KR100501827B1 - 다층 코팅법을 이용한 멜라토닌 함유 타게팅 약물 전달 기구 - Google Patents

다층 코팅법을 이용한 멜라토닌 함유 타게팅 약물 전달 기구 Download PDF

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Abstract

본 발명은 멜라토닌 함유 타게팅 약물 전달 기구에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 결정성 핵물질과, 핵물질의 외면을 구형으로 하기 위한 코팅층과, 유효물질로서 멜라토닌을 함유하는 유효성분층과, 상기 멜라토닌을 서방형으로 방출시키기 위한 서방성층과, 멜라토닌 함유 약물의 경구 투여 후 위산에 의한 멜라토닌의 분해를 방지하기 위한 장용성층을 포함하는 다층으로 구성시킴으로써, 위장에서의 멜라토닌의 분해를 방지하고 소장에서의 멜라토닌 흡수를 극대화시키며, 제조되어진 멜라토닌 함유 과립의 각 층을 구성하는 고분자의 종류와 각 층의 두께 조절에 따라 멜라토닌의 방출 속도를 효율적으로 조절할 수 있어서 식품 및 음료에 첨가하여 경구 투여하거나 멜라토닌 함유 과립을 단독으로 경구 투여 가능한 멜라토닌 함유 타게팅 약물 전달 기구에 관한 것이다.

Description

다층 코팅법을 이용한 멜라토닌 함유 타게팅 약물 전달 기구{Targeting drug delivery system using multi-coating methods contained melatonin}
본 발명은 멜라토닌 함유 타게팅 약물 전달 기구에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 결정성 핵물질과, 핵물질의 외면을 구형으로 하기 위한 코팅층과, 유효물질로서 멜라토닌을 함유하는 유효성분층과, 상기 멜라토닌을 서방형으로 방출시키기 위한 서방성층과, 멜라토닌 함유 약물의 경구 투여 후 위산에 의한 멜라토닌의 분해를 방지하기 위한 장용성층을 포함하는 다층으로 구성시킴으로써, 위장에서의 멜라토닌의 분해를 방지하고 소장에서의 멜라토닌 흡수를 극대화시키며, 제조되어진 멜라토닌 함유 과립의 각 층을 구성하는 고분자의 종류와 각 층의 두께 조절에 따라 멜라토닌의 방출 속도를 효율적으로 조절할 수 있어서 식품 및 음료에 첨가하여 경구 투여하거나 멜라토닌 함유 과립을 단독으로 경구 투여 가능한 멜라토닌 함유 타게팅 약물 전달 기구에 관한 것이다.
송파선에서 만들어지는 천연호르몬인 멜라토닌은 5-메톡시-N-아세틸-트립타민으로 명명되어지며, 주로 면역강화, 불면증, 시차의 극복 등의 작용을 나타내고, 전체 호르몬 보충 요법으로도 사용되어진다.
종래에 멜라토닌을 함유한 공지기술로는 다음과 같은 것이 있다.
대한민국 특허공개 제98-179호에는 멜라토닌을 함유한 기능성 음료로서, 멜라토닌, 발효콜라겐, 보조성분 및 잔부 정제수로 구성되는 음료를 개시하고 있으나, 상기한 방법에 따르면 멜라토닌의 안정성이 확보되지 않는 문제점이 있다.
일본특허공개 평7-2694호에는 멜라토닌을 함유한 약제학적인 제어를 받고 약물방출에 관한 특허가 기재되고 있으며, 이는 적어도 1개의 약학적인 담체, 희석제, 또는 코팅제라고 조합시켰던 멜라토닌으로 구성되어지며 이의 방법에 코팅제에 대하여 개시되어 있으나, 상기한 방법은 위산에 약한 멜라토닌의 안정성의 문제점가 있다.
대한민국 특허공개 제94-702724호에 멜라토닌의 경피 투여 장치가 공개되어 있으며, 이는 피부를 통한 약물의 전달 방법으로서 천연 일주기 리듬 파일을 자극하기 위한 멜리토닌의 시간 속도형 경피 전달 방법을 포함하는 방법이 기재되고 있다.
