KR100505260B1 - Method and kit for the tolerance induction to allergy-causing substances, and the tolerance achievement against the substances thereby - Google Patents

Method and kit for the tolerance induction to allergy-causing substances, and the tolerance achievement against the substances thereby Download PDF

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Abstract

본 발명은 알레르기를 유발하는 특정 물질에 대한 내성 유도 방법, 내성 유도용 키트 및 이들을 이용한 내성 획득 방법에 관한 것이다. The present invention relates to a method for inducing resistance to a specific substance causing allergy, a kit for inducing resistance and a method for obtaining resistance using the same.

본 발명의 내성 유도 방법 및 내성 유도용 키트는 1차 내성 유도 단계와 2차 내성 유도 확인 단계로 구성된다.The resistance induction method and resistance induction kit of the present invention are composed of a first resistance induction step and a second resistance induction step.

본 발명의 내성 유도 방법에서, 1차 내성 유도 단계는 특정 물질에 대해 알레르기를 지닌 피검대상에게 일정기간 동안 IFN-γ함유 조성물을 체표면적당 일정한 단위로 투여하고, 상기 물질의 양을 점차적으로 증가시키면서 함께 투여함을 특징으로 한다. 한편 2차 내성 유도 확인 단계는 IFN-γ함유 조성물의 투여를 중단하고 상기 물질만을 일정기간 동안 투여하되, 1차 내성 유도 단계와 마찬가지로 투여량을 점차적으로 증가시킴을 특징으로 한다. In the resistance induction method of the present invention, the primary resistance induction step is to administer the IFN-γ-containing composition in a certain unit per body surface area for a period of time to a subject with an allergy to a specific substance, while gradually increasing the amount of the substance. It is characterized by administering together. On the other hand, the step of confirming the induction of resistance is characterized in that the administration of the IFN-γ-containing composition is stopped and only the substance is administered for a certain period of time, and the dosage is gradually increased in the same manner as in the induction of the first resistance.

본 발명의 내성 유도용 키트는 1차 내성 유도 단계 동안 투여할 분량의 IFN-γ함유 조성물과, 함께 투여할 분량의 알레르기 유발 물질 및 2차 내성 유도 확인 단계에서 투여할 분량의 상기 물질로 구성됨을 특징으로 한다. The resistance induction kit of the present invention is composed of an amount of IFN-γ-containing composition to be administered during the first resistance induction step, an amount of allergens to be administered together and an amount of the material to be administered in the second resistance induction step. It features.

본 발명의 내성 유도 방법, 내성 유도용 키트 및 이들을 이용한 내성 획득 방법은 알레르기를 유발하는 특정 물질에 대한 내성을 획득하게 하며, 그 내성을 지속적으로 유지하게 할 수 있다. Resistance induction method of the present invention, resistance induction kit and resistance acquisition method using them can be obtained to obtain resistance to a specific substance causing allergies, it is possible to maintain the resistance continuously.

Description

알레르기를 유발하는 특정 물질에 대한 내성 유도 방법, 내성 유도용 키트 및 이들을 이용한 내성 획득 방법 {Method and kit for the tolerance induction to allergy-causing substances, and the tolerance achievement against the substances thereby}Methods for inducing resistance to certain allergens, kits for induction and methods for obtaining resistance using them {Method and kit for the tolerance induction to allergy-causing substances, and the tolerance achievement against the substances hence}

본 발명은 알레르기를 유발하는 특정 물질에 대한 내성 유도 방법, 내성 유도용 키트 및 이들을 이용한 내성 획득 방법에 관한 것이다. The present invention relates to a method for inducing resistance to a specific substance causing allergy, a kit for inducing resistance and a method for obtaining resistance using the same.

인체에 존재하는 면역 체계는 외부로부터 들어오는 이물질 등의 항원을 제거하도록 항체를 만들어낸다. 알레르기는 대부분의 사람에게는 해롭지 않은 특정 물질에 대해, 어떤 사람에게서는 항원-항체 반응이 과민하게 나타나기 때문에 발생하는 결과이다. 알레르기 반응을 매개하는 주된 항체는 Ig E로 알려져 있다. 알레르기에 의한 질환은 호흡기 천식, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 아토피 피부염 및 접촉성 피부염 등이 있다. 현재 알레르기 질환에 대한 기작은 정확히 밝혀지지 않은 상태이며, 근본적인 치료 방법이나 대책도 거의 없다. 특히 식품의 경우에는 식품 알레르기가 일상 생활을 크게 방해하고 있다는 점에서 더욱 문제가 되고 있다. The immune system present in the body produces antibodies to remove antigens from foreign bodies. Allergies are a result of the hypersensitivity of antigen-antibody responses to certain substances that are not harmful to most people. The main antibody that mediates allergic reactions is known as Ig E. Allergic diseases include respiratory asthma, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis, atopic dermatitis and contact dermatitis. The mechanism of allergic disease is currently unknown, and there are few fundamental treatments or measures. Especially in the case of food, food allergies are becoming more problematic in that they greatly interfere with daily life.

알레르기 질환에 대해 가장 널리 이용되고 있는 치료 방법은 회피 요법, 약물 요법 및 내성 획득 방법 등이 있다. The most widely used treatment methods for allergic diseases include avoidance therapy, drug therapy and resistance acquisition methods.

회피 요법은 알레르기 유발원이 되는 특정 물질을 환자의 생활에서 제거하여 상기 물질에 노출되지 않도록 하는 방법으로, 알레르기를 치료할 수 있는 근본적인 방법은 아니기 때문에 소극적인 대응책이다. 특히 식품에 대한 회피 요법은 해당 식품이 우수한 영양소를 갖추고 있어도 상기 식품에 대해 알레르기를 나타내는 성장기 아동이 안전하게 섭취할 수 없으며, 상기 식품이 일상적인 식생활에서 늘 접해야 하는 필수 식품일 경우에는 지속적으로 알레르기 질환을 앓아야 한다는 문제가 있다. Evasion therapy is a passive countermeasure because it eliminates certain substances that are allergens from the patient's life and prevents them from being exposed to them. It is not a fundamental way to treat allergies. In particular, food avoidance therapy is an allergic disease that continues to occur if the food is well-nourished and cannot be safely consumed by a growing child who is allergic to the food, and if the food is an essential food that must be encountered in daily diet. There is a problem that must suffer.

약물 요법은 알레르기 반응을 억제할 수 있는 항히스타민제 등의 화학 물질을 투여하는 방법이다. 이 방법은 다시 재발하는 경우가 많아 일시적인 치료에 불과하며, 화학물질을 사용하기 때문에 심각한 부작용을 일으키는 경우가 많다. Drug therapy is a method of administering chemicals such as antihistamines that can suppress an allergic reaction. This method often recurs, so it is only temporary treatment, and the use of chemicals often causes serious side effects.

내성 획득 방법은 제1형 T 보조세포(helper T cell 1, 이하 'Th1 세포'라 한다)와 제2형 T 보조세포(helper T cell 2, 이하 'Th2 세포'라 한다) 간의 균형에 의해 면역 반응이 조절된다는 이론에 근거한다. The method of obtaining resistance is immunized by a balance between type 1 T helper cells (hereinafter referred to as 'Th1 cells') and type 2 T helper cells (hereinafter referred to as 'Th2 cells'). Based on the theory that the response is controlled.

면역 체계에서 Th1 세포는 염증 반응에, Th2 세포는 알레르기 반응에 주로 관여하는데, Th1 세포가 분비하는 감마 인터페론(interferon-gamma, 이하 IFN-γ라 한다)은 Th2 세포의 증식을 억제하여 알레르기 반응에 관여하는 세포조절인자인 인터루킨-4(interleukin-4)의 합성을 저해한다. 따라서 IFN-γ및 Th1 세포 우세 상태가 이루어질 때, 알레르기 증상이 감소하고 정상적인 면역 반응이 일어나게 된다. 그러나 Th1 세포와 Th2 세포 간의 조절이 깨지게 되어 IFN-γ가 상대적 ·절대적으로 부족하게 되면, 알레르기 증상이 유발된다. 이러한 점에 착안하여, IFN-γ를 이용하여 체내의 Th1 세포 우세 상태를 조성하고 알레르기를 유발하는 물질에 대한 내성을 유도함으로써, 상기 물질에 대한 내성을 획득하고자 하는 시도가 이루어지고 있다. In the immune system, Th1 cells are mainly involved in inflammatory responses and Th2 cells are mainly involved in allergic reactions. The interferon-gamma (IFN-γ) secreted by Th1 cells inhibits the proliferation of Th2 cells, which contributes to allergic reactions. It inhibits the synthesis of interleukin-4, a cell regulator involved. Thus, when IFN- [gamma] and Th1 cell dominance occurs, allergic symptoms decrease and a normal immune response occurs. However, when the regulation between Th1 and Th2 cells is broken and the IFN-γ is relatively and absolutely lacked, allergic symptoms are induced. With this in mind, attempts have been made to obtain resistance to such substances by creating a Th1 cell predominant state in the body using IFN-γ and inducing resistance to allergens.

최근 집먼지진드기에 대해 IFN-γ를 사용하여 탈감작(desensitization) 요법을 시행함으로써 내성을 유도한 결과가 보고된 바 있으나, 그 내성이 계속적으로 지속되는지에 대해서는 아직도 많은 연구가 행해져야 하는 실정이다. 또한, 알레르기를 유발하는 특정 식품에 대해서는 IFN-γ를 이용하여 내성을 유도하려는 시도는 종종 행해져 왔으나, 효과적으로 내성을 획득하게 한 결과는 아직까지 없다. Recently, the results of induction of resistance by desensitization therapy using IFN-γ for house dust mites have been reported. However, much research is still needed to determine whether the resistance persists. In addition, attempts to induce resistance using IFN- [gamma] have been often made for certain foods that cause allergies, but there have been no results that have effectively obtained resistance.

따라서, IFN-γ를 이용하여 알레르기를 유발하는 특정 물질에 대해 내성을 지속적으로 획득할 수 있게 하는 내성 유도 방법, 내성 유도용 키트 및 이들을 이용한 내성 획득 방법에 대한 발명이 요구되어지고 있다.Accordingly, there is a need for an invention of a resistance induction method, a resistance induction kit, and a resistance acquisition method using these, which allow continuous resistance to a specific substance causing allergy using IFN-γ.

상기 과제를 달성하기 위해, 본 발명에서는 IFN-γ를 이용하여 알레르기를 유발하는 특정 물질에 대한 내성 유도 방법, 내성 유도용 키트 및 이들을 이용한 내성 획득 방법을 제공하고자 한다. In order to achieve the above object, the present invention is to provide a method for inducing resistance to a specific substance causing allergy using IFN-γ, a kit for resistance induction and a method for obtaining resistance using these.

본 발명은 알레르기를 유발하는 특정 물질에 대한 내성 유도 방법, 내성 유도용 키트 및 이들을 이용한 내성 획득 방법에 관한 것이다. The present invention relates to a method for inducing resistance to a specific substance causing allergy, a kit for inducing resistance and a method for obtaining resistance using the same.

