KR100502505B1 - Manufacturing Method of Omeprazole oral dosage forms - Google Patents

Abstract

본 발명은 전분 및 설탕을 사용하거나 설탕만을 사용하여 직경0.2∼0.7밀리미터 정도의 입자도를 가지는 불활성 미세과립을 제조하고, 유효약리활성성분인 오메프라졸 또는 란소프라졸 및 그의염과 히드록시프로필메칠셀룰로오스 또는 히드록시 프로필셀룰로오스 및 그 유도체중에서 선택한 결합제를 정제수, 아세톤, 에탄올의 혼합용매에 용해 또는 분산시킨다음, 이 용액을 상기의 미세과립에 탈크와 함께 조합시켜 오메프라졸 또는 란소프라졸이 조합된 과립을 제조한후, 필름코팅기제로보호코팅 및 장용성 코팅기제와 가소제로 장용코팅하여, 직경 0.3∼2.5밀리미터의 입자도를 가지는 장용성 펠렛을 제조함을 특징으로 하는 오메프라졸 또는 란소프라졸을 함유한 경구제제의 제조방법으로서, 유효활성물질인 위산분비액제 작용을 갖는 오메프라졸 또는 란소프라졸을 적당한 용매를 사용하여 용해 또는 분산시킨후, 각종 시드를 사용하여 과립화 및 구형화 한후, 보호코팅 및 장용코팅을 실시하는 비교적 간단한 방법을 채택한 것으로, 선행기술에 따른 제제의 제조시 낮은 수율을 극복할 수 있고, 보다 안정한 제제를 제조할 수 있다는 특장점이 있다.The present invention prepares inert microgranules having a particle size of about 0.2 to 0.7 millimeters in diameter using starch and sugar or only sugar, and is an active pharmacologically active ingredient omeprazole or lansoprazole and its salts and hydroxypropylmethylcellulose or hydroxy. The binder selected from propyl cellulose and its derivatives is dissolved or dispersed in a mixed solvent of purified water, acetone, and ethanol, and then the solution is combined with talc in the fine granules to prepare granules in which omeprazole or lansoprazole are combined. A method for preparing an oral preparation containing omeprazole or lansoprazole, which comprises enteric pellets having a particle size of 0.3 to 2.5 millimeters by protective coating and enteric coating with a coating agent and an enteric coating agent with a plasticizer. Omeprazole with gastric secretion Or by employing a relatively simple method of dissolving or dispersing lansoprazole with a suitable solvent, granulating and spheronizing with various seeds, and then carrying out protective and enteric coating. The advantage is that the yield can be overcome and a more stable formulation can be prepared.

Description

오메프라졸 경구제제의 제조방법 {Manufacturing Method of Omeprazole oral dosage forms}Manufacturing method of omeprazole oral preparations {Manufacturing Method of Omeprazole oral dosage forms}

본 발명은 유효한 위산 분비 억제제인 오메프라졸(omeprazole) 또는 란소프라졸(lansoprazole) 및 그의 약리학적으로 활성을 나타내는 염류를 함유하는 안정한 신규의 경구제제의 제조방법에 관한 것으로, 이 제제를 사용하여 위산분비를 억제하여 위장관 세포를 궤양으로부터 효과적으로 보호하기 위한 것이다. The present invention relates to a method for preparing a stable oral preparation containing an effective gastric acid secretion inhibitor omeprazole or lansoprazole and its pharmacologically active salts. It is to effectively protect the gastrointestinal cells from ulcers.

