KR100517097B1 - Porous Scaffolds for Tissue Engineering Made from the Biodegradable Lactide/ε-Caprolactone Copolymer - Google Patents
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Abstract
본 발명은 뛰어난 유연성 및 적당한 가수분해성을 가진 생분해성 고분자 및 이 중합체로부터 형성된 다공성 지지체에 관한 것이다. 더욱 상세히 말하자면, 본 발명은 생분해성 재료인 락타이드와 ε-카프로락톤을 이용하여 중량 평균 분자량이 10,000 이상인 락타이드/ε-카프로락톤의 생분해성 공중합체를 제조하고, 이를 이용하여 상처피복재, 세포 배양용 지지체 재료로 사용 가능한 다공성 지지체 제조에 관한 것이다.The present invention relates to a biodegradable polymer having excellent flexibility and adequate hydrolysis and a porous support formed from the polymer. More specifically, the present invention uses a biodegradable material lactide and ε-caprolactone to prepare a biodegradable copolymer of lactide / ε-caprolactone having a weight average molecular weight of 10,000 or more, using the wound coating material, cells The present invention relates to the preparation of a porous support that can be used as a support material for culture.
Description
본 발명은 뛰어난 기계적 성질 및 적절한 가수분해성을 갖는 생분해성 합성 고분자로부터 제조된 조직공학용 다공성 지지체 및 의료용 소재에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 락타이드/ε-카프로락톤 공중합체로부터 제조된, 뛰어난 유연성과 탄성 등의 기계적 성질 및 적절한 가수분해성을 갖고, 균일한 공극 크기와 분포를 갖는 생분해성의 조직공학용 다공성 지지체 및 의료용 소재에 관한 것이다.The present invention relates to a porous support for medical engineering and a medical material prepared from a biodegradable synthetic polymer having excellent mechanical properties and suitable hydrolyzability. More specifically, the present invention is a biodegradable porous support for tissue engineering made from lactide / ε-caprolactone copolymer, having mechanical properties such as excellent flexibility, elasticity and proper hydrolysis, and having uniform pore size and distribution. And to medical materials.
인체 조직의 재생을 위해 사용되는 기질 또는 지지체 재료의 주 요건은 조직세포의 유착과 증식이 잘 되어야 하고, 분화된 세포의 기능이 보전되어야 한다는 것이다. 또한, 체내에 이식된 후에도 주위 조직과 융화가 잘 되어야 하고, 염증 반응이 없으며, 일정 기간이 지난 후 스스로 분해하여 이물질로 남지 않아야 한다.The main requirement of the substrate or support material used for the regeneration of human tissue is that the adhesion and proliferation of tissue cells should be good and the function of differentiated cells should be preserved. In addition, it should be well compatible with the surrounding tissues after implantation in the body, there is no inflammatory response, and after a certain period of time should not decompose itself and remain as foreign substances.
지금까지, 체내 흡수성이 좋은 다공성 지지체의 재료로서는 콜라겐, 젤라틴, 하이아론산, 펙틴, 셀룰로오즈 계열의 유도체와 같은 천연 및 합성 고분자가 사용되었으며, 이러한 다공성 지지체는 세포나 조직의 배양과 이식을 목적으로 하는 지지체와 화장품, 상처피복재, 치과용 매트릭스 등의 의료용 재료로 소개되었다.Until now, natural and synthetic polymers such as collagen, gelatin, hyaluronic acid, pectin, and cellulose derivatives have been used as materials for porous supports having good absorption in the body, and the porous supports are used for culturing and transplanting cells or tissues. Medical materials such as scaffolds, cosmetics, wound dressings and dental matrices have been introduced.
한편, 천연 고분자는 그 원료가 천연물이라는 장점이 있어 생체내에서 그대로 사용 가능하지만, 조직 반응성과 감염률이 비교적 높고 분해 특성을 조절하기 어려운 단점이 있으며, 수용액 상태에서는 특히 기계적 강도가 약한 것으로 보고되어 있다.On the other hand, natural polymer has the advantage that the raw material is a natural product can be used as it is in vivo, but has a disadvantage of relatively high tissue reactivity and infection rate, difficult to control the degradation characteristics, especially in aqueous state has been reported to be weak mechanical strength. .
따라서, 최근에는 생분해성의 합성 고분자에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다. 생분해성의 합성 고분자의 기본 구조는 흡수 가능한 구조와 분해 가능한 구조로 이루어지며, 후자의 경우 가수분해 가능한 구조가 많이 이용된다. 생분해성의 합성 고분자 재료로서는 물리적 특성과 가수분해 특성이 우수한 지방족 폴리에스테르를 중심으로 많은 연구가 진행되고 있다. 현재 널리 상용되고 있는 생분해성의 합성 고분자로는 폴리아미노산, 폴리안하이드라이드, 폴리카프로락톤, 폴리글리콜라이드, 폴리락타이드 및 이들의 유도체인 락타이드/글리콜라이드 공중합체 등이 있다.Therefore, in recent years, research on biodegradable synthetic polymers has been actively conducted. The basic structure of a biodegradable synthetic polymer is composed of an absorbable structure and a decomposable structure, and in the latter case, a hydrolyzable structure is frequently used. As biodegradable synthetic polymer materials, a lot of research is being carried out mainly on aliphatic polyesters having excellent physical and hydrolytic properties. Biodegradable synthetic polymers that are currently widely used include polyamino acids, polyanhydrides, polycaprolactones, polyglycolides, polylactides, and derivatives thereof, lactide / glycolide copolymers.
현재까지, 폴리글리콜라이드, 폴리락타이드, 락타이드/글리콜라이드 공중합체 등의 생분해성 고분자 재료를 이용한 다공성 고분자 지지체들이 많이 사용되고 있으나, 이들은 제한된 물성을 지니고 있어 다양한 물성이 요구되는 인체 조직 장기의 재생용 재료로서는 많은 한계점이 있다. 특히, 골격근, 평활근, 심근 등을 구성하는 근육 조직은 유연성 및 탄성 성질이 매우 중요하게 요구되므로, 탄성을 갖는 지지체 소재는 이러한 탄성 조직의 재생에 매우 뛰어난 효과를 나타낼 것으로 기대된다.Until now, many porous polymer supports using biodegradable polymer materials such as polyglycolide, polylactide, and lactide / glycolide copolymers have been used, but they have limited physical properties and thus regenerate human tissue organs that require various physical properties. There are many limitations for the material. In particular, the muscle tissue constituting the skeletal muscle, smooth muscle, myocardium, and the like is very important for flexibility and elastic properties, so the support material having elasticity is expected to exhibit a very excellent effect on the regeneration of such elastic tissue.
최근에는 인공장기중 혈관질환의 치료를 목적으로 기존의 재료를 대체할 수 있는 조직공학용 인공혈관 개발에 많은 연구가 진행 중에 있다. 인공혈관 재료로 초기에는 나일론 또는 아크릴로니트릴 계통의 공중합체가 이용되었으며, 현재에는 폴리에틸렌테레프탈레이트 (PET, Dacron (등록상표))와 폴리테트라플루오르에틸렌 (PTFE, Gore Tex (등록상표))의 두 가지 고분자재료가 주로 쓰이고 있다. 이러한 고분자재료가 인공장기로 이용되기 위해서는 인체 내에서 이식 시에 생체거부반응이 일어나지 않아야 하며, 혈관내벽에서의 혈전, 색전 등이 생성되지 않아야 한다. 또한 끊임없는 수축 및 팽창작용을 통한 혈관내로부터의 압력에 견딜 수 있어야 하며, 혈류에도 견딜 수 있는 기계적, 물리적 특성을 지녀야 한다. 특히, 조직공학용 지지체에 있어서는 조직의 성장을 유도할 수 있는 적절한 분해특성을 지녀야 한다.Recently, many researches are underway to develop artificial blood vessels for tissue engineering that can replace existing materials for the treatment of vascular diseases in artificial organs. Initially, the artificial vascular material used was a copolymer of nylon or acrylonitrile, and currently, polyethylene terephthalate (PET, Dacron®) and polytetrafluoroethylene (PTFE, Gore Tex®) were used. Branch polymer materials are mainly used. In order to be used as an artificial organ, such a polymeric material should not cause a biorejection reaction during implantation in the human body, and should not generate blood clots, embolisms, etc. in the vascular wall. In addition, it must be able to withstand the pressure from the blood vessels through endless contraction and expansion, and have mechanical and physical properties to withstand blood flow. In particular, the support for tissue engineering should have a suitable degradation characteristics that can induce the growth of tissue.
그러나, 현재 사용중인 고분자 재료 (PET 및 PTFE)는 색전 및 혈전을 쉽게 유발하고 비분해성이기 때문에 생체내에서 계속 남아 축적되는 문제가 있으며, 최근 연구되고 있는 조직공학용 생분해성 고분자재료 (폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리(락타이드-글리콜라이드) 공중합체 등)는 유연성 및 탄성이 매우 부족하여 혈관재생용 소재로는 많은 한계점을 지니고 있다.However, the polymer materials (PET and PTFE) currently in use have a problem of remaining in vivo because they easily induce embolism and blood clots and are non-degradable, and biodegradable polymer materials for tissue engineering (polylactide, Polyglycolide, poly (lactide-glycolide) copolymers, etc.) have a lot of limitations as a material for blood vessel regeneration due to the lack of flexibility and elasticity.