본 발명에서 알레르기 유발 물질에 대한 내성 획득 방법은 알레르기 질환의 확진 단계, 최대 회피 단계, 알레르기 유발검사 단계, 최소 회피 단계 후, 본 발명의 내성 유도 방법 및 내성 유도용 키트를 이용한 내성 유도 단계, 그리고 내성 유지 단계로 이루어진다. In the present invention, a method for obtaining resistance to an allergen may include a step of confirming an allergic disease, a maximum avoidance step, an allergen test step, a minimum avoidance step, a resistance induction step using the resistance induction method and a resistance induction kit of the present invention, and It consists of a resistance maintenance step.

본 발명의 내성 획득 방법에서 알레르기 유발 물질은 우유, 달걀, 대두, 밀가루, 돼지고기, 닭고기, 쌀, 마늘 등의 식품을 비롯하여, 집먼지진드기, 꽃가루, 동물의 털, 곰팡이 및 특정 화학물질 등 알레르기를 유발하는 모든 물질이 될 수 있다. Allergens in the resistance acquisition method of the present invention, including foods such as milk, eggs, soybeans, flour, pork, chicken, rice, garlic, house dust mite, pollen, animal hair, mold and certain chemicals, such as allergens It can be any substance that causes it.

본 발명의 내성 획득 방법을 이용하여 우유에 대한 내성을 획득하게 하는 과정을 예로 들어 그 개략도를 도 1에 나타내며, 이하 도 1에 근거하여 각 과정을 상세히 설명한다. 식품 알레르기를 예를 들어 설명한다.A schematic diagram is shown in FIG. 1 by taking a process of obtaining resistance to milk using the resistance acquisition method of the present invention as an example, and each process will be described below in detail with reference to FIG. 1. Explain food allergies as an example.

알레르기 질환의 확진 단계에서는 알레르기를 지닌 것으로 의심되는 피검자에 대해 일반적인 알레르기 검사를 시행한다. 상기 알레르기 검사에는 알레르기에 관한 그간의 병력에 대한 상세 조사를 비롯하여, 피부단자시험(skin prick test), 알레르기 첩포 시험(allergy patch test), 혈중 호산구 수, 혈중 Ig E 및 특정 식품에 대한 특이적 Ig E에 대한 동정 등을 비롯하여, 기존에 수행되는 알레르기 검사는 모두 이용될 수 있다. At the stage of confirmation of allergic disease, a general allergy test is performed on subjects suspected of having allergies. The allergy test includes a detailed investigation of the history of allergies, skin prick test, allergy patch test, blood eosinophil count, blood Ig E and specific Ig for specific foods. All existing allergy tests, including identification for E, can be used.

최대 회피 단계에서는 상기 병력 검토, 피부반응검사 및 혈액 검사 등을 통해, 알레르기를 유발할 것으로 의심이 가는 원인들, 식품의 경우에 우유, P1, P2 및 P3는 모두 식단에서 제거한다. 이때 상기 식품들의 회피로 인한 영양 불균형을 방지하기 위해, 이들과 비슷한 영양을 갖추면서도 알레르기를 유발하지 않는 대체 식품(N1. N2, N3)을 투여한다. At the maximum avoidance stage, allergic causes, all foods, milk, P1, P2 and P3 are removed from the diet through the history review, skin test and blood test. At this time, in order to prevent nutritional imbalance due to the avoidance of the foods, alternative foods (N1, N2, N3) with similar nutrition but not causing allergy are administered.

최대 회피 단계 후, 아토피성 피부염 증세가 개선되고 증상도 더 이상 악화되지 않는 상태가 1주일 이상 지속되면 알레르기 유발 검사 단계로 넘어간다. After the maximal avoidance phase, if the condition of atopic dermatitis improves and the condition no longer worsens for more than a week, then the test is proceeded to the allergen test.

현재 알레르기의 확진은 유발검사에 의해서만 가능한데, 식품의 경우에는 식품유발검사를 수행하게 되며 그 목적은 알레르기를 유발하는 식품을 확진하고, 알레르기를 유발하지 않는 것으로 확인된 그 외의 식품은 자유로이 투여할 수 있게 하기 위한 것이다. 식품유발검사는 식품의 종류에 따라 이중맹검 위약조절 식품유발검사(double-blind placebo-controlled food challenge, DBPCFC) 및 공개 식품유발검사(open food challenge, OFC)의 두 종류로 나누어 수행한다. At present, confirmation of allergy is possible only by induction test. In case of food, food induction test is performed, and the purpose is to confirm foods that cause allergies, and other foods that are found not to cause allergies can be freely administered. It is to be. The food induction test is divided into two types, the double-blind placebo-controlled food challenge (DBPCFC) and the open food challenge (OFC).

이중맹검 위약조절 식품유발검사는 알레르기 유발 여부를 확인하고자 하는 식품과, 문제를 일으키지 않는 식품 즉 위약을 함께 가지고 검사를 한다. 두 식품의 형태는 서로 구분하기가 어려워야 하며, 검사 중에는 의사와 환자 모두 어떤 식품을 시험하는지 알 수 없다. 위약이 알레르기를 유발하지 않는다는 것이 확인되는 동시에, 특정 식품에 의해 알레르기 반응이 나타나면, 상기 식품을 알레르기 유발 식품으로 확진한다. The double-blind placebo-controlled food-induced test is performed with foods that are intended to identify allergies and foods that do not cause problems, that is, placebo. The forms of the two foods must be difficult to distinguish from each other, and neither the doctor nor the patient know what foods are being tested. While it is confirmed that the placebo does not cause allergies, if an allergic reaction is caused by a particular food, the food is confirmed as an allergen.

공개 식품유발검사는 환자가 어떤 식품을 투여하는지를 아는 상태에서 검사를 하는 방법이다. 공개 식품유발검사는 이중맹검 위약조절 식품유발검사시 위약에 대해서도 알레르기 반응을 나타내는 환자에 대해 수행한다. Open food induction testing is a method in which a patient knows what foods to take. Open food induction tests are performed on patients who are allergic to placebo during the double-blind placebo-controlled food induction test.

상기 식품유발검사 결과 회피되었던 식품이 알레르기 반응을 일으키지 않는 것으로 확인되면 다시 투여하고(P2), 알레르기 반응을 일으키는 것으로 판정된 식품만을 계속하여 식단에서 제거함으로써(우유, P1, P3), 최소 회피를 수행한다. If the food-induced test confirms that the food that has been avoided does not cause an allergic reaction, the drug is administered again (P2), and only the food that is determined to cause the allergic reaction is continuously removed from the diet (milk, P1, P3), thereby minimizing avoidance. To perform.

최소 회피 단계 이후, 환자의 증상이 더이상 악화되지 않는 상태가 적어도 2주 이상 지속되면, 본 발명의 내성 유도 방법 및 내성 유도용 키트에 의해 내성 유도 단계를 수행한다. After the minimal avoidance step, if the condition of the patient no longer worsens for at least two weeks, the resistance induction step is performed by the resistance induction method and the resistance induction kit of the present invention.

내성 유도 단계는 환자에게 IFN-γ함유 조성물과 우유를 함께 투여하는 1차 내성 유도 단계와, 우유만을 투여하는 2차 내성 유도 확인 단계로 구성된다. The resistance induction step is composed of a first resistance induction step of administering milk together with the IFN-γ-containing composition to the patient, and a second resistance induction confirmation step of administering only milk.

내성 유도 단계에서, 1차 유도 단계와 2차 유도 단계는 각각 7일간 수행하는 것이 바람직하다. In the resistance induction step, the first induction step and the second induction step are preferably performed for 7 days.

내성 유도 단계 후, 적어도 7일간 하루에 두번 우유 1 단위씩을 투여하여 우유에 대한 내성 획득 여부를 확인한다. 피검자에게 계속하여 우유를 투여하여도 특별한 알레르기 반응이 나타나지 않거나, 우유에 대해 식품유발검사를 시행한 결과 알레르기가 소실된 것으로 확인되면 우유에 대해 내성을 획득한 것으로 판단한다.After the resistance induction step, one unit of milk is administered twice a day for at least seven days to determine whether resistance to milk is obtained. If the subject continues to receive milk, no special allergic reaction or no food allergy test results.

이하 본 발명의 내성 유도 방법 및 내성 유도용 키트에 대해 보다 상세하게 설명한다. Hereinafter, the resistance induction method and resistance induction kit of the present invention will be described in more detail.

본 발명의 내성 유도 방법은 특정 물질에 대해 알레르기를 지닌 피검대상에게 IFN-γ함유 조성물과 알레르기 유발 물질을 함께 투여하는 1차 내성 유도 단계와, 상기 물질만을 투여하는 2차 내성 유도 확인 단계로 구성된다. The resistance induction method of the present invention comprises a first resistance induction step of administering together an IFN-γ-containing composition and an allergen-producing agent to a test subject having allergy to a specific material, and a second resistance induction confirmation step of administering only the material. do.

본 발명의 내성 유도 방법에서 1차 내성 유도 단계 및 2차 내성 유도 확인 단계는 각각 7일간 수행하는 것이 바람직하다. In the resistance induction method of the present invention, the first resistance induction step and the second resistance induction step are preferably performed for 7 days, respectively.

본 발명의 내성 유도 방법에서, 1차 내성 유도 단계는 특정 물질에 대해 알레르기를 지닌 피검대상에게 일정기간 동안 IFN-γ함유 조성물을 체표면적당 일정한 단위로 투여하고, 상기 물질의 양을 점차적으로 증가시키면서 함께 투여함을 특징으로 한다. In the resistance induction method of the present invention, the primary resistance induction step is to administer the IFN-γ-containing composition in a certain unit per body surface area for a period of time to a subject with an allergy to a specific substance, while gradually increasing the amount of the substance. It is characterized by administering together.

본 발명의 내성 유도 방법에서 7일간 1차 내성 유도를 수행할 경우, 1, 2일에 1회 투여량의 IFN-γ함유 조성물을 투여한 직후, 알레르기 유발 물질 1/4 단위씩을 투여한다. 3, 4일에는 1회 투여량의 IFN-γ함유 조성물을 투여한 직후, 알레르기 유발 물질 1/2 단위씩을 투여한다. 5, 6일에는 1회 투여량의 IFN-γ함유 조성물을 투여한 직후, 알레르기 유발 물질 1 단위씩을 투여한다. 7일에는 1회 투여량의 IFN-γ함유 조성물을 투여한 직후, 알레르기 유발 물질 1.5 단위를 투여한다. When the first resistance induction is performed for 7 days in the resistance induction method of the present invention, 1/4 units of allergens are administered immediately after administration of the IFN-γ-containing composition once every 1 or 2 days. On days 3 and 4 immediately after administration of a single dose of the IFN- [gamma] -containing composition, 1/2 unit of allergen is administered. On day 5 and 6, one unit of an allergen is administered immediately after administration of a single dose of the IFN-γ-containing composition. On day 7, 1.5 units of allergens are administered immediately after administration of a single dose of the IFN- [gamma] containing composition.

