KR100491433B1 - Inhibition of Prenyl Transferase - Google Patents

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KR100491433B1
KR100491433B1 KR10-1998-0710726A KR19980710726A KR100491433B1 KR 100491433 B1 KR100491433 B1 KR 100491433B1 KR 19980710726 A KR19980710726 A KR 19980710726A KR 100491433 B1 KR100491433 B1 KR 100491433B1
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소시에떼 더 콘세이유 더 레세르세 에 다플리까띠옹 시엔띠피끄, 에스.아.에스.
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Abstract

본 발명은 프레닐 활성을 저해할 수 있는 화합물 계통에 관한 것이다. 이 화합물은 다음의 식 (I) 및 (II)중 하나로 정의된다.The present invention relates to a line of compounds capable of inhibiting prenyl activity. This compound is defined by one of the following formulas (I) and (II).

(각 R 기에 대한 정의는 상세한 설명과 동일)(Definitions for each R group are the same as detailed description)

Description

프레닐 전이효소의 저해제Inhibitors of Prenyl Transferase

Ras계 단백질은 세포성장을 조정하는 신호전달 경로(signal transduction pathway)에서 중요하다. 상기 단백질은 리포좀에서 생산되어 사이토졸로 분비되고 번역후 수정된다. 번역후 수정(post-translation modification)의 제1 단계는 파네실(farnesyl) 전이효소 및 게라닐게라닐(geranylgeranyl) 전이효소와 같은 프레닐(prenyl) 전이효소에 의해 촉매된 반응에서 파네실 또는 게라닐게라닐 피로포스페이트로 Cys168을 알킬화하는 것이다 (Hancock, JF, et al., Cell 57:1167-1177(1989)). 결과적으로, 3개의 C-말단 아미노산은 분할되고(Gutierrez, L., et al., EMBO J. 8:1093-1098(1989)), 말단 Cys은 메틸 에스테르로 전환된다(Clark, S. et al., Proc. Nat'l Acad. Sci.(USA) 85:4643-4647(1988)). Ras의 형태는 또한 시스테인 잔기 직접, N-말단에서 Cys168로 가역적으로 팔미토일화(reversily palmitoylated)된다 (Buss, JE, et al., Mol. Cell. Biol. 6:116-122(1986)). 이러한 수정은 Ras의 C 말단 영역의 소수성을 증가시켜, 세포막의 표면에 위치화된다. Ras의 세포막에 대한 정위(localization)는 신호전달에 필수적인 것이다(Willumsen, BM, et al., Science 310: 583-586(1984)).Ras-based proteins are important in the signal transduction pathway that regulates cell growth. The protein is produced in liposomes, secreted into the cytosol and post-translationally modified. The first stage of post-translation modification is panesyl or gera in a reaction catalyzed by prenyl transferases such as farnesyl transferase and geranylgeranyl transferase. Alkylation of Cys 168 with nigeranyl pyrophosphate (Hancock, JF, et al., Cell 57: 1167-1177 (1989)). As a result, the three C-terminal amino acids are split (Gutierrez, L., et al., EMBO J. 8: 1093-1098 (1989)) and the terminal Cys are converted to methyl esters (Clark, S. et al , Proc. Nat'l Acad.Sci. (USA) 85: 4643-4647 (1988)). The form of Ras is also reversily palmitoylated to Cys 168 directly at the N-terminus (Buss, JE, et al., Mol. Cell. Biol. 6: 116-122 (1986)). . This modification increases the hydrophobicity of the C-terminal region of Ras, which is located on the surface of the cell membrane. Localization of Ras to the cell membrane is essential for signaling (Willumsen, BM, et al., Science 310: 583-586 (1984)).

Ras의 발암성 형태는 결장암의 50% 이상과 췌장암의 90% 이상을 포함하는 상당히 다수의 암에서 관찰되었다(Bos, JL, Cancer Research 49:4682-4689(1989)). 이들 연구에서 신호전달을 조절하는 Ras의 작용에 개입하는 것이 암의 치료에 유용할 것이다.Carcinogenic forms of Ras have been observed in a large number of cancers, including at least 50% of colon cancer and at least 90% of pancreatic cancer (Bos, JL, Cancer Research 49: 4682-4689 (1989)). In these studies, the intervention of Ras in regulating signaling would be useful in the treatment of cancer.

Ras의 C 말단 테트라펩티드는 "CAAX" modif (상기에서 C는 시스테인, A는 지방족 아미노산이고, X는 임의의 아미노산)이라는 것이 이미 밝혀져 있다. 이 구조를 가지는 테트라펩티드는 프레닐 전이효소의 저해제가 될 것이라는 것이 밝혀졌다(Reiss, et al., Cell 62:81-88(1990)). 이들 초기 파네실 전이효소 저해제의 불량한 효력 때문에 더욱 바람직한 약물동력학적 작용을 가진 신규 저해제에 대한 연구를 촉진하여 왔다(James, GL, et al., Science 260:1937-1942 (1993); Kohl, NE, et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 91:9142-9145 (1994); deSolms, SJ, et al., J. Med. Chem. 38:3967-3971 (1995); Nagasu, T, et al., Cancer Research 55:5310-5314 (1995); Lerner, EC, et al., J. Biol. Chem. 270:26802-26806 (1995); Lerner, EC, et al., J. Biol. Chem. 270:26770 (1995); 및 James, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93:4454 (1996)).It has already been found that the C terminal tetrapeptide of Ras is a "CAAX" modif (where C is cysteine, A is an aliphatic amino acid and X is any amino acid). Tetrapeptides with this structure were found to be inhibitors of prenyl transferase (Reiss, et al., Cell 62: 81-88 (1990)). Because of the poor potency of these early farnesyl transferase inhibitors, it has facilitated the study of novel inhibitors with more desirable pharmacokinetic action (James, GL, et al., Science 260: 1937-1942 (1993); Kohl, NE , et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 91: 9142-9145 (1994); deSolms, SJ, et al., J. Med. Chem. 38: 3967-3971 (1995); Nagasu, T , et al., Cancer Research 55: 5310-5314 (1995); Lerner, EC, et al., J. Biol. Chem. 270: 26802-26806 (1995); Lerner, EC, et al., J. Biol Chem. 270: 26770 (1995); and James, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93: 4454 (1996)).

최근 프레닐 전이효소 저해제가 누드 마우스에서 Ras-의존형 종양의 성장을 막을 수 있다는 것이 밝혀졌다 (Kohl, NE, et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 91:9141-9145 (1994)). 또한, 종양세포 종의 대규모 샘플링의 70% 이상에서 형질 전환되지 않은 상피세포에 대해서 선택적인 프레닐 전이효소 저해제에 의해서 저해되었다(Sepp-Lorenzino, I, et al., Cancer Research, 55: 5302-5309 (1995)).Recently, prenyl transferase inhibitors have been shown to prevent the growth of Ras-dependent tumors in nude mice (Kohl, NE, et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 91: 9141-9145 (1994) ). In addition, over 70% of large-scale sampling of tumor cell species was inhibited by selective prenyl transferase inhibitors against untransformed epithelial cells (Sepp-Lorenzino, I, et al., Cancer Research, 55: 5302-). 5309 (1995)).

본 발명의 하나의 양태는 식 I 또는 식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 염에 특징이 있다.One aspect of the invention is characterized by a compound of formula I or formula II or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

상기 식에서,Where

R1은 H 또는 NR20R21;R 1 is H or NR 20 R 21 ;

R2는 (CH2)mSR22, (CH2)mSSR22, 치환되거나 또는 치환되지 않은 헤테로사이클 또는 치환되거나 또는 치환되지 않은 헤테로사이클 저급 알킬, 상기에서 m은 1-6이고 치환기는 저급 알킬, 저급 알케닐, 알릴 또는 아릴 저급 알킬;R 2 is (CH 2 ) m SR 22 , (CH 2 ) m SSR 22 , substituted or unsubstituted heterocycle or substituted or unsubstituted heterocycle lower alkyl, wherein m is 1-6 and the substituent is lower Alkyl, lower alkenyl, allyl or aryl lower alkyl;

각 R3 및 R7은 독립적으로, CH2 또는 C(O);Each R 3 and R 7 is, independently, CH 2 or C (O);

각 R4 및 R15는 독립적으로, H 또는 저급 알킬;Each R 4 and R 15 is independently H or lower alkyl;

각 R5 및 R16은 독립적으로, H 또는 저급 알킬, 티오 저급 알킬, 저급 알케닐, 티오 저급 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬 저급 알킬, 아릴, 및 아릴 저급 알킬로 이루어진 군에서 선택된 치환되거나 또는 치환되지 않은 기(moiety)로, 상기에서 치환기는 저급 알킬, 하이드록시, 할로, C(O)NR23R24, 또는 COOH;Each R 5 and R 16 is independently substituted or selected from H or lower alkyl, thio lower alkyl, lower alkenyl, thio lower alkenyl, cycloalkyl, cycloalkyl lower alkyl, aryl, and aryl lower alkyl As an unsubstituted moiety, the substituents are lower alkyl, hydroxy, halo, C (O) NR 23 R 24 , or COOH;

R6, R8, R9, R11, R12, R13, 및 R17의 각각은 독립적으로, H 또는 저급 알킬, 저급 알케닐, 티오 저급 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 및 아릴 저급 알킬로 이루어진 군에서 선택되는 치환되거나 치환되지 않은 기로, 상기에서 치환기는 저급 알킬, 할로, 하이드록시, C(O)NR25R26, 또는 COOH;Each of R 6 , R 8 , R 9 , R 11 , R 12 , R 13 , and R 17 is independently H or lower alkyl, lower alkenyl, thio lower alkyl, cycloalkyl, aryl, and aryl lower alkyl A substituted or unsubstituted group selected from the group consisting of: lower alkyl, halo, hydroxy, C (O) NR 25 R 26 , or COOH;

R10은 S, SO 또는 SO2;R 10 is S, SO or SO 2 ;

R18은 COOR27 또한 C(O)NR28R29, 또는 R16과 함께 -COOCH2CH2-를 형성;R 18 together with COOR 27 or C (O) NR 28 R 29 , or R 16 forms —COOCH 2 CH 2 —;

R19는 저급 알킬, 저급 알케닐, 아릴, 및 아릴 저급 알킬로 이루어진 군에서 선택되는 (하기와 같은 하나 이상의 치환기로) 치환되거나 또는 치환되지 않은 기로, 상기치환기는 저급 알킬 (예를 들면, 알킬기가 다시 치환기로 될 수도 있음), 할로 또는 알콕시; 및R 19 is a substituted or unsubstituted group (with one or more substituents as follows) selected from the group consisting of lower alkyl, lower alkenyl, aryl, and aryl lower alkyl, wherein the substituent is a lower alkyl (e.g., an alkyl group May again be a substituent), halo or alkoxy; And

각 R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, 및 R29는 독립적으로, H 또는 저급 알킬이고;Each R 20 , R 21 , R 22 , R 23 , R 24 , R 25 , R 26 , R 27 , R 28 , and R 29 is independently H or lower alkyl;

단, R2가 (CH2)mSH 이고 R5가 티오 저급 알킬이면, R2 및 R5 의 유리 티오기는 디설파이드 결합을 형성할 수 있다.Provided that when R 2 is (CH 2 ) m SH and R 5 is thio lower alkyl, the free thi groups of R 2 and R 5 may form disulfide bonds.

일 실시예에서, 상기 화합물은 R2가 (CH2)mSR22, 헤테로사이클, 또는 헤테로사이클 저급 알킬, 각 R4 및 R15가 독립적으로 H; R5는 저급 알킬; R6은 H; 각 R8, R9, R11 및 R12는 독립적으로, H 또는 저급 알킬; R10은 S; R13은 H; R16은 저급 알킬 또는 치환된 티오 저급 알킬로, 상기에서 치환기는 저급 알킬; 및 R17은 H인 식 I의 화합물이다. 이 실시예에서, R1은 NR20R21 (예를 들면, NH2)이 될 수 있고; R2는 (CH2)mSR22 (예를 들면, CH2SH)일 수 있고; R3은 CH2일 수 있고; 각 R8 및 R9은 독립적으로 H일 수 있고; 및 R18은 COOR27일 수 있다. 또한, R5는 CH(CH3)(CH2CH3), (CH2)3CH3, CH(CH3)2, 또는 C(CH3)3일 수 있고; 각 R11, 및 R12는 독립적으로, CH3일 수 있고; R16은 (CH2)2SCH3 또는 CH2CH(CH3)2일 수 있고; 및 R18은 COOH 또는 COOCH3일 수 있다. 동일한 실시예에서, R1은 H일 수 있고; R2는 헤테로사이클 또는 헤테로사이클 저급 알킬일 수 있고; R3은 CH2일 수 있고; 각 R8 및 R9는 독립적으로, H일 수 있고; 및 R18은 COOR27(상기에서, R27은 H 또는 저급 알킬)일 수 있다. 또한, R2는 이미다졸릴 또는 이미다졸릴 저급 알킬일 수 있고; R5는 CH(CH3)(CH2CH3), CH(CH3)2, 또는 C(CH3)3일 수 있고; 각 R11 및 R12는 독립적으로, CH3일 수 있고; R16은 (CH2)2SCH3, (CH2)3CH3, 또는 CH2CH(CH3)2일 수 있고; 및 R18은 COOH 또는 COOCH3 일 수 있다.In one embodiment, the compound is a compound wherein R 2 is (CH 2 ) m SR 2 2, heterocycle, or heterocycle lower alkyl, each of R 4 and R 15 is independently H; R 5 is lower alkyl; R 6 is H; Each R 8 , R 9 , R 11 and R 12 is independently H or lower alkyl; R 10 is S; R 13 is H; R 16 is lower alkyl or substituted thio lower alkyl wherein the substituents are lower alkyl; And R 17 is H, a compound of Formula I. In this example, R 1 can be NR 20 R 21 (eg, NH 2 ); R 2 may be (CH 2 ) m SR 22 (eg CH 2 SH); R 3 may be CH 2 ; Each R 8 and R 9 can be independently H; And R 18 may be COOR 27 . R 5 may also be CH (CH 3 ) (CH 2 CH 3 ), (CH 2 ) 3 CH 3 , CH (CH 3 ) 2 , or C (CH 3 ) 3 ; Each R 11 , and R 12 can, independently, be CH 3 ; R 16 may be (CH 2 ) 2 SCH 3 or CH 2 CH (CH 3 ) 2 ; And R 18 may be COOH or COOCH 3 . In the same embodiment, R 1 can be H; R 2 may be heterocycle or heterocycle lower alkyl; R 3 may be CH 2 ; Each R 8 and R 9 can independently be H; And R 18 may be COOR 27 (wherein R 27 is H or lower alkyl). R 2 may also be imidazolyl or imidazolyl lower alkyl; R 5 may be CH (CH 3 ) (CH 2 CH 3 ), CH (CH 3 ) 2 , or C (CH 3 ) 3 ; Each R 11 and R 12 can be independently CH 3 ; R 16 may be (CH 2 ) 2 SCH 3 , (CH 2 ) 3 CH 3 , or CH 2 CH (CH 3 ) 2 ; And R 18 may be COOH or COOCH 3 .

또 다른 실시예에서, 상기 화합물은 R2가 (CH2)mSR20, 헤테로사이클, 또는 헤테로사이클 저급 알킬; 각 R8, R9, R11, 및 R12이 독립적으로, H 또는 저급 알킬; R10이 S; R13은 H; 및 R15이 H인 식 II의 화합물이다. 이 실시예에서, R1은 NR20R21이 될 수 있고; R2는 (CH2)mSR22가 될 수 있고; R3은 CH2가 될 수 있고; 각 R8 및 R9는 독립적으로, H가 될 수 있고; 및 R19는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 저급 알킬(상기에서 치환기는 할로 또는 저급 알킬)일 수 있다. 또한, R1은 NH2일 수 있고; R2는 CH2SH일 수 있고; 각 R11 및 R12는 독립적으로, CH3일 수 있고; 및 R19은 2,3-디클로로벤질 또는 1-나프틸-메틸이다. 동일한 실시예에서, R1은 H일 수 있고; R2는 헤테로사이클 또는 헤테로사이클 저급 알킬일 수 있고; R3은 CH2일 수 있고; 각 R8 및 R9는 독립적으로, H일 수 있고; 및 R19는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 저급 알킬(상기 치환기는 할로 또는 저급 알킬)일 수 있다. 또한, R2는 이미다졸릴 또는 이미다졸릴 저급 알킬일 수 있고; 각 R11 및 R12는 독립적으로 CH3일 수 있고; 및 R19는 2,3-디클로로벤질 또는 1-나프틸메틸일 수 있다.In another embodiment, the compound is a compound wherein R 2 is (CH 2 ) m SR 20 , heterocycle, or heterocycle lower alkyl; Each R 8 , R 9 , R 11 , and R 12 is, independently, H or lower alkyl; R 10 is S; R 13 is H; And a compound of Formula II wherein R 15 is H. In this example, R 1 can be NR 20 R 21 ; R 2 may be (CH 2 ) m SR 22 ; R 3 may be CH 2 ; Each R 8 and R 9 can independently be H; And R 19 may be substituted or unsubstituted aryl lower alkyl (where the substituents are halo or lower alkyl). R 1 may also be NH 2 ; R 2 may be CH 2 SH; Each R 11 and R 12 can be independently CH 3 ; And R 19 is 2,3-dichlorobenzyl or 1-naphthyl-methyl. In the same embodiment, R 1 can be H; R 2 may be heterocycle or heterocycle lower alkyl; R 3 may be CH 2 ; Each R 8 and R 9 can independently be H; And R 19 may be substituted or unsubstituted aryl lower alkyl (wherein the substituent is halo or lower alkyl). R 2 may also be imidazolyl or imidazolyl lower alkyl; Each R 11 and R 12 can be independently CH 3 ; And R 19 can be 2,3-dichlorobenzyl or 1-naphthylmethyl.

