닐 또는 3,4-데히드로프롤릴이고; E가 프롤릴, 티아졸리디닐-4-카르보닐, 호모프롤릴, 3,4-데히드로프롤릴 또는 히드록시프롤릴이고; K가 화학식 R5-N-R6을 갖는 치환된 아미노 부분이며, 여기서, R5는 수소 또는 C1-C4 알콕시이고, R6는 예를 들어 하기 1가 라디칼로 표현되는 C1-C12 선형 또는 분지형 히드록시알킬 그룹인 화학식 (I)의 화합물을 사용한다:
3-히드록시-1,1-디메틸프로필로서 또한 명명되는 -C(CH3)2-CH2-CH2
-OH;
3차 부틸로서 또한 명명되는 -C(CH3)3;
1,1-디메틸프로필로서 또한 명명되는 
;
1-메틸-1-에틸프로필로서 또한 명명되는 
;
(S)- 또는 (R)-1-메틸-2,2-디메틸-프로필로서 또한 명명되는 
;
(S)- 또는 (R)-1-에틸-2-메틸프로필로서 또한 명명되는 
;
1-이소프로필-2-메틸-프로필로서 또한 명명되는 
; 또는
1,1-디메틸-2-메틸프로필로서 또한 명명되는 -C(CH3)2-CH(CH3)2;
이소프로필로서 또한 명명되는 -CH(CH3)2;
2차 부틸 [(S) 또는 (R)]로서 또한 명명되는 -CH(CH3)CH2CH3; 또는
1,2-디메틸프로필로서 또한 명명되는 -CH(CH3)CH(CH3)2.
또 다른 구체예에 있어서, 본 발명의 방법은 화학식 (I)의 화합물로서, R1 및 R2가 각각 메틸 또는 에틸이고; X가 이소프로필, 2차 부틸 또는 3차 부틸이고; s가 1이고; t 및 u가 각각 0이고; A가 발릴, 이소루실 또는 2-3차부틸글리실이고; B가 N-메틸발릴, 1-이소루실 또는 2-3차부틸글리실이고; D가 프롤릴, 티아졸리디닐-4-카르보닐, 3,4-데히드로프롤릴이고; E가 프롤릴, 티아졸리디닐-4-카르보닐, 호모프롤릴, 3,4-데히드로프롤릴 또는 히드록시프롤릴이고; K가 화학식 R5-N-R6을 갖는 치환된 아미노 부분이며, 여기서, R5은 수소 또는 C1-C4 알콕시이고, R6은 1가 라디칼, 예를 들어 C3-C10 시클로알킬 그룹 (예를 들어, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 1-메틸시클로펜틸, 1-메틸시클로헥실 또는 비시클로[3.3.0]옥타-1-일); (1)- 또는 (2)-아다만틸 그룹이고; v가 1인 (CH2)v-펜틸 또는 α,α-디메틸벤질인 화학식 (I)의 화합물을 사용한다.
또 다른 구체예에 있어서, 본 발명의 방법은 화학식 (I)의 화합물로서, R1 및 R2이 각각 메틸이고; X가 이소프로필이고; s가 1이고; t 및 u가 각각 0이고; A가 발릴이고; B가 N-메틸발릴이고; D가 프롤릴이고; E가 프롤릴이고; K가 화학식 R5-N-R6을 갖는 치환된 아미노 부분이며, 여기서, R5은 벤질이고, R6은 수소인 화학식 (I)의 화합물을 사용한다. 이 화합물은 도면에 도시된 화합물 (xvii)에 상응한다. 화학식 (I)의 화합물 (xvii)을 파클리탁셀과 조합하여 사용한 결과를 표 1 내지 4에 나타내었다.
합성 방법
화학식 (I)의 화합물은 공지된 펩티드 합성 방법, 예를 들어 본원에 기재된 방법 및 본원에 참고문헌으로 인용되어 있는 1995년 6월 7일자 출원된 미국 특허 출원 제 08/470,453호에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 펩티드는 개개의 아미노산으로 순차 어셈블링되거나 적당한 작은 펩티드 단편을 결합시킴으로써 어셈블링될 수 있다. 순차 어셈블리의 경우, 펩티드 사슬은 C 말단에서 출발하여 단계 마다 하나의 아미노산씩 단계적으로 연장된다. 단편 커플링의 경우, 길이가 상이한 단편이 함께 결합될 수 있고, 단편은 아미노산으로부터의 순차 어셈블리 또는 여전히 짧은 단편의 단편 커플링에 의해 또한 수득될 수 있다.
순차 어셈블리 및 단편 결합 둘 모두에 있어서, 아미드 결합을 형성시킴으로써 단위들을 결합시킬 필요가 있으며, 이는 다양한 효소적 및 화학적 방법에 의해 달성될 수 있다. 펩티드 아미드 결합의 형성을 위해 본원에 기재된 방법은 비펩티드 아미드 결합의 형성을 위해 또한 적합하다.
아미드 결합을 형성시키기 위한 화학적 방법은 펩티드 화학에 관한 표준 문헌에 상세히 기재되어 있으며, 이들 문헌으로는, 뮐러(Muller)의 문헌[Methoden der organischen Chemie Vol. XV/2, 1-364, Thieme Verlag, Stuttgart, (1974)]; 스튜어트(Stewart)와 영(Young)의 문헌[Solid Phase Peptide Synthesis, 31-34 and 71-82, Pierce Chemical Company, Rockford, IL (1984); 보단츠키(Bodanszky) 등의 문헌[Peptide Synthesis, 85-128, John Wiley & Sons, New York, (1976); Practice of Peptide Synthesis, M. Bodansky, A. Bodansky, Springer-Verlag, 1994] 및 펩티드 화학에 관한 기타 표준 문헌이 있다. 바람직한 방법으로는 아지드법, 대칭 및 혼합된 무수물법, 원위치 생성되거나 예비형성된 활성 에스테르의 사용, 아미노산의 우레탄 보호된 N-카르복시 무수물의 사용, 및 커플링 시약, 예를 들어 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 디이소프로필카르보디이미드 (DIC), 1-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린 (EEDQ), 피발로일 클로라이드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI), n-프로판-포스폰산 무수물 (PPA), N,N-비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)아미도 포스포릴 클로라이드 (BOP-C1), 브로모-트리스-피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBrop), 디페닐포스포릴 아지드 (DPPA), 카스트로 시약 (BOP, PyBop), O-벤조트리아졸릴-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 염 (HBTU), O-아자벤조트리아졸릴-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 염 (TATU), 디에틸포스포릴 시아나이드 (DEPCN), 2,5-디페닐-2,3-디히드로-3-옥소-4-히드록시티오펜 디옥사이드 (스테글리히 시약; HOTDO) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI)를 사용하는 아미드 결합의 형성이 있다. 커플링 시약은 단독으로 또는 첨가제, 예를 들어 N,N-디메틸-4-아미노피리미딘 (DMAP), N-히드록시-벤조트리아졸 (HOBt), N-히드록시벤조트리아진 (HOOBt), N-히드록시숙신이미드 (HOSu) 또는 2-히드록시피리딘과 조합된 형태로 사용될 수 있다.
보호기의 사용은 효소적 펩티드 합성에서는 불필요한 것이 일반적이라고 하더라도, 아미드 결합의 형성에 관여하지 않는 반응성 기의 가역적 보호는 화학적 합성에서의 두 반응물 모두에 대해 필요하다. 화학적 펩티드 합성에 전형적으로 사용되는 3가지 통상적인 보호기 기법은 다음과 같다: 벤질옥시카르보닐 (Z), t-부톡시카르보닐 (Boc) 및 9-플루오레닐메톡시카르보닐 (Fmoc) 기법. 각각의 경우에서 사슬 연장 단위의 α-아미노 그룹에 있는 보호기가 확인된다. 아미노산 보호기는 뮐러(Muller)의 문헌[Methoden der organischen Chemie Vol. XV/1, pp 20-906, Thieme Verlag, Stutgart (1974)]에 상세히 기술되어 있다.
펩티드 사슬을 어셈블링하기 위해 사용되는 단위는 용액 중, 현탁액 중 또는 메리필드(Merrifield)의 문헌[J. Amer. Chem. Soc. 85 (1963) 2149]에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 반응할 수 있다. 한 가지 방법에 있어서, 펩티드는 순차 어셈블링되거나, Z, Boc 또는 Fmoc 보호기 기법을, 불용성 중합체 지지체(이하 수지로서 또한 명명됨)에 결합되는 메리필드 기법에서의 반응물 중의 하나와 함께 사용하는 단편 커플링에 의해 어셈블링된다. 이것은 Boc 또는 Fmoc 보호기 기법을, C 말단에서 불용성 수지 입자에 공유결합되는 증가하는 펩티드 사슬과 함께 사용하여 중합체 지지체 상에서 펩티드를 순차 어셈블링시키는 것을 수반하는 것이 전형적이다. 이 방법에 의해 시약과 부산물이 여과에 의해 제거됨으로써, 중간생성물을 재결정화시킬 필요가 없게된다.
보호된 아미노산은 사용되는 용매 중에서 틀림없이 불용성이며, 여과될 수 있는 안정한 물리적 형태를 갖는 임의의 적당한 중합체에 결합될 수 있다. 중합체는 제 1 보호된 아미노산이 공유결합될 수 있는 작용기를 함유해야 한다. 다수의 중합체, 예를 들어 셀룰로오스, 폴리비닐 알코올, 폴리메타크릴레이트, 술폰화된 폴리스티렌, 클로로메틸화된 스티렌/디비닐벤젠 공중합체 (Merrifield resin), 4-메틸벤즈히드릴아민 수지 (MBHA-resin), 페닐아세트아미도메틸 수지 (Pam-resin), p-벤질옥시-벤질-알코올-수지, 벤즈히드릴-아민-수지 (BHA-resin), 브레이폴(Breipohl) 등의 문헌[Tetrahedron Letters 28 (1987) 565]에 기재된 수지인 4-(히드록시메틸)-벤조일-옥시메틸-수지 (BACHEM에 의해 공급됨), 4-(2,4-디메톡시페닐아미노메틸)페녹시 수지 (Novabiochem에 의해 공급됨) 또는 o-클로로트리틸-수지 (Biohellas에 의해 공급됨)가 이를 위해 적당하다.