본 발명의 내성 유도 방법에서, 2차 내성 유도 확인 단계는 IFN-γ함유 조성물의 투여를 중단하고 알레르기 유발 물질만을 일정기간 동안 투여하되, 내성 유도 단계와 마찬가지로 투여량을 점차적으로 증가시킴을 특징으로 한다. In the resistance induction method of the present invention, the secondary resistance induction step is to stop the administration of the IFN-γ-containing composition and to administer only allergens for a period of time, as in the resistance induction step characterized in that the dose is gradually increased do.

본 발명의 내성 유도 방법에서 7일간 2차 내성 유도를 수행할 경우, 1, 2일에 알레르기 유발 물질 1/4 단위씩을 투여하고, 3, 4일에는 알레르기 유발 물질 1/2 단위씩을 투여하고, 5, 6일에는 알레르기 유발 물질 1 단위씩을 투여하고, 7일에는 알레르기 유발 물질 1.5 단위를 투여한다. When the secondary resistance induction is performed for 7 days in the resistance induction method of the present invention, 1/4 units of allergens are administered on days 1 and 2, 1/2 units of allergens are administered on days 3 and 4, On 5 and 6 days, one unit of allergen is administered, and on day 7, 1.5 units of allergen are administered.

또한 본 발명에서는 알레르기를 유발하는 물질에 대한 내성을 획득할 수 있게 하는 내성 유도용 키트를 함께 제공한다. In addition, the present invention provides a kit for inducing resistance to obtain resistance to allergens.

본 발명의 내성 유도용 키트는 본 발명의 내성 유도 방법과 마찬가지의 1차 내성 유도 단계 및 2차 내성 유도 확인 단계로 구성된다. The resistance induction kit of the present invention comprises a first resistance induction step and a second resistance induction step similar to the resistance induction method of the present invention.

본 발명의 내성 유도용 키트는 일정 기간의 1차 내성 유도 단계 동안 투여할 분량의 IFN-γ함유 조성물과, 이와 함께 투여할 분량의 알레르기 유발 물질 및 2차 내성 유도 확인 단계에서 단독으로 투여할 분량의 상기 물질으로 이루어진다.The resistance induction kit of the present invention comprises a dose of IFN-γ-containing composition to be administered during a period of primary resistance induction, and an amount of allergens to be administered together with the amount to be administered alone in the secondary resistance induction step. It consists of the above substance.

본 발명의 내성 유도용 키트는 IFN-γ 함유 조성물을 함유하는 제 1용기와 알레르기 유발 물질을 함유하는 제 2용기로 이루어지거나, 또는 1차 유도 단계에 사용될 상기 조성물 및 상기 물질을 함유하는 제 1용기와, 2차 유도 단계에 사용될 상기 물질을 함유하는 제 2용기로 이루어질 수 있다. The kit for inducing resistance of the present invention comprises a first container containing an IFN-γ-containing composition and a second container containing an allergen, or a first containing the composition and the material to be used in the first induction step. And a second container containing the material to be used in the secondary induction step.

본 발명의 내성 유도용 키트는 편리성 및 휴대성을 높이기 위해 IFN-γ 함유 조성물 및 알레르기 유발 물질을 각각 1회 투여량으로 나누어 한 용기 내에 함유하거나 또는 상이한 여러 개의 소(小)용기 내에 함유할 수 있다. 따라서 각 용기 내에는 배열 방법에 따라 여러 개의 소용기가 존재할 수 있다.The resistance induction kit of the present invention may contain IFN-γ-containing compositions and allergens in a single dose or in several different small containers for convenience and portability. Can be. Therefore, there may be several containers in each container depending on the arrangement.

본 발명의 내성 유도용 키트는 7일간의 1차 내성 유도 단계 동안 투여할 분량의 IFN-γ함유 조성물과, 함께 투여할 분량의 알레르기 유발 물질 및 7일간의 2차 내성 유도 확인 단계에서 투여할 분량의 상기 물질로 이루어지는 것이 바람직하며, 이때 키트의 구성은 다음과 같다. The resistance induction kit of the present invention comprises an amount of IFN-γ-containing composition to be administered during the seven days of primary resistance induction, an amount of allergens to be administered together, and an amount to be administered in a seven days of secondary resistance induction. It is preferable that the material is made of, wherein the kit is configured as follows.

제 1용기는 IFN-γ 함유 조성물 7회 투여량을 함유하고, 제 2용기는 알레르기 유발 물질 10 단위를 함유할 수 있다. 이 경우 제 1용기는 상기 조성물의 7회 투여량을 함유하는 하나의 소용기나, 또는 상기 조성물의 1회 투여량을 각각 함유하는 소용기 7개로 구성될 수 있다. 마찬가지로 제 2용기는 상기 물질 10 단위를 함유하는 하나의 소용기나, 또는 상기 물질 1/4 단위를 각각 함유하는 용기 4개, 1/2 단위를 각각 함유하는 용기 4개, 1 단위를 각각 함유하는 용기 4개 및 1.5 단위를 각각 함유하는 용기 2개로 구성될 수 있다. The first container may contain 7 doses of the IFN- [gamma] containing composition, and the second container may contain 10 units of the allergen. In this case, the first container may consist of one small container containing seven doses of the composition, or seven small containers each containing a single dose of the composition. Similarly, the second container contains one small container containing 10 units of the substance, or four containers each containing 1/4 unit of the substance, four containers each containing 1/2 unit, and one unit, respectively. It may consist of four vessels and two vessels each containing 1.5 units.

또한 제 1용기는 IFN-γ 함유 조성물 7회 투여량과 알레르기 유발 물질 5 단위를 함유하고, 제 2용기는 알레르기 유발 물질 5 단위를 함유할 수 있다. 이 경우 제 1용기는 상기 조성물 7회 투여량을 함유하는 하나의 소용기와 상기 물질 5 단위를 함유하는 하나의 소용기로 구성되거나, 또는 각각 상기 조성물 1회 투여량을 함유하는 소용기 7개와 상기 물질 1/4 단위를 각각 함유하는 용기 2개, 1/2 단위를 각각 함유하는 용기 2개, 1 단위를 각각 함유하는 용기 2개 및 1.5 단위를 함유하는 용기 1개로 구성될 수 있다. 마찬가지로 제 2용기는 상기 물질 5 단위를 함유하는 하나의 소용기로 구성되거나, 또는 상기 물질 1/4 단위를 각각 함유하는 용기 2개, 1/2 단위를 각각 함유하는 용기 2개, 1 단위를 각각 함유하는 용기 2개 및 1.5 단위를 함유하는 용기 1개로 구성될 수 있다.In addition, the first container may contain 7 doses of IFN-γ-containing composition and 5 units of allergens, and the second container may contain 5 units of allergens. In this case, the first container consists of one container containing the 7 doses of the composition and one container containing the 5 units of the substance, or each of the seven containers and the substance containing the single dose of the composition. Two containers each containing 1/4 unit, two containers each containing 1/2 unit, two containers each containing 1 unit and one container containing 1.5 unit. Similarly, the second container consists of one small container containing five units of the substance, or two containers each containing one quarter unit of the substance, two containers each containing one half unit, and one unit each. It may consist of two containing vessels and one containing 1.5 units.

본 발명의 내성 유도용 키트는 필요에 따라, 투여에 필요한 주사기 및 각 성분의 투여 방법을 기재한 지시 자료 등을 포함할 수 있다. The resistance induction kit of the present invention may include a syringe required for administration, and indication data describing a method of administering each component, if necessary.

본 발명의 내성 유도용 키트에서 알레르기 유발 물질이 식품일 경우에는 분말, 케이크 등 투여하기 용이한 상태로 제조되어 제공될 수 있다. In the kit for inducing resistance of the present invention, when the allergen is a food, it may be prepared and provided in an easy-to-administer state such as powder or cake.

본 발명의 내성 유도용 키트는 한 종류 이상의 알레르기 유발 물질을 포함할 수 있다. 예를 들어 우유와 대두에 대해 동시에 알레르기 양성 반응을 나타내는 환자의 경우, 키트는 두 번의 내성 유도에 사용될 분량의 IFN-γ함유 조성물과 1차 내성 유도 단계 및 2차 내성 유도 확인 단계에서 각각 사용될 분량의 우유 및 대두로 이루어질 수 있다. The resistance induction kit of the present invention may include one or more allergens. For example, for patients who have allergic positive reactions to milk and soybeans at the same time, the kit will contain the amount of IFN-γ-containing composition to be used for the two resistance inductions and the amount to be used in the first and second resistance induction steps, respectively. Of milk and soybeans.

본 발명의 내성 유도용 키트는 단독으로, 또는 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 다른 알레르기 내성 유도 방법들과 병행하여 사용할 수 있다.The resistance induction kit of the present invention may be used alone or in combination with other allergic resistance induction methods using hormone therapy, chemotherapy and biological response modifiers.

본 발명의 내성 유도 방법 및 내성 유도용 키트에서, IFN-γ함유 조성물은 그 유효 성분으로 IFN-γ, Th1 세포 자극 활성을 지닌 IFN-γ의 단편, 또는 이들과 비슷한 기능을 지닌 유도체를 함께 첨가할 수 있으며, 필요에 따라 다른 유효 성분을 추가로 함유할 수 있다.In the resistance induction method and kit for resistance induction of the present invention, the IFN-γ-containing composition is added as an active ingredient together with IFN-γ, a fragment of IFN-γ having a Th1 cell stimulating activity, or a derivative having a similar function. If necessary, it may further contain other active ingredients.

본 발명의 내성 유도 방법 및 내성 유도용 키트에서, 본 발명의 IFN-γ함유 조성물은 상기 유효 성분 이외에 약제학적으로 적합하고 생리학적으로 허용되는 보조제를 사용하여 제조될 수 있으며, 상기 보조제로는 부형제, 붕해제, 감미제, 결합제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제 또는 향미제 등의 가용화제를 사용할 수 있다.In the resistance induction method and kit for resistance induction of the present invention, the IFN- [gamma] -containing composition of the present invention may be prepared using a pharmaceutically suitable and physiologically acceptable adjuvant in addition to the active ingredient, and as an adjuvant, Solubilizers such as disintegrants, sweeteners, binders, coatings, swelling agents, lubricants, lubricants or flavoring agents can be used.

본 발명의 내성 유도 방법 및 내성 유도용 키트에서, 본 발명의 IFN-γ함유 조성물은 투여를 위해서 상기 기재한 유효 성분 이외에 추가로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 포함하여 약제학적 조성물로 바람직하게 제제화할 수 있다.In the resistance induction method and kit for resistance induction of the present invention, the IFN- [gamma] -containing composition of the present invention is preferably used as a pharmaceutical composition including at least one pharmaceutically acceptable carrier in addition to the active ingredient described above for administration. Can be formulated.

본 발명의 내성 유도 방법 및 내성 유도용 키트에서, IFN-γ를 액상 용액으로 제제화할 때 허용 가능한 약제학적 담체로는, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 더 나아가 해당분야의 적절한 방법으로 Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.In the resistance induction method and kit for resistance induction of the present invention, acceptable pharmaceutical carriers when formulating IFN-γ into a liquid solution include saline solution, sterile water, Ringer's solution, buffered saline solution, dextrose solution, maltodextrin solution, Glycerol, ethanol, and one or more of these components can be mixed and used, and other conventional additives such as antioxidants, buffers, bacteriostatic agents can be added as necessary. Diluents, dispersants, surfactants, binders and lubricants may also be added in addition to formulate into injectable formulations, pills, capsules, granules or tablets such as aqueous solutions, suspensions, emulsions and the like. Furthermore, the method disclosed in Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easton PA can be formulated according to each disease or component according to the appropriate method in the art.