본 발명의 실시예는 다음의 화합물을 포함한다.Embodiments of the present invention include the following compounds.

본 발명의 다른 양태에서, 제1 성분 및 제2 성분으로 이루어진 다이머릭 화합물을 특징으로 한다. 상기 각 제1 성분 및 제2 성분은 제1 성분의 R2 및 제2 성분의 R2가 독립적으로 -(CH2)mS-이고 디설파이드 결합을 형성하는 것을 제외하고는 상기에서 도시되는 식 I 또는 식 II이다. 상기 제1 및 제2 성분은 동일하거나 다를 수 있다. 또한, 제1 성분의 R2 및 제2 성분의 R2는 또한 동일하거나 다를 수 있다. 이러한 다이머릭 화합물의 일례는 이하에 도시된다.In another embodiment of the present invention, a dimeric compound consisting of a first component and a second component is characterized. Each of the first component and the second component is in the R 2 of the R 2 and a second component of the first component independently - (CH 2) m S- and and the formula I are shown in the negative to form a disulfide bond Or formula II. The first and second components may be the same or different. Also, R 2 in R 2 and the second component of the first component can also be the same or different. An example of such a dimeric compound is shown below.

본 발명의 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있고, 광학 이성체를 포함한 모든 가능한 이성체와 함께 라세미체, 라세미 혼합물 및 개별적인 부분입체 이성질체를 형성할 수 있으므로, 본 발명은 이들을 모두 포함한다. 개략하면, 특정 배위가 구조식에서 설명되지 않으면, 이는 모든 입체 이성체 및 이들의 혼합물을 대표하여 나타내고자 하는 것이라는 것은 이해할 것이다.Since the compounds of the present invention may have asymmetric centers and form racemates, racemic mixtures and individual diastereomers together with all possible isomers, including optical isomers, the present invention includes them all. In summary, it is to be understood that unless a specific configuration is described in the structural formula, it is intended to be representative of all stereoisomers and mixtures thereof.

본 명세서에서, "저급 알킬"은 1-6개의 탄소원자를 가진 포화 지방족 탄화수소기를 포함하고자 하는 것이다. 저급 알킬기의 일례는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸 등을 포함한다. "저급 알케닐" 기는 2-6개의 탄소원자를 가지고 하나 또는 여러 개의 이중 결합을 가지는 기를 포함한다. 알켄일기의 일례로는 비닐, 알릴, 이소프로펜일, 부텐일, 펜텐일, 헥센일, 1-프로펜일, 2-부텐일, 2-메틸-2-부텐일, 이소프렌일, 등을 포함한다. "저급 알콕시" 기는 1-6개의 탄소원자를 가지는 기를 포함한다. 저급 알콕시기의 일례로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 등을 포함한다. 모든 알킬, 알케닐, 및 알콕시 기는 분지쇄 또는 직쇄이지만 환상은 아니다. "사이클로알킬"의 용어는 3-7개의 탄소원자의 환(carbon ring)을 의미한다. 사이클로알킬기의 일례로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 및 사이클로헵틸을 포함한다. "할로"의 용어는 클로로, 브로모, 이오도(iodo) 또는 플루오로를 의미한다. "헤테로사이클 저급 알킬", "티오-저급 알킬", "티오 저급 알케닐," "아릴 저급 알킬," 및 "하이드록시 저급 알킬,"의 용어는 3개의 헤테로사이클, 티오, 티오, 아릴, 및 하이드록시 기중 하나와 각각 치환된 것이다.As used herein, "lower alkyl" is intended to include saturated aliphatic hydrocarbon groups having 1-6 carbon atoms. Examples of lower alkyl groups include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl and the like. "Lower alkenyl" groups include groups having 2-6 carbon atoms and having one or several double bonds. Examples of alkenyl groups include vinyl, allyl, isopropenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, 1-propenyl, 2-butenyl, 2-methyl-2-butenyl, isoprenyl, and the like. "Lower alkoxy" groups include groups having 1-6 carbon atoms. Examples of lower alkoxy groups include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy and the like. All alkyl, alkenyl, and alkoxy groups are branched or straight chain but not cyclic. The term "cycloalkyl" means a carbon ring of 3-7 carbon atoms. Examples of cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and cycloheptyl. The term "halo" means chloro, bromo, iodo or fluoro. The terms “heterocycle lower alkyl”, “thio-lower alkyl”, “thio lower alkenyl,” “aryl lower alkyl,” and “hydroxy lower alkyl,” refer to three heterocycles, thio, thio, aryl, and Each substituted with one of the hydroxy groups.

본 명세서에서 사용된 바와 같이, "아릴"은 안정한 7원 이하의 탄소환의 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭을 포함하고자 하는 것으로, 적어도 하나의 환은 방향족이다. 아릴기의 일례로는 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 바이페닐, 테트라하이드로나프틸, 인다닐, 펜안트레닐 등을 포함한다.As used herein, "aryl" is intended to include stable 7-membered or less carbocyclic monocyclic, bicyclic or tricyclic, at least one ring being aromatic. Examples of the aryl group include phenyl, naphthyl, anthracenyl, biphenyl, tetrahydronaphthyl, indanyl, phenanthrenyl and the like.

본 명세서에서 사용되는 헤테로사이클의 용어는 안정한 5- 내지 7-원(員) 모노사이클릭 또는 안정한 8- 내지 11-원 바이사이클릭 또는 안정한 11 내지 15-원 트리사이클릭 헤테로사이클릭 환을 의미하는 것으로, 이들은 포화 또는 불포화이고, 탄소원자, 및 N, 0, 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자로 이루어지고, 상기 정의된 헤테로사이클릭 환의 어떤 것이 벤젠환에 용융되는 바이사이클릭기를 포함한다. 헤테로사이클릭 환은 임의의 헤테로 원자 또는 탄소원자와 부착하여 안정한 구조를 만들게 된다. 상기 헤테로사이클릭 원소의 일례로는 아제핀일, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴(benzisoxazolyl), 벤조푸라자닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 벤조푸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤즈옥사졸릴(benzoxazolyl), 크로마닐(chromanyl), 신놀리닐(cinnolinyl), 디하이드로벤조푸릴, 디하이드로벤조티에닐, 디하이드로벤조티오피라닐, 디하이드로벤조티오-피라닐술폰, 푸릴, 이미다졸이디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 인돌리닐, 인돌릴, 이소크로마닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 모폴리닐, 나프티리디닐(naphthyridinyl), 옥사디아졸릴(oxadiazolyl), 2-옥소아제피닐(2-oxoazepinyl), 2-옥소피페라지닐(2-oxopiperazinyl), 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 피리딜, 피리딜 N-옥사이드, 퀸옥살리닐(quinoxalinyl), 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로-퀴놀리닐, 티아모폴리닐(thiamorpholinyl), 티아모폴리닐 설폭사이드(thiamorpholinyl sulfoxide), 티아졸릴, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 티에노푸릴, 티에노티에닐, 티에닐, 등을 포함하나 이로 제한되는 것은 아니다.As used herein, the term heterocycle means a stable 5- to 7-membered monocyclic or stable 8- to 11-membered bicyclic or stable 11 to 15-membered tricyclic heterocyclic ring. They are saturated or unsaturated, bicyclic consisting of carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, 0, and S, wherein any of the heterocyclic rings defined above are melted in the benzene ring Include groups. The heterocyclic ring is attached to any hetero atom or carbon atom to form a stable structure. Examples of the heterocyclic element include azepinyl, benzimidazolyl, benzisoxazolyl, benzofurazanyl, benzopyranyl, benzothiopyranyl, benzofuryl, benzothiazolyl, benzothienyl, benzoxaza Benzoxazolyl, chromanyl, cynolinyl, dihydrobenzofuryl, dihydrobenzothienyl, dihydrobenzothiopyranyl, dihydrobenzothio-pyranylsulfone, furyl, imidazolidi Neil, imidazolinyl, imidazolyl, indolinyl, indolyl, isochromenyl, isoindolinyl, isoquinolinyl, isothiazolidinyl, isothiazolyl, isothiazolidinyl, morpholinyl, naphthyl Naphthyridinyl, oxadiazolyl, 2-oxoazepinyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolidinyl , Piperidyl, piperazinyl, pyridyl, pyridyl N-oxide, quinoxalinyl yl), tetrahydrofuryl, tetrahydroisoquinolinyl, tetrahydro-quinolinyl, thiamorpholinyl, thiamorpholinyl sulfoxide, thiazolyl, thiazolinyl, thiazolidinyl , Thienofuryl, thienothienyl, thienyl, and the like.

기가 치환되면 1 내지 4회 치환될 수가 있다. 여러 가지 치환기는 탄소원자 또는 헤테로원자(예를 들면, S, N, 또는 0)에 부착될 수가 있다.When the group is substituted, it may be substituted 1 to 4 times. Various substituents may be attached to carbon atoms or heteroatoms (eg, S, N, or 0).

본 발명의 화합물은 약제학적으로 수용가능한 염의 형태로 제공될 수 있다. 수용가능한 염은 아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타트레이트(tartrate), 숙시네이트, 시트레이트, 락테이트, 메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 파모에이트, 살리실레이트, 옥살레이트 및 스테아레이트와 같은 무기산의 산부가염을 포함하나 이로 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 범위 내에서 적용가능한 것은, 수산화나트륨 및 칼륨과 같은 염기에서 형성된 염이다. 약제학적으로 수용가능한 염의 또 다른 일례로는 "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 66:1 (1977)을 참조한다.The compounds of the present invention may be provided in the form of pharmaceutically acceptable salts. Acceptable salts include acetate, maleate, fumarate, tartrate, succinate, citrate, lactate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, pamoate, salicylate, oxalate and stearate Acid addition salts of the same inorganic acid include, but are not limited to. Applicable within the scope of the present invention are salts formed from bases such as sodium hydroxide and potassium. Another example of a pharmaceutically acceptable salt is "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 66: 1 (1977).

본 발명의 또 다른 양태에서는 예를 들면 사람과 같은 포유류의 대상에서 식 I 또는 식 II의 화합물의 약제학적으로 효과량을 투여하여 프레닐 전이효소(예를 들면, 파네실 전이효소 또는 게라닐게라닐 전이효소)를 저해하는 방법에 특징이 있다. 특히, 본 발명은 화합물 또는 이의 염의 치료학적으로 효과량을 대상에게 투여하므로 대상에서 재협착(restenosis) 또는 조직 증식 질병(즉, 종양)을 치료하는 방법을 제공한다. 조직 증식 질병의 일례로는 섬유증, 양성 전립선 과다생성증, 죽상경화증 및 재협착과 같은 양성(예를 들면 비악성) 세포증식과 관련된 것과 암과 같은 악성 세포 증식(예를 들면 Ras 돌연변이 종양)과 관련된 것을 모두 포함한다. 처치 가능한 종양의 일례로는 유방, 대장, 췌장, 전립선, 폐, 난소, 상피 및 조혈세포암을 포함한다(Sepp-Lorenzino, I, et al., Cancer Research 55:5302 (1995))In another embodiment of the present invention, a pharmaceutically effective amount of a compound of formula I or formula II is administered to a mammal, such as a human, for example, to provide prenyl transferase (eg, panesyl transferase or geranyl gera). It is characterized by a method of inhibiting (nile transferase). In particular, the present invention provides a method of treating restenosis or tissue proliferative disease (ie, tumor) in a subject since a therapeutically effective amount of the compound or salt thereof is administered to the subject. Examples of tissue proliferative diseases include benign (eg non-malignant) cell proliferation such as fibrosis, benign prostatic hyperplasia, atherosclerosis and restenosis, and malignant cell proliferation (eg Ras mutant tumors) such as cancer and It includes everything related. Examples of treatable tumors include breast, colon, pancreas, prostate, lung, ovary, epithelial and hematopoietic cell carcinoma (Sepp-Lorenzino, I, et al., Cancer Research 55: 5302 (1995)).

본 발명의 화합물의 치료학적 효과량과 약제학적으로 수용가능한 담체 성분(예를 들면, 마이셀(micelle)을 형성할 수 있는 치료학적 화합물과 함께 인지질, 마그네슘 카르보네이트, 또는 락토오스)이 함께 이 화합물이 필요한 대상에게 투여(예를 들면 구강, 정맥내, 복강내, 또는 피하)하기 위해 치료학적 조성물(예를 들면 필, 타블렛, 캡슐 또는 액상)을 형성한다. 상기 필, 타블렛 또는 캡슐은 상기 조성물을 대상의 소장에 있는 위산 또는 장 효소로부터 상기 조성물이 대상의 소장으로 소화되지 않은 채 통과할 수 있을 정도의 충분한 시간동안 보호할 수 있는 성분으로 코팅될 수도 있다.A therapeutically effective amount of a compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable carrier component (eg, phospholipid, magnesium carbonate, or lactose together with a therapeutic compound capable of forming micelles) are taken together. A therapeutic composition (e.g., a pill, tablet, capsule or liquid) is formed for administration (e.g., oral, intravenous, intraperitoneal, or subcutaneous) to this required subject. The pills, tablets or capsules may be coated with ingredients that can protect the composition from gastric acid or intestinal enzymes in the small intestine of the subject for a sufficient time to allow the composition to pass through the small intestine undigested. .

상기 질병 또는 이상을 치료하는 본 발명의 화합물의 투여량은 투여방법, 대상의 연령 및 체중, 및 치료받을 대상의 상태에 따라 변하고, 궁극적으로, 담당 의사 또는 수의사에 의해서 판단될 것이다. 담당 의사 또는 수의사에 의해서 결정된 화합물의 함량은 본 명세서에서 "치료학적 효과량"으로 표현된다.The dosage of a compound of the present invention for treating the disease or condition will vary depending on the method of administration, the age and weight of the subject, and the condition of the subject to be treated, and ultimately will be determined by the attending physician or veterinarian. The content of a compound as determined by the attending physician or veterinarian is expressed herein as a "therapeutically effective amount."

본 발명의 범주에 속하는 것은 식 I 및 식 II의 화합물의 약제학적 제제 및 식 I 또는 식 II의 화합물의 제조방법 및 본 발명에 설명된 합성에 사용된 신규 화합물 중간체라고 고려된다.Within the scope of the present invention are contemplated as pharmaceutical preparations of the compounds of formula I and formula II and methods of preparing the compounds of formula I or formula II and novel compound intermediates used in the synthesis described herein.

본 발명의 다른 특징과 이점은 본 발명의 상세한 설명 및 특허청구의 범위에서 더욱 분명해 질 것이다.Other features and advantages of the invention will be apparent from the description and claims of the invention.

당업자는 본 명세서의 설명을 기초로 하여 본 발명을 이의 완전한 정도까지 활용할 수 있다고 믿어진다. 따라서 다음의 특정 실시예는 단순히 도시하기 위한 것이지 본 발명을 어떠한 방법으로도 제한하고자 하는 것은 아니다.It is believed that one skilled in the art can, to the fullest extent, utilize the present invention based on the description herein. Accordingly, the following specific embodiments are merely illustrative and are not intended to limit the invention in any way.

별도로 제한하지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 당업자에 의해서 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 또한, 모든 출판물, 특허 출원, 특허 및 본 명세서에서 언급된 기타 자료는 본 발명에서 참고문헌으로 참조된다.Unless limited otherwise, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art. In addition, all publications, patent applications, patents, and other materials mentioned herein are incorporated herein by reference.

다음은 화합물 1 내지 12의 합성을 설명한 것이다. 본 발명의 다른 화합물은 당업자에 의해서 유사한 방법으로 제조될 수 있다.The following describes the synthesis of compounds 1-12. Other compounds of the present invention can be prepared in a similar manner by those skilled in the art.

본 발명의 화합물은 예를 들면 Greenstein, et al., Chemistry of the Amino Acids, Vols. 1-3 (J. Wiley, New York (1961)); 및 M. Bodanszky, et al., The Practice of Peptide Synthesis (Springer-Verlag, 1984))에 설명된 바와 같이 표준 용액상 펩티드 합성 방법 및 알데하이드에 의해서 아민의 환원성 알킬화 및 에스테르 가수분해와 같은 다른 표준 조작을 이용하여 제조되었다. 아미드 형성 반응에서 EDC/HOBt 또는 HBTU/DIEA/DMF는 커플링제로 사용되었다. 보호기의 보호해제(deprotection)는 TFA/DCM을 이용하여 이루어졌다. 아민의 환원성 알킬화에 사용된 환원제는 소디움 시아노보로하이드라이드 (sodium cyanoborohydride)였다. 최종 산물은 제조용 HPLC로 정제되었고 1H NMR 또는 메스 스펙트로스코피로 분석되었다.Compounds of the invention are described, for example, in Greenstein, et al., Chemistry of the Amino Acids, Vols. 1-3 (J. Wiley, New York (1961)); And other standard operations such as reductive alkylation of amines and ester hydrolysis by aldehydes and standard solution phase peptide synthesis methods as described in M. Bodanszky, et al., The Practice of Peptide Synthesis (Springer-Verlag, 1984) It was prepared using. EDC / HOBt or HBTU / DIEA / DMF were used as coupling agents in the amide formation reaction. Deprotection of the protecting group was done using TFA / DCM. The reducing agent used for reductive alkylation of the amine was sodium cyanoborohydride. The final product was purified by preparative HPLC and analyzed by 1 H NMR or mass spectroscopy.