펩티드 합성에 적당한 용매로는 반응 조건하에 비활성인 용매, 예를 들어 물, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸 술폭사이드 (DMSO), 아세토니트릴, 디클로로메탄 (DCM), 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 (THF), N-메틸-2-피롤리돈 (NMP) 및 이들 용매의 혼합물이 있다.
중합체 지지체 상에서의 펩티드 합성은, 사용되는 아미노산 유도체 및 출발물질이 가용성인 적당한 비활성 유기 용매 중에서 수행될 수 있다. 특히 유용한 용매로는, 이들의 수지 팽윤 특성으로 인해, 예를 들어, DMF, DCM, NMP, 아세토니트릴, DMSO 및 이들의 혼합물이 있다.
합성 후, 펩티드는 중합체 지지체로부터 분리된다 (절단된다고 보통 일컬어짐). 이 절단이 수행되는 조건은 펩티드 합성 분야에 널리 공지되어 있고, 사용되는 수지의 타입에 부분적으로 좌우된다. 가장 보편적으로 사용되는 절단 반응은 산 또는 팔라듐 촉매화되며, 산 촉매화된 분해는 예를 들어, 액체 무수 플루오르화 수소, 무수 트리플루오로메탄술폰산, 희석되거나 농축된 트리플루오로아세트산 및 아세트산/디클로로메탄/트리플루오로에탄올 혼합물 중에서 수행된다. 팔라듐 촉매화된 절단은 약염기, 예를 들어 모르폴린의 존재하에 THF 또는 THF-DCM-혼합물 중에서 수행될 수 있다. 특정 보호기는 이들 조건하에 또한 분해된다.
펩티드의 부분적 탈보호는 특정 유도체화 반응 전에 또한 필요할 수 있다. 예를 들어, N 말단에서 디알킬화된 펩티드는, 적당한 N,N-디알킬아미노산을 용액 중의 펩티드 또는 중합체 지지체 상의 펩티드에 결합시키거나, 수지 결합된 펩티드 를 DMF/1% 아세트산 중에서 NaCNBH3 및 적당한 알데히드에 의해 환원성 알킬화시키거나, 펩티드를 알데히드 또는 케톤 및 Pd/C의 존재하에 용액 중에서 펩티드를 수소화시킴으로써 제조될 수 있다.
다양한 합성 아미노산 뿐만 아니라 본원에 기재된 다양한 비아미노산 부분은 상업적 공급원으로부터 수득되거나, 구입가능한 물질로부터 당 분야에 공지된 방법을 사용하여 합성될 수 있다. 예를 들어, R1 및 R2 부분을 갖는 아미노산 빌딩 블록은 이. 부엔쉬, 후벤 베일 (E. Wuensch, Huben Weyl)의 문헌[Methoden der organischen Chemie Vol. XV/1, p. 306, Thieme Verlag, Stuttgart (1974)] 및 여기에 인용된 문헌에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다. 감마- 또는 델타-락탐 브릿지를 갖는 펩티드는 적당한 락탐 브릿지된 디펩티드 단위 (R. Freidinger, J. Org. Chem. (1982) 104-109)를 펩티드 사슬에 혼입시킴으로써 제조될 수 있다. 티아졸, 옥사졸, 티아졸린 또는 옥사졸린 함유 디펩티드 빌딩 블록은, 적당한 디펩티드 단위 (P. Jouin et al., Tetrahedron Letters (1992), pp. 2087-2810; P. Wipf et al., Tetrahedon Letters (1992), pp. 907-910; W.R. Tully, J. Med. Chem. (1991), p 2065; Synthesis (1987), p 235)를 펩티드 사슬에 혼입시킴으로써 제조될 수 있다.
하기 과정은 화학식 (I)의 화합물의 제조에 유용한 방법을 예시하기 위해 의도된다. 적절한 경우, 아미노산은 공지된 3문자 코드를 사용하여 약기된다. 사용된 기타 용어에 대한 의미는 다음과 같다: Me2Val = N,N-디메틸발린, MeVal = N-메 틸발린, TFA = 트리플루오로아세트산, Ac = 아세트산, Bu = 부틸, Et = 에틸, Me = 메틸, Bzl = 벤질, Nal = 3-나프틸알라닌, Cha = 3-시클로헥실알라닌, Npg = 네오펜틸 글리신, Abu = 2-아미노 부티릴, Dab = 2,4-디아미노부티릴, iPr = 이소프로필.
일반적 합성 과정
I. 본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 전술된 표준 Z 및 Boc 방법을 사용하는 통상적인 용액 합성법 또는 어플라이드 바이오시스템스 (APPLIED BIOSYSTEMS)에 의해 공급되는 전자동 모델 431A 합성기에서 고체상 합성하는 표준 방법에 의해 합성된다. 장치는 Boc 및 Fmoc 보호기 기법에 대해 상이한 합성 사이클을 이용한다.
고체상 합성의 경우, N,N-디알킬펜타- 또는 헥사펩티드산은 고체 지지체로부터 유리되고, 용액 중에서 상응하는 C 말단 아민과 추가로 커플링된다. BOP-C1 및 PyBrop를 시약으로서 사용하여 N-메틸아미노산 다음에 위치하는 아미노산을 커플링시켰다. 반응시간을 상응하게 늘렸다. N 말단의 환원성 알킬화를 위해, 펩티드-수지를 N 말단에서 탈보호시킨 후, DMF/1% 아세트산 중에서 3배 몰 과량의 알데히드 또는 케톤과 반응시키면서, NaCNBH3 3 당량을 첨가시켰다. 반응이 완결된 후 (네거티브 카이저(Kaiser) 테스트), 수지를 물, 이소프로판올, DMF 및 디클로로메탄으로 수 회 세척시켰다.
용액 합성의 경우, Boc 보호된 아미노산 NCA (N-3차부틸옥시카르보닐-아미노산-N-카르복시-무수물), Z-보호된 아미노산 NCA (N-벤질옥시카르보닐-아미노산-N-카르복시-무수물) 또는 피발로일클로라이드를 각각 응축제로서 사용하는 것이 N-메틸아미노산 다음에 위치하는 아미노산을 커플링시키기 위해 가장 유리하다. N 말단의 환원성 알킬화는 예를 들어, NaCNBH3 또는 수소, Pd/C를 사용하여 N 말단 탈보호된 펩티드 또는 아미노산을 상응하는 알데히드 또는 케톤과 반응시킴으로써 달성될 수 있다.
a) Boc 보호기 기법을 위한 합성 사이클
1. DCM 중의 30% 트리플루오로아세트산 1 x 3 분
2. DCM 중의 50% 트리플루오로아세트산 1 x 1 분
3. DCM 세척
4. DCM 중의 5% 디이소프로필에틸아민 5 x 1 분
5. NMP 중의 5% 디이소프로필에틸아민 1 x 1 분
6. NMP 세척 5 x 1 분
7. 예비활성화된 보호된 아미노산 (NMP/DCM 중의 DCC와 HOBt 1 당량)의 첨가; 펩티드 커플링 (첫 번째 부분) 1 x 30 분
8. DMSO 20 부피%를 함유할 때까지 반응 혼합물에
DMSO를 첨가; 펩티드 커플링 (두 번째 부분) 1 x 16 분
9. 반응 혼합물에 디이소프로필에틸아민
3.8 당량을 첨가; 펩티드 결합 (세 번째 부분) 1 x 7 분
10. DCM 세척 3 x 1 분
11. 전환이 불충분한 경우,
커플링 반응을 반복 (6번으로 되돌아감)
12. DCM 중의 10% 아세트산 무수물,
5% 디이소프로필에티아민 1 x 2 분
13. DCM 중의 10% 아세트산 무수물 1 x 4 분
14. DCM 세척 4 x 1 분
15. 1번으로 되돌아감.
BOP-C1 및 PyBrop를 시약으로서 사용하여 N-메틸아미노산 다음에 위치하는 아미노산을 커플링시켰다. 반응 시간을 상응하게 늘렸다. 용액 합성의 경우, Boc 보호된 아미노산 NCA (N-3차부틸옥시카르보닐-아미노산-N-카르복시-무수물) 또는 Z 보호된 아미노산 NCA (N-벤질옥시카르보닐-아미노산-N-카르복시-무수물)을 각각 사용하는 것이 이 유형의 결합에 가장 유리하다.
b) Fmoc 보호기 기법을 위한 합성 사이클:
1. DMF 세척 1 x 1 분
2. DMF 중의 20% 피페리딘 1 x 4 분
3. DMF 중의 20% 피페리딘 1 x 16 분
4. DMF 세척 5 x 1 분
5. 예비활성화된 보호된 아미노산 (DMF 중의 TBTU 1 당량과 DIPEA 5 당량에 의한 활성화)의 첨가; 펩티드 결합 1 x 61 분
6. DMF 세척 3 x 1 분
7. 전환이 불충분한 경우,
결합 반응을 반복 (5번으로 되돌아감)
8. DMF 중의 10% 아세트산 무수물 1 x 8 분
9. DMF 세척 3 x 1 분
10. 2번으로 되돌아감.
BOP-C1과 PyBrop를 시약로서 사용하여 N-메틸아미노산 다음에 위치하는 아미노산을 결합시켰다. 반응 시간을 상응하게 늘렸다.
II. N 말단의 환원성 알킬화
상기 I. a) 또는 I. b)에서 제조된 펩티드-수지를 N 말단에서 탈보호시킨 후 (I. b)의 단계 2 내지 4 또는 I. a)의 단계 1 내지 6), DMF/1% 아세트산 중의 3배 몰 과량의 알데히드 또는 케톤과 반응시키면서 NaCNBH3 3 당량을 첨가시켰다. 반응이 완결된 후 (네거티브 카이저 테스트), 수지를 물, 이소프로판올, DMF 및 디클로로메탄으로 수 회 세척시켰다.