본 발명의 내성 유도 방법 및 내성 유도용 키트에서, IFN-γ함유 조성물은 약제 제제 형태는 과립제, 산제, 피복정, 정제, 캡슐제, 좌제, 시럽, 즙, 현탁제, 유제, 점적제 또는 주사 가능한 액제 및 활성 화합물의 서방출형 제제 등이 될 수 있다. 본 발명의 IFN-γ함유 조성물은 비교적 무독성이다.In the resistance induction method and kit for resistance induction of the present invention, IFN- [gamma] -containing compositions may be in the form of pharmaceutical preparations in granules, powders, coated tablets, tablets, capsules, suppositories, syrups, juices, suspensions, emulsions, drops or injections. Possible solutions and sustained release formulations of the active compounds. The IFN- [gamma] containing compositions of the present invention are relatively nontoxic.

본 발명의 내성 유도 방법 및 내성 유도용 키트에서, IFN-γ함유 조성물은 피하, 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 동맥내, 복강내, 흉골내, 경피, 비측내, 흡입, 국소, 직장, 경구, 안구내 또는 피내 경로를 통해 통상적인 방식으로 투여할 수 있다. In the resistance induction method and resistance induction kit of the present invention, the IFN- [gamma] -containing composition is subcutaneous, intravenous, intraarterial, intraperitoneal, intramuscular, intraarterial, intraperitoneal, intrasternal, transdermal, nasal, inhaled, topical Administration may be in conventional manner via the rectal, oral, intraocular or intradermal route.

본 발명의 내성 유도 방법 및 내성 유도용 키트에서, IFN-γ함유 조성물의 1회 투여량은 피하 주사 투여시 체표면적 ㎡ 당 2 ×106 U ∼ 4 ×106 U의 범위 내에서 사용하며, 3 ×106 U/㎡ 를 사용하는 것이 바람직하다. 투여량은 알레르기 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효 성분 및 다른 성분의 종류 및 함량, 제형의 종류 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 투여 기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있다.In the resistance induction method and kit for resistance induction of the present invention, a single dose of the IFN-γ-containing composition is used within the range of 2 × 10 6 U to 4 × 10 6 U per m 2 of body surface area when administered subcutaneously, Preference is given to using 3 × 10 6 U / m 2. Dosage is based on the severity of the allergic disease, the type and content of the active and other ingredients contained in the composition, the type of formulation and the age, weight, general health, sex and diet of the patient, the time of administration, the route of administration and the rate of composition of the composition. It can be adjusted according to various factors including the administration period, the drug to be used simultaneously.

본 발명의 내성 유도 방법 및 내성 유도용 키트에서 알레르기 유발 물질의 투여량은 각 물질마다 일정한 단위에 의해 정해지며, 식품의 경우 1 단위란 식사하는 동안 성인이 섭취하는 그 식품의 평균량으로 정의된다. 우유의 경우 체표면적 1.71㎡ 당 200㎖의 양을 1 단위로 하는 것이 바람직하다. In the resistance induction method and the resistance induction kit of the present invention, the dose of an allergen is determined by a predetermined unit for each substance, and in the case of food, one unit is defined as the average amount of the food ingested by an adult during a meal. . In the case of milk, the amount of 200 ml per 1.71 m 2 of body surface area is preferably 1 unit.

본 발명의 내성 유도 방법 및 내성 유도용 키트에서는, IFN-γ함유 조성물 투여 후 알레르기 유발 물질의 투여에 의한 면역 체계의 변화를 통해 내성을 유도하게 되며, 그에 대한 개략도는 도 2에 나타나 있다. In the resistance induction method and resistance induction kit of the present invention, after administration of the IFN- [gamma] -containing composition, resistance is induced through a change in the immune system by administration of an allergen-producing substance, and a schematic diagram thereof is shown in FIG.

도 2에 나타난 바와 같이, 1차 내성 유도 단계에서 투여된 IFN-γ함유 조성물은 피검자의 면역 상태를 Th1 세포 우세 상태로 전환시키는 역할을 한다. 이러한 조건 하에서, 투여된 알레르기 유발 물질은 항원으로 작용하게 되는데, 그 투여량을 소량에서 시작하여 점차적으로 증가시키기 때문에, 기존처럼 상기 물질에 대해 즉각적인 알레르기 반응이 아니라 정상적인 면역 반응이 유도된다. 이후 2차 내성 유도 확인 단계에서는 상기 물질만을 다시 투여하여 면역 반응을 축적시킴으로써, 상기 물질에 대해 획득된 내성이 보다 확실하게 유지될 수 있다. As shown in FIG. 2, the IFN- [gamma] -containing composition administered in the primary resistance induction step serves to convert the immune state of the subject into a Th1 cell dominant state. Under these conditions, the administered allergen will act as an antigen, starting at small doses and gradually increasing, thus inducing a normal immune response rather than an immediate allergic reaction to the substance as before. Then, in the second resistance induction confirmation step, only the substance is re-administered to accumulate an immune response, so that the acquired resistance to the substance can be more surely maintained.

따라서 본 발명의 내성 유도 방법, 내성 유도용 키트 및 이들을 이용한 내성 획득 방법은 알레르기를 유발하는 특정 물질에 대한 내성을 효과적으로 유도하게 하며, 이후에도 상기 물질에 대한 내성을 지속적으로 유지하게 한다. 이러한 본 발명의 내성 획득 효과는, 기존에 사용되어 온 IFN-γ의 단순 투여로도 얻어질 수 있는 잔여 효과 또는 지속적인 원인 물질 노출로 인한 자연적 내성 획득의 효과가 아니라, 본 발명의 내성 유도 방법에 의해서만 나타나는 고유한 효과이다. Therefore, the resistance induction method of the present invention, the resistance induction kit and the resistance acquisition method using them effectively induce resistance to a specific substance causing allergies, and subsequently maintains resistance to the substance. Such a resistance acquisition effect of the present invention is not a residual effect that can be obtained even by simple administration of IFN-γ, which has been used previously, or an effect of obtaining natural resistance due to continuous exposure of a causative agent, but rather to the resistance induction method of the present invention. It is a unique effect that only appears.

본 발명의 내성 유도 방법, 내성 유도용 키트를 이용한 내성 획득 전과 내성 획득 이후, 우유에 대한 피부 반응 정도, 백혈구 중의 호산구 비율, 혈중 Ig E 및 대상 물질에 특이한 Ig E의 농도는 통계적으로 유의하지 않는 변화 양상을 나타낸다. 이러한 결과는 알레르기 질환시 호산구 및 Ig E 항체가 증가한다는 기존의 개념과 일치하지 않는 것이다. 이러한 점에서, 본 발명의 내성 유도 방법에 의한 내성 획득 효과는 Ig E 항체가 매개하여 이루어지는 것이 아니고, 세포면역 작용 등의 다른 기전에 의하여 이루어지는 것으로 추정된다. The resistance induction method of the present invention, before and after the acquisition of resistance using the resistance induction kit, the degree of skin response to milk, the ratio of eosinophils in leukocytes, blood Ig E and the concentration of Ig E specific to the target material are not statistically significant. It shows a change pattern. These results are inconsistent with the existing concept that eosinophils and Ig E antibodies increase in allergic diseases. In this regard, the resistance acquisition effect by the resistance induction method of the present invention is not mediated by the Ig E antibody, and is assumed to be achieved by other mechanisms such as cellular immune action.

본 발명의 내성 유도 방법, 내성 유도용 키트 및 이들을 이용한 내성 획득 방법은 원인 물질 회피 등의 소극적 수준에 머무르거나 화학 요법으로 인한 부작용을 극복하지 못했던 기존의 알레르기 억제 방법에서 한층 발전하여, 원인 물질에 대해 적극적으로 알레르기 내성을 획득하는 동시에 부작용없이 그 효과를 지속시킨다는 점에서 알레르기 예방 및 억제 분야에 유용하게 사용될 수 있다. The resistance induction method, the kit for resistance induction, and the resistance acquisition method using the same of the present invention are further developed from the conventional allergy suppression method that does not overcome side effects due to chemotherapy or stays at a passive level such as avoidance of a causative agent. It can be usefully used in the field of allergy prevention and suppression in that it actively acquires allergy resistance to and sustains the effect without side effects.

이하 실시예에서 본 발명을 보다 상세히 설명하되, 하기 실시예에 의해 본 발명의 범위가 국한되는 것은 아니다. In the following Examples, the present invention will be described in more detail, but the scope of the present invention is not limited by the following examples.

[실시예 1] 본 발명의 내성 유도 방법을 이용한 아토피성 피부염 환자의 우유 내성 획득 Example 1 Obtaining Milk Tolerance in Patients with Atopic Dermatitis Using the Resistance Induction Method of the Present Invention

본 발명의 내성 유도 방법에 의해 우유에 대한 알레르기 내성이 획득되는지를 다음과 같이 확인하였다. Whether the allergy resistance to milk is obtained by the resistance induction method of the present invention was confirmed as follows.

실험 대상은 서울 알레르기 클리닉에 내원한 아토피성 피부염 환자 250명으로, 남성:여성 비율은 137:113, 평균 연령은 8.3 ±6.0이었다. The subjects were 250 patients with atopic dermatitis who visited Seoul Allergy Clinic. The male to female ratio was 137: 113 and the mean age was 8.3 ± 6.0.

1) 아토피성 피부염의 확진1) Confirmation of atopic dermatitis

상기 환자들은 하니핀과 라이카(Hanifin and Rajka)의 진단기준에 따라, 식품 알레르기에 관한 상세한 병력 조사를 비롯하여, 피부단자시험(skin prick test) 및 특정 식품에 대한 특이적 Ig E에 대한 동정을 수행함으로써, 아토피성 피부염을 확진받았다. The patients performed a detailed history of food allergies, skin prick tests, and identification of specific Ig E for specific foods, based on the diagnostic criteria of Hannifin and Rajka. By doing so, atopic dermatitis was confirmed.

1. 피부단자시험1. Skin Terminal Test

피부단자시험은 상기 FAST 검사에서 사용된 식품들을 모든 환자의 등에 각각 도포함으로써 수행하였다. The skin terminal test was carried out by applying the foods used in the FAST test to each patient's back.

이때 양성 대조군으로는 상업적으로 이용되는 대표적 알레르겐인 히스타민 하이드로클로라이드(Histamine hydrochloride, Bencard 사) 1 ㎎/㎖을 사용하였으며, 음성 대조군으로는 생리식염수와 증류수를 사용하였다. At this time, 1 mg / ml of the commercially available representative allergen histamine hydrochloride (Bencard) was used. As a negative control, physiological saline and distilled water were used.

