KR100542778B1 - 췌장염의 치료 및 예방 - Google Patents
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Abstract
인슐린 증감제, 특히 트로글리타존과 같은 티아졸리딘디온 화합물이 췌장염의 치료와 예방에 유용하다.
Description
본 발명은 췌장염의 치료와 예방에 티아졸리딘디온 화합물, 옥사졸리딘디온 화합물, 이소옥사졸리딘디온 화합물 및 옥사디아졸리딘디온 화합물을 포함하는 일련의 공지된 화합물의 새로운 용도에 관한 것이다.
췌장염은 발병 원인물의 제거 후 증상의 지속유무에 따라 일반적으로 대략 급성 췌장염 또는 만성 췌장염으로 분류된다. 다른 특별한 언급이 없다면, 여기에서 사용된 "췌장염"이란 용어는 급성 췌장염과 만성 췌장염을 포함한다.
급성 췌장염의 대략 40% 정도가 알콜 과음으로 인한 것이다. 다른 원인으로는 특발성, 담석증, 과식, 외상이 있다. 상위 3 가지 원인이 질환의 70 내지 80%를 차지한다.
만성 췌장염을 앎고 있는 환자의 수는 단백질과 지방의 섭취량의 증가와도 관련이 있지만 알콜 소비량의 증가와 함께 최근 꾸준히 증가하고 있다. 만성 췌장염은 췌장의 기능장애로 인한 저하된 외분비 기능을 특징으로 하는 병리상태이다. 만성 췌장염에서, 췌장 실질의 파괴는 췌장 선포 세포에서 시작하여 바로 랑게르한스 소도까지 확장된다. 만성 췌장염의 주 원인은 알콜 과음이며, 다른 원인은 담석증, 급성 췌장염 및 특발성(특히 여성에게 빈번함)이다. 최근, 알콜 과음으로 인한 만성 췌장염의 발생이 증가되어오고 있다.
급성 췌장염의 바람직한 치료 요법으로는 질병의 원인의 제거, 췌장의 보호, 췌장에서 자가 소화 방지, 진통 억제 및 감염에 대한 대응책 그리고 영양 조절과 같은 내과적 보존 요법을 들 수 있다.
한편, 만성 췌장염을 치료하기 위해서, 췌장 병변의 진행을 억제하고, 췌장 조직을 재생 회복시키는 것이 바람직하지만, 그러한 치료요법은 없다.
따라서, 급성 췌장염과 만성 췌장염에 대한 대증 요법이 일반적으로 사용되고 있다. 다양한 약물이 췌장염의 의약 치료에 사용되고 있으며, 이중에서 가장 바람직하게 사용되는 것은 프로테아제 억제제이다. 이 프로테아제 억제제는 트립신의 작용을 억제하여, 췌장 내에서 자가 소화를 가속화시킨다고 생각된다. 덧붙여, 프로테아제 억제제가 췌장의 외분비 조직의 재생을 촉진시킨다고 보고되었다. 그러나, 이러한 평가는 논쟁의 대상이 되고 있다. 많은 티아졸리딘 유도체가 인슐린 활성을 증진시키며 당뇨 상태를 개선시킨다고 알려져 있다[후지와라 등, Diabetes, 37권 1549페이지(1988)]. 특히, "인슐린 증감제"로 알려진 화합물에 포함된 일련의 티아졸리딘디온 유도체가 상당한 가치가 있음이 입증되었다[C.A.Hofmann 등, Diabetes Care, 15권, 1075페이지 (1922)]. 그러나, 티아졸리딘디온 유도체가 췌장염을 치료하는 데 사용될 수 있다는 어떠한 이전의 보고도 없었다.
이제 놀랍게도 각종 티아졸리딘디온 화합물, 옥사졸리딘디온 화합물, 이소옥사졸리딘디온 화합물 및 옥사디아졸리딘디온 화합물이 췌장염을 치료하고 예방할 수 있는 능력을 가지고 있음을 알아내었다.
따라서, 본 발명의 목적은 췌장염을 치료하거나 억제하는 데 충분한 유효량의 인슐린 증감제를 췌장염을 앓고 있거나 그로부터 영향 받기 쉬운, 사람일 수 있는 포유류에게 투여함으로써 췌장염을 치료하거나 예방하는 방법을 제공하는 데 있다.
다른 목적과 잇점은 명세서의 내용이 기술됨에 따라 명확하게 드러날 것이다.
현재, 실험 증거를 살펴보면 췌장염을 억제하고 예방하는 활성은 인슐린 증감제의 작용 형태로부터 발생하며, 따라서 상기 화합물의 화학 구조가 그들의 활성보다는 덜 중요하다고 생각된다. 따라서, 인슐린 증감 활성을 갖는 임의의 화합물이 본 발명에서 사용될 수 있다.
인슐린 증감제는 또한, 인슐린 저항성-개선제라고 부르며, 원래 당뇨병의 예방 및/또는 치료에 사용되고 있었다. 상기 용어는 다양한 화합물, 즉 전형적으로 티아졸리딘디온 화합물, 옥사졸리딘디온 화합물, 이소옥사졸리딘디온 화합물 및 옥사디아졸리딘디온 화합물을 포함한다.
본 발명의 방법에 사용할 수 있는 바람직한 인슐린 증감제의 한 부류로는 하기 화학식 I의 티아졸리딘디온 및 약학적으로 허용가능한 그의 염이다:
[화학식 I]
(상기식에서,
R1과 R2는 서로 동일하거나 상이하며, 각각 수소원자 또는 탄소수 1 내지 5의 알킬기를 나타내며,
R3는 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 지방족 아실기, 시클로알칸 부분에서 탄소수가 5 내지 7인 시클로알칸카르보닐기, 벤조일기, 나프토일기, 하기에 정의된 치환기 α로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 벤조일 또는 나프토일기, 헤테로 고리 부분이 4 내지 7개의 고리원자를 가지고 있으며, 그중 1 내지 3개가 질소, 산소 및 황원자로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로 원자인 헤테로고리 아실기, 페닐아세틸기, 페닐프로피오닐기, 하나 이상의 할로겐 치환기로 치환된 페닐아세틸 또는 페닐프로피오닐기, 신나모일기, 알콕시 부분에서 탄소수가 1 내지 6인 알콕시카르보닐기 또는 벤질옥시카르보닐기이며,
R4와 R5는 서로 동일하거나 상이하며, 각각 수소원자, 탄소수 1 내지 5의 알킬기 또는 탄소수 1 내지 5의 알콕시기이거나, 혹은 R4와 R5는 함께 탄소수 1 내지 4의 알킬렌디옥시기를 나타내고,
n은 1, 2 또는 3이며,
Y와 Z는 서로 동일하거나 상이하며, 각각 산소원자 또는 이미노기를 나타내고, 그리고
치환기 α는 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기, 할로겐 원자, 히드록시기, 아미노기, 탄소수 1 내지 4의 알킬아미노기, 각 알킬 부분에 탄소수가 1 내지 4인 디알킬아미노기 및 니트로기로 구성된 군으로부터 선택된다.)