III. I. a) 및 II 에서 수득된 펩티드-수지의 조작
펩티드-수지를 감압하에 건조시키고, 테플론(TEFLON) HF 장치 (페닌술라(PENINSULA)에 의해 공급됨)의 반응 용기로 옮겼다. 스캐빈저, 예를 들어 아니솔 (수지 1g 당 1㎖) 및 인돌 포르밀 그룹을 제거시키기 위한 티올의 트립토판 함유 펩티드의 경우, 예를 들어 에탄디티올 (수지 1g 당 0.5㎖)을 첨가한 후, 불화 수소 (수지 1g 당 10㎖) 중에서 응축시키면서 액체 N2로 냉각시켰다. 혼합물을 0℃로 가온시키고, 이 온도에서 45분간 교반시켰다. 그 후, 플루오르화 수소를 감압하에 스트립핑시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하여, 남아있는 스캐빈저를 제거시켰다. 펩티드를 30% 아세트산으로 추출 및 여과시키고, 여액을 동결건조시켰다.
IV. I. b) 및 II에서 수득된 펩티드-수지의 조작
펩티드-수지를 감압하에 건조시킨 후, 아미노산 조성에 따라, 하기 절단 과정 중의 하나로 처리하였다 (참조: Wade, Tregear, Howard Florey Fmoc Workshop Manual, Melbourne 1985).
절단 조건:
| TFA | 스캐빈저 | 반응 시간 | |
| 1. | 95% | 5% 물 | 1.5 시간 |
| 2. | 95% | 5% 에탄올/아니솔 (1:3) | 1.5 시간 |
적당한 TFA 혼합물 중의 펩티드-수지의 현탁액을 실온에서 지정 시간 동안 교반시킨 후, 수지를 여과시키고, TFA 및 DCM으로 세척시켰다. 여액 및 세척액을 농축시키고, 펩티드를, 디에틸 에테르를 첨가시킴으로써 침전시켰다. 얼음조에서 냉각시킨 후, 침전물을 여과시키고, 30% 아세트산 중에서 용해시키고, 동결건조시켰다.
V. o-클로로트리틸-수지 (바이오헬라스(Biohellas)에 의해 공급됨)가 사용되는 경우, 아세트산/트리플루오로에탄올/디클로로메탄 혼합물 (1:1:3) 중의 펩티드-수지의 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 그 후, 수지를 흡입에 의해 여과시키고, 절단 용액으로 철저히 세척시켰다. 조합된 여액을 진공중에서 농축시키고, 물로 처리시켰다. 침전된 고체를 여과 또는 원심분리에 의해 분리하고, 디에틸 에테르로 세척시키고, 감압하에 건조시켰다.
VI. 펩티드의 정제 및 특징화
정제를, 겔 크로마토그래피 (SEPHADEX G-10, G-15/10% HOAc, SEPHADEX LH20/MeOH), 중압력 크로마토그래피 (고정상: HD-SIL C-18, 20-45㎛, 100Å; 이동상: A가 0.1% TFA/MeOH이고, B가 0.1% TFA/물인 구배) 또는 제조 HPLC (정지상: 물 Delta-Pak C-18, 15㎛, 100Å; 이동상: A가 0.1% TFA/MeOH이고, B가 0.1% TFA/물인 구배)에 의해 수행하였다.
생성된 생성물의 순도를 분석 HPLC (고정상: 1002.1㎜ VYDAC C-18, 5l, 300Å; 이동상: 0.1% TFA로 완충된 아세토니트릴-물 구배, 40℃)에 의해 결정하였다.
특징화를 아미노산 분석 및 고속 원자 충격 질량 분광법에 의해 수행하였다.
특정 합성 과정
실시예 1A: N,N-디메틸-Val-Val-N-메틸-Val-Pro-Pro-Val-Phe-NH2
배치 크기 0.84mmol에 상응하는 Fmoc-RINK-수지 1.98g (치환율: 0.46mmol/g)을 개개의 하기 물질 1.26mmol과 상기 I. b)에 기재된 바와 같이 반응시켰다:
Fmoc-Phe-OH
Fmoc-Val-OH
Fmoc-Pro-OH
Fmoc-Pro-OH
Fmoc-N-메틸-Val-OH
Fmoc-Val-OH
Fmoc-Val-OH
N-메틸 아미노산 다음에 위치하는 아미노산을 PyBrop을 커플링 시약로서 사용하여 결합시켰다. 반복 합성 사이클을 완료한 후, 펩티드-수지를 N 말단 탈보호시키고 (I. b) 중의 단계 2 내지 4), 과정 II에서와 같이 포름알데히드 수용액과 추가로 반응시킨 후, 감압하에 건조시켰다. 생성된 수지를 과정 IV에서와 같이 TFA 절단으로 처리하였다. 미정제 생성물 (590㎎)을 겔 여과 (SEPHADEX-LH-20)에 의해 정제시켰다. 수율은 295㎎ 이었다.
실시예 1A:
실시예 1의 생성물을 통상적인 용액상 방법에 의해 제조할 수 있다. N,N-디메틸-Val-Val-N-메틸-Val-Pro-Pro-Val-Phe-NH2와 이것의 관련된 중간생성물의 합성 과정을 하기 기재하였다.
a) Z-MeVal-Pro-OMe
Z-MeVal-OH 66.25g (250mmol)을 무수 디클로로메탄 250㎖ 중에 용해시켰다. 트리에틸아민 36.41㎖ (262.5mmol)을 첨가시킨 후, 반응 혼합물을 -25℃로 냉각시키고, 피발로일 클로라이드 32.37㎖ (262.5mmol)을 첨가시켰다. 2.5시간 동안 교반시킨 후, 0℃에서 트리에틸아민 36.41㎖ (262.5mmol)로 중화시킨 디클로로메탄 250㎖ 중의 H-Pro-OMe-HCl 41.89g (250mmol)을 반응 혼합물에 첨가시켰다. 교반을 -25℃에서 2시간 동안 계속 수행하고, 실온에서 밤새 수행하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, NaHCO3 포화 수용액 (3X), 물 (1X), 5% 시트르산 (3X) 및 NaCl 포화 용액으로 철저히 세척시켰다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물 (91.24g)을 석유 에테르로 밤새 교반시키고, 여과시켰다. 생성물 62.3g을 수득하였다.
b) H-MeVal-Pro-OMe
Z-MeVal-Pro-OMe 48.9g (130mmol)을 메탄올 490㎖ 중에 용해시켰다. 농축 염산 10.9㎖ (130mmol)과 10% 팔라듐/목탄 2.43g을 첨가시킨 후, 반응 혼합물을 수소화시켰다. 여과 및 증발 건조시켜서, 생성물 36.43g을 수득하였다.
c) Z-Val-MeVal-Pro-OMe
H-MeVal-Pro-OMe 18.1g (65mmol), Z-Val-N-카르복시무수물 21.6g (78mmol) 및 디이소프로필에틸아민 22.8㎖ (130mmol)을 DMF 110㎖ 중에서 40℃에서 2일간 교반시켰다. DMF를 증발시킨 후, 디클로로메탄을 첨가하고, 유기상을 NaHCO3 포화 수용액 (3X), 물 (1X), 5% 시트르산 (3X) 및 NaCl 포화 수용액으로 세척시켰다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 증발 건조시켰다. 생성물 (29.3g)을 점성 오일로서 수득하였다.
d) H-Val-MeVal-Pro-OMe
Z-Val-MeVal-Pro-OMe 29.3g (61.6 mmol)을 메탄올 230㎖ 중에 용해시켰다. 10% 팔라듐/목탄 1.15g을 첨가시킨 후, 반응 혼합물을 수소화시켰다. 여과 및 증발 건조시켜서, 생성물 21.96g을 수득하였다.
e) Z-Val-Val-MeVal-Pro-OMe
Z-Val-OH 15.29g (61mmol) 및 H-Val-MeVal-Pro-OMe 21.96g (61mmol)을 디클로로메탄 610㎖ 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. N-메틸모르폴린 8.16mol (73.2mmol), HOBt 2.77g (20.3mmol) 및 EDCI 11.74g (61mmol)을 첨가시킨 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 디클로로메탄으로 희석시키고, NaHCO3 포화 수용액 (3X), 물 (1X), 5% 시트르산 (3X) 및 NaCl 포화 수용액으로 철저히 세척시켰다. 유기상을 황산나트륨에서 건조시키고, 여과시키고, 증발 건조시켜서, 생성물 31.96g을 수득하였다.
f) Z-Val-Val-MeVal-Pro-OH
Z-Val-Val-MeVal-Pro-OMe 31.96g (57mmol)을 메탄올 250㎖ 중에 용해시켰다. 1N LiOH 용액 102.6㎖을 첨가시키고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 물 500㎖를 첨가시킨 후, 수성상을 에틸 아세테이트로 3회 세척하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 증발 건조시켜서, 원하는 생성물 30.62g을 백색 고체로서 수득하였다.
g) Z-Val-Val-MeVal-Pro-Pro-Val-Phe-NH2
Z-Val-Val-MeVal-Pro-OH 25g (43.3mmol) 및 H-Pro-Val-Phe-NH 15.59g (43.3mmol)을 무수 디클로로메탄 430㎖ 중에 현탁시켰다. 0℃로 냉각시킨 후, N-메틸모르폴린 5.81㎖ (52mmol), HOBt 1.97g (15mmol) 및 EDCI 8.33g (43.3mmol)을 첨가시키고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 640㎖ 중에 용해시키고, NaHCO3 포화 수용액 (4X), 물 (1X), 5% 시트르산 (3X) 및 NaCl 포화 용액으로 철저히 세척시켰다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 증발 건조시켜서, 생성물 33.04g을 수득하였다. 미정제 생성물을 20% MeOH/헥산을 사용하여 실리카겔 칼럼에서 크로마토그래피시켰다. 원하는 생성물 18.32g을 수득하였다.
h) N,N-디메틸-Val-Val-MeVal-Pro-Pro-Val-Phe-NH2
Z-Val-Val-MeVal-Pro-Pro-Val-Phe-NH2 18.32g을 메탄올 80㎖에 용해시켰다. 10% 팔라듐/탄소 0.4g을 질소 분위기하에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 수소화시켰다. 37% 포름알데히드 수용액 6.22㎖ (81.24mmol)을 첨가시킨 후, 수소화를 5시간 동안 계속 수행하였다. 용매를 여과 및 증발시켜, 미정제 생성물 15.6g을 수득하였다. 펩티드를 물에 용해시키고, pH를 2로 조정하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 3회 추출함으로써 추가 정제를 수행하였다. 그 후, 수성상을 pH 8 내지 9로 조정하고, 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 유기상을 물로 세척시키고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 증발시켜서, 정제된 생성물 11.3g을 백색 분말로서 수득하였다. 화합물을 고속 원자 충격 질량 분광법에 의해 특징화하였다 ([M+H]+ = 797).
