KR100503158B1 - Diamide derivatives of anthranilic acid with anti-gastrin activity, a method for their preparation and their pharmaceutical use - Google Patents

Abstract

본 발명은 하기 화학식(I)로 나타낼 수 있는 화합물에 관한 것이다:The present invention relates to compounds represented by the following formula (I):

(화학식 I)Formula I

상기 식에서, Where

안트라닐산 방향족 고리는 R₁기로 일치환 또는 이치환될 수 있으며,Anthranilic acid aromatic ring may be mono- or di-substituted with an R ₁ group,

R₁은 독립적으로 수소, 메틸 및 클로로로부터 선택될 수 있고,R ₁ may be independently selected from hydrogen, methyl and chloro,

키랄 중심(화학식(I)에서 별표로 표시됨)에서의 치환기는 R 배열을 갖는다.Substituents at the chiral center (indicated by an asterisk in formula (I)) have an R configuration.

Description

안트라닐산 디아미드 유도체, 이의 제조방법 및 항가스트린제로서의 이의 약제학적 용도{DIAMIDE DERIVATIVES OF ANTHRANILIC ACID WITH ANTI-GASTRIN ACTIVITY, A METHOD FOR THEIR PREPARATION AND THEIR PHARMACEUTICAL USE}Anthranilic acid diamide derivative, preparation method thereof, and pharmaceutical use thereof as an antigastrin agent.

본 발명은 하기 화학식(I)로 나타낼 수 있는 안트라닐산의 신규한 유도체에 관한 것이다:The present invention relates to a novel derivative of anthranilic acid which can be represented by the formula (I):

(화학식 I)Formula I

상기 식에서, Where

안트라닐산 방향족 고리는 R₁기로 일치환 또는 이치환될 수 있으며,Anthranilic acid aromatic ring may be mono- or di-substituted with an R ₁ group,

R₁은 독립적으로 수소, 메틸 및 클로로로부터 선택될 수 있고,R ₁ may be independently selected from hydrogen, methyl and chloro,

키랄 중심(화학식(I)에서 별표로 표시됨)에서의 치환기는 R 배열을 갖는다. Substituents at the chiral center (indicated by an asterisk in formula (I)) have an R configuration.

안트라닐산 방향족 고리는 바람직하게는 위치 3 및 5에서 메틸기로 이치환되거나, 위치 3에서 클로로기로 치환되고 위치 5에서 메틸기로 치환된다. The anthranilic acid aromatic ring is preferably disubstituted with a methyl group at positions 3 and 5, or substituted with a chloro group at position 3 and a methyl group at position 5.

본 발명의 화합물이 말초 수준, 즉, 위장계의 수준에서 강력한 가스트린 수용체 길항제이며, 중추 신경계의 수준에서 강력한 콜레시스토키닌(CCK) 수용체 길항제(CCK-B-길항제)임을 발견하였다.The compounds of the present invention have been found to be potent gastrin receptor antagonists at the peripheral level, ie, the level of the gastrointestinal system, and potent cholecystokinin (CCK) receptor antagonists (CCK-B-antagonists) at the level of the central nervous system.

따라서, 본 발명의 화합물은 가스트린 및 CCK의 생리적 수준에서의 불균형 상태, 또는 위장계의 수준 및 중추신경계(CNS)의 수준 둘 모두에서의 가스트린 및 CCK와 관련된 그밖의 생활성 폴리펩티드의 생리적 수준에서의 불균형 상태, 감각 기관의 생리적 수준에서의 불균형 상태, 또는 생활성 펩티드가 생리적 또는 병리적인 역할을 하는 그 밖의 기관 또는 시스템의 생리적 수준에서의 불균형 상태와 관련된 사람에서의 다양한 질환을 치료하는데 유리하게 사용될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 본 발명의 화합물의 유리한 용도는, 위장 수준에서 운동 장애(motility disorder) 및 점막 영양성 장애와 관련된 질환, 예를 들어, 가스트린 또는 그와 관련된 폴리펩티드 호르몬에 의한 위염, 소화성 궤양, 결장염 또는 특정의 위장관계 종양; 중추신경계 수준에서, 예를 들어, 불안증, 공황 발작과 같은 정신질환, 또는 예를 들어, 정신분열증, 우울증 또는 식욕부진 등과 같은 정신이상을 치료하는데 사용될 수 있다. 정제, 캡슐, 현탁액, 용액, 좌제 또는 패취제와 같은 본 발명의 화합물의 약제학적 제형은 통상의 기술에 따라 제조될 수 있으며, 경구, 비경구, 또는 직장 경로로 투여되거나, 피부 또는 점막을 통해 투여되거나, 치료 효과를 달성하기에 적합한 그 밖의 수단, 예를 들어, 시간에 따라 활성성분을 조절해서 방출하는 지연된 작용을 하는 경구용의 고형 제제와 같은 그밖의 수단으로 투여될 수 있다. Accordingly, the compounds of the present invention may be present at imbalances at the physiological levels of gastrins and CCKs, or at the physiological levels of gastrins and other bioactive polypeptides associated with CCKs, both at the level of the gastrointestinal system and at the level of the central nervous system (CNS). It is advantageously used to treat various diseases in humans associated with an imbalance, an imbalance at the physiological level of the sensory organs, or at the physiological level of other organs or systems in which the bioactive peptide plays a physiological or pathological role. Can be. Thus, for example, advantageous uses of the compounds of the invention include diseases associated with motility disorders and mucosal nutritional disorders at the gastrointestinal level, such as gastritis, peptic ulcers, by gastrin or polypeptide hormones associated therewith, Colitis or certain gastrointestinal tumors; At the central nervous system level, for example, it can be used to treat mental disorders such as anxiety, panic attacks or psychiatric disorders such as, for example, schizophrenia, depression or anorexia. Pharmaceutical formulations of the compounds of the present invention, such as tablets, capsules, suspensions, solutions, suppositories, or patches, may be prepared according to conventional techniques and may be administered by oral, parenteral, or rectal routes, or via skin or mucous membranes. Or other means suitable for achieving a therapeutic effect, for example, other means such as oral solid preparations with a delayed action of regulating and releasing the active ingredient over time.