한편, 지지체에서 세포를 배양할 때 지지체를 통한 기계적인 자극이 부여될 경우 세포를 더욱 강건하게 만들어 조직 재생에 매우 유리하다고 보고된 바 있다 ([Kim, B.-S., Nikolovski, J., Bonadio, J., and Mooney D.J., Nature Biotechnology, 17, 979-983 (1999)] 참조).On the other hand, it has been reported that the mechanical stimulation through the support when the cells are cultured in the support to make the cells more robust and very beneficial for tissue regeneration ([Kim, B.-S., Nikolovski, J., Bonadio, J., and Mooney DJ, Nature Biotechnology, 17, 979-983 (1999).
따라서, 유연성 및 탄성을 갖는 생분해성 지지체 소재의 개발은 조직의 재생에 매우 뛰어난 효과를 나타낼 것으로 기대된다.Therefore, development of a biodegradable support material having flexibility and elasticity is expected to have a very good effect on tissue regeneration.
한편, 생분해성 고분자인 폴리락타이드와 폴리카프로락톤은 의약 분야에 사용하기에 적당한 낮은 면역성과 극히 낮은 독성을 지니며, 특히 폴리락타이드는 기계적 성질이 우수한 것으로 알려져 있다.On the other hand, polylactide and polycaprolactone, biodegradable polymers, have low immunity and extremely low toxicity suitable for use in medicine, and polylactide is known to have excellent mechanical properties.
또한, 조직 공학용 다공성 지지체를 제조하기 위한 생분해성 고분자 재료의 선택에 있어서 중요하게 고려해야 할 사항은 조직 세포의 유착과 증식이 잘되어야 하고, 분화된 세포의 기능이 보전되어야 하며, 체내에 이식된 후에도 주위 조직과 잘 융화되어 염증 반응이 없고, 일정 기간이 지난 후 스스로 분해되어 이물질로 남지 않아야 하는 것이다.In addition, the important considerations in the selection of biodegradable polymeric materials for the preparation of porous scaffolds for tissue engineering are that the adhesion and proliferation of tissue cells should be good, the function of differentiated cells should be preserved, and even after implantation into the body. It blends well with surrounding tissues and there is no inflammatory response, and after a period of time, it should not decompose itself and remain as a foreign substance.
이에, 본 발명자들은 유연성과 탄성 등의 기계적 성질이 우수하고, 생분해성이 적절한 합성 고분자 지지체 및 의료용 소재를 개발하기 위해 여러 가지 생분해성의 합성 고분자들을 검토한 결과, 락타이드와 ε-카프로락톤의 조성을 적절히 조절하여 공중합시킨 락타이드/ε-카프로락톤 공중합체가 폴리락타이드의 뛰어난 기계적 물성과 폴리카프로락톤의 유연성이 상호 보완됨으로써 유연성 및 탄성 등의 기계적 성질이 우수하고 생분해 기간이 적절하여, 피부나 혈관조직 등의 연조직 재생에 적합한 유연성과 탄성을 갖는 생분해성의 다공성 고분자 지지체 및 의료용 매트릭스나 상처피복재 등의 의료용 소재를 제조할 수 있다는 사실을 발견하였다.Accordingly, the present inventors have studied various biodegradable synthetic polymers in order to develop a synthetic polymer support and a medical material having excellent mechanical properties such as flexibility and elasticity, and biodegradability. As a result, the composition of lactide and ε-caprolactone has been improved. Properly adjusted and copolymerized lactide / ε-caprolactone copolymer complements the excellent mechanical properties of polylactide and the flexibility of polycaprolactone, resulting in excellent mechanical properties such as flexibility and elasticity and proper biodegradation period. It has been found that biodegradable porous polymeric supports having flexibility and elasticity suitable for regenerating soft tissues such as vascular tissues and medical materials such as medical matrices and wound coating materials can be prepared.
따라서, 본 발명의 목적은 유연성과 탄성 등의 기계적 성질이 우수하고, 생분해 기간이 적절한 생분해성의 락타이드/ε-카프로락톤 공중합체로부터 인공 피부, 인공 혈관 등 조직 세포의 배양 및 조직 재생 등에 사용 가능한 조직 공학용 다공성 지지체를 제공하는 데 있다.Accordingly, an object of the present invention can be used for culture and tissue regeneration of tissue cells such as artificial skin and artificial blood vessels from biodegradable lactide / ε-caprolactone copolymers having excellent mechanical properties such as flexibility and elasticity and suitable biodegradation period. It is to provide a porous support for tissue engineering.
본 발명의 다른 목적은 상기한 생분해성의 락타이드/ε-카프로락톤의 공중합체로부터 의료용 매트릭스 및 상처피복재 등의 의료용 소재를 제공하는 데 있다.Another object of the present invention is to provide a medical material such as a medical matrix and wound coating material from the copolymer of the biodegradable lactide / ε-caprolactone.
본 발명의 다른 목적 및 이점은 이하의 본 발명의 상세한 설명으로부터 명백히 알 수 있을 것이다.Other objects and advantages of the invention will be apparent from the following detailed description of the invention.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in detail.
본 발명에 따르면, 생분해성의 락타이드/ε-카프로락톤 공중합체로부터 제조된 조직공학용 다공성 지지체 및 의료용 소재가 제공된다.According to the present invention, a porous support for tissue engineering and a medical material prepared from a biodegradable lactide / ε-caprolactone copolymer are provided.
본 발명의 다공성 지지체와 의료용 소재에 사용되는 락타이드/ε-카프로락톤 공중합체는 하기 화학식 1의 반복 단위를 갖고, 중량 평균 분자량이 약 10,000 이상이며 유연성 및 탄성을 갖는 생분해성의 락타이드/ε-카프로락톤 공중합체이다.The lactide / ε-caprolactone copolymer used in the porous support and the medical material of the present invention has a repeating unit represented by the following Chemical Formula 1, having a weight average molecular weight of about 10,000 or more, and biodegradable lactide / ε- having flexibility and elasticity. Caprolactone copolymer.
상기 식에서, x 및 y는 각각 락타이드와 ε-카프로락톤 단량체의 반복 단위 수인 중합도를 나타내는 것으로서, x 및 y는 1 이상의 정수이고 n은 18 이상의 정수이다.In the above formula, x and y represent the degree of polymerization, which is the number of repeating units of the lactide and ε-caprolactone monomer, respectively, where x and y are integers of 1 or more and n is an integer of 18 or more.
상기 락타이드/ε-카프로락톤 공중합체는 분자량이 약 10,000 이상이고, 반투명한 갈색을 나타내며, 유연하고 탄성이 우수하며, 적절한 가수분해성을 가져 조직 공학용 다공성 지지체나 의료용 소재를 제조하는 데 유용하다.The lactide / ε-caprolactone copolymer has a molecular weight of about 10,000 or more, has a translucent brown color, is flexible and excellent in elasticity, and has suitable hydrolyzability, which is useful for preparing a porous support for tissue engineering or a medical material.
본 발명에서 사용하는 락타이드/ε-카프로락톤 공중합체의 단량체의 적합한 조성 몰비는 락타이드/ε-카프로락톤 몰비로 2.0/8.0 내지 8.0/2.0이다. 락타이드/ε-카프로락톤으로 이루어진 공중합체의 락타이드 몰비율이 80 ％ 이상이면 얻어지는 공중합체의 모듈러스가 지나치게 높아지므로, 이 공중합체로부터 제조된 다공성 지지체는 너무 뻣뻣하게 되고, 20 ％ 미만이면 너무 부드러워 지지체의 구조가 붕괴된다. 또한, 분자량이 10,000 이하인 락타이드/ε-카프로락톤 공중합체로부터 제조된 지지체는 낮은 분자량으로 인해 기계적 강도가 낮아서 적합하지 않다.A suitable composition molar ratio of the monomer of the lactide / ε-caprolactone copolymer used in the present invention is from 2.0 / 8.0 to 8.0 / 2.0 in lactide / ε-caprolactone molar ratio. If the lactide molar ratio of the copolymer composed of lactide / ε-caprolactone is 80% or more, the modulus of the copolymer obtained is too high, so that the porous support prepared from this copolymer becomes too stiff, and if it is less than 20%, Soft, the structure of the support collapses. In addition, supports made from lactide / ε-caprolactone copolymers having molecular weights of 10,000 or less are not suitable because of their low molecular strength.
본 발명에서 사용하는 락타이드/ε-카프로락톤 공중합체는 중합 촉매의 존재 하에 락타이드와 ε-카프로락톤을 감압 가열하여 개환 중합시켜서 제조할 수 있다.The lactide / ε-caprolactone copolymer used in the present invention can be produced by ring-opening polymerization of lactide and ε-caprolactone under reduced pressure in the presence of a polymerization catalyst.
이하, 본 발명의 락타이드/ε-카프로락톤 공중합체의 제조 과정을 상세히 설명한다.Hereinafter, the manufacturing process of the lactide / ε-caprolactone copolymer of the present invention will be described in detail.