미국특허 등록 제6,197,331호에는 약제학적인 경구용 패취에 대한 것으로서, 경구 즉 이빨이나 딱딱한 구장 표면에 부착하여 멜라토닌 서방형제로 개시되어 있으나, 상기한 방법은 경피를 투여경로로 멜라토닌을 전달하는 방법으로 경구투여시 보다 약물의 유효 혈중 농도에 도달하는 시간이 길며 유효농도를 이루기 위한 약물의 투여가 많아야 하는 문제점이 있다.
미국 특허 제6,190,692호에 시간-특이성을 가지는 약물전달 기구를 기재하고 있으며, 이는 코어 물질에 약물을 함유시키고 그 바깥 층에 수팽윤성을 가지는 고분자 물질을 코팅하므로서 팽윤성을 조절하여 약물의 방출을 조절하는 기구로 기재되어 있으나 상기 방법은 수 팽윤성 코팅층에 의한 표면의 부식에 의한 약물의 방출을 유도하고 있으나, 상기한 방법은 팽윤성 고분자 코팅층을 이용하며 또한 이의 표면의 부식으로 약물의 서방형을 이루고 있으나 팽윤성 고분자가 용출액의 조건(pH)에 의해 차이를 나타내며 이로 인해 원하는 시간에 약물의 방출이 지연되어 제대로 이루어지지 않는 문제점이 있다.
미국 특허 제6,030,641호에는 서방형 캡슐에 대한 기술이 기재되어 있는데, 이는 제일 바깥 층에 사용되는 젤라틴 경질 캡슐에 서방형 고분자 물질을 코팅하는 방식으로 약물 방출을 조절하는 방법으로, 상기한 방법은 경질 캡슐에 코팅할 때 캡슐의 캡 부분 또는 굴곡진 부분에 코팅이 불완전하게 되어 약물의 과잉방출이 이루어지는 문제가 있고 이로 인하여 코팅시간이 많이 소요되는 문제점이 있다.
따라서 상기한 바와 같이, 위산에 의한 멜라토닌의 분해를 억제하며, 보다 효율적인 멜라토닌의 흡수를 위한 다각적인 연구가 진행되고 있는 실정이다.
이에 본 발명의 발명자들은 상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여 연구 노력한 결과, 위산에 비교적 약한 멜라토닌을 소장에서 서서히 방출되도록 하기 위하여, 멜라토닌을 함유하는 층, 멜라토닌의 방출 속도를 조절하는 서방성층, 위산에서는 멜라토닌의 방출을 지연시키는 장용성을 포함하는 다층으로 구성된 약물 전달 기구를 개발함으로써, 위산에 안정하며, 소장에서 효율적이고 지속적인 멜라토닌의 방출을 기대할 수 있으며, 제조된 과립의 크기 조절에 따라 안정한 형태로서 식품 또는 음료에 첨가하여 경구 투여하거나, 멜라토닌 함유 다층 과립 단독으로 경질 젤라틴 캡슐 등에 충진하여 경구 투여할 수 있는 멜라토닌 다층 과립의 제조방법을 완성하였다. 또한 제조된 멜라토닌 다층 과립이 개별적으로 각각 다층 코팅이 이루어져 보다 안정하며, 코팅에 사용되는 고분자의 종류에 따라 소장에서 방출되는 경향이 다르므로, 멜라토닌의 방출 시간을 조절할 수 있을 뿐만 아니라, 대량 생산이 가능하다.
따라서 본 발명은 다층 구조를 가지며 소장에서 선택적으로 멜라토닌의 방출이 이루어지는 멜라토닌을 함유하는 경구용 소장 타게팅 약물 전달기구를 제공하는데 그 목적이 있다.
본 발명은 멜라토닌을 함유한 약물 전달 기구에 있어서, 결정성 핵물질(1)과; 상기 결정성 핵물질(1) 외면에 고착된 코팅층(2)과; 상기 코팅층(2) 외면에 고착되어 있으며, 유효물질로 멜라토닌을 포함하는 유효성분층(3)과; 상기 유효성분층(3) 외면에 고착되며 아크릴산 공중합체, 메타크릴산 공중합체, 메타아크릴산/아크릴산에틸 공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트/메틸메타크릴레이트)에스테르, 쉘락 및 셀룰로오스 아세테이트 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합물을 함유하는 서방성층(4); 및 상기 서방성층(4) 외면에 고착된 장용성층(5)으로 구성된 과립(顆粒)상 인 멜라토닌 함유 타게팅 약물 전달 기구를 특징으로 한다.