활성성분은 전형적으로 1회 투여당 0.01 내지 10mg/kg 체중의 다양한 기준 용량으로 환자에게 투여된다. 비경구 투여의 경우에, 나트륨염 또는 다른 비독성 및 약제학적으로 허용되는 염과 같은 본 발명 화합물의 수용성 염을 사용하는 것이 바람직하다. 부형제, 결합제, 착향제, 분산제, 착색제, 습윤제 등과 같은 약리학적으로 사용되는 통상적인 물질이 불활성 성분으로 사용될 수 있다. The active ingredient is typically administered to the patient at various reference doses of 0.01 to 10 mg / kg body weight per dose. For parenteral administration, preference is given to using water-soluble salts of the compounds of the invention, such as sodium salts or other non-toxic and pharmaceutically acceptable salts. Conventional pharmacologically used materials such as excipients, binders, flavoring agents, dispersants, colorants, wetting agents and the like can be used as the inactive ingredients.

본 발명의 유도체를 제조하는 방법은 화학식(I)의 유도체를 약리학적으로 활성 거울상 형태인 광학적 활성 R 형으로 얻을 수 있는 거울상-선택적 방법이다. The process for preparing the derivatives of the present invention is a mirror-selective method which allows the derivative of formula (I) to be obtained in optically active form R, which is in pharmacologically active mirror form.

본 발명의 방법은,The method of the present invention,

a) 상기 정의된 바와 같은 R₁기로 적합하게 치환된 이사토산 무수물(isatoic anhydride)을 트리에틸아민과 같은 3차 염기의 존재하에 불활성 무수 용매 중에서 20℃ 내지 용매의 비점의 온도에서 아자스피로[4.5]데칸 하이드로클로라이드와 반응시켜, 화학식(V)의 벤즈아미드를 생성시키는 단계,a) Isatoic anhydride, suitably substituted with the R ₁ group as defined above, is prepared in azaspiro [4.5 at a temperature of 20 ° C. to the boiling point of the solvent in an inert anhydrous solvent in the presence of a tertiary base such as triethylamine. Reacting with decane hydrochloride to produce benzamide of formula (V),

b) 하나의 프로키랄 탄소원자를 함유하는 3-(1-나프틸) 글루타르산 무수물을 반촉매량의 비대칭 3차 염기, 바람직하게는 신코닌 또는 퀴니딘의 존재하에 불활성 용매, 바람직하게는 톨루엔 중에서 주위 온도에서 8 내지 24 시간 동안 메탄올, 바람직하게는 약간 과량의 메탄올과 반응시켜, 화학식(IV)의 (R)-3-(1-나프틸) 글루타르산의 모노메틸 에스테르를 생성시키는 단계,b) 3- (1-naphthyl) glutaric anhydride containing one prochiral carbon atom in an inert solvent, preferably toluene, in the presence of a semicatalytic amount of asymmetric tertiary base, preferably cinconine or quinidine Reacting with methanol, preferably slightly excess methanol, at ambient temperature for 8 to 24 hours to produce a monomethyl ester of (R) -3- (1-naphthyl) glutaric acid of formula (IV),

c) 화학식(IV)의 메틸 에스테르와 티오닐 클로라이드를 비등시키면서 1 내지 4시간 동안 반응시켜, 화학식(III)의 상응하는 클로라이드를 생성시키는 단계,c) reacting the methyl ester of formula (IV) with thionyl chloride for 1 to 4 hours while boiling to produce the corresponding chloride of formula (III),

d) 화학식(V)의 벤즈아미드를 2몰의 3차 염기, 바람직하게는 트리에틸아민의 존재하에 불활성 무수 용매 중에서, 20℃ 내지 80℃의 온도에서 4 내지 24시간 동안 화학식(III)의 클로라이드와 반응시켜, R₁이 상기된 의미를 지닌 화학식(II)의 아미도-에스테르를 생성시키는 단계, 및d) chloride of formula (III) for 4 to 24 hours at a temperature of 20 ° C. to 80 ° C. in an inert anhydrous solvent in the presence of 2 moles of tertiary base, preferably triethylamine Reacting with to generate an amido-ester of formula (II) wherein R ₁ has the meanings described above, and

e) 예를 들어, 메탄올 및 디클로로메탄과 같은 불활성 용매 또는 불활성 용매의 혼합물 중에 용해된 화학식(II)의 화합물을 주위 온도에서 12 내지 72시간 동안 수산화나트륨 수용액으로 가수분해하고, 용매를 증발시키고, 유성 잔기를 산성화한 후에, 반응물로부터 통상의 방법으로, R₁이 상기된 바와 같으며 키랄 중심이 R 배열을 갖는 화학식(I)의 안트라닐산의 디아미드를 수득하는 단계를 포함한다.e) For example, the compound of formula (II) dissolved in an inert solvent or a mixture of inert solvents such as methanol and dichloromethane is hydrolyzed with aqueous sodium hydroxide solution at ambient temperature for 12 to 72 hours, the solvent is evaporated, After acidifying the oily moiety, a conventional method from the reaction comprises obtaining a diamide of anthranilic acid of formula (I) in which R ₁ is as described above and the chiral center is in the R configuration.

본 발명에 따른 방법의 일련의 단계를 하기 반응식(반응식 1)에 전체적으로 도시한다:The series of steps of the process according to the invention is shown entirely in the following scheme (Scheme 1):

이하 실시예는 본 발명을 추가로 예시하고자 하는 것이다. The following examples are intended to further illustrate the invention.

실시예 1Example 1

2-아미노-3,5-디메틸(아자스피로[4.5]데칸-8-일)벤즈아미드(V)의 제조Preparation of 2-amino-3,5-dimethyl (azaspiro [4.5] decan-8-yl) benzamide (V)

60g의 3,5-디메틸이사토산 무수물(0.134mol), 55.1g의 아자스피로[4.5]데칸 하이드로클로라이드(0.314mol) 및 87.5ml의 트리에틸아민(0.628mol)을 500ml의 톨루엔에 가하였다. 생성된 용액을 2시간 동안 환류 가열한 후 냉각시키고, 유기상을 중아황산칼륨 용액(pH 4)으로 세척한 후 묽은 탄산나트륨 용액으로 세척하고, 최종적으로 H₂O로 중화시켰다. 용매를 탈수 및 증발시킨 후에, 고형 잔류물을 수득하고, 석유 에테르로 용해시켜 여과하였다. 50℃에서 진공 건조시킨 후에, 69g의 생성물을 수득하였다.60 g of 3,5-dimethylisatoic anhydride (0.134 mol), 55.1 g of azaspiro [4.5] decane hydrochloride (0.314 mol) and 87.5 ml of triethylamine (0.628 mol) were added to 500 ml of toluene. The resulting solution was heated to reflux for 2 hours and then cooled, and the organic phase was washed with potassium bisulfite solution (pH 4) and then with diluted sodium carbonate solution and finally neutralized with H ₂ O. After the solvent was dehydrated and evaporated, a solid residue was obtained, dissolved in petroleum ether and filtered. After vacuum drying at 50 ° C., 69 g of product were obtained.