상기 화학식 1의 반복 단위를 갖는 본 발명의 락타이드/ε-카프로락톤 공중합체는 예를 들면, 하기 반응식 1과 같은 공중합 반응에 의해 제조된다.The lactide / ε-caprolactone copolymer of the present invention having a repeating unit of Formula 1 is prepared by, for example, a copolymerization reaction as in Scheme 1 below.
상기한 개환 중합 반응은 통상의 개환 중합 반응 촉매를 사용하여 가열 감압법으로 수행한다. 반응 온도는 약 100 내지 230℃, 바람직하게는 약 130 내지 200℃이다. 반응 시간은 약 5시간 이상, 바람직하게는 약 5 내지 50시간이다.The ring-opening polymerization reaction described above is carried out by a heating and decompression method using a conventional ring-opening polymerization reaction catalyst. The reaction temperature is about 100 to 230 ° C, preferably about 130 to 200 ° C. The reaction time is at least about 5 hours, preferably about 5 to 50 hours.
상기 개환 중합 반응에 사용되는 촉매로는 일반적으로 락타이드와 ε-카프로락톤의 개환 중합 반응에 사용되는 공지된 촉매를 모두 사용할 수 있다. 개환 중합 반응에 사용되는 촉매로는 테트라페닐주석, 주석 분말, 옥토산주석, 염화제1주석, 염화제2주석, 산화주석, 아연 분말, 디에틸아연, 옥토산아연, 염화아연, 산화아연 등이 있다. 촉매 첨가량은 락타이드와 ε-카프로락톤의 단량체에 대하여 약 0.0001 내지 5 몰％, 바람직하게는 약 0.001 내지 0.5 몰％이다.As the catalyst used in the ring-opening polymerization reaction, in general, all known catalysts used in the ring-opening polymerization reaction of lactide and ε-caprolactone can be used. Catalysts used in the ring-opening polymerization reaction include tetraphenyltin, tin powder, octosan tin, stannous chloride, ditin tin chloride, tin oxide, zinc powder, diethyl zinc, octosan zinc, zinc chloride, zinc oxide, and the like. There is this. The amount of catalyst added is about 0.0001 to 5 mol%, preferably about 0.001 to 0.5 mol%, based on the monomer of lactide and ε-caprolactone.
중합 반응이 개시된 후 중합체의 분자량은 점차 증가한다. 중합체의 구조 분석과 분자량 측정은 수소 핵자기 공명 분광 분석기(1H-NMR), 시차 주사 열량 분석기(DSC) 및 겔 투과 크로마토그래피 (GPC) 등을 사용하여 결정한다.The molecular weight of the polymer gradually increases after the polymerization reaction is initiated. Structural analysis and molecular weight determination of polymers are determined using hydrogen nuclear magnetic resonance spectroscopy ( 1 H-NMR), differential scanning calorimetry (DSC) and gel permeation chromatography (GPC).
상기 본 발명의 조직 공학용 다공성 지지체 및 의료용 소재의 제조에 사용되는 상기 화학식 1의 반복 단위를 갖는 락타이드/ε-카프로락톤 공중합체는 기존의 폴리글리콜라이드, 폴리락타이드, 락타이드/글리콜라이드 공중합체 등의 생분해성 고분자 재료에 비해 형태 변형이 자유로울 뿐 아니라, 탄성이 커서 기존의 생체 재료가 갖는 기계적 특성의 한계를 극복할 수 있다. 또한, 종래의 락타이드/글리콜라이드 공중합체를 소재로 한 지지체는 탄성이 매우 작아서 세포 배양시 기계적인 자극을 크게 주는데 있어서 큰 단점을 갖고 있는 반면, 본 발명에 따라 락타이드/ε-카프로락톤 공중합체를 소재로 한 지지체는 탄성이 매우 커서 세포 배양시 지속적인 기계적 자극 하에서도 조직을 재생할 수 있다는 장점이 있다.The lactide / ε-caprolactone copolymer having the repeating unit of Formula 1 used in the preparation of the porous support for tissue engineering and medical material of the present invention is conventional polyglycolide, polylactide, lactide / glycolide air Compared to biodegradable polymer materials such as coalescence, the shape deformation is free, and the elasticity is large, thereby overcoming the limitations of mechanical properties of conventional biomaterials. In addition, while a support based on a conventional lactide / glycolide copolymer has a very small elasticity and thus has a large disadvantage in giving mechanical stimulation in cell culture, the lactide / ε-caprolactone aerial according to the present invention is used. The support made of coalesced material has the advantage that the elasticity is very large so that tissue can be regenerated even under continuous mechanical stimulation in cell culture.
상기 본 발명의 조직 공학용 다공성 지지체는 여러 가지 제조 방법에 따라 화학식 1의 반복 단위를 갖는 락타이드/ε-카프로락톤 공중합체로부터 제조할 수 있다. 이러한 제조 방법에는 고분자 용액을 단결정 소금과 혼합하여 건조시킨 후 소금을 물에 용해시켜 내는 미세분말 석출법, CO2 가스를 이용하여 고분자를 팽창시키는 방법, 고분자 용액과 발포성 염을 혼합하여 건조시킨 후 물 또는 산성 용액에서 발포성 염을 발포시켜 지지체를 제조하는 방법, 고분자 섬유로 부직포를 만들어 고분자 체로 제조하는 방법, 고분자 용액에 함유되어 있는 용매를 비용매 중에 넣어 상분리시키는 상분리법, 고분자 용액과 비용매가 혼합된 유화 용액을 액체 질소 중에서 급속 냉동시켜 동결건조시키는 유화 동결건조법 등이 있다.The porous support for tissue engineering of the present invention may be prepared from a lactide / ε-caprolactone copolymer having a repeating unit of Formula 1 according to various preparation methods. In this manufacturing method, a polymer solution is mixed with a single crystal salt and dried, and then a fine powder precipitation method for dissolving the salt in water, a method for expanding the polymer using CO 2 gas, and a polymer solution and an effervescent salt are mixed and dried. A method of preparing a support by foaming an effervescent salt in water or an acidic solution, a method of preparing a nonwoven fabric from polymer fibers and preparing a polymer body, a phase separation method in which a solvent contained in a polymer solution is separated in a non-solvent, and a polymer solution and a non-solvent And emulsion freeze-drying methods in which the mixed emulsion solution is lyophilized by rapid freezing in liquid nitrogen.
본 발명의 락타이드/ε-카프로락톤 공중합체로부터 조직 공학용 다공성 지지체는 가장 널리 사용되는 미세분말 석출법을 사용하여 다공성 지지체를 제조하였다.From the lactide / ε-caprolactone copolymer of the present invention, the porous support for tissue engineering was prepared using the most widely used micropowder precipitation method.
조직 공학용 다공성 지지체의 이상적인 형태는 일정 크기의 공극 형성, 높은 내부 상호연결성 및 적절한 기계적 강도 등을 유지하는 것이다. 지지체의 공극 크기와 공극률은 제조 방법시 조절할 수 있으며, 이러한 조절에 의해 지지체의 전체 형태가 좌우된다.An ideal form of porous support for tissue engineering is to maintain a certain size of pore formation, high internal interconnectivity and adequate mechanical strength. The pore size and porosity of the support can be controlled in the manufacturing method, and the adjustment of the support determines the overall shape of the support.
지지체의 형태에 대한 공극 크기와 공극률의 영향은 다음과 같다. 공극 크기가 약 100 내지 500 ㎛ 정도일 때 지지체가 가장 좋은 구조 형태를 가지며, 공극 크기가 약 50 내지 100 ㎛ 또는 약 500 내지 800 ㎛인 경우에도 지지체의 형태가 비교적 양호하다. 공극 크기가 약 1 내지 50 ㎛인 경우에는 지지체가 비교적 좋은 형태는 아니지만, 지지체로서 역할을 충분히 수행할 수 있는 형태를 지닌다. 공극 크기가 약 1 ㎛ 이하인 경우, 지지체에 들어있는 염의 추출이 쉽지 못할 뿐만 아니라 제조된 지지체 내부의 상호연결이 양호하지 못하다. 한편, 공극 크기가 약 800 ㎛ 이상인 경우에는 기계적 강도가 매우 약하여 지지체로서 역할을 수행하기에 부적합하다.The influence of pore size and porosity on the shape of the support is as follows. The support has the best structural form when the pore size is about 100 to 500 μm, and the support is relatively good even when the pore size is about 50 to 100 μm or about 500 to 800 μm. When the pore size is about 1 to 50 μm, the support is not a relatively good form, but has a form that can sufficiently serve as a support. When the pore size is about 1 μm or less, the extraction of salts contained in the support is not only easy, but also the interconnects inside the prepared support are not good. On the other hand, when the pore size is about 800 μm or more, the mechanical strength is so weak that it is not suitable to serve as a support.