이와 같은 본 발명을 상세하게 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 결정성 핵물질(seed)과, 핵물질의 외면을 구형으로 하는 코팅층과, 유효물질로서 멜라토닌을 함유하는 유효성분층과, 상기 멜라토닌을 서방형으로 방출시키기 위한 서방성층과, 위산에 의한 멜라토닌의 분해를 방지하기 위한 장용성층을 포함하는 다층으로 구성되며, 소장에서 선택적으로 용해되도록 설계된 멜라토닌 함유 타게팅 약물 전달 기구에 관한 것이다.
이와 같은 본 발명의 멜라토닌을 함유하는 타게팅 약물 전달 기구를 제조방법과 첨부도면에 의거하여 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
먼저, 결정성 핵물질(1)과 상기 결정성 핵물질(1)의 외면을 구형으로 둘러싼 코팅층(2)을 형성한다. 결정성 핵물질로는 과립상의 물질로서 설탕, 설탕을 이용하여 제조된 과립, 멜라토닌 과립 및 시판되는 견과류로서 논파레일 등을 사용할 수 있으며, 결정성 핵물질로서 사용되는 물질의 크기에 따라서 전체 과립의 크기를 결정할 수 있다. 사용될 수 있는 결정성 핵물질의 크기는 100 ∼ 825 ㎛ 범위로 사용할 수 있다. 이때 상기 결정성 핵물질의 크기가 100 ㎛ 미만이면 코팅시 부형제 사용량이 많아지고, 또한 코팅물질이 결정성 핵물질에 많이 고착되지 않는 등의 코팅상에 문제가 있고, 825 ㎛를 초과하면 다층 코팅으로 제조된 결과물인 과립의 크기가 커져서 캡슐로의 충전이 힘들고, 충전되어지는 양이 불충분할 수 있으며, 이로 인하여 생산에 문제가 발생할 수 있다. 즉, 구체적인 예를 들면, 식품 및 음료 등에 첨가되어 경구 투여하고자 하는 경우에는 결정성 핵물질을 매쉬를 이용하여 180 ∼ 250 ㎛범위의 일정한 크기로 쉬빙하는데, 식품 및 음료에 투입되는 결정성 물질의 크기가 커지면 멜라토닌을 함유한 과립의 전체 크기가 증가가 되어 경구 투여시 이물감을 느끼며 입안에서 잔존할 가능성이 있고, 결정성 물질의 크기가 작으면 개별 과립의 멜라토닌 유효 함량이 매우 적어서 많은 양의 과립이 투여되어야 하는 문제가 있으므로 음료와 함께 경구 투여되는 과립의 크기는 상기 범위가 적당하다. 또한, 단독으로 경구 투여하고자 할 경우 결정성 핵물질의 크기는 325 ∼ 600 ㎛ 범위로 하여 사용할 수 있으며, 상기 범위를 벗어날 경우 앞서 설명한 문제가 또한 발생할 수 있다. 결정성 핵물질의 외면에 코팅하여 이루어진 펠렛의 크기는 50 ∼ 1500 ㎛ 범위인 것이 좋으며, 상기 범위를 벗어나면 충전시의 문제, 코팅시의 과립의 유동성이 감소되는 문제가 있을 수 있다.
상기와 같이 쉬빙된 결정성 핵물질(크기 100 ∼ 325 ㎛) 4.5 ∼ 4.9 중량%를 코팅기에 넣고 1차 코팅하여 결정성 핵물질이 구형을 이루도록 하는데, 전분 또는 전분 유도체를 16.5 ∼ 17.2 중량%, 결합제 2.2 ∼ 2.5 중량%, 가소제 0.3 ∼ 0.5 중량%를 증류수, 아세톤, 에탄올 등을 포함하는 용매에 용해 또는 분산시켜 1차 코팅액을 제조한다. 이때, 증류수, 아세톤 및 에탄올의 함량은 상기 1차 코팅액 조성물 사용량의 50 ∼ 80 중량% 범위로 사용할 수 있고, 70 ∼ 80 중량% 사용할 경우 바람직한데, 80 중량%를 초과할 경우 용질의 양이 적어 코팅 중에 손실이 많아지며, 50 중량% 미만일 경우 코팅액의 점도가 너무 커서 코팅이 되지 않는다. 1차 코팅이 이루어진 코팅층(2)의 크기는 250 ∼ 630 ㎛ 정도가 되도록 한다.