화학식 C₁₈H₂₆N₂O 수율(77%).Yield (77%) of formula C ₁₈ H ₂₆ N ₂ O.

TLC(클로로포름/에틸 아세테이트 7:3) Rf 0.54 M.P. 91℃.TLC (chloroform / ethyl acetate 7: 3) Rf 0.54 M.P. 91 ° C.

화학식(V)의 모든 중간체 화합물은 동일한 방법을 이용하여 합성하였다(참조; 반응식 1, 단계 1). All intermediate compounds of formula (V) were synthesized using the same method (see Scheme 1, step 1).

실시예 2Example 2

(R)-3-(1-나프틸) 글루타르산 모노메틸 에스테르(IV)의 제조Preparation of (R) -3- (1-naphthyl) glutaric acid monomethyl ester (IV)

50g의 3-(1-나프틸) 글루타르산 무수물(0.208mol), 14.7g의 신코닌(0.05mol), 및 10ml의 메탄올(0.25mol)을 1ℓ의 톨루엔에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반시키면서 반응시켰다. 용액을 묽은 염산으로 세척하고 물로 중화시켰다. 용매를 탈수 및 증발시킨 후에, 잔류물을 150ml의 이소프로필 에테르로 용해시켰다. 2시간 후에, 약 50%의 (R)형 이성체 및 (S)형 이성체 혼합물로 형성된 침전물을 여과하여 제거하였다. 에테르 수용성 (R)형 거울상 이성체를 함유하는 적정된 에테르성 용액을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. 50 g of 3- (1-naphthyl) glutaric anhydride (0.208 mol), 14.7 g of cinconine (0.05 mol), and 10 ml of methanol (0.25 mol) were added to 1 L of toluene. The mixture was reacted with stirring for 24 hours at ambient temperature. The solution was washed with dilute hydrochloric acid and neutralized with water. After the solvent was dehydrated and evaporated, the residue was dissolved with 150 ml of isopropyl ether. After 2 hours, the precipitate formed from about 50% of the mixture of type (R) and (S) isomers was filtered off. The titrated ethereal solution containing ether water soluble (R) enantiomers was used in the next step without further purification.

0.13mol의 생성물을 수득하였으며, 에테르성 용액의 적정에 의해 측정하였지만 분리하지는 않았다. 0.13 mol of product was obtained, measured by titration of ethereal solution but not isolated.

화학식 C₁₆H₁₆O₄ 수율 62%Formula C ₁₆ H ₁₆ O ₄ yield 62%

TLC(이소아밀 알코올-아세톤-H₂O 5:2:2) Rf. 0.65(주의: 3-(1-나프틸) 글루타 르산은 동일 용리액에서 Rf 0.52이다).TLC (isoamyl alcohol-acetone-H ₂ O 5: 2: 2) Rf. 0.65 (Note: 3- (1-naphthyl) glutaric acid is Rf 0.52 in the same eluent).

실시예 3Example 3

(R)-3-(1-나프틸) 글루타르산 모노메틸 에스테르(III)의 클로라이드의 제조Preparation of chlorides of (R) -3- (1-naphthyl) glutaric acid monomethyl ester (III)

8.7ml(0.12mol)의 티오닐 클로라이드를 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조된 0.10mol의 화학식(IV)의 화합물을 함유하는 에테르성 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 3시간 동안 환류 가열한 후 냉각시키고, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 유성 잔류물을 100ml의 톨루엔에 용해시키고, 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. 8.7 ml (0.12 mol) thionyl chloride was added to an ethereal solution containing 0.10 mol of the compound of formula IV prepared as described in Example 2. The resulting solution was heated to reflux for 3 hours and then cooled, and the solvent was evaporated in vacuo. The oily residue was dissolved in 100 ml of toluene and used in the next step without further purification.

화학식 C₁₆H₁₅ClO₃ 수율 100%(이상적임).100% yield of Formula C ₁₆ H ₁₅ ClO ₃ (ideal).

실시예 4Example 4

3-(R)-(1-나프틸)-5-[1'-[카르바모일(8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-3',5'-디메틸-2'-페닐아미노]-5-옥소펜타노산(II)의 메틸 에스테르의 제조3- (R)-(1-naphthyl) -5- [1 '-[carbamoyl (8-azaspiro [4.5] decan-8-yl] -3', 5'-dimethyl-2'-phenyl Preparation of Methyl Ester of Amino] -5-Oxopentanoic Acid (II)

28ml(0.2mol)의 트리에틸아민을 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조된 28.6g(0.1mol)의 아민(V)의 200ml 톨루엔 용액에 가하고, 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조된 0.1mol의 클로라이드(III)의 톨루엔 용액을 60℃가 초과되지 않도록 서서히 가하였다. 28 ml (0.2 mol) of triethylamine was added to a 200 ml toluene solution of 28.6 g (0.1 mol) of amine (V) prepared as described in Example 1, and 0.1 mol of chloride prepared as described in Example 3. The toluene solution of (III) was added slowly so as not to exceed 60 ° C.

첨가가 완료된 후에, 혼합물을 추가로 60℃에서 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 침전물(트리에틸아민 x HCl)을 여과하여 제거하고, 용매를 진공하에 증발시키고, 유성 잔류물을 에틸 에테르로 용해시키고, 여과하였다. After the addition was complete, the mixture was further heated at 60 ° C. for 5 hours. The mixture was cooled and the precipitate (triethylamine x HCl) was filtered off, the solvent was evaporated in vacuo, the oily residue dissolved in ethyl ether and filtered.

진공하에 50℃에서 건조시킨 후에, 47.6g의 생성물을 수득하였다. After drying at 50 ° C. in vacuo, 47.6 g of product were obtained.

화학식 C₃₄H₄₀N₂O₄ 수율 (88%).Formula C ₃₄ H ₄₀ N ₂ O ₄ yield (88%).