특히, 오메프라졸 및 그 염류는 산성 및 중성에서 경시적으로 분해 및 변형되기 쉬우며 보통 pH 4이하에서의 반감기는 10분 이내이며 또한 중성 pH에서도 약 14시간 정도에 지나지 않는 매우 불안정한 화합물의 일종이다. 그러나 pH값이 알카리성(pH 10)일 경우에는 다소 안정하여 약 300여일 정도인 것으로 알려져 있다. 오메프라졸의 분해는 산 매질에 의해 급격하게 분해되므로 제제화에 많은 문제점으로 남아있다. 또한 오메프라졸의 안정성은 습기와 유기용매에 의해서도 영향을 받는다.In particular, omeprazole and its salts are susceptible to degradation and modification over time in acid and neutral, and have a half-life of less than 10 minutes at pH 4 or less, and are also very unstable compounds of about 14 hours at neutral pH. However, when the pH value is alkaline (pH 10), it is known to be somewhat stable and about 300 days. The degradation of omeprazole remains a major problem in formulation because it is rapidly degraded by the acid medium. The stability of omeprazole is also affected by moisture and organic solvents.

오메프라졸을 함유한 안정한 제제는 현재까지 많은 제조방법이 개발되어 사용되고 있으나 보다 향상된 안정화 방법의 개발이 요구되고 있다. 현재 개발되어 있는 오메프라졸 함유 제제의 이러한 문제점을 해결하고, 혁신적으로 공정시간을 단축할 수 있는 제조방법이 본 발명에 의해서 가능하였다.Stable formulations containing omeprazole have been developed and used to date, but there is a need for further development of stabilization methods. The present invention has been made possible to solve this problem of the currently developed omeprazole-containing formulations and to innovatively shorten the process time.

본 발명은 상기한 오메프라졸 또는 란소프라졸을 함유한 보다 안정한 제제를 제공함으로써 치료효과를 극대화한 것으로, 본 발명의 목적은 상기한 제제의 경구 투여시 위산에 의한 활성의 소실을 차단하고 소장에서의 약물 흡수를 용이하게 할 수 있는 약제학적으로 안정한 신규의 경구제제의 제조방법을 제공하고자 하는 것이다.        The present invention maximizes the therapeutic effect by providing a more stable formulation containing the omeprazole or lansoprazole as described above, an object of the present invention is to block the loss of activity by gastric acid during oral administration of the formulation and to absorb the drug in the small intestine It is to provide a method for preparing a pharmaceutically stable new oral formulation that can facilitate.

본 발명은 유효활성물질인 오메프라졸 또는 란소프라졸을 적당한 용매를 사용하여 용해 또는 분산시킨 후 각종 시드(seed)를 사용하여 과립화 및 구형화를 실현하여 상기의 목적을 달성할 수 있었는바, 선행 기술에 의한 유사제제의 제조시 낮은 수율을 극복하여 원료의 손실을 최소화할 수 있다. 또한 본 발명은 적당한 부형제 및 용제를 첨가하여 용해를 용이하게 하였다. 아울러 본 발명은 과립화 및 구형화한 약물을 적당한 기제를 사용하여 보호코팅 및 장용코팅을 실시하는 기술로서 그 공정이 매우 단순해 질 수 있다.The present invention was able to achieve the above object by dissolving or dispersing an active active material omeprazole or lansoprazole using a suitable solvent and then realizing granulation and spheronization using various seeds. It is possible to minimize the loss of raw materials by overcoming low yields in the preparation of analogous preparations. The present invention also facilitated dissolution by adding suitable excipients and solvents. In addition, the present invention is a technique for carrying out protective coating and enteric coating of granulated and spherical drugs using a suitable base, the process can be very simple.

본 발명에서는 오메프라졸을 물과 알코올 또는 물만을 사용하여 용해 또는 분산시켜 사용하는 것으로 그 혼합 비율을 달리하여 용해도를 조절할 수 있다. 본 발명에서는 알코올과 물의 비율을 1:1, 0.8:1, 0.6:1, 0.5:1, 0.4:1, 0.2:1, 0:1등 다양하게 사용하였으며 알코올의 양이 많아질수록 용해도는 약간씩 증가하였으나 안정성이 부족하였는바, 탈크를 안정화부형제로 추가함유토록 설계하여 제제의 안정성을 확보할 수 있었다.          In the present invention, by using omeprazole dissolved or dispersed using only water and alcohol or water, solubility can be adjusted by varying the mixing ratio. In the present invention, the ratio of alcohol and water was used in various ways such as 1: 1, 0.8: 1, 0.6: 1, 0.5: 1, 0.4: 1, 0.2: 1, 0: 1, and solubility was slightly increased as the amount of alcohol increased. Although it increased gradually, the stability was insufficient, so that the talc was added as a stabilizing excipient to ensure the stability of the formulation.