실시예 1: N-[N'-[2(S)-(2(R)-아미노-3-머캅토프로필아민)-3(S)-메틸펜틸]-L-5,5-디메틸티아졸리딘-4-카르복실]-메티오닌 (화합물 1)Example 1 N- [N '-[2 (S)-(2 (R) -Amino-3-mercaptopropylamine) -3 (S) -methylpentyl] -L-5,5-dimethylthiazoli Din-4-carboxyl] -methionine (compound 1)

(a) N-α-(터트-부톡시카르보닐)-L-5,5-디메틸티아졸리딘-4-카르복시산:(a) N- α- ( tert -butoxycarbonyl) -L-5,5-dimethylthiazolidine-4-carboxylic acid:

(L-5,5-디메틸티아졸리딘-4-카르복시산(2.5 g, 15.5 mmol)의 물 (10㎖), 디옥산 (20 ㎖), 및 2N NaOH (7.8 ㎖)의 용액은 교반되고 얼음물 베스로 냉각되었다. 디-터트-부틸 디카르보네이트(3.72 g, 17.1 mmol)가 첨가되고 교반은 하룻밤 실온에서 연속되었다. 상기 용액에 진공 하에서 약 25 ㎖까지 농축되었고 에틸 아세테이트 (EtOAc; 30 ㎖)가 첨가되었다. 상기 용액의 2N HCl을 첨가하여 pH는 0℃에서 2로 조정되었다. 유기층은 분리되었고 수층은 EtOAc (20 ㎖)로 추출되었다. 2개의 유기층이 혼합되고 물로 세척되고(2회), 무수 Miso4로 건조되고, 여과되고, 진공에서 증발되었다. 상기 표제 화합물은 백색 고체 (3.60 g; 수율: 89%)로 수득되었고, 추가의 정제 단계 없이 다음 반응에 사용되었다. 1H NMR (300 MHz, NdCl3) δ 4.68 (m, 2H), 4.39 (s, 1H) 4.23 (s, 1H), 1.60-1.40 (m, 15H).A solution of (L-5,5-dimethylthiazolidine-4-carboxylic acid (2.5 g, 15.5 mmol) of water (10 mL), dioxane (20 mL), and 2N NaOH (7.8 mL) was stirred and an ice water bath Di- tert -butyl dicarbonate (3.72 g, 17.1 mmol) was added and stirring was continued at room temperature overnight The solution was concentrated to about 25 mL under vacuum and ethyl acetate (EtOAc; 30 mL) was added. The pH was adjusted to 2 at 0 ° C. by addition of 2N HCl of the solution The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with EtOAc (20 mL) The two organic layers were mixed and washed with water (twice), Dried over anhydrous Miso 4 , filtered and evaporated in vacuo The title compound was obtained as a white solid (3.60 g; yield: 89%) and used in the next reaction without further purification step 1 H NMR (300). MHz, NdCl 3 ) δ 4.68 (m, 2H), 4.39 (s, 1H) 4.23 (s, 1H), 1.60-1.40 (m, 15H).

(b) N-[(터트-부톡시카르보닐)-L-5,5-디메틸티아졸리딘-4-카르복실릭]-L-메티오닌 메틸 에스테르:(b) N-[( tert -butoxycarbonyl) -L-5,5-dimethylthiazolidine-4-carboxylic] -L-methionine methyl ester:

N-(터트-부톡시카르보닐)-L-5,5-디메틸티아졸리딘-4-카르복시산 (1.00 g, 3.83 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (EDC; 0.734 g; 3.83 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 (HOBt; 0.517 g; 3.83 mmol), 및 디이소프로필에틸아민 (DIEA; 0.495 g; 3.83 mmol)의 디클로로메탄(DCM; 20 ㎖)의 용액을 10 분동안 0℃에 교반되었다. 이 용액에 메티오닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 (0.765 g, 3.83 mmol)가 첨가되었다. 상기 혼합물은 실온으로 가열되고 하룻밤 교반되었다. 용매는 진공에서 제거되었다. 잔류물은 EtOAc에 용해되었고, 5% 구연산 (2회), 5% Na2CO3 (2 회), 및 염수 (2 회)로 세척되고 , 무수 MgSO4로 건조되고 여과되었다. 농축후 얻은 잔류물은 헥산/EtOAc (2:1)로 용출하고 실리카의 컬럼 크로마토그래피로 더욱 정제되었다. 표제 화합물은 백색 고체(1.09 g; 수율: 70%)로 수득되었다. 1H NMR (300 MHz, CHCl3) δ 6.67 (d, 1H), 4.78-4.60 (m, 3H), 4.11 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.55 (m, 2H), 2.24-2.00 (m, 5H), 1.56-1.40 (m, 15H).N- ( tert -butoxycarbonyl) -L-5,5-dimethylthiazolidine-4-carboxylic acid (1.00 g, 3.83 mmol), 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydro Dichloromethane (DCM; 20) of chloride (EDC; 0.734 g; 3.83 mmol), 1-hydroxybenzotriazole (HOBt; 0.517 g; 3.83 mmol), and diisopropylethylamine (DIEA; 0.495 g; 3.83 mmol) ML) solution was stirred for 10 min at 0 ° C. To this solution methionine methyl ester hydrochloride (0.765 g, 3.83 mmol) was added. The mixture was heated to room temperature and stirred overnight. The solvent was removed in vacuo. The residue was dissolved in EtOAc, washed with 5% citric acid (twice), 5% Na 2 CO 3 (twice), and brine (twice), dried over anhydrous MgSO 4 and filtered. The residue obtained after concentration was eluted with hexane / EtOAc (2: 1) and further purified by column chromatography of silica. The title compound was obtained as a white solid (1.09 g; yield: 70%). 1 H NMR (300 MHz, CHCl 3 ) δ 6.67 (d, 1H), 4.78-4.60 (m, 3H), 4.11 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.55 (m, 2H), 2.24- 2.00 (m, 5 H), 1.56-1.40 (m, 15 H).

(c) N-α-(터트-부톡시카르보닐)-N-메톡시-N-메틸-L-이소로이신아미드(c) N- α- ( tert -butoxycarbonyl) -N-methoxy-N-methyl-L-isoleucinamide

N-α-(터트-부톡시카르보닐)-이소로이신 (8.00 g, 33.3 mmol), 0-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-유로늄-헥사플루오로포스페이트 (HBTU; 12.63 g; 33.3 mmol), DIEA (17.21g, 133.2 mmol)의 디메틸포름아미드 (DMF, 35 ㎖) 용액을 실온에서 2분동안 교반하였다. 이 용액에 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (3.25 g, 33.3 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물은 실온에서 하룻밤 교반되었다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물은 EtOAc에 용해되고 5% 구연산 (2회), 5% Na2CO3(2회) 및 염수(2회)로 세척되고 무수 MgSO4,로 건조되고 여과되었다. 농축 후 얻어진 잔류물은 EtOAc/헥산 (1:1)으로 용출하여 실리카의 컬럼 크로마토그래피로 더욱 정제되었다. 표제 화합물의 8.5 g (수율: 90%)이 수득되었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.12 (d, 1H), 4.62 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 1.72 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.30-1.05 (m, 1H), 1.00-0.85 (m, 6H).N- α- ( tert -butoxycarbonyl) -isoleucine (8.00 g, 33.3 mmol), 0-benzotriazole-N, N, N ', N'-tetramethyl-uronium-hexafluorophosphate ( A solution of dimethylformamide (DMF, 35 mL) in HBTU; 12.63 g; 33.3 mmol), DIEA (17.21 g, 133.2 mmol) was stirred at room temperature for 2 minutes. To this solution was added N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride (3.25 g, 33.3 mmol) and the mixture was stirred at rt overnight. The solvent was removed in vacuo and the residue was dissolved in EtOAc and washed with 5% citric acid (twice), 5% Na 2 CO 3 (twice) and brine (twice), dried over anhydrous MgSO 4 , and filtered. The residue obtained after concentration was further purified by column chromatography of silica eluting with EtOAc / hexane (1: 1). 8.5 g (yield: 90%) of the title compound were obtained. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 5.12 (d, 1H), 4.62 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 1.72 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.30-1.05 (m, 1H), 1.00-0.85 (m, 6H).

(d) N-α-(터트-부톡시카르보닐)-L-이소로이신의 LiAlH4 (0.20 g, 5.25 mmol)을 무수 에테르에서 실온에서 30분간 교반하였다. 현탁액은 -45℃로 냉각되었고, N-α-(터트-부톡시카르보닐)-N-메톡시-N-메틸-L-이소로이신아미드 (1.10 g, 3.89 mmol)의 테트라하이드로푸란 6 ㎖의 용액이 소적으로 상기 현탁액에 첨가되었다. 상기 혼합물은 0 ℃로 가열되고 2 시간 동안 교반되었다. 이후 혼합물은 -45℃까지 냉각되었다. 이 용액에 H2O (10 ㎖)에 있는 KHSO4 (1.17 g)의 용액이 서서히 첨가되었다. 결과 혼합물은 셀라이트(Celite)를 통해 여과되었다. 여과액은 5% 구연산 (2 회)과 염수 (2 회)로 세척되고 무수 MgSO4로 건조되고, 여과되고 건조될 때까지 농축되었다. 표제 화합물 0.70 g은 무색의 오일상으로 수득되었고 추가의 정화 단계없이 다음 단계에서 즉시 사용되었다.(d) LiAlH 4 (0.20 g, 5.25 mmol) of N- α- ( tert -butoxycarbonyl) -L-isoleucine was stirred for 30 minutes at room temperature in anhydrous ether. The suspension was cooled to -45 [deg.] C. and 6 ml of tetrahydrofuran of N- [alpha] -( tert -butoxycarbonyl) -N-methoxy-N-methyl-L-isoleucinamide (1.10 g, 3.89 mmol) A solution was added to the suspension in droplets. The mixture was heated to 0 ° C and stirred for 2 hours. The mixture was then cooled to -45 ° C. To this solution was slowly added a solution of KHSO 4 (1.17 g) in H 2 O (10 mL). The resulting mixture was filtered through Celite. The filtrate was washed with 5% citric acid (twice) and brine (twice), dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated to dryness. 0.70 g of the title compound was obtained in the colorless oil phase and used immediately in the next step without further purification.

(e) N-[N'-[2(S)-(터트-부톡시카르보닐아미노)-3(S)메틸펜틸]-L-5,5-디메틸티아졸리딘-4카르복실]-메티오닌 메틸 에스테르(e) N- [N '-[2 (S)-( tert -butoxycarbonylamino) -3 (S) methylpentyl] -L-5,5-dimethylthiazolidine-4carboxyl] -methionine Methyl ester

N-[(터트-부톡시카르보닐)-L-5,5-디메틸티아졸리딘-4-카르복실]-L-메티오닌메틸 에스테르 (1.09 g, 2.68 mmol)를 TFA (15 ㎖)와 DCM (15 ㎖)의 혼합물에 용해시키고 실온에서 30분간 교반하였다. 상기 용액은 진공에서 농축되었다. 결과 잔류물 및 N-α-(터트-부톡시카르보닐)-L-이소로이시날 (0.70 g, 3.25 mmol)이 메탄올 (MeOH; 30 ㎖) 및 아세트산 (0.6 ㎖)의 혼합물에 용해되었다. 이 용액에 소디움 시아노보로하이드라이드 (0.204 g, 3.25 mmol)의 일부를 30분에 걸쳐서 첨가하였다. MeOH가 진공하에서 제거되었다. 나머지 용액에 EtOAc 및 포화 NaHCO3을 첨가하였다. 유기층을 분리하고 포화 NaHCO3 (1 회), 물 (1 회) 및 염수 (1 회)로 세척하고 무수 MgSO4로 건조되고 여과하고 농축하였다. 수득된 잔류물은 EtOAc/헥산 (1:2)으로 용출하여 실리카의 컬럼 크로마토그래피에 의해서 더욱 정제되었다. 표제 화합물의 1.06 g (수율: 78%)이 수득되었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.70 (d, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.90 (m, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.42 (s, 1H), 2.95 (dd, 1H), 2.78 (dd, 1H), 2.50-2.70 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.60-1.40 (m, 12H), 1.36 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 0.92 (m 9H); 메스 스펙트로스코피 (전자 스프레이) (MS(ES)): 505.4, 계산된 분자량 (Calc. MW) = 505.7.N-[( tert -butoxycarbonyl) -L-5,5-dimethylthiazolidine-4-carboxyl] -L-methioninemethyl ester (1.09 g, 2.68 mmol) was dissolved in TFA (15 mL) and DCM ( 15 mL) and stirred at room temperature for 30 minutes. The solution was concentrated in vacuo. The resulting residue and N- α- ( tert -butoxycarbonyl) -L-isoroysinal (0.70 g, 3.25 mmol) were dissolved in a mixture of methanol (MeOH; 30 mL) and acetic acid (0.6 mL). To this solution a portion of sodium cyanoborohydride (0.204 g, 3.25 mmol) was added over 30 minutes. MeOH was removed under vacuum. To the remaining solution was added EtOAc and saturated NaHCO 3 . The organic layer was separated and washed with saturated NaHCO 3 (once), water (once) and brine (once), dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated. The residue obtained was further purified by column chromatography of silica eluting with EtOAc / hexane (1: 2). 1.06 g (yield: 78%) of the title compound were obtained. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 8.70 (d, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.90 (m, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.42 (s, 1H), 2.95 (dd, 1H), 2.78 (dd, 1H), 2.50-2.70 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.60-1.40 (m, 12H), 1.36 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 0.92 (m 9H); Mass spectroscopy (electron spray) (MS (ES)): 505.4, calculated molecular weight (Calc. MW) = 505.7.

(f) N-α-(터트-부톡시카르보닐)-S-(트리페닐메틸)-L-시스테이날(f) N- α- ( tert -butoxycarbonyl) -S- (triphenylmethyl) -L-cysteinal

상기 표제 화합물은 N-α-(터트-부톡시카르보닐)-S-(트리페닐메틸)-L-시스테인으로 출발하여 N-α-(터트-부톡시카르보닐)-L-이소로이시날의 합성 방법과 동일한 방법으로 합성되었다.The title compound starts with N- α- ( tert -butoxycarbonyl) -S- (triphenylmethyl) -L-cysteine and is N- α- ( tert -butoxycarbonyl) -L-isorosinal Synthesis was carried out in the same manner as in the synthesis method.

(g) N-[N'-[2(S)-(2(R)-(터트-부톡시카르보닐아미노)-3-트리페닐메틸-머캅토프로필아민)-3(S)메틸펜틸]-L-5, 5-디메틸티아졸리딘-4-카르복실]-메티오닌 메틸 에스테르(g) N- [N '-[2 (S)-(2 (R)-( tert -butoxycarbonylamino) -3-triphenylmethyl-mercaptopropylamine) -3 (S) methylpentyl] -L-5, 5-dimethylthiazolidine-4-carboxyl] -methionine methyl ester

N-[N'-[2(S)-(터트-부톡시카르보닐아미노)-3(S)-메틸펜틸]-L-5,5-디메틸티아졸리딘-4-카르복실]메티오닌 메틸 에스테르 (1.06 g, 2.10 mmol)는 트리플루오로아세트산(TFA; 15 ㎖)과 DCM (15 ㎖)의 혼합물에 용해되고, 실온에서 30분간 교반되었다. 상기 용액은 진공에서 농축되었다. 수득된 잔류물과 N-α-(터트-부톡시카르보닐)-S-(트리페닐메틸)-L-시스테이날 (1.10 g, 2.46 mmol)은 MeOH (15 ㎖)와 HOAc (0.3 ㎖)의 혼합물에 용해되었다. 이에 소디움 시아노보로하이드라이드의 일부(0.158 g, 2.52 mmol)를 30분에 걸쳐 첨가하였다. 상기 혼합물은 실온에서 하룻밤 교반되었다. 포화 NaHCO3 5 ㎖이 첨가되고 MeOH가 진공에서 제거되었다. 용액의 잔류물의 용액에 EtOAc 및 포화 NaHCO3가 첨가되었다. 유기층이 분리되고 포화 NaHCO3 (1 회) 및 염수 (2 회)로 세척되고, 무수 MgSO4로 건조되고, 여과되었다. 농축물은 진공에서 추가의 정화 단계 없이 다음 단계에 바로 사용되는 표제 화합물을 제공하였다. MS(ES): 836.5, Calc. MW=836.8.N- [N '-[2 (S)-( tert -butoxycarbonylamino) -3 (S) -methylpentyl] -L-5,5-dimethylthiazolidine-4-carboxyl] methionine methyl ester (1.06 g, 2.10 mmol) was dissolved in a mixture of trifluoroacetic acid (TFA; 15 mL) and DCM (15 mL) and stirred for 30 minutes at room temperature. The solution was concentrated in vacuo. The residue obtained and N- α- ( tert -butoxycarbonyl) -S- (triphenylmethyl) -L-cysteinal (1.10 g, 2.46 mmol) were obtained with MeOH (15 mL) and HOAc (0.3 mL). Dissolved in a mixture of. A portion of sodium cyanoborohydride (0.158 g, 2.52 mmol) was added over 30 minutes. The mixture was stirred at rt overnight. 5 ml of saturated NaHCO 3 was added and MeOH was removed in vacuo. To the solution of the residue of the solution was added EtOAc and saturated NaHCO 3 . The organic layer was separated and washed with saturated NaHCO 3 (1 time) and brine (2 times), dried over anhydrous MgSO 4 and filtered. The concentrate gave the title compound which was used directly in the next step without further purification step in vacuo. MS (ES): 836.5, Calc. MW = 836.8.

