KR100538958B1

KR100538958B1 - 4(5)-아미노-5(4)-카르복사미도이미다졸 및 그의 중간체의 제조방법

Info

Publication number: KR100538958B1
Application number: KR10-2002-7003643A
Authority: KR
Inventors: 시바사끼히로아끼; 나가사끼후미히꼬; 다까세미쯔루; 야마자끼사또루; 이시이유따까; 오오하따기미히꼬
Original assignee: 닛뽕소다 가부시키가이샤; 이바라끼 가세이 가부시키가이샤
Priority date: 1999-09-20
Filing date: 2000-09-20
Publication date: 2005-12-26
Also published as: EP1215206A1; CN1238338C; US6797828B1; WO2001021592A1; DE60029803T2; KR20020057962A; EP1215206B1; EP1215206A4; CN1150169C; CN1374951A; ATE334972T1; DE60029803D1; CN1502604A

Abstract

본 발명은 화학식 I 의 화합물 및 그의 중간체를 효율적으로 제조하기 위한 신규한 방법을 제공한다:

[화학식 I]

[화학식 II]

(식 중, R₁ 및 R₂ 는 각각 독립적으로 수소, 임의치환된 C₁-C₁₀ 알킬, 지환족 골격을 가진 C₃-C₁₄ 히드로카르빌 등이다). 화학식 I 의 화합물은 화학식 II 의 화합물 및/또는 그의 염을 염기성 수용액 중 고리화 가수분해에 적용시킴으로써 제조할 수 있다. 또한, 화학식 II 의 화합물은 공업적으로 용이하게 입수할 수 있는 디아미노말레오니트릴로부터 높은 수율로 제조될 수 있다.

Description

4(5)-아미노-5(4)-카르복사미도이미다졸 및 그의 중간체의 제조방법 {PROCESSES FOR THE PREPARATION OF 4(5)-AMINO-5(4)-CARBOXAMIDOIMIDAZOLES AND INTERMEDIATES THEREOF}

본 발명은, 농약 또는 의약의 중간체로서 유용한 4(5)-아미노이미다졸-5(4)-카르복사미도 유도체 및 그의 중간체의 단순하며 효율적인 제조 방법에 관한 것이다.

화학식 I 로 나타내는 화합물들 중 예를 들어 1H-4(5)-아미노이미다졸-5(4)-카르복사미드 및 그의 염화수소염은 의약의 유용한 중간체이며, 예를 들어, 데카르바진 및 테모조로미드와 같은 항암제 및 유라자미드와 같은 간 보호제의 기본적인 성분으로 공지되어 있다:

(식 중, R₁ 및 R₂ 는 수소 원자를 나타낸다(하기에 AICA 로 약기함)

상기의 합성 방법은, 4-니트로이미다졸-5-카르복사미도의 접촉-환원방법, 포름산 중 페닐아조말론아미딘의 환원 및 고리화 방법, α-아미노-α-시아노아세트아미도가 원료로 사용되는 방법, 및 퓨린 핵을 가진 화합물의 분해 방법을 포함한다. 그러나, 상기는 원료, 조작 및 공업적인 면에서 불만족스럽다.

또한, 공업에서 이용가능한 디아미노말레오니트릴(하기에 DAMN 으로 약기함)로부터 4,5-디시아노이미다졸을 합성하고, 이를 가수분해하여(일본 특허 공보 제 21026/1966 호) 1H-4(5)-시아노이미다졸-5(4)-카르복사미드를 합성하고, 이를 호프만 자리옮김 반응 (Hoffman rearrangment reaction) 을 이용하여 1H-4(5)-아미노이미다졸-5(4)-카르보니트릴(하기에 AICN 으로 약기함)로 변환시킨 후(일본 특허 공보 제 10889/1971), 가수분해하여 AICA 를 합성하는 방법이 있다. 그러나, 호프만 자리옮김 반응으로부터의 수율이 낮고, 공정 수가 많으며 목적물의 수율이 낮은 것이 문제이다.

추가적으로, B.L.Booth 등(J. Chem. Soc. Perkin Trans., I: 1705, 1990) 은, AICN 이 N-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)포름아미딘(하기에 AMD 로 약기함)을 고리화시킴으로써 합성될 수 있음을 보고했으나, AICA 의 합성은 기재하지 않았다.

또한, B. L. Booth 등(J. Chem. Soc. Perkin Trans., I: 2120, 1992; J. Chem. Soc. Perkin Trans., I: 669, 1995) 은, 1-치환-5-아미노이미다졸-4-카르보니트릴이, N-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)-N'-치환-포름아미딘을 고리화시킴으로써 합성될 수 있음을 보고했으나, 본 발명의 목적 화합물 중 하나인 1-치환-5-아미노이미다졸-4-카르복사미드의 합성은 기재하지 않았다.

또한, B.L.Booth 등(J. Chem. Soc. Perkin Trans., I:1521, 1987) 은 하기 반응식으로 나타내는 1,2-치환 이미다졸의 합성 방법을 보고했다.

그러나, 특정 니트릴륨 염의 사용때문에, N-비치환체의 합성에는 적합하지 않으며, 고리화으로부터의 수율이 낮고 목적물이 충분한 수율로 수득되지 않는 것은여전히 문제가 되어 왔다.

더욱이, 1H-4(5)-아미노이미다졸-5(4)-카르복사미드의 알킬화 반응을 수행하는 경우, 1- 및 3- 위치가 모두 알킬화되어 그의 위치 선택성도가 낮은 것이 또한 문제가 되어 왔다.

화학식 I 로 나타내는 화합물의 합성에서 중간체일 수 있는 화학식 II 로 나타내는 화합물의 합성 방법으로서, 예를 들어 R.F.Shuman 등(J. Org. Chem., 44: 4532, 1979)은 N-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)포름아미딘이, DAMN 및 포름아미딘 아세테이트를 에탄올 중 환류시키는 방법으로 합성할 수 있음을 보고했다. 그러나, 그의 수율은 단지 2% 일 뿐이며, 상기 방법은 공업적 제조 방법으로서 비현실적이다.

또한, B.L Booth 등(J. Chem. Soc., Perkin Trans., I: 1705, 1990) 은 DAMN 및 트리에틸오르토포르메이트를 디옥산 중 반응시켜, 에틸 N-(2-아미노-1,2-디아미노비닐)포르메이트를 합성한 후, -20℃ 이하의 저온에서 아닐린 히드로클로라이드를 촉매로서 사용하여 클로로포름 중의 암모니아와 반응시켜, N-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)포름아미딘을 합성할 수 있음을 보고했다. 그러나, 상기 방법에서는 반응조작의 번잡함, 저온 반응, 필요한 다수의 용매, 할라이드 용매에 의한 환경 오염 가능성 등과 같은 다수의 문제가 있으며, 공업적인 제조 방법으로서는 불만족스럽다.