공극률에 대해서는 약 90 내지 96％일 때 지지체의 가장 좋은 구조 형태가 유지되며, 공극률이 약 80 내지 90％ 또는 약 96 내지 99％인 경우에도 지지체 형태가 비교적 양호하다. 공극률이 약 50 내지 80％인 경우에는 지지체가 비교적 좋은 형태는 아니지만, 지지체로서 역할을 충분히 수행할 수 있는 형태를 지닌다. 공극률이 약 50％ 이하인 경우에는 공극의 상호연결성이 크게 떨어져 지지체로서 부적합하고, 공극률이 약 99％ 이상인 경우에는 기계적 강도가 매우 약하여 지지체로서 역할을 수행하기에 부적합하다.With respect to the porosity, the best structural form of the support is maintained when it is about 90 to 96%, and the support form is relatively good even when the porosity is about 80 to 90% or about 96 to 99%. When the porosity is about 50 to 80%, the support is not a relatively good form, but has a form capable of sufficiently serving as a support. If the porosity is about 50% or less, the interconnections of the pores are greatly inadequate, and thus unsuitable as a support, and when the porosity is about 99% or more, the mechanical strength is very weak and unsuitable to serve as a support.
공극 크기와 공극률에 대한 평가에 있어서 공극 크기와 공극률은 상호 보완적으로 지지체 형태를 조절할 수 있으며, 공극 크기가 약 100 내지 500 ㎛이고 공극률이 약 90 내지 96％일 때 가장 좋은 형태의 지지체를 제조할 수 있다.In evaluating the pore size and porosity, the pore size and porosity can be complementarily adjusted to the support form, and the best form of the support is produced when the pore size is about 100 to 500 μm and the porosity is about 90 to 96%. can do.
본 발명에 따라 락타이드/ε-카프로락톤 공중합체로부터 제조한 조직 공학용 다공성 지지체는 인체의 혈관 내피세포 또는 피부 조직 세포 등의 부착과 성장에 유용하고, 세포 성장이 완결된 후에 자연적으로 생분해되어 인체에 흡수되는 특성이 있으므로 인공 장기의 제조에 유용하다.The porous support for tissue engineering prepared from the lactide / ε-caprolactone copolymer according to the present invention is useful for adhesion and growth of vascular endothelial cells or skin tissue cells of the human body, and is naturally biodegraded after cell growth is completed. It is useful for the manufacture of artificial organs because of its ability to be absorbed into.
또한, 본 발명의 락타이드/ε-카프로락톤 공중합체로부터 제조된 생분해성의 다공성 지지체는 인공 피부, 인공 혈관, 인공 간 등, 세포 조직이 회복될 수 있는 신체 장기라면 모두 적용될 수 있다.In addition, the biodegradable porous support prepared from the lactide / ε-caprolactone copolymer of the present invention may be applied to any body organ that can recover cellular tissues such as artificial skin, artificial blood vessels, artificial liver, and the like.
이하, 본 발명을 다음 비교예 및 실시예로서 상세히 설명하지만, 본 발명이 이들 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, although this invention is demonstrated in detail as a following comparative example and an Example, this invention is not limited by these Examples.
<비교예 1>Comparative Example 1
건조시킨 용적 100 ㎖의 유리 앰플에 락타이드 (Furac Biochem, Gorinnchem, Holland) 15.900 g 및 글리콜라이드 (Furac Biochem) 8.550 g과, 촉매로서 옥토산주석 (Sigma, St. Louis, MO) 0.0099 g을 톨루엔 0.070 ㎖로 희석하여 사용하였다. 반응물이 담긴 앰플에 테플론 코팅된 마그네틱 바를 넣고, 앰플을 0.01 ㎜Hg에서 2시간 동안 진공 상태를 유지하여 톨루엔과 수분을 제거하였다. 건조 질소 주입과 진공 상태 유지를 3회 반복하고, 앰플을 가열 봉합하였다. 봉합한 앰플을 110℃ 기름 중탕에서 1시간 반응시킨 후, 1℃/min으로 온도를 150℃까지 상승시키면서 마그네틱 플레이트를 사용하여 교반하였다. 이 후, 150℃에서 20시간 동안 고상 중합을 진행시켰다. 중합이 진행됨에 따라 중합계의 점도가 높아졌으며 교반이 불가능하게 되었다. 중합계는 초기에 투명한 겔 상태였으나 반응이 진행함에 따라 반투명 아이보리색 고체로 변하였다. 반응이 종결된 후, 앰플을 액체 질소를 사용하여 충분히 냉각시킨 후 파괴하여 공중합체를 회수하였다. 회수된 시료를 클로로포름에 용해시킨 후 메탄올 중에서 침전시켜 미반응 단량체와 촉매를 제거하였다. 수득한 시료를 상온에서 24시간 동안 진공건조시킨 후 진공 포장하여 -25℃에서 보관하였다. 중합체 24.083 g을 합성하였다 (수율: 98.5％). 이동상 용매로서 클로로포름을 사용하여 1 ㎖/min의 유속으로 30℃에서 겔 투과 크로마토그래피 (Waters, USA)하여 분자량을 측정한 결과, 중량 평균 분자량과 분자량 분포는 각각 226,000 및 1.50이었다. 수소 핵자기 공명 분석 (Varian Gemini 200, USA)으로 측정한 락타이드/글리콜라이드 공중합체의 몰비는 6.0/4.0이었다. 시차 주사 열분석 (TA Instruments, TA5000/DSC2950, USA)은 1℃/min의 승온속도로 질소 분위기 하에서 측정한 결과, 유리 전이 온도 (Tg)는 52.94℃이었다.To a dry volume 100 ml glass ampoule, 15.900 g of lactide (Furac Biochem, Gorinnchem, Holland) and 8.550 g of glycolide (Furac Biochem), and 0.0099 g of toluene as a catalyst were added to toluene Diluted to 0.070 mL and used. Teflon-coated magnetic bars were placed in the ampoules containing the reactants, and the ampoules were vacuumed at 0.01 mmHg for 2 hours to remove toluene and water. Dry nitrogen injection and vacuum hold were repeated three times, and the ampoule was heat-sealed. The sealed ampoules were reacted in a 110 ° C. oil bath for 1 hour, and then stirred using a magnetic plate while raising the temperature to 150 ° C. at 1 ° C./min. Thereafter, solid phase polymerization was performed at 150 ° C. for 20 hours. As the polymerization proceeded, the viscosity of the polymerization system increased and stirring was impossible. The polymerization system was initially a transparent gel but turned to a translucent ivory solid as the reaction proceeded. After the reaction was completed, the ampoule was sufficiently cooled with liquid nitrogen and then destroyed to recover the copolymer. The recovered sample was dissolved in chloroform and precipitated in methanol to remove unreacted monomer and catalyst. The sample obtained was vacuum dried at room temperature for 24 hours and then vacuum packed and stored at -25 ° C. 24.083 g of polymer was synthesized (yield: 98.5%). The molecular weight was measured by gel permeation chromatography (Waters, USA) at 30 ° C. using chloroform as the mobile phase solvent at a flow rate of 1 ml / min. The weight average molecular weight and molecular weight distribution were 226,000 and 1.50, respectively. The molar ratio of lactide / glycolide copolymer measured by hydrogen nuclear magnetic resonance analysis (Varian Gemini 200, USA) was 6.0 / 4.0. Differential scanning thermal analysis (TA Instruments, TA5000 / DSC2950, USA) measured under a nitrogen atmosphere at an elevated temperature rate of 1 ° C./min, and the glass transition temperature (T g ) was 52.94 ° C.
얻어진 락타이드/글리콜라이드 공중합체를 클로로포름 용액에, 4％ 용액이 되도록 자석 교반기를 사용하여 균일하게 용해시켰다. 제조된 고분자 용액 22.5 g을 바이알에 넣고, 여기에 공극률이 95％가 되도록 φ200∼300 ㎛ 크기의 소금 단결정(NaCl salt) 17.1 g을 첨가한 후, 소형 혼합기를 사용하여 균일하게 혼합하였다. 그 다음, 준비된 몰드에 혼합 용액을 붓고 24시간 동안 건조시켰다. 용매가 모두 증발된 후, 소금 단결정이 함유된 디스크형 시편을 초순수로 수회 세척하여 소금 단결정을 제거하였다. 이 때, 초순수는 2일 동안 6시간마다 갈아줌으로써 내부에 존재하는 소금 단결정을 완전히 제거하였으며, 이 후 동결건조하였다.The obtained lactide / glycolide copolymer was uniformly dissolved in a chloroform solution using a magnetic stirrer so as to be a 4% solution. 22.5 g of the prepared polymer solution was placed in a vial, and 17.1 g of salt monocrystal (NaCl salt) having a diameter of 200 to 300 µm was added thereto to have a porosity of 95%, followed by uniform mixing using a small mixer. Then, the mixed solution was poured into the prepared mold and dried for 24 hours. After all of the solvent was evaporated, the disk single specimen containing the salt single crystal was washed several times with ultrapure water to remove the salt single crystal. At this time, the ultrapure water completely removed salt monocrystals present therein by changing every 6 hours for 2 days, and then lyophilized.
이와 같이 하여 제조한 다공성 지지체를 주사 전자 현미경 (Hitachi, Japan)을 사용하여 공극 크기와 분포를 분석한 결과, 지지체의 외부 표면과 내부 단면의 공극 형태와 분포가 거의 동일하였으며, 공극 분포도와 크기 조절은 소금 단결정의 크기와 양을 조절함으로써 성취할 수 있다.As a result of analyzing the pore size and distribution of the porous support prepared by using a scanning electron microscope (Hitachi, Japan), the pore shape and distribution of the outer surface and the inner cross section of the support were almost identical, Silver can be achieved by controlling the size and amount of salt single crystals.