각각의 코팅 층을 제조하기 위한 유동층 코팅기의 조건은 특별히 한정하지 않으며, 일반적으로 1차 코팅된 펠렛 제조시 스프레이 에어 1.45 psi 아울렛 에어 온도 35 ℃, 인렛 에어 온도 45 ℃, 플로우 10, 아울렛 에어 플렛 35 %의 상태를 유지하는 것이 좋다.
상기와 같이 결정성 물질의 외면에 1차 코팅된 코팅층(2) 외면에, 유효물질로서 멜라토닌을 포함하는 유효성분층(3)을 코팅한다.
유효성분층은 유효물질로서 멜라토닌을 포함하고, 전분 또는 전분 유도체, 결합제로서 히드록시프로필메틸 셀룰로오스를 포함하는 수용성의 셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈 등과 필요에 따라서 부형제, 탈크를 포함하는 활택제, 색소 및 감미료 등을 사용할 수 있다. 상기 멜라토닌은 전체 과립의 1 ∼ 90 중량% 사용하며, 멜라토닌 사용량이 1 중량% 미만이면 유효물질의 농도가 적어 투여되는 과립의 양이 많아야 하고, 90 중량%를 초과하면 유효물질의 농도가 높아 서방성을 조절하기 어려운 문제가 있다. 결합제는 유효성분 조성물 사용량 중에 50 중량% 이하의 범위, 바람직하기로는 2 ∼ 50 중량%를 사용하며, 사용량이 50 중량%를 초과하면 코팅액의 점도가 증가하여 코팅액의 이송이 어려우며 또한 건조가 잘 이루어지지 않기 때문에 과립끼리 붙는 현상이 발생한다. 부형제는 필요에 따라 0 ∼ 80 중량% 사용할 수 있다.
상기 유효성분층은, 1차 코팅되어진 펠렛(크기 250 ∼ 630 ㎛) 22.0 ∼ 22.6 중량%, 전분 5.3 ∼ 5.7 중량%, 멜라토닌 1.4 ∼ 1.6 중량%, 결합제 2.1 ∼ 2.3 중량%를 증류수, 아세톤 및 에탄올 등을 포함하는 용매에 용해시켜 2 차 코팅액을 제조한 다음 코팅한다. 상기와 같이 제조된 유효성분층 펠렛의 크기는 150 ∼ 2000 ㎛ 범위가 되도록 하는 것이 좋으며, 상기 범위를 벗어나면 경질캡슐의 충전 및 서방형의 제어가 어려움의 문제가 있을 수 있다. 유효성분층의 코팅 조건은 특별하게 한정하지 않으며, 일반적인 조건인 스프레이 에어 1.55 psi 아울렛 에어 온도 35 ℃, 인렛 에어 온도 45 ℃, 플로우 12, 아울렛 에어 플렛 37 % 으로 코팅한다.
상기 유효성분층(3)이 코팅된 외면에 멜라토닌이 서서히 방출되도록 하기 위하여 서방성층(4)을 코팅한다.