실시예 2A: N,N-디메틸-Val-Val-NMe-Val-Pro-{1-[티아졸-(2)-일]-2-페닐}-에틸아미드
배치 크기 3mmol에 상응하는, Fmoc-Pro-p-알콕시벤질-알코올-수지 4.11g (치환율: 0.73mmol/g)을 개개의 하기 물질 4.5mmol과 과정 Ib에서와 같이 반응시켰다:
Fmoc-N-MeVal-OH
Fmoc-Val-OH
Fmoc-Val-OH
N-메틸아미노산 다음에 위치하는 아미노산을 이 경우에 반응 시간을 늘리면서 PyBrop 또는 Bop-C1을 사용하여 이중 커플링과 반응시켰다. 합성이 완결된 후, 펩티드-수지를 N 말단 탈보호시키고 (과정 Ib의 단계 2 내지 4), 과정 II에서와 같이 포름알데히드 수용액과 추가 반응시킨 후, 감압하에 건조시켰다. 이러한 방식으로 수득된 수지를 과정 IV에서와 같이 TFA 절단으로 처리하였다. 미정제 생성물 (750㎎)을 다음 커플링을 위해 직접 사용하였다. 이 화합물 100㎎을 실온에서 2일간 (S)-2-[1-아미노-2-페닐에틸]티아졸 45㎎ 및 PyBop 230㎎와 반응시키면서 DMF 중의 DIPEA 192㎕를 첨가하였다. 반응 혼합물을 겔 크로마토그래피 (SEPHADEX LH-20, 메탄올)에 의해 정제시키고, 생성물 분획을 조합하였다. 생성물 83㎎을 수득하였다.
실시예 1B
Me2Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHCH(CH3)2
a) Z-MeVal-Pro-OMe
Z-MeVal-OH 66.25g (250mmol)을 무수 디클로로메탄 250㎖에 용해시켰다. 트리에틸아민 36.41㎖ (262.5mmol)을 첨가시킨 후, 반응 혼합물을 -25℃로 냉각시키고, 피발로일 클로라이드 32.27㎖ (262.5mmol)을 첨가시켰다. 2.5시간 동안 교반시킨 후, 0℃에서 트리에틸아민 36.41㎖ (262.5mmol)로 중화된, 디클로로메탄 250㎖ 중의 H-Pro-OMe x HCl 41.89g (250mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 교반을 -25℃에서 2시간 동안 계속 수행하고, 실온에서 밤새 수행하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, NaHCO3 포화 수용액 (3X), 물 (1X), 5% 시트르산 (3X) 및 NaCl 포화 수용액으로 철저히 세척시켰다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물 (91.24g)을 석유 에테르와 밤새 교반시키고, 여과시켰다. 생성물 62.3g을 수득하였다.
b) H-MeVal-Pro-OMe
Z-MeVal-Pro-OMe 48.9g (130mmol)을 메탄올 490㎖에 용해시켰다. 농축 염산 10.9㎖ (130mmol) 및 10% 팔라듐/목탄 2.43g을 첨가시킨 후, 반응 혼합물을 수소화시켰다. 여과 및 증발 건조시켜서, 생성물 36.43g을 수득하였다.
c) Z-Val-MeVal-Pro-OMe
H-MeVal-Pro-OMe 18.1g (65mmol), Z-Val-N-카르복시무수물 21.6g (78mmol) 및 디이소프로필에틸아민 22.8㎖ (130mmol)을 40℃에서 2일간 DMF 110㎖ 중에서 교반시켰다. DMF를 증발시킨 후, 디클로로메탄을 첨가시키고, 유기상을 NaHCO3 포화 수용액 (3X), 물 (1X), 5% 시트르산 (3X) 및 NaCl 포화 수용액으로 세척시켰다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발 건조시켰다. 생성물 (29.3g)을 점성 오일로서 수득하였다.
d) H-Val-MeVal-Pro-OMe
Z-Val-MeVal-Pro-OMe 29.3g (61.6mmol)을 메탄올 230㎖에 용해시켰다. 10% 팔라듐/목탄 1.15g을 첨가시킨 후, 반응 혼합물을 수소화시켰다. 여과 및 증발 건조시켜서, 생성물 21.96g을 수득하였다.
e) Z-Val-Val-MeVal-Pro-OMe
Z-Val-OH 15.29g (61mmol) 및 H-Val-MeVal-Pro-OMe 21.96g (61mmol)을 디클로로메탄 610㎖에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. N-메틸모르폴린 8.16㎖ (73.2mmol), HOBt 2.77g (20.3mmol) 및 EDCI 11.74g (61mmol)을 첨가시킨 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 디클로로메탄으로 희석시키고, NaHCO3 포화 수용액 (3X), 물 (1X), 5% 시트르산 (3X) 및 NaCl 포화 수용액으로 철저히 세척시켰다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 증발 건조시켜서, 생성물 31.96g을 수득하였다.
f) Z-Val-Val-MeVal-Pro-OH
Z-Val-Val-MeVal-Pro-OMe 31.96g (57mmol)을 메탄올 250㎖에 용해시켰다. 1N LiOH 용액 102.6㎖을 첨가시키고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 물 500㎖를 첨가시킨 후, 수성상을 에틸 아세테이트로 3회 세척시키고, 0℃에서 pH를 2로 조정시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출시켰다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 증발 건조시켜서, 원하는 생성물 30.62g을 백색 고체로서 수득하였다.
g) Z-Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHCH(CH3)2
Z-Val-Val-MeVal-Pro-OH 2g (3.35mmol) 및 H-Pro-NHCH(CH3)2 0.664g (3.35mmol)을 무수 디클로로메탄 34㎖에 용해시켰다. 0℃로 냉각시킨 후, N-메틸모르폴린 1.35㎖ (12.1mmol), HOBt 0.114g (0.84mmol) 및 EDCI 0.645g (3.35mmol)을 첨가시키고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 디클로로메탄 80㎖를 첨가시키고, 유기상을 NaHCO3 포화 수용액 (3X), 물 (1X), 5% 시트르산 (3X) 및 NaCl 포화 수용액으로 철저히 세척시켰다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 증발 건조시켜서, 생성물 1.96g을 수득한 후, 이것을 추가 정제 없이 후속 반응에 사용하였다.
h) Me2Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHCH(CH3)2
Z-Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHCH(CH3)2 1.96g을 메탄올 11㎖에 용해시켰다. 10% Pd/C 0.054g을 질소 분위기하에 첨가시키고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 수소화시켰다. 37% 포름알데히드 수용액 0.86㎖ (11.24mmol) 및 10% Pd/C 0.281g을 첨가시킨 후, 수소화를 5시간 동안 계속 수행하였다. 용매를 여과 및 증발시켜서, 미정제 생성물 2.77g을 수득하였다. 펩티드를 물로 용해시키고, pH를 2로 조정시키고, 수성상을 에틸 아세테이트로 3회 추출함으로써 추가 정제를 수행하였다. 그 후, 수성상을 pH 8 내지 9로 조정시키고, 디클로로메탄으로 4회 추출하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜서, 정제된 생성물 1.37g을 백색 포말로서 수득하였다. 화합물을 중압 액체 크로마토그래피 를 사용하여 추가 정제시켰다 (10분간 10-50% A; 320분간 50-90% A). 생성물을 함유하는 분획을 조합시키고, 동결건조시키고, 물에 재용해시키고, 1N LiOH를 사용하여 pH를 9로 조정하였다. 디클로로메탄으로 추출한 후, 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 증발 건조시켰다. 동결건조에 의해 순수한 생성물 500㎎이 수득되며, 이것은 고속 충격 질량 분광학에 의해 특징화되었다 ([M+H]* = 593).
실시예 2B
Me2Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHC(CH3)3
a) Z-Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHC(CH3)3
Z-Val-Val-MeVal-Pro-OH 2g (3.35mmol) 및 H-Pro-NHC(CH3)3 0.692g (3.35mmol)을 무수 디클로로메탄 34㎖에 용해시켰다. 0℃로 냉각시킨 후, N-메틸모르폴린 1.35㎖ (12.1mmol), HOBt 0.114g (0.84mmol) 및 EDCI 0.645g (3.35mmol)을 첨가시키고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 디클로로메탄 80㎖를 첨가시키고, 유기상을 NaHCO3 포화 수용액 (3X), 물 (1X), 5% 시트르산 (3X) 및 NaCl 포화 용액으로 철저히 세척시켰다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 증발 건조시켜서, 생성물 1.8g을 수득한 후, 이것을 추가 정제 없이 후속 반응에서 사용하였다.
b) Me2Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHC(CH3)3
Z-Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHC(CH3)3 1.8g을 메탄올 10㎖에 용해시켰다. 10% Pd/C 0.045g을 질소 분위기하에 첨가시키고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 수소화시켰다. 37% 포름알데히드 수용액 0.86㎖ (11.24mmol) 및 10% Pd/C 0.252g을 첨가시킨 후, 수소화를 5시간 동안 계속 수행하였다. 용매를 여과 및 증발시켜서, 미정제 생성물 1.82g을 수득하였다. 화합물을 중압 액체 크로마토그래피를 사용하여 추가 정제시켰다 (10분간 10-50% A; 320분간 50-90% A). 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결건조시키고, 물에 재용해시키고, 1N LiOH를 사용하여 pH를 9로 조정하였다. 디클로로메탄으로 추출한 후, 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발 건조시켰다. 동결건조에 의해 순 생성물 547㎎이 유도되며, 이것은 고속 원자 충격 질량 분광학에 의해 특징화되었다 ([M+H]* = 607).
