KR100472914B1 - Angiogenesis inhibitors - Google Patents

Abstract

본 발명은 시스테인 프로테아제 억제 화합물을 함유하는 혈관형성 억제제에 관한 것이다. 바람직한 시스테인 프로테아제 억제 화합물로서 에폭시석신산 화합물, 펩타이드 할로히드라지드 화합물, 칼파인 억제 화합물, 하기 일반식 (I) 의 화합물 및 하기 일반식 (VI) 의 화합물이 사용될 수 있다.The present invention relates to an angiogenesis inhibitor containing cysteine protease inhibitory compounds. As preferred cysteine protease inhibiting compounds, an epoxy succinic acid compound, a peptide halohydrazide compound, a calpine inhibiting compound, a compound of the following general formula (I) and a compound of the following general formula (VI) can be used.

본 발명의 혈관형성 억제제는 생 조직에서 새로운 혈관 형성을 억제하기 때문에 창상 치유, 염증, 종양 증식 등에 관련된 혈관형성 및 당뇨성 망막증, 미숙아 망막증, 망막 정맥성 폐색, 노인성 원판상 황반변성 등에서 관찰되는 혈관형성의 우수한 치료제 또는 예방제로 사용될 수 있을 뿐만 아니라 종양 전이의 예방제로서 사용될 수 있다.Angiogenesis inhibitors of the present invention inhibit the formation of new blood vessels in living tissues, and thus, blood vessels observed in angiogenesis and diabetic retinopathy, prematurity retinopathy, retinal vein occlusion, senile discoidal macular degeneration, etc. Not only can be used as an excellent therapeutic or prophylactic agent of formation, but also as a prophylactic agent of tumor metastasis.

Description

혈관형성 억제제Angiogenesis inhibitors

본 발명은 시스테인 프로테아제 억제 화합물을 함유하는 혈관형성 억제제에 관한 것이다.The present invention relates to an angiogenesis inhibitor containing cysteine protease inhibitory compounds.

혈관형성은 새로운 혈관이 생성되어 생체내에서 새로운 혈관망을 형성하는 현상이다. 혈관형성은 배자, 태아, 태반, 자궁 등에서의 발생 및 생식과 같은 정상적인 생리학적 환경하에서 관찰된다. 혈관형성은 또한 창상 치료, 염증, 종양 증식 등을 수반하고, 당뇨성 망막증, 미숙아 망막증, 망막 정맥성 폐색, 노인성 원판상 황반변성 등에서 안과적으로 나타나는 병리적 현상이다.Angiogenesis is a phenomenon in which new blood vessels are produced to form new blood vessel networks in vivo. Angiogenesis is observed under normal physiological conditions such as development and reproduction in the embryo, fetus, placenta, uterus and the like. Angiogenesis is also a pathological phenomenon that involves wound healing, inflammation, tumor proliferation, etc., and is ophthalmic in diabetic retinopathy, prematurity retinopathy, retinal vein occlusion, senile discoidal macular degeneration, and the like.

혈관형성은 내피세포의 기능 및 증식에 따라 크게 좌우되며, 하기 단계에 의해서 가장 작은 혈관으로 진행하는 다단계 반응인 것으로 여겨진다. 즉, 새로운 혈관은 아마도 (1) 분화시 휴지기에 있는 혈관 내피세포의 활성화, (2) 프로테아제 활성을 나타내는 내피세포에 의한 기저막과 같은 세포 매트릭스의 파괴, (3) 내피세포의 이동, (4) 내피세포의 증식 및 (5) 내피세포의 분화에 의한 관-형성의 연속적 요소 반응의 결과로서 형성된다[참조: T. Oikawa, Drug News Perspest, Vol. 6, pp. 157-162 (1993)]. 이들 반응의 각 단계는 혈관형성 프로모터(promoter)에 의해 촉진된다. 이와 같은 혈관형성 프로모터로는, 예를 들어 종양 조직으로 부터 분비된 혈관유도 인자[예를 들어 종양 혈관형성 인자(TAF)], 및 여러 정상조직에 존재하는 섬유아세포 성장인자(FGF), 혈소판으로 부터 유도된 내피세포 성장인자 및 혈관 내피세포 성장 인자와 같은 성장인자가 포함된다. 또한, 시토킨, 프로스타글란딘, 모노부틸린 및 안지오게닌은 보고에 의하면 유사한 직간접 효과를 갖는다[참조: M. Klagsbrun et al., Annu. Rev. Physiol., Vol. 53, pp. 217-239 (1991)].Angiogenesis is highly dependent on the function and proliferation of endothelial cells and is believed to be a multistage reaction that proceeds to the smallest vessels by the following steps. That is, new blood vessels may (1) activate vascular endothelial cells at rest during differentiation, (2) disruption of the cell matrix, such as the basement membrane, by endothelial cells showing protease activity, (3) endothelial cell migration, (4) Formed as a result of a continuous urea response of tube-forming by proliferation of endothelial cells and (5) differentiation of endothelial cells. T. Oikawa, Drug News Perspest, Vol. 6, pp. 157-162 (1993). Each stage of these responses is facilitated by an angiogenic promoter. Such angiogenic promoters include, for example, angiogenesis factors (eg, tumor angiogenesis factor (TAF)) secreted from tumor tissue, and fibroblast growth factor (FGF), platelets present in various normal tissues. Growth factors such as endothelium growth factor and vascular endothelial growth factor derived therefrom. In addition, cytokines, prostaglandins, monobutylins and angiogenins reportedly have similar direct and indirect effects. See M. Klagsbrun et al., Annu. Rev. Physiol., Vol. 53, pp. 217-239 (1991).