상기 2 차 코팅을 거쳐서 제조된 유효성분을 함유하는 펠렛 1.3 ∼ 33 중량% 함유하며, 불용성의 수팽윤성 또는 수 투과성의 막을 형성할 수 있는 성분을 포함하며, 서방성 제제 제조시 사용할 수 있는 물질을 사용하는데, 시판되는 것으로서 유드라짓 같은 폴리메틸메타아크릴레이트 공중합체의 유도체화된 서방형 막을 사용할 수 있다. 다음 표 1 에는 본 발명에서 사용된 유드라짓의 주요 성분을 기재하였다. 즉, 유드라짓 RS, 유드라짓 RL100, 유드라짓 30D, 유드라짓 NE 30D, 쉘락 및 셀루로오스 아세테이트 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합물을 유효성분층 조성물 사용량의 1 ∼ 50 중량% 사용한다. 이때, 유드라짓 RL와 유드라짓 RS의 비율은 1 ∼ 3 : 7 ∼ 9 중량비로 사용하는데, 유드라짓 RL의 사용량이 증가되어지면 멜라토닌의 용출이 빨라지며, 반대로 유드라짓 RS 비율이 증가되어지면 멜라토닌의 용출이 지연되는 효과를 나타내었다.
상기 유드라짓 RS 및 RL류에는 필수성분으로서 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 트리아세틴, 디에틸 프탈레이트, 폴리에틸렌 글리콜 4000, 폴리에틸렌 글리콜 6000 및 폴리솔비탄류 중에서 선택된 가소제가 상기 서방성층 조성물 사용량의 1 ∼ 40 중량% 사용하는데 사용량이 상기 범위를 벗어나면 서방형 막의 형성이 어렵다. 상기와 같은 성분을 포함하는 서방성 층 성분은 에탄올, 아세톤 등을 포함하는 용매에 용해시켜 코팅액을 제조한다. 구체적으로 예를 들면, 서방형층(3) 코팅액의 조성은 상기 제조된 멜라토닌 함유 펠렛을 48.0 ∼ 50.0 중량%, 유드라짓 RS 3.0 ∼ 4.0 중량%, 유드라짓 RL 0.3 ∼ 2.8 중량%, 탈크 3.5 ∼ 4.5 중량%, 가소제로 트리에틸 시트레이트 0.3 ∼ 0.8 중량%, 에탄올 12.0 ∼ 14.5 중량%, 아세톤 26.0 ∼ 28.5 중량% 사용할 수 있다. 코팅조건은 일반적으로 스프레이 에어 1.65 psi, 아울렛 에어 온도 28 ℃, 인렛 에어 온도 38 ℃, 플로우 12, 아울렛 에어 플렛 37 %로 유지한다. 이렇게 제조되어진 펠렛의 크기는 350 ∼ 800 ㎛ 정도로 측정되어졌다.
상기와 같이 제조된 서방성층(4)외면에 위산에 의한 멜라토닌의 방출을 억제하고 소장에서의 멜라토닌의 방출을 유도하는 성분으로 이루어진 장용성층(5)을 코팅한다. 장용성층 조성물은 상기 서방성층이 코팅된 멜라토닌 함유 펠렛 30.0 ∼ 33.0 중량%, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트 2.0 ∼ 4.0 중량%, 트리아세틴 0.1 ∼ 0.5 중량%, 에탄올 18.0 ∼ 22.0 중량%, 아세톤 40.0 ∼ 45.0 중량%로 코팅할 수 있다. 상기와 같이 제조된 전체 과립의 크기는 400 ∼ 850 ㎛ 의 크기 분포를 나타내며, 전체 과립의 크기는 부형제의 양 또는 결정물질의 크기 등에 따라 달라질 수 있다.
또한 장용성층이 약산성의 범위에서 불용성인 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 쉘락, 유드라짓 L 및 유드라짓 S 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합물을 전체 과립의 양에 1 ∼ 30 중량% 사용하며, 사용량이 1 중량% 미만이면 위산에 의한 투과가 되어 장용성의 효과가 감소되어지며, 30 중량%를 초과하면 장용피의 두께가 두텁고 이로인해 중성 또는 약알카리 액에서의 방출이 지연되어 원하는 서방형의 과립의 제조가 문제가 되어진다. 이때 상기 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트는 전체 과립 양의 5 ∼ 20 중량% 사용하는데, 5 중량% 미만의 경우 위액에서 멜라토닌이 방출이 되어지며, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트의 량을 증가시킬수록 멜라토닌의 방출량은 감소되고, 20 중량%를 초과하면 멜라토닌 방출 억제에 대한 경제적 실익이 없다. 상기와 같은 성분을 에탄올과 아세톤 등을 함유하는 용매에 용해한 혼합물을 제조한다. 코팅조건은 스프레이 에어 1.65 psi, 아울렛 에어 온도 25 ℃, 인렛 에어 온도 35 ℃, 플로우 14, 아울렛 에어 플렛 37 % 의 상태를 유지한다.