(h) N-[N'-[2(S)-(2(R)-아미노-3-머캅토프로필아민)-3(S)-메틸펜틸]-L-5,5-디메틸티아졸리딘-4-카르복실]-메티오닌(h) N- [N '-[2 (S)-(2 (R) -amino-3-mercaptopropylamine) -3 (S) -methylpentyl] -L-5,5-dimethylthiazolidine -4-carboxyl] -methionine

N-[N'-[2(S)-(2(R)-(터트-부톡시카르보닐아미노)-3-트리페닐메틸머캅토프로필아민)-3(S)-메틸펜틸]-L-5,5-디메틸티아졸리딘-4-카르복실]-메티오닌 메틸 에스테르 (0.50 g, 0.42 mmol)가 0℃에서 MeOH (16 ㎖)와 5 N NaOH (4 ㎖)의 혼합물에 용해되고 3 시간동안 교반되었다. 상기 용액은 2N HCl의 첨가로 pH 7까지 중화되었다. MeOH는 진공에서 제거되고 EtOAc가 첨가되었다. 상기 혼합물은 0℃까지 냉각되었고 수층은 2N HCl로 pH 2로 산성화되었다. 유기층이 분리되고, 수층은 EtOAc로 추출되었다. 유기층이 풀되고 염수 (1회)로 세척되고 무수 MgSO4로 건조되고 여과되었다. 진공에서 농축된 후, 수득된 잔류물은 트리플루오로아세트산(TFA;.6 ㎖), DCM (6 ㎖) 및 트리에틸실란 (0.6 ㎖)의 혼합물에 용해되었다. 상기 용액은 실온에서 40 분 동안 교반되었다. 진공에서 농축된 후 잔류물은 에테르와 0.1% TFA 수용액 사이에서 분할되었다. 수층을 분리하여 H2O/CH3CN 버퍼에서 0.1% TFA로 용출하여 예비 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에서 정제되고 동결건조하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(ES): 480.3, Calc. MW=480.8N- [N '-[2 (S)-(2 (R)-( tert -butoxycarbonylamino) -3-triphenylmethylmercaptopropylamine) -3 (S) -methylpentyl] -L- 5,5-dimethylthiazolidine-4-carboxyl] -methionine methyl ester (0.50 g, 0.42 mmol) is dissolved in a mixture of MeOH (16 mL) and 5 N NaOH (4 mL) at 0 ° C. for 3 hours. Stirred. The solution was neutralized to pH 7 by the addition of 2N HCl. MeOH was removed in vacuo and EtOAc was added. The mixture was cooled to 0 ° C. and the aqueous layer was acidified to pH 2 with 2N HCl. The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with EtOAc. The organic layer was pooled, washed with brine (once), dried over anhydrous MgSO 4 and filtered. After concentration in vacuo, the obtained residue was dissolved in a mixture of trifluoroacetic acid (TFA; .6 mL), DCM (6 mL) and triethylsilane (0.6 mL). The solution was stirred for 40 minutes at room temperature. After concentration in vacuo the residue was partitioned between ether and 0.1% aqueous TFA solution. The aqueous layer was separated, eluted with 0.1% TFA in H 2 O / CH 3 CN buffer, purified on preparative high performance liquid chromatography (HPLC) and lyophilized to afford the title compound. MS (ES): 480.3, Calc. MW = 480.8

실시예 2: N-[N'-[2(S)-(2(R)-아미노-3-머캅토프로필아민)-3(S)-메틸펜틸]-L-5,5-디메틸티아졸리딘-4-카르복실]-메티오닌 메틸 에스테르 (화합물 2)Example 2: N- [N '-[2 (S)-(2 (R) -Amino-3-mercaptopropylamine) -3 (S) -methylpentyl] -L-5,5-dimethylthiazoli Din-4-carboxyl] -methionine methyl ester (compound 2)

N-[N'-[2(S)-(2(R)-(터트-부톡시카르보닐아미노)-3-트리페닐메틸머캅토프로필아민)-3(S)-메틸펜틸]-L-5,5-디메틸티아졸리딘-4-카르복실]-메티오닌 메틸 에스테르 (0.60 g, 0.718 mmol; 실시예 1(g))가 TFA (10 ㎖), DCM (10 ㎖), 및 트리에틸실란 (1 ㎖)의 혼합물에 용해되었다. 반응 혼합물은 실온에서 30분간 교반되었다. 상기 용액은 진공에서 농축되었다. 잔류물은 1% TFA 수용액과 에스테르로 분할되었다. 수층이 분리되고 HPLC로 정제되고 동결건조되어 표제 화합물을 제공하였다. MS(ES): 494.3, Calc. MW=494.8.N- [N '-[2 (S)-(2 (R)-( tert -butoxycarbonylamino) -3-triphenylmethylmercaptopropylamine) -3 (S) -methylpentyl] -L- 5,5-dimethylthiazolidine-4-carboxyl] -methionine methyl ester (0.60 g, 0.718 mmol; Example 1 (g)) was dissolved in TFA (10 mL), DCM (10 mL), and triethylsilane ( 1 ml). The reaction mixture was stirred at rt for 30 min. The solution was concentrated in vacuo. The residue was partitioned between 1% aqueous TFA solution and ester. The aqueous layer was separated, purified by HPLC and lyophilized to provide the title compound. MS (ES): 494.3, Calc. MW = 494.8.

실시예 3: N-[N'-[N"-(2(R)-아미노-3-머캅토프로필)-터트-로이신]-L-5,5-디메틸티아졸리딘-4-카르복실]-메티오닌 (화합물 3)Example 3: N- [N '-[N "-(2 (R) -amino-3-mercaptopropyl) -tert -leucine] -L-5,5-dimethylthiazolidine-4-carboxyl] -Methionine (compound 3)

(a) N-[N'[(터트-부톡시카르보닐)-터트-로이신]-L-5,5-디메틸티아졸리딘-4-카르복실]메티오닌 메틸 에스테르(a) N- [N '[( tert -butoxycarbonyl) -tert -leucine] -L-5,5-dimethylthiazolidine-4-carboxyl] methionine methyl ester

N-[(터트-부톡시카르보닐)-L-5,5-디메틸티아졸리딘-4-카르복실]-메티오닌 메틸 에스테르 (1.63 g; 4.01 mmol; 실시예 1(b))가 TFA (5 ㎖)와 DCM (5 ㎖)의 혼합물에 용해되었고 실온에서 30분간 교반되었다. 상기 용액은 진공에서 농축되었다. 잔류물은 톨루엔에 용해되었고 용액은 진공에서 농축되었다. 이 공정은 3회 반복되었고 백색 포말이 수득되었다.N-[( tert -butoxycarbonyl) -L-5,5-dimethylthiazolidine-4-carboxyl] -methionine methyl ester (1.63 g; 4.01 mmol; Example 1 (b)) is TFA (5 ML) and DCM (5 mL) and stirred at room temperature for 30 minutes. The solution was concentrated in vacuo. The residue was dissolved in toluene and the solution was concentrated in vacuo. This process was repeated three times and white foam was obtained.

N-α-(터트-부톡시카르보닐)-터트-로이신 (1.O g, 4.01 mmol), EDC (0.769 g, 4.01 mmol), HOBt (0-650 g, 4.81 mmol), 및 DIEA (0.570 g, 4.41 mmol)의 DCM (15 ㎖) 용액을 실온에서 10분간 교반하였다. 상기 백색 포말을 여기에 첨가하였다. 이 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 용액은 DCM (15 ㎖)으로 희석되고 5% NaHCO3 (2 회), 5% 구연산 (2 회), 및 염수 (2 회)로 세척되고 무수 MgSO4로 건조되고 여과되고, 진공에서 농축되었다. 잔류물은 헥산:EtOAc (2:1) 및 헥산:EtOAc (1:1)으로 용출하여 실리카에 있는 컬럼 크로마토그래피에 의해서 더욱 정제되었다. 표제 화합물의 0.63g이 수득되었다. (수율: 30%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.48 (d, 1H), 5.25 (d, 1H), 5.12 (d, 1H), 4.95-4.62 (m, 2H), 4.43-4.30 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.58 (m, 2H), 2.21, (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.04 (m, 1H), 1.55-1.33 (m,12H), 1.12-0.94 (m, 12H).N- α- ( tert -butoxycarbonyl) -tert -leucine (1.O g, 4.01 mmol), EDC (0.769 g, 4.01 mmol), HOBt (0-650 g, 4.81 mmol), and DIEA (0.570) g, 4.41 mmol) of DCM (15 mL) solution was stirred at rt for 10 min. The white foam was added here. This mixture was stirred overnight. The solution was diluted with DCM (15 mL) and washed with 5% NaHCO 3 (2 times), 5% citric acid (2 times), and brine (2 times), dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was further purified by column chromatography on silica eluting with hexanes: EtOAc (2: 1) and hexanes: EtOAc (1: 1). 0.63 g of the title compound were obtained. (Yield 30%). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 6.48 (d, 1H), 5.25 (d, 1H), 5.12 (d, 1H), 4.95-4.62 (m, 2H), 4.43-4.30 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.58 (m, 2H), 2.21, (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.04 (m, 1H), 1.55-1.33 (m, 12H), 1.12-0.94 (m , 12H).

(b) N-[N'-[N"-(2(R)-(터트-부톡시카르보닐아미노)-3-트리페닐메틸-머캅토 프로필)-터트-로이신]-L-5,5-디메틸티아졸리딘-4-카르복실]-메티오닌메틸 에스테르(b) N- [N '-[N "-(2 (R)-( tert -butoxycarbonylamino) -3-triphenylmethyl-mercapto propyl) -tert -leucine] -L-5,5 -Dimethylthiazolidine-4-carboxyl] -methionine methyl ester

N-[N'-[터트-부톡시카르보닐)-터트-로이신]-L-5,5-디메틸티아졸리딘-4-카르복실]-메티오닌 메틸 에스테르 0.6 g (1.15 mmol)이 TFA (5 ㎖), DCM (5 ㎖) 및 트리에틸실란 (Et3SiH) (1 ㎖)의 혼합물에 용해되고 실온에서 30분간 교반되었다. 상기 용액은 진공에서 농축되었다. 잔류물은 톨루엔에 용해되고 용액은 농축되어 건조되었다. 이 과정은 백색 포말이 수득될 때까지 반복되었다 (4회). 이 포말 및 0.5 g (1.12 mmol) N-α-(터트-부톡시카르보닐)-S-(트리페닐메틸)-L-시스테이날 (실시예 1(f))이 4 ㎖ 메탄올 및 0.2 ㎖ 아세트산에 용해되었다. 이 혼합물에 NaBH3CN (72 mg, 1.15 mmol)이 첨가되었고 30분간 교반되었다. 0.5g (1.12 mmol) N-α-(터트-부톡시카르보닐)-S-(트리페닐메틸)-L-시스테이날 및 72 mg (1.15 mmol) NaBH3CN이 첨가되었다. 반응 혼합물은 30분동안 교반되었다. 0.5 g (1.12 mmol) N-α-(터트-부톡시카르보닐)-S-(트리페닐메틸)-L-시스테이날 및 72 mg (1.15 ㎖) NaBH3CN이 이후 첨가되고 아세트산의 0.1 ㎖이 첨가되었다. 상기 용액은 하룻밤 교반되고 진공에서 농축되었다. 잔류물은 EtOAc에서 용해되고 포화 NaHCO3 (2 회) 및 염수 (2 회)로 세척되고 무수 MgSO4로 건조되고 여과되고 진공에서 응축되었다. 상기 잔류물은 EtOAc:헥산 (1:2) 및 EtOAc:헥산 (1:1)으로 용출하여 컬럼 크래마토그래피로 정제되었다. 표제 화합물 930 mg이 백색 고체로 수득되었다(수율: 95%). MS(ES): 850.5 Calc. MW = 850.8N- [N '-[ tert -butoxycarbonyl) -tert -leucine] -L-5,5-dimethylthiazolidine-4-carboxyl] -methionine methyl ester 0.6 g (1.15 mmol) is TFA (5 ML), DCM (5 mL) and triethylsilane (Et 3 SiH) (1 mL) and stirred at room temperature for 30 minutes. The solution was concentrated in vacuo. The residue was dissolved in toluene and the solution was concentrated to dryness. This process was repeated until white foam was obtained (4 times). This foam and 0.5 g (1.12 mmol) N- α - ( tert-butoxycarbonyl) -S- (triphenylmethyl) -L- cis table day (Example 1 (f)) is 4 ㎖ methanol and 0.2 ㎖ Dissolved in acetic acid. To this mixture was added NaBH 3 CN (72 mg, 1.15 mmol) and stirred for 30 minutes. 0.5 g (1.12 mmol) N- α- ( tert -butoxycarbonyl) -S- (triphenylmethyl) -L-cysteinal and 72 mg (1.15 mmol) NaBH 3 CN were added. The reaction mixture was stirred for 30 minutes. 0.5 g (1.12 mmol) N- α- ( tert -butoxycarbonyl) -S- (triphenylmethyl) -L-cysteinal and 72 mg (1.15 mL) NaBH 3 CN are then added and 0.1 mL of acetic acid Was added. The solution was stirred overnight and concentrated in vacuo. The residue was dissolved in EtOAc and washed with saturated NaHCO 3 (2 times) and brine (2 times), dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and condensed in vacuo. The residue was purified by column chromatography, eluting with EtOAc: hexane (1: 2) and EtOAc: hexane (1: 1). 930 mg of the title compound were obtained as a white solid (yield: 95%). MS (ES): 850.5 Calc. MW = 850.8

(c) N-[N'-[N"(2(R)-아미노-3-머캅토프로필)-터트-로이신]-L-5,5-디메틸티아졸리딘-4-카르복실]메티오닌(c) N- [N '-[N "(2 (R) -amino-3-mercaptopropyl) -tert -leucine] -L-5,5-dimethylthiazolidine-4-carboxyl] methionine

230 mg (0.27 mmol)의 N-[N'-[N"-(2(R)-(터트-부톡시카르보닐아미노)-3-트리페닐메틸-머캅토프로필)-터트-로이신]-L-5,5-디메틸티아졸리딘-4-카르복실]-메티오닌 메틸 에스테르가 0℃에서 2 ㎖ 메탄올에 용해되었다. 이에 1 N KOH 용액 0.4㎖가 첨가되었다. 백색 침전이 0.8 ㎖ THF의 첨가로 용해되었다. 상기 혼합물은 실온으로 가열되고 1.5 시간동안 교반되었다. 상기 용액에 0℃에서 pH가 약 2가 될 때까지 2 N HCl이 첨가되었다. 상기 용액은 EtOAc의 첨가로 25 ㎖으로 희석되고 염수 10 ㎖이 첨가되었다. 유기층이 분리되고 무수 MgSO4로 건조되고 여과되고 진공에서 농축되어 백색의 고체를 제공한다 (220 mg). 상기 백색 고체는 5 ㎖ DCM 및 1 ㎖ 트리에틸 식염수 (Et3SiH)의 혼합물에 용해되었다. 이에 TFA 5㎖을 첨가하고, 상기 용액을 40분간 교반하였다. 상기 용액은 진공에서 농축되었다. 상기 백색 고체는 헥산과 함께 마쇄되어 0.1% TFA 수용액에 용해되었다. 이는 예비 HPLC로 정제되고 동결건조되어 표제 화합물 (47 mg; 수율: 36 %)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, 1H), 5.02 (d, 1H), 4.74 (d, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.47 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 2.77(m, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.51 (m, 4H), 2.03 (m, 4H), 1.82 (m, 1H) 1.54 (s, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.03-0.88 (m, 12H); MS (ES): 494.2, Calc. MW=494.7.230 mg (0.27 mmol) N- [N '-[N "-(2 (R)-( tert -butoxycarbonylamino) -3-triphenylmethyl-mercaptopropyl) -tert -leucine] -L -5,5-dimethylthiazolidine-4-carboxyl] -methionine methyl ester was dissolved in 2 ml methanol at 0 ° C. 0.4 ml of 1 N KOH solution was added White precipitate was added by addition of 0.8 ml THF. The mixture was heated to room temperature and stirred for 1.5 h To the solution was added 2 N HCl until the pH was about 2 at 0 ° C. The solution was diluted to 25 mL with addition of EtOAc and brine 10 ml was added, the organic layer was separated, dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo to give a white solid (220 mg) which was made up of 5 ml DCM and 1 ml triethyl saline (Et3SiH). 5 ml of TFA was added and the solution was stirred for 40 minutes The solution was concentrated in vacuo The white solid was triturated with hexane and dissolved in 0.1% aqueous TFA solution, which was purified by preparative HPLC and lyophilized to give the title compound (47 mg; yield: 36%). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 8.28 (d, 1H), 5.02 (d, 1H), 4.74 (d, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.47 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.51 (m, 4H), 2.03 (m, 4H), 1.82 (m, 1H) 1.54 (s, 2H), 1.38 (s, 3H) , 1.03-0.88 (m, 12H); MS (ES): 494.2, Calc.MW = 494.7.

실시예 4: N-[N'-[N"-(2(R)-아미노-3-머캅토프로필)-터트-로이신]-L-5,5-디메틸티아졸리딘-4-카르복실]-메티오닌 메틸 에스테르 (화합물 4)Example 4: N- [N '-[N "-(2 (R) -amino-3-mercaptopropyl) -tert -leucine] -L-5,5-dimethylthiazolidine-4-carboxyl] -Methionine Methyl Ester (Compound 4)

N-[N'-[N"-(2(R)-(터트-부톡시카르보닐-아미노)-3-트리페닐메틸-머캅토프로필)-터트-로이신]-L-5,5-디메틸티아졸리딘-4-카르복실]-메티오닌 메틸 에스테르(실시예 3(b))가 DCM (5 ㎖) 및 Et3SiH (1 ㎖)의 혼합물에 용해되었다. 이에 TFA 5 ㎖이 첨가되었다. 상기 혼합물은 0.5시간동안 실온에서 교반되었다. 상기 용액은 진공에서 농축되었다. 잔류물은 헥산과 함께 마쇄되어 0.1 % TFA 수용액에 용해되었다. 이는 구배를 가지고 용출하여 (buffer A: 물에서 0.1 % TFA, buffer B: CH3CN에서 0.1 % TFA) 예비 HPLC로 정제되었다. 동결건조에 의해서 백색 고체의 표제 화합물을 수득하였다 (310 mg; 수율: 78%). MS (ES): 508.3, Calc. MW = 508.8.N- [N '-[N "-(2 (R)-( tert -butoxycarbonyl-amino) -3-triphenylmethyl-mercaptopropyl) -tert -leucine] -L-5,5-dimethyl Thiazolidine-4-carboxyl] -methionine methyl ester (Example 3 (b)) was dissolved in a mixture of DCM (5 mL) and Et 3 SiH (1 mL), to which 5 mL of TFA was added. The mixture was stirred for 0.5 h at rt The solution was concentrated in vacuo The residue was triturated with hexane and dissolved in 0.1% aqueous TFA solution, eluting with gradient (buffer A: 0.1% TFA in water, buffer B: 0.1% TFA) in CH 3 CN) Preparative HPLC gave the title compound as a white solid (310 mg; yield: 78%) MS (ES): 508.3, Calc. 508.8.