[발명의 요약]

상기 언급한 바와 같이, 농약 및 의약의 중간체로서 유용한 4(5)-아미노이미다졸-5(4)-카르복사미드 유도체 및 그의 중간체의 단순하며 효율적인 제조 방법은 공지되어 있지 않으며, 본 발명은 그의 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

즉, 본 발명은 하기에 관한 것이다;

화학식 II 의 화합물 및/또는 그의 염을 염기성 수용액 중에 고리화 및 가수분해하는 것을 특징으로 하는 화학식 I 로 나타내는 화합물의 제조 방법[구성 1]:

(식 중, R₁ 및 R₂ 는 각각 독립적으로 수소 원자, 치환체를 가질 수 있는 C1 내지 C10 의 알킬기, 지환족 골격을 가진 C3 내지 C14 의 탄화수소기, 치환체를 가질 수 있는 알키닐기, 치환체를 가질 수 있는 아릴기, 치환체를 가질 수 있는 아르알킬기, 치환체를 가질 수 있는 헤테로시클릭기, 치환체를 가질 수 있는 헤테로시클릭 알킬기, N-비치환 또는 치환 카르바모일기, 또는 알콕시카르보닐기를 나타낸다)

[화학식 I]

(식 중, R₁ 및 R₂ 는 상기 정의된 바와 동일한 것을 나타낸다);

화학식 II 로 나타내는 화합물 및/또는 그의 염을 염기성 수용액 중 고리화/가수분해한 후, 등전점으로 pH 를 조정하여 결정을 침전시키는 것을 특징으로 하는 화학식 I 로 나타내는 화합물의 제조 방법[구성 2]:

[화학식 II]

(식 중, R₁ 은 수소 원자, 치환체를 가질 수 있는 C1 내지 C10 의 알킬기, 지환족 골격을 가진 C3 내지 C14 의 알킬기, 치환체를 가질 수 있는 알키닐기, 치환체를 가질 수 있는 아릴기, 치환체를 가질 수 있는 아르알킬기, 치환체를 가질 수 있는 헤테로시클릭기, 치환체를 가질 수 있는 헤테로시클릭 알킬기, N-비치환 또는 치환 카르바모일기, 또는 알콕시카르보닐기를 나타내며; R₂ 는 수소 원자를 나타낸다)

[화학식 I]

화학식 II 로 나타내는 화합물 및/또는 그의 염을 염기성 수용액 중 고리화/가수분해한 후, pH 를 9 내지 13 으로 조정하여 결정을 침전시키는 것을 특징으로 하는 화학식 I 로 나타내는 화합물의 제조 방법[구성 3]:

[화학식 II]

(식 중, R₁ 은 수소 원자, 치환체를 가질 수 있는 C1 내지 C10 의 알킬기, 지환족 골격을 가진 C3 내지 C14 의 탄화수소기, 치환체를 가질 수 있는 알키닐기, 치환체를 가질 수 있는 아릴기, 치환체를 가질 수 있는 아르알킬기, 치환체를 가질 수 있는 헤테로시클릭기, 치환체를 가질 수 있는 헤테로시클릭 알킬기, N-비치환 또는 치환 카르바모일기, 또는 알콕시카르보닐기를 나타내며, R₂ 는 수소 원자를 나타낸다)

[화학식 I]

[구성 3] 에 있어서, pH 를 11 내지 12 로 조정하는 것을 특징으로 하는 제조 방법[구성 4];

[구성 1] 내지 [구성 4] 중 어느 하나에 있어서, 염기성 화합물이 수산화나트륨 또는 수산화칼륨인 것을 특징으로 하는 제조 방법[구성 5];

화학식 III 으로 나타내는 화합물을 C1 내지 C5 의 알콜 중에서 암모니아와 반응시키는 것을 특징으로 하는 화학식 II 의 제조 방법[구성 6]:

(식 중, R₁ 은 상기 정의된 바와 동일하며, R₃ 은 C1 내지 C6 의 알킬기를 나타낸다)

[화학식 II]

(식 중, R₁ 은 상기 정의된 바와 동일한 것을 나타내며, R₂ 는 수소 원자를 나타낸다);

디아미노말레오니트릴을 C1 내지 C5 의 알콜 중에서 화학식 IV 의 화합물과 반응시켜 화학식 III 의 화합물을 제조한 후, 이를 C1 내지 C5 의 알콜 중에서 암모니아와 반응시키는 것을 특징으로 하는 화학식 II 로 나타내는 화합물의 제조 방법[구성 7]:

R₁C(OR₃)₃

(식 중, R₁ 및 R₃ 는 상기 정의된 바와 동일한 것을 나타낸다)

[화학식 III]

[화학식 II]

(식 중, R₁ 은 상기 정의된 바와 동일하며, R₂ 는 수소 원자를 나타낸다);

[구성 6] 또는 [구성 7] 에 있어서, C1 내지 C5 의 알콜이 메틸 알콜 또는 에틸 알콜인 것을 특징으로 하는 제조 방법[구성 8];

디아미노말레오니트릴을 화학식 IV 의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는 화학식 III 의 화합물의 제조 방법[구성 9]:

[화학식 IV]

R₁C(OR₃)₃

[화학식 III]

(식 중, R₁ 및 R₃ 은 상기 정의된 바와 동일한 것을 나타낸다);

[구성 9] 에 있어서, C1 내지 C5 의 알콜이 메틸 알콜 또는 에틸 알콜인 것을 특징으로 하는 제조 방법[구성 10];

화학식 V 의 화합물을 산 존재 하에 디아미노말레오니트릴과 반응시키는 것을 특징으로 하는 화학식 II 로 나타내는 화합물 및 그의 염의 제조 방법[구성 11]:

R₁CN

(식 중, R₁ 은 상기 정의된 바와 동일한 것을 나타낸다)

[화학식 II]

(식 중, R₁ 은 치환체를 가질 수 있는 C1 내지 C10 의 알킬기, 지환족 골격을 가진 C3 내지 C14 의 탄화수소기, 치환체를 가질 수 있는 알키닐기, 치환체를 가질 수 있는 아릴기, 치환체를 가질 수 있는 아르알킬기, 치환체를 가질 수 있는 헤테로시클릭기, 치환체를 가질 수 있는 헤테로시클릭 알킬기, N-비치환 또는 치환 카르바모일기 또는 알콕시카르보닐기를 나타내며, R₂ 는 수소 원자를 나타낸다);

[구성 11] 에 있어서, 산이 무수 염산인 것을 특징으로 하는 제조 방법[구성 12];

화학식 II 로 나타내는 화합물 및 그의 염[구성 13]:

[화학식 II]

디아미노말레오니트릴 및 화학식 VI 로 나타내는 화합물을, 포스포러스 옥시클로라이드, 포스포러스 트리클로라이드, 포스포러스 펜타클로라이드, 포스포러스 옥시브로마이드, 디포스포릴 클로라이드, 술포닐 클로라이드, 설퍼릴 클로라이드, 포스겐, 디포스겐, 트리포스겐, 및 클로로포르메이트 트리클로로메틸 에스테르로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는 화학식 II 로 나타내는 화합물의 제조 방법[구성 14]:

R₁CONHR₂

(식 중, R₁ 및 R₂ 는 각각 독립적으로 수소 원자, 치환체를 가질 수 있는 C1 내지 C10 의 알킬기, 지환족 골격을 가진 C3 내지 C14 의 탄화수소기, 치환체를 가질 수 있는 알키닐기, 치환체를 가질 수 있는 아릴기, 치환체를 가질 수 있는 아르알킬기, 치환체를 가질 수 있는 헤테로시클릭기, 치환체를 가질 수 있는 헤테로시클릭 알킬기, N-비치환 또는 치환 카르바모일기 또는 알콕시카르보닐기이다)