생물학적 활성의 평가
생체내 방법
화학식 (I)의 화합물과 파클리탁셀, 탁소텔 또는 개질된 탁산 또는 탁소이드 유사체의 조합물을 임상적 효용을 암시하는 생체내 활성에 대한 다수의 전임상 검정으로 추가 시험하였다. P388 (복수 모델), LX-1, CX-1 및 PC-3 (폐, 결장 및 전립선에 대한 사람 종양 이종이식편 모델) 종양 모델은 모두 본 발명에 사용하기에 적당하다.
일반적으로, 두 작용제 모두에 대해 허용 수준의 항종양 활성을 제공하는 것으로 여겨지는 임의의 투여 방법이 적당하다. 임의의 허용되는 약제 투여 방법은 본 발명의 조합 치료법에서 이용될 수 있으며, 당업자에게 잘 알려진 기법을 사용 하여 결정될 수 있다. 또한, 약제는 임의의 순서로, 동시 또는 순차 투여될 수 있다.
P388 MODEL
P388 종양 모델은 쥐과동물 림프구 백혈병 세포주 (참조: Schabel et al., Pharmac. Ther. A, 1:411-435)를 사용한다. 본 발명에 사용된 P388 종양 세포를, 공여체 마우스로부터 이식후 7일째에 복강 세척에 의해 수거하였다. 그 후, P388 종양 세포 1x106개를 0.5㎖ 부피로 마우스에 복강내 주입하였다.
전형적인 투여 방법은 이식후 약 1일째 치료를 개시한 후, 이식후 5일 및 9일째 치료하는 것을 포함한다. 일반적으로, 화학식 (I)의 화합물은 정맥내(i.v.) 투여되고, 파클리탁셀, 탁소텔 또는 개질된 탁산 또는 탁소이드 유사체는 복강내(i.p.) 투여된다.
P388 세포에 대한 본 발명의 조합물의 치료 결과는 치료된 (T) 군 대 대조 (C) 군의 상대적 평균 수명(MST)에 의해 반영되는 수명의 증가로 나타나며 (비치료된 마우스의 생존 기간은 일반적으로 11 내지 13일임), %T/C 값으로 표현된다. 국립 암 협회 지침에 따르면, 128 내지 190%의 %T/C는 중간 내지 양호한 활성을 갖는 약제를 나타낸다. 또한, 순 로그 세포치사율 (Net log Cell Kill)은 상이한 스케줄 및 조합물의 효능을 비교하기 위해 사용되며, 하기 식와 같이 계산된다:
순 로그 세포치사율 = [T-C) - 치료 기간] x 0.332
배증 시간
상기 식에서,
배증 시간은 대조표준 종양이 1회 배증하는 데 필요한 시간 (0.4일)이고,
T 및 C는 대조표준 (C) 및 치료된 (T) 마우스에 대한 평균 수명 (일)이고,
약제에 의한 치료 기간이고,
0.332는 유도 상수이다.
순 로그 세포치사율이 플러스이면 치료 말기에 종양 세포가 거의 존재하지 않음을 나타낸다. 마이너스이면 종양이 치료 동안에 여전히 증식하고 있음을 나타낸다.
실시예 3: P388 종양 모델에 대한 화합물 (xvii)과 파클리탁셀을 사용한 조합 치료
P388 종양 세포 1 x 106개를 0.5㎖의 부피로 마우스에 복강내 이식시켰다. 치료를 1일 후에 개시한 후, 이식후 5일 및 9일째에 치료하였다. 화합물 (xvii)를 정맥내 투여하고, 파클리탁셀을 복강내 투여하였다. 화합물 (xvii)를 20, 40 또는 60㎎/㎏으로 투여하고, 파클리탁셀을 10, 20 또는 30㎎/㎏으로 투여하였다. 투여는 화합물 (xvii)을 먼저 투여한 후, 1시간 뒤에 파클리탁셀을 투여하는 순차 투여였다.
결과:
실시예 3으로부터의 결과를 표 1에 나타내었다. 표 1에 기재된 데이터는 1회 약제 치료에 의해, 60㎎/㎏ 용량으로 정맥 투여되는 경우에 화합물 (xvii)에 대해 순 로그 세포치사율 (NlCK) 0.66에 상응하는 최적 %T/C 175%가 초래되고, 10㎎/㎏ 용량으로 복강내 투여되는 경우에 파클리탁셀에 대해 NICK 1.33에 상응하는 최적 %T/C 183%가 초래된다는 것을 나타낸다. 조합 약제 치료의 경우, 표 1의 데이터는 60㎎/㎏ (xvii) 및 파클리탁셀 20㎎/㎏이 조합되면 수명의 현저한 증가 (만휘트니(MannWhitney) 시험에 의해 결정하여, 0.001 미만의 P 값) 및 60일 넘게 생존하는 동물의 38%에 대해 NICK 5.98에 상응하는 242%의 최적 %T/C 값이 초래됨을 나타낸다.
사람 종양 이종이식편 모델
무흉선 누드 마우스에서 증식시킨 폐 (LX-1), 결장 (CX-1) 및 전립선 (PC-3)으로부터의 사람 종양을, 당 분야에 널리 알려진 바와 같이, 새로운 수용체 마우스에 이식시켰다. 이식된 종양 단편은 크기가 약 50㎎ 이었다. 이식한 날을 0일째로 지정하였다. 본 발명의 조합 치료법을, 이종이식편 함유 마우스에 투여한 후 항종양 효능에 대해 평가하였다.
조합 치료법을 두 약제 모두를 정맥 투여함으로써 달성하였다. Q2dx3; 5, 12 및 19 주사 스케줄을, 화합물 (xvii)을 투여한 지 1시간 후에 투여되는 파클리탁셀로 수행하였다. 바꿔 말하면, 치료를 종양 이식 후, 5일, 12일 및 19일째에 개시되는 3가지 사이클로 구성하였다. 치료의 한 사이클을 전체 3회에 대해 하루 걸른 치료로 구성하였다. 시험된 사람 이종이식편 모델의 LX-1 및 CX-1에 사용되는 화합물 (xvii) 및 파클리탁셀 둘 모두의 1회 투여에 대한 최적 용량은 표 2 및 3에서 발견될 수 있고, PC-3 모델에 대해서는 최적 용량이 결정되지 않았다.
종양 직경 및 체중을 일주일에 2회 측정하였다. 종양 부피를 버어니어 캘리퍼스로 측정된 직경 및 하기 식을 이용하여 계산하였다:
(길이 x 폭2) / 2 = 종양 중량 (mg)
평균 종양 중량 (MTW)을 각각의 치료 군에 대해 계산하고, 비치료된 대조표준의 종양에 대한 각각의 군에 대한 T/C 값을 결정하였다.
결과를 또한 순 로그 세포치사율로서 나타내고, 하기 식과 같이 계산하였다:
순 로그 세포치사율 = [(T-C) - 치료 기간] x 0.332
배증 시간
T와 C는 대조군 및 치료된 군의 종양이 특정 종양 크기, 이 경우에는 2000mm3에 도달하는 데에 필요한 평균 일수를 나타낸다.
배증 시간은 대조 종양 크기가 배증하는 데 필요한 시간 (0.4일)이다.
0.332는 유도 상수이다.
실시예 4: LX-1 사람 종양 이종이식편 모델에 대해 화합물 103793 및 파클리탁셀을 사용하는 조합 치료법
Q2dx3; 전술된 5, 12 및 19 투여 방법을 이 실시예에서 사용하였다. 화합물 (xvii)을 정맥내 투여한 지 1시간 후, 파클리탁셀을 정맥내 투여하였다. 파클리탁셀 및 화합물 (xvii) 둘 모두의 최적 1회 용량은 표 2로부터 결정될 수 있다.
표 1
P388 생체내 종양 모델에 대한, 파클리탁셀의 존재 및 부재하의 화합물 (xvii)의 용량 반응
| 약제 | ||||||
| 용량 (㎎/㎏) | ||||||
| (xvii) (IV) | 파클리탁셀 (IP) | 독성 치사율 (%) | T/C (%) | 순 로그 세포치사율 | 60일 치료 율 (%) | 동물의 전체 마리수 |
| 0 | 30 | 8 | 204 | 2.99 | 3 | 36 |
| 0 | 20 | 0 | 175 | 0.66 | 4 | 24 |
| 0 | 10 | 0 | 183 | 1.33 | 24 | |
| 60 | 0 | 0 | 175 | 0.66 | 42 | |
| 40 | 0 | 0 | 158 | -0.66 | 2 | 42 |
| 20 | 0 | 0 | 158 | -0.66 | 42 | |
| 60 | 30 | 25 | 217 | 3.98 | 25 | 24 |
| 60 | 20 | 4 | 242 | 5.98 | 38 | 24 |
| 60 | 10 | 0 | 204 | 2.99 | 24 | |
| 40 | 30 | 21 | 212 | 3.65 | 8 | 24 |
| 40 | 20 | 0 | 212 | 3.65 | 12 | 24 |
| 40 | 10 | 0 | 183 | 1.33 | 24 | |
| 20 | 30 | 8 | 217 | 3.98 | 25 | 24 |
| 20 | 20 | 0 | 217 | 3.98 | 14 | 22 |
| 20 | 10 | 0 | 183 | 1.33 | 4 | 24 |
Q4Dx3; (xvii) 주사 한지 1시간 후 1 파클리탁셀이 주사됨
실시예 5: CX-1 사람 종양 이종이식편 모델에 대한 화합물 103793과 파클리탁셀을 사용한 조합 치료법
Q2dx3; 전술된 5, 12 및 19 투여 방법을 이 실시예에서 사용하였다. 화합물 (xvii)을 정맥내 투여한 지 1시간 후 파클리탁셀을 정맥내 투여하였다. 파클리탁셀 및 화합물 (xvii) 둘 모두에 대한 최적 1회 용량은 표 3으로부터 결정될 수 있다.