혈관형성을 억제하는 물질로는 내피세포의 성장을 억제하는 코르티손; 내피세포에 의한 플라스미노겐 활성화제의 생산을 억제하는 메드록시프로게스테론 아세테이트; 내피세포 및 관-형성의 증식을 억제하는 푸마길린산 유도체; 내피세포의 증식 및 이동을 억제하는 폴리사카라이드 설페이트 SD-4152; 및 내피세포 분화의 변형에 반응하는 레티논산[참조: Tsutomu Oikawa, vol. 2, pp. 470-480 (1992)]과 같은 안지오스태틱(angiostatic) 스테로이드[참조: Folkman, J. et al., Science, Vol. 221, p. 719 (1983)]가 포함된다.Materials that inhibit angiogenesis include cortisone, which inhibits the growth of endothelial cells; Hydroxyprogesterone acetate which inhibits the production of plasminogen activator by endothelial cells; Fumaginic acid derivatives that inhibit proliferation of endothelial cells and tube-forming; Polysaccharide sulfate SD-4152, which inhibits proliferation and migration of endothelial cells; And retinoic acid in response to modification of endothelial cell differentiation [Tsutomu Oikawa, vol. 2, pp. 470-480 (1992)], such as angiostatic steroids (Follkman, J. et al., Science, Vol. 221, p. 719 (1983).

그러나, 혈관형성을 억제하는 상기 언급된 약제는 이들중 일부가 강한 부작용을 일으켜 안정성에 문제가 있고, 나머지는 불충분한 효과를 나타내기 때문에 혈관형성을 임상적으로 억제하기에 완전한 치료제는 아니다.However, the above-mentioned agents that inhibit angiogenesis are not a complete therapeutic agent for clinically inhibiting angiogenesis because some of them cause strong side effects and thus have problems with stability, and others have insufficient effects.

따라서, 본 발명의 목적은 강력한 혈관형성-억제효과를 제공하는 약제학적 제제를 제공하는 것이다.Accordingly, it is an object of the present invention to provide pharmaceutical preparations that provide potent angiogenesis-inhibitory effects.

본 발명에 따라, (1) 시스테인 프로테아제 억제 화합물을 함유하는 혈관형성 억제제가 제공된다.According to the present invention, there is provided an angiogenesis inhibitor containing (1) a cysteine protease inhibitory compound.

시스테인 프로테아제는 효소 분자의 활성 부위에 시스테인 잔기를 갖고, 카텝신 B, H 및 L 및 디펩티딜 펩티다제(이들은 모두 리소좀 효소 분획이다), 및 다른 것 중에서도 세포질에서 발생하는 칼파인과 같은 종을 포함하는 프로테아제이다. 이들 효소의 생리학적 역할에 대해 조사할 여지가 아직 많이 남아 있기는 하지만, 최근들어 이들의 역할에 대해 상당한 주의를 기울이고 있는 실정이다. 예를 들어, 칼파인은 칼슘 이온에 의해 활성화되고 중성에서 최적의 pH 를 갖는, 세상 곳곳에 산재해 있는 프로테아제인 것으로 알려져 있다. 현재까지 밝혀진 바로, 칼파인은 세포의 골격 단백질의 분해, 단백질 키나제 C 와 같은 불활성 세포 전구체의 활성화 및 수용체 단백질의 분해에 참여한다. 이 효소 활성화의 비정상성이 많은 질병에 포함되어 있음이 또한 밝혀졌다. 예를 들어 이들로는 뇌종증(발작), 지주막하 출혈, 알츠하이머병, 허혈증, 근위축증, 백내장, 혈소판 응집장애, 관절염 및 골다공증과 같은 치료저항성 질병이 포함된다[참조: Trends in Pharmacological Science, Vol. 15, p. 412 (1994)].Cysteine proteases have a cysteine residue at the active site of the enzyme molecule, cathepsin B, H and L, and dipeptidyl peptidase (all of which are lysosomal enzyme fractions), and among others, such as calpine, which occurs in the cytoplasm. Protease. Although much room remains to be investigated for the physiological role of these enzymes, much attention has been paid to their role in recent years. For example, calpine is known to be a scattered protease that is activated by calcium ions and has an optimal pH at neutral. As far as has been found, calpine is involved in the degradation of skeletal proteins in cells, the activation of inert cell precursors such as protein kinase C and the degradation of receptor proteins. It has also been found that the abnormality of this enzyme activation is included in many diseases. For example, these include treatment-resistant diseases such as encephalopathy (seizures), subarachnoid hemorrhage, Alzheimer's disease, ischemia, muscular dystrophy, cataracts, platelet aggregation disorders, arthritis and osteoporosis. Trends in Pharmacological Science, Vol. 15, p. 412 (1994).

본 발명의 혈관형성 억제제는 다음과 같은 특징을 가질 수 있다.Angiogenesis inhibitor of the present invention may have the following characteristics.

(2) 시스테인 프로테아제 억제 화합물이 칼파인 억제 화합물인 상기 (1)의 혈관형성 억제제.(2) The angiogenesis inhibitor according to the above (1), wherein the cysteine protease inhibitory compound is a calpine inhibitory compound.

(3) 칼파인 억제 화합물이 칼파스타틴 및 칼파스타틴 펩타이드 중에서 선택된 적어도 하나의 화합물인 상기 (2)의 혈관형성 억제제.(3) The angiogenesis inhibitor according to the above (2), wherein the calpain inhibitor compound is at least one compound selected from calpastatin and calpastatin peptide.