도포 후 15분이 지난 뒤, 생성된 두드러기(urticaria)나 발적(flare)의 크기를 측정하여 반응 결과를 판정하였다. 판정 결과는 대조군과의 비교에 의해 결정되었으며, 전혀 반응이 없으면 0, 음성대조군에 비해 반응이 나타나긴 하나 양성대조군의 1/2 이하 반응이면 1+, 양성대조군의 1/2 반응이면 2+, 양성대조군과 동일한 반응이면 3+, 양성대조군의 2배이상 반응이면 +4로 하였다. 양성 반응시의 최소 반응 크기는 3 mm로 하였다.After 15 minutes after application, the result of the reaction was determined by measuring the size of the resulting urticaria or flare. Judgment results were determined by comparison with the control group, and if there was no response at all, 0, the response was shown compared to the negative control group, but 1+ if the reaction was less than 1/2 of the positive control, 2+ if the reaction was 1/2 of the positive control. 3+ if the reaction was the same as the positive control, +4 if the reaction was more than two times the positive control. The minimum reaction size at the time of the positive reaction was 3 mm.

2. 특정 식품에 대한 특이적 Ig E의 동정2. Identification of Specific Ig E for Specific Foods

식품 특이적 Ig E를 동정하기 위해, 모든 환자에 대해 FAST(Fluorescent allerge-sorbent-test) 시험을 수행하였다. To identify food specific Ig E, Fluorescent allerge-sorbent-test (FAST) test was performed on all patients.

시험 대상 식품은 대두, 복숭아, 아몬드, 맥아, 개암, 파슬리, 돼지고기, 토마토, 보리, 조개, 연어, 새우, 참치, 닭고기, 쇠고기, 버섯, 참깨씨, 고등어, 샐러리, 상추, 제빵 효모, 치즈, 초콜렛, 달걀, 우유, 호밀, 밀, 대구, 바닷가재, 호두, 쌀, 완두콩, 감자, 양고기, 사과, 바나나, 오렌지, 딸기, 포도, 레몬, 양파, 양배추, 시금치, 당근, 청어, 정어리, 홍가자미, 게, 홍합, 차, 굴 및 커피였다.Foods tested include soybeans, peaches, almonds, malt, hazelnuts, parsley, pork, tomatoes, barley, shellfish, salmon, shrimp, tuna, chicken, beef, mushrooms, sesame seeds, mackerel, celery, lettuce, baking yeast, cheese , Chocolate, egg, milk, rye, wheat, cod, lobster, walnut, rice, pea, potato, lamb, apple, banana, orange, strawberry, grape, lemon, onion, cabbage, spinach, carrot, herring, sardine, Red flounder, crab, mussels, tea, oysters and coffee.

상기 식품들에 대해, 알러제네틱 방식(Allergenetics form 146, 1982)에 따라 FAST 시험을 수행하였다. 결과는 대상 식품에 대한 Ig E 농도가 0.02 IU/㎖ 이하의 농도로 동정될 경우 0, 0.02∼0.1 IU/㎖일 경우 1, 0.1∼0.5 IU/㎖일 경우 2, 0.5∼2.5 IU/㎖일 경우 3, 2.5∼12.5 IU/㎖일 경우 4, 12.5∼62.5 IU/㎖일 경우 5, 62.5 IU/㎖ 이상일 경우 6으로 평가하였다.For these foods, the FAST test was performed according to the allergenetics form (Allergenetics form 146, 1982). The results are 0, 0.02 to 0.1 IU / ml for Ig E concentrations of 0.02 IU / ml or less, and 2, 0.5 to 2.5 IU / ml for 0.1-0.5 IU / ml Case 3, 2.5 to 12.5 IU / ㎖ 4, 12.5 to 62.5 IU / ㎖ 5, 62.5 IU / ㎖ was evaluated as 6 or more.

2) 최대 회피2) Maximum Evasion

환자들에 대해 최대 회피를 다음과 같이 실시하였다. Maximal avoidance was performed for the patients as follows.

상기 병력 검토, 피부단자검사 및 알레르겐 특이적 Ig E 동정 등을 통해, 알레르기를 유발할 것으로 의심이 가는 식품들은 모두 일주일 이상 식단에서 제거함으로써 회피하였으며, 이들을 함유하는 식품도 엄격히 회피하였다. Through the medical history examination, skin terminal test, and allergen-specific Ig E identification, all foods suspected of causing allergy were avoided by removing them from the diet for at least one week, and foods containing them were strictly avoided.

대신 영양 균형을 위해 표 1에 나타난 바와 같이, 상기 회피 식품들에 대한 대체 식품을 공급하였다. Instead, as shown in Table 1 for nutritional balance, a replacement food was provided for the avoided foods.

회피 식품Avoidance food 대체식품Alternative food 밀wheat 쌀(쌀, 찹쌀, 떡 등)  Rice (rice, glutinous rice, rice cake, etc.) 감자(감자, 감자전분 등)  Potatoes (potato, potato starch, etc.) 대두 Big head 해조류(김, 미역, 다시마, 파래 등)  Seaweed (seaweed, seaweed, kelp, seaweed, etc.) 건어물(증기건조시킨 앤쵸비, 뱅어포 등)  Dried fish (steam dried anchovy, bang-a-po) 채소류(고추잎, 무잎, 겨자잎 등)  Vegetables (pepper leaves, radish leaves, mustard leaves, etc.) 쇠고기beef 생선류(고등어, 대구, 청어, 참치 등)  Fish (mackerel, cod, herring, tuna, etc.) 돼지고기Pork 쇠고기  beef 생선류(고등어, 대구, 청어, 참치 등)  Fish (mackerel, cod, herring, tuna, etc.) 닭고기chicken 쇠고기  beef 생선류(고등어, 대구, 청어, 참치 등)  Fish (mackerel, cod, herring, tuna, etc.) 고등어Mackerel 생선류(연어, 대구, 청어, 참치 등)  Fish (salmon, cod, herring, tuna, etc.) 달걀egg 대두류(두부, 순두부, 콩나물 등)  Soybeans (tofu, soft tofu, bean sprouts, etc.) 우유milk 대두류(두유)  Soybeans 참기름Sesame oil 기름(올리브유, 콩기름 등)  Oil (olive oil, soybean oil, etc.)

한편, 환자들의 식단에서 알레르겐으로 판정된 식품들이 정확히 회피되고 있는지를 확인하는 동시에 식품의 적절한 투여를 위해, 모든 환자에 대해 식단 일지(dietary diary)를 작성하였다. 각 식단 일지는 전문 영양사, 간호사 및 내과의사에 의해 분석되었다. On the other hand, a diet diary was prepared for all patients for the proper administration of foods while confirming that foods which were determined to be allergens in the patients' diets were avoided correctly. Each diet journal was analyzed by a professional dietitian, nurse, and physician.

최대 회피가 수행된 후, 아토피성 피부염 증세가 개선되고 증상도 더 이상 악화되지 않는 상태가 1주일 이상 지속되면 식품 유발 검사를 수행하였다. After maximal avoidance was performed, a food-induced test was performed when atopic dermatitis symptoms improved and symptoms no longer worsened for more than a week.

3) 식품유발검사3) Food induction test

식품유발검사는 우유, 달걀, 밀, 콩의 경우 이중맹검 위약조절 식품유발검사를, 쇠고기와 닭고기의 경우 공개 식품 유발검사를 이용하여 수행하였다. The food induction test was performed using a double-blind placebo-controlled food induction test for milk, eggs, wheat, and soybeans, and an open food induction test for beef and chicken.

최대 회피 실시 이후, 알레르기 증상이 임상적으로 확실히 개선되어 이 상태가 2주 이상 지속되고, 식품유발을 시행하고자 하는 식품이 식단에서 완전히 회피되었음이 확인되면, 식품유발검사를 실시하였다. 전문 영양사가 식단표를 분석하여 상기 사항을 분석하는 한편, 가능한 환경요인을 제거하기 위해 실험 기간 내내 각 환자는 평소의 생활 습관을 유지하도록 하였다. After the maximal avoidance, the food induction test was conducted when allergic symptoms were clearly improved clinically and this condition persisted for more than two weeks, and it was confirmed that the food to be subjected to the food was completely avoided in the diet. A professional dietitian analyzed the dietary table and analyzed the above, while ensuring that each patient maintained their usual lifestyle throughout the experiment to eliminate possible environmental factors.

이중맹검 위약조절 식품유발검사에서는 두 종류의 가루 혼합물을 부형제(vehicle)로 사용하였다. 부형제-Ⅰ은 현미가루 5g , 찹쌀가루 5g , 보리가루 5g를 혼합하여 제조하였고, 부형제-Ⅱ는 바나나가루 3g, 들깨 1g, 옥수수 8g 및 밤 3g을 혼합하여 제조하였다.In the double-blind placebo-controlled food induction test, two types of flour mixtures were used as vehicles. Excipient-I was prepared by mixing brown rice flour 5g, glutinous rice powder 5g, barley flour 5g, excipient-II was prepared by mixing banana powder 3g, perilla 1g, corn 8g and chestnut 3g.

상기 부형제 가루 15g과 유발 검사 대상 식품의 가루 6g을 혼합하여 환자에게 복용시켰으며, 위약 실험시에는 부형제와 같은 재료 및 같은 비율로 제조된 21g의 가루 혼합물을 복용시켰다. 가루를 싫어하는 환자의 경우 케이크 형태로 공급하였다. 15 g of the excipient powder and 6 g of the powder of the food to be tested were mixed and administered to the patient. During the placebo experiment, the same material and 21 g of the powder mixture prepared in the same ratio were taken. Patients who did not like the powder were fed in the form of a cake.

위약에 대해 반응하는 경우를 제거하기 위해, 위약으로 사용될 가루 혼합물 즉 부형제-Ⅰ 또는 부형제-Ⅱ로 환자에게 식품 유발을 3일간 수행하여, 환자가 위약에 대해 내성을 지니는지를 확인하였다. 예를 들어, 환자가 부형제-Ⅰ에 대해 내성을 지니는 것으로 확인되면 부형제-Ⅰ을 위약과 부형제로 사용하여 검사를 수행하고, 환자가 부형제-Ⅰ에 대해 양성반응을 나타낼 경우에는 부형제-Ⅱ를 3일간 복용시켜 내성을 지니는지를 확인하여 부형제의 사용 여부를 결정하였다. To eliminate cases of placebo-response, food induction was performed on the patient for 3 days with a flour mixture, excipient-I or excipient-II, to be used as a placebo to confirm that the patient was resistant to placebo. For example, if the patient is found to be resistant to excipient-I, the test may be performed using excipient-I as a placebo and excipient, or excipient-II if the patient is positive for excipient-I. The daily dose was determined to be resistant to the use of excipients.

식품유발검사의 무작위화 및 준비는 임상적 연구 단위별로 영양사에 의해 수행되었으며, 모든 식품 유발 검사 결과는 표 2의 임상적 중증도 수치화 체계(clinical severity scoring system)에 따라 집계하였다. Randomization and preparation of food-induced tests were performed by nutritionists for each clinical study unit, and all food-induced test results were compiled according to the clinical severity scoring system in Table 2.