실시예 6: PC-3 사람 종양 이종이식편에 대한 화합물 103793과 파클리탁셀을 사용한 조합 치료법
Q2dx3; 전술된 5, 12 및 19 투여 방법을 이 실시예에 사용하였다. 화합물 (xvii)를 정맥내 투여한 지 한 시간 후에 파클리탁셀을 복강내 투여하였다. 파클리탁셀 및 화합물 (xvii) 둘 모두에 대한 최적 1회 용량은 결정되지 않았다.
결과:
본 발명의 조합 치료법의 항종양 효능을 평가하기 위해 사람 이종이식편 모델을 사용하여 수득한 결과를 표 2 내지 4에 나타내었다. 제시된 데이터는 예비 실험으로부터의 결과를 나타낸다. 표 2에 있는 데이터는 LX-1 모델에 대해, 화합물 (xvii) 및 파클리탁셀의 최적 조합은 각각 15㎎/㎏ 및 10㎎/㎏임을 나타낸다. 조합에 의해 약간의 퇴행 및 종양 성장 지연이 유도되었다. 그러나, CX-1에 대한 동일한 조합 스케줄에 의해서는 표 3에 도시된 단일 약제 치료 보다 나은 임의의 잇점이 유도되지 않았다.
PC-3 모델의 경우, 단일 약제 치료와 비교하여 조합의 유리한 효과는 없었다. 그러나, 1회 투여에 대한 최적 용량은 결정되지 않았다.
표 2
| LX-1 생체내 종양 모델에 대한 파클리탁셀의 존재 및 부재하의 화합물 (xvii)의 용량 반응. LX-1#16 | ||||||||
| 약제 | 퇴행 | |||||||
| 화합물 (xvii) (IV) | 파클리탁셀 (IV) | 독성 치사율 (%) | MTW d27 % T/C | 순 로그 세포치사율 | 전체 동물마리수 | 일부 | 전부 | 치료 |
| 용량 (㎎/㎏) | ||||||||
| 0 | 10 | 0 | 10.5 | -0.374 | 6 | 2 | ||
| 25 | 0 | 0 | 3.94 | -0.042 | 6 | |||
| 15 | 0 | 0 | 12.24 | -0.465 | 6 | |||
| 7.5 | 0 | 0 | 19.06 | -0.581 | 6 | |||
| 25 | 10 | 0 | 1.28 | 0.382 | 6 | 4 | ||
| 15 | 10 | 17 | 1.92 | 0.589 | 6 | 1 | ||
| 7.5 | 10 | 4.57 | -0.033 | 6 | ||||
★Q2Dx3; 5,12,19 화합물 (xvii)가 주사된 지 1시간 후 파클리탁셀이 주사됨
표 3
| CX-1 생체내 종양 모델에 대한 파클리탁셀의 존재 및 부재하의 화합물 (xvii)의 용량 반응. CX-1#9 | ||||||||
| 약제 | 퇴행 | |||||||
| 화합물 (xvii) (IV) | 파클리탁셀 (IV) | 독성 치사율 (%) | MTW d55 % T/C | 순 로그 세포치사율 | 전체 동물마리수 | 일부 | 전부 | 치료 |
| 용량 (㎎/㎏) | ||||||||
| 0 | 10 | 38.12 | -0.124 | 6 | 2 | |||
| 25 | 0 | 83 | 6 | |||||
| 15 | 0 | 52.87 | -0.313 | 6 | ||||
| 7.5 | 0 | 109.7 | -0.763 | 6 | ||||
| 25 | 10 | 47.64 | -0.354 | 6 | 2 | |||
| 15 | 10 | 51.61 | -0.39 | 6 | 2 | |||
| 7.5 | 10 | 73.85 | -0.531 | 6 | 1 | |||
★Q2Dx3; 5,12,19 화합물 (xvii)가 주사된 지 1시간 후 파클리탁셀이 주사됨
표 4
| PC-3 생체내 종양 모델에 대한 파클리탁셀의 존재 및 부재하의 화합물 (xvii)의 용량 반응. PC-3#8 | ||||||||
| 약제 | 퇴행 | |||||||
| 화합물 (xvii) (IV) | 파클리탁셀 (IP) | 독성 치사율 (%) | MTW d35 % T/C | 순 로그 세포치사율 | 전체 동물마리수 | 일부 | 전부 | 치료 |
| 용량 (㎎/㎏) | ||||||||
| 0 | 30 | 17 | 2 | 독성 | 6 | 5 | ||
| 0 | 20 | 0 | 2.86 | 1.98 | 6 | 5 | 1 | |
| 0 | 10 | 0 | 55.12 | -0.672 | 6 | 2 | ||
| 30 | 0 | 33 | 0.09 | 0.967 | 6 | 3 | 1 | |
| 30 | 30 | 33 | 0.09 | 0.603 | 6 | 4 | ||
| 30 | 20 | 0 | 0.09 | 1.07 | 6 | 4 | 2 | |
| 30 | 10 | 17 | 0.09 | 1.98 | 6 | 3 | 2 | |
★Q2Dx3; 5,12,19 화합물 (xvii)가 주사된 지 1시간 후 파클리탁셀이 주사됨
하기 화합물은 실시예에 따라 제조되었고, 제조될 수 있다:
표 5: 실시예에 따라 제조된 화합물 및 도면에 도시된 화합물의 서열 확인
| 화합물 번호 | 서열번호 |
| 2A, 3-56, 58-72, 75, 77, 79-80, 82, 87-94, 96-97, 99-101, 104-151, 164, 167, 171-172, 175-182, 185-187, 및 도면의 화합물 i-xvii | 1 |
| 57 | 2 |
| 73-74, 83-86, 95, 174 | 3 |
| 76, 81, 102 | 4 |
| 78, 98, 103 | 5 |
| 1A, 152, 154-155, 158-161, 173 | 6 |
| 153 | 7 |
| 156 | 8 |
| 157 | 9 |
| 162 | 10 |
| 163 | 11 |
| 1B, 2B, 165-166, 169, 183 | 12 |
| 168 | 13 |
| 170 | 14 |
| 188 | 15 |
| 189 | 16 |
| 190 | 17 |
합성된 신규한 화합물의 MS 특성에 대한 예를 하기 열거하였다:
화학식 (I)의 화합물의 설명에 사용된 부호는 하기 의미를 갖는다:
Xaa: N,N-디메틸발린
Xab: N-메틸발린
Xda: N-메틸-2-아미노부티로일
Xdb: 2-아미노부티로일
Xdc: N,N-디메틸-2-아미노부티로일
Xdd: N,N-디메틸-2-3차부틸글리신
Xde: N,N-디메틸-이소루신
Xdf: 2-3차부틸글리신
Xer: N-메틸루신
Xes: N-아세틸-N-메틸발린
Xet: 피페콜린산
Xeu: N,N-디부틸발린
Xfk: N-에틸발린
Xfl: N-메틸-3-3차부틸알라닌
균등물
당업자는 단지 일상적인 실험을 사용하여 본 발명의 특정 구체예에 대한 다수의 균등물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 균등물을 하기 특허청구의 범위에 포함시키고자 한다.
SEQUENCE LISTING
(1) GENERAL INFORMATION:
(i) APPLICANT:
(A) NAME: BASF AKTIENGESELLSCHAFT
(B) STREET: 67056 Ludwigshafen
(C) CITY: Rheinland-Pfalz
(D) STATE/PROVINCE:
(E) COUNTRY:Germany
(F) POSTAL CODE/ZIP:
(G) TELEPHONE:
(I) TELEFAX:
(i) APPLICANT:
(A) NAME: Teresa BARLOZZARI
(B) STREET: 24 South Woodside Avenue
(C) CITY: Wellesley
(D) STATE/PROVINCE: Massachusetts
(E) COUNTRY: USA
(F) POSTAL CODE/ZIP: 02181
(G) TELEPHONE:
(I) TELEFAX:
(i) APPLICANT:
(A) NAME: Andreas HAUPT
(B) STREET: 33 Catherine Drive
(C) CITY: Northborough
(D) STATE/PROVINCE: Massachusetts
(E) COUNTRY: USA
(F) POSTAL CODE/ZIP: 01532
(G) TELEPHONE:
(I) TELEFAX:
(ii) TITLE OF INVENTION: Dolastatin-15 Derivatives in Combination
With Taxanes
(iii) NUMBER OF SEQUENCES: 17
(iv) CORRESPONDENCE ADDRESS:
(A) ADDRESSEE: Hamilton, Brook, Smith & Reynolds, P.C.