(4) 칼파스타틴 펩타이드가 일반식 -Gly-A-Tyr-Arg- (여기에서, A 는 -Lys-Arg-Glu-Val-Thr-Ile-Pro-Pro-Lys-, -Lys-Arg-Glu-Val-Thr-Leu-Pro-Pro-Lys-, -Glu-Asp-Asp-Glu-Thr-Ile-Pro-Ser-Glu-, -Glu-Asp-Asp-Glu-Thr-Val-Pro-Pro-Glu-, -Glu-Asp-Asp-Glu-Thr-Val-Pro-Ala-Glu-, -Glu-Lys-Glu-Glu-Thr-Ile-Pro-Pro-Asp 또는 -Glu-Arg-Asp-Asp-Thr-Ile-Pro-Pro-Glu 이다)의 아미노산 서열을 갖는 펩타이드 중에서 선택된 적어도 하나의 화합물인 상기 (3)의 혈관형성 억제제.(4) The calpastatin peptide is of the general formula -Gly-A-Tyr-Arg- (where A is -Lys-Arg-Glu-Val-Thr-Ile-Pro-Pro-Lys-, -Lys-Arg-Glu -Val-Thr-Leu-Pro-Pro-Lys-, -Glu-Asp-Asp-Glu-Thr-Ile-Pro-Ser-Glu-, -Glu-Asp-Asp-Glu-Thr-Val-Pro-Pro -Glu-, -Glu-Asp-Asp-Glu-Thr-Val-Pro-Ala-Glu-, -Glu-Lys-Glu-Glu-Thr-Ile-Pro-Pro-Asp or -Glu-Arg-Asp- An angiogenesis inhibitor according to the above (3), which is at least one compound selected from peptides having an amino acid sequence of Asp-Thr-Ile-Pro-Pro-Glu.

(5) 칼파스타틴 펩타이드가 식 Asp-Pro-Met-Ser-Ser-Thr-Tyr-Ile-Glu-Glu-Leu-Gly-Lys-Arg-Glu-Val-Thr-Ile-Pro-Pro-Lys-Tyr-Arg-Glu-Leu-Leu-Ala의 아미노산 서열을 갖는 상기 (4)의 혈관형성 억제제.(5) Calpastatin Peptide Formula Asp-Pro-Met-Ser-Ser-Thr-Tyr-Ile-Glu-Glu-Leu-Gly-Lys-Arg-Glu-Val-Thr-Ile-Pro-Pro-Lys- The angiogenesis inhibitor according to the above (4), having the amino acid sequence of Tyr-Arg-Glu-Leu-Leu-Ala.

(6) 칼파인 억제 화합물이 칼파인에 있어서 칼모둘린과 매우 높은 상동성을 갖는 Ca²⁺-결합 부위를 억제하는 상기 (2)의 혈관형성 억제제.(6) The angiogenesis inhibitor according to the above (2), wherein the calpine inhibitor compound inhibits a Ca ²⁺ -binding site which has a very high homology with calmodulin in calpine.

(7) 칼모둘린과 매우 높은 상동성을 갖는 Ca²⁺-결합 부위를 억제하는 화합물이 칼모둘린 길항 화합물 중에서 선택된 적어도 하나의 화합물인 상기 (6)의 혈관형성 억제제.(7) The angiogenesis inhibitor according to the above (6), wherein the compound which inhibits the Ca ²⁺ -binding site having very high homology with calmodulin is at least one compound selected from calmodulin antagonist compounds.

(8) 시스테인 프로테아제 억제 화합물이 에폭시석신산 펩타이드 화합물, 펩타이드 알데히드 화합물, 펩타이드 할로메탄 화합물, 펩타이드 디아조메탄 화합물, 펩타이드 할로히드라지드 화합물, 펩타이드 디설파이드 화합물, 펩타이드 케토아미드 화합물 및 이소코우마린 화합물로 구성된 그룹 중에서 선택된 적어도 하나의 화합물인 상기 (I)의 혈관형성 억제제.(8) The cysteine protease inhibitory compound consists of an epoxy succinic acid peptide compound, a peptide aldehyde compound, a peptide halomethane compound, a peptide diazomethane compound, a peptide halohydrazide compound, a peptide disulfide compound, a peptide ketoamide compound and an isocomarin compound An angiogenesis inhibitor of (I), which is at least one compound selected from the group.

(9) 시스테인 프로테아제 억제 화합물이 에폭시석신산 펩타이드 화합물인 상기 (8)의 혈관형성 억제제.(9) The angiogenesis inhibitor according to the above (8), wherein the cysteine protease inhibiting compound is an epoxy succinic acid peptide compound.

(10) 시스테인 프로테아제 억제 화합물이 하기 일반식 (I) 의 에폭시석신산 펩타이드 화합물 또는 그의 염인 상기 (9)의 혈관형성 억제제:(10) The angiogenesis inhibitor according to the above (9), wherein the cysteine protease inhibiting compound is an epoxy succinic acid peptide compound of the general formula (I) or a salt thereof:

상기 식에서,Where

R¹ 은 임의로 에스테르화된 카복시 또는 임의로 치환된 카복스아미드이고;R ¹ is optionally esterified carboxy or optionally substituted carboxamide;

R² 는 수소 또는 저급(다른 지시가 없는한 "저급"은 본 명세서에서 "1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는것" 을 의미한다) 알킬이거나, R³ 또는 R⁴ 와 함께 환을 형성하며;R ² is hydrogen or lower (unless otherwise indicated, “lower” means “having from 1 to 6 carbon atoms” herein) alkyl or forms a ring with R ³ or R ⁴ ;

R³ 및 R⁴ 는 동일하거나 상이하고, 각각 수소, 임의로 치환된 저급 알킬 또는 임의로 치환된 설파이드이거나, R³ 및 R⁴ 는 함께 환을 형성하며;R ³ and R ⁴ are the same or different and are each hydrogen, optionally substituted lower alkyl or optionally substituted sulfide, or R ³ and R ⁴ together form a ring;