제조된 지지체의 기계적 성질은 만능 시험기 (Instron, Model 5567, MA)를 이용하여 다음과 같이 평가하였다. 먼저, 제조된 지지체를 10×10 ㎜의 시편으로 일정하게 자른 후, 측정 길이가 7 ㎜로 유지되도록 시편을 고정판에 접착시켰다. 5 ㎏의 하중 셀을 사용하여 1 ㎜/min의 일정한 속도로 인장강도를 측정하였다. 측정 후 얻어진 인장력-인장길이 그래프를 통하여, 연신률은 직선상으로 얻어진 그래프의 끝점까지의 인장길이, 인장강도는 인장력이 최고인 지점, 모듈러스는 연신률까지의 기율기를 각각 측정하여 얻었다. 측정 결과 연신율, 인장강도 및 모듈러스는 각각 28％, 0.28 ㎫, 2.5 ㎫였다.Mechanical properties of the prepared support was evaluated as follows using a universal testing machine (Instron, Model 5567, MA). First, the prepared support was constantly cut into 10 × 10 mm specimens, and then the specimens were adhered to the fixed plate so that the measurement length was maintained at 7 mm. Tensile strength was measured at a constant rate of 1 mm / min using a 5 kg load cell. Through the tensile force-tension length graph obtained after the measurement, the elongation was obtained by measuring the tensile length up to the end point of the graph obtained in a straight line, the tensile strength was the point where the tensile force was the highest, and the modulus was up to the elongation. As a result of the measurement, the elongation, tensile strength and modulus were 28%, 0.28 MPa and 2.5 MPa, respectively.
<비교예 2>Comparative Example 2
건조시킨 용적 100 ㎖의 유리 앰플에 락타이드 2.444 g 및 ε-카프로락톤 17.123 g과, 촉매로서 옥토산주석 0.0090 g을 톨루엔 0.064 ㎖로 희석하여 사용하였다. 반응물이 담긴 앰플에 테플론 코팅된 마그네틱 바를 넣고, 앰플을 0.01 ㎜Hg에서 약 2시간 동안 진공 상태를 유지시켜, 톨루엔과 수분을 제거하였다. 이어서, 건조 질소 주입과 진공 상태 유지를 3회 반복하고, 앰플을 가열 봉합하였다. 봉합된 앰플을 110℃ 기름 중탕에서 1℃/min으로 온도를 150℃까지 상승시키면서 마그네틱 플레이트를 사용하여 교반하였다. 이 후, 150℃에서 20시간 동안 고상 중합을 진행시켰다. 중합이 진행됨에 따라 중합계의 점도가 높아졌으며 교반이 불가능하게 되었다. 중합계는 초기에 투명한 겔 상태였으나 반응이 진행함에 따라 갈색 고체로 변하였다. 반응이 종결된 후, 앰플을 액체 질소를 사용하여 충분히 냉각시킨 후, 앰플을 파괴하여 공중합체를 회수하였다. 회수된 시료를 클로로포름 중에 용해시킨 후 메탄올 중에서 침전시켜 미반응 단량체를 제거하여, 중합체를 회수하였다 (수율: 96.2％). 겔 투과 크로마토그래피하여 분자량을 측정한 결과, 중량 평균 분자량과 분자량 분포는 각각 217,000 및 1.62이었다. 수소 핵자기 공명 분석으로 측정한 락타이드/ε-카프로락톤 공중합체의 몰비는 1.0/9.0이었다. 시차 주사 열분석으로 측정한 유리 전이 온도(Tg)와 용융 온도(Tm)는 각각 -52.8℃ 및 59.0℃이었다.2.44 g of lactide and 17.123 g of epsilon -caprolactone and 0.0090 g of octosan tin were diluted with 0.064 ml of toluene as a catalyst in a dried 100 ml glass ampoule. Teflon-coated magnetic bars were placed in the ampoules containing the reactants, and the ampoules were kept in a vacuum at 0.01 mmHg for about 2 hours to remove toluene and water. Subsequently, dry nitrogen injection and vacuum hold were repeated three times, and the ampoule was heat-sealed. The sealed ampoules were stirred using a magnetic plate while raising the temperature to 150 ° C. at 1 ° C./min in a 110 ° C. oil bath. Thereafter, solid phase polymerization was performed at 150 ° C. for 20 hours. As the polymerization proceeded, the viscosity of the polymerization system increased and stirring was impossible. The polymerization system was initially a clear gel but turned to a brown solid as the reaction proceeded. After the reaction was completed, the ampoule was sufficiently cooled using liquid nitrogen, and then the ampoule was destroyed to recover the copolymer. The recovered sample was dissolved in chloroform and precipitated in methanol to remove unreacted monomer to recover a polymer (yield: 96.2%). The molecular weight was measured by gel permeation chromatography, and the weight average molecular weight and molecular weight distribution were 217,000 and 1.62, respectively. The molar ratio of the lactide / ε-caprolactone copolymer measured by hydrogen nuclear magnetic resonance analysis was 1.0 / 9.0. The glass transition temperature (T g ) and melting temperature (T m ) measured by differential scanning thermal analysis were -52.8 ° C and 59.0 ° C, respectively.
위와 같이 하여 수득한 공중합체를 사용하여, 비교예 1에 기재된 것과 동일한 방법으로 공극률 95％ 및 공극 크기 φ200∼300 ㎛의 다공성 지지체를 제조하였다. 이 다공성 지지체의 기계적 성질을 비교예 2에 기재된 것과 동일한 방법으로 측정한 결과, 연신율, 인장강도 및 모듈러스는 각각 850％, 0.06 ㎫, 0.34 ㎫였다.Using the copolymer obtained as described above, a porous support having a porosity of 95% and a pore size of 200 to 300 µm was prepared in the same manner as described in Comparative Example 1. The mechanical properties of this porous support were measured by the same method as described in Comparative Example 2, and the elongation, tensile strength and modulus were 850%, 0.06 MPa and 0.34 MPa, respectively.
제조된 다공성 고분자 지지체는 매우 낮은 물성으로 인하여 지지체의 형태가 매우 연약하여 사용하기에 부적합하였다.The prepared porous polymer support was very unsuitable for use because of its very low physical properties.
<비교예 3>Comparative Example 3
락타이드 21.614 g 및 ε-카프로락톤 1.903 g과, 촉매로서 톨루엔 0.062 ㎖에 희석시킨 옥토산주석 0.0089 g을 사용하여, 비교예 2와 동일한 방법으로 락타이드/ε-카프로락톤 공중합체를 합성하였다.A lactide / ε-caprolactone copolymer was synthesized in the same manner as in Comparative Example 2 using 21.614 g of lactide and 1.903 g of ε-caprolactone and 0.0089 g of octosan tin diluted in 0.062 mL of toluene as a catalyst.
회수된 락타이드/ε-카프로락톤 공중합체 시료는 락타이드 조성이 높아 클로로포름에 용해시킨 후 메탄올 중에서 침전시켜 미반응 단량체를 제거하였으며, 중합체의 수율은 98.6％이었다. 수소 핵자기 공명 분석으로 측정한 락타이드/ε-카프로락톤 공중합체의 몰비는 9.0/1.0이었다. 시차 주사 열분석으로 측정한 유리 전이 온도와 용융 온도는 각각 28.5℃ 및 171.1℃이었다.The recovered lactide / ε-caprolactone copolymer samples had a high lactide composition, dissolved in chloroform, and then precipitated in methanol to remove unreacted monomers. The yield of the polymer was 98.6%. The molar ratio of lactide / ε-caprolactone copolymer measured by hydrogen nuclear magnetic resonance analysis was 9.0 / 1.0. The glass transition and melting temperatures measured by differential scanning thermal analysis were 28.5 ° C and 171.1 ° C, respectively.
위와 같이 하여 수득한 공중합체를 비교예 1에 기재된 것과 동일한 방법으로 공극률 95％ 및 공극 크기 φ200∼300 ㎛의 다공성 지지체를 제조하였다. 제조된 다공성 지지체를 비교예 1에 기재된 것과 동일한 방법으로 기계적 성질을 측정한 결과, 연신율, 인장강도 및 모듈러스는 각각 17％, 1.04 ㎫, 5.96 ㎫이었다.A porous support having a porosity of 95% and a pore size of φ200 to 300 μm was prepared in the same manner as described in Comparative Example 1 using the copolymer obtained as described above. As a result of measuring the mechanical properties of the prepared porous support in the same manner as described in Comparative Example 1, elongation, tensile strength and modulus were 17%, 1.04 MPa and 5.96 MPa, respectively.
제조된 다공성 고분자 지지체는 모듈러스가 지나치게 높아 너무 뻣뻣하므로, 유연한 조직의 재생용으로 사용하기에 부적합하였다.The prepared porous polymer support was too stiff due to its high modulus, making it unsuitable for use for regenerating flexible tissue.
<실시예 1><Example 1>
락타이드 4.887 g 및 ε-카프로락톤 15.221 g과, 촉매로서 톨루엔 0.064 ㎖에 희석시킨 옥토산주석 0.0090 g을 사용하여, 비교예 2와 동일한 방법으로 락타이드/ε-카프로락톤 공중합체를 합성하였다 (수율: 96.3％).A lactide / ε-caprolactone copolymer was synthesized in the same manner as in Comparative Example 2 using 4.887 g of lactide and 15.221 g of ε-caprolactone and 0.0090 g of octosan tin diluted in 0.064 ml of toluene as a catalyst ( Yield: 96.3%).