이때 제조되어진 다층 코팅 멜라토닌 함유 과립의 크기는 기능성 식품 및 음료에 투입하여 경구 투여하기 위해서는 전체 과립의 크기가 300 ∼ 500 ㎛정도가 되도록 조절하며, 단독 경구 투여용을 위해서는 결정성 물질의 크기가 300 ∼ 500 ㎛ 범위가 되도록 조절한 다음 전분의 양을 증가시키는 방법으로 코팅하여, 제조된 다층 코팅 멜라토닌 함유 과립의 크기를 1000 ∼ 1300 ㎛ 범위가 되도록 하는 것이 좋다.
이와 같은 본 발명을 실시예에 의거하여 더욱 구체적으로 설명하겠는바, 본 발명이 다음 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
1차 코팅 : 설탕(300 ∼500 ㎛) 4.9 중량%을 유동층 건조기에 넣고, 코팅액을 전분 17.2 중량%, 결합제인 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 2.5 중량%, 가소제인 폴리프로필렌글리콜 0.5 중량%을 증류수 25.8 중량%, 아세톤 23.3 중량%, 에탄올 25.8 중량%에 넣고 용해 또는 분산시켜 제조하였다.
2차 유효성분층 코팅 : 1차 코팅되어진 펠렛 22.6 중량%를 유동층 코팅기에 넣고 전분 5.7 중량%, 멜라토닌 1.6 중량%, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 2.3 중량%, 증류수 22.6 중량%, 아세톤 22.6 중량%, 에탄올 22.6 중량%의 코팅액을 제조하여 코팅하였다.
3차 서방성층 코팅 : 상기 2차 코팅되어진 펠렛을 49.8 중량%, 유드라짓 RS 4.0 중량%, 탈크 3.9 중량%, 트리에틸시트레이트 0.5 중량%, 에탄올 13.9 중량%, 아세톤 27.9 중량%의 코팅액을 조제하였다.
4차 장용성층 코팅: 장용성인 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트를 3차 코팅된 펠렛 양의 12 중량% 되도록 코팅하였다.
실시예 2
1차 코팅 : 설탕(300 ∼ 500 ㎛) 4.9 중량%을 유동층 건조기에 넣고 코팅액을 전분 17.2 중량%, 결합제인 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 2.5 중량%, 가소제인 폴리프로필렌글리콜 0.5 중량%을 증류수 25.8 중량%, 아세톤 23.3 중량%, 에탄올 25.8 중량%에 넣고 용해 또는 분산시켜 제조하였다.
2차 유효성분층 코팅 : 1차 코팅되어진 펠렛 22.6 중량%를 유동층 코팅기에 넣고 전분 5.7 중량%, 멜라토닌 1.6 중량%, 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로오스 2.3 중량%, 증류수 22.6 중량%, 아세톤 22.6 중량%, 에탄올 22.6 중량%의 코팅액을 제조하여 코팅하였다.
3차 서방성층 코팅 : 상기 2차 코팅되어진 펠렛 49.8 중량%, 유드라짓 RL 4.0 중량%, 탈크 3.9 중량%, 트리에틸시트레이트 0.5 중량%, 에탄올 13.9 중량%, 아세톤 27.9 중량%의 코팅액을 조제하였다.
4차 장용성층 코팅 : 장용성인 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트를 3차 코팅된 펠렛 양의 12 중량 % 되게 코팅하였다.
실시예 3
실시예 1과 같이 1, 2 차 코팅을 하였으며 3차 코팅시 유드라짓 RS 3.2 중량%, RL 0.8 중량%을 사용하였고, 4차 코팅시 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트를 3차 코팅된 펠렛 양의 12 중량% 되게 코팅하였다.