R⁵ 는 일반식R ⁵ is a general formula

의 치환된 페닐 (여기에서, R⁶ 은 할로겐 원자 또는 알콕시이다) 또는 일반식 SO₂-R⁷ (III) (여기에서, R⁷ 은 저급 알킬에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아미노이다)의 치환된 설포닐이며;Substituted phenyl, wherein R ⁶ is a halogen atom or alkoxy, or of the general formula SO ₂ -R ⁷ (III), wherein R ⁷ is aryl or optionally substituted amino optionally substituted by lower alkyl Substituted sulfonyl;

n 은 0 또는 1 이다.n is 0 or 1;

(11) R¹ 이 임의로 에스테르화된 카복시, 또는 하이드록시 또는 아르알킬옥시에 의해 임의로 치환된 카복스아미드인 상기 (10)의 혈관형성 억제제.(11) The angiogenesis inhibitor according to the above (10), wherein R ¹ is optionally esterified carboxy, or carboxamide optionally substituted by hydroxy or aralkyloxy.

(12) R² 가 수소 또는 메틸인 상기 (10)의 혈관형성 억제제.(12) The angiogenesis inhibitor according to the above (10), wherein R ² is hydrogen or methyl.

(13) R² 및 R³, 또는 R³ 및 R⁴ 가 함께 피롤리딘 환을 형성하는 상기 (10)의 혈관형성 억제제.(13) The angiogenesis inhibitor according to the above (10), wherein R ² and R ³ , or R ³ and R ⁴ together form a pyrrolidine ring.

(14) R³ 및 R⁴ 가 동일하거나 상이하고, 각각 수소, 방향족 그룹 또는 카바모일에 의해 임의로 치환된 저급 알킬, 또는 아실아미노에 의해 임의로 치환된 설파이드인 상기 (10)의 혈관형성 억제제.(14) The angiogenesis inhibitor according to the above (10), wherein R ³ and R ⁴ are the same or different and are sulfide optionally substituted with hydrogen, an aromatic group or lower alkyl optionally substituted with carbamoyl, or acylamino, respectively.

(15) R³ 및 R⁴ 가 함께 사이클로펜탄 환을 형성하는 상기 (10)의 혈관형성 억제제.(15) The angiogenesis inhibitor according to the above (10), wherein R ³ and R ⁴ together form a cyclopentane ring.

(16) 일반식 (II) 의 R⁶ 이 염소 또는 불소인 상기 (10)의 혈관형성 억제제.(16) The angiogenesis inhibitor according to the above (10), wherein R ⁶ of formula (II) is chlorine or fluorine.

(17) 일반식 (III) 의 R⁷ 이 저급 알킬에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 디메틸아미노인 상기 (10)의 혈관형성 억제제.(17) The angiogenesis inhibitor according to the above (10), wherein R ⁷ of formula (III) is phenyl or dimethylamino optionally substituted with lower alkyl.

(18) 시스테인 프로테아제 억제 화합물이 펩타이드 알데히드 화합물인 상기 (8)의 혈관형성 억제제.(18) The angiogenesis inhibitor according to the above (8), wherein the cysteine protease inhibiting compound is a peptide aldehyde compound.

(19) 펩타이드 알데히드 화합물이 로이펩틴인 상기 (18)의 혈관형성 억제제.(19) The angiogenesis inhibitor according to the above (18), wherein the peptide aldehyde compound is leupeptin.

(20) 펩타이드 알데히드 화합물이 하기 일반식 (VI) 의 화합물 또는 그의 염인 상기 (18)의 혈관형성 억제제.(20) The angiogenesis inhibitor according to the above (18), wherein the peptide aldehyde compound is a compound of the following general formula (VI) or a salt thereof.

상기 식에서,Where

R¹ 은 6 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 임의로 치환된 아릴이고;R ¹ is optionally substituted aryl having 6 to 10 carbon atoms;

R¹² 및 R¹³ 은 동일하거나 상이하고, 각각 수소 또는 C₁-C₄-알킬이거나, R¹² 및 R¹³ 은 함께 3 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 환을 형성하며;R ¹² and R ¹³ are the same or different and are each hydrogen or C ₁ -C ₄ -alkyl, or R ¹² and R ¹³ together form a ring having 3 to 7 carbon atoms;

R¹⁴ 는 아릴, 사이클로알킬 또는 방향족 헤테로사이클에 의해 임의로 치환된 저급 알킬이다.R ¹⁴ is lower alkyl optionally substituted by aryl, cycloalkyl or aromatic heterocycle.

(21) R¹¹ 이 각각 불소, 염소 또는 메틸에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸인 상기 (20)의 혈관형성 억제제.(21) The angiogenesis inhibitor according to the above (20), wherein R ¹¹ is each phenyl or naphthyl optionally substituted with fluorine, chlorine or methyl.

(22) R¹¹ 이 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, p-톨릴 및 2-나프틸 중에서 선택된 그룹인 상기 (21)의 혈관형성 억제제.(22) The angiogenesis inhibitor according to the above (21), wherein R ¹¹ is a group selected from 4-fluorophenyl, 4-chlorophenyl, p-tolyl, and 2-naphthyl.

(23) R¹² 가 프로필, 이소프로필 또는 t-부틸이고, R¹³ 이 수소인 상기 (20)의 혈관형성 억제제.(23) The angiogenesis inhibitor according to the above (20), wherein R ¹² is propyl, isopropyl or t-butyl, and R ¹³ is hydrogen.

(24) R¹² 가 이소프로필이고, R¹³ 이 수소인 상기 (23)의 혈관형성 억제제.(24) The angiogenesis inhibitor according to the above (23), wherein R ¹² is isopropyl and R ¹³ is hydrogen.