(B) STREET: Two Militia Drive
(C) CITY: Lexington
(D) STATE: MA
(E) COUNTRY: US
(F) ZIP: 02421-4799
(v) COMPUTER READABLE FORM:
(A) MEDIUM TYPE: Floppy disk
(B) COMPUTER: IBM PC compatible
(C) OPERATING SYSTEM: PC-DOS/MS-DOS
(D) SOFTWARE: PatentIn Release #1.0, Version #1.30
(vi) CURRENT APPLICATION DATA:
(A) APPLICATION NUMBER: PCT/US98/04594
(B) FILING DATE: 9-MAR-1998
(C) CLASSIFICATION:
(vii) PRIOR APPLICATION DATA:
(A) APPLICATION NUMBER: US 08/819,101
(B) FILING DATE: 13-MAR-1997
(viii) ATTORNEY/AGENT INFORMATION:
(A) NAME: Granahan, Patricia
(B) REGISTRATION NUMBER: 32,227
(C) REFERENCE/DOCKET NUMBER: BBC-038
(ix) TELECOMMUNICATION INFORMATION:
(A) TELEPHONE: 781-861-6240
(B) TELEFAX: 781-861-9540
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(D) TOPOLOGY: linear
(ii) MOLECULE TYPE: peptide
(xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO:14:
Xaa Xaa Xaa Pro Pro
1 5
(2) INFORMATION FOR SEQ ID NO:15:
(i) SEQUENCE CHARACTERISTICS:
(A) LENGTH: 7 amino acids
(B) TYPE: amino acid
(C) STRANDEDNESS:
(D) TOPOLOGY: linear
(ii) MOLECULE TYPE: peptide
(xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO:15:
Xaa Val Xaa Pro Pro Xaa Phe
1 5
(2) INFORMATION FOR SEQ ID NO:16:
(i) SEQUENCE CHARACTERISTICS:
(A) LENGTH: 7 amino acids
(B) TYPE: amino acid
(C) STRANDEDNESS:
(D) TOPOLOGY: linear
(ii) MOLECULE TYPE: peptide
(xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO:16:
Xaa Val Xaa Pro Pro Leu Phe
1 5
(2) INFORMATION FOR SEQ ID NO:17:
(i) SEQUENCE CHARACTERISTICS:
(A) LENGTH: 7 amino acids
(B) TYPE: amino acid
(C) STRANDEDNESS:
(D) TOPOLOGY: linear
(ii) MOLECULE TYPE: peptide
(xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO:17:
Xaa Val Xaa Pro Pro Ile Phe
1 5
Claims (36)
- 파클리탁셀, 탁소텔 및 개질된 탁산 또는 탁소이드 유사체로 구성된 군으로부터 선택되는 유효량의 제 1 화합물; 및하기 화학식 (I)을 갖는 유효량의 제 2 화합물 및 이것의 생리학적으로 허용되는 산과의 염을 포함하는, 폐암, 유방암, 결장암, 전립선암, 방광암, 직장암, 자궁내막암, 및 혈액암으로부터 선택된 포유동물의 암을 치료하기 위한 약제 조성물:R1 R2 N-CHX-CO-A-B-D-(E)s-(F)t-(G)u-K (I)상기 식에서,R1은 알킬, 시클로알킬, 알킬설포닐, 플루오로알킬 또는 아미노설포닐이고;R2는 수소, 알킬, 플루오로알킬 또는 시클로알킬이고;R1-N-R2는 함께 피롤리디노 또는 피페리디노 잔기일 수 있고;A는 발릴, 이소루실, 루실, 알로이소루실, 2,2-디메틸글리실, 2-시클로프로필글리실, 2-시클로펜틸글리실, 3-3차-부틸알라닐, 2-3차-부틸글리실, 3-시클로헥실알라닐, 2-에틸글리실, 2-시클로헥실글리실, 노르루실 또는 노르발릴 잔기이고;B는 N-알킬-발릴, -노르발릴, -루실, -이소루실, -2-3차-부틸글리실, -3-3차-부틸알라닐, -2-에틸글리실, -2-시클로프로필글리실, -2-시클로펜틸글리실, -노르루실 또는 -2-시클로헥실글리실 잔기이고;D는 프롤릴, 호모프롤릴, 히드록시프롤릴, 3,4-데히드로프롤릴, 4-플루오로프롤릴, 3-메틸프롤릴, 4-메틸프롤릴, 5-메틸프롤릴, 아제티딘-2-카르보닐, 3,3-디메틸프롤릴, 4,4-디플루오로프롤릴, 옥사졸리딘-4-카르보닐 또는 티아졸리딘-4-카르보닐 잔기이고;E는 프롤릴, 호모프롤릴, 히드록시프롤릴, 3,4-데히드로프롤릴, 4-플루오로프롤릴, 3-메틸프롤릴, 4-메틸프롤릴, 5-메틸프롤릴, 아제티딘-2-카르보닐, 3,3-디메틸프롤릴, 4,4-디플루오로프롤릴, 옥사졸리딘-4-카르보닐 또는 티아졸리딘-4-카르보닐 잔기이고;F와 G는 프롤릴, 호모프롤릴, 히드록시프롤릴, 티아졸리디닐-4-카르보닐, 1-아미노펜틸-1-카르보닐, 발릴, 2-3차-부틸글리실, 이소루실, 루실, 3-시클로헥실알라닐, 페닐알라닐, N-메틸페닐알라닐, 테트라히드로이소퀴놀릴-2-히스티딜, 1-아미노인딜-1-카르보닐, 3-피리딜알라닐, 2-시클로헥실글리실, 노르루실, 노르발릴, 네오펜틸글리실, 트리토파닐, 글리실, 2,2-디메틸글리실, 알라닐, β-알라닐 및 3-나프틸알라닐 잔기로 구성된 군으로부터 각각 선택되고;X는 수소, 알킬, 시클로알킬, -CH2-시클로헥실 또는 아릴알킬이고;s, t 및 u는 각각 0 또는 1이고;K는 히드록시, 알콕시, 페녹시, 벤질옥시 또는 치환되거나 비치환된 아미노 부분이다.
- 제 1항에 있어서, 약제학적 허용되는 담체를 추가로 포함하는 약제 조성물.
- 제 1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물에 대해, K가 하기 화학식을 갖는 치환된 아미노 부분인 약제 조성물:R5-N-R6상기 식에서,R5는 수소; 히드록시; C1-7 알콕시; 벤질옥시; 페닐옥시; 플루오르 치환되거나 비치환된 C1-7 선형 또는 분지형 알킬; C1-12 선형 또는 분지형 히드록시알킬; C3-10 시클로알킬; 비치환된 벤질 또는 일치환, 이치환 또는 삼치환된 벤질 (여기서, 치환기는 CF3, 니트로, C1-7 알킬설포닐, C1-4 알콕시, 페녹시, 벤족시, 할로겐, C1-4 알킬, 시아노, 히드록시, N(CH3)2, COOMe, COOEt, COOiPr, 또는 COONH2로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택됨) 이고;R6는 수소; 플루오르 치환되거나 비치환된 C1-12 선형 또는 분지형 알킬; C1-12 선형 또는 분지형 히드록시알킬; C3-10 시클로알킬; -(CH2)v-C3-7 시클로알킬 (v = 0, 1, 2, 또는 3); 노르에페드릴; 노르슈도에페드릴; 퀴놀릴; 피라질; -CH2-벤즈이미다졸릴; (1)-아다만틸; (2)-아다만틸; -CH2-아다만틸; 알파-메틸벤질; 알파-디메틸벤질; -(CH2)v-페닐 (v = 0, 1, 2, 또는 3) (여기서, 페닐기는 비치환되거나 일치환 또는 이치환되고, 치환기는 CF3, 니트로, C1-7 알킬설포닐, C1-4 알콕시, 페녹시, 벤족시, 할로겐, C1-4 알킬 또는 융합된 알킬, 시아노, 히드록시, N(CH3)2, COOMe, COOEt, COOiPr, 또는 COONH2로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택됨); -(CH2)m-나프틸 (m = 0 또는 1); -(CH2)w 벤질히드릴 (w = 0, 1, 또는 2); 비페닐; 피콜릴; 벤조티아졸릴; 벤조이소티아졸릴; 벤조피라졸릴; 벤족사졸릴; -(CH2)m 플루오레닐 (m = 0 또는 1); 피리미딜; -(CH2)m 인다닐 (m = 0 또는 1); -(CH2CH2O)y-CH3 (y = 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5); -(CH2CH2O)y-CH2CH3 (y = 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5); 또는 NH-페닐 (여기서, 페닐기는 비치환되거나 일치환 또는 이치환되고, 치환기는 CF3, 니트로, C1-7 알킬설포닐, C1-4 알콕시, 할로겐, C1-4 알킬 또는 융합된 알킬, 시아노, 히드록시, COOMe, COOEt, COOiPr, 또는 COONH2로 구성된 군으로부터 선택됨); -NCH3-C6H5; -NH-CH2-C6H5; -NCH3-CH2-C6H5; 비치환되거나 일치환 또는 이치환된 5원 헤테로아릴 (여기서, 치환기는 CF3, 니트로, 티오메틸, 티오에틸, C3-6 시클로알킬, -CH2-COOEt, 및 헤테로고리와 2고리계를 형성하는 C3-4 알킬렌기로 구성된 군으로부터 선택됨); 페닐; 또는 -CHR7-5원 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴기는 비치환되거나 일치환 또는 이치환되고, 치환기는 CF3, 니트로, 시아노, 할로겐, COOMe, COOEt, COOiPr, CONH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 페닐, 벤질, 나프틸 및 C1-7 알킬설포닐로 구성된 군으로부터 각각 선택됨) 이고; R7은 수소, 선형 또는 분지형 C1-5 알킬, 벤질이거나, R7은 R5와 함께 -(CH2)3- 또는 -(CH2)4- 기를 형성한다.
- 제 3항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물에 대해, R1과 R2가 각각 메틸 또는 에틸이고; X가 이소프로필, 2차-부틸 또는 3차-부틸이고; s가 1이고; t와 u가 각각 0 이고; A가 발릴, 2-에틸글리실, 이소루실 또는 2-3차-부틸글리실이고; B가 N-메틸발릴, 2-에틸글리실, 1-이소루실 또는 2-3차-부틸글리실이고; D가 프롤릴, 4-플루오로프롤릴, 티아졸리디닐-4-카르보닐, 또는 3,4-데히드로프롤릴이고; E가 프롤릴, 4-플루오로프롤릴, 티아졸리디닐-4-카르보닐, 호모프롤릴, 3,4-데히드로프롤릴 또는 히드록시프롤릴이고; K가 화학식 R5-N-R6를 갖는 치환된 아미노 부분으로서, R5는 수소 또는 C1-C4 알콕시이고, R6는 하기 1가 라디칼로 구성된 군으로부터 선택되는 C1-C12 선형 또는 분지형 알킬기인 약제 조성물:C(CH3)3;;
;
;
;
;
-C(CH3)2-CH(CH3)2;-CH(CH3)2;-CH(CH3)CH2CH3; 및-CH(CH3)CH(CH3)2. - 제 4항에 있어서, 1가 라디칼이 -C(CH3)3인 약제 조성물.