실시예 5: N-[N'-[N"-(2(R)-아미노-3-머캅토프로필)-터트-로이신]-L-5,5-디메틸티아졸리딘-4-카르복실]-로이신 (화합물 5)Example 5: N- [N '-[N "-(2 (R) -amino-3-mercaptopropyl) -tert -leucine] -L-5,5-dimethylthiazolidine-4-carboxyl] -Leucine (compound 5)

상기 표제 화합물은 실시예 3의 합성 방법과 동일하게 합성되었다. MS(ES): 476.2, Calc. NW = 476.3.The title compound was synthesized in the same manner as in the synthesis method of Example 3. MS (ES): 476.2, Calc. NW = 476.3.

실시예 6: N-[N'-[N"-(2(R)-아미노-3-머캅토프로필)-터트-로이신]-L-5,5-디메틸티아졸리딘-4-카르복실]-로이신-메틸 에스테르Example 6: N- [N '-[N "-(2 (R) -amino-3-mercaptopropyl) -tert -leucine] -L-5,5-dimethylthiazolidine-4-carboxyl] -Leucine-methyl ester

상기 표제 화합물은 실시예 4의 합성 방법과 동일하게 합성되었다. MS(ES): 490.3, Calc. MW = 490 7.The title compound was synthesized in the same manner as in the synthesis method of Example 4. MS (ES): 490.3, Calc. MW = 490 7.

실시예 7: N-[N'-[N"-(2(R)-아미노-3-머캅토프로필)-발린]-L-5,5-디메틸티아졸리딘-4-카르복실]-로이신 (화합물 7)Example 7: N- [N '-[N "-(2 (R) -Amino-3-mercaptopropyl) -valine] -L-5,5-dimethylthiazolidine-4-carboxyl] -leucine (Compound 7)

상기 표제 화합물은 실시예 3의 합성 방법과 동일하게 합성되었다. MS(ES): 462.4, Calc. MW = 462.7.The title compound was synthesized in the same manner as in the synthesis method of Example 3. MS (ES): 462.4, Calc. MW = 462.7.

실시예 8: N-[N'-[N"-(2(R)-아미노-3-머캅토 프로필)-발린]-L-5,5-디메틸 티아졸리딘-4-카르복실]-로이신-메틸 에스테르 (화합물 8)Example 8: N- [N '-[N "-(2 (R) -amino-3-mercapto propyl) -valine] -L-5,5-dimethyl thiazolidine-4-carboxyl] -leucine -Methyl ester (compound 8)

상기 표제 화합물은 실시예 4의 합성 방법과 동일하게 합성되었다. MS(ES): 476.3, Calc. MW = 476.7.The title compound was synthesized in the same manner as in the synthesis method of Example 4. MS (ES): 476.3, Calc. MW = 476.7.

실시예 9: N-[N'-[N"-(2(R)-아미노-3-머캅토프로필)-발린]-L-5,5-디메틸티아졸리딘-4-카르복실-메티오닌 (화합물 9)Example 9: N- [N '-[N "-(2 (R) -amino-3-mercaptopropyl) -valine] -L-5,5-dimethylthiazolidine-4-carboxyl-methionine ( Compound 9)

상기 표제 화합물은 실시예 3의 합성 방법과 동일하게 합성되었다. MS(ES): 480.3, Calc. MW = 480.7.The title compound was synthesized in the same manner as in the synthesis method of Example 3. MS (ES): 480.3, Calc. MW = 480.7.

실시예 10: N-[N'-[N"-(2(R)-아미노-3-머캅토프로필)-발린]-L-5,5-디메틸티아졸리딘-4-카르복실]-메티오닌-메틸 에스테르 (화합물 10)Example 10 N- [N '-[N "-(2 (R) -amino-3-mercaptopropyl) -valine] -L-5,5-dimethylthiazolidine-4-carboxyl] -methionine -Methyl ester (compound 10)

상기 표제 화합물은 실시예 4의 합성 방법과 동일하게 합성되었다. MS(ES): 494.3, Calc. MW = 494.8.The title compound was synthesized in the same manner as in the synthesis method of Example 4. MS (ES): 494.3, Calc. MW = 494.8.

실시예 11: [N-(2(R)-아미노-3-머캅토프로필)-L-5,5-디메틸티아졸리딘-4-카르복실]-2,3-디클로로벤즈아미드 (화합물 11)Example 11: [N- (2 (R) -amino-3-mercaptopropyl) -L-5,5-dimethylthiazolidine-4-carboxyl] -2,3-dichlorobenzamide (Compound 11)

(a) [(터트-부톡시카르보닐)-L-5,5-디메틸티아졸리딘-4-카르복실]-2,3-디클로로벤즈아미드(a) [( tert -butoxycarbonyl) -L-5,5-dimethylthiazolidine-4-carboxyl] -2,3-dichlorobenzamide

N-α-(터트-부톡시카르보닐)-L-5,5-디메틸티아졸리딘-4-카르복시산 (0.65 g, 2.50 mmol; 실시예 1(a)), HBTU (0.948 g, 2.50 mmol), 및 DIEA (1.3 g, 10 mmol)의 DMF (25 ㎖) 용액이 3분간 실온에서 교반되었다. 이에 2,3-디클로로벤질아민 (0.44 g, 2.50 mmol)이 첨가되었다. 상기 혼합물은 하룻밤 교반되었다. 상기 용매는 진공에서 제거되고 잔류물은 EtOAc에 용해되고, 5% NaHCO3 (2 회), 5% 구연산 (2 회), 및 염수 (2 회)로 세척되고, 무수 MgSO4로 건조되고, 여과되고 진공에서 농축되었다. EtOAc:헥산 (1:2)으로 크로마토그래피 (실리카)한 후에 표제 화합물이 수득되었다(0.83 g; 수율: 79%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 6.55 (bs, 1H), 4.65 (m, 3H), 4.52 (m, 1H), 4.07 (s, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.20, (m, 12H).N- α- ( tert -butoxycarbonyl) -L-5,5-dimethylthiazolidine-4-carboxylic acid (0.65 g, 2.50 mmol; Example 1 (a)), HBTU (0.948 g, 2.50 mmol) , And a solution of DMF (25 mL) of DIEA (1.3 g, 10 mmol) were stirred at room temperature for 3 minutes. To this was added 2,3-dichlorobenzylamine (0.44 g, 2.50 mmol). The mixture was stirred overnight. The solvent is removed in vacuo and the residue is dissolved in EtOAc, washed with 5% NaHCO 3 (2 times), 5% citric acid (2 times), and brine (2 times), dried over anhydrous MgSO 4 , filtered And concentrated in vacuo. After chromatography (silica) with EtOAc: hexane (1: 2) the title compound was obtained (0.83 g; yield: 79%). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.40 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 6.55 (bs, 1H), 4.65 (m, 3H), 4.52 (m, 1H), 4.07 (s, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.20, (m, 12H).

(b) [N-(2(R)-아미노-3-머캅토프로필)-L-5,5-디메틸-티아졸리딘-4-카르복실)-2,3-디클로로벤즈아미드(b) [N- (2 (R) -Amino-3-mercaptopropyl) -L-5,5-dimethyl-thiazolidine-4-carboxyl) -2,3-dichlorobenzamide

[(터트-부톡시카르보닐)-L-5,5-디메틸티아졸리딘-4-카르복실]-2,3-디스클로로벤즈아미드 (0.419 g, 1 mmol)가 DCM에 있는 50 % TFA의 10 ㎖에 용해되었다. 혼합물은 0.5 시간 동안 실온에서 교반되었다. TFA 및 용매는 진공에서 제거되었다. 잔류물 및 N-α-(터트-부톡시카르보닐)-S-(트리페닐메틸)-L-시스테이날 (2 mmol; 실시예 1(f))는 MeOH (10 ㎖) 및 HOAc (0.2 ㎖)에 용해되었다. 이에 소디움시아노보로하이드라이드 (94 mg, 1.5 mmol)의 일부를 첨가하였다. 이 혼합물을 하룻밤 실온에서 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물은 EtOAc에서 용해되었다. 용액은 5% NaHCO3 (2 회), 5% 구연산 (2 회) 및 염수 (2 회)로 세척되고, 무수 MgSO4로 건조되고 여과되고 진공에서 농축되었다. 잔류물은 15 ㎖ DCM 및 2 ㎖의 트리이소프로필실란에 용해되었다. 이 용액에 10 ㎖ TFA가 첨가되었다. 반응 혼합물은 0.5 시간 동안 실온에서 교반되었다. 용액은 진공에서 응축되고 결과 잔류물은 0.1% TFA 수용액과 EtOAc 사이에 분할되었다. 유기층은 진공에서 농축되었다. 잔류물은 헥산으로 마쇄되어 HPLC로 정제되었다. 동결건조에 의해 표제 화합물(339 mg; 수율: 83%)이 수득되었다. MS (ES): 407.0, Calc. MW = 407.4. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.21 (bs, 2H), 7.61 (t, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.19 (dd, 1H), 4.55 (d, 2H), 4.43 (d, 1H), 3.88, (d, 1H), 3.28 (s, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.10 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 1.73 (bs, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.38 (s, 3H).[( Tert -butoxycarbonyl) -L-5,5-dimethylthiazolidine-4-carboxyl] -2,3-dischlorobenzamide (0.419 g, 1 mmol) of 50% TFA in DCM Dissolved in 10 ml. The mixture was stirred at rt for 0.5 h. TFA and solvent were removed in vacuo. Residue and N- α- ( tert -butoxycarbonyl) -S- (triphenylmethyl) -L-cysteinal (2 mmol; Example 1 (f)) were MeOH (10 mL) and HOAc (0.2 Ml). To this was added a portion of sodium cyanoborohydride (94 mg, 1.5 mmol). This mixture was stirred overnight at room temperature. The solvent was removed in vacuo and the residue dissolved in EtOAc. The solution was washed with 5% NaHCO 3 (2 times), 5% citric acid (2 times) and brine (2 times), dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was dissolved in 15 mL DCM and 2 mL triisopropylsilane. 10 ml TFA was added to this solution. The reaction mixture was stirred at rt for 0.5 h. The solution was condensed in vacuo and the resulting residue partitioned between 0.1% aqueous TFA solution and EtOAc. The organic layer was concentrated in vacuo. The residue was triturated with hexane and purified by HPLC. Lyophilization gave the title compound (339 mg; yield: 83%). MS (ES): 407.0, Calc. MW = 407.4. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 8.21 (bs, 2H), 7.61 (t, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.19 (dd, 1H), 4.55 (d, 2H), 4.43 (d, 1H), 3.88, (d, 1H), 3.28 (s, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.10 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 1.73 (bs, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.38 (s, 3H).

실시예 12: [N-(2(R)-아미노-3-머캅토프로필)-L-5,5-디메틸티아졸리딘-4-카르복실]-나프틸메틸 아미드 (화합물 12)Example 12: [N- (2 (R) -Amino-3-mercaptopropyl) -L-5, 5-dimethylthiazolidine-4-carboxyl] -naphthylmethyl amide (Compound 12)

상기 표제 화합물은 실시예 11의 합성 방법과 동일하게 합성되었다.The title compound was synthesized in the same manner as in the synthesis method of Example 11.

MS(ES): 389.1, Calc. MW = 389.6 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.61-7.41 (m, 5H), 5.22 (dd, 1H), 4.63 (dd, 1H), 4.39 (d, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.24 (s, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 2.48 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.28 (m, 1H).MS (ES): 389.1, Calc. MW = 389.6 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 8.15 (d, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.61-7.41 (m, 5H), 5.22 (dd, 1H), 4.63 (dd, 1H), 4.39 (d, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.24 (s, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 2.48 (m, 2H), 1.57 (s, 3 H), 1.40 (s, 3 H), 1.28 (m, 1 H).

기타 실시예Other Example

본 발명은 이의 상세한 설명과 연관되어 설명되었지만 이상의 설명은 도시하고자 하는 것이지 본 발명의 범위를 한정하고자 하는 것으로 아니고, 이의 범위는 첨부된 특허 청구의 범위에 의해서 정의된다. 다른 양태, 이점 및 변경은 청구항의 범위 내에 있다.While the invention has been described in connection with the detailed description thereof, the foregoing description is intended to be illustrative and not intended to limit the scope of the invention, the scope of which is defined by the appended claims. Other aspects, advantages and modifications are within the scope of the claims.

Claims (23)