(25) R¹² 및 R¹³ 이 함께 사이클로헥실리덴을 형성하는 상기 (20)의 혈관형성 억제제.(25) The angiogenesis inhibitor according to the above (20), wherein R ¹² and R ¹³ together form cyclohexylidene.

(26) R¹⁴ 가 이소부틸, 벤질, 사이클로헥실메틸 또는 인돌-3-일메틸인 상기 (20)의 혈관형성 억제제.(26) The angiogenesis inhibitor according to the above (20), wherein R ¹⁴ is isobutyl, benzyl, cyclohexylmethyl, or indol-3-ylmethyl.

본 발명의 혈관형성 억제제로 사용되는 시스테인 프로테아제 억제제는 시스테인 프로테아제를 억제할 수 있는 것이라면 어떤 화합물도 가능하다.The cysteine protease inhibitor used as an angiogenesis inhibitor of the present invention may be any compound as long as it can inhibit the cysteine protease.

이러한 화합물의 예로는 (+)-(2S,3S)-3-[[[1-[[[4-[(아미노이미노메틸)아미노]부틸]아미노]카보닐]-3-메틸부틸]아미노]카보닐]-2-옥시란카복실산 (E-64), (+)-(2S,3S)-3-[(S)-3-메틸-1-(3-메틸부틸카바모일)부틸카바모일]-2-옥시란카복실산 (E-64c) 및 에틸 (+)-(2S,3S)-3-[(S)-3-메틸-1-(3-메틸부틸카바모일)부틸카바모일]-2-옥시란카복실레이트 (E-64d)와 같은 에폭시석신산 펩타이드 화합물; 로이펩틴, 칼펩틴, Ac-Leu-Leu-nLeu-H (칼파인 억제제 펩타이드 I), Ac-Leu-Leu-nMet-H (칼파인 억제제 펩타이드 II), Z-Val-Phe-H (MDL28170) 및 Boc-Leu-Nle-H 와 같은 펩타이드알데히드 화합물; Z-Leu-Leu-Tyr-CH₂F와 같은 펩타이드 할로메탄 화합물; Z-Leu-Leu-Tyr-CHN₂와 같은 펩타이드 디아조메탄 화합물; Z-3-I-Tyr-NHNHCOCH₂I와 같은 펩타이드 할로히드라지드 화합물; Leu-Leu-(3-니트로-2-피리딘설페닐)Cys-NH₂ 와 같은 펩타이드 디설파이드 화합물; Z-Leu-Abu-CONHEt(AK 275) 와 같은 펩타이드 케토아미드 화합물; 및 7-아미노-4-클로로-3-(3-이소티오우레이도프로폭시)이소코우마린과 같은 이소코우마린 화합물이 포함된다.Examples of such compounds are (+)-(2S, 3S) -3-[[[1-[[[4-[(aminoiminomethyl) amino] butyl] amino] carbonyl] -3-methylbutyl] amino] Carbonyl] -2-oxiranecarboxylic acid (E-64), (+)-(2S, 3S) -3-[(S) -3-methyl-1- (3-methylbutylcarbamoyl) butylcarbamoyl] 2-oxiranecarboxylic acid (E-64c) and ethyl (+)-(2S, 3S) -3-[(S) -3-methyl-1- (3-methylbutylcarbamoyl) butylcarbamoyl] -2 Epoxy succinic peptide compounds such as oxiranecarboxylate (E-64d); Leupeptin, calpeptin, Ac-Leu-Leu-nLeu-H (calpine inhibitor peptide I), Ac-Leu-Leu-nMet-H (calpine inhibitor peptide II), Z-Val-Phe-H (MDL28170) And peptidealdehyde compounds such as Boc-Leu-Nle-H; Peptide halomethane compounds such as Z-Leu-Leu-Tyr-CH ₂ F; Peptide diazomethane compounds such as Z-Leu-Leu-Tyr-CHN ₂ ; Peptide halohydrazide compounds such as Z-3-I-Tyr-NHNHCOCH ₂ I; Peptide disulfide compounds such as Leu-Leu- (3-nitro-2-pyridinesulphenyl) Cys-NH ₂ ; Peptide ketoamide compounds such as Z-Leu-Abu-CONHEt (AK 275); And isocomarin compounds such as 7-amino-4-chloro-3- (3-isothioureidopropoxy) isocomarin.

본 발명의 혈관형성 억제제에 사용되는 시스테인 프로테아제 억제 화합물은 시스테인 프로테아제 중에서 칼파인 또는 카텝신 B,H 및 L을 특이적으로 억제하는 물질일 수 있다. 칼파인을 특이적으로 억제하는 물질의 예로 칼파스타틴, 칼파스타틴 펩타이드 등이 포함된다.The cysteine protease inhibitory compound used in the angiogenesis inhibitor of the present invention may be a substance that specifically inhibits calpine or cathepsin B, H and L among cysteine proteases. Examples of substances that specifically inhibit calpain include calpastatin, calpastatin peptide, and the like.