본 발명에서 사용된 화학식 I의 화합물에서, R1이 탄소수 1 내지 5의 알킬기를 나타낼 경우, 이것은 탄소수 1 내지 5의 선형 또는 분지형 사슬 알킬기일 수 있으며, 그예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 및 이소펜틸기를 들 수 있고, 그중에서 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 및 펜틸기가 바람직하다. 이들중, 탄소수 1 내지 4의 알킬기가 더욱 바람직하며, 메틸기가 가장 바람직하다.
R2 또는 R5가 탄소수 1 내지 5의 알킬기를 나타낼 경우, 이것은 탄소수 1 내지 5의 선형 또는 분지형 사슬 알킬기일 수 있으며, 그예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸, 펜틸 및 이소펜틸기를 들 수 있으며, 그중에서 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 및 펜틸기가 바람직하다. 이들중, 탄소수 1 내지 3의 알킬기가 더욱 바람직하며, 메틸기가 가장 바람직하다.
R3 가 지방족 아실기를 나타낼 경우, 이것은 탄소수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 사슬 기, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6의 알카노일기일 수 있으며, 그예로는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일 또는 헥사노일기를 들 수 있으며, 그중에서 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴 및 헥사노일기가 바람직하다. 탄소수 1 내지 4의 지방족 아실기, 특히 알카노일기가 바람직하며, 아세틸기가 가장 바람직하다.
R3가 방향족 아실기를 나타낼 경우, 이것은 방향족 고리가 미치환되거나 혹은 상기에 정의되고 하기에 예시된 치환기 α로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 벤조일 또는 나프토일기이다.
그러한 치환기 α의 예로는 하기의 것을 들 수 있다:
선형 또는 분지형 사슬기인 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸, 및 t-부틸, 이들중에서 메틸과 t-부틸기가 바람직하다,
선형 또는 분지형 사슬기인 탄소수 1 내지 4의 알콕시기, 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, s-부톡시 및 t-부톡시, 이들중에서 메톡시기가 바람직하다,
할로겐원자, 예컨대 불소, 염소, 브롬 및 요오드원자, 이들중에서 불소 및 염소 원자가 바람직하다,
히드록시기,
아미노기,
선형 또는 분지형 사슬기인 탄소수 1 내지 4의 알킬아미노기, 예컨대 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 이소부틸아미노, s-부틸아미노 및 t-부틸아미노기, 이들중에서 메틸아미노기가 바람직하다,
선형 또는 분지형 사슬기인 각 알킬 부분에서 탄소수가 1 내지 4인 디알킬아미노기, 예컨대 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디이소프로필아미노, 디부틸아미노, 디이소부틸아미노, 디-s-부틸아미노, 디-t-부틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, N-메틸-N-프로필아미노, N-메틸-N-이소프로필아미노, N-메틸-N-부틸아미노, N-메틸-N-이소부틸아미노, N-메틸-N-s-부틸아미노, N-메틸-N-t-부틸아미노, N-에틸-N-프로필아미노, N-에틸-N-이소프로필아미노, N-에틸-N-부틸아미노, N-에틸-N-이소부틸아미노, N-에틸-N-s-부틸아미노, N-에틸-N-t-부틸아미노, N-프로필-N-이소프로필아미노, N-프로필-N-부틸아미노, N-프로필-N-이소부틸아미노, N-프로필N-s-부틸아미노, N-프로필-N-t-부틸아미노, N-이소프로필-N-부틸아미노, N-이소프로필-N-이소부틸아미노, N-이소프로필-N-s-부틸아미노, N-이소프로필-N-t-부틸아미노, N-부틸-N-이소부틸아미노, N-부틸-N-s-부틸아미노, N-부틸-N-t-부틸아미노, N-이소부틸-N-s-부틸아미노, N-이소부틸-N-t-부틸아미노 및 N-s-부틸-N-t-부틸아미노기, 이들중에서 디메틸아미노기가 바람직하다, 그리고
니트로기.
R3가 치환된 벤조일 또는 나프토일기를 나타낼 경우, 치환가능한 위치의 수 (벤조일의 경우는 5 혹은 나프토일의 경우 7) 그리고 가능한 입체 상수에 의한 것을 제외하고는 치환기의 수에 대한 특별한 제한은 없다. 그러나, 일반적으로 1 내지 3개의 치환기가 바람직하다. 하나이상의 치환기가 있을 경우, 치환기는 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
치환 및 미치환된 벤조일 또는 나프토일기의 예로는, 벤조일, 4-니트로벤조일, 3-플루오로벤조일, 2-클로로벤조일, 3,4-디클로로벤조일, 4-아미노벤조일, 3-디메틸아미노벤조일, 2-메톡시벤조일, 3,5-디-t-부틸-4-히드록시벤조일 그리고 1- 및 2-나프토일기를 들 수 있다. 이들중에서, 미치환된 벤조일 및 1-나프토일기가 바람직하며, 벤조일기 가장 바람직하다.
R3가 시클로알칸카르보닐기를 나타낼 경우, 이것은 시클로알칸 고리에 5 내지 7의 탄소수를 가지고 있으며, 따라서 전체 기에 총 6 내지 8의 탄소수를 가지고 있다. 그러한 기의 예로는 시클로펜탄카르보닐, 시클로헥산카르보닐 및 시클로헵탄카르보닐기를 들 수 있으며, 그중에서 시클로헥산카르보닐기가 바람직하다.
R3가 헤테로 고리 아실기를 나타낼 경우, 이것은 헤테로고리기가 카르보닐기에 부착되어 있는 기이다. 헤테로 고리 부분은 4 내지 7개의 고리원자, 더욱 바람직하게는 5 또는 6개의 고리 원자를 가지며, 이중에서 1 내지 3개, 더욱 바람직하게는 1 또는 2개 그리고 가장 바람직하게는 1개는 질소, 산소 및 황원자로 구성된 군에서 선택된 헤테로원자이다. 헤테로 고리기에 3개의 헤테로 원자가 있을 경우, 바람직하게 모두가 질소원자이거나 1 또는 2개가 질소원자이며, 그에 상응하게 2 또는 1개가 산소 및/또는 황원자이다. 헤테로 고리기는 바람직하게는 방향족이다. 바람직한 헤테로 고리 아실기의 예로는 푸로일(더욱 바람직하게는 2-푸로일), 테노일(더욱 바람직하게는 3-테노일), 3-피리딘카르보닐(니코티노일) 및 4-피리딘카르보닐(이소니코티노일)기를 들 수 있다.