TLC (클로로포름/에틸 아세테이트 7:3) Rf. 0.40 M.P. 149℃.TLC (chloroform / ethyl acetate 7: 3) Rf. 0.40 M.P. 149 ° C.

회전력 [a]²¹ _D=39°(메탄올중의 1%)Rotational force [a] ²¹ _D = 39 ° (1% in methanol)

화학식(II)의 모든 중간체 화합물을 동일한 방법을 이용하여 합성하였다(참조; 반응식 1, 단계 4). All intermediate compounds of formula (II) were synthesized using the same method (see Scheme 1, step 4).

실시예 5Example 5

3-(R)-(1-나프틸)-5-[1'-카르바모일(8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)]-3',5'-디메틸-2'-페닐아미노]-5-옥소펜타노산(화합물 1)의 제조3- (R)-(1-naphthyl) -5- [1'-carbamoyl (8-azaspiro [4.5] decan-8-yl)]-3 ', 5'-dimethyl-2'-phenyl Preparation of Amino] -5-Oxopentanoic Acid (Compound 1)

실시예 4에 기재된 바와 같이 제조된 75g(0.139mol)의 메틸 에스테르(II)를 1ℓ의 1:1 메탄올/메틸렌 클로라이드 혼합물에 용해시켰다. 150ml의 1N NaOH (0.15mol)을 첨가하고, 혼합물을 교반시키면서 주위 온도에서 48시간 동안 반응시켰다. 용매를 진공하에 증발시키고, 유성 잔류물을 300ml의 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트 혼합물(4:1)로 용해시켰다. 이러한 혼합물을 교반시키면서 12 시간 동안 방치시키고, (1-R)과 (1-S) 거울상 이성체의 1:1 혼합물로 구성된 12g의 침전물을 여과해냈다. 여과 용매를 200ml의 1N HCl로 세척하고, H₂O로 중화시켰다. 용매를 진공하에 탈수 및 증발시킨 후에, 반고형의 잔류물을 수득하고 이소프로필 에테르로 처리하여 결정화시켰다. 진공하에 50℃에서 건조시킨 후에, 57g의 생성물을 수득하였다.75 g (0.139 mol) of methyl ester (II) prepared as described in Example 4 were dissolved in 1 L of 1: 1 methanol / methylene chloride mixture. 150 ml of 1N NaOH (0.15 mol) was added and the mixture was reacted for 48 hours at ambient temperature with stirring. The solvent was evaporated in vacuo and the oily residue was dissolved in 300 ml of methylene chloride / ethyl acetate mixture (4: 1). This mixture was left for 12 hours with stirring, and 12 g of precipitate consisting of a 1: 1 mixture of (1-R) and (1-S) enantiomers was filtered off. The filtration solvent was washed with 200 ml of 1N HCl and neutralized with H ₂ O. After the solvent was dehydrated and evaporated in vacuo, a semisolid residue was obtained which was crystallized by treatment with isopropyl ether. After drying at 50 ° C. in vacuo, 57 g of product were obtained.

M.P. 182℃(에틸 아세테이트로부터 결정화됨).M.P. 182 ° C. (crystallized from ethyl acetate).

화학식 C₃₃H₃₈N₂O₄ 수율 78%.Formula C ₃₃ H ₃₈ N ₂ O ₄ yield 78%.

HPLC: rt 12.4분.HPLC: rt 12.4 min.

HPLC 조건: 업소보스페어 C18 칼럼(Adsorbosphere C18 column), 길이 25cm, 용리액 KH₂PO₄ 0.01M/메탄올 25/75(pH 2.85), 유속 0.9ml/분, 224nm에서 UV.HPLC conditions: Adsorbosphere C18 column, length 25 cm, eluent KH ₂ PO ₄ 0.01 M / methanol 25/75 (pH 2.85), flow rate 0.9 ml / min, UV at 224 nm.

회전력 [a]²¹ _D=31.5°(메탄올/클로로포름 75/25).Rotational force [a] ²¹ _D = 31.5 ° (Methanol / Chloroform 75/25).

광학적 순도 [EC=모세관 전기영동법]=97%.Optical purity [EC = capillary electrophoresis] = 97%.

EC 분석을 위한 분석조건: 코팅되지 않은 용융 실리카 모세관 82.7cm 칼 럼; 모세관 직경 50mm; 온도 35.0℃; 전압 22kV (266V/cm); UV 검출 기 225nm; 샘플: 500ml의 메탄올중의 0.3mg/ml + 20mM Na₂B₄O₇ 5ml; 약 13nl(약 3.8ng과 동일) 주입된 용적; 용리 완충액: 60nM Na₂B₄O₇ + pH 9.2의 50mM 우르소데옥시콜산; 이동시간: 17.3의 S형 거울상 이성 체에 대해서 17.0분.Analytical conditions for EC analysis: 82.7 cm column of uncoated fused silica capillary; Capillary diameter 50 mm; Temperature 35.0 ° C .; Voltage 22 kV (266 V / cm); UV detector 225 nm; Sample: 0.3 mg / ml + 20 mM Na ₂ B ₄ O ₇ 5 ml in 500 ml methanol; About 13 nl (equivalent to about 3.8 ng) of injected volume; Elution buffer: 60 mM Na ₂ B ₄ O ₇ + 50 mM ursodeoxycholic acid at pH 9.2; Travel time: 17.0 minutes for the S-type enantiomer of 17.3.

화학식(I)의 모든 화합물을 화합물 1에 대한 예에 기재된 방법을 이용하여 합성하였다(참조; 반응식 1, 단계 5). All compounds of formula (I) were synthesized using the method described in the example for compound 1 (see Scheme 1, step 5).

본 발명에 따라 수득된 화학식(I)의 일부 유도체를 화학적 및 물리적 특성 일부와 함께 하기 표 1에 기재한다. Some derivatives of formula (I) obtained according to the invention are listed in Table 1 below along with some of their chemical and physical properties.

본 발명에서 목적으로 하는 화합물은 아니지만 표 1에 예로 기재되어 있고 비교를 위해 제조되고 있는 S 계열의 거울상 이성체의 합성에 있어서, 단계 2를 생략하면서 비대칭 합성 유도물질로서 신코닌 대신 퀴닌을 사용하는 반응식 1에 기재된 방법을 이용하였다. In the synthesis of S-type enantiomers, which are not intended as compounds in the present invention but are described in Table 1 as examples and are prepared for comparison, the reaction scheme uses quinine instead of cinconin as an asymmetric synthetic inducer, omitting step 2. The method described in 1 was used.