상기 언급한 칼파스타틴 펩타이드는 바람직하게는 일반식 -Gly-A-Tyr-Arg- (여기에서, A 는 -Lys-Arg-Glu-Val-Thr-Ile-Pro-Pro-Lys-, Lys-Arg-Glu-Val-Thr-Leu-Pro-Pro-Lys-, -Glu-Asp-Asp-Glu-Thr-Ile-Pro-Ser-Glu-, -Glu-Asp-Asp-Glu-Thr-Val-Pro-Pro-Glu-, -Glu-Asp-Asp-Glu-Thr-Val-Pro-Ala-Glu-, -Glu-Lys-Glu-Glu-Thr-Ile-Pro-Pro-Asp 또는 -Glu-Arg-Asp-Asp-Thr-Ile-Pro-Pro-Glu 이다) 의 아미노산 서열을 갖는 펩타이드, 특히는 식 Asp-Pro-Met-Ser-Ser-Thr-Tyr-Ile-Glu-Glu-Leu-Gly-Lys-Arg-Glu-Val-Thr-Ile-Pro-Pro-Lys-Tyr-Arg-Glu-Leu-Leu-Ala 의 아미노산 서열을 갖는 펩타이드(27 mer 칼파스타틴 펩타이드)이다.The aforementioned calpastatin peptide is preferably of the general formula -Gly-A-Tyr-Arg-, wherein A is -Lys-Arg-Glu-Val-Thr-Ile-Pro-Pro-Lys-, Lys-Arg -Glu-Val-Thr-Leu-Pro-Pro-Lys-, -Glu-Asp-Asp-Glu-Thr-Ile-Pro-Ser-Glu-, -Glu-Asp-Asp-Glu-Thr-Val-Pro -Pro-Glu-, -Glu-Asp-Asp-Glu-Thr-Val-Pro-Ala-Glu-, -Glu-Lys-Glu-Glu-Thr-Ile-Pro-Pro-Asp or -Glu-Arg- Asp-Asp-Thr-Ile-Pro-Pro-Glu), in particular the formula Asp-Pro-Met-Ser-Ser-Ser-Thr-Tyr-Ile-Glu-Glu-Leu-Gly-Lys It is a peptide having the amino acid sequence of -Arg-Glu-Val-Thr-Ile-Pro-Pro-Lys-Tyr-Arg-Glu-Leu-Leu-Ala (27 mer calpastatin peptide).

본 발명의 혈관형성 억제제에 사용되는 시스테인 프로테아제 억제 화합물은 칼모둘린과 매우 높은 상동성을 갖는 Ca²⁺-결합 부위를 억제하는 물질을 함유할 수 있다. 이러한 물질의 예로는 칼모둘린 길항 화합물, 예를 들어 멜리틴, 칼미다졸륨, 트리플루오로페라진 및 N-(6-아미노헥실)-5-클로로-1-나프탈렌설폰아미드 하이드로클로라이드(W7), 및 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 이 포함된다.The cysteine protease inhibitory compound used in the angiogenesis inhibitor of the present invention may contain a substance that inhibits Ca ²⁺ -binding sites having very high homology with calmodulin. Examples of such materials are calmodulin antagonists such as melittin, carmidazolium, trifluoroperazine and N- (6-aminohexyl) -5-chloro-1-naphthalenesulfonamide hydrochloride (W7) , And ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA).

이들 시스테인 프로테아제 억제 화합물은 단독으로 또는 배합하여 사용될 수 있다.These cysteine protease inhibitory compounds may be used alone or in combination.

강력한 시스테인 프로테아제 억제 효과를 갖는 에폭시석신 펩타이드 화합물로서, 하기 일반식 (I) 의 신규한 화합물이 사용될 수 있다.As the epoxy succinic peptide compound having a strong cysteine protease inhibitory effect, novel compounds of the general formula (I) below can be used.

상기 식에서, 각 부호는 상기 언급한 바와 같다.In the above formula, each symbol is as mentioned above.

상기 일반식 (I) 의 화합물에 대해, R¹ 으로 표시된 임의로 에스테르화된 카복시로는 카복시 및 알콕시카복시가 포함되며, 이들로만 한정되지는 않는다.For the compounds of formula (I) above, optionally esterified carboxys represented by R ¹ include, but are not limited to, carboxy and alkoxycarboxy.

상기 알콕시카복시의 알콕시 부위는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 및 t-부톡시와 같은 C₁-C₆ 알콕시 및 바람직하게는 C₁-C₄ 알콕시일 수 있다. 에톡시가 특히 바람직하다.Alkoxy portion of the carboxy-alkoxy are methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec- butoxy and t- portion C ₁ -C ₆ alkoxy, such as ethoxy and preferably a C ₁ - C ₄ alkoxy. Ethoxy is particularly preferred.

R¹ 으로 표시된 임의로 치환 카복스아미드에 대한 치환체로는 하이드록시, 알콕시(메톡시, 에톡시, 프로폭시 등), 및 아르알킬옥시(벤질옥시 등) 가 포함된다. 하이드록시 및 벤질옥시가 바람직하다.Substituents for the optionally substituted carboxamide represented by R ¹ include hydroxy, alkoxy (methoxy, ethoxy, propoxy and the like), and aralkyloxy (benzyloxy and the like). Preference is given to hydroxy and benzyloxy.

R² 에 대한 저급 알킬로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, t-펜틸, n-헥실, 이소헥실, 4-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸 및 2-에틸부틸과 같은 C₁-C₆ 선형 또는 측쇄 알킬 또는 바람직하게는 C₁-C₄ 알킬이 포함된다. 수소 및 메틸이 바람직하다.Lower alkyl for R ² is methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, t-pentyl, n- C ₁ -C ₆ linear or branched alkyl or preferably such as hexyl, isohexyl, 4-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl and 2-ethylbutyl C ₁ -C ₄ alkyl is included. Hydrogen and methyl are preferred.

R² 및 R³ 또는 R⁴ 가 함께 형성할 수 있는 환은 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘 및 피페리딘이 포함하지만, 이로만 한정되지는 않는다. 피롤리딘이 특히 바람직하다.Rings that R ² and R ³ or R ⁴ may form together include, but are not limited to, aziridine, azetidine, pyrrolidine and piperidine. Pyrrolidine is particularly preferred.