실시예 4
실시예 1과 같이 1, 2 차 코팅을 하였으며 3차 코팅시 유드라짓 RS 대신 NE 30 D를 코팅하였으며, 이의 조성은 멜라토닌 함유 과립을 44.0 중량%, 유드라짓 NE 30 D 14.7 중량%, 탈크 4.4 중량 %, 증류수 36.5 중량 %, 트리에틸시트레이트 0.4 중량 %를 사용하여 코팅하였고, 4차 코팅은 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트를 3차 코팅된 펠렛 양의 12 중량 %되게 코팅하였다.
실시예 5
상기 실시예 1에서 설탕 대신 멜라토닌(50 ∼100 ㎛)을 넣고 같은 방법, 같은 조성물로 1차 코팅하였다.
2차 코팅 : 1차 코팅되어진 펠렛 24.2 중량%를 유동층 코팅기에 넣고 전분 5.7 중량%, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 2.3 중량%, 증류수 22.6 중량%, 아세톤 22.6 중량%, 에탄올 22.6 중량%의 코팅액을 제조하여 코팅하였다.
3차 서방성층 코팅 : 상기 2차 코팅되어진 펠렛 49.8 중량%, 유드라짓 RS 4.0 중량%, 탈크 3.9 중량%, 트리에틸시트레이트 0.5 중량%, 에탄올 13.9 중량%, 아세톤 27.9 중량%의 코팅액을 조제하였다.
4차 장용성층 코팅: 장용성인 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트를 3차 코팅된 펠렛 양의 12 중량% 되도록 코팅하였다.
실험예 1
상기 실시예 1 ∼ 4에 따라 제조된 멜라토닌 함유 다층 과립의 멜라토닌의 용출량을 측정하기 위해서 HPLC를 이용하여 다음 분석 조건으로 분석하였으며, 그 결과는 첨부도면 도 2와 도 3에 각각 나타내었다.
이동상 : 15 mM 인산염완충액(pH 2.43)/메탄올/아세토나이트릴
= 67 / 19 / 14
칼 럼 : ODS C18, 250 × 4.6 mm, 5 ㎛
유 속 : 0.8 mL/분
검출기 : 229 nm
상기한 바와 같이, 본 발명에 따르면 경구 투여할 경우 위산에 의해 쉽게 분해되는 멜라토닌을 소장에서 선택적으로 서서히 방출되도록 하기 위하여, 멜라토닌을 함유하는 층, 멜라토닌의 방출 속도를 조절하는 서방성층, 위산에서는 멜라토닌의 방출을 지연시키는 장용성층을 포함하는 다층으로 구성된 약물 전달 기구를 제공할 수 있으므로 위산에 안정하며 소장에서 효율적고 지속적인 멜라토닌의 방출을 기대할 수 있다.
또한, 제조된 과립의 크기 조절에 따라 안정한 형태로서 식품 또는 음료에 첨가하여 경구 투여하거나, 멜라토닌 함유 다층 과립 단독으로 경질 젤라틴 캡슐 등에 충진하여 경구 투여할 수 있다.
또한, 제조된 멜라토닌 다층 과립이 개별적으로 각각 다층 코팅이 이루어져 보다 안정하여, 식품이나 음료에 사용할 경우 멜라토닌의 안정성을 확보할 수 있어서, 기존의 음료나 정제수에 멜라토닌을 첨가하여 제조되던 기술과는 차별화되며, 코팅에 사용되는 고분자의 종류에 따라 소장에서 방출되는 경향이 다르므로, 멜라토닌의 방출 시간을 조절할 수 있을 뿐만 아니라, 다층의 코팅층(서방형층과 장용피층)을 형성하고 기존의 서방성 제품이 서방형층의 수팽윤에 의하여 멜라토닌 투여하던 방법과는 달리 약물의 확산에 의하여 투과되는 특성이 있으며, 대량 생산이 가능한 효과가 있다.
도 1a와 도 1b는 본 발명에 따라 제조된 멜라토닌 함유 다층 코팅 과립으로서, (a)는 장용성층이 코팅되기 이전의 멜라토닌 함유 다층 코팅 과립을 간단하게 나타낸 그림이고, (b)는 장용성층이 코팅된 멜라토닌 함유 다층 코팅 과립을 간단하게 나타낸 그림이다.