화합물 compound 화학식 Chemical formula R₁ R ₁ 융점 (℃)Melting point (℃) HPLC rt (분)   HPLC rt (min) 회전력 [a]²¹ _D(용매)Torque [a] ²¹ _D (Solvent) 모세관 전기영동 rt(분)  Capillary electrophoresis rt (min) 1  One C₃₃H₃₈N₂O₄ C ₃₃ H ₃₈ N ₂ O ₄ 3,5-디메틸 3,5-dimethyl 182  182 12.4  12.4 31.5°(MeOH/ CHCl₃ 3:1)31.5 ° (MeOH / CHCl ₃ 3: 1) 17.0  17.0 2  2 C₃₂H₃₅ClN₂O₄ C ₃₂ H ₃₅ ClN ₂ O ₄ 3-클로로, 5-메틸3-chloro, 5-methyl 205  205 12.8  12.8 29.5°(MeOH) 29.5 ° (MeOH) 17.9  17.9 3  3 C₃₁H₃₂Cl₂N₂O₄ C ₃₁ H ₃₂ Cl ₂ N ₂ O ₄ 3,5-디클로로3,5-dichloro 187  187 17.5  17.5 11.2°(CHCl₃)11.2 ° (CHCl ₃ ) 19.0  19.0 4^* 4 ^* C₃₃H₃₈N₂O₄ C ₃₃ H ₃₈ N ₂ O ₄ 3,5-디메틸3,5-dimethyl 180  180 12.4  12.4 -29.6°(MeOH/ CHCl₃ 3:1)-29.6 ° (MeOH / CHCl ₃ 3: 1) 17.3  17.3 5^* 5 ^* C₃₂H₃₅ClN₂O₄ C ₃₂ H ₃₅ ClN ₂ O ₄ 3-클로로, 5-메틸3-chloro, 5-methyl 202  202 12.8  12.8 -27.0°(MeOH) -27.0 ° (MeOH) 18.3  18.3 (*) 화합물 4 및 5는 S(왼쪽) 배위의 거울상 이성체이며 비교를 위해 기재한다.(*) Compounds 4 and 5 are enantiomers of the S (left) configuration and are described for comparison.

약리학적 활성의 설명Explanation of Pharmacological Activity

1) 시험관내 항-콜레시스토키닌(항 CCK-B) 활성1) In vitro anti-cholecystokinin (anti CCK-B) activity

[3-H][pBC264]CCK-7을 사용하여 중추신경계 CCK-B 수용체와 상호작용하는 본 발명 화합물의 능력을 평가하였다. 이러한 리간드는 CCK-B 수용체에 선택적인 것으로 밝혀졌으며, 그 이유는 이러한 리간드가 기니아 피그의 췌장(CCK-A)의 피질 수용체에 비해 1000배의 피질(CCK-B) 수용체에 대한 친화성을 지니기 때문이다[문헌: C. Durieux et al. J. Pharmacol. 168 (1989 page 269].[3-H] [pBC264] CCK-7 was used to assess the ability of the compounds of the invention to interact with the central nervous system CCK-B receptor. These ligands have been found to be selective for the CCK-B receptor because these ligands have affinity for 1000-fold cortical (CCK-B) receptors compared to guinea pig's pancreatic (CCK-A) cortical receptors. [C. Durieux et al. J. Pharmacol. 168 (1989 page 269).

따라서, 웅성 알비노 기니아 피그의 대뇌 피질을 상기된 방법으로 사용하여 최종 0.2nM의 방사성 리간드의 농도로 인큐베이팅된 약 300mcg의 단백질/ml에 상응하는 막 함유물을 수득하였다. 본 발명의 어떠한 화합물에 대하여 수득한 생성물을 표 2에 나타내는데, 여기서, IC₅₀, 즉, 수용체로부터 50%의 [3-H](pBC264]CCK-7을 치환할 수 있는 길항제의 농도(마이크로몰/ℓ)가 기재된다.Thus, the cerebral cortex of male albino guinea pigs was used in the manner described above to obtain a membrane content corresponding to about 300 mcg of protein / ml incubated at a concentration of the final radioactive ligand of 0.2 nM. The product obtained for any compound of the present invention is shown in Table 2, where IC ₅₀ , the concentration of antagonist capable of replacing 50% of [3-H] (pBC264] CCK-7 from the receptor (micromolar) / l).

기니아 피그 피질 막에 대한 [³H]-[pBC264]CCK-7의 결합 억제Inhibition of [ ³ H]-[pBC264] CCK-7 binding to guinea pig cortical membrane 화합물    compound IC₅₀ x 10^-9MIC ₅₀ x 10 ^-9 M 1One 5.15.1 22 2.52.5 33 4.74.7 44 54.754.7 55 22.922.9 펜타가스트린   Pentagastrin 3.03.0

화합물 1 및 2의 (S)형 거울상 이성체이며 본 발명에서 목적으로 하는 화합물이 아닌 화합물 4 및 5는 예로서 나타내는 것이며, 상응하는 (R) 유도체에 비해 평균 10배 정도 활성이 약하다. Compounds 4 and 5, which are the (S) enantiomers of compounds 1 and 2, which are not the compounds of interest in the present invention, are shown by way of example, and on average 10 times less active than the corresponding (R) derivative.

표 2에 나타낸 데이터로부터 본 발명의 어떠한 화합물이 기니아 피그 피질 막 수용체로의 [pBC264]CCK-7의 결합에 대한 매우 효능적인 억제제이므로, 본 실험 모델에서, 본 발명의 화합물이 중추신경계 CCK 수용체(CCK_B)에 대한 특정의 효능제, 즉, 펜타가스트린과 동일한 친화성을 갖는다는 것을 알 수 있다.From the data shown in Table 2, since any compound of the present invention is a very potent inhibitor of the binding of [pBC264] CCK-7 to guinea pig cortical membrane receptors, in this experimental model, the compound of the present invention is a central nervous system CCK receptor ( It can be seen that it has the same affinity as certain agonists for CCK _B ), ie pentagastrin.

2) 토끼 위점막 세포에서의 시험관내 항-가스트린 활성(말초적) 2) in vitro anti-gastrin activity (peripheral) in rabbit gastric mucosal cells

위점막의 벽세포가 HCl의 분비를 유도한다. 이러한 벽세포는 가스트린에 의해 활성화될 수 있으며 B 형(CCK-B) 가스트린 또는 콜레시스토키닌 수용체로 정의되는 특정의 막 수용체를 지닌다. Wall cells of the gastric mucosa induce the secretion of HCl. These wall cells can be activated by gastrins and have specific membrane receptors defined as type B (CCK-B) gastrins or cholecystokinin receptors.