R³ 및 R⁴ 에 대한 상기 임의로 치환된 저급 알킬의 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, t-펜틸, n-헥실, 4-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸 및 2-에틸부틸과 같은 C₁-C₆ 선형 또는 측쇄 알킬을 포함한다. 메틸, 에틸, 이소부틸 및 Sec-부틸이 바람직하다. 상기 알킬상에 임의로 존재하는 치환체는 방향족 환 및 카바모일을 포함한다. 방향족 환으로는 벤젠환과 같은 방향족 카보사이클 및 인돌환과 같은 방향족 헤테로사이클이 포함된다. 벤젠환이 특히 바람직하다.Alkyl of said optionally substituted lower alkyl for R ³ and R ⁴ is methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, neo C ₁ -C ₆ linear or branched chains such as pentyl, t-pentyl, n-hexyl, 4-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl and 2-ethylbutyl Alkyl. Methyl, ethyl, isobutyl and Sec-butyl are preferred. Substituents optionally present on the alkyl include aromatic rings and carbamoyl. Aromatic rings include aromatic carbocycles such as benzene rings and aromatic heterocycles such as indole rings. Benzene ring is particularly preferred.

R³ 및 R⁴ 에 대한 상기 임의로 치환된 설파이드의 설파이드 그룹으로는 디메틸 설파이드, 디에틸 설파이드, 디프로필 설파이드, 디부틸 설파이드, 디펜틸 설파이드, 디헥실 설파이드, 메틸에틸 설파이드, 메틸프로필 설파이드 및 에틸부틸 설파이드와 같은 알킬티오알킬 및 바람직하게는 C₁-C₄-알킬티오-C₁-C₄-알킬이 포함된다. 디메틸 설파이드 및 메틸에틸 설파이드가 바람직하다. 상기 설파이드 상에 임의로 존재하는 치환체는 아실아미노를 포함한다. 아실아미노는 포르밀아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 부티릴아미노, 이소부티릴아미노, 발레릴아미노, 이소발레릴아미노, 피발로일아미노 및 n-헥사노일아미노를 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다. 아세틸아미노가 바람직하다.The sulfide groups of the above optionally substituted sulfides for R ³ and R ⁴ include dimethyl sulfide, diethyl sulfide, dipropyl sulfide, dibutyl sulfide, dipentyl sulfide, dihexyl sulfide, methylethyl sulfide, methylpropyl sulfide and ethylbutyl Alkylthioalkyls such as sulfides and preferably C ₁ -C ₄ -alkylthio-C ₁ -C ₄ -alkyl are included. Dimethyl sulfide and methylethyl sulfide are preferred. Substituents optionally present on the sulfide include acylamino. Acylamino includes, but is not limited to, formylamino, acetylamino, propionylamino, butyrylamino, isobutyrylamino, valerylamino, isovalerylamino, pivaloylamino and n-hexanoylamino Do not. Acetylamino is preferred.

R³ 및 R⁴ 에 의해 함께 임의로 형성된 환은 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄 등을 포함한다. 사이클로펜탄이 특히 바람직하다.Rings optionally formed together by R ³ and R ⁴ include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane and the like. Cyclopentane is particularly preferred.

일반식 (II) 의 치환된 페닐에 대한 치환체 R⁶ 에 대해, 할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함하지만, 이로 제한받지는 않는다. 불소 및 염소가 바람직하다. 할로겐은 메타, 파라 및 오르토의 어느 위치에도 결합될 수 있다.For substituent R ⁶ for substituted phenyl of the general formula (II), halogen includes, but is not limited to, fluorine, chlorine, bromine and iodine. Fluorine and chlorine are preferred. Halogen may be bonded at any position of meta, para and ortho.

일반식 (II) 의 치환된 페닐에 대한 치환체 R⁶ 에 대해, 알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 및 t-부톡시와 같은 C₁-C₆ 알콕시 및 바람직하게는 C₁-C₄ 알콕시를 포함한다. 메톡시가 특히 바람직하다.For substituent R ⁶ for substituted phenyl of formula (II), alkoxy is C such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy and t-butoxy ₁ -C ₆ alkoxy and preferably C ₁ -C ₄ alkoxy. Methoxy is particularly preferred.

일반식 (III) 의 치환된 설포닐에 대한 치환체 R⁷ 에 대해, 저급 알킬에 의해 임의로 치환된 아릴의 아릴은 페닐 및 나프틸을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다. 아릴에 임의로 치환되는 저급 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 등을 포함하며, 아릴 그룹의 어느 위치에도 결합될 수 있다.For substituent R ⁷ to substituted sulfonyl of formula (III), aryl of aryl optionally substituted by lower alkyl includes, but is not limited to, phenyl and naphthyl. Lower alkyl optionally substituted with aryl includes methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, and the like, and can be bonded at any position of the aryl group.

일반식 (III) 의 치환된 설포닐에 대한 치환체 R⁷ 에 대해, 아미노는 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 프로필아미노, 디프로필아미노, 이소프로필아미노, 디이소프로필아미노, 부틸아미노, 디부틸아미노 및 사이클로헥실아미노와 같은 하나 또는 두개의 C₁-C₆-선형, 측쇄 또는 사이클릭 알킬에 의해 치환된 아미노 및 아미노를 포함한다. 디메틸아미노가 특히 바람직하다.For substituent R ⁷ for substituted sulfonyl of formula (III), amino is methylamino, dimethylamino, ethylamino, diethylamino, propylamino, dipropylamino, isopropylamino, diisopropylamino, butyl Amino and amino substituted by one or two C ₁ -C ₆ -linear, branched or cyclic alkyl such as amino, dibutylamino and cyclohexylamino. Dimethylamino is particularly preferred.