한편, 탈크는 천연의 함수규산마그네슘으로 백색∼회백색의 미세한 결정성 가루이며 물, 에탄올 또는 에텔에 거의 녹지 않으므로 활성물질의 역가에 영향을 미치지 않는 중성의 활택성을 가진 부형제로 알려져 있다.           On the other hand, talc is a natural hydrous magnesium silicate and is white to gray fine crystalline powder, which is hardly soluble in water, ethanol or ether, and is known as an excipient with neutral glidability that does not affect the titer of the active substance.

본 발명은 다음의 공정들로 이루어진다.The present invention consists of the following processes.

전분 및 설탕, 또는 설탕만을 사용하여 직경 0.2∼0.7밀리미터의 입자도를 가지는 불활성 미세과립을 제조하고, 오메프라졸 또는 란소프라졸과 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 또는 히드록시프로필셀룰로오스 및 그 유도체중에서 선택한 결합제를 정제수,아세톤,에탄올의 혼합용매에 용해 또는 분산시킨 다음, 이 용액을 상기의 미세과립에 탈크와 함께 조합시켜, 오메프라졸 또는 란소프라졸이 조합된 과립을 제조한후 필름코팅기제로 보호코팅을 실시하고 장용성코팅기제와 가소제로 장용코팅을 실시하여 입자도가 직경 0.3∼2.5 밀리미터 정도의 크기를 가지는 장용성펠렛을 제조하는 것을 특징으로 하며, 그람당 유효활성물질의 역가를 80∼100 밀리그람으로 만들 수 있었다.Inert microgranules having a particle size of 0.2 to 0.7 mm in diameter are prepared using only starch and sugar or sugar, and a binder selected from omeprazole or lansoprazole and hydroxypropyl methyl cellulose, or hydroxypropyl cellulose and its derivatives is purified water, acetone. After dissolving or dispersing in a mixed solvent of ethanol, the solution is combined with talc in the fine granules to prepare granules in which omeprazole or lansoprazole is combined, followed by protective coating with a film coating base, and an enteric coating base and a plasticizer. The enteric coating was performed to prepare an enteric pellet having a particle size of about 0.3 to 2.5 millimeters in diameter, and the potency of the active substance per gram was 80 to 100 milligrams.

본 발명에 있어서, 불할성 미세과립은 구형과립의 형태가 바람직하고, 장용성코팅기제로는 프탈산히드록시 프로필메칠셀룰로오스, 히드록시프로필메칠셀룰로오스 아세테이트숙시네이트 또는 메타아크릴산 공중합체중에서 선택하며, 가소제로는 폴리에칠렌 글리콜 6000이나 트리아세틴, 트리에칠시트레이트중에서 선택사용한다.In the present invention, the insoluble microgranules are preferably in the form of spherical granules, and the enteric coating base is selected from hydroxy propyl methyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate or methacrylic acid copolymer, and as a plasticizer, polystyrene is used. Choose from Glycol 6000, Triacetin or Triethyl Citrate.

본 발명의 오메프라졸 경구제제는 오메프라졸 또는 란소프라졸을 유효성분으로 함유한 장용코팅 미세과립을 경질젤라틴 캅셀에 일정량씩 충전하여 복용을 편리하게 한 제제이다.Omeprazole oral preparations of the present invention are convenient formulations by filling a fixed amount of hard gelatin capsules with enteric-coated microgranules containing omeprazole or lansoprazole as active ingredients.