[화학식 II]

(식 중, R₁ 및 R₂ 는 상기 정의된 바와 동일하다);

[구성 1] 내지 [구성 3], [구성 6], [구성 7], [구성 9], [구성 11], [구성 13] 또는 [구성 14] 중 어느 하나에 있어서, 화학식 I 내지 화학식 IV 중의 R₁ 이 하기인 화합물 또는 제조 방법 [구성 15]:

수소 원자,

직쇄 또는 분지쇄를 가진 C1 내지 C10 의 비치환 알킬기,

할로겐 원자, 히드록실, 알콕시, 아실옥시, 카르바모일옥시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노기로 치환된 직쇄 또는 분지쇄를 가진 알킬기,

지환족 골격을 가진 C3 내지 C14 의 탄화수소기,

직쇄 또는 분지쇄를 가진 C1 내지 C10 의 비치환 알케닐기,

할로겐 원자, 히드록실, 알콕시, 페닐, 치환된 페닐기로 치환된 직쇄 또는 분지쇄를 가진 C1 내지 C10 의 알케닐기,

직쇄 또는 분지쇄를 가진 C1 내지 C10 의 비치환 알키닐기,

할로겐 원자, 히드록실, 알콕시, 페닐, 치환된 페닐기로 치환된 직쇄 또는 분지쇄를 가진 알키닐기,

페닐기,

할로겐 원자, 알킬, 알콕시, 페닐, 치환된 페닐, 헤테로시클릭, 아르알킬, 헤테로시클릭 알킬기로 치환된 페닐기,

직쇄 또는 분지쇄를 가진 비치환 아르알킬기,

할로겐 원자, 알킬, 알콕시, 페닐, 치환된 페닐, 헤테로시클릭, 아르알킬, 헤테로시클릭 알킬기로 치환된 직쇄 또는 분지쇄를 가진 아르알킬기,

비치환 헤테로시클릭기,

할로겐 원자, 알킬, 알콕시, 페닐, 치환된 페닐, 헤테로시클릭, 아르알킬, 헤테로시클릭 알킬기로 치환된 헤테로시클릭기,

직쇄 또는 분지쇄를 가진 비치환 헤테로시클릭기,

할로겐 원자, 알킬, 알콕시, 페닐, 치환된 페닐, 헤테로시클릭, 아르알킬, 헤테로시클릭 알킬기로 치환된 직쇄 또는 분지쇄를 가진 헤테로시클릭 알킬기,

N-비치환 또는 치환 카르바모일기, 또는

알콕시카르보닐기;

[구성 1] 또는 [구성 14] 에 있어서, 화학식 I, II 및 VI 중의 R₂ 가 하기인 것을 특징으로 하는 제조 방법[구성 16]:

직쇄 또는 분지쇄를 가진 C1 내지 C10 의 비치환 알킬기,

지환족 골격을 가진 C3 내지 C14 의 탄화수소기,

직쇄 또는 분지쇄를 가진 C1 내지 C10 의 비치환 알케닐기,

할로겐 원자, 히드록실, 알콕시, 페닐, 치환된 페닐로 치환된 직쇄 또는 분지쇄를 가진 C1 내지 C10 의 알케닐기,

직쇄 또는 분지쇄를 가진 C1 내지 C10 의 비치환 알키닐기,

페닐기,

직쇄 또는 분지쇄를 가진 비치환 아르알킬기,

비치환 헤테로시클릭기,

직쇄 또는 분지쇄를 가진 비치환 헤테로시클릭 알킬기,

N-비치환 또는 치환 카르바모일기, 또는

알콕시카르보닐기;

[구성 1] 내지 [구성 3], [구성 6], [구성 7], [구성 9], [구성 11] 또는 [구성 14] 중 어느 하나에 있어서, 화학식 I 내지 VI 중의 R₁ 이 하기인 것을 특징으로 하는 제조 방법[구성 17]:

수소 원자,

직쇄 또는 분지쇄를 가진 C1 내지 C10 의 비치환 알킬기,

할로겐 원자, 히드록실, 알콕시, 아실옥시, 카르바모일옥시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노기로 치환된 직쇄 또는 분지쇄를 가진 알킬기;

[구성 1] 내지 [구성 3], [구성 6], [구성 7], [구성 9], [구성 11], 또는 [구성 14] 중 어느 하나에 있어서, 화학식 I 내지 VI 중의 R₁ 이 직쇄 또는 분지쇄를 가진 C1 내지 C10 의 비치환 알킬기인 제조 방법 [구성 18];

[구성 13] 에 있어서, 화학식 II 의 R₁ 이 하기인 것을 특징으로 하는 화합물[구성 19]:

직쇄 또는 분지쇄를 가진 C1 내지 C10 의 비치환 알킬기,

지환족 골격을 가진 C3 내지 C14 의 탄화수소기,

직쇄 또는 분지쇄를 가진 C1 내지 C10 의 비치환 알케닐기,

직쇄 또는 분지쇄를 가진 C1 내지 C10 의 비치환 알키닐기,

페닐기,

직쇄 또는 분지쇄를 가진 비치환 아르알킬기,

비치환 헤테로시클릭기,

직쇄 또는 분지쇄를 가진 비치환 헤테로시클릭 알킬기,

N-비치환 또는 치환 카르바모일기, 또는

알콕시카르보닐기;

[구성 13] 에 있어서, 화학식 II 중의 R₁ 이 하기인 것을 특징으로 하는 화합물[구성 20]:

직쇄 또는 분지쇄를 가진 C1 내지 C10 의 비치환 알킬기,

[구성 13] 에 있어서, 화학식 II 중의 R₁ 이 직쇄 또는 분지쇄를 가진 C1 내지 C10 의 비치환 알킬기인 화합물 [구성 21].

본 발명은 화학식 I 로 나타내는 4-아미노이미다졸-5-카르복사미드 유도체의 제조 방법에 관한 것이다. 화학식 I 에서, R₁ 및 R₂ 는 각각 독립적으로 수소 원자, 치환를 가질 수 있는 C1 내지 C10 의 알킬기, 지환족 골격을 가진 C3 내지 C14 의 탄화수소기, 치환체를 가질 수 있는 알키닐기, 치환체를 가질 수 있는 아릴기, 치환체를 가질 수 있는 아르알킬기, 치환체를 가질 수 있는 헤테로시클릭기, 또는 치환체를 가질 수 있는 헤테로시클릭 알킬기를 나타낸다.