R3가 하나 이상의 할로겐 치환기에 의해, 바람직하게는 페닐 고리상에, 치환된 페닐아세틸 또는 페닐프로피오닐기를 나타낼 경우, 할로겐 치환기는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자가 될 수 있으며, 1 내지 5개의 그러한 할로겐 치환기, 바람직하게는 1 내지 3개의 할로겐 치환기, 더욱 바람직하게는 1개의 할로겐 치환기가 가능하다. 그러한 기의 예로는 p-클로로페닐아세틸, p-플루오로페닐아세틸, p-브로모페닐아세틸, p-요오도페닐아세틸, o-클로로페닐아세틸, o-플루오로페닐아세틸, o-브로모페닐아세틸, o-요오도페닐아세틸, m-클로로페닐아세틸, m-플루오로페닐아세틸, m-브로모페닐아세틸, m-요오도페닐아세틸, 2,4-디클로로페닐아세틸, 2,4-디플루오로페닐아세틸, 2,4-디브로모페닐아세틸, 2,4-디요오도페닐아세틸, 3-(p-클로로페닐)프로피오닐, 3-(p-플루오로페닐)프로피오닐, 3-(p-브로모페닐)프로피오닐, 3(p-요오도페닐)프로피오닐, 3-(o-클로로페닐)프로피오닐, 3-(o-플루오로페닐)프로피오닐, 3-(o-브로모페닐)프로피오닐, 3-(o-요오도페닐)프로피오닐, 3-(m-클로로페닐)프로피오닐, 3-(m-플루오로페닐)프로피오닐, 3-(m-브로모페닐)프로피오닐, 3-(m-요오도페닐)프로피오닐, 3-(2,4-디클로로페닐)프로피오닐, 3-(2,4-디플루오로페닐)프로피오닐, 3-(2,4-디브로모페닐)프로피오닐 및 3-(2,4-디요오도페닐)프로피오닐기를 들 수 있으며, 이중에서 p-클로로페닐아세틸기가 가장 바람직하다.
R3가 알콕시카르보닐기를 나타낼 경우, 이것은 알콕시 부분에 탄소수가 1 내지 6인, 즉 총 탄소수가 2 내지 7인 선형 또는 분지형 사슬 알콕시카르보닐기일 수 있으며, 그예로는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, s-부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐 및 헥실옥시카르보닐을 들 수 있으며, 이중에서 탄소수 2 내지 4의 알콕시카르보닐기가 바람직하며, 에톡시카르보닐기가 가장 바람직하다.
R4이 알킬기를 나타낼 경우, 이것은 탄소수 1 내지 5의 선형 또는 분지형 사슬 알킬기일 수 있으며, 그예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 및 펜틸기를 들 수 있고, 그중에서 탄소수 1 내지 4의 알킬기가 바람직하며, 메틸 또는 t-부틸기가 더욱 바람직하고, 메틸기가 가장 바람직하다.
R4 또는 R5가 알콕시기를 나타낼 경우, 이것은 탄소수 1 내지 5의 선형 또는 분지형 사슬 알콕시기일 수 있으며, 그예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, t-부톡시 및 펜틸옥시기를 들 수 있으며, 이들중에서 탄소수 1 내지 4의 알콕시기가 바람직하며, 메톡시 또는 t-부톡시기가 더욱 바람직하고, 메톡시기가 가장 바람직하다,
R4와 R5가 함께 알킬렌디옥시기를 나타낼 경우, 이것은 탄소수가 1 내지 4개이며, 그 예로는 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 프로필렌디옥시, 트리메틸렌디옥시 및 테트라메틸렌디옥시기이고, 이들중에서 메틸렌디옥시와 에틸렌디옥시기가 바람직하다.
n은 1, 2 또는 3이며, 바람직하게는 1이다.
Y와 Z는 서로 동일하거나 상이하며, 각각 산소원자 또는 이미노기를 나타낸다. 하지만 둘다 산소원자인 것이 바람직하다.
본 발명에서 사용된 바람직한 화합물은 하기 화학식 Ia의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 그의 염이다:
[화학식 Ia]
(상기식에서, R1, R2, R4 및 R5는 서로 동일하거나 상이하며, 각각 수소원자 또는 탄소수 1 내지 5의 알킬기를 나타내고,
R3는 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 지방족 아실기, 벤조일기, 나프토일기, 하기에 정의된 치환기 α로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 벤조일 또는 나프토일기, 또는 알콕시 부분에서 탄소수가 1 내지 6인 알콕시카르보닐기를 나타내며,
치환기 α는 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기, 할로겐원자, 히드록시기, 아미노기, 탄소수 1 내지 4의 알킬아미노기, 각 알킬 부분에 탄소수가 1 내지 4인 디알킬아미노기, 및 니트로기로 구성된 군에서 선택된다).
본 발명에서 사용된 바람직한 부류의 화합물은 하기와 같은 화학식 I 또는 Ia의 화합물과 약학적으로 허용가능한 그의 염이다:
(A) R1이 탄소수 1 내지 4의 알킬기를 나타낸다.
(B) R2가 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬기를 나타낸다.
(C) R3가 수소원자, 탄소수 1 내지 4의 지방족 아실기, 미치환 벤조일 또는 나프토일기, 혹은 탄소수 2 내지 4의 알콕시카르보닐기를 나타낸다.
(D) R4가 탄소수 1 내지 4의 알킬기를 나타낸다.
(E) R5가 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬기를 나타낸다.
특히, 상기 화합물중에서 R1이 상기 (A)에서 정의된 것과 같고, R2가 상기 (B)에서 정의된 것과 같으며, R3가 상기 (C)에서 정의된 것과 같으며, R4가 상기 (D)에서 정의된 것과 같으며, R5가 상기 (E)에서 정의된 것과 같은 화학식 I과 Ia의 화합물이 바람직하다.
더욱 바람직한 부류의 화합물은 하기와 같은 화학식 I 및 Ia의 화합물과 약학적으로 허용가능한 그의 염이다:
(F) R1이 탄소수 1 내지 4의 알킬기를 나타낸다.