가스트린에 의한 CCK-B 수용체의 활성화가 시토졸 칼슘 이온의 수준을 증가시키는 것으로 관찰되기 때문에, 본 발명의 화합물의 존재 및 부재하에서 가스트린에 의해 유도된 세포내 칼슘의 증가를 측정하는 기술은 화합물의 항-가스트린 활성의 지표로서 이용된다. Since activation of CCK-B receptors by gastrins has been observed to increase levels of cytosolic calcium ions, techniques for measuring the increase in intracellular calcium induced by gastrins in the presence and absence of compounds of the present invention have been described. It is used as an indicator of anti-gastrin activity.

토끼의 위점막 세포의 현탁액(0.8 x 10⁶/ml)은 소화 효소로서 콜라게나제와 프로나제를 사용하는 통상의 방법으로 제조되며; 기본 [Ca²⁺]_i 값, 즉, 세포 시스템의 자극후의 [Ca²⁺]_i값은 문헌[Grynkiewicz et al. J. Biol. Chem. 260 (1985), 3440]에 따라 산정된다. 대조 샘플에서, 세포는 5 x 10^-8 가스트린으로 자극되며, 본 발명의 화합물의 효과가 평가되는 샘플에서는 세포가 가스트린으로 자극되기 전에 본 발명의 화합물과 함께 인큐베이팅된다. 결과는 대조값을 참조로 한 [Ca²⁺]_i의 증가 백분율로 나타낸다. 화합물의 가스트린 활성을 IC₅₀값, 즉, 가스트린에 의해 유도된 자극에 대한 반응이 50% 감소하는 농도(마이크로몰/ℓ)로 나타낸다. 본 발명의 화합물에 대하여 얻은 결과를 표 3에 나타낸다.Suspensions of rabbit gastric mucosal cells (0.8 × 10 ⁶ / ml) are prepared by conventional methods using collagenase and pronase as digestive enzymes; Basic [Ca ²⁺ ] _i values, ie [Ca ²⁺ ] _i values after stimulation of the cellular system, are described in Grynkiewicz et al. J. Biol. Chem. 260 (1985), 3440. In control samples, cells are stimulated with 5 × 10 ⁻⁸ gastrins and in samples where the effects of the compounds of the invention are evaluated, the cells are incubated with the compounds of the invention before they are stimulated with gastrins. Results are expressed as percent increase in [Ca ²⁺ ] _i with reference to the control. The gastrin activity of the compound is expressed as an IC ₅₀ value, ie, a concentration (micromoles / liter) in which the response to stimulation induced by gastrins is reduced by 50%. Table 3 shows the results obtained for the compounds of the present invention.

토끼 위점막 세포에서의 가스트린에 의한 시토솔 칼슘 증가의 억제작용Inhibition of Cytosol Calcium Increase by Gastrin in Rabbit Gastric Mucosal Cells 화합물compound IC₅₀ x 10^-9MIC ₅₀ x 10 ^-9 M 1One 4.34.3 22 3.53.5 33 8.88.8 44 68.868.8 55 82.0  82.0

표 3에 기재된 데이터로부터 본 발명의 어떠한 화합물이 토끼 위점막 세포에서 가스트린에 의해 유도된 시토솔 칼슘의 증가에 대한 매우 효능적인 억제제라는 것을 알 수 있다. 말초 항-가스트린 활성은 기본적으로 표 2에 기재된 결합 연구에 의한 중추신경계상에서 얻은 항-가스트린 활성과 일치한다. 사실, 화합물 1 내지 3은 또한 이러한 경우에 나노몰 범위 농도의 활성이 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 이러한 모델에서 상응하는 (S) 계열 거울상 이성체(즉, 화합물 4 내지 5)에서 얻은 활성에 비해 약 20배 낮은 농도의 항-가스트린 활성을 나타낸다.The data described in Table 3 show that any compound of the present invention is a very potent inhibitor of the increase in cytosolic calcium induced by gastrin in rabbit gastric mucosal cells. Peripheral anti-gastrin activity is basically consistent with anti-gastrin activity obtained on the central nervous system by the binding studies described in Table 2. In fact, compounds 1 to 3 also have activity in concentrations in the nanomolar range in this case. In general, the compounds of the present invention exhibit about 20-fold lower concentrations of anti-gastrin activity compared to the activity obtained in the corresponding (S) family enantiomers (ie, compounds 4 to 5) in this model.

3) 항-콜레시스토키닌 (항-CCK-A) 활성 3) anti-cholecystokinin (anti-CCK-A) activity

본 발명의 화합물이 특정의 CCK-B 길항제라는 가설을 검토하기 위해서, 본 발명의 화합물을 또한 어떠한 CCK-A 길항활성에 대하여 시험하였다. 문헌[(Arzneim.Forsch./Drug. Res. 35 (7), 1048-1051 (1985)]에 기재된 방법에 의해 CCK-8로 시험관내 자극된 기니아 피그 담낭을 실험 모델로 사용하였다. 시험된 어떠한 화합물에서도 1 x 10^-6M 보다 효능적인 CCK-A 길항활성을 지닌다는 것이 관찰되지 않았다.In order to examine the hypothesis that compounds of the invention are specific CCK-B antagonists, compounds of the invention were also tested for any CCK-A antagonist activity. Guinea pig gallbladder stimulated in vitro with CCK-8 by the method described in Arzneim. Forsch./Drug. Res. 35 (7), 1048-1051 (1985) was used as an experimental model. It was not observed that the compounds had more potent CCK-A antagonistic activity than 1 × 10 ⁻⁶ M.

이러한 활성을 표 2에 기재된 CCK-B 길항활성과 비교한 결과로부터 본 발명의 화합물이 CCK-B 수용체에 대한 특정의 길항제이며, 예를 들어, 화합물 1과 같은 가장 효능적인 화합물은 콜레시스토키닌 수용체(CCK-A)에 대한 것보다 가스트린 수용체(CCK-B)에 대해서 1000배 이상의 친화성을 나타낸다는 결론을 얻을 수 있다. Comparing this activity with the CCK-B antagonistic activity described in Table 2, the compound of the present invention is a specific antagonist for the CCK-B receptor, for example, the most potent compound, such as Compound 1, is the cholecystokinin receptor (CCK). It can be concluded that it exhibits 1000 times more affinity for gastrin receptor (CCK-B) than for -A).