점수구분Score classification 점수score 평 가 기 준Evaluation standard 소양증점수 Pruritus score 증상이나타난기간 Symptom or appearance period 00 낮day 밤night 2525 전혀Not at all 전혀Not at all 5050 가끔(낮의 1/3 이하)Sometimes (less than 1/3 of the day) 가끔(밤의 1/3 이하)Sometimes (less than 1/3 of the night) 5050 낮의 1/3 이상 2/3 이하More than 1/3 of daytime Less than 2/3 밤의 1/3 이상 2/3 이하More than 1/3 of the night Less than 2/3 7575 낮의 2/3 이상More than 2/3 of the day 밤의 2/3 이상More than 2/3 of the night 100100 낮 내내Throughout the day 밤 내내All night long 소양증등급 Pruritus grade 00 전혀 가렵지 않음 또는 긁지 않음Not itchy or scratched at all 전혀 가렵지 않은 또는 긁지 않음(숙면)Not itchy or scratched at all (sleep) 1One 가려움을 느끼지만 참을 정도또는 무의식적으로 긁음Feeling itchy but scratching unbearably or unconsciously 잠든 동안 가려움을 느끼지만 참을 정도또는 무의식적으로 긁음Feeling itchy while sleeping, but irresistibly or unconsciously scratching 22 긁거나 또는 가려움증 때문에일을 약간 지장받음Slightly disturbed by scratching or itching 긁거나 또는 가려움증 때문에수면을 약간 지장받음Slightly disturbed by scratching or itching 33 긁거나 또는 가려움증 때문에일을 중간 정도로 지장받음Work is moderately affected by scratching or itching 긁거나 또는 가려움증 때문에수면을 중간 정도로 지장받음Moderate sleep due to scratching or itching 44 긁거나 또는 가려움증 때문에일을 매우 지장받음Very troubled by scratching or itching 긁거나 또는 가려움증 때문에거의 깨어있고, 약간 수면Almost awake and slightly sleepy due to scratching or itching 55 완전히 일을 지장받음Completely disturbed by work 완전히 깨어있음Completely awake 피부염증점수 Skin Inflammation Score 피부염증 등급 Dermatitis rating 00 염증, 상처 또는 색소 침착 중 어느 것도 나타나지 않음No inflammation, wounds or pigmentation 1One 색소 침착, 탈색소, 또는 상처 중 어느 하나만 나타남Only pigmentation, depigmentation, or wounds appear 22 피부에 홍반이 나타나거나 거칠어짐Erythema or roughness on the skin 33 비늘이 낀 것처럼 변화하거나 긁은 상처가 나타남Changes in the scales or scratches appear 44 유행성 또는 낭포성 발진, 표피 박리가 일어남Epidemic or cystic rash, epidermal detachment 55 출혈, 현기증, 감염, 고름 삼출, 태선이 나타남Bleeding, dizziness, infections, pus effusion, and stool 임상적 중증도 점수 Clinical severity score 점수 종류Score category 점수 산출 방법Score calculation method 낮의 소양증 점수Daytime Pruritus Score 증상이 나타난 기간 ×소양증 등급Duration of symptom × pruritus grade 밤의 소양증 점수Night Pruritus Score 증상이 나타난 기간 ×소양증 등급Duration of symptom × pruritus grade 소양증 점수 합계Pruritus Score Total (낮의 소양증 점수+밤의 소양증 점수)/2(Day pruritus score + night pruritus score) / 2 피부 염증 점수Skin inflammation score (피부 염증 % ×피부 염증 등급)의 합계Sum of (Skin Inflammation × Skin Inflammation Grade)

식품 특이적 Ig E가 있는 환자 또는 음식에 대해 심한 알레르기를 나타낸 확실한 병력을 지닌 환자의 경우 식품 유발 과정은 조심스럽게 수행하였다. 이때 확실한 병력은 최근 2년간 대상 식품을 단독으로 투여한 직후 즉각적인 알레르기 반응을 일으켜 의사의 응급처치를 필요로 한 경험이 있는 것을 기준으로 하였다. The food induction process was carefully performed for patients with food specific Ig E or for patients with a definite history of severe allergy to food. At this time, the definite medical history was based on the experience of having an immediate allergic reaction immediately after administering the food alone for the past two years and requiring first aid of a doctor.

공개 식품유발검사는 이중맹검 위약조절 식품유발검사를 수행한 같은 기간 동안 함께 수행되었으며, 표 3과 같이 날마다 해당식품의 양을 점차적으로 늘려 투여하는 방식으로 수행되었다.The open food induction test was performed together during the same period of the double-blind placebo-controlled food induction test, and was performed in such a way as to gradually increase the amount of the food per day as shown in Table 3.

시험 대상 식품Food to be tested 함유 식품Food 1 단위1 unit 증가량(g)Increase (g) 밀wheat 국수Noodle 90 g (1/2 컵)90 g (1/2 cup) 90, 180, 27090, 180, 270 빵bread 35 g (1 쪽)35 g (1 page) 35, 70, 10535, 70, 105 대두Big head 두부tofu 80 g80 g 80, 160, 24080, 160, 240 두유soy milk 100 ㎖100 ml 100, 200, 400100, 200, 400 고기meat 쇠고기, 돼지고기, 닭고기Beef, Pork, Chicken 40 g40 g 40, 80 ,12040, 80, 120 고등어Mackerel 고등어Mackerel 50 g50 g 50, 100, 15050, 100, 150 달걀egg 달걀egg 50 g (1개)50 g (one) 50, 100, 15050, 100, 150 우유milk 우유milk 100 ㎖100 ml 100, 200, 400100, 200, 400 참깨Sesame 참기름Sesame oil 차숟가락 1개1 teaspoon 차숟가락 1개, 2개, 3개1 teaspoon, 2 teaspoons 참깨씨Sesame seeds 차숟가락 1개1 teaspoon 차숟가락 1개, 2개, 3개1 teaspoon, 2 teaspoons 초콜렛Chocolate 초콜렛Chocolate 20 g20 g 20, 40, 6020, 40, 60

즉, 4일 동안 아침마다 하루 한번 해당식품을 투여하여 그 결과를 평가하였다. 환자가 실험 전 점수에 비해 20% 이상 증가한 중증도 점수를 받거나, 100 이상의 임상적 중증도 평가 점수를 받거나, 피부에 염증 또는 가려움증이 나타나게 되면 양성반응으로 평가하였다. In other words, the food was administered once a day every morning for four days to evaluate the results. Patients were evaluated as positive if they received a severity score of at least 20% compared to the pre-experiment score, a clinical severity rating score of 100 or higher, or an inflammation or itching on the skin.

양성반응을 유발하는 것으로 나타난 식품은 회피하였으며, 만약 증상이 심해지면 적어도 4일간은 유발 전 상태를 유지할 때까지 다음 단계의 유발 검사는 보류하였다. 회피해야 할 식품을 투여한 경우에도 마찬가지로 4일간은 유발 검사를 보류하였다. Foods that have been shown to cause positive reactions were avoided, and if symptoms worsened, the next stage of challenge testing was withheld until at least four days remained pre-induction. Similarly, induction of foods to be avoided was suspended for 4 days.

4) 최소 회피4) Minimal Evasion

상기 식품 유발 검사 결과에 따라, 각 환자들에 대해 이상 반응을 일으키는 것으로 나타난 식품만을 회피하여 최소 회피를 수행하였다. According to the food-induced test results, minimal evasion was performed by avoiding only foods that appeared to cause adverse reactions for each patient.

최소 회피 후, 특정 식품에 대한 특이적 Ig E 동정 및 식품유발검사를 수행하여 알레르기 반응을 일으키는 식품을 조사하였다. 이때 알레르기 양성 반응은 표 1의 소양증 등급, 또는 피부염증 등급이 3단계 이상일 때를 기준으로 하였다. After minimal avoidance, specific Ig E identification and food induction tests for specific foods were performed to investigate foods causing allergic reactions. At this time, the allergic reaction was based on the pruritus grade of Table 1 or when the dermatitis grade was three or more stages.

상기 실시예의 실험 대상인 250명의 환자들은 식품 유발 단계에서 몇명이 알레르기 증상이 악화되긴 했어도, 최대 회피, 식품 유발 및 최소 회피 단계를 거치면서 540 ±50에서 150 ±80로 임상적 중증도가 크게 개선되었다. The 250 patients who were tested in this example had a significant improvement in clinical severity from 540 ± 50 to 150 ± 80 during the maximum avoidance, food induction and minimal avoidance steps, although some allergic symptoms worsened during the food induction phase.

특정 식품에 대한 특이적 Ig E 동정 결과, 환자 1인당 평균 알레르기 유발 식품은 3.5 ±2.1 개였으며, 피부단자시험 결과 나타난 환자 1인당 평균 알레르기 유발 식품은 7.5 ±4.3 개였다. As a result of specific Ig E identification of specific foods, the average allergenic foods per patient was 3.5 ± 2.1 and the average allergenic foods per patient were 7.5 ± 4.3 foods.

식품 유발 후 이상반응을 일으키는 식품 수는 2.3 ±3.5 개였다.The number of adverse reactions after food induction was 2.3 ± 3.5.

상기 과정 중, 35.2%에 달하는 88명의 환자가 이중맹검 위약조절 식품 유발검사 결과 우유에 대해 피부염증 또는 가려움증 등의 증상을 호소했으며, 이들을 내성 유도 대상으로 선택하였다. 이후, 환자의 증상이 더이상 악화되지 않는 상태가 적어도 2주 이상 지속된 후, 내성 유도 시험을 수행하였다.During this process, 35.2% of 88 patients complained of symptoms such as dermatitis or itching on milk as a result of the double-blind placebo-controlled food-induced test, and they were selected for induction of resistance. The resistance induction test was then performed after at least two weeks in which the condition of the patient no longer worsened.

5) 내성 유도 시험 5) Resistance Induction Test

우유에 대해 이상 반응을 나타낸 환자 88명을 표 5와 같이 4군으로 분류하여 실험 계획을 수립하였다. Eighty-eight patients with adverse reactions to milk were divided into four groups as shown in Table 5 to establish an experimental plan.

총 환자수Total number of patients 남성:여성 비율Male to female ratio 평균 연령Average age 내성 유도 방법Induction method of tolerance Ⅰ군Ⅰ group 6161 36:2536:25 10.3 ±8.010.3 ± 8.0 본 발명의 내성 유도 방법Resistance induction method of the present invention Ⅱ군Group II 1010 3:43: 4 12.8 ±9.312.8 ± 9.3 IFN-γ만을 투여하는 방법How to Administer IFN-γ Only Ⅲ군Ⅲ group 99 6:36: 3 14.9 ±12.514.9 ± 12.5 우유만을 투여하는 방법How to administer only milk Ⅳ군IV 88 5:35: 3 17.9 ±10.517.9 ± 10.5 위약을 투여하는 방법How to administer a placebo

표 4에 따라, 일주일간 각 군마다 다른 종류의 내성 유도 방법을 시행하였다. 이때, 본 발명의 내성 유도 방법에 대한 비교군으로 IFN-γ만, 또는 우유만 단독으로 투여하는 방법을 사용하였으며, 대조군으로 위약을 투여하는 방법을 사용하였다. 상기 내성 유도 시험에 대한 개략도는 도 3에 나타나 있다. According to Table 4, different types of resistance induction methods were performed in each group for one week. At this time, as a comparison group to the resistance induction method of the present invention was used a method of administering only IFN-γ or milk alone, a method of administering a placebo as a control. A schematic of the resistance induction test is shown in FIG. 3.