(G) R2가 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬기를 나타낸다.
(H) R3가 수소원자, 아세틸기, 벤조일기 또는 에톡시카르보닐기를 나타낸다.
(I) R4가 탄소수 1 내지 4의 알킬기를 나타낸다.
(J) R5가 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬기를 나타낸다.
특히, 상기 화합물 중에서 R1이 상기 (F)에서 정의된 것과 같고, R2가 상기 (G)에서 정의된 것과 같으며, R3가 상기 (H)에서 정의된 것과 같으며, R4가 상기 (I)에서 정의된 것과 같으며, R5가 상기 (J)에서 정의된 것과 같은 화학식 I 및 Ia의 화합물이 바람직하다.
가장 바람직한 부류의 화합물은 하기와 같은 화학식 I 및 Ia의 화합물과 약학적으로 허용가능한 그의 염이다:
(K) R1이 메틸기를 나타낸다.
(L) R2가 수소원자 또는 메틸기를 나타낸다.
(M) R3가 수소원자, 아세틸기, 또는 에톡시카르보닐기를 나타낸다.
(N) R4가 메틸 또는 t-부틸기를 나타낸다.
(O) R5가 수소원자 또는 메틸기를 나타낸다.
특히, 상기 화합물중에서 R1이 상기 (K)에서 정의된 것과 같고, R2가 상기 (L)에서 정의된 것과 같으며, R3가 상기 (M)에서 정의된 것과 같으며, R4가 상기 (N)에서 정의된 것과 같으며, R5가 상기 (O)에서 정의된 것과 같은 화학식 I 및 Ia의 화합물이 바람직하다.
본 발명의 화학식 I의 화합물이 그 분자내에 하나 이상의 염기성 기를 함유하고있을 경우, 이들은 산부가염을 형성할 수 있다.
그러한 산부가염의 예로는, 미네랄산, 특히 할로겐산(예컨대, 불산, 브롬산, 요오드산 또는 염산), 질산, 과염소산, 탄산, 황산 또는 인산과의 염, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산 또는 에탄술폰산과 같은 저급 알칸술폰산과의 염, 벤젠술폰산 또는 p-톨루엔술폰산과 같은 아릴술폰산과의 염, 아세트산, 푸마르산, 타르타르산, 옥살산, 말레산, 말산, 숙신산, 벤조산, 만델산, 아스코르브산, 락트산, 글루콘산 또는 시트르산과 같은 유기 카르복실산과의 염, 그리고 글루탐산 또는 아스파르트산과 같은 아미노산과의 염을 들 수 있다. 그러한 산부가염은 쉽게 종래의 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 양이온, 예컨대 금속과의 염을 형성할 수 있다. 그러한 염의 예로는 나트륨, 칼륨 또는 리튬과 같은 알칼리 금속과의 염, 바륨 또는 칼슘과 같은 알칼리토금속과의 염, 마그네슘 또는 알루미늄과 같은 다른 금속과의 염; 암모늄 염; 메틸아민, 디메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필아민, 시클로헥실아민 또는 디시클로헥실아민과의 염과 같은 유기염기염; 그리고 라이신 또는 아르기닌과 같은 염기성 아미노산과의 염을 들 수 있다. 그러한 염은 마찬가지로 종래의 방법에 의해 쉽게 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 다양한 이성질체의 형태로 존재할 수 있다.
따라서, 크로만 고리의 2 위치의 탄소원자와 티아졸리딘 고리의 5 위치의 탄소원자는 둘다 비대칭 탄소원자이다. 화학식 I 및 Ia의 각 화합물에서, 이러한 비대칭 탄소원자 뿐만 아니라 그의 동몰 및 비동몰 혼합물로 인한 입체 이성질체는 모두 단 하나의 화학식으로 표시된다. 따라서, 본 발명의 범위는 이러한 이성질체의 모두 및 그의 모든 혼합물을 포괄한다.
일본 특허공개 공보 제 소 60-51189 호, 미국 특허 제 4,572,912 호 및 유럽 특허 제 139,421 호에서 설명한 것과 같이, Y와 Z 둘다 이미노기를 나타내고, Y와 Z 둘다 산소원자를 나타내며, 그리고 Y와 Z중의 하나가 산소원자를 나타내고, 다른 하나가 이미노기를 나타내는 화학식 I의 화합물은 다양한 토토머의 형태로 존재할 수 있다.
화학식 I 및 Ia의 각 화합물에서, 토토머와 그의 동몰 및 비동몰 혼합물은 모두 단 하나의 화학식으로 표시된다. 따라서, 본 발명의 범위는 이들 토토머 모두와 그의 모든 혼합물을 포괄한다.
본 발명의 화합물은 또한 용매화물(예컨대 수화물)을 형성할 수 있으며, 본 발명은 그러한 모든 용매화물을 포괄한다.
부가적으로 본 발명은 생체내 대사 변화에 의해 화학식 I의 화합물 또는 그의 염중 어느 하나로 변환될 수 있는 소위 "전구 약물" 모두를 포함한다.
화학식 I의 화합물의 구체적인 예는 하기와 같은 화학식 Ia의 화합물이다:
[화학식 Ia]
(상기식에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 하기 표 1에 정의된 것과 같다).
표에서, 하기 약어가 사용되었다.
Ac: 아세틸,
iBu: 이소부틸,
tBu: t-부틸,
Byr: 부티릴,
Bz: 벤조일,
Etc: 에톡시카르보닐,
Et: 에틸,
Me: 메틸,
Pn: 펜틸,
[표 1]
상기에 수록된 화합물중에, 바람직한 것은 하기 번호의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 그의 염이다:
1. 5-[4-(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온,
4. 5-[4-(6-히드록시-2-메틸-7-t-부틸크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온,
5. 5-[4-(6-히드록시-2-에틸-5,7,8-트리메틸크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온,
6. 5-[4-(6-히드록시-2-이소부틸-5,7,8-트리메틸크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온,
8. 5-[4-(6-아세톡시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온,
10. 5-[4-(6-에톡시카르보닐옥시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온.
더욱 바람직한 화합물은 화합물 번호 1, 4 및 10 이며, 가장 바람직한 화합물은 화합물 번호 1(통상적으로 "트로글리타존"으로 알려져 있으며, 이 이름을 하기에 사용함) 이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 그의 염은 공지된 화합물이며, 예를 들면 일본 특허 공개공보 제 소60-51189 호, 미국 특허 제 4,572,912 호 및 유럽 특허 제 0,139,421 호에 개시되어 있다. 이들은 상기 문헌에 기재된 것과 같거나 다른 공지된 방법에 의해 제조될 수도 있다.