다음의 실시예로써 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.The present invention is explained in more detail by the following examples.

실시예 1. 오메프라졸함유 경구제제Example 1 Omeprazole-Containing Oral Preparation

일정한 크기를 가지도록 선별한 설탕 200그람을 그 자체만으로 불활성과립으로 사용하며 대개 설탕의 입자도는 직경 0.2∼0.7 밀리미터 정도가 가장 적당하다. 이 실시예는 오메프라졸 함량으로 그람당 80∼100 밀리그람이 되도록 할 때 유용하다.200 grams of sugar selected to have a certain size is used as an inert granule by itself. Usually, the particle size of sugar is about 0.2 to 0.7 millimeters in diameter. This example is useful when the omeprazole content is 80-100 milligrams per gram.

(단위: 중량 %)(Unit: weight%)

성 분 명Name 1차 코 팅Primary coating 2차 코 팅Secondary coating 장 용 코 팅Enteric coating 오메프라졸히드록시프로필메칠셀룰로오스폴리에칠렌글리콜 6000옥수수전분프탈산히드록시프로필메칠셀룰로오스트리아세틴탈크이산화티탄에탄올정제수아세톤염화메칠렌설탕Omeprazole Hydroxypropyl Methyl Cellulose Polyethylene Glycol 6000 Corn Starch Phthalate Hydroxypropyl Methyl Cellulose Triacetin Talc Titanium Ethanol Purified Water Acetone Chloride Methylene Sugar 4.42.20.210.5--5.5-27.611.027.6-11.04.42.20.210.5--5.5-27.611.027.6-11.0 -3.60.49.4----43.3-43.3---3.60.49.4 ---- 43.3-43.3-- ----4.70.5--47.4--47.4----- 4.70.5--47.4--47.4- 합 계Sum 100100 100100 100100

오메프라졸 80그람, 히드록시프로필메칠셀룰로오스 또는 그 유도체 30∼50그람을 정제수 200그람, 아세톤 500그람과 에탄올 500그람의 혼합액을 사용해 완전히 용해 또는 분산시킨 다음, 설탕의 미세과립에 탈크 100그람과 함께 도포하여 직경 약 0.3∼2.5 밀리미터 정도의 입자도를 가지는 오메프라졸 펠렛을 제조한다. 이어서 장용코팅 기제와의 접촉을 막기 위하여 2차코팅기제로 보호코팅을 실시하고, 산성조건에서 보다 안정한 조건을 부여하기 위하여 위액으로부터의 완전차단을 위한 장용성 코팅을 실시하였다. 장용코팅은 오메프라졸 펠렛의 표면에 0.01∼0.05밀리미터 정도의 두께를 가지도록 코팅을 실시하여 제조하였다.Dissolve or disperse 80 grams of omeprazole, 30-50 grams of hydroxypropyl methyl cellulose or its derivatives using a mixture of 200 grams of purified water, 500 grams of acetone and 500 grams of ethanol, and apply it together with 100 grams of talc to the fine granules of sugar. To prepare an omeprazole pellet having a particle size of about 0.3 to 2.5 millimeters in diameter. Subsequently, a protective coating was performed with a secondary coating base to prevent contact with the enteric coating base, and an enteric coating for complete blockage from gastric fluid was applied to give a more stable condition under acidic conditions. Enteric coating was prepared by coating the surface of the omeprazole pellets to have a thickness of about 0.01 ~ 0.05mm.

실시예 2. 란소프라졸함유 경구제제Example 2 Lansoprazole-Containing Oral Formulations

본 실시예는 란소프라졸 함량으로서 그람당 160～180밀리그람이 되도록 제제를 구성할 때 매우 유용한 예이다.This example is a very useful example when the formulation is configured to be 160-180 milligrams per gram as lansoprazole content.