- 제 3항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물에 대해, R1 및 R2가 각각 메틸 또는 에틸이고; X가 이소프로필, 2차-부틸 또는 3차-부틸이고; s가 1이고; t와 u가 각각 0 이고; A가 발릴, 2-에틸글리실, 이소루실 또는 2-3차-부틸글리실이고; B가 N-메틸발릴, -2-에틸글리실, -1-이소루실 또는 -2-3차-부틸글리실이고; D가 프롤릴, 4-플루오로프롤릴, 티아졸리디닐-4-카르보닐, 또는 3,4-데히드로프롤릴이고; E가 프롤릴, 4-플루오로프롤릴, 티아졸리디닐-4-카르보닐, 호모프롤릴, 3,4-데히드로프롤릴 또는 히드록시프롤릴이고; K가 화학식 R5-N-R6를 갖는 치환된 아미노 부분으로서, R5는 수소 또는 C1-C4 알콕시이고, R6는 (CH2)v-페닐 (여기서, v는 1임) 및 α,α-디메틸벤질로 구성된 1가 라디칼의 군으로부터 선택되는 약제 조성물.
- 제 3항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물에 대해, R1과 R2가 각각 메틸 또는 에틸이고; X가 이소프로필, 2차-부틸 또는 3차-부틸이고; s가 1이고; t와 u가 각각 0 이고; A가 발릴, 2-에틸글리실, 이소루실 또는 2-3차-부틸글리실이고; B가 N-메틸발릴, 2-에틸글리실, 1-이소루실 또는 2-3차-부틸글리실이고; D가 프롤릴, 4-플루오로프롤릴, 티아졸리디닐-4-카르보닐, 또는 3,4-데히드로프롤릴이고; E가 프롤릴, 4-플루오로프롤릴, 티아졸리디닐-4-카르보닐, 호모프롤릴, 3,4-데히드로프롤릴 또는 히드록시프롤릴이고; K가 화학식 R5-N-R6를 갖는 치환된 아미노 부분으로서, R5는 수소 또는 C1-C4 알콕시이고, R6는 C1-C12 선형 또는 분지형 히드록시알킬인 약제 조성물.
- 제 7항에 있어서, R6가 3-히드록시-1,1-디메틸프롤릴인 약제 조성물.
- 제 3항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물에 대해, R1과 R2가 각각 메틸 또는 에틸이고; X가 이소프로필, 2차-부틸 또는 3차-부틸이고; s가 1이고; t와 u가 각각 0 이고; A가 발릴, 2-에틸글리실, 이소루실 또는 2-3차-부틸글리실이고; B가 N-메틸발릴, -2-에틸글리실, -1-이소루실 또는 -2-3차-부틸글리실이고; D가 프롤릴, 4-플루오로프롤릴, 티아졸리디닐-4-카르보닐, 또는 3,4-데히드로프롤릴이고; E가 프롤릴, 4-플루오로프롤릴, 티아졸리디닐-4-카르보닐, 호모프롤릴, 3,4-데히드로프롤릴 또는 히드록시프롤릴이고; K가 화학식 R5-N-R6를 갖는 치환된 아미노 부분으로서, R5는 수소 또는 C1-C4 알콕시이고, R6는 (1)-아다만틸, (2)-아다만틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 1-메틸시클로펜틸, 1-메틸시클로헥실 및 [3.3.0]옥타-1-일로 구성된 군으로부터 선택되는 C3-10 시클로알킬인 약제 조성물.
- 제 3항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물에 대해, R1 및 R2가 각각 메틸이고; X가 이소프로필이고; s가 1 이고; t 및 u가 각각 0 이고; A가 발릴이고; B가 N-메틸발릴이고; D가 프롤릴이고; E가 프롤릴이고; R5가 벤질이고, R6가 수소인 약제 조성물.
- 제 3항에 있어서, 제 1 화합물이 파클리탁셀이며, 화학식 (I)의 제 2 화합물에 대해, R1 및 R2가 각각 메틸이고; X가 이소프로필이고; s가 1 이고; t 및 u가 각각 0 이고; A가 발릴이고; B가 N-메틸발릴이고; D가 프롤릴이고; E가 프롤릴이고; R5가 벤질이고, R6가 수소인 약제 조성물.
- 제 3항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물에 대해, R1 및 R2가 각각 메틸 또는 에틸이고; X가 이소프로필, 2차-부틸 또는 3차-부틸이고; s가 1 이고; t 및 u가 각각 0 이고; A가 발릴, 이소루실, 2-에틸글리실, 또는 2-3차부틸글리실이고; B가 N-메틸발릴, -1-이소루실, -2-에틸글리실 또는 -2-3차-부틸글리실이고; D가 프롤릴, 4-플루오로프롤릴, 티아졸리닐-4-카르보닐, 또는 3,4-데히드로프롤릴이고; E가 프롤릴, 3-메틸프롤릴, 4-플루오로프롤릴, 티아졸리디닐-4-카르보닐, 호모프롤릴, 3,4-데히드로프롤릴 또는 히드록시프롤릴인 약제 조성물.
- 삭제
- 파클리탁셀, 탁소텔 및 개질된 탁산 또는 탁소이드 유사체로 구성된 군으로부터 선택되는 제 1 화합물, 및 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 규정된 화학식 (I)의 화합물인 제 2 화합물을 포함하는, 폐암, 유방암, 결장암, 전립선암, 방광암, 직장암, 자궁내막암 및 혈액암으로부터 선택된 포유동물의 암을 치료하기 위한 조합 치료용 약제.
- 제 14항에 있어서, 조합 치료가, 파클리탁셀, 탁소텔, 및 개질된 탁산 또는 탁소이드 유사체로 구성된 군으로부터 선택되는 제 1 화합물을 먼저 투여한 후, 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 약제.
- 제 14항에 있어서, 조합 치료가, 화학식 (I)의 화합물을 먼저 투여한 후, 파클리탁셀, 탁소텔, 및 개질된 탁산 또는 탁소이드 유사체로 구성된 군으로부터 선택되는 제 1 화합물을 투여하는 것을 포함하는 약제.
- 제 14항에 있어서, 조합 치료가, 화학식 (I)의 화합물과 파클리탁셀, 탁소텔, 및 개질된 탁산 또는 탁소이드 유사체로 구성된 군으로부터 선택되는 제 1 화합물을 동시 투여하는 것을 포함하는 약제.
- 제 1항에 있어서, 화학식(I)의 화합물이 하기 화학식으로 구성된 군으로부터 선택된 약제 조성물:
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
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- 삭제
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| US5676978A (en) | 1989-02-14 | 1997-10-14 | Amira, Inc. | Methods of inhibiting undesirable cell growth using a combination of a cyclocreatine compound and a hyperplastic inhibitory agent |
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| MX9102128A (es) | 1990-11-23 | 1992-07-08 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene |
| EP0598129B1 (en) | 1991-08-09 | 2000-03-22 | Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. | Novel tetrapeptide derivative |
| US5227400A (en) * | 1991-09-23 | 1993-07-13 | Florida State University | Furyl and thienyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| US5250683A (en) * | 1991-09-23 | 1993-10-05 | Florida State University | Certain substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| US5272171A (en) * | 1992-02-13 | 1993-12-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphonooxy and carbonate derivatives of taxol |
| FR2688518B1 (fr) * | 1992-03-13 | 1994-05-06 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation de derives du taxane. |
| US5831002A (en) * | 1992-05-20 | 1998-11-03 | Basf Aktiengesellschaft | Antitumor peptides |
| US5248796A (en) * | 1992-06-18 | 1993-09-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Taxol derivatives |
| US5254580A (en) * | 1993-01-19 | 1993-10-19 | Bristol-Myers Squibb Company | 7,8-cyclopropataxanes |
| FR2697752B1 (fr) * | 1992-11-10 | 1995-04-14 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Compositions antitumorales contenant des dérivés du taxane. |
| AU679479B2 (en) * | 1992-12-16 | 1997-07-03 | Basf Aktiengesellschaft | Dolostatin analog |
| US5484612A (en) * | 1993-09-22 | 1996-01-16 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Method of treating a mammal having a solid tumor susceptible to treatment with cisplatin |
| CA2129282A1 (en) | 1993-09-29 | 1995-03-30 | George Weber | Method for the treatment of neoplastic disease utilizing taxol and tiazofurin |
| US5447936A (en) * | 1993-12-22 | 1995-09-05 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Lactone stable formulation of 10-hydroxy 7-ethyl camptothecin and methods for uses thereof |
| US5565478A (en) * | 1994-03-14 | 1996-10-15 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health & Human Services | Combination therapy using signal transduction inhibitors with paclitaxel and other taxane analogs |
| US5494930A (en) * | 1994-06-02 | 1996-02-27 | Shimizu; Yuzuru | Caribenolide I |
| US5525613A (en) * | 1994-06-16 | 1996-06-11 | Entropin, Inc. | Covalently coupled benzoylecgonine ecgonine and ecgonidine |
| US5504191A (en) * | 1994-08-01 | 1996-04-02 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Human cancer inhibitory pentapeptide methyl esters |
| US5530097A (en) * | 1994-08-01 | 1996-06-25 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Human cancer inhibitory peptide amides |
| US5543423A (en) * | 1994-11-16 | 1996-08-06 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Amino acid derivatives with improved multi-drug resistance activity |
| JPH10510812A (ja) | 1994-12-15 | 1998-10-20 | ベーカー ノートン ファーマスーティカルズ、インコーポレーテッド | タクサン化合物およびテルルおよび／またはセレン化合物の併用により腫瘍の発育を減少させるための方法および組成物 |
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