상기 기재된 화학식 I의 티아졸리딘 유도체에 덧붙여, 비록 그 메카니즘이 알려지지 않았지만 다른 공지된 인슐린 증감제가 또한 췌장염의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다는 것을 발견하였다.
그러한 다른 화합물의 예는 다음과 같다:
i. MCC-555: 5-[6-(2-플루오로벤질옥시)-2-나프틸메틸]티아졸리딘-2,4-디온
이것은 Diabetes, 45권 부록 2, 141A(1996)과 EP 604 983A의 실시예 4에 항고지방혈제 및 항 당뇨제로 개시되어 있다.
ii. 피오글리타존: 5-{4-[2-(5-에틸피리딘-2-일)에톡시]벤질}티아졸리딘-2,4-디온. 이것은 일본특허공보 제 소62-42903 호와 제 헤이 5-66956 호 그리고 미국 특허 제 4,287,200 호, 제 4,340,605 호, 제 4,438,141 호, 제 4,444,779 호 그리고 제 4,725,610 호에 인슐린 증감제로 개시되어 있다.
iii. 엔글리타존: 5-(2-벤질-3,4-디히드로-2H-벤조피란-6-일메틸)티아졸리딘-2,4-디온. 이것은 일본특허공보 제 헤이 5-86953 호와 미국 특허 제 4,703,052 호에 인슐린 증감제로 개시되어 있다.
iv. BRL-49653: 5-[4-{2-(N-메틸-N-(피리딘-2-일)아미노]에톡시}벤질]티아졸리딘-2,4-디온. 이것은 일본국 특허공개공보 제 헤이 1-131169 호와 미국 특허 제 5,002,953 호, 제 5,194,443 호, 제 5,232,925 호 및 제 5,260,445 호에 인슐린 증감제로 개시되어 있다.
v. 화합물 A: 5-(4-{2-[1-(4-2'-피리딜페닐)에틸리덴아미노옥시]에톡시}벤질)티아졸리딘-2,4-디온. 이것은 유럽 특허 제 708,098A 호에 인슐린 증감제로 개시되어 있다.
vi. 화합물 B: 4-{4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]벤질}이소옥사졸리딘-3,5-디온, 이것은 WO 95/18125에 항고지방혈제 및 항 당뇨제로 개시되어 있다.
vii. 화합물 C: 5-{4-(5-메톡시-3-메틸이미다조[4,5-b]피리딘-2-일-메톡시)벤질}티아졸리딘-2,4-디온( 및 그의 염산염). 이것은 일본특허공개 공보 제 헤이 7-330728 호와 유럽 특허 제 676,398A 호에 인슐린 증감제로 개시되어 있다.
viii. 5-[4-(6-메톡시-1-메틸벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온. 이것은 유럽특허 제 745,600A 호에 인슐린 증감제로 개시되어 있다.
ix.5-[4-(1-메틸벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온. 이것은 유럽특허 제 745,600A 호에 인슐린 증감제로 개시되어 있다.
x. 5-[4-(5-히드록시-1,4,6,7-테트라메틸벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온. 이것은 유럽특허 제 745,600A 호에 인슐린 증감제로 개시되어 있다.
xi. 5-[4-(1-메틸인돌린-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온. 이것은 일본특허공개공보 제 헤이7-330728 호와 유럽특허 제 676,398A 호에 인슐린 증감제로 개시되어 있다.
xii. 다르글리타존:5-{4-[3-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)프로피오닐]벤질}티아졸리딘-2,4-디온. 이것은 일본특허공개공보 제 헤이 1-272574 호와 유럽특허 제 332,332A 호에 혈당저하제 및 저콜레스테롤혈제로 개시되어 있다.
본 발명에서 사용된 화합물은 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다. 투여경로가 본 발명에서 아주 결정적인 것은 아니며, 약물 제제의 형태, 환자의 연령, 성별 및 상태, 그리고 질병의 특성과 정도에 따라 결정된다. 예를 들면, 경구투여를 위해 상기 화합물은 정제, 환제, 분말, 과립, 시럽, 액상 제제, 현탁제, 유화제, 또는 캡슐의 형태로 투여될 수 있다. 주사제는 그자체 혹은 글루코스와 아미노산과 같은 통상적인 액상 대체물과 혼합된 상태로 정맥내 주입되거나, 혹은 필요할 경우 그자체를 근내, 피내, 피하 또는 복강내로 투여될 수도 있다. 좌약이 사용될 경우, 이들은 직장내로 투여될 수도 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로 혹은 부형제, 결합제, 붕괴제, 활제, 가용화제, 교정제 및 코팅제와 같은 약물 제제의 분야에 통상적으로 사용되는 다른 공지의 첨가제와 혼합하여 투여될 수도 있다. 그러한 제제는 공지의 방법에 의해 수득될 수도 있다.
정제가 제조될 경우, 이 분야에서 널리 알려진 캐리어가 사용될 수 있다. 그 예로는 락토스, 수크로스, 염화나트륨, 글루코스, 우레아, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 결정성 셀룰로스 및 규산과 같은 부형제, 물, 에탄올, 프로판올, 단 시럽, 글루코스 용액, 전분 용액, 겔라틴 용액, 카르복시메틸 셀룰로스, 정제 셀락, 메틸 셀룰로스, 인산칼륨 및 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제, 건조전분, 나트륨 알기네이트, 아가 분말, 라미나란 분말, 중탄산나트륨, 탄산칼슘, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 나트륨 라우릴술페이트, 스테아르산 모노글리세리드, 전분 및 락토스와 같은 붕괴제, 수크로스, 스테아린, 카카오 오일 및 수소화 오일과 같은 붕괴억제제, 4가 암모늄 염기 및 나트륨 라우릴술페이트와 같은 흡수 촉진제, 글리세린과 전분과 같은 습윤제, 전분, 락토스, 카올린, 벤토나이트, 및 콜로이드 규산과 같은 흡수제, 그리고 정제 탈크, 스테아르산 염, 분말 붕산 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 활제를 들 수 있다. 덧붙여, 필요할 경우 정제가 당의정, 겔라틴 코팅정, 장용피정, 필름코팅정, 또는 이중층 정제 또는 다층정제와 같은 통상적인 코팅정으로 제조될 수 있다.