(단위 : 중량 %)(Unit: weight%)

성 분 명Name 1차 코 팅Primary coating 2차 코 팅Secondary coating 장 용 코 팅Enteric coating 란소프라졸히드록시프로필메칠셀룰로오스폴리에칠렌글리콜 6000옥수수전분프탈산히드록시프로필메칠셀룰로오스트리아세틴탈크이산화티탄에탄올정제수아세톤염화메칠렌설탕Lansoprazole Hydroxypropyl Methyl Cellulose Polyethylene Glycol 6000 Corn Starch Phthalate Hydroxypropyl Methyl Cellulose Triacetin Talc Titanium Dioxide Purified Water Acetone Chloride Methylene Sugar 9.62.20.2 2.0--8.8-27.611.027.6-11.09.62.20.2 2.0--8.8-27.611.027.6-11.0 -3.60.49.4----43.3-43.3---3.60.49.4 ---- 43.3-43.3-- ----4.70.5--47.4--47.4----- 4.70.5--47.4--47.4- 합 계Sum 100100 100100 100100

란소프라졸 174그람을 실시예 1에서와 같이 완전히 용해 또는 분산시킨 다음, 탈크 160그람과 함께 도포하여 오메프라졸 펠렛을 제조하는데 여기에 전분 30～50그람을 정제수에 현탁한 다음 탈크 나머지 양과 함께 도포하여 구형의 과립을 제조한다. 보호코팅 및 장용코팅은 실시예 1에서와 같이 동일하게 실시한다.After dissolving or dispersing 174 grams of lansoprazole as in Example 1, it is applied with 160 grams of talc to prepare omeprazole pellets. 30-50 grams of starch is suspended in purified water and then coated with the remaining amount of talc. Prepare granules. Protective coating and enteric coating are carried out in the same manner as in Example 1.

비교예 1Comparative Example 1

본 비교예는 오메프라졸 함량으로서 그람당 80∼100밀리그람이 되도록 제제를 구성한 다음 제조하였다.This comparative example was prepared after constituting the formulation to be 80 to 100 milligrams per gram as the omeprazole content.

오메프라졸 80그람을 실시예 1에서와 같이 완전히 용해 또는 분산시킨 다음 도포하여 오메프라졸 펠렛을 제조한다. 여기에 전분 276그람을 정제수와 에탄올의 혼합액으로 제조된 결합액에 현탁한 다음 오메프라졸이 코팅되어 있는 미세과립에 도포하여 구형의 과립을 제조한다. 보호코팅 및 장용코팅은 실시예 1에서와 같이 동일하게 실시한다.          80 grams of omeprazole is completely dissolved or dispersed as in Example 1 and then applied to prepare omeprazole pellets. Herein, 276 grams of starch is suspended in a binding solution prepared from a mixture of purified water and ethanol, and then applied to microgranules coated with omeprazole to prepare spherical granules. Protective coating and enteric coating are carried out in the same manner as in Example 1.

(단위 : 중량%)                                                (Unit: weight%)

성 분 명Name 1차 코 팅Primary coating 2차 코 팅Secondary coating 장 용 코 팅Enteric coating 오메프라졸히드록시프로필메칠셀룰로오스폴리에칠렌글리콜 6000옥수수전분프탈산히드록시프로필메칠셀룰로오스인산일수소나트륨트리아세틴이산화티탄에탄올정제수아세톤염화메칠렌설탕Omeprazole Hydroxypropyl Methyl Cellulose Polyethylene Glycol 6000 Corn Starch Phthalate Hydroxypropyl Methyl Cellulose Sodium Hydrogen Phosphate Sodium Triacetin Titanium Ethanol Purified Water Acetone Chloride Methylene Sugar 4.52.20.215.3-0.2--27.711.127.7-11.14.52.20.215.3-0.2--27.711.127.7-11.1 -3.60.49.4----43.3-43.3---3.60.49.4 ---- 43.3-43.3-- ----4.7-0.5-47.4--47.4----- 4.7-0.5-47.4--47.4- 합 계Sum 100100 100100 100100

시험예 1Test Example 1

각 실시예와 비교예에서 제조한 오메프라졸 장용성 펠렛의 안정성 시험 결과는 아래와 같다.The stability test results of the omeprazole enteric pellets prepared in Examples and Comparative Examples are as follows.