합성한 공중합체를 겔 투과 크로마토그래피하여 분자량을 측정한 결과, 중량 평균 분자량과 분자량 분포는 각각 187,000 및 1.78이었다. 수소 핵자기 공명 분석으로 측정한 락타이드/ε-카프로락톤 공중합체의 몰비는 2.0/8.0이었다. 시차 주사 열분석으로 측정한 유리 전이 온도와 용융 온도는 각각 -43.5℃ 및 26.0℃이었다.The molecular weight was measured by gel permeation chromatography of the synthesized copolymer, and the weight average molecular weight and the molecular weight distribution were 187,000 and 1.78, respectively. The molar ratio of lactide / ε-caprolactone copolymer measured by hydrogen nuclear magnetic resonance analysis was 2.0 / 8.0. The glass transition and melting temperatures measured by differential scanning thermal analysis were -43.5 ° C and 26.0 ° C, respectively.
위와 같이 하여 수득한 공중합체를 사용하여, 비교예 1에 기재된 것과 동일한 방법으로 공극률 95％ 및 공극 크기 φ200∼300 ㎛의 다공성 지지체를 제조하였다.Using the copolymer obtained as described above, a porous support having a porosity of 95% and a pore size of 200 to 300 µm was prepared in the same manner as described in Comparative Example 1.
주사 전자 현미경을 사용하여 제조된 다공성 지지체의 공극 크기와 분포를 분석한 결과, 지지체의 외부 표면과 내부 단면의 공극 형태와 분포가 거의 동일하였으며, 공극 크기도 소금 단결정의 크기와 유사하였다.As a result of analyzing the pore size and distribution of the porous support prepared using the scanning electron microscope, the pore shape and distribution of the outer surface and the inner cross section of the support were almost the same, and the pore size was similar to that of the salt single crystal.
또한, 비교예 1에 기재된 것과 동일한 방법으로 제조된 다공성 지지체의 기계적 성질을 측정한 결과, 연신율, 인장강도 및 모듈러스는 각각 287％, 2.12 ㎫, 1.15 ㎫였다.In addition, as a result of measuring the mechanical properties of the porous support prepared in the same manner as described in Comparative Example 1, elongation, tensile strength and modulus were 287%, 2.12 MPa and 1.15 MPa, respectively.
<실시예 2><Example 2>
락타이드 12.218 g 및 ε-카프로락톤 9.513 g과, 촉매로서 톨루엔 0.0635 ㎖에 희석시킨 옥토산주석 0.0090 g을 사용하여, 비교예 3과 동일한 방법으로 락타이드/ε-카프로락톤 공중합체를 합성하였다 (수율: 95.9％).A lactide / ε-caprolactone copolymer was synthesized in the same manner as in Comparative Example 3 using 12.218 g of lactide and 9.513 g of ε-caprolactone and 0.0090 g of octosan tin diluted in 0.0635 mL of toluene as a catalyst ( Yield: 95.9%).
겔 투과 크로마토그래피하여 분자량을 측정한 결과, 중량 평균 분자량과 분자량 분포는 각각 180,000 및 1.62이었다. 수소 핵자기 공명 분석으로 측정한 락타이드/ε-카프로락톤 공중합체의 몰비는 5.0/5.0이었다. 시차 주사 열분석으로 측정한 유리 전이 온도는 -21.0℃이었다.The molecular weight was measured by gel permeation chromatography, and the weight average molecular weight and molecular weight distribution were 180,000 and 1.62, respectively. The molar ratio of the lactide / ε-caprolactone copolymer measured by hydrogen nuclear magnetic resonance analysis was 5.0 / 5.0. The glass transition temperature measured by differential scanning thermal analysis was -21.0 ° C.
위와 같이 하여 수득한 공중합체를 사용하여, 비교예 1에 기재된 것과 동일한 방법으로 공극률 95％ 및 공극 크기 φ200∼300 ㎛의 다공성 지지체를 제조하였다.Using the copolymer obtained as described above, a porous support having a porosity of 95% and a pore size of 200 to 300 µm was prepared in the same manner as described in Comparative Example 1.
주사 전자 현미경을 사용하여 제조된 다공성 지지체의 공극 크기와 분포를 분석한 결과, 지지체의 외부 표면과 내부 단면의 공극 형태와 분포가 거의 동일하였으며, 공극 크기도 소금 단결정의 크기와 유사하였다. 본 실시예의 다공성 지지체의 외부 표면의 주사 전자 현미경의 사진을 도 1에 나타내었다.As a result of analyzing the pore size and distribution of the porous support prepared using the scanning electron microscope, the pore shape and distribution of the outer surface and the inner cross section of the support were almost the same, and the pore size was similar to that of the salt single crystal. A photograph of a scanning electron microscope of the outer surface of the porous support of this example is shown in FIG. 1.
또한, 비교예 1에 기재된 것과 동일한 방법으로 제조된 다공성 지지체의 기계적 성질을 측정한 결과, 연신율, 인장강도 및 모듈러스는 각각 330％, 0.63 ㎫, 0.26 ㎫였다.In addition, the mechanical properties of the porous support prepared in the same manner as described in Comparative Example 1, the elongation, tensile strength and modulus were 330%, 0.63 MPa, 0.26 MPa, respectively.
이 실시예에서 제조한 락타이드/ε-카프로락톤 공중합체의 다공성 지지체는 비교예 1의 락타이드/글리콜라이드 공중합체로부터 제조된 다공성 지지체에 비해 모듈러스가 매우 낮아 높은 유연성을 나타냈다.The porous support of the lactide / ε-caprolactone copolymer prepared in this example showed a very low modulus and high flexibility compared to the porous support prepared from the lactide / glycolide copolymer of Comparative Example 1.
<실시예 3><Example 3>
락타이드 14.663 g 및 ε-카프로락톤 7.611 g과, 촉매로서 톨루엔 0.0635 ㎖에 희석시킨 옥토산주석 0.0090 g을 사용하여, 비교예 2와 동일한 방법으로 락타이드/ε-카프로락톤 공중합체를 합성하였다 (수율: 96.7％).Lactide / ε-caprolactone copolymers were synthesized in the same manner as in Comparative Example 2 using 14.663 g of lactide and 7.611 g of ε-caprolactone and 0.0090 g of octosan tin diluted in 0.0635 ml of toluene as a catalyst ( Yield: 96.7%).
합성한 공중합체를 겔 투과 크로마토그래피하여 분자량을 측정한 결과, 중량 평균 분자량과 분자량 분포는 각각 164,000 및 1.82이었다. 수소 핵자기 공명 분석으로 측정한 락타이드/ε-카프로락톤 공중합체의 몰비는 6.0/4.0이었다. 시차 주사 열분석으로 측정한 유리 전이 온도는 -5.9℃이었다.The molecular weight was measured by gel permeation chromatography of the synthesized copolymer, and the weight average molecular weight and molecular weight distribution were 164,000 and 1.82, respectively. The molar ratio of lactide / ε-caprolactone copolymer measured by hydrogen nuclear magnetic resonance analysis was 6.0 / 4.0. The glass transition temperature measured by differential scanning thermal analysis was -5.9 ° C.
위와 같이 하여 수득한 공중합체를 사용하여, 비교예 1에 기재된 것과 동일한 방법으로 공극률 95％ 및 공극 크기 φ200∼300 ㎛의 다공성 지지체를 제조하였다.Using the copolymer obtained as described above, a porous support having a porosity of 95% and a pore size of 200 to 300 µm was prepared in the same manner as described in Comparative Example 1.
주사 전자 현미경을 사용하여 제조된 다공성 지지체의 공극 크기와 분포를 분석한 결과, 지지체의 외부 표면과 내부 단면의 공극 형태와 분포가 거의 동일하였으며, 공극 크기도 소금 단결정의 크기와 유사하였다.As a result of analyzing the pore size and distribution of the porous support prepared using the scanning electron microscope, the pore shape and distribution of the outer surface and the inner cross section of the support were almost the same, and the pore size was similar to that of the salt single crystal.
또한, 비교예 1에 기재된 것과 동일한 방법으로 제조된 다공성 지지체의 기계적 성질을 측정한 결과, 연신율, 인장강도 및 모듈러스는 각각 165％, 1.92 ㎫, 1.01 ㎫이었다.In addition, the mechanical properties of the porous support prepared in the same manner as described in Comparative Example 1, the elongation, tensile strength and modulus were 165%, 1.92 MPa, 1.01 MPa, respectively.
<실시예 4><Example 4>
락타이드 19.550 g 및 ε-카프로락톤 3.805 g과, 촉매로서 톨루엔 0.0635 ㎖에 희석시킨 옥토산주석 0.0090 g을 사용하여, 비교예 2와 동일한 방법으로 락타이드/ε-카프로락톤 공중합체를 합성하였다(수율: 97.09％).Lactide / ε-caprolactone copolymers were synthesized in the same manner as in Comparative Example 2 using 19.550 g of lactide and 3.805 g of ε-caprolactone and 0.0090 g of octosan tin diluted in 0.0635 mL of toluene as a catalyst ( Yield: 97.09%).