환제가 제조될 경우, 이 분야에 널리 공지된 캐리어가 사용될 수 있다. 그의 예로는 글루코스, 락토스, 전분, 카카오오일, 경화 식물유, 카올린 및 탈크와 같은 부형제, 아라비아 고무, 트라가간트 분말, 겔라틴 및 에탄올과 같은 결합제, 그리고 라미나르란 아가와 같은 붕괴제를 들 수 있다.
좌약이 사용될 경우, 이 분야에 널리 공지된 캐리어가 사용될 수 있다. 그의 예로는 폴리에틸렌 글리콜, 카카오 오일, 고급 알콜, 고급 알콜 에스테르, 겔라틴 및 반 합성 글리세리드를 들 수 있다.
주사제가 제조될 경우, 이들은 바람직하게는 살균되고 혈액에 등장성인 용액, 유화액 또는 현탁액 일수 있다. 이들 용액, 유화액 및 현탁액이 제조될 경우, 이분야에서 종래에 사용되어온 희석제가 사용될 수있다. 그러한 예로는 물, 에틸 알콜, 프로필렌 글리콜, 에톡시-이소스테아릴 알콜, 폴리옥시-이소스테아릴 알콜 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄의 지방산 에스테르를 들 수 있다. 이 경우, 용액을 등장성으로 만들기 위한 충분한 양의 염화나트륨, 글루코스 또는 글리세린이 이들 제제에 포함되거나 혹은 통상의 가용화제, 완충용액 또는 진통제가 첨가될 수도 있다.
덧붙여, 착색제, 방부제, 항료, 향미료, 감미료, 및 다른 약물이 필요할 경우 첨가될 수도 있다.
이들 제제에 첨가되는 활성 성분의 양은 특별히 제한되지 않고, 다양한 범위에 걸쳐 선택될 수 있다. 일반적으로 전체 조성물중에 1 내지 70 중량%, 바람직하게는 1 내지 30 중량%의 활성 성분이 함유될 수 있다.
투여량은 환자의 증상, 연령, 체중, 그리고 투여 경로와 약물의 형태에 따라 달라질수 있지만, 바람직하게는 하루에 상한 5,000 mg(바람직하게는 1,000 mg, 더욱 바람직하게는 500 mg), 그리고 하한 0.5 mg(바람직하게는 10 mg, 더욱 바람직하게는 50 mg)으로 성인 환자에게 투여할 수 있다.
생물학적 활성
만성 췌장염에서 췌장 실질 량의 감소에 의해 췌장의 중량이 감소하기 때문에, 췌장 실질 량의 감소를 억제하는 것을 췌장염의 개선을 평가하기 위한 지표로 사용할 수 있다. 또한, 췌장 실질의 변성과 괴사 및 연결 조직에 의한 그의 치환이 만성 췌장염에서 발생하기 때문에, 췌장의 중증도를 췌장 실질이 연결 조직에 의해 치환되는 영역("반흔화 영역"으로 알려진)을 병리조직학적으로 측정함으로써 평가하였다.
췌장 중량의 측정은 실험동물을 사혈치사시킨 후 종래의 방법에 의해 수행하였다.
췌장염에서는, 소화 효소의 분비가 감소되어, 십이지장으로의 소화 효소의 운반이 감소된다. 덧붙여, 소화 효소가 혈액으로 누출되어 혈액내 그 함량과 소변이 증가한다. 따라서, 췌장염의 정도는 혈액으로 누출된 소화 효소의 양을 측정함으로써 평가될 수 있다(임상시험법: 긴바라 출판사).
실시예
본 발명은 본 발명의 화합물의 생물학적 활성을 예시해주는 하기 실시예, 그리고 본 발명의 조성물의 제조 방법을 예시해주는 후속 제제예에 의해 더욱 상세하게 설명된다.
하기 일반적인 과정이 췌장염에 대해 화합물이 효과적인지를 시험하는 데 사용되었다.
종래와 같이 구체적으로 랑게르한스 소도 B 세포를 파괴하여, 췌장 중량의 감소를 유도하는 스트렙토조톡신[(N-메틸니트로소카르바모일)-D-글루코사민: R.A.Bennett 등, Cancer Res., 41권 2786-2790 페이지(1981):시그마화학회사제품 ]을 실험동물에 투여함으로써 췌장염의 효과를 모의실험해볼 수 있다. 스트렙토조톡신을 실험의 동물의 정맥내로 투여한 다음, 스트렙토조톡신이 투여된 일군의 동물에게 시험 화합물이 혼합된 분말 사료를 공급한다. 이 군은 이하에 "처리군"으로 한다. 한편 분말 사료만을 스트렙토조톡신이 투여된 다른 군의 동물에게 공급하였다. 이 군은 이하 "대조군"이라 한다. 사료만을 공급한 정상 동물(미투여)을 실험 동물(스트렙토조톡신이 투여된)에 대한 블랭크군으로 사용하였다. 시험 화합물을 일정 기간동안 동물에게 투여한 후, 각 동물을 치사시킨 다음 그의 췌장 중량을 측정하였다.
종래의 방법으로 또한 반흔 형성 부분을 측정하였다. 더욱 구체적으로는 수컷 WBN/Kob 쥐를 자연발생 만성 췌장염의 모델로 사용하였으며, 시험 화합물이 혼합된 분말 사료를 공급하였다. 이후 각 동물의 췌장을 전부 적출하였다. 그의 중량을 측정하고, 또한 화상 해석 장치로 췌장의 조직편의 총횡단면에 대해 반흔화 영역을 계측하였다.
또한 소화 효소의 측정이 종래 방법에 의해 수행되었다. 예를 들면, 분말 사료와 혼합한 시험 약물을 일정 기간동안 수컷 WBN/Kob 쥐에 투여한 후, 혈액을 수집하여, 혈장내 지방분해효소의 활성(소화 효소의 하나)을 측정하였다.
실시예 1
췌장 중량 감소 억제 효과
(i) 스트렙토조톡신의 효과
시험 동물은 체중이 약 200 g인 위스터-이마미찌 쥐이며, 각 5 마리로 구성되는 일군의 쥐를 사용하였다. 각 시험 동물에게 20 mg/kg 또는 40 mg/kg의 투여량으로 정맥내 스트렙토조톡신을 투여한다. 7일후, 쥐를 치사시켜 각 동물의 췌장의 무게를 단다.
그 결과를 표 2에 나타냈다.
[표 2]
상기 표 2에서 명확하게 볼 수 있는 바와 같이, 스트렙토조톡신의 투여는 췌장 중량을 감소시킨다.