즉, 1차 내성 유도 단계에서는 Ⅰ군의 환자들에 대해, 1, 2일에는 IFN-γ을 투여한 직후 우유 1/4 단위를 투여하였다. 3, 4일에는 IFN-γ을 투여한 직후 우유 1/2 단위를 투여하였다. 5, 6일에는 IFN-γ을 투여한 직후 우유 1 단위를 투여하였다. 7일에는 IFN-γ을 투여한 직후 우유 2 단위를 투여하였다. That is, in the first resistance induction stage, 1/4 units of milk were administered to patients in group I immediately after IFN-γ on days 1 and 2. On days 3 and 4, 1/2 unit of milk was administered immediately after administration of IFN-γ. On day 5 and 6, 1 unit of milk was administered immediately after administration of IFN-γ. On day 7, two units of milk were administered immediately after administration of IFN-γ.

반면 Ⅱ군의 경우에는 내성 유도 기간 내내 IFN-γ만을 투여하였으며, Ⅲ군의 경우 Ⅰ군과 마찬가지의 계획대로 우유의 양을 점차적으로 증가시키며, 우유만을 투여하였다. Ⅳ군의 경우 위약만을 투여하였다. On the other hand, in the case of group II, only IFN-γ was administered throughout the induction period of resistance, and in the case of group III, the amount of milk was gradually increased and milk was administered as planned. In group IV, only placebo was administered.

1차 내성 유도 이후, Ⅰ군과 Ⅲ군은 내성 유도시와 마찬가지의 계획대로 우유의 양을 점차적으로 증가시키며 우유를 투여하여 2차 내성 유도 확인 단계를 수행하였다. After the first resistance induction, Groups I and III performed the step of confirming the secondary resistance induction by gradually increasing the amount of milk as planned as induction of resistance.

내성을 유도하기 위한 IFN-γ는 인터맥스 감마(Intermax gamma) 사의 재조합 IFN-γ(특이적 활성도 2 ×106 U/㎎)를 사용하여, 이를 3 ×106 U/㎡의 양으로 피하주사하였다. 근육통, 열 또는 감기와 비슷한 증상 등의 부작용을 경감시키기 위해, IFN-γ 투여 1시간 전과 투여 4시간 후 경구용 아세트아미노펜(acetaminophen) 10 ㎎/㎏을 투약시켰으며, 이때 최고 복용량은 600 ㎎으로 제한하였다.IFN-γ to induce resistance using recombinant IFN-γ (specific activity 2 × 10 6 U / mg) from Intermax gamma, was injected subcutaneously in an amount of 3 × 10 6 U / m 2. It was. To alleviate side effects such as myalgia, fever or cold-like symptoms, 10 mg / kg of oral acetaminophen was administered 1 hour before and 4 hours after IFN-γ, with a maximum dose of 600 mg. Limited.

내성을 유도하기 위한 우유는 흔히 구입할 수 있는 생우유를 사용하였으며, 투여량 1 단위는 체표면적 1.71㎡ 당 200㎖의 양으로 정의하였다. The milk for inducing resistance was commonly used raw milk, and a unit dose was defined as an amount of 200 ml per 1.71 m 2 of body surface area.

이때 다른 약물의 효과를 배제하기 위해, 기존에 사용하던 전신 스테로이드나 그 외의 약물은 차차 줄여 적어도 연구 시작 2주 전에는 투여를 중지하였다. 단, 1% 하이드로코티손(hydrocortisone)의 국지적 도포와 통상적으로 사용되는 농도의 케토티펜(ketotifen) ·리놀레인산(γ-linoleic acid)의 구강 투여는 처리 한달 전부터 처리 한달 후까지 허용하였다. In order to rule out the effects of other drugs, the previously used systemic steroids and other drugs were gradually reduced and at least two weeks before the start of the study. However, local application of 1% hydrocortisone and oral administration of commonly used ketotifen · linoleic acid were allowed from one month before treatment to one month after treatment.

6) 내성 유도 이후, 우유에 대한 내성 획득 여부의 확인6) After induction of resistance, confirmation of resistance to milk

내성 유도 이후, 우유에 대한 내성 획득 여부를 확인하기 위해, Ⅰ군에 대해 적어도 7일간 하루에 두번씩 우유 1 단위를 투여하여 우유에 대한 내성 획득 여부를 확인하였다. After induction of resistance, in order to confirm whether the resistance to milk was obtained, 1 unit of milk was administered twice a day for group I at least 7 days to confirm whether the resistance to milk was obtained.

환자들의 경과는 4주 이상 관찰하였으며, 이후 1년 이상 경과를 관찰하였다.The progress of the patients was observed for more than 4 weeks and then for more than 1 year.

결과는 평균 ± 표준편차로 나타내었으며, 통계 분석은 WSR(Wilcoxon matched-pair signed-ranks test) 시험에 의해 수행하였다. Results were expressed as mean ± standard deviation, and statistical analysis was performed by the Wilcoxon matched-pair signed-ranks test (WSR) test.

1. 우유에 대한 내성 획득 여부 확인 1. Determine whether you have acquired resistance to milk

내성 유도 과정을 거친 각 군에 대해, 우유에 대한 내성 획득 여부를 확인하여 그 결과를 표 5에 나타내었다. For each group subjected to the resistance induction process, it was confirmed whether the resistance to milk was obtained, and the results are shown in Table 5.

Ⅰ군Ⅰ group Ⅱ군Group II Ⅲ군 Ⅲ group Ⅳ군IV 환자 수Number of patients 6161 1010 99 88 내성을 획득한 환자수(비율)Number of patients who achieved resistance (ratio) 61(100%)61 (100%) 0(0%)0 (0%) 0(0%)0 (0%) 0(0%)0 (0%)

표 5에 나타난 바와 같이, 우유에 대한 내성 유도 결과 Ⅰ군에서는 모두 우유에 대한 내성을 획득하였다. 이들은 내성 유도 기간 이후 7일간 하루에 두번씩 1 단위의 우유를 투여하였을 때에도, 우유에 대해 더이상 이상반응을 나타내지 않았다. 이러한 우유 내성은 26개월 이후에도 유지되었으며, 평균적으로 16.1 ± 3.7개월 동안 유지되었다. As shown in Table 5, all of the group I obtained resistance to milk obtained resistance to milk. They no longer had any adverse reactions to milk, even when given 1 unit of milk twice a day for 7 days after the induction of resistance. This milk resistance persisted after 26 months and on average 16.1 ± 3.7 months.

한편 내성 유도 기간 중의 임상적 변화를 관찰하여 도 4에 나타내었다. On the other hand, it is shown in Figure 4 to observe the clinical changes during the resistance induction period.

도 4a에 나타난 바와 같이, Ⅰ군 환자 66명 중 32명은 내성 유도 기간 중 가려움증 또는 유행성 발진과 같은 피부 염증 등 이상반응이 나타나 내성유도 3,4 일째에 그 정도가 가장 심하였으나, 이러한 증상들은 6일째에 급격하게 호전되어 7일째에는 거의 나타나지 않았다. 내성 유도 기간 이후에서도 더이상 이러한 증상들은 나타나지 않았다. As shown in FIG. 4A, 32 of 66 patients in group I had adverse reactions such as itching or skin inflammation such as pandemic rash during the induction period of resistance, which was the most severe at 3 and 4 days of induction. It improved rapidly on day 1 and hardly appeared on day 7. These symptoms no longer appeared after the induction of resistance.

한편 도 4b에 나타난 바와 같이, 가려움증과 피부 염증의 발병 양상은 다소 다르게 진행되었으며, 임상적 중증도가 심한 사람일수록 가려움증을 더 호소하는 경향을 나타냈다. 내성유도기간 중 일시적으로 나타나는 알레르기 증상은 그 진행 양상이 가려움증의 진행 양상과 대략 일치하였다. On the other hand, as shown in Figure 4b, the onset of itching and skin inflammation progressed somewhat differently, the more severe the clinical severity showed a tendency to complain more of the itch. Allergic symptoms during the induction period were consistent with the progression of the itch.

반면 Ⅱ군, Ⅲ군 및 Ⅳ군에서는 어느 누구도 우유에 대한 내성을 획득하지 못했으며, 우유 투여 후 하루 안에 가려움증, 두드러기, 급성 발적, 유행성 발진, 표피박리 또는 임상적 중증도의 20% 이상의 증상 악화를 나타냈다. 상기 환자들에서는 이외에도 발열과 오한(53%), 근육통(32%), 두통(18%) 및 복통(9%) 등의 부작용이 나타났다. On the other hand, none of the Group II, III and IV patients had milk resistance and had symptoms of more than 20% of symptoms of itching, urticaria, acute redness, epidemic rash, epidermal detachment or clinical severity within one day after milk administration. Indicated. The patients also had side effects such as fever and chills (53%), muscle pain (32%), headache (18%) and abdominal pain (9%).

2. 피부단자시험 결과2. Skin terminal test result

내성 유도 과정을 거친 각 군에 대해 우유 투여 후 피부단자시험을 수행하여, 그 결과를 표 6에 나타내었다. The skin terminal test was performed after the administration of milk to each group subjected to the resistance induction process, and the results are shown in Table 6.

Ⅰ군Ⅰ group Ⅱ군Group II Ⅲ군 Ⅲ group Ⅳ군IV 상처 크기Wound size 3.2 ±1.1∼ 3.1 ±1.2   3.2 ± 1.1 to 3.1 ± 1.2 3.0 ±1.1∼ 2.9 ±1.0   3.0 ± 1.1 to 2.9 ± 1.0 3.1 ±1.0∼ 3.2 ±1.1   3.1 ± 1.0 to 3.2 ± 1.1 3.0 ±1.1∼ 3.0 ±1.2   3.0 ± 1.1 to 3.0 ± 1.2

표 6에 나타난 바와 같이, 우유에 대한 피부단자시험 결과는 모든 군에서 통계적인 유의성없이 변화하는 것으로 나타났다(p>0.05).As shown in Table 6, the skin terminal test results for milk showed no statistically significant change in all groups (p> 0.05).

3. 혈액학적 검사 결과3. Hematological test result

내성 유도 과정을 거친 각 군에 대해 우유 투여 후 백혈구 수, 호산구 수 및 백혈구 중 호산구의 비율을 측정하여, 그 결과를 표 7에 나타내었다. For each group subjected to the resistance induction process, the leukocyte count, eosinophil count, and the ratio of eosinophils in the leukocytes after milk administration were measured, and the results are shown in Table 7.