각 시험방법은 대한약전시험법에 의하여 실시하였다.         Each test method was carried out by the Korean Pharmacopoeia test method.

(단위 : 중량%)(Unit: weight%)

(-) : 변화 없음을 나타냄   (-): No change

본 발명은 유효활성물질인 위산분비액제 작용을 갖는 오메프라졸 또는 란소프라졸을 적당한 용매를 사용하여 용해 또는 분산시킨후, 각종 시드를 사용하여 과립화 및 구형화 한후, 보호코팅 및 장용코팅을 실시하는 비교적 간단한 방법을 채택한 것으로, 선행기술에 따른 제제의 제조시 낮은 수율을 극복할 수 있고, 보다 안정한 제제를 제조할 수 있다는 특장점이 있어, 산업적으로 매우 유용한 발명임을 알 수 있다.The present invention is a relatively simple method of dissolving or dispersing omeprazole or lansoprazole having an effect of gastric acid secretion, which is an active active substance, using a suitable solvent, granulating and spheronizing with various seeds, and then performing protective coating and enteric coating. By adopting the method, it is possible to overcome the low yield in the preparation of the preparations according to the prior art, and has the advantage of producing a more stable formulation, it can be seen that the invention is very useful industrially.

Claims (4)

전분 및 설탕을 사용하거나 설탕만을 사용하여 직경0.2∼0.7밀리미터 정도의 입자도를 가지는 구형의 불활성 미세과립을 제조하고, 유효약리활성성분인 오메프라졸 또는 란소프라졸 및 그의염과 히드록시 프로필메칠셀룰로오스 또는 히드록시 프로필셀룰로오스 및 그 유도체중에서 선택한 결합제를 정제수, 아세톤, 에탄올의 1 : 2.5 : 2.5 중량비로 구성된 혼합용매에 용해 또는 분산시킨다음, 이 용액을 상기의 미세과립에 1차 코팅액의 5.5~8.8 중량%에 해당하는 탈크와 함께 조합시켜 오메프라졸 또는 란소프라졸이 조합된 과립을 제조한 후, 관용의 필름코팅기제인 히드록시 프로필메칠셀룰로오스로 보호코팅하고 장용성 코팅기제인 프탈산 히드록시 프로필메칠셀룰로오스와 가소제인 트리아세틴으로 장용코팅하여, 직경 0.3∼2.5밀리미터의 입자도를 가지는 장용성 펠렛을 제조함을 특징으로 하는 오메프라졸 또는 란소프라졸을 함유한 경구제제의 제조방법.Spherical inert microgranules having a particle size of 0.2 to 0.7 millimeters in diameter using starch and sugar or sugar alone are prepared, and the active pharmacologically active ingredient omeprazole or lansoprazole and its salts and hydroxypropylmethylcellulose or hydroxypropyl The binder selected from cellulose and its derivatives is dissolved or dispersed in a mixed solvent consisting of 1: 2.5: 2.5 weight ratio of purified water, acetone, and ethanol, and the solution corresponds to 5.5-8.8% by weight of the primary coating solution in the fine granules. In combination with talc to prepare granules combined with omeprazole or lansoprazole, protective coating with hydroxy propylmethyl cellulose, a conventional film coating base and enteric coating with phthalic acid hydroxy propyl methyl cellulose, an enteric coating base and triacetin, a plasticizer Particle size 0.3-2.5 mm Which manufacturing method of an oral preparation containing omeprazole or lansoprazole, characterized in that the manufacture of an enteric pellet. 삭제.delete. 삭제.delete. 삭제.delete.