치환체를 가질 수 있는 C1 내지 C10 의 알킬기의 구체적인 예는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, n-데실, 메톡시메틸, 메틸티오메틸, 4-아세톡시-3-아세톡시메틸-부틸, 4-히드록시-3-히드록시메틸-부틸, 2-히드록시에톡시메틸, 2-히드록시-1-히드록시메틸-에톡시메틸, 4-히드록시-2-히드록시메틸-부틸, 5-(N-메틸 카르바모일옥시) 부틸, 히드록시카르보닐메틸, 2-클로로에틸, 2-디메틸아미노에틸, N-치환-2-아스파라길기 등을 예시할 수 있다. 지환족 골격을 가진 C3 내지 C14 의 탄화수소기의 구체적인 예는 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, 1-아다만틸, 1-아다만틸메틸, 비시클로[2,2,1] 헵타-2,3-에폭시-5-일, 시클로부틸, 2,3-히드록시메틸시클로부틸, 시클로펜틸, 1,2-히드록시메틸시클로프로필메틸기 등을 예시할 수 있다. 치환체를 가질 수 있는 알케닐기의 구체적인 예는, 비닐, 2-메틸비닐, 1,2-디클로로비닐, 신남모일, 3',4'-디메톡시신남모일, 알릴, 1-메틸알릴, 3-클로로-2-프로페닐, 3-히드록시-1-부테닐, 3-메톡시-2-프로페닐기 등을 예시할 수 있다. 치환체를 가질 수 있는 알키닐기의 구체적인 예는 에티닐, 2-프로피닐, 2-클로로에티닐, 3-클로로-2-프로피닐, 3-히드록시-1-부테닐, 3-알콕시-1-부테닐, 3-페닐-2-프로피닐, 3-(3,4-디메톡시페닐)-2-프로페닐기 등을 예시할 수 있다. 치환체를 가질 수 있는 아릴기의 구체적인 예는 페닐, 4-메틸페닐, 4-클로로페닐, 2,3-디메틸페닐, 3,5-디메틸페닐, 2,6-디메틸페닐, 4-메톡시페닐, 3-페녹시페닐, 4-페닐페닐, 4-(2-클로로페닐)페닐, 4-(3-이속사졸릴페닐)페닐, 3-벤질페닐, 2-피리딜메틸페닐기 등을 예시할 수 있다. 치환체를 가질 수 있는 아르알킬기의 구체적인 예는 벤질, 1-메틸벤질, 페네틸, 4-메틸페닐메틸, 4-클로로페닐메틸, 3-메톡시페닐메틸, 3-페녹시페닐메틸, 4-페닐-페닐메틸, 4-(2-(3-테트라졸릴)페닐)페닐메틸, 4-(2-피리딜)페닐메틸, 3-벤질페닐메틸, 3-(2-피리딜메틸)페닐메틸, 4-페닐-페닐-1-메틸메틸기 등을 예시할 수 있다. 치환체를 가질 수 있는 헤테로시클릭기의 구체적인 예는 2-피리딜, 6-메틸-2-피리딜, 6-클로로-2-피리딜, 6-메톡시-2-피리딜, 4-페닐-2-피리딜, 4-(4-메틸페닐)-2-피리딜, 6-(2-피리딜)-2-피리딜, 6-(2-피리딜메틸)-2-피리딜, 4-테트라히드로피라닐, 3-이속사졸릴, β-D-아라비노푸라노실, β-D-리보푸라노실, 5-벤질아미노-5-데옥시-β-D-리보푸라노실, 5-O-메틸-β-D-리보푸라노실, 5-포스포닐-5-데옥시-β-D-리보푸라노실, 2-데옥시-β-D-아라비노푸라노실, 2-데옥시-β-D-리보푸라노실기 등을 예시할 수 있다. 치환체를 가질 수 있는 헤테로시클릭 알킬기의 구체적인 예는 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 6-클로로-피리딜메틸, 6-메톡시-2-피리딜메틸, 3-페닐-2-피리딜메틸, 4-(4-메틸페닐)-2-피리딜메틸, 6-(2-피리딜)-2-피리딜메틸, 4-벤질-2-피리딜메틸, 4-(3-이속사졸릴)-2-피리딜메틸, 1-메틸-5-클로로-4-피라졸릴메틸기 등을 예시할 수 있다. N-비치환 또는 치환 카르바모일기의 구체적인 예는 N-메틸카르바모일, N-페닐카르바모일기 등을 예시할 수 있다. 알콕시카르보닐기의 구체적인 예는 t-부톡시카르보닐, 메톡시카르보닐기 등을 예시할 수 있다.

본 발명에서 사용되는 화학식 II 로 나타내는 화합물에서, R₁ 및 R₂ 는 상기 정의된 바와 동일한 것을 나타내며, 동일한 구체예를 예시할 수 있다.

화학식 II 로 나타내는 화합물의 고리화 및 가수분해 반응은, 예를 들어 화학식 II 로 나타내는 화합물 1 몰 당 0.5 내지 1 L 의 물을 첨가한 후, 1 내지 10 당량, 바람직하게는 2 내지 8 당량의 염기성 화합물을 사용하여 1 내지 48 시간 동안 반응을 수행하는 방법을 예시할 수 있다. 또한, 화학식 II 로 나타내는 화합물은 염화수소와 같은 염의 형태로, 또는 염과의 혼합물로서 반응계에 첨가될 수 있다. 그러나, 염 형태의 화학식 II 의 화합물을 사용하는 경우, 반응에 사용되는 염기성 화합물의 양은 염을 중화하는데 사용되는 양을 포함하지 않는다.

또한, 반응 온도는 반응 시간에 비례하며, 일반적으로 반응은 정상적인실온 내지 환류 온도에서 수행된다. 이러한 경우, 저농도의 염기가 사용되는 경우, 반응 시간은 더 짧아지고, 낮은 반응 온도가 채택되며, 반응은 종종 만족스럽게 완료되지 않는다. 반응 완료 후, 수용액을 실온으로 냉각시킨 후 용매로 추출함으로써, 또는 반응 용액을 중화한 후 물을 증류해 용매로 추출함으로써 화학식 I 로 나타내는 화합물이 수득될 수 있다.

필요하다면, 수득된 화학식 I 로 나타내는 수득된 화합물은 비수용성 용매, 또는 염화수소 기체와 같은 산에 용해시키거나 또는 진한 염산을 반응 용액에 첨가해 염을 침전되게 할 수 있으며, 그 후 여과로써 염을 분리할 수 있다. 생성된 염은 사용된 산에 따라 1 차적으로 정의되나, 염의 중화 후에는 다른 산을 첨가하거나 또는 직접적인 염 교환을 수행하여 각종 유형의 염을 합성할 수 있다. 또한, 화학식 I 로 나타내는 화합물은 결정으로서 수득되는 염을 중화함으로써 수득될 수 있다.

화학식 I 및 II 로 나타내는 화합물 중의 R₂ 가 수소 원자인 경우, 반응 완료 후, 수용액을 실온으로 냉각시킬 수 있고, pH 를 등전점으로 조정한 후, 생성된 결정을 여과하여 충분한 순도를 가진 화학식 I 로 나타내는 목적 이미다졸 화합물을 수득할 수 있다. 등전점은 화합물에 따라 다양하며, pH 는 9 내지 13, 더욱 바람직하게는 11 내지 12 로 조정하는 것이 좋은 결과를 낼 수 있다.

반응 완료 후 실온으로의 냉각 및 pH 조정 전에, 활성탄을 사용한 테일 엔드 공정을 설치하는 것이, 종종 수득되는 결정의 순도를 향상시키거나 또는 몇몇 경우에서는 착색 문제를 해결할 수 있다.

본원에 사용되는 염기성 수용액은 염기성을 나타내는 화합물의 수용액인 한 특별히 제한되지 않으며, 구체적으로 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 수산화물, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 수산화 알루미늄 등, 탄산염, 예컨대 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 탄산마그네슘 등의 수용액을 예시할 수 있다. 특히 수산화나트륨 또는 수산화칼륨이 바람직하다.