합성한 공중합체는 수소 핵자기 공명 분석으로 측정한 락타이드/ε-카프로락톤 공중합체의 몰비는 8.0/2.0이었다. 시차 주사 열분석으로 측정한 유리 전이 온도와 용융 온도는 각각 -0.2℃ 및 167.5℃이었다.As for the synthesized copolymer, the molar ratio of the lactide / ε-caprolactone copolymer measured by hydrogen nuclear magnetic resonance analysis was 8.0 / 2.0. The glass transition and melting temperatures measured by differential scanning thermal analysis were −0.2 ° C. and 167.5 ° C., respectively.
위와 같이 하여 수득한 공중합체를 사용하여, 비교예 1에 기재된 것과 동일한 방법으로 공극률 95％ 및 공극 크기 φ200∼300 ㎛의 다공성 지지체를 제조하였다.Using the copolymer obtained as described above, a porous support having a porosity of 95% and a pore size of 200 to 300 µm was prepared in the same manner as described in Comparative Example 1.
주사 전자 현미경을 사용하여 제조된 다공성 지지체를 공극 크기와 분포를 분석한 결과, 상기 실시예와 마찬가지로 지지체의 외부 표면과 내부 단면의 공극 형태와 분포가 거의 동일하였으며, 공극 크기도 소금 단결정의 크기와 유사하였다.As a result of analyzing the pore size and distribution of the porous support prepared using the scanning electron microscope, the pore shape and distribution of the outer surface and the inner cross-section of the support were almost the same as in the above example, and the pore size was similar to that of the salt single crystal. Similar.
또한, 비교예 1에 기재된 것과 동일한 방법으로 제조된 다공성 지지체의 기계적 성질을 측정한 결과, 연신율, 인장강도 및 모듈러스는 각각 59％, 2.78 ㎫, 1.70 ㎫였다.In addition, the mechanical properties of the porous support prepared in the same manner as described in Comparative Example 1, the elongation, tensile strength and modulus were 59%, 2.78 MPa, 1.70 MPa, respectively.
<실시예 5>Example 5
실시예 2에서 합성한 락타이드/ε-카프로락톤 공중합체로부터, 공극률이 60％인 것을 제외하고는 비교예 1에 기재된 것과 동일한 방법으로 공극 크기 φ200∼300 ㎛의 다공성 지지체를 제조하였다.From the lactide / ε-caprolactone copolymer synthesized in Example 2, a porous support having a pore size of 200 to 300 µm was prepared in the same manner as described in Comparative Example 1 except that the porosity was 60%.
이와같이 하여 제조한 다공성 지지체의 공극 크기와 분포를 주사 전자 현미경을 사용하여 분석한 결과, 상기 실시예 1과 마찬가지로 지지체의 외부 표면과 내부 단면의 공극 형태와 분포가 거의 동일하였으며, 공극 크기도 소금 단결정의 크기와 유사하였다.As a result of analyzing the pore size and distribution of the prepared porous support by using a scanning electron microscope, the pore shape and distribution of the outer surface and the inner cross section of the support were almost the same as in Example 1, and the pore size was also the salt single crystal. It was similar in size.
또한, 비교예 1에 기재된 것과 동일한 방법으로 제조된 다공성 지지체의 기계적 성질을 측정한 결과, 연신율, 인장강도 및 모듈러스는 각각 630％, 3.15 ㎫, 1.33 ㎫이었다.In addition, the mechanical properties of the porous support prepared in the same manner as described in Comparative Example 1, the elongation, tensile strength and modulus were 630%, 3.15 MPa, 1.33 MPa, respectively.
<실시예 6><Example 6>
실시예 2에서 합성한 락타이드/ε-카프로락톤 공중합체로부터, 공극률이 90％인 것을 제외하고는 비교예 1에 기재된 것과 동일한 방법으로 공극 크기 200∼300 ㎛의 다공성 지지체를 제조하였다.From the lactide / ε-caprolactone copolymer synthesized in Example 2, a porous support having a pore size of 200 to 300 μm was prepared in the same manner as described in Comparative Example 1 except that the porosity was 90%.
이와같이 하여 제조한 다공성 지지체의 공극 크기와 분포를 주사 전자 현미경을 사용하여 분석한 결과, 상기 실시예 1과 마찬가지로 지지체의 외부 표면과 내부 단면의 공극 형태와 분포가 거의 동일하였으며, 공극 크기도 소금 단결정의 크기와 유사하였다.As a result of analyzing the pore size and distribution of the prepared porous support by using a scanning electron microscope, the pore shape and distribution of the outer surface and the inner cross section of the support were almost the same as in Example 1, and the pore size was also the salt single crystal. It was similar in size.
또한, 비교예 1에 기재된 것과 동일한 방법으로 제조된 다공성 지지체의 기계적 성질을 측정한 결과, 연신율, 인장강도 및 모듈러스는 각각 430％, 0.92 ㎫, 0.31 ㎫이었다. 한편, 도면 2는 공극률과 공극의 크기가 각각 90%, 200∼300 ㎛인 본 실시예의 다공성 지지체의 변형률을 측정하여 도식화 한 도표이다. 다공성 지지체의 복원률 측정은 상온에서 1 cm/min속도로 신장시킨 후 10초간 신장상태를 유지한 다음, 5분후에 변형된 길이를 측정하여 변형률을 계산하였다. In addition, the mechanical properties of the porous support prepared in the same manner as described in Comparative Example 1, the elongation, tensile strength and modulus were 430%, 0.92 MPa, 0.31 MPa, respectively. On the other hand, Figure 2 is a diagram plotting the measured strain of the porous support of the present embodiment, the porosity and the pore size is 90%, 200 ~ 300 ㎛ respectively. The recovery rate of the porous support was measured at 1 cm / min at room temperature, and then maintained at an elongated state for 10 seconds. After 5 minutes, the strain was calculated by measuring the modified length.
<실시예 7><Example 7>
실시예 2에서 합성한 락타이드/ε-카프로락톤 공중합체로부터, 공극률이 98.0％인 것을 제외하고는 비교예 1에 기재된 것과 동일한 방법으로 공극 크기 φ200∼300 ㎛의 다공성 지지체를 제조하였다.From the lactide / ε-caprolactone copolymer synthesized in Example 2, a porous support having a pore size of 200 to 300 µm was prepared in the same manner as described in Comparative Example 1 except that the porosity was 98.0%.
주사 전자 현미경을 사용하여 제조된 다공성 지지체의 공극 크기와 분포를 분석한 결과, 상기 실시예 1과 마찬가지로 지지체의 외부 표면과 내부 단면의 공극 형태와 분포가 거의 동일하였으며, 공극 크기도 소금 단결정의 크기와 유사하였다.As a result of analyzing the pore size and distribution of the porous support prepared using the scanning electron microscope, the pore shape and distribution of the outer surface and the inner cross-section of the support were almost the same as in Example 1, and the pore size was also the size of the salt single crystal. Similar to
또한, 비교예 2에 기재된 것과 동일한 방법으로 제조된 다공성 지지체의 기계적 성질을 측정한 결과, 연신율, 인장강도 및 모듈러스는 각각 295％, 0.43 ㎫, 0.16 ㎫이었다.In addition, the mechanical properties of the porous support prepared in the same manner as described in Comparative Example 2 were measured, the elongation, tensile strength and modulus were 295%, 0.43 MPa, 0.16 MPa, respectively.
<실시예 8><Example 8>
실시예 2에서 합성한 락타이드/ε-카프로락톤 공중합체로부터, 공극 크기가 5∼50 ㎛인 것을 제외하고는 비교예 1에 기재된 것과 동일한 방법으로 공극률 95％의 다공성 지지체를 제조하였다.From the lactide / ε-caprolactone copolymer synthesized in Example 2, a porous support having a porosity of 95% was prepared in the same manner as described in Comparative Example 1 except that the pore size was 5 to 50 µm.
주사 전자 현미경을 사용하여 제조된 다공성 지지체의 공극 크기와 분포를 분석한 결과, 상기 실시예 1과 마찬가지로 지지체의 외부 표면과 내부 단면의 공극 형태와 분포가 거의 동일하였으며, 공극 크기도 소금 단결정의 크기와 유사하였다.As a result of analyzing the pore size and distribution of the porous support prepared using the scanning electron microscope, the pore shape and distribution of the outer surface and the inner cross-section of the support were almost the same as in Example 1, and the pore size was also the size of the salt single crystal. Similar to
또한, 비교예 1에 기재된 것과 동일한 방법으로 다공성 지지체의 기계적 성질을 측정한 결과, 연신율, 인장강도 및 모듈러스는 각각 355％, 0.65 ㎫, 0.32 ㎫이었다.In addition, the mechanical properties of the porous support were measured in the same manner as described in Comparative Example 1, and the elongation, tensile strength and modulus were 355%, 0.65 MPa and 0.32 MPa, respectively.