Ⅰ군Ⅰ group Ⅱ군Group II Ⅲ군 Ⅲ group Ⅳ군IV 백혈구 수(개/㎕)Leukocyte count (pcs / μl) (7.3 ±2.6)×103 ∼(6.8 ±1.7)×103 (7.3 ± 2.6) x 10 3 to (6.8 ± 1.7) x 10 3 (7.8 ±3.2)×103 ∼(7.4 ±2.8)×103 (7.8 ± 3.2) x 10 3 to (7.4 ± 2.8) x 10 3 (7.2 ±2.6)×103 ∼ (6.3 ±1.9)×103 (7.2 ± 2.6) × 10 3 to (6.3 ± 1.9) × 10 3 (6.1 ±1.1)×103 ∼ (5.9 ±0.6)×103 (6.1 ± 1.1) x 10 3 to (5.9 ± 0.6) x 10 3 호산구 수(개/㎕)Eosinophil count (pcs / μl) 292.0 ±88.4∼ 231.2 ±44.2   292.0 ± 88.4 to 231.2 ± 44.2 585.0 ±112.0∼ 518.0 ±131.6   585.0 ± 112.0 to 518.0 ± 131.6 518.4 ±70.2∼ 441.0 ±64.6   518.4 ± 70.2 to 441.0 ± 64.6 384.3 ±31.9∼ 430.7 ±29.7   384.3 ± 31.9 to 430.7 ± 29.7 백혈구 중 호산구의 비율(%)% Of eosinophils in leukocytes 4.0 ±3.4∼ 3.4 ±2.6  4.0 ± 3.4 to 3.4 ± 2.6 7.5 ±3.5∼ 7.0 ±4.7   7.5 ± 3.5 to 7.0 ± 4.7 7.2 ±2.7∼ 7.0 ±3.4   7.2 ± 2.7 to 7.0 ± 3.4 6.3 ±2.9∼ 7.3 ±3.3   6.3 ± 2.9 to 7.3 ± 3.3

표 7에 나타난 바와 같이, 각 혈구의 수치 및 비율은 모든 군에서 통계적인 유의성없이 변화하는 것으로 나타났다(p>0.05).As shown in Table 7, the values and ratios of each blood cell were found to change without statistical significance in all groups (p> 0.05).

또한, 내성 유도 과정을 거친 각 군에 대해 우유 투여 후 혈중 Ig E 및 우유에 대한 특이적 Ig E의 농도를 측정하여, 그 결과를 표 8에 나타내었다. In addition, the concentration of Ig E in the blood and the specific Ig E for milk after the administration of milk for each group subjected to the resistance induction process, and the results are shown in Table 8.

Ⅰ군Ⅰ group Ⅱ군Group II Ⅲ군 Ⅲ group Ⅳ군IV 혈중 Ig E 농도(IU/㎖)Blood Ig E Concentration (IU / mL) 1679.5 ±1323.5∼2934.6 ±2250.81679.5 ± 1323.5 to 2934.6 ± 2250.8 1276.5 ±1333.5∼1456.1 ±1446.21276.5 ± 1333.5 to 1456.1 ± 1446.2 1652.0 ±962.2∼1790.0 ±1351.21652.0 ± 962.2 to 1790.0 ± 1351.2 1278.4 ±1105.3∼1505.4 ±1510.81278.4 ± 1105.3 to 1505.4 ± 1510.8 우유에 대한 특이적 Ig E 농도(IU/㎖)Specific Ig E Concentration for Milk (IU / mL) 12.5 ±5.4∼13.4 ±7.212.5 ± 5.4 to 13.4 ± 7.2 15.3 ±4.5∼14.3 ±5.315.3 ± 4.5 to 14.3 ± 5.3 14.7 ±7.2∼16.5 ±7.214.7 ± 7.2 to 16.5 ± 7.2 14.5 ±10.4∼13.5 ±9.614.5 ± 10.4 to 13.5 ± 9.6

표 8에 나타난 바와 같이, 혈중 Ig E 및 우유에 대한 특이적 Ig E의 농도는 모든 군에서 통계적인 유의성없이 변화하는 것으로 나타났다(p>0.05).As shown in Table 8, the concentrations of Ig E in blood and specific Ig E for milk were found to change without statistical significance in all groups (p> 0.05).

4. 결론4. Conclusion

표 5에 나타난 바와 같이, 본 발명의 내성 유도 방법은 알레르기를 유발하는 특정 식품에 대한 내성을 효과적으로 획득하게 하며, 이러한 내성 획득은 IFN-γ 자체의 잔여 효과 또는 원인 식품에 대한 지속적 노출로 인한 자연적 내성 획득 효과가 아니라, 본 발명의 내성 유도 방법에 의해서만 나타나는 고유한 효과임을 알 수 있다. As shown in Table 5, the resistance induction method of the present invention effectively obtains resistance to certain foods that cause allergies, and such resistance gains are naturally due to the residual effects of IFN-γ itself or continuous exposure to causative foods. It can be seen that it is not a resistance acquisition effect, but an inherent effect exhibited only by the resistance induction method of the present invention.

또한 표 6, 표 7 및 표 8에 나타난 바와 같이, 본 발명의 내성 유도 방법에 의한 알레르기 내성 획득은 기존에 알려진 바와 같이 IgE 항체가 매개하여 이루어지는 것이 아니라, 세포면역 작용 등의 다른 기전에 의하여 이루어질 것임을 알 수 있다. In addition, as shown in Table 6, Table 7 and Table 8, the acquisition of allergic resistance by the resistance induction method of the present invention is not made by the IgE antibody as previously known, but made by other mechanisms such as cellular immune action It can be seen that.

본 발명의 내성 유도 방법, 내성 유도용 키트 및 이들을 이용한 내성 획득 방법은 알레르기를 유발하는 특정 물질에 대한 내성을 효과적으로 유도하게 하며, 이후 상기 물질을 일상적으로 투여하여도 지속적으로 내성을 유지하게 하는 효과가 있다. Resistance induction method of the present invention, resistance induction kit and resistance acquisition method using them to effectively induce resistance to a specific substance causing allergies, and subsequently to maintain the resistance even after the daily administration of the substance There is.

따라서 본 발명의 내성 유도 방법, 내성 유도용 키트 및 이들을 이용한 내성 획득 방법은 알레르기 예방 및 억제 분야에 유용하게 사용될 수 있다. Therefore, the resistance induction method of the present invention, a kit for resistance induction and a method for obtaining resistance using these may be usefully used in the field of allergy prevention and inhibition.

도 1은 본 발명의 알레르기 내성 유도 방법 및 내성 유도용 키트를 이용하여 우유에 대한 내성을 획득하게 하는 과정에 대한 개략도이다.1 is a schematic diagram of a process for obtaining resistance to milk using the allergy resistance induction method and resistance induction kit of the present invention.

도 2는 IFN-γ함유 조성물 및 알레르기 유발 물질의 투여에 따른 면역 체계의 변화에 대한 개략도이다.2 is a schematic diagram of changes in the immune system following administration of an IFN- [gamma] -containing composition and allergens.

도 3은 본 발명의 알레르기 내성 유도 방법 및 기존의 내성 유도 방법을 이용하여 우유에 대한 내성을 유도하는 방법에 대한 개략도이다. Figure 3 is a schematic diagram of a method for inducing resistance to milk using the allergy resistance induction method and the conventional resistance induction method of the present invention.

도 4는 본 발명의 내성 유도 방법 수행시 나타나는 임상적 변화(a) 및 임상적 중증도와 피부 이상 반응의 경과(b)를 나타낸 도이다. Figure 4 is a diagram showing the clinical changes (a) and the clinical severity and progression of skin abnormalities (b) that appear when performing the resistance induction method of the present invention.

Claims (36)

삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 다음의 1)과 2)로 이루어지는 알레르기 내성 유도용 키트; 1) 각각 동일한 투여 용량 단위를 함유하는 IFN-γ함유 주사용 조성물 세트와, 상기 각 투여 용량 단위 투여 직후 투여되는 것을 목적으로 하며 점차적으로 증가되는 투여 용량 단위를 함유하는 알레르기 유발 식품 함유 경구용 조성물 세트를 포함하는 1차 내성 유도 단계용 키트, 2) 점차적으로 증가되는 투여 용량 단위를 함유하는 알레르기 유발 식품 함유 경구용 조성물 세트를 포함하는 2차 내성 유도 확인 단계용 키트Allergic resistance induction kit consisting of the following 1) and 2); 1) A set of IFN- [gamma] containing injectable compositions, each containing the same dosage unit, and an allergenic food-containing oral composition for the purpose of being administered immediately after administration of each dosage unit, and gradually increasing. Kit for primary resistance induction steps comprising a set, 2) kit for secondary resistance induction steps comprising an oral composition set containing an allergenic food containing gradually increasing dosage unit units 제 22항에 있어서, 상기 알레르기 유발 식품은 우유, 달걀, 대두, 밀가루, 돼지고기, 닭고기, 쌀, 마늘 중에서 선택된 하나임을 특징으로 하는 알레르기 내성 유도용 키트23. The kit for inducing allergy resistance according to claim 22, wherein the allergy-inducing food is one selected from milk, egg, soybean, flour, pork, chicken, rice, and garlic. 삭제delete 삭제delete 삭제delete 제 22항에 있어서, 1)의 1차 내성 유도용 키트는 7일간 연속적으로 투여하는 용량임을 특징으로 하는 알레르기 내성 유도용 키트23. The kit for inducing allergy resistance according to claim 22, wherein the kit for inducing primary resistance of 1) is a dose administered continuously for 7 days. 제 22항에 있어서, 2)의 2차 내성 유도 확인 단계용 키트는 7일간 연속적으로 투여하는 용량임을 특징으로 하는 알레르기 내성 유도용 키트23. The kit for inducing allergy resistance according to claim 22, wherein the kit for secondary resistance induction confirmation step 2) is a dose administered continuously for 7 days. 제 28항에 있어서, 알레르기 유발 식품 함유 경구용 조성물의 7일간 연속적 투여용량 단위는 1/4, 1/4, 1/2, 1/2, 1, 1, 1.5단위로 이루어짐을 특징으로 하는 알레르기 내성 유도용 키트29. The allergy according to claim 28, wherein the seven days continuous dosage unit of the allergen-containing oral composition comprises 1/4, 1/4, 1/2, 1/2, 1, 1, 1.5 units. Immunity Induction Kit 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 제 22항에 있어서, IFN-γ함유 주사용 조성물은 체표면적 ㎡ 당 3 ×106 U의 양을 투여 용량 단위로 함유하는 피하 주사용 조성물임을 특징으로 하는 알레르기 내성 유도용 키트23. The kit for inducing allergy resistance according to claim 22, wherein the IFN- [gamma] -containing injectable composition is a subcutaneous injectable composition containing an amount of 3 x 10 6 U in a dosage unit unit per body surface area m 2. 제 22항에 있어서, 알레르기 유발 식품은 우유임을 특징으로 하는 알레르기 내성 유도용 키트23. The kit for inducing allergy resistance according to claim 22, wherein the allergenic food is milk. 제 35항에 있어서, 우유는 체표면적 1.71㎡ 당 200㎖의 양을 최소 투여 용량 단위로 함유함을 특징으로 하는 알레르기 내성 유도용 키트36. The kit for inducing allergy resistance according to claim 35, wherein the milk contains an amount of 200 ml per body surface area of 1.71 m 2 in a minimum dosage unit.
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