4) 불안치료 활성 4) Anxiety Treatment Activity

가스트린 또는 그와 관련된 그밖의 펩티드의 생리적 뉴우런 수준에서의 불균형과 연관된 중추신경계에 대한 본 발명의 화합물의 가능한 치료 활성 중에서, 본 발명의 화합물의 효능있는 불안치료 활성이 특히 주목이 된다. Of particular note is the potent therapeutic activity of the compounds of the present invention against the central nervous system associated with an imbalance at the physiological neuronal levels of gastrins or other peptides associated therewith.

중요한 역할은 사실 최근에 불안증에서의 중추신경계 CCK-B 수용체에 대하여 가설되었다. 이러한 가설은 중추신경계 CCK-B 메카니즘이 공황 발작에 중요한 기능을 하는 것으로 밝혀진 사람에서 수행된 연구에 따른다[문헌: Bradwejn, J. et al; J. Psychopharmacology 6 (1992), 345]. 이러한 가설을 확인하기 위해서, 본 발명의 어떠한 가장 효능적인 CCK-B 길항제의 불안치료 활성을 문헌[Pellow et al., J. of Neurosc. Meth. 14 (1985), 149-167]에 따라 수행된 래트에서의 "고가 플러스-미로(elevated plus-maze)" 방법을 이용하여 평가하였다. 교차 사다리가 45cm인 미로를 사용하고 지면으로부터 70cm 높이에 위치시켰다. 이러한 실험 모델에서, 불안치료 활성을 지니는 화합물은 개방된 사다리에서 소요된 시간에서의 %증가 및 개방된 사다리로의 진입수에서의 %증가를 생성시킨다.An important role has, in fact, recently been hypothesized for the central nervous system CCK-B receptor in anxiety. This hypothesis is based on studies conducted in people whose central nervous system CCK-B mechanism has been shown to play an important role in panic attacks [Bradwejn, J. et al; J. Psychopharmacology 6 (1992), 345]. To confirm this hypothesis, the anxiety activity of any of the most potent CCK-B antagonists of the present invention is described by Pelow et al., J. of Neurosc. Meth. 14 (1985), 149-167, was evaluated using the "elevated plus-maze" method in rats performed in accordance with. A maze with a cross ladder of 45 cm was used and placed 70 cm high from the ground. In this experimental model, the compound with anxiety activity produces a% increase in time spent in the open ladder and a% increase in the number of entries into the open ladder.

결과는 하기 표 4에 기재하며, 여기서, 활성은 복막내 경로(IP)로 투여된 다양한 용량의 화합물 1을 동일한 경로로 생리적 용액으로 처리된 동물군과 비교하여 얻었다. The results are shown in Table 4 below, where activity was obtained by comparing various doses of Compound 1 administered by the intraperitoneal route (IP) compared to a group of animals treated with physiological solution in the same route.

"플러스 미로" 시험에서의 래트의 불안치료 활성Anxiety Activity of Rats in the "Plus Maze" Trial 화합물 compound 용량 mg/kg I.P.Dose mg / kg I.P. 동물의 수 Number of animals 개방 사다리 진입/전체 진입(%)Open Ladder Entry / Total Entry (%) 대조군에 대한 % 효과% Effect on control 개방 사다리 시간/전체 시간(%) Open Ladder Time / Total Time (%) 대조군에 대한 % 효과% Effect on control 대조군 Control --    - 12  12 31.8  31.8 --   - 21.7  21.7 --  - 화합물 1 Compound 1 0.03   0.03 12  12 42.2  42.2 32.6   32.6 27.5  27.5 26.4  26.4 화합물 1 Compound 1 0.3   0.3 12  12 41.8  41.8 31.5   31.5 32.8(*)  32.8 (*) 50.9  50.9 화합물 1 Compound 1 3.0   3.0 12  12 40.2  40.2 26.3   26.3 30.1  30.1 38.5  38.5 (*): 던캔 시험(Duncan test): p＜0.05 대 대조군(*): Duncan test: p <0.05 vs control

표 4의 시험으로부터 화합물 1이 불안치료 활성을 나타낸다는 것을 알 수 있다. From the tests in Table 4, it can be seen that Compound 1 exhibits anxiety treatment activity.

사실, 용량 범위 0.03 내지 3mg/kg I.P.내에서, 대조군에 비해 전체 진입수에 있어서 개방 사다리로의 % 진입을 증가시킨다는 것을 알 수 있다. In fact, within the dose range of 0.03 to 3 mg / kg I.P., it can be seen that it increases the% entry to the open ladder in the total entry compared to the control.

사용된 중간 용량, 즉, 0.3 mg/kg I.P.에서 화합물 1은 또한 개방 사다리에서 소요된 % 시간을 증가시키며; 이러한 증가는 생리적 용액 단독으로 처리된 대조군 동물에 비해 현저하다. At the intermediate dose used, ie 0.3 mg / kg I.P., compound 1 also increases the% time spent on the open ladder; This increase is significant compared to control animals treated with physiological solution alone.

화합물 1에 의해 나타난 불안치료 반응은 종 모양의 곡선을 나타내며, 이러한 종 모양의 곡선은 중추신경계에 대해 활성인 화합물에 대하여 전형적이다.The anxiety response exhibited by compound 1 exhibits a bell-shaped curve, which is typical for compounds active against the central nervous system.