<실시예 9>Example 9
실시예 2에서 합성한 락타이드/ε-카프로락톤 공중합체로부터, 공극 크기가 φ300∼500 ㎛인 것을 제외하고는 비교예 2에 기재된 것과 동일한 방법으로 공극률 95％의 다공성 지지체를 제조하였다.From the lactide / ε-caprolactone copolymer synthesized in Example 2, a porous support having a porosity of 95% was prepared in the same manner as described in Comparative Example 2 except that the pore size was φ300 to 500 μm.
주사 전자 현미경을 사용하여 제조된 다공성 지지체의 공극 크기와 분포를 분석한 결과, 상기 실시예 1과 마찬가지로 지지체의 외부 표면과 내부 단면의 공극 형태와 분포가 거의 동일하였으며, 공극 크기도 소금 단결정의 크기와 유사하였다.As a result of analyzing the pore size and distribution of the porous support prepared using the scanning electron microscope, the pore shape and distribution of the outer surface and the inner cross-section of the support were almost the same as in Example 1, and the pore size was also the size of the salt single crystal. Similar to
또한, 비교예 1에 기재된 것과 동일한 방법으로 다공성 지지체의 기계적 성질을 측정한 결과, 연신율, 인장강도 및 모듈러스는 각각 270％, 0.49 ㎫, 0.21 ㎫이었다.In addition, the mechanical properties of the porous support were measured in the same manner as described in Comparative Example 1, and the elongation, tensile strength and modulus were 270%, 0.49 MPa and 0.21 MPa, respectively.
<실시예 10><Example 10>
실시예 2에서 합성한 락타이드/ε-카프로락톤 공중합체로부터, 공극 크기가 φ600∼800 ㎛인 것을 제외하고는 비교예 1에 기재된 것과 동일한 방법으로 공극률 95％의 다공성 지지체를 제조하였다.From the lactide / ε-caprolactone copolymer synthesized in Example 2, a porous support having a porosity of 95% was prepared in the same manner as described in Comparative Example 1 except that the pore size was φ600 to 800 μm.
주사 전자 현미경을 사용하여 제조된 다공성 지지체의 공극 크기와 분포를 분석한 결과, 상기 실시예 1과 마찬가지로 지지체의 외부 표면과 내부 단면의 공극 형태와 분포가 거의 동일하였으며, 공극 크기도 소금 단결정의 크기와 유사하였다.As a result of analyzing the pore size and distribution of the porous support prepared using the scanning electron microscope, the pore shape and distribution of the outer surface and the inner cross-section of the support were almost the same as in Example 1, and the pore size was also the size of the salt single crystal. Similar to
또한, 비교예 1에 기재된 것과 동일한 방법으로 제조된 다공성 지지체의 기계적 성질을 측정한 결과, 연신율, 인장강도 및 모듈러스는 각각 216％, 0.32 ㎫, 0.17 ㎫이었다.In addition, the mechanical properties of the porous support prepared in the same manner as described in Comparative Example 1, the elongation, tensile strength and modulus were 216%, 0.32 MPa, 0.17 MPa, respectively.
<실시예 11><Example 11>
실시예 2에서 합성한 락타이드/ε-카프로락톤 공중합체 7.0 g을 바이알에 넣은 후 클로로포름 약 30 ㎖에 용해시켰다. 이 클로로포름 용액을 0.45 ㎛의 맴브레인 필터로 여과하여, 수평으로 잘 맞춰진 패트리디쉬에 부은 후, 저온에서 서서히 용매를 제거하여 시트 형태의 두께 1㎜의 필름을 제조하였다. 또한, 제조된 필름을 원형 모양의 테플론 몰드에 감싼 후 클로로포름 용매를 사용하여 접합시켜, 튜브 형태의 필름을 제조하였다. 제조된 시트 형태 필름의 기계적 성질을 측정한 결과, 연신율, 인장 강도 및 모듈러스는 각각 780％, 6.32 ㎫, 1.72 ㎫이었다. 제조된 시트 형태 필름과 튜브 형태 필름이 모두 상기한 바와 같은 탄성을 가졌으며, 요도관과 같은 도관 형태의 조직의 재생에 사용할 수 있다.7.0 g of the lactide / ε-caprolactone copolymer synthesized in Example 2 was placed in a vial and dissolved in about 30 ml of chloroform. The chloroform solution was filtered through a 0.45 μm membrane filter, poured into a well-fitted petri dish, and then slowly removed at low temperature to prepare a film having a thickness of 1 mm. In addition, the prepared film was wrapped in a teflon mold of circular shape and then bonded using a chloroform solvent to prepare a tube-shaped film. As a result of measuring the mechanical properties of the produced sheet-like film, elongation, tensile strength and modulus were 780%, 6.32 MPa and 1.72 MPa, respectively. Both the sheet-like film and the tube-shaped film produced have the elasticity as described above, and can be used for regeneration of conduit-like tissues such as urethral canals.
상기 비교예 1 내지 3과 실시예 1 내지 10에서 제조된 공중합체의 열적 성질 및 분자량과 그로부터 제조된 지지체의 기계적 성질을 측정한 결과를 하기 표 1 및 표 2에 나타냈다.The thermal properties and molecular weight of the copolymers prepared in Comparative Examples 1 to 3 and Examples 1 to 10 and the mechanical properties of the support prepared therefrom are shown in Tables 1 and 2 below.
상기 표 1에서 알 수 있는 바와 같이, 비교예 1의 락타이드/글리콜라이드 공중합체로부터 제조된 다공성 지지체는 본 발명의 락타이드/ε-카프로락톤 공중합체로부터 제조된 다공성 지지체보다 모듈러스가 높아 뻣뻣하다. 이와 같은, 본 발명에 따른 락타이드/ε-카프로락톤 공중합체로부터 제조된 다공성 지지체와 락타이드/락타이드 공중합체로부터 제조된 지지체의 기계적 특성을 비교한 그래프도를 표 2에 나타냈다.As can be seen in Table 1, the porous support prepared from the lactide / glycolide copolymer of Comparative Example 1 has a higher modulus and stiffness than the porous support prepared from the lactide / ε-caprolactone copolymer of the present invention. . Table 2 shows a graph comparing the mechanical properties of the porous support prepared from the lactide / ε-caprolactone copolymer and the support prepared from the lactide / lactide copolymer according to the present invention.
또한, 비교예 2와 같이 -카프로락톤 단량체의 조성이 너무 높으면 매우 낮은 물성으로 인하여 지지체의 형태가 매우 연약하며, 비교예 3과 같이 락타이드 단량체의 조성이 너무 높으면 모듈러스가 지나치게 높아지기 때문에 이로부터 제조된 다공성 지지체는 뻣뻣하였다.In addition, when the composition of the -caprolactone monomer is too high as in Comparative Example 2, the form of the support is very weak due to very low physical properties, and when the composition of the lactide monomer is too high as in Comparative Example 3, the modulus is excessively high, thus preparing from this. Porous support was stiff.
본 발명의 락타이드/ε-카프로락톤 공중합체로부터 제조된 조직 공학용 생분해성 다공성 지지체는 기존의 생분해성 소재를 이용한 다공성 지지체에 비해 더 유연하여 형태 변형이 용이하며, 탄성이 커서 기존의 생체 재료가 갖는 기계적 성질의 한계를 극복할 것으로 기대된다. 또한, 지지체에서 세포를 배양하는 경우 지지체를 통한 자극을 부여하여 세포를 더욱 강건하게 만들 수 있으며, 이는 조직 재생에 매우 유리하다. 따라서, 본 발명의 탄성 락타이드/ε-카프로락톤 공중합체로부터 제조된 생분해성 다공성 지지체는 조직 재생을 위한 지지체로 사용되는 경우 원하는 형태의 조직 재생, 특히 유연성과 탄성을 필요로 하는 조직의 재생에 매우 유리한 소재로서 사용될 수 있다.Biodegradable porous scaffold for tissue engineering prepared from the lactide / ε-caprolactone copolymer of the present invention is more flexible than the porous scaffold using the conventional biodegradable material, so that it is easy to be modified in shape and has a large elasticity. It is expected to overcome the limitations of mechanical properties. In addition, when culturing the cells in the support can be given a stimulation through the support to make the cells more robust, which is very advantageous for tissue regeneration. Thus, the biodegradable porous supports prepared from the elastic lactide / ε-caprolactone copolymers of the present invention, when used as a support for tissue regeneration, are particularly suitable for the regeneration of tissues in the desired form, particularly those that require flexibility and elasticity. It can be used as a very advantageous material.
도 1는 본 발명에 따른 락타이드/ε-카프로락톤 공중합체로부터 제조된 다공성 지지체의 외부 표면의 주사 전자 현미경 사진 (공극 크기 200∼300 ㎛, 공극률 95％).1 is a scanning electron micrograph (pore size 200-300 μm, porosity 95%) of the outer surface of a porous support prepared from a lactide / ε-caprolactone copolymer according to the present invention.
도 2는 락타이드/ -카프로락톤 공중합체로부터 제조된 다공성 지지체(공극 크기 200∼300 ㎛, 공극률 90％)에 인장력을 적용하기 전, 후의 길이를 측정하여 복원률을 나타낸 도표.Figure 2 is a chart showing the recovery rate by measuring the length before and after applying the tensile force to the porous support (pore size 200 ~ 300 ㎛, porosity 90%) prepared from the lactide /-caprolactone copolymer.
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