(ii) 억제 효과
시험 동물은 체중이 약 200 g인 위스터-이마미찌 쥐이며, 각 12 마리로 구성되는 일군의 쥐를 사용하였다. 각 동물에게 한 번에 25 mg/kg의 투여량으로 정맥내 스트렙토조톡신을 투여한다. 투여한지 7일후, 일군의 쥐에게 0.2% 트로글리타존{5-[4-(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온}이 혼합된 분말 사료F2(후나바시 농장)를 공급하고, 이를 14일간 계속한다. 이 기간동안 화합물의 평균 투여량은 170 mg/kg/일이였다. 이군은 이후 "처리군"이라 한다.
한편, 다른 군의 쥐에게는 분말 사료 F2만을 공급한다. 이 군을 이하 "대조군"이라한다. 한편, 스트렙토조톡신이 투여된 실험 동물에 대해 블랭크 군으로서, 스트렙토조톡신이 투여되지 않은 쥐에게 분말 사료 F2만을 공급하였다. 이 군을 이하 "정상군"이라 한다. 일정 기간후, 쥐를 치사시키고, 각 동물의 췌장 중량을 측정하였다.
그 결과를 표 3에 요약하였다.
[표 3]
* p〈0.05 대조군과 비교하여
상기 표 3에서 명확하게 볼 수 있는 바와 같이, 트로글리타존은 스트렙토조톡신의 투여에 의해 유발된 췌장 중량의 감소를 상당히 억제시킨다. 췌장의 97 내지 98%가 외분비 췌장 조직으로 구성되어 있으며, 부종과 같은 어떠한 병변이 관측되지 않았다. 따라서, 췌장 중량의 증가는 트로글리타존의 투여에 의해 달성된 외분비 췌장 조직의 증가에 기인하다고 생각된다.
실시예 2
췌장 중량의 증가
자연발생 만성 췌장염의 모델로 보통 사용되는 수컷 WBN/Kob 쥐를 시험동물로 하였으며, 췌장 중량의 감소와 췌장 실질의 변성과 괴사 및 연결 조직에 의한 그의 치환으로 인해 외분비 췌장 조직의 기능 장애를 겪고 있다[쓰찌따니 등, Laboratory Animals, 19(3) 200-207페이지(1985)]. 각군의 시험동물은 4마리이며, 생후 12주된 쥐를 실험에 사용하였다. 이 동물에게 0.2% 트로글리타존을 혼합한 분말 사료 F2를 3달간 공급하였다. 이 군을 이하 "처리군"이라한다. 이 기간동안 화합물의 평균 투여량은 140 mg/kg/일이었다. 한편, 다른 4 마리의 쥐(대조군)에게는 분말 사료 F2만을 공급한다. 이 쥐에게 사료를 3달 동안 공급한 후, 각 동물의 췌장을 전부 적출하고 그 무게를 측정하였다.
그 결과를 표 4에 요약하였다.
[표 4]
** p〈0.01 대조군과 비교하여
상기결과로부터 처리군의 췌장 중량이 대조군과 비교하여 상당히 증가된 것알 수 있다. 췌장의 97 내지 98%가 외분비 췌장 조직으로 구성되어있기 때문에, 췌장 중량의 증가는 외분비 췌장 조직의 증가로 부터 얻어진 것으로 생각된다.
실시예 3
췌장 중량의 감소 억제
시험 화합물을 피오글리타존("피오글리타존 군"), BRL-49653("BRL-49653군") 또는 화합물 A("화합물 A군")으로 한 것을 제외하고는 실시예 2에 기재된 과정을 반복하였다. 그 결과를 하기 표 5에 나타내었으며, 또한 각 군의 동물 수와 각 시험 화합물의 투여량을 나타내었다.
[표 5]
† 연령은 위스터 쥐와 상응된다.
*** p〈0.001, ** p〈0.01 대조군과 비교하여
실시예 4
췌장 조직의 반흔화 영역
실시예 2의 결과를 병리조직학적으로 평가하기 위해, 실시예 2에서 중량 측정을 위해 사용된 각 췌장을 10% 중성 포르말린에 고정시킨 후, 이를 비장 부분과 십이지장 부분으로 나누고, 각각을 3 mm간격으로 절단하여 횡조직편을 얻었다. 이들 모든 조직편을 종래의 방법대로 파라핀 절편을 제작한 후, 헤마톡실린-에오신 염색 및 마손 트리크롬 염색을 행한 2매의 조직 표본을 제작하여 병리조직학 검사에 사용하였다. 각 표본상의 췌장 조직편의 총 단면적을 화상해석장치(SPICCA Ⅱ, Olympus Optical Co., Ltd.제작)을 사용하여 측정하였다. 그 결과를 표 6에 요약하였다.
덧붙여, 변성과 괴사를 겪었고, 외분비 췌장 조직이 연결 조직으로 치환된 구역(반흔화 영역)의 표면적을 화상해석장치로 측정하였다. 그 결과를 표 7에 나타냈다.
[표 6]
췌장 조직편의 총 단면적(mm
2
)
* p〈0.05 대조군과 비교하여
상기 결과로부터 처리군의 췌장 조직의 총 단면적이 대조군과 비교하여 현저하게 증가되었음을 알 수 있다. 이러한 측정에서, 췌장 중량의 증가의 원인이되는 조직의 어떠한 변화(부종과 같은)도 관측되지 않았기 때문에, 이러한 결과는 췌장의 외분비 조직의 증대(즉, 단순 비대)를 나타내는 것으로 생각된다.
[표 7]
외분비 췌장 조직의 반흔화 영역(mm2)
* p〈0.05 대조군과 비교하여
상기 경우에, 처리군은 대조군과 비교하여 상당히 낮은 값을 나타내었다. 따라서, 외분비 췌장 조직의 변성과 괴사가 처리군에서 억제되었다고 결론지을 수 있다.
실시예 5
췌장 조직의 반흔화 영역
실시예 3의 결과를 병리조직학적으로 평가하기 위해, 실시예 3에서 측정된 각 췌장의 총 단면적과 반흔화 영역을 실시예 4에 기재된 과정에 의해 측정하였다.
그 결과를 표 8과 9에 각각 요약하였다.
[표 8]
췌장 조직편의 총 단면적(mm2)
** p〈0.01, *p〈0.05 대조군과 비교하여
[표 9]
외분비 췌장 조직의 반흔화 영역(mm2)
** p〈0.01, *p〈0.05 대조군과 비교하여
상기 결과(표 8)로부터 알 수 있는 바와 같이, 시험 화합물을 사용한 각 군의 췌장 조직의 총 단면적은 대조군과 비교하여 상당히 증가하였음을 알 수 있었다. 이러한 측정에서, 췌장 중량의 증가의 원인이 되는 조직의 어떠한 변화(부종과 같은)도 관측되지 않았기 때문에, 이러한 결과는 췌장의 외분비 조직의 증대(즉, 단순 비대)를 나타내는 것으로 생각된다.