도 2는 실시예 1 ∼ 4 에 따라 제조되며 장용성층이 코팅되지 않은 멜라토닌 함유 다층 코팅 과립(a)의 멜라토닌 방출 경향을 나타낸 것이고,
도 3은 실시예 1 ∼ 4 에 따라 제조되며 장용성층이 코팅된 멜라토닌을 함유 다층 코팅 과립(b)의 멜라토닌 방출 경향을 나타낸 것이다.
[도면에 나타난 주요 부호에 대한 설명]
1: 결정성 핵물질 2: 코팅층 3: 유효성분층
4: 서방성층 5: 장용성층

Claims (10)

  1. 멜라토닌을 함유한 약물 전달 기구에 있어서,
    결정성 핵물질(1)과;
    상기 결정성 핵물질(1) 외면에 고착된 코팅층(2)과;
    상기 코팅층(2) 외면에 고착되어 있으며, 유효물질로 멜라토닌을 포함하는 유효성분층(3)과;
    상기 유효성분층(3) 외면에 고착되며 아크릴산 공중합체, 메타크릴산 공중합체, 메타아크릴산/아크릴산에틸 공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트/메틸메타크릴레이트)에스테르, 쉘락 및 셀룰로오스 아세테이트 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합물을 함유하는 서방성층(4); 및
    상기 서방성층(4) 외면에 고착된 장용성층(5)
    으로 구성된 과립(顆粒)상 인 것임을 특징으로 하는 멜라토닌 함유 타게팅 약물 전달 기구.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 결정성 핵물질(1)이 과립상의 물질로서 설탕, 설탕을 이용하여 제조된 과립, 멜라토닌 과립 및 시판되는 견과류로서 논파레일 물질 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 멜라토닌 함유 타게팅 약물 전달 기구.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 멜라토닌은 전체 과립상 약물 중에 1 ∼ 90 중량% 함유된 것임을 특징으로 하는 멜라토닌 함유 타게팅 약물 전달 기구.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 유효성분층(3)은 히드록시프로필메틸 셀룰로오스를 포함하는 수용성의 셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈 중에서 선택된 결합제가 유효성분 조성물 사용량 중 2 ~ 50 중량%의 범위로 함유된 것임을 특징으로 하는 멜라토닌 함유 타게팅 약물 전달 기구.
  5. 제 1 항에 있에서, 상기 유효성분층(3)은 부형제와 활택제가 함유된 것임을 특징으로 하는 멜라토닌 함유 타게팅 약물 전달 기구.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 서방성층(4)은 아크릴산 공중합체, 메타크릴산 공중합체, 메타아크릴산/아크릴산에틸 공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트/메틸메타크릴레이트)에스테르, 쉘락 및 셀룰로오스 아세테이트 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합물이 서방성층 조성물 사용량의 1 ∼ 50 중량% 함유된 것임을 특징으로 하는 멜라토닌 함유 타게팅 약물 전달 기구.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 아크릴산 공중합체 또는 아크릴레이트/메타크릴레이트 공중합체 함유시에는 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 트리아세틴, 디에틸 프탈레이트, 폴리에틸렌 글리콜 4000, 폴리에틸렌 글리콜 6000 및 폴리솔비탄류 중에서 선택된 가소제가 상기 서방성층 조성물 사용량의 1 ∼ 40 중량% 범위내에서 함유된 것임을 특징으로 하는 멜라토닌 함유 타게팅 약물 전달 기구.
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 장용성 층(5)은 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 쉘락 및 메타크릴산/메타크릴레이트 공중합체 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상을 전체 과립상 약물중의 1 ∼ 30 중량% 범위로 함유된 것임을 특징으로 하는 멜라토닌 함유 타게팅 약물 전달 기구.
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 유효성분층을 코팅하기 이전 펠렛의 크기가 50 ∼ 1500 ㎛ 범위인 것임을 특징으로 하는 멜라토닌 함유 타게팅 약물 전달 기구.
  10. 제 1 항에 있어서, 상기 서방성 층을 코팅하기 이전 유효성분층 펠렛의 크기는 50 ∼ 2000 ㎛ 범위인 것임을 특징으로 하는 멜라토닌 함유 타게팅 약물 전달 기구.
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