화학식 III 으로 나타내는 화합물 중, R₁ 은 상기 정의된 바와 동일한 것을 나타내며, 동일한 구체적인 예를 예시할 수 있다. R₃ 은 C1 내지 C6 의 알킬기를 나타내며, 구체적으로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, n-펜틸, n-헥실기 등을 예시할 수 있다.

화학식 III 으로 나타내는 화합물 및 암모니아로부터의, R₂ 이 수소 원자인 화학식 II 로 나타내는 화합물의 제조 방법은, (1) 암모니아 기체를 C1 내지 C5 의 알콜 용액 또는 화학식 III 으로 나타내는 화합물의 현탁액에 주입시키는 방법, (2) 암모니아 기체를 C1 내지 C5 의 알콜에 주입해 용해시킨 후, 화학식 III 으로 나타내는 화합물을 직접 첨가하거나 또는 화학식 III 으로 나타내는 화합물의 C1 내지 C5 의 알콜 용액 또는 현탁액을 첨가하는 방법, (3) C1 내지 C5 의 알콜 용액 또는 화학식 III 으로 나타내는 화합물의 현탁액 또는 저온에서 농축된 암모니아에 첨가하는 방법, 및 (4) 암모니아 기체 대신 암모니아 수용액을 상기 (1) 또는 (2) 등에 사용하는 방법 등을 예시할 수 있다.

C1 내지 C5 의 알콜의 예는 구체적으로 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올 등을 예시할 수 있다. 특히, 메탄올 및 에탄올이 원료 및 생성물의 용해도, 회수 및 증류의 용이성, 비용 등의 면에서 바람직하다.

반응은 냉각 하 또는 용매 환류 온도에서 진행된다. 그러나, 암모니아의 용해도 및 용해 시 발열성의 면에서 냉각 하 반응의 개시가 바람직하며, 구체적으로는 -20℃ 내지 20℃, 바람직하게는 0 내지 10℃가 바람직하다. 반응 시간은 특별히 한정되지 않으나, 0.5 내지 10 시간이 최선으로 예시된다.

반응 종결 후, 화학식 II 로 나타내는 화합물의 분리가, 예를 들어 여과에 의해 수행될 수 있다. 용매에 용해된 부분을 감소시키고 수율을 향상시키기 위해, 냉각으로써 충분히 침전시키는 것이 바람직하다.

상기 방법은 화학식 II 로 나타내는 화합물을 고순도로 수득할 수 있다. 그러나, 더욱 고순도의 생성물이 요구되는 경우, 재결정으로써 정제가 수행될 수 있다.

화학식 III 으로 나타내는 화합물은 DAMN 및 화학식 IV 로 나타내는 트리알킬오르토포르메이트로부터 제조될 수 있다. 화학식 IV 로 나타내는 화합물에서, R₁ 및 R₃ 는 상기 정의된 바와 동일한 것을 나타내며, 동일한 구체예를 예시할 수 있다.

화학식 III 으로 나타내는 화합물의 제조 방법은 실온 또는 가열 상의 알콜 용매 중에서 수행될 수 있다. 알콜 용매는, 예를 들어 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올 등을 예시할 수 있다. 특히, 메탄올 및 에탄올이 원료 및 생성물의 용해성, 회수 및 증류의 용이성, 가격 등의 면에서 바람직하다.

더욱이, 반응 중에 사용되는 원료로부터 유도된 저급 알킬의 알콜이 2 차적으로 생성되므로, 사용될 알콜 용매가 저급 알킬의 2 차 생성 알콜과 동일한 유형인 것이 분리 및 회수의 면에서 바람직하다. 부가적으로, 사용될 알콜 용매의 유형은, 화합물이 암모니아와 반응하는 차기 단계에서의 용매와 동일한 것이 사용되는 것이 용매의 회수 및 사용 면에서 바람직하다.

반응 온도는 특별히 제한되지 않는다. 그러나, 저온에서는 반응이 느리고 긴 시간이 필요한 반면, 고온에서는 원료가 짧은 시간 소멸하면서 부생성물(주로 4,5-디시아노이미다졸, 고리화 생성물) 증가에 의해 순도가 저하됨을 주지해야 한다. 실온 내지 용매 환류 온도의 범위가 반응 온도로서 바람직하다. 반응 시간은 특별히 제한되지 않으나, 0.5 내지 10 시간이 최선으로 예시된다.

반응 종결 후, 화학식 III 으로 나타내는 화합물의 분리가, 예를 들어 여과로써 수행될 수 있다. 그러한 경우에, 용매에 용해되는 부분을 줄이고 수율을 향상시키기 위해, 0℃ 내지 실온으로 냉각시킴으로써 상당히 침전시키는 것이 바람직하다. 그러한 방법은 화학식 III 으로 나타내는 화합물을 고순도로 수득할 수 있다. 그러나, 더욱 고순도의 생성물이 요구되는 경우, 재결정으로 정제가 수행될 수 있다.

R₂ 가 수소 원자인 화학식 II 의 화합물의 제조 방법은, 화학식 V 인 R₁CN 의 화합물을 산 존재 하에 디아미노말레오니트릴과 반응시키는 방법을 예시할 수 있다.

화학식 V 인 R₁CN 의 화합물에서, R₁ 은 수소 원자를 포함하지 않는 것을 제외하고 상기 정의된 바와 동일하며, 동일한 구체예를 예시할 수 있다. 본원에 사용되는 산은, 산성을 나타내는 화합물인 한 특별히 제한되지 않으며, 구체적으로는 황산, 브롬산, 염산, 질산, p-톨루엔 술폰산, 메탄 술폰산, 트리플루오로메탄 술폰산 등을 예시할 수 있다. 반응 조작 및 비용 면에서 염산이 바람직하며, 무수 염산이 더욱 바람직하다.

알콜 및 케톤을 제외한 공업용으로 사용가능한 표준 용매는, 화학식 II 로 나타내는 화합물의 상기 제조 방법에 따른 제조에서 용매로서 사용될 수 있다. 구체적으로는, 탄화수소 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 시클로헥산 등, 할라이드 용매, 예컨대 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 클로로벤젠, 디클로로벤젠 등, 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸렌글리콜 디메틸에테르 등을 예시할 수 있으며, 단독으로 또는 둘 이상의 혼합물로 사용될 수 있다. 화학식 V 로 나타내며 반응에 사용되는 니트릴이 반응 온도에서 액체일 경우, 과량으로 사용되거나 또는 용매로서 사용되는 것이 바람직하다.

화학식 V 로 나타내는 니트릴 화합물의 양은, 사용되는 DAMN 의 양에 대해 당량 이상인 한 특별하게 제한되지 않는다. 용매로서 사용될 경우, 과량이 사용된다. 니트릴 화합물과 DAMN 의 반응은 일반적으로 -80℃ 내지 40℃의 범위에서 수행된다. -20℃ 내지 30℃의 범위 내에서 수행되는 것이 특별히 바람직하다. 사용되는 산의 양은, 일반적으로 사용되는 DAMN 의 양에 대해 1 당량 이상이어야 한다. 바람직하게는 2.0 당량 이상, 더욱 바람직하게는 2 내지 5 당량이 적당하다.