Claims (9)

하기 화학식(I)의 화합물:A compound of formula (I) (화학식 I)Formula I 상기 식에서,Where 안트라닐산 방향족 고리는 R₁기로 일치환 또는 이치환될 수 있으며Anthranilic acid aromatic ring may be mono- or di-substituted with R ₁ group, R₁은 독립적으로 수소, 메틸 및 클로로로부터 선택될 수 있고,R ₁ may be independently selected from hydrogen, methyl and chloro, 키랄 중심(화학식(I)에서 별표로 표시됨)에서의 치환기들은 R 배열을 갖는다. Substituents at the chiral center (indicated by an asterisk in formula (I)) have an R configuration. 제 1항에 있어서, 안트라닐산 방향족 고리가 위치 3 및 5에서 메틸기로 이치환되고, 화학식(I)에서 (*)로 표시된 키랄 중심의 입체화학이 R 배열임을 특징으로 하는 화합물.A compound according to claim 1, wherein the anthranilic acid aromatic ring is di-substituted at the positions 3 and 5 and the stereochemistry of the chiral center represented by (*) in formula (I) is in the R configuration. 제 1항에 있어서, 안트라닐산 방향족 고리가 위치 3에서 클로로기로 치환되고, 위치 5에서 메틸기로 치환되며, 화학식(I)에서 (*)로 표시된 키랄 중심의 입체화학이 R 배열임을 특징으로 하는 화합물.A compound according to claim 1, wherein the anthranilic acid aromatic ring is substituted at position 3 with a chloro group, at position 5 with a methyl group and the stereochemistry of the chiral center represented by (*) in formula (I) is in the R configuration. . 활성 물질로서 제 1항에 따른 하나 이상의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 소화성 궤양 치료용 약제.A pharmaceutical for treating peptic ulcer, comprising as an active substance one or more compounds according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 활성 물질로서 제 1항에 따른 하나 이상의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 위염, 비궤양성 소화불량, 과민성 결장 및 운동장애(motility disorder)로 구성된 군으로부터 선택된 위장 질환 치료용 약제.A medicament for the treatment of gastrointestinal diseases selected from the group consisting of gastritis, non-ulcer dyspepsia, irritable colon and motility disorder, comprising as an active substance at least one compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. . 활성 물질로서 제 1항에 따른 하나 이상의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 암 질환 치료용 약제.A medicament for the treatment of cancer diseases comprising as an active substance at least one compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 활성 물질로서 제 1항에 따른 하나 이상의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 불안증, 공황 발작 및 식욕부진으로 구성된 군으로부터 선택된 질환 치료용 약제.An agent for treating a disease selected from the group consisting of anxiety, panic attacks and anorexia, comprising as an active substance at least one compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 제 4항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 결합제, 착향제, 분산제, 보존제, 습윤제 및 이들의 혼합물을 포함하는 다양한 약제학적 제형에 적합한 성분으로부터 선택된 약제학적으로 허용되는 불활성 성분을 포함함을 특징으로 하는 약제.8. A pharmaceutically acceptable inactive ingredient according to any of claims 4 to 7, comprising a component suitable for various pharmaceutical formulations, including binders, flavors, dispersants, preservatives, wetting agents and mixtures thereof. Drugs characterized in that. 별표(*)로 표시된 키랄 중심에서의 치환기가 R 배열을 갖는 화학식(I)의 유도체를 제조하는 방법으로서, A method of preparing a derivative of formula (I) in which a substituent at the chiral center indicated by an asterisk (*) has an R configuration, a) 화학식 (VI)의 이사토산 무수물을 3차 염기의 존재하에 불활성 무수 용매중에서 20℃ 내지 용매의 비점의 온도에서 아자스피로[4.5]데칸 하이드로클로라이드와 반응시켜, 화학식(V)의 벤즈아미드를 생성시키는 단계,a) isatoic anhydride of formula (VI) is reacted with azaspiro [4.5] decane hydrochloride in an inert anhydrous solvent in the presence of a tertiary base at a temperature of from 20 ° C. to the boiling point of the solvent to give the benzamide of formula (V) Generating step, b) 하나의 프로키랄(prochiral) 탄소원자를 함유하는 3-(1-나프틸) 글루타르산 무수물을 불활성 용매 중에서, 및 주위 온도에서, 8 내지 24시간 동안 반촉매량의 비대칭 3차 염기의 존재하에 메탄올과 바람직하게는 약간 과량으로 반응시켜, (R)-3-(1-나프틸) 글루타르산의 모노메틸 에스테르를 생성시키는 단계,b) 3- (1-naphthyl) glutaric anhydride containing one prochiral carbon atom in an inert solvent, and at ambient temperature, in the presence of a semicatalytic amount of asymmetric tertiary base for 8 to 24 hours Reacting with methanol, preferably slightly in excess, to produce a monomethyl ester of (R) -3- (1-naphthyl) glutaric acid, c) (R)-3-(1-나프틸) 글루타르산의 모노메틸 에스테르를 비등시키면서 1 내지 4시간 동안 티오닐 클로라이드와 반응시켜, 상응하는 클로라이드를 생성시키는 단계,c) reacting the monomethyl ester of (R) -3- (1-naphthyl) glutaric acid with thionyl chloride for 1 to 4 hours while boiling to produce the corresponding chloride, d) 화학식(V)의 벤즈아미드를 2몰의 3차 염기의 존재하에 무수 용매중에서, 20℃ 내지 80℃의 온도에서 4 내지 24시간 동안 (R)-3-(1-나프틸) 글루타르산 모노메틸 에스테르의 클로라이드와 반응시켜, 화학식(II)의 디아미도-에스테르를 생성시키는 단계, 및 d) Benzamide of Formula (V) is (R) -3- (1-naphthyl) glutar for 4 to 24 hours at a temperature of 20 ° C. to 80 ° C. in anhydrous solvent in the presence of 2 moles of tertiary base. Reacting with a chloride of the acid monomethyl ester to produce a diamido-ester of formula (II), and e) 불활성 용매 또는 불활성 용매의 혼합물 중에 용해된 화학식(II)의 디아미도 에스테르를 주위 온도에서 12 내지 72시간 동안 수산화나트륨 수용액으로 가수분해하고; 용매를 증발시키고, 유성 잔기를 산성화한 후에, 반응물로부터 통상의 방법으로, 별표(*)로 표시된 키랄 중심에서의 치환기들이 R 배열을 갖는 화학식(I)의 안트라닐산의 디아미드를 수득하는 단계를 포함하는 방법: e) hydrolyzing the diamido ester of formula (II) dissolved in an inert solvent or a mixture of inert solvents with an aqueous sodium hydroxide solution at ambient temperature for 12 to 72 hours; After evaporation of the solvent and acidification of the oily moiety, the reaction is carried out from the reaction in a conventional manner to obtain the diamide of anthranilic acid of formula (I) in which the substituents at the chiral center indicated by an asterisk (*) have an R configuration. How to include: (화학식 I)Formula I (화학식 II)Formula II (화학식 V)Formula V (화학식 VI)Formula VI 상기 식에서,Where R₁은 독립적으로 수소, 메틸 및 클로로로부터 선택될 수 있다.R ₁ may be independently selected from hydrogen, methyl and chloro.