식 I 또는 식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 염:Compound of Formula I or Formula II or a pharmaceutically acceptable salt thereof: -상기 식에서,In the above formula, R1은 H 또는 NR20R21;R 1 is H or NR 20 R 21 ; R2는 (CH2)mSSR22, (CH2)mSR22; 치환되거나 또는 치환되지 않은 아제핀일, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴(benzisoxazolyl), 벤조푸라자닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 벤조푸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤즈옥사졸릴(benzoxazolyl), 크로마닐(chromanyl), 신놀리닐(cinnolinyl), 디하이드로벤조푸릴, 디하이드로벤조티에닐, 디하이드로벤조티오피라닐, 디하이드로벤조티오-피라닐 술폰, 푸릴, 이미다졸이디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 인돌리닐, 인돌릴, 이소크로마닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 모폴리닐, 나프티리디닐(naphthyridinyl), 옥사디아졸릴(oxadiazolyl), 2-옥소아제피닐(2-oxoazepinyl), 2-옥소피페라지닐(2-oxopiperazinyl), 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 피리딜, 피리딜 N-옥사이드, 퀸옥살리닐(quinoxalinyl), 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로-퀴놀리닐, 티아모폴리닐(thiamorpholinyl), 티아모폴리닐 설폭사이드(thiamorpholinyl sulfoxide), 티아졸릴, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 티에노푸릴, 티에노티에닐, 또는 티에닐; 또는, 치환되거나 또는 치환되지 않은 아제핀일(C1-C6)알킬, 벤즈이미다졸릴(C1-C6)알킬, 벤즈이속사졸릴(C1-C6)알킬, 벤조푸라자닐(C1-C6)알킬, 벤조피라닐(C1-C6)알킬, 벤조티오피라닐(C1-C6)알킬, 벤조푸릴(C1-C6)알킬, 벤조티아졸릴(C1-C6)알킬, 벤조티에닐(C1-C6)알킬, 벤즈옥사졸릴(C1-C6)알킬, 크로마닐(C1-C6)알킬, 신놀리닐(C1-C6)알킬, 디하이드로벤조푸릴(C1-C6)알킬, 디하이드로벤조티에닐(C1-C6)알킬, 디하이드로벤조티오피라닐(C1-C6)알킬, 디하이드로벤조티오-피라닐 술폰(C1-C6)알킬, 푸릴(C1-C6)알킬, 이미다졸이디닐(C1-C6)알킬, 이미다졸리닐(C1-C6)알킬, 이미다졸릴(C1-C6)알킬, 인돌리닐(C1-C6)알킬, 인돌릴(C1-C6)알킬, 이소크로마닐(C1-C6)알킬, 이소인돌리닐(C1-C6)알킬, 이소퀴놀리닐(C1-C6)알킬, 이소티아졸리디닐(C1-C6)알킬, 이소티아졸릴(C1-C6)알킬, 이소티아졸리디닐(C1-C6)알킬, 모플리닐(C1-C6)알킬, 나프티리디닐(C1-C6)알킬, 옥사디아졸릴(C1-C6)알킬, 2-옥소아제피닐(C1-C6)알킬, 2-옥소피페라지닐(C1-C6)알킬, 2-옥소피페리디닐(C1-C6)알킬, 2-옥소피롤리디닐(C1-C6)알킬, 피페리딜(C1-C6)알킬, 피페라지닐(C1-C6)알킬, 피리딜(C1-C6)알킬, 피리딜 N-옥사이드(C1-C6)알킬, 퀸옥살리닐(C1-C6)알킬, 테트라하이드로푸릴(C1-C6)알킬, 테트라하이드로이소퀴놀리닐(C1-C6)알킬, 테트라하이드로-퀴놀리닐(C1-C6)알킬, 티아모폴리닐(C1-C6)알킬, 티아모폴리닐 설폭사이드(C1-C6)알킬, 티아졸릴(C1-C6)알킬, 티아졸리닐(C1-C6)알킬, 티아졸리디닐(C1-C6)알킬, 티에노푸릴(C1-C6)알킬, 티에노티에닐(C1-C6)알킬, 또는 티에닐(C1-C6)알킬; 상기에서 m은 1-6이고, 치환기는 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐; 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 바이페닐, 테트라하이드로나프틸, 인다닐, 또는 펜안트레닐; 또는, 페닐(C1-C6)알킬, 나프틸(C1-C6)알킬, 안트라세닐(C1-C6)알킬, 바이페닐(C1-C6)알킬, 테트라하이드로나프틸(C1-C6)알킬, 인다닐(C1-C6)알킬, 또는 펜안트레닐(C1-C6)알킬;R 2 is (CH 2 ) m SSR 22 , (CH 2 ) m SR 22 ; Substituted or unsubstituted azepinyl, benzimidazolyl, benzisoxazolyl, benzofurazanyl, benzopyranyl, benzothiopyranyl, benzofuryl, benzothiazolyl, benzothienyl, benzoxazolyl (benzoxazolyl ), Chromanyl, cinnalinyl, dihydrobenzofuryl, dihydrobenzothienyl, dihydrobenzothiopyranyl, dihydrobenzothio-pyranyl sulfone, furyl, imidazolidinyl, imide Dazolinyl, imidazolyl, indolinyl, indolyl, isochromenyl, isoindolinyl, isoquinolinyl, isothiazolidinyl, isothiazolyl, isothiazolidinyl, morpholinyl, naphthyridinyl ( naphthyridinyl, oxadiazolyl, 2-oxoazepinyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolidinyl, piperi Dill, piperazinyl, pyridyl, pyridyl N-oxide, quinoxalinyl, te Trihydrofuryl, tetrahydroisoquinolinyl, tetrahydro-quinolinyl, thiamorpholinyl, thiamorpholinyl sulfoxide, thiazolyl, thiazolinyl, thiazolidinyl, thieno Furyl, thienothienyl, or thienyl; Or substituted or unsubstituted azepinyl (C 1 -C 6 ) alkyl, benzimidazolyl (C 1 -C 6 ) alkyl, benzisoxazolyl (C 1 -C 6 ) alkyl, benzofurazanyl (C 1 -C 6 ) alkyl, benzopyranyl (C 1 -C 6 ) alkyl, benzothiopyranyl (C 1 -C 6 ) alkyl, benzofuryl (C 1 -C 6 ) alkyl, benzothiazolyl (C 1 -C 6 ) alkyl, benzothienyl (C 1 -C 6 ) alkyl, benzoxazolyl (C 1 -C 6 ) alkyl, chromamanyl (C 1 -C 6 ) alkyl, cynolinyl (C 1 -C 6 ) alkyl , Dihydrobenzofuryl (C 1 -C 6 ) alkyl, dihydrobenzothienyl (C 1 -C 6 ) alkyl, dihydrobenzothiopyranyl (C 1 -C 6 ) alkyl, dihydrobenzothio-pyranyl Sulfone (C 1 -C 6 ) alkyl, furyl (C 1 -C 6 ) alkyl, imidazolidinyl (C 1 -C 6 ) alkyl, imidazolinyl (C 1 -C 6 ) alkyl, imidazolyl ( C 1 -C 6 ) alkyl, indolinyl (C 1 -C 6 ) alkyl, indolyl (C 1 -C 6 ) alkyl, isochromenyl (C 1 -C 6 ) alkyl, isoindolinyl (C 1- C 6) alkyl, isoquinolinyl (C 1 -C 6) alkyl, iso Azole piperidinyl (C 1 -C 6) alkyl, isothiazolyl (C 1 -C 6) alkyl, isobutyl thiazolidinyl (C 1 -C 6) alkyl, the parent replicon carbonyl (C 1 -C 6) alkyl, naphthyridine Ridinyl (C 1 -C 6 ) alkyl, oxadiazolyl (C 1 -C 6 ) alkyl, 2-oxoazinyl (C 1 -C 6 ) alkyl, 2-oxopiperazinyl (C 1 -C 6 ) Alkyl, 2-oxopiperidinyl (C 1 -C 6 ) alkyl, 2-oxopyrrolidinyl (C 1 -C 6 ) alkyl, piperidyl (C 1 -C 6 ) alkyl, piperazinyl (C 1 -C 6 ) alkyl, pyridyl (C 1 -C 6 ) alkyl, pyridyl N-oxide (C 1 -C 6 ) alkyl, quinoxalinyl (C 1 -C 6 ) alkyl, tetrahydrofuryl (C 1 -C 6 ) alkyl, tetrahydroisoquinolinyl (C 1 -C 6 ) alkyl, tetrahydro-quinolinyl (C 1 -C 6 ) alkyl, thiamopolynyl (C 1 -C 6 ) alkyl, thia Morpholinyl sulfoxide (C 1 -C 6 ) alkyl, thiazolyl (C 1 -C 6 ) alkyl, thiazolinyl (C 1 -C 6 ) alkyl, thiazolidinyl (C 1 -C 6 ) alkyl, thi Nofuryl (C 1 -C 6 ) alkyl, thienothienyl (C 1 -C 6 ) alkyl, or thienyl (C 1 -C 6 ) alkyl; In which m is 1-6, the substituent is (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl; Phenyl, naphthyl, anthracenyl, biphenyl, tetrahydronaphthyl, indanyl, or phenanthrenyl; Or phenyl (C 1 -C 6 ) alkyl, naphthyl (C 1 -C 6 ) alkyl, anthracenyl (C 1 -C 6 ) alkyl, biphenyl (C 1 -C 6 ) alkyl, tetrahydronaphthyl ( C 1 -C 6 ) alkyl, indanyl (C 1 -C 6 ) alkyl, or phenanthrenyl (C 1 -C 6 ) alkyl; 각 R3 및 R7은 독립적으로, CH2 또는 C(0);Each R 3 and R 7 is, independently, CH 2 or C (0); 각 R4 및 R15는 독립적으로, H 또는 (C1-C6)알킬;Each R 4 and R 15 is independently H or (C 1 -C 6 ) alkyl; 각 R5 및 R16은 독립적으로, H 또는 (C1-C6)알킬, 티오(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, 티오(C2-C6)알케닐; 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸; 사이클로프로필(C1-C6)알킬, 사이클로부틸(C1-C6)알킬, 사이클로펜틸(C1-C6)알킬, 사이클로헥실(C1-C6)알킬, 사이클로헵틸(C1-C6)알킬; 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 바이페닐, 테트라하이드로나프틸, 인다닐, 펜안트레닐; 및, 페닐(C1-C6)알킬, 나프틸(C1-C6)알킬, 안트라세닐(C1-C6)알킬, 바이페닐(C1-C6)알킬, 테트라하이드로나프틸(C1-C6)알킬, 인다닐(C1-C6)알킬, 펜안트레닐(C1-C6)알킬로 이루어진 군에서 선택된 치환되거나 또는 치환되지 않은 기-상기에서, 치환은 (C1-C6)알킬, 하이드록시, 할로, C(O)NR23R24, 또는 COOH로 됨-;Each R 5 and R 16 is independently H or (C 1 -C 6 ) alkyl, thio (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, thio (C 2 -C 6 ) al Kenyl; Cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl; Cyclopropyl (C 1 -C 6 ) alkyl, cyclobutyl (C 1 -C 6 ) alkyl, cyclopentyl (C 1 -C 6 ) alkyl, cyclohexyl (C 1 -C 6 ) alkyl, cycloheptyl (C 1- C 6 ) alkyl; Phenyl, naphthyl, anthracenyl, biphenyl, tetrahydronaphthyl, indanyl, phenanthrenyl; And phenyl (C 1 -C 6 ) alkyl, naphthyl (C 1 -C 6 ) alkyl, anthracenyl (C 1 -C 6 ) alkyl, biphenyl (C 1 -C 6 ) alkyl, tetrahydronaphthyl ( A substituted or unsubstituted group selected from the group consisting of C 1 -C 6 ) alkyl, indanyl (C 1 -C 6 ) alkyl, phenanthrenyl (C 1 -C 6 ) alkyl—wherein the substitution is (C 1- C 6 ) alkyl, hydroxy, halo, C (O) NR 23 R 24 , or COOH; R6, R8, R9, R11, R12, R13, 및 R17의 각각은 독립적으로, H 또는 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, 티오(C1-C6)알킬; 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸; 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 바이페닐, 테트라하이드로나프틸, 인다닐, 펜안트레닐; 및, 페닐(C1-C6)알킬, 나프틸(C1-C6)알킬, 안트라세닐(C1-C6)알킬, 바이페닐(C1-C6)알킬, 테트라하이드로나프틸(C1-C6)알킬, 인다닐(C1-C6)알킬, 펜안트레닐(C1-C6)알킬로 이루어진 군에서 선택되는 치환되거나 치환되지 않은 기-상기에서, 치환은 (C1-C6)알킬, 할로, 하이드록시, C(O)NR25R26, 또는 COOH로 됨-;Each of R 6 , R 8 , R 9 , R 11 , R 12 , R 13 , and R 17 is independently H or (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, thio ( C 1 -C 6 ) alkyl; Cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl; Phenyl, naphthyl, anthracenyl, biphenyl, tetrahydronaphthyl, indanyl, phenanthrenyl; And phenyl (C 1 -C 6 ) alkyl, naphthyl (C 1 -C 6 ) alkyl, anthracenyl (C 1 -C 6 ) alkyl, biphenyl (C 1 -C 6 ) alkyl, tetrahydronaphthyl ( Substituted or unsubstituted group selected from the group consisting of C 1 -C 6 ) alkyl, indanyl (C 1 -C 6 ) alkyl, phenanthrenyl (C 1 -C 6 ) alkyl—wherein the substitution is (C 1- C 6 ) alkyl, halo, hydroxy, C (O) NR 25 R 26 , or COOH; R10은 S, SO 또는 SO2;R 10 is S, SO or SO 2 ; R18은 COOR27 또는 C(O)NR28R29, 또는 R16과 함께 -COOCH2CH2-를 형성;R 18 together with COOR 27 or C (O) NR 28 R 29 , or R 16 forms —COOCH 2 CH 2 —; R19는 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐; 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 바이페닐, 테트라하이드로나프틸, 인다닐, 펜안트레닐; 및, 페닐(C1-C6)알킬, 나프틸(C1-C6)알킬, 안트라세닐(C1-C6)알킬, 바이페닐(C1-C6)알킬, 테트라하이드로나프틸(C1-C6)알킬, 인다닐(C1-C6)알킬, 펜안트레닐(C1-C6)알킬로 이루어진 군에서 선택되는 치환되거나 또는 치환되지 않은 기-상기에서, 치환은 (C1-C6)알킬, 할로 또는 알콕시로 됨-; 및R 19 is (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl; Phenyl, naphthyl, anthracenyl, biphenyl, tetrahydronaphthyl, indanyl, phenanthrenyl; And phenyl (C 1 -C 6 ) alkyl, naphthyl (C 1 -C 6 ) alkyl, anthracenyl (C 1 -C 6 ) alkyl, biphenyl (C 1 -C 6 ) alkyl, tetrahydronaphthyl ( A substituted or unsubstituted group selected from the group consisting of C 1 -C 6 ) alkyl, indanyl (C 1 -C 6 ) alkyl, phenanthrenyl (C 1 -C 6 ) alkyl—wherein the substitution is ( C 1 -C 6 ) alkyl, halo or alkoxy; And 각 R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, 및 R29는 독립적으로, H 또는 (C1-C6)알킬임-Each R 20 , R 21 , R 22 , R 23 , R 24 , R 25 , R 26 , R 27 , R 28 , and R 29 is independently H or (C 1 -C 6 ) alkyl- 단, R2가 (CH2)mSH 이고 R5가 티오(C1-C6)알킬이면, R2 및 R5 의 유리 티오기는 디설파이드 결합을 형성할 수 있음-.Provided that when R 2 is (CH 2 ) m SH and R 5 is thio (C 1 -C 6 ) alkyl, the free thi groups of R 2 and R 5 may form disulfide bonds. 제1항에 있어서,The method of claim 1, 상기 화합물이 식 I로 표현되는 것인 화합물 또는 그의 약제학적으로 수용가능한 염.A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein said compound is represented by formula (I). 제1항에 있어서,The method of claim 1, 상기 화합물이 식 II로 표현되는 것인 화합물 또는 그의 약제학적으로 수용 가능한 염.A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is represented by Formula II. 