반응을 위해, 산을 니트릴 화합물에 첨가한 후 DAMN 을 첨가하는 방법, 산을 니트릴 화합물 및 DAMN 의 혼합물에 첨가하는 방법, 또는 니트릴 화합물을 DAMN 및 산의 혼합물에 첨가하는 방법이 사용될 수 있다. 예를 들어, 염화수소 기체가 무수 염산으로서 사용되는 경우, 용매로서 니트릴 화합물을 사용해, 염화수소 기체를 0℃ 이하에서 주입한 후, DAMN 을 동일한 온도에서 첨가하는 반응이 예시될 수 있다. 상기 경우에, 반응은 또한 0℃ 이하에서 염화수소 기체를 니트릴 화합물 및 DAMN 의 혼합물에 주입함으로써 수행될 수 있다.

다수의 경우에, 반응 생성물은 사용된 산과의 염으로서 계 내에 침전되며, 차기 단계에서 시험될 수 있는 순도를 가진 화합물을 수득하기 위해서는 오직 여과만이 필요하다. 결정이 침전되지 않을 경우, 용매를 농축한 후 헥산 등과 같은 비극성 용매에 주입하거나 또는 비극성 용매를 첨가함으로써 결정화가 수행될 수 있다.

생성물은, 염을 수층으로 이동시키기 위해 반응 후 물을 첨가함으로써 용매로부터 분리된 수용액으로서, 또는 사용된 산에 대해 1 당량 이상의 염기성 화합물을 첨가한 후 용매로 추출함으로써 산-비함유 아미딘 화합물로서 제공된다. 산-비함유 아미딘 화합물은 또한 결정으로서 수득한 염을 중화시킴으로써 수득할 수 있다.

R₂ 가 수소 원자인 화학식 II 로 나타내는 아미딘 화합물 및 그의 염은 신규한 화합물이며, 화학식 I 로 나타내는 이미다졸 화합물 등의 합성에서 중간체로서 유용한 화합물이다. 생성된 아미딘의 염은 1 차적으로 사용된 산에 따라 정의되나, 염을 중화시킨 후에는 또다른 산을 첨가하거나 또는 직접적인 염 교환을 수행하여 각종 유형의 염을 제조할 수 있다.

화학식 II 로 나타내는 화합물의 제조 방법으로서, 디아미노말레오니트릴 및 화학식 VI 인 R₁CONHR₂ 로 나타내는 화합물을, 포스포러스 옥시클로라이드, 포스포러스 트리클로라이드, 포스포러스 펜타클로라이드, 포스포러스 옥시브로마이드, 디포스포릴 클로라이드, 술포닐 클로라이드, 설퍼릴 클로라이드, 포스겐, 디포스겐, 트리포스겐, 및 클로로포르메이트 트리클로로메틸 에스테르로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물(하기에 포스포러스 옥시클로라이드 등으로 약기함)과 반응시키는방법을 예시할 수 있다.

화학식 VI 로 나타내는 화합물에서, R₁ 및 R₂ 는 [구성 1] 의 화학식 I 에서의 R₁ 및 R₂ 에 대해 정의한 바와 동일한 것을 나타내며, 동일한 구체적 예를 예시할 수 있다.

알콜 및 케톤을 제외한 공업에서 사용가능한 표준 용매는 상기 화학식 II 로 나타내는 화합물의 제조 방법에서 사용되는 용매로서 사용될 수 있다. 구체적으로는, 탄화수소 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 클로로헥산 등, 할라이드 용매, 예컨대 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 클로로벤젠, 디클로로벤젠 등, 에테르 용매, 예컨대 디에틸에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸렌글리콜 디메틸에테르 등을 예시할 수 있으며, 합성을 위해 단독으로 또는 2 개 이상의 혼합물로 사용될 수 있다.

상기 반응은, (1) 포스포러스 옥시클로라이드 등을 DAMN 및 화학식 VI 로 나타내는 화합물의 용액 또는 현탁액에 첨가하는 방법, (2) 포스포러스 옥시클로라이드 등을 화학식 VI 로 나타내는 화합물의 용액 또는 현탁액에 첨가한 후, DAMN 을 첨가하는 방법, 또는 (3) DAMN 및 화학식 VI 로 나타내는 화합물의 용액 또는 현탁액을 포스포러스 옥시클로라이드 등의 용액 또는 현탁액에 첨가하는 방법 등을 이용할 수 있다. 특별하게는, 방법 (1) 이 바람직하다.

반응 온도는 특별히 제한되지 않으나, 반응은 바람직하게는 반응의 제어 면에서 더 낮은 온도에서 수행된다. 특별하게는, 반응은 바람직하게는 -20℃ 내지 40℃, 더욱 바람직하게는 -10℃ 내지 40℃, 더욱더 바람직하게는 0℃ 내지 30℃ 에서 수행된다. 특히, 포스포러스 옥시클로라이드 등이 첨가되거나 또는 포스포러스 옥시클로라이드 등에 첨가되는 경우, 반응은 바람직하게는 훨씬 더 낮은 온도에서 수행되며, 특히 -20℃ 내지 30℃, 더욱 바람직하게는 -10℃ 내지 10℃ 에서 수행된다.

화학식 VI 로 나타내는 화합물의 사용량은 DAMN 의 양에 대해 1.0 내지 2.0 당량의 범위이다. 1.0 내지 1.2 당량의 범위가 바람직하다. 사용되는 포스포러스 옥시클로라이드 등의 양은 화학식 VI 로 나타내는 화합물의 양에 대해 1.0 내지 1.5 당량의 범위이다. 1.0 내지 1.1 당량의 범위가 바람직하다.

사용되는 용매의 양은 특별히 제한되지 않으나, DAMN 1 몰에 대해, 0.1 내지 10 L, 더욱 바람직하게는 0.3 내지 2 L, 더욱더 바람직하게는 0.3 내지 0.6 L 의 범위가 바람직하다.

화학식 II 로 나타내는 화합물은 반응 완료 후 염기성 화합물을 사용하여 반응 용액을 중화한 후 침전된 결정을 여과함으로써, 또는 용매로 추출함으로써 수득될 수 있다. 상기 경우에 사용되는 염기성 화합물의 예는 구체적으로는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화마그네슘 등, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염, 예컨대 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘 등을 예시할 수 있다.

[본 발명의 수행을 위한 최선의 양태]

본 발명은 실시예를 이용하여 상세하게 기재되나, 본 발명은 실시예에 한정되지 않는다.

실시예 1

물(50 ml) 및 25% NaOH (43.0 g) 수용액을 8 g의 N-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)포름아미딘(하기에 AMD 로 약기함)에 첨가하고, 환류 하에 2 시간 동안 반응시켰다. 상기 수용액을 실온 이하로 냉각시켜, 35% 염산을 첨가함으로써 pH 를 7 로 조정했다. 반응 용액을 농축하여 감압 하에 건조시킨 후 에탄올을 첨가하고, 이어서 불용성 염화나트륨을 여과하여 제거했다. 여과물을 활성탄으로 처리한 후 농축시켜 AICA 에탄올 용액을 수득했다. pH 를 3 이하로 조정하기 위해 35% 염산을 상기에 첨가하고, 10℃ 이하로 냉각시키고, 이어서 생성된 결정을 여과했다. 상기 결정을 건조시켜 8.1 g의 4(5)-아미노이미다졸-5-카르복사미드(하기에 AICA 로 약기함)히드로클로라이드를 수득했다(수율: 84%).