덧붙여, 시험 화합물을 사용한 각 군은 대조군과 비교하여 상당히 낮은 값의 반흔화 영역을 나타내었다(표 9). 따라서, 외분비 췌장 조직의 변성과 괴사가 처리군에서 억제되었다고 결론지을 수 있다.
실시예 6
혈장 지방분해효소 활성에 대한 장기간 트로글리타존 처리 효과 및 췌장 중량의 증가
시험 동물은 수컷 WBN/Kob 쥐이다. 시험 동물의 각군은 6 마리로 구성되어 있다. 생후 12주된 동물을 사용하였다. 각 동물에게 0.2% 또는 0.05% 트로글리타존이 혼합된 분말 사료 F2를 9.5 개월동안 공급한다. 이후에, 이들군은 각각 "0.2% 군"과 "0.05% 군"으로 한다. 이 기간동안 화합물의 평균 투여량은 각각 120 mg/kg/일과 30 mg/kg/일이었다. 한편, 다른 6마리 쥐(대조군)은 분말 사료 F2만을 공급하였다. 이 쥐에게 9.5 개월동안 사료를 공급한 후, 각 쥐를 목을 베고 혈액을 수집하였다. 혈액 혈청을 분리하고, 자동분석기(유형 7250, 히다찌사 제작)을 사용하여 혈장지방 분해효소의 함량을 측정하였다. 0.2%군과 0.05%군의 혈장 지방 분해효소의 활성은 대조군과 비교하여 상당히 감소되었음을 나타냈었다.
혈액을 수집한 후, 각 동물의 췌장을 전부 적출하고 그 무게를 달았다. 0.2%군과 0.05%군 둘다의 췌장의 중량은 대조군과 비교하여 상당히 증가되었다. 그 결과를 표 10에 요약하였다.
[표 10]
*** p〈0.001, *p〈0.05 대조군과 비교하여
실시예 7
췌장 조직의 반흔화 영역
실시예 6의 결과를 병리조직학적으로 평가하기위해, 실시예 6에서 측정된 각 췌장의 총 단면적과 반흔화 영역을 실시예 4에 기재된 과정에 의해 측정하였다. 그 결과를 표 11과 12에 각각 요약하였다.
[표 11]
췌장 조직편의 총 단면적(mm2)
* p〈0.05 대조군과 비교하여
[표 12]
외분비 췌장 조직의 반흔화 영역(mm2)
** p〈0.01 대조군과 비교하여
상기 결과(표 11)로부터 알수 있는 바와 같이, 시험 화합물을 사용한 각 군의 췌장 조직의 총 단면적은 대조군과 비교하여 상당히 증가하였음을 알 수 있었다. 이러한 측정에서, 췌장 중량의 증가의 원인이 되는 조직의 어떠한 변화(부종과 같은)도 관측되지 않았기 때문에, 이러한 결과는 췌장의 외분비 조직의 증대(즉, 단순 비대)를 나타내는 것으로 생각된다.
덧붙여, 시험 화합물을 사용한 각 군은 대조군과 비교하여 상당히 낮은 값의 반흔화 영역을 나타내었다(표 12). 따라서, 외분비 췌장 조직의 변성과 괴사가 처리군에서 억제되었다고 결론지을 수 있다.
실시예 8
급성 독성
급성 독성을 종래의 방법에 의해 측정하였다. 더욱 구체적으로, 트로글리타존을 세 마리 ddY 생쥐(수컷)에 300 mg/kg의 단일 투여량으로 경구투여한 후 5일간 관측하였다. 이 기간이 경과한후에 모두 생존해있었다. 화합물 번호 2, 3, 4 및 10의 급성 독성을 동일한 방법으로 측정하였을 때, 300 mg/kg 이상의 경구 투여후 생쥐는 모두 생존해있었다.
제제예 1
캡슐제
트로글리타존 100 mg
락토스 168.3 mg
옥수수 전분 70 mg
마그네슘 스테아레이트 1.7 mg
---------------------
총 340.0 mg
상기 제제의 분말을 혼합하여 20 메시 체(Tyler표준 메시)를 통과시키고, 수득한 혼합 분말을 겔라틴 캡슐에 포장하여 캡슐을 제조하였다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 그의 염은, 췌장염의 예방제 또는 치료제로서 유용하다.
Claims (1)
- 하기 화합물 및 약학적으로 허용가능한 그의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 티아졸리딘디온 화합물을 함유하는 췌장염의 치료 또는 예방 약학 조성물:5-[4-(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온,5-[4-(6-히드록시-2-메틸-7-t-부틸크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온,5-[4-(6-히드록시-2-에틸-5,7,8-트리메틸크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온,5-[4-(6-히드록시-2-이소부틸-5,7,8-트리메틸크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온,5-[4-(6-아세톡시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온,5-[4-(6-에톡시카르보닐옥시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온.5-[6-(2-플루오로벤질옥시)-2-나프틸메틸]티아졸리딘-2,4-디온,5-{4-[2-(5-에틸피리딘-2-일)에톡시]벤질}티아졸리딘-2,4-디온,5-(2-벤질-3,4-디히드로-2H-벤조피란-6-일메틸)티아졸리딘-2,4-디온,5-[4-{2-(N-메틸-N-(피리딘-2-일)아미노]에톡시}벤질]티아졸리딘-2,4-디온,5-(4-{2-[1-(4-2'-피리딜페닐)에틸리덴아미노옥시]에톡시}벤질)티아졸리딘-2,4-디온,4-{4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]벤질}이소옥사졸리딘-3,5-디온,5-{4-(5-메톡시-3-메틸이미다조[4,5-b]피리딘-2-일-메톡시)벤질}티아졸리딘-2,4-디온,5-{4-(5-메톡시-2-메틸이미다조[4.5-b]피리딘-2-일-메톡시)벤질}티아졸리딘-2,4-디온 염산염,5-[4-(6-메톡시-1-메틸벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온,5-[4-(1-메틸벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온,5-[4-(5-히드록시-1,4,6,7-테트라메틸벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온,5-[4-(1-메틸인돌린-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온,5-{4-[3-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)프로피오닐]벤질}티아졸리딘-2,4-디온.
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