제2항에 있어서,The method of claim 2, R2이 (CH2)mSR22; 아제핀일, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴(benzisoxazolyl), 벤조푸라자닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 벤조푸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤즈옥사졸릴(benzoxazolyl), 크로마닐(chromanyl), 신놀리닐(cinnolinyl), 디하이드로벤조푸릴, 디하이드로벤조티에닐, 디하이드로벤조티오피라닐, 디하이드로벤조티오-피라닐 술폰, 푸릴, 이미다졸이디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 인돌리닐, 인돌릴, 이소크로마닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 모폴리닐, 나프티리디닐(naphthyridinyl), 옥사디아졸릴(oxadiazolyl), 2-옥소아제피닐(2-oxoazepinyl), 2-옥소피페라지닐(2-oxopiperazinyl), 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 피리딜, 피리딜 N-옥사이드, 퀸옥살리닐(quinoxalinyl), 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로-퀴놀리닐, 티아모폴리닐(thiamorpholinyl), 티아모폴리닐 설폭사이드(thiamorpholinyl sulfoxide), 티아졸릴, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 티에노푸릴, 티에노티에닐, 또는 티에닐; 또는, 아제핀일(C1-C6)알킬, 벤즈이미다졸릴(C1-C6)알킬, 벤즈이속사졸릴(C1-C6)알킬, 벤조푸라자닐(C1-C6)알킬, 벤조피라닐(C1-C6)알킬, 벤조티오피라닐(C1-C6)알킬, 벤조푸릴(C1-C6)알킬, 벤조티아졸릴(C1-C6)알킬, 벤조티에닐(C1-C6)알킬, 벤즈옥사졸릴(C1-C6)알킬, 크로마닐(C1-C6)알킬, 신놀리닐(C1-C6)알킬, 디하이드로벤조푸릴(C1-C6)알킬, 디하이드로벤조티에닐(C1-C6)알킬, 디하이드로벤조티오피라닐(C1-C6)알킬, 디하이드로벤조티오-피라닐 술폰(C1-C6)알킬, 푸릴(C1-C6)알킬, 이미다졸이디닐(C1-C6)알킬, 이미다졸리닐(C1-C6)알킬, 이미다졸릴(C1-C6)알킬, 인돌리닐(C1-C6)알킬, 인돌릴(C1-C6)알킬, 이소크로마닐(C1-C6)알킬, 이소인돌리닐(C1-C6)알킬, 이소퀴놀리닐(C1-C6)알킬, 이소티아졸리디닐(C1-C6)알킬, 이소티아졸릴(C1-C6)알킬, 이소티아졸리디닐(C1-C6)알킬, 모폴리닐(C1-C6)알킬, 나프티리디닐(C1-C6)알킬, 옥사디아졸릴(C1-C6)알킬, 2-옥소아제피닐(C1-C6)알킬, 2-옥소피페라지닐(C1-C6)알킬, 2-옥소피페리디닐(C1-C6)알킬, 2-옥소피롤리디닐(C1-C6)알킬, 피페리딜(C1-C6)알킬, 피페라지닐(C1-C6)알킬, 피리딜(C1-C6)알킬, 피리딜 N-옥사이드(C1-C6)알킬, 퀸옥살리닐(C1-C6)알킬, 테트라하이드로푸릴(C1-C6)알킬, 테트라하이드로이소퀴놀리닐(C1-C6)알킬, 테트라하이드로-퀴놀리닐(C1-C6)알킬, 티아모폴리닐(C1-C6)알킬, 티아모폴리닐 설폭사이드(C1-C6)알킬, 티아졸릴(C1-C6)알킬, 티아졸리닐(C1-C6)알킬, 티아졸리디닐(C1-C6)알킬, 티에노푸릴(C1-C6)알킬, 티에노티에닐(C1-C6)알킬, 또는 티에닐(C1-C6)알킬; 각 R4 및 R15가 독립적으로 H; R5이 (C1-C6)알킬; R6이 H; 각 R8, R9, R11 및 R12이 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬; R10이 S; R13이 H; R16이 (C1-C6)알킬 또는 치환된 티오(C1-C6)알킬-상기에서, 치환은 (C1-C6)알킬로 됨-; 및 R17이 H인 화합물 또는 그의 약제학적으로 수용가능한 염.R 2 is (CH 2 ) m SR 22 ; Azepinyl, benzimidazolyl, benzisoxazolyl, benzofurazanyl, benzopyranyl, benzothiopyranyl, benzofuryl, benzothiazolyl, benzothienyl, benzoxazolyl, chromanyl ), Clinolinyl, dihydrobenzofuryl, dihydrobenzothienyl, dihydrobenzothiopyranyl, dihydrobenzothio-pyranyl sulfone, furyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, imida Zolyl, indolinyl, indolyl, isochromenyl, isoindolinyl, isoquinolinyl, isothiazolidinyl, isothiazolyl, isothiazolidinyl, morpholinyl, naphthyridinyl, oxadizolyl (oxadiazolyl), 2-oxoazepinyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl, Pyridyl, pyridyl N-oxide, quinoxalinyl, tetrahydrofuryl, tetrahigh Rooisoquinolinyl, tetrahydro-quinolinyl, thiamorpholinyl, thiamorpholinyl sulfoxide, thiazolyl, thiazolinyl, thiazolidinyl, thienofuryl, thienothienyl Or thienyl; Or azepinyl (C 1 -C 6 ) alkyl, benzimidazolyl (C 1 -C 6 ) alkyl, benzisoxazolyl (C 1 -C 6 ) alkyl, benzofurazanyl (C 1 -C 6 ) alkyl, Benzopyranyl (C 1 -C 6 ) alkyl, benzothiopyranyl (C 1 -C 6 ) alkyl, benzofuryl (C 1 -C 6 ) alkyl, benzothiazolyl (C 1 -C 6 ) alkyl, benzothier Neyl (C 1 -C 6 ) alkyl, benzoxazolyl (C 1 -C 6 ) alkyl, chromanyl (C 1 -C 6 ) alkyl, cynolinyl (C 1 -C 6 ) alkyl, dihydrobenzofuryl ( C 1 -C 6 ) alkyl, dihydrobenzothienyl (C 1 -C 6 ) alkyl, dihydrobenzothiopyranyl (C 1 -C 6 ) alkyl, dihydrobenzothio-pyranyl sulfone (C 1 -C 6 ) alkyl, furyl (C 1 -C 6 ) alkyl, imidazolidinyl (C 1 -C 6 ) alkyl, imidazolinyl (C 1 -C 6 ) alkyl, imidazolyl (C 1 -C 6 ) Alkyl, indolinyl (C 1 -C 6 ) alkyl, indolyl (C 1 -C 6 ) alkyl, isochromenyl (C 1 -C 6 ) alkyl, isoindolinyl (C 1 -C 6 ) alkyl, iso quinolinyl (C 1 -C 6) alkyl, isobutyl thiazolidinyl (C 1 -C 6) alkyl, iso Oh thiazolyl (C 1 -C 6) alkyl, isobutyl thiazolidinyl (C 1 -C 6) alkyl, morpholinyl (C 1 -C 6) alkyl, naphthyridine piperidinyl (C 1 -C 6) alkyl, oxadiazole thiazolyl (C 1 -C 6) alkyl, 2-oxide in children Jaffe carbonyl (C 1 -C 6) alkyl, 2-oxide Sophie piperazinyl (C 1 -C 6) alkyl, 2-oxo-piperidinyl (C 1 - C 6 ) alkyl, 2-oxopyrrolidinyl (C 1 -C 6 ) alkyl, piperidyl (C 1 -C 6 ) alkyl, piperazinyl (C 1 -C 6 ) alkyl, pyridyl (C 1- C 6 ) alkyl, pyridyl N-oxide (C 1 -C 6 ) alkyl, quinoxalinyl (C 1 -C 6 ) alkyl, tetrahydrofuryl (C 1 -C 6 ) alkyl, tetrahydroisoquinolinyl ( C 1 -C 6 ) alkyl, tetrahydro-quinolinyl (C 1 -C 6 ) alkyl, thiamopolynyl (C 1 -C 6 ) alkyl, thiamopolyyl sulfoxide (C 1 -C 6 ) alkyl , Thiazolyl (C 1 -C 6 ) alkyl, thiazolinyl (C 1 -C 6 ) alkyl, thiazolidinyl (C 1 -C 6 ) alkyl, thienofuryl (C 1 -C 6 ) alkyl, thienoti Enyl (C 1 -C 6 ) alkyl, or thienyl (C 1 -C 6 ) alkyl; Each R 4 and R 15 is independently H; R 5 is (C 1 -C 6 ) alkyl; R 6 is H; Each R 8 , R 9 , R 11 and R 12 is independently H or (C 1 -C 6 ) alkyl; R 10 is S; R 13 is H; R 16 is (C 1 -C 6 ) alkyl or substituted thio (C 1 -C 6 ) alkyl, wherein the substitution is (C 1 -C 6 ) alkyl; And a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 17 is H. 제4항에 있어서,The method of claim 4, wherein R1이 NR20R21; 각 R2이 (CH2)mSR22인 화합물 또는 그의 약제학적으로 수용가능한 염.R 1 is NR 20 R 21 ; Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each R 2 is (CH 2 ) m SR 22 . 제5항에 있어서,The method of claim 5, R3이 CH2; 각 R8 및 R9이 독립적으로 H; 및 R18이 COOR27인 화합물 또는 그의 약제학적으로 수용가능한 염.R 3 is CH 2 ; Each R 8 and R 9 is independently H; And a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 18 is COOR 27 . 제6항에 있어서,The method of claim 6, R1이 NH2; R2이 CH2SH; R5이 CH(CH3)(CH2CH3), CH(CH3)2, 또는 C(CH3)3; 각 R11, 및 R12이 독립적으로, CH3; R16이 (CH2)2SCH3, (CH2)3CH3 또는 CH2CH(CH3)2; 및 R18이 COOH 또는 COOCH3인 화합물 또는 그의 약제학적으로 수용가능한 염.R 1 is NH 2 ; R 2 is CH 2 SH; R 5 is CH (CH 3 ) (CH 2 CH 3 ), CH (CH 3 ) 2 , or C (CH 3 ) 3 ; Each R 11 , and R 12 is, independently, CH 3 ; R 16 is (CH 2 ) 2 SCH 3 , (CH 2 ) 3 CH 3 or CH 2 CH (CH 3 ) 2 ; And a compound wherein R 18 is COOH or COOCH 3 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 제4항에 있어서,The method of claim 4, wherein R1이 H; R2이 아제핀일, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴(benzisoxazolyl), 벤조푸라자닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 벤조푸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤즈옥사졸릴(benzoxazolyl), 크로마닐(chromanyl), 신놀리닐(cinnolinyl), 디하이드로벤조푸릴, 디하이드로벤조티에닐, 디하이드로벤조티오피라닐, 디하이드로벤조티오-피라닐 술폰, 푸릴, 이미다졸이디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 인돌리닐, 인돌릴, 이소크로마닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 모폴리닐, 나프티리디닐(naphthyridinyl), 옥사디아졸릴(oxadiazolyl), 2-옥소아제피닐(2-oxoazepinyl), 2-옥소피페라지닐(2-oxopiperazinyl), 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 피리딜, 피리딜 N-옥사이드, 퀸옥살리닐(quinoxalinyl), 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로-퀴놀리닐, 티아모폴리닐(thiamorpholinyl), 티아모폴리닐 설폭사이드(thiamorpholinyl sulfoxide), 티아졸릴, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 티에노푸릴, 티에노티에닐, 또는 티에닐; 또는 아제핀일(C1-C6)알킬, 벤즈이미다졸릴(C1-C6)알킬, 벤즈이속사졸릴(C1-C6)알킬, 벤조푸라자닐(C1-C6)알킬, 벤조피라닐(C1-C6)알킬, 벤조티오피라닐(C1-C6)알킬, 벤조푸릴(C1-C6)알킬, 벤조티아졸릴(C1-C6)알킬, 벤조티에닐(C1-C6)알킬, 벤즈옥사졸릴(C1-C6)알킬, 크로마닐(C1-C6)알킬, 신놀리닐(C1-C6)알킬, 디하이드로벤조푸릴(C1-C6)알킬, 디하이드로벤조티에닐(C1-C6)알킬, 디하이드로벤조티오피라닐(C1-C6)알킬, 디하이드로벤조티오-피라닐 술폰(C1-C6)알킬, 푸릴(C1-C6)알킬, 이미다졸이디닐(C1-C6)알킬, 이미다졸리닐(C1-C6)알킬, 이미다졸릴(C1-C6)알킬, 인돌리닐(C1-C6)알킬, 인돌릴(C1-C6)알킬, 이소크로마닐(C1-C6)알킬, 이소인돌리닐(C1-C6)알킬, 이소퀴놀리닐(C1-C6)알킬, 이소티아졸리디닐(C1-C6)알킬, 이소티아졸릴(C1-C6)알킬, 이소티아졸리디닐(C1-C6)알킬, 모플리닐(C1-C6)알킬, 나프티리디닐(C1-C6)알킬, 옥사디아졸릴(C1-C6)알킬, 2-옥소아제피닐(C1-C6)알킬, 2-옥소피페라지닐(C1-C6)알킬, 2-옥소피페리디닐(C1-C6)알킬, 2-옥소피롤리디닐(C1-C6)알킬, 피페리딜(C1-C6)알킬, 피페라지닐(C1-C6)알킬, 피리딜(C1-C6)알킬, 피리딜 N-옥사이드(C1-C6)알킬, 퀸옥살리닐(C1-C6)알킬, 테트라하이드로푸릴(C1-C6)알킬, 테트라하이드로이소퀴놀리닐(C1-C6)알킬, 테트라하이드로-퀴놀리닐(C1-C6)알킬, 티아모폴리닐(C1-C6)알킬, 티아모플리닐 설폭사이드(C1-C6)알킬, 티아졸릴(C1-C6)알킬, 티아졸리닐(C1-C6)알킬, 티아졸리디닐(C1-C6)알킬, 티에노푸릴(C1-C6)알킬, 티에노티에닐(C1-C6)알킬, 또는 티에닐(C1-C6)알킬인 화합물 또는 그의 약제학적으로 수용가능한 염.R 1 is H; R 2 is azepinyl, benzimidazolyl, benzisoxazolyl, benzofurazanyl, benzopyranyl, benzothiopyranyl, benzofuryl, benzothiazolyl, benzothienyl, benzoxazolyl, chroma Chromanyl, Cinnolinyl, Dihydrobenzofuryl, Dihydrobenzothienyl, Dihydrobenzothiopyranyl, Dihydrobenzothio-pyranyl sulfone, furyl, imidazolidinyl, imidazolinyl , Imidazolyl, indolinyl, indolyl, isochromenyl, isoindolinyl, isoquinolinyl, isothiazolidinyl, isothiazolyl, isothiazolidinyl, morpholinyl, naphthyridinyl, Oxadiazolyl, 2-oxoazepinyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolidinyl, piperidyl, pipe Ferrazinyl, pyridyl, pyridyl N-oxide, quinoxalinyl, tetrahydrofuryl, tetra Hydroisoquinolinyl, tetrahydro-quinolinyl, thiamorpholinyl, thiamorpholinyl sulfoxide, thiazolyl, thiazolinyl, thiazolidinyl, thienofuryl, thienothiier Nil, or thienyl; Or azepinyl (C 1 -C 6 ) alkyl, benzimidazolyl (C 1 -C 6 ) alkyl, benzisoxazolyl (C 1 -C 6 ) alkyl, benzofurazanyl (C 1 -C 6 ) alkyl, benzo Pyranyl (C 1 -C 6 ) alkyl, benzothiopyranyl (C 1 -C 6 ) alkyl, benzofuryl (C 1 -C 6 ) alkyl, benzothiazolyl (C 1 -C 6 ) alkyl, benzothienyl (C 1 -C 6 ) alkyl, benzoxazolyl (C 1 -C 6 ) alkyl, chromamanyl (C 1 -C 6 ) alkyl, cinnalinyl (C 1 -C 6 ) alkyl, dihydrobenzofuryl (C 1 -C 6 ) alkyl, dihydrobenzothienyl (C 1 -C 6 ) alkyl, dihydrobenzothiopyranyl (C 1 -C 6 ) alkyl, dihydrobenzothio-pyranyl sulfone (C 1 -C 6 ) Alkyl, furyl (C 1 -C 6 ) alkyl, imidazolidinyl (C 1 -C 6 ) alkyl, imidazolinyl (C 1 -C 6 ) alkyl, imidazolyl (C 1 -C 6 ) alkyl , Indolinyl (C 1 -C 6 ) alkyl, indolyl (C 1 -C 6 ) alkyl, isochromenyl (C 1 -C 6 ) alkyl, isoindolinyl (C 1 -C 6 ) alkyl, isoqui tease carbonyl (C 1 -C 6) alkyl, isobutyl thiazolidinyl (C 1 -C 6) alkyl, iso Oh thiazolyl (C 1 -C 6) alkyl, isobutyl thiazolidinyl (C 1 -C 6) alkyl, the parent replicon carbonyl (C 1 -C 6) alkyl, naphthyridine piperidinyl (C 1 -C 6) alkyl, oxadiazole thiazolyl (C 1 -C 6) alkyl, 2-oxide in children Jaffe carbonyl (C 1 -C 6) alkyl, 2-oxide Sophie piperazinyl (C 1 -C 6) alkyl, 2-oxo-piperidinyl (C 1 - C 6 ) alkyl, 2-oxopyrrolidinyl (C 1 -C 6 ) alkyl, piperidyl (C 1 -C 6 ) alkyl, piperazinyl (C 1 -C 6 ) alkyl, pyridyl (C 1- C 6 ) alkyl, pyridyl N-oxide (C 1 -C 6 ) alkyl, quinoxalinyl (C 1 -C 6 ) alkyl, tetrahydrofuryl (C 1 -C 6 ) alkyl, tetrahydroisoquinolinyl ( C 1 -C 6 ) alkyl, tetrahydro-quinolinyl (C 1 -C 6 ) alkyl, thiamopolynyl (C 1 -C 6 ) alkyl, thiamorphinyl sulfoxide (C 1 -C 6 ) alkyl , Thiazolyl (C 1 -C 6 ) alkyl, thiazolinyl (C 1 -C 6 ) alkyl, thiazolidinyl (C 1 -C 6 ) alkyl, thienofuryl (C 1 -C 6 ) alkyl, thienoti enyl (C 1 -C 6) alkyl, or thienyl (C 1 -C 6) alkyl, or a pharmaceutically Acceptable salts. 제8항에 있어서,The method of claim 8, R3이 CH2; 각 R8 및 R9이 독립적으로 H; 및 R18이 COOR27인 화합물 또는 그의 약제학적으로 수용가능한 염.R 3 is CH 2 ; Each R 8 and R 9 is independently H; And a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 18 is COOR 27 . 제9항에 있어서,The method of claim 9, R2이 이미다졸릴 또는 이미다졸릴(C1-C6)알킬; R5이 CH(CH3)(CH2CH3), CH(CH3)2, 또는 C(CH3)3; 각 R11 및 R12이 독립적으로 CH3; R16이 (CH2)2SCH3, (CH2)3CH3, 또는 CH2CH(CH3)2; 및 R18이 COOH 또는 COOCH3인 화합물 또는 그의 약제학적으로 수용가능한 염.R 2 is imidazolyl or imidazolyl (C 1 -C 6 ) alkyl; R 5 is CH (CH 3 ) (CH 2 CH 3 ), CH (CH 3 ) 2 , or C (CH 3 ) 3 ; Each R 11 and R 12 is independently CH 3 ; R 16 is (CH 2 ) 2 SCH 3 , (CH 2 ) 3 CH 3 , or CH 2 CH (CH 3 ) 2 ; And a compound wherein R 18 is COOH or COOCH 3 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 제3항에 있어서,The method of claim 3, R2이 (CH2)mSR20; 아제핀일, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴(benzisoxazolyl), 벤조푸라자닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 벤조푸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤즈옥사졸릴(benzoxazolyl), 크로마닐(chromanyl), 신놀리닐(cinnolinyl), 디하이드로벤조푸릴, 디하이드로벤조티에닐, 디하이드로벤조티오피라닐, 디하이드로벤조티오-피라닐 술폰, 푸릴, 이미다졸이디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 인돌리닐, 인돌릴, 이소크로마닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 모폴리닐, 나프티리디닐(naphthyridinyl), 옥사디아졸릴(oxadiazolyl), 2-옥소아제피닐(2-oxoazepinyl), 2-옥소피페라지닐(2-oxopiperazinyl), 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 피리딜, 피리딜 N-옥사이드, 퀸옥살리닐(quinoxalinyl), 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로-퀴놀리닐, 티아모폴리닐(thiamorpholinyl), 티아모폴리닐 설폭사이드(thiamorpholinyl sulfoxide), 티아졸릴, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 티에노푸릴, 티에노티에닐, 또는 티에닐; 또는, 아제핀일(C1-C6)알킬, 벤즈이미다졸릴(C1-C6)알킬, 벤즈이속사졸릴(C1-C6)알킬, 벤조푸라자닐(C1-C6)알킬, 벤조피라닐(C1-C6)알킬, 벤조티오피라닐(C1-C6)알킬, 벤조푸릴(C1-C6)알킬, 벤조티아졸릴(C1-C6)알킬, 벤조티에닐(C1-C6)알킬, 벤즈옥사졸릴(C1-C6)알킬, 크로마닐(C1-C6)알킬, 신놀리닐(C1-C6)알킬, 디하이드로벤조푸릴(C1-C6)알킬, 디하이드로벤조티에닐(C1-C6)알킬, 디하이드로벤조티오피라닐(C1-C6)알킬, 디하이드로벤조티오-피라닐 술폰(C1-C6)알킬, 푸릴(C1-C6)알킬, 이미다졸이디닐(C1-C6)알킬, 이미다졸리닐(C1-C6)알킬, 이미다졸릴(C1-C6)알킬, 인돌리닐(C1-C6)알킬, 인돌릴(C1-C6)알킬, 이소크로마닐(C1-C6)알킬, 이소인돌리닐(C1-C6)알킬, 이소퀴놀리닐(C1-C6)알킬, 이소티아졸리디닐(C1-C6)알킬, 이소티아졸릴(C1-C6)알킬, 이소티아졸리디닐(C1-C6)알킬, 모폴리닐(C1-C6)알킬, 나프티리디닐(C1-C6)알킬, 옥사디아졸릴(C1-C6)알킬, 2-옥소아제피닐(C1-C6)알킬, 2-옥소피페라지닐(C1-C6)알킬, 2-옥소피페리디닐(C1-C6)알킬, 2-옥소피롤리디닐(C1-C6)알킬, 피페리딜(C1-C6)알킬, 피페라지닐(C1-C6)알킬, 피리딜(C1-C6)알킬, 피리딜 N-옥사이드(C1-C6)알킬, 퀸옥살리닐(C1-C6)알킬, 테트라하이드로푸릴(C1-C6)알킬, 테트라하이드로이소퀴놀리닐(C1-C6)알킬, 테트라하이드로-퀴놀리닐(C1-C6)알킬, 티아모폴리닐(C1-C6)알킬, 티아모폴리닐 설폭사이드(C1-C6)알킬, 티아졸릴(C1-C6)알킬, 