융점: 250 - 252℃(분해)

실시예 2

75 ml 의 이소부티로니트릴을 0℃ 로 냉각시킨 후, 9.3 g 의 염화수소 기체를 0℃ 내지 5℃ 의 범위에서 주입시킨 후, 11.0 g 의 DAMN 을 첨가했다. 용액을 20℃ 내지 25℃ 에서 20 시간 동안 반응시키고, 반응 용액을 5℃ 이하로 냉각시킨 후, 생성된 결정을 여과시켰다. 결정을 15 ml 의 이소부티로니트릴로 2 회 세척한 후 건조시켜, 21.4 g의 N-(2-아미노-1,2-디시아노비닐) 이소부틸아미딘 히드로클로라이드를 수득했다.

물(20 ml) 및 13.2 g의 25% NaOH 수용액을 생성된 N-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)이소부틸아미딘 히드로클로라이드 4.3 g에 첨가하고, 환류 하에 2 시간 동안 반응시켰다. 상기 수용액을 실온 이하로 냉각시키고, pH 를 11 내지 12 의 범위로 조정했다. 반응 용액을 5℃ 이하의 온도로 냉각시키고, 생성된 결정을 여과했다. 상기 결정을 건조시켜 2.4 g의 1H-5(4)-아미노-2-이소프로필이미다졸-4(5)-카르복사미드를 수득했다(수율: 70%).

실시예 3

N-부티로니트릴(78 ml)을 10℃ 이하로 냉각시키고, 7.15 g 의 염화수소 기체를 주입한 후, 10.8 g의 DAMN 을 첨가했다. 용액을 20℃ 내지 25℃ 에서 48 시간 동안 반응시키고, 반응 용액을 5℃ 이하로 냉각시킨 후, 생성된 결정을 여과했다. 결정을 10 ml 의 n-부티로니트릴로 2 회 세척하고, 이어서 건조시켜 26.7 g의 N-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)부틸아미딘 히드로클로라이드를 수득했다.

분해 온도: 148 - 151℃

물(50 ml) 및 54 g 의 25% NaOH 수용액을, 생성된 N-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)부틸아미드 히드로클로라이드 9.28 g 에 첨가하고, 환류 하에 14 시간 동안 반응시켰다. 상기 수용액을 실온 이하로 냉각시키고, pH 를 11 내지 12 의 범위로 조정하여 결정을 수득했다. 반응 용액을 5℃ 이하로 냉각시키고, 생성된 결정을 여과하여 건조해 4.1 g의 1H-5(4)-아미노-2-프로필이미다졸-4(5)-카르복사미드를 수득했다(수율: 62.3%).

실시예 4

DAMN (30.0 g) 및 32.4 g의 트리메틸오르토포르메이트를 60 ml 의 메탄올에 첨가해, 질소 분위기 하에 65℃ 로 가열하면서 2 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 5℃ 이하로 냉각시켜, 침전된 결정을 여과하고 20 ml 의 메탄올로 세척했다. 결정을 진공 하에 건조시켜 33.6 g 의 메틸 N-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)포름이미데이트를 수득했다(수율: 80.6%, 순도: 95.1%). 여과물의 용매 및 세척물을 함께 증류시켜 메틸 N-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)포름이미데이트의 2 차 결정 2.4 g 을 수득했다(순도: 26.5%)

실시예 5

DAMN (200.0 g) 및 301.6 g 의 트리에틸오르토포르메이트를 410 ml 의 에탄올에 첨가하여, 질소 분위기 하에 65℃로 가열하며 2 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 3℃ 로 냉각시켜, 침전된 결정을 여과했다. 60 ml 의 에탄올로 세척한 후, 결정을 진공 하에 건조시켜 에틸 N-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)포름이미데이트를 수득했다(수율: 88.6%, 순도: 98.0%).

여과물의 용매 및 세척물을 함께 증류하여 에틸 N-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)포름이미데이트의 2 차 결정 28.5 g 을 수득했다(순도: 44.6%).

실시예 6

에틸 N-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)포름이미데이트(40.4 g) 을 245 ml 의 에탄올에 첨가하고, 교반하며 5℃로 냉각시키고, 23 g의 암모니아를 2 시간에 걸쳐 주입하여, 7 시간 동안 교반했다. 과량의 암모니아를 감압 하에 실온에서 탈기시킨 후, 5℃ 로 냉각시켰다. 침전된 결정을 여과하고, 20 ml 의 에탄올로 세척하여 진공 하에 건조시켜, 28.1 g의 AMD 를 수득했다(수율: 85.4 %, 순도: 96.9%). 여과물의 용매 및 세척물을 함께 증류시켜 AMD 의 2 차 결정 4.4 g 을 수득했다(순도: 72.3%).

실시예 7

DAMN (0.1 몰, 11.03 g, 순도: 98%) 및 4.95 g의 포름아미드 (0.11 몰) 을 100 ml 의 THF 에 용해시켜 5℃ 로 냉각시켰다. 내부 온도를 5℃ 로 유지하면서, 16.87 g 의 포스포러스 옥시클로라이드 (0.11 몰) 을 30 분에 걸쳐 적가한 후, 용액 온도를 밤새 실온으로 점차 승온시켰다. 5% 탄산수소나트륨 수용액 383.92 g 으로 반응 용액을 중화시켰다. 침전된 결정을 여과하여 건조해 9.20 g의 AMD 를 수득했다(수율: 68.1%).

실시예 8

DAMN (11.03 g, 0.1 몰, 순도: 98%) 및 4.95 g의 포름아미드 (0.11 몰) 을 50 ml 의 THF 에 첨가하고 5℃ 로 냉각했다. 내부 온도를 5℃ 로 유지하면서, 16.87 g 의 포스포러스 옥시클로라이드 (0.11 몰) 을 45 분에 걸쳐 적가한 후, 용액 온도를 밤새 실온으로 점차 승온시켰다. 5% 탄산수소나트륨 수용액 505.33 g 으로 반응 용액을 중화시켰다. 침전된 결정을 여과하여 건조해 12.39 g의 AMD 를 수득했다(수율: 91.7%).

실시예 9

DAMN (110.32 g, 1.0 몰, 순도: 98%) 및 49.54 g의 포름아미드 (1.1 몰) 을 500 ml 의 THF 에 첨가하고, 5℃ 로 냉각했다. 내부 온도를 5℃ 로 유지하면서, 168.66 g 의 포스포러스 옥시클로라이드 (1.1 몰) 을 1.5 시간에 걸쳐 적가한 후, 4 시간 동안 교반하고, 용액 온도를 실온으로 점차 승온시켰다. 5% 탄산수소나트륨 수용액 5362.9 g 으로 반응 용액을 중화시켰다. 침전된 결정을 여과하여 건조해 118.17 g의 AMD 를 수득했다(수율: 87.4%).