티아졸리닐(C1-C6)알킬, 티아졸리디닐(C1-C6)알킬, 티에노푸릴(C1-C6)알킬, 티에노티에닐(C1-C6)알킬, 또는 티에닐(C1-C6)알킬; 각 R8, R9, R11, 및 R12이 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬; R10이 S; R13이 H; 및 R15이 H인 화합물 또는 그의 약제학적으로 수용가능한 염.R 2 is (CH 2 ) m SR 20 ; Azepinyl, benzimidazolyl, benzisoxazolyl, benzofurazanyl, benzopyranyl, benzothiopyranyl, benzofuryl, benzothiazolyl, benzothienyl, benzoxazolyl, chromanyl ), Clinolinyl, dihydrobenzofuryl, dihydrobenzothienyl, dihydrobenzothiopyranyl, dihydrobenzothio-pyranyl sulfone, furyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, imida Zolyl, indolinyl, indolyl, isochromenyl, isoindolinyl, isoquinolinyl, isothiazolidinyl, isothiazolyl, isothiazolidinyl, morpholinyl, naphthyridinyl, oxadizolyl (oxadiazolyl), 2-oxoazepinyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl, Pyridyl, pyridyl N-oxide, quinoxalinyl, tetrahydrofuryl, tetrahigh Rooisoquinolinyl, tetrahydro-quinolinyl, thiamorpholinyl, thiamorpholinyl sulfoxide, thiazolyl, thiazolinyl, thiazolidinyl, thienofuryl, thienothienyl Or thienyl; Or azepinyl (C 1 -C 6 ) alkyl, benzimidazolyl (C 1 -C 6 ) alkyl, benzisoxazolyl (C 1 -C 6 ) alkyl, benzofurazanyl (C 1 -C 6 ) alkyl, Benzopyranyl (C 1 -C 6 ) alkyl, benzothiopyranyl (C 1 -C 6 ) alkyl, benzofuryl (C 1 -C 6 ) alkyl, benzothiazolyl (C 1 -C 6 ) alkyl, benzothier Neyl (C 1 -C 6 ) alkyl, benzoxazolyl (C 1 -C 6 ) alkyl, chromanyl (C 1 -C 6 ) alkyl, cynolinyl (C 1 -C 6 ) alkyl, dihydrobenzofuryl ( C 1 -C 6 ) alkyl, dihydrobenzothienyl (C 1 -C 6 ) alkyl, dihydrobenzothiopyranyl (C 1 -C 6 ) alkyl, dihydrobenzothio-pyranyl sulfone (C 1 -C 6 ) alkyl, furyl (C 1 -C 6 ) alkyl, imidazolidinyl (C 1 -C 6 ) alkyl, imidazolinyl (C 1 -C 6 ) alkyl, imidazolyl (C 1 -C 6 ) Alkyl, indolinyl (C 1 -C 6 ) alkyl, indolyl (C 1 -C 6 ) alkyl, isochromenyl (C 1 -C 6 ) alkyl, isoindolinyl (C 1 -C 6 ) alkyl, iso quinolinyl (C 1 -C 6) alkyl, isobutyl thiazolidinyl (C 1 -C 6) alkyl, iso Oh thiazolyl (C 1 -C 6) alkyl, isobutyl thiazolidinyl (C 1 -C 6) alkyl, morpholinyl (C 1 -C 6) alkyl, naphthyridine piperidinyl (C 1 -C 6) alkyl, oxadiazole thiazolyl (C 1 -C 6) alkyl, 2-oxide in children Jaffe carbonyl (C 1 -C 6) alkyl, 2-oxide Sophie piperazinyl (C 1 -C 6) alkyl, 2-oxo-piperidinyl (C 1 - C 6 ) alkyl, 2-oxopyrrolidinyl (C 1 -C 6 ) alkyl, piperidyl (C 1 -C 6 ) alkyl, piperazinyl (C 1 -C 6 ) alkyl, pyridyl (C 1- C 6 ) alkyl, pyridyl N-oxide (C 1 -C 6 ) alkyl, quinoxalinyl (C 1 -C 6 ) alkyl, tetrahydrofuryl (C 1 -C 6 ) alkyl, tetrahydroisoquinolinyl ( C 1 -C 6 ) alkyl, tetrahydro-quinolinyl (C 1 -C 6 ) alkyl, thiamopolynyl (C 1 -C 6 ) alkyl, thiamopolyyl sulfoxide (C 1 -C 6 ) alkyl , Thiazolyl (C 1 -C 6 ) alkyl, thiazolinyl (C 1 -C 6 ) alkyl, thiazolidinyl (C 1 -C 6 ) alkyl, thienofuryl (C 1 -C 6 ) alkyl, thienoti Enyl (C 1 -C 6 ) alkyl, or thienyl (C 1 -C 6 ) alkyl; Each R 8 , R 9 , R 11 , and R 12 is independently H or (C 1 -C 6 ) alkyl; R 10 is S; R 13 is H; And a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 15 is H. 제11항에 있어서,The method of claim 11, R1이 NR20R21; R2이 (CH2)mSR22인 화합물 또는 그의 약제학적으로 수용가능한 염.R 1 is NR 20 R 21 ; R 2 is (CH 2 ) m SR 22 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 제12항에 있어서,The method of claim 12, R3이 CH2; 각 R8 및 R9이 H; 및 R19이 치환되거나 또는 치환되지 않은 페닐(C1-C6)알킬, 나프틸(C1-C6)알킬, 안트라세닐(C1-C6)알킬, 바이페닐(C1-C6)알킬, 테트라하이드로나프틸(C1-C6)알킬, 인다닐(C1-C6)알킬, 또는 펜안트레닐(C1-C6)알킬-상기에서, 치환은 할로 또는 (C1-C6)알킬로 됨-인 화합물 또는 그의 약제학적으로 수용가능한 염.R 3 is CH 2 ; Each R 8 and R 9 is H; And R 19 is phenyl (C 1 -C 6) unsubstituted or substituted alkyl, naphthyl (C 1 -C 6) alkyl, anthracenyl (C 1 -C 6) alkyl, biphenyl (C 1 -C 6 ) Alkyl, tetrahydronaphthyl (C 1 -C 6 ) alkyl, indanyl (C 1 -C 6 ) alkyl, or phenanthrenyl (C 1 -C 6 ) alkyl—wherein the substitution is halo or (C 1 -C 6 ) alkyl- or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 제13항에 있어서,The method of claim 13, R1이 NH2; R2이 CH2SH; 각 R11 및 R12이 독립적으로 CH3; 및 R19이 2,3-디클로로벤질 또는 1-나프틸메틸인 화합물 또는 그의 약제학적으로 수용가능한 염.R 1 is NH 2 ; R 2 is CH 2 SH; Each R 11 and R 12 is independently CH 3 ; And a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 19 is 2,3-dichlorobenzyl or 1-naphthylmethyl. 제11항에 있어서,The method of claim 11, R1이 H; 및 R2이 아제핀일, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴(benzisoxazolyl), 벤조푸라자닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 벤조푸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤즈옥사졸릴(benzoxazolyl), 크로마닐(chromanyl), 신놀리닐(cinnolinyl), 디하이드로벤조푸릴, 디하이드로벤조티에닐, 디하이드로벤조티오피라닐, 디하이드로벤조티오-피라닐 술폰, 푸릴, 이미다졸이디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 인돌리닐, 인돌릴, 이소크로마닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 모폴리닐, 나프티리디닐(naphthyridinyl), 옥사디아졸릴(oxadiazolyl), 2-옥소아제피닐(2-oxoazepinyl), 2-옥소피페라지닐(2-oxopiperazinyl), 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 피리딜, 피리딜 N-옥사이드, 퀸옥살리닐(quinoxalinyl), 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로-퀴놀리닐, 티아모폴리닐(thiamorpholinyl), 티아모폴리닐 설폭사이드(thiamorpholinyl sulfoxide), 티아졸릴, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 티에노푸릴, 티에노티에닐, 또는 티에닐; 또는, 아제핀일(C1-C6)알킬, 벤즈이미다졸릴(C1-C6)알킬, 벤즈이속사졸릴(C1-C6)알킬, 벤조푸라자닐(C1-C6)알킬, 벤조피라닐(C1-C6)알킬, 벤조티오피라닐(C1-C6)알킬, 벤조푸릴(C1-C6)알킬, 벤조티아졸릴(C1-C6)알킬, 벤조티에닐(C1-C6)알킬, 벤즈옥사졸릴(C1-C6)알킬, 크로마닐(C1-C6)알킬, 신놀리닐(C1-C6)알킬, 디하이드로벤조푸릴(C1-C6)알킬, 디하이드로벤조티에닐(C1-C6)알킬, 디하이드로벤조티오피라닐(C1-C6)알킬, 디하이드로벤조티오-피라닐 술폰(C1-C6)알킬, 푸릴(C1-C6)알킬, 이미다졸이디닐(C1-C6)알킬, 이미다졸리닐(C1-C6)알킬, 이미다졸릴(C1-C6)알킬, 인돌리닐(C1-C6)알킬, 인돌릴(C1-C6)알킬, 이소크로마닐(C1-C6)알킬, 이소인돌리닐(C1-C6)알킬, 이소퀴놀리닐(C1-C6)알킬, 이소티아졸리디닐(C1-C6)알킬, 이소티아졸릴(C1-C6)알킬, 이소티아졸리디닐(C1-C6)알킬, 모폴리닐(C1-C6)알킬, 나프티리디닐(C1-C6)알킬, 옥사디아졸릴(C1-C6)알킬, 2-옥소아제피닐(C1-C6)알킬, 2-옥소피페라지닐(C1-C6)알킬, 2-옥소피페리디닐(C1-C6)알킬, 2-옥소피롤리디닐(C1-C6)알킬, 피페리딜(C1-C6)알킬, 피페라지닐(C1-C6)알킬, 피리딜(C1-C6)알킬, 피리딜 N-옥사이드(C1-C6)알킬, 퀸옥살리닐(C1-C6)알킬, 테트라하이드로푸릴(C1-C6)알킬, 테트라하이드로이소퀴놀리닐(C1-C6)알킬, 테트라하이드로-퀴놀리닐(C1-C6)알킬, 티아모폴리닐(C1-C6)알킬, 티아모폴리닐 설폭사이드(C1-C6)알킬, 티아졸릴(C1-C6)알킬, 티아졸리닐(C1-C6)알킬, 티아졸리디닐(C1-C6)알킬, 티에노푸릴(C1-C6)알킬, 티에노티에닐(C1-C6)알킬, 또는 티에닐(C1-C6)알킬인 화합물 또는 그의 약제학적으로 수용가능한 염.R 1 is H; And R 2 is azepinyl, benzimidazolyl, benzisoxazolyl, benzofurazanyl, benzopyranyl, benzothiopyranyl, benzofuryl, benzothiazolyl, benzothienyl, benzoxazolyl, Chromanyl, clinolinyl, dihydrobenzofuryl, dihydrobenzothienyl, dihydrobenzothiopyranyl, dihydrobenzothio-pyranyl sulfone, furyl, imidazolidinyl, imidazoli Neil, imidazolyl, indolinyl, indolyl, isochromenyl, isoindolinyl, isoquinolinyl, isothiazolidinyl, isothiazolyl, isothiazolidinyl, morpholinyl, naphthyridinyl , Oxadiazolyl, 2-oxoazepinyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolidinyl, piperidyl, Piperazinyl, pyridyl, pyridyl N-oxide, quinoxalinyl, tetrahydrofuryl, te Lahydroisoquinolinyl, tetrahydro-quinolinyl, thiamorpholinyl, thiamorpholinyl sulfoxide, thiazolyl, thiazolinyl, thiazolidinyl, thienofuryl, thienoti Enyl, or thienyl; Or azepinyl (C 1 -C 6 ) alkyl, benzimidazolyl (C 1 -C 6 ) alkyl, benzisoxazolyl (C 1 -C 6 ) alkyl, benzofurazanyl (C 1 -C 6 ) alkyl, Benzopyranyl (C 1 -C 6 ) alkyl, benzothiopyranyl (C 1 -C 6 ) alkyl, benzofuryl (C 1 -C 6 ) alkyl, benzothiazolyl (C 1 -C 6 ) alkyl, benzothier Neyl (C 1 -C 6 ) alkyl, benzoxazolyl (C 1 -C 6 ) alkyl, chromanyl (C 1 -C 6 ) alkyl, cynolinyl (C 1 -C 6 ) alkyl, dihydrobenzofuryl ( C 1 -C 6 ) alkyl, dihydrobenzothienyl (C 1 -C 6 ) alkyl, dihydrobenzothiopyranyl (C 1 -C 6 ) alkyl, dihydrobenzothio-pyranyl sulfone (C 1 -C 6 ) alkyl, furyl (C 1 -C 6 ) alkyl, imidazolidinyl (C 1 -C 6 ) alkyl, imidazolinyl (C 1 -C 6 ) alkyl, imidazolyl (C 1 -C 6 ) alkyl, indolinyl (C 1 -C 6) alkyl, indolyl (C 1 -C 6) alkyl, iso-chromanyl (C 1 -C 6) alkyl, isoindolinone carbonyl (C 1 -C 6) alkyl, iso quinolinyl (C 1 -C 6) alkyl, isobutyl thiazolidinyl (C 1 -C 6) alkyl, iso Oh thiazolyl (C 1 -C 6) alkyl, isobutyl thiazolidinyl (C 1 -C 6) alkyl, morpholinyl (C 1 -C 6) alkyl, naphthyridine piperidinyl (C 1 -C 6) alkyl, oxadiazole thiazolyl (C 1 -C 6) alkyl, 2-oxide in children Jaffe carbonyl (C 1 -C 6) alkyl, 2-oxide Sophie piperazinyl (C 1 -C 6) alkyl, 2-oxo-piperidinyl (C 1 - C 6 ) alkyl, 2-oxopyrrolidinyl (C 1 -C 6 ) alkyl, piperidyl (C 1 -C 6 ) alkyl, piperazinyl (C 1 -C 6 ) alkyl, pyridyl (C 1- C 6 ) alkyl, pyridyl N-oxide (C 1 -C 6 ) alkyl, quinoxalinyl (C 1 -C 6 ) alkyl, tetrahydrofuryl (C 1 -C 6 ) alkyl, tetrahydroisoquinolinyl ( C 1 -C 6 ) alkyl, tetrahydro-quinolinyl (C 1 -C 6 ) alkyl, thiamopolynyl (C 1 -C 6 ) alkyl, thiamopolyyl sulfoxide (C 1 -C 6 ) alkyl , Thiazolyl (C 1 -C 6 ) alkyl, thiazolinyl (C 1 -C 6 ) alkyl, thiazolidinyl (C 1 -C 6 ) alkyl, thienofuryl (C 1 -C 6 ) alkyl, thienoti Compounds or medicaments that are enyl (C 1 -C 6 ) alkyl, or thienyl (C 1 -C 6 ) alkyl Academically acceptable salts. 제15항에 있어서,The method of claim 15, R3이 CH2; 각 R8 및 R9이 독립적으로, H; 및 R19이 치환되거나 치환되지 않은 페닐(C1-C6)알킬, 나프틸(C1-C6)알킬, 안트라세닐(C1-C6)알킬, 바이페닐(C1-C6)알킬, 테트라하이드로나프틸(C1-C6)알킬, 인다닐(C1-C6)알킬, 또는 펜안트레닐(C1-C6)알킬-상기에서, 치환은 할로 또는 (C1-C6)알킬로 됨-인 화합물 또는 그의 약제학적으로 수용가능한 염.R 3 is CH 2 ; Each R 8 and R 9 is independently H; And R 19 is phenyl optionally substituted (C 1 -C 6) alkyl, naphthyl (C 1 -C 6) alkyl, anthracenyl (C 1 -C 6) alkyl, biphenyl (C 1 -C 6) Alkyl, tetrahydronaphthyl (C 1 -C 6 ) alkyl, indanyl (C 1 -C 6 ) alkyl, or phenanthrenyl (C 1 -C 6 ) alkyl—wherein the substitution is halo or (C 1- C 6 ) alkyl-phosphorus or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 제16항에 있어서,The method of claim 16, R2이 이미다졸릴 또는 이미다졸릴 (C1-C6)알킬; 각 R11 및 R12이 독립적으로 CH3; 및 R19이 2,3-디클로로벤질 또는 1-나프틸메틸인 화합물 또는 그의 약제학적으로 수용가능한 염.R 2 is imidazolyl or imidazolyl (C 1 -C 6 ) alkyl; Each R 11 and R 12 is independently CH 3 ; And a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 19 is 2,3-dichlorobenzyl or 1-naphthylmethyl. 제1항에 있어서,The method of claim 1, 상기 화합물이 하기의 식의 화합물 중에서 선택되는 것인 화합물 또는 그의 약제학적으로 수용가능한 염.The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is selected from compounds of the formula 제1 성분 및 제2 성분으로 이루어지는 화합물에 있어서, 상기 각 제1 성분 및 제2 성분은 독립적으로, 제1 성분의 R2 및 제2 성분의 R2이 독립적으로 -(CH2)mS-이고 디설파이드 결합을 형성하는 것을 제외하고는 제1항에 정의된 식 I 또는 식 II인 화합물 또는 그의 약제학적으로 수용가능한 염.In the compound of claim 1 comprising a component and a second component, each of the first component and the second component are, each independently, a first component of the R 2 and the R 2 of the second component is independently - (CH 2) m S- And a compound of formula I or formula II as defined in claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, except that it forms a disulfide bond. 제19항에 있어서,The method of claim 19, 상기 제1 및 제2 성분이 동일한 화합물 또는 그의 약제학적으로 수용가능한 염.A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the first and second components are the same. 제1항에 정의된 화합물 또는 그의 약제학적으로 수용가능한 염의 치료학적 효과량을 포함하는 종양 또는 재협착 치료용 제약학적 조성물.A pharmaceutical composition for treating tumors or restenosis comprising a therapeutically effective amount of a compound as defined in claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 제21항에 있어서,The method of claim 21, 상기 화합물 또는 그의 염이 제18항에 정의된 화합물 또는 그의 약제학적으로 수용가능한 염인 제약학적 조성물.Pharmaceutical composition wherein said compound or salt thereof is a compound as defined in claim 18 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 제21항에 있어서,The method of claim 21, 상기 화합물 또는 염이 제19항에 정의된 화합물 또는 그의 약제학적으로 수용가능한 염인 제약학적 조성물.Pharmaceutical composition wherein said compound or salt is a compound as defined in claim 19 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
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