(f) 산업상이용가능성

상기 언급한 바와 같이, 본 발명의 방법은 공업적으로 용이하게 입수가능한 디아미노말레오니트릴을 원료로 사용하면서도, 짧은 단계 및 단순한 테일 엔드 공정이 목적하는 4(5)-아미노이미다졸-5(4)-카르복사미드 유도체를 우수한 수율 및 순도로 제조하기 때문에 공업적 제조 방법으로서 적합하다. 생성되는 4(5)-아미노이미다졸-5(4)-카르복사미드 유도체는 농약 및 의약의 중간체로서 널리 사용된다. 4(5)-아미노이미다졸-5(4)-카르복사미드 유도체 제조에서의 중간체인 N-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)아미딘을, 통상적인 방법보다 더 간단한 방법으로 디아미노말레오니트릴로부터 수득하는 것이 가능해지며, 이는 다른 헤테로시클릭 합성의 중간체로서 유용한 화합물이다.

Claims

화학식 II 로 나타내는 화합물, 그의 염, 또는 화학식 II 로 나타내는 화합물 및 그의 염을 염기성 수용액 중 고리화 및 가수분해시키는 것을 특징으로 하는 화학식 I 로 나타내는 화합물의 제조 방법:

[화학식 II]

(식 중, R₁ 및 R₂ 는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1 내지 C10 의 알킬기를 나타낸다)

[화학식 I]

(식 중, R₁ 및 R₂ 는 상기 정의된 바와 동일한 것을 나타낸다).
화학식 II 로 나타내는 화합물, 그의 염, 또는 화학식 II 로 나타내는 화합물 및 그의 염을 염기성 수용액 중 고리화/가수분해한 후, pH 를 등전점으로 조정하여 결정을 침전시키는 것을 특징으로 하는 화학식 I 로 나타내는 화합물의 제조 방법:

[화학식 II]

(식 중, R₁ 은 수소 원자 또는 C1 내지 C10 의 알킬기를 나타내며; R₂ 는 수소 원자를 나타낸다)

[화학식 I]

(식 중, R₁ 및 R₂ 는 상기 정의된 바와 동일한 것을 나타낸다).
화학식 II 로 나타내는 화합물, 그의 염, 또는 화학식 II 로 나타내는 화합물 및 그의 염을 염기성 수용액 중 고리화/가수분해한 후, pH 를 9 내지 13 으로 조정하여 결정을 침전시키는 것을 특징으로 하는 화학식 I 로 나타내는 화합물의 제조 방법:

[화학식 II]

(식 중, R₁ 은 수소 원자 또는 C1 내지 C10 의 알킬기를 나타내며; R₂ 는 수소 원자를 나타낸다)

[화학식 I]

(식 중, R₁ 및 R₂ 는 상기 정의한 바와 동일한 것을 나타낸다).
제 3 항에 있어서, pH 를 11 내지 12 의 범위로 조정하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 염기성 화합물이 수산화나트륨 또는 수산화칼륨인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
화학식 III 으로 나타내는 화합물을 C1 내지 C5 의 알콜 중에서 암모니아와 반응시키는 것을 특징으로 하는 화학식 II 로 나타내는 화합물의 제조 방법:

[화학식 III]

(식 중, R₁ 은 수소 원자 또는 C1 내지 C10 의 알킬기를 나타내고; R₃ 는 C1 내지 C6 의 알킬기를 나타낸다)

[화학식 II]

(식 중, R₁ 은 상기 정의한 바와 동일한 것을 나타내며, R₂ 는 수소 원자를 나타낸다).
C1 내지 C5 의 알콜 중에서 디아미노말레오니트릴을 화학식 IV 로 나타내는 화합물과 반응시켜 화학식 III 으로 나타내는 화합물을 제조한 후, 이를 C1 내지 C5 의 알콜 중에서 암모니아와 추가로 반응시키는 것을 특징으로 하는 화학식 II 로 나타내는 화합물의 제조 방법:

[화학식 IV]

R₁C(OR₃)₃

(식 중, R₁ 은 수소 원자 또는 C1 내지 C10 의 알킬기를 나타내고; R₃ 는 C1 내지 C6 의 알킬기를 나타낸다)

[화학식 III]

(식 중, R₁ 및 R₃ 는 상기 정의한 바와 동일한 것을 나타낸다)

[화학식 II]

(식 중, R₁ 은 상기 정의된 바와 동일한 것을 나타내며, R₂ 는 수소 원자를 나타낸다).
제 6 항 또는 제 7 항에 있어서, C1 내지 C5 의 알콜이 메틸 알콜 또는 에틸 알콜인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
C1 내지 C5 의 알콜 중에서 디아미노말레오니트릴을 화학식 IV 으로 나타내는 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는 화학식 III 으로 나타내는 화합물의 제조 방법:

[화학식 IV]

R₁C(OR₃)₃

(식 중, R₁ 은 수소 원자 또는 C1 내지 C10 의 알킬기를 나타내고; R₃ 는 C1 내지 C6 의 알킬기를 나타낸다)

[화학식 III]

(식 중, R₁ 및 R₃ 는 상기 정의된 바와 동일한 것을 나타낸다).
제 9 항에 있어서, C1 내지 C5 의 알콜이 메틸 알콜 또는 에틸 알콜인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
화학식 V 의 화합물을 산 존재 하에 디아미노말레오니트릴과 반응시키는 것을 특징으로 하는 화학식 II 로 나타내는 화합물 및 그의 염의 제조 방법:

[화학식 V]

R₁CN

(식 중, R₁ 은 C1 내지 C10 의 알킬기를 나타낸다)

[화학식 II]

(식 중, R₁ 은 상기 정의된 바와 동일한 것을 나타내며, R₂ 는 수소 원자를 나타낸다).
제 11 항에 있어서, 산이 무수 염산인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
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디아미노말레오니트릴 및 화학식 VI 로 나타내는 화합물을, 포스포러스 트리클로라이드, 포스포러스 펜타클로라이드, 포스포러스 옥시브로마이드, 디포스포릴 클로라이드, 술포닐 클로라이드, 설퍼릴 클로라이드, 포스겐, 디포스겐, 트리포스겐, 및 클로로포르메이트 트리클로로메틸 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는 화학식 II 로 나타내는 화합물의 제조 방법:

[화학식 VI]

R₁CONHR₂

(식 중, R₁ 및 R₂ 는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1 내지 C10 의 알킬기를 나타낸다)

[화학식 II]

(식 중, R₁ 및 R₂ 는 상기 정의된 바와 동일한 것을 나타낸다).
제 1 항 내지 제 3 항, 제 6 항, 제 7 항, 제 9 항, 제 11 항, 또는 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I 내지 화학식 VI 중의 R₁ 이 수소 원자 또는 직쇄 또는 분지쇄를 가진 C1 내지 C10 의 비치환 알킬기를 나타내는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제 1 항 또는 제 14 항에 있어서, 화학식 I, II 및 VI 중의 R₂ 가 직쇄 또는 분지쇄를 가진 C1 내지 C10 의 비치환 알킬기인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제 1 항 내지 제 3 항, 제 6 항, 제 7 항, 제 9 항, 제 11 항, 또는 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I 내지 화학식 IV 중의 R₁ 이 수소 원자 또는 직쇄 또는 분지쇄를 가진 C1 내지 C10 의 비치환 알킬기인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제 1 항 내지 제 3 항, 제 6 항, 제 7 항, 제 9 항, 제 11 항, 또는 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I 내지 화학식 IV 중의 R₁ 이 직쇄 또는 분지쇄를 가진 C1 내지 C10 의 비치환 알킬기인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
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