본 발명에서, 일반식 (I) 의 화합물의 염은 바람직하게는 생리학적으로 허용되는 염이며, 따라서 무기염기와의 염, 유기염기와의 염, 무기산과의 염, 유기산과의 염, 및 염기성 또는 산성 아미노산과의 염을 포함한다. 바람직한 무기염기염으로는 나트륨염 및 칼륨염과 같은 알칼리 금속염, 칼슘염 및 마그네슘염과 같은 알칼리 토금속염, 알루미늄염, 및 암모늄염이 포함된다. 바람직한 유기염기염으로는 트리메틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디사이클로헥실아민 및 N,N-디벤질에틸렌디아민과의 염이 포함된다. 바람직한 무기산염으로는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산 및 인산과의 염이 포함된다. 바람직한 유기산염으로는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레인산, 시트르산, 석신산, 말린산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 p-톨루엔설폰산과의 염이 포함된다. 바람직한 염기성 아미노산과의 염으로는 아르기닌, 리신, 오르니틴 등과의 염이 포함되며, 바람직한 삼성 아미노산과의 염으로는 아스파르트산 및 글루탐산과의 염이 포함된다.In the present invention, salts of the compounds of general formula (I) are preferably physiologically acceptable salts, and therefore salts with inorganic bases, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, and basic Or salts with acidic amino acids. Preferred inorganic base salts include alkali metal salts such as sodium and potassium salts, alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium salts, aluminum salts, and ammonium salts. Preferred organic base salts include salts with trimethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine and N, N-dibenzylethylenediamine. Preferred inorganic acid salts include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid and phosphoric acid. Preferred organic acid salts include salts with formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, dried acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid. Preferred salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine, ornithine and the like, and salts with preferred Samsung amino acids include salts with aspartic acid and glutamic acid.

본 발명에 따른 일반식 (I) 의 화합물은 하기 반응식에 따라 제조될 수 있다.The compound of general formula (I) according to the present invention can be prepared according to the following scheme.

상기 식에서, 각 부호는 상기 정의된 바와 같다.Wherein each symbol is as defined above.

상기 반응식에서, 일반식 (IV) 의 화합물[이후 때로 화합물 (IV) 로 언급된다] 또는 그의 카복실에서의 반응성 유도체 또는 그의 염을 일반식 (V) 의 화합물[이후 때로 화합물 (V) 로 언급된다] 또는 그의 카복실에서의 반응성 유도체 또는 그의 염과 반응시켜 일반식 (I) 의 화합물을 제조한다.In the above scheme, compounds of general formula (IV), hereinafter sometimes referred to as compound (IV), or reactive derivatives or salts thereof in carboxyl thereof, are compounds of general formula (V), sometimes referred to as compound (V) ] Or a reactive derivative thereof or a salt thereof in carboxyl to prepare a compound of formula (I).

상기 반응은 펩타이드 합성에 공지된 일반적인 액상 또는 고체상(정지상)기술에 의해 수행될 수 있다. 이와 같은 일반적인 방법 및 유사한 방법은 본 원에 참조문헌으로 인용된 문헌[Izumiya, Nobuo et al.: (Fundamentals and Experiments in Peptide Synthesis), Maruzen, 1985; Yajima, Haruaki ＆ Sakakibara, Shumpei: 1 (Biochemical Experiment Series 1), Japanese Biochemical Society (ed.), Tokyo Kogaku Dojin, 1977; Kimura, Toshiya: 1 (New Biochemical Experiment Series 1), Japanese Biochemical Society (ed.), Tokyo Kogaku Dojin, 1987; Suzuki, Nobuo: (4 th Edition) 22, Yuki Gosei IV (Experimental Chemistry Series (Edition IV) 22, Organic Synthesis IV), The Chemical Society of Japan (ed.), Maruzen, 1992]에 기술되어 있다.The reaction can be carried out by general liquid or solid phase (static phase) techniques known for peptide synthesis. Such general and similar methods are described in Izumiya, Nobuo et al., Incorporated herein by reference: Fundamentals and Experiments in Peptide Synthesis, Maruzen, 1985; Yajima, Haruaki & Sakakibara, Shumpei: 1 (Biochemical Experiment Series 1), Japanese Biochemical Society (ed.), Tokyo Kogaku Dojin, 1977; Kimura, Toshiya: 1 (New Biochemical Experiment Series 1), Japanese Biochemical Society (ed.), Tokyo Kogaku Dojin, 1987; Suzuki, Nobuo: (4 th Edition) 22, Yuki Gosei IV (Experimental Chemistry Series (Edition IV) 22, Organic Synthesis IV), The Chemical Society of Japan (ed.), Maruzen, 1992.

화합물 (IV) 의 카복실에서 바람직한 반응성 유도체로는 산 할라이드, 산 무수물, 활성화 아미드 및 활성화 에스테르가 포함된다. 산 할라이드로는 산 클로라이드가 포함되지만 이로 한정되지는 않는다. 산 무수물로는 여러 산과의 혼합 산무수물, 예를 들어 치환된 인산(디알킬인산, 페닐인산, 디페닐인산, 디벤질인산, 할로인산 등), 디알킬아인산, 아황산, 티오황산, 황산, 설폰산(메탄설폰산 등), 지방족 카복실산(아세트산, 프로피온산, 부티르산, 이소부티르산, 피발산, 펜탄산, 이소펜탄산, 트리클로로아세트산 등) 및 방향족 카복실산(벤조산 등), 및 대칭산 무수물이 포함된다. 바람직한 활성화 아미드로는 이미다졸, 4-치환 이미다졸, 디메틸피라졸, 트리아졸 및 테트라졸이 포함되지만 이로 한정되지는 않는다. 바람직한 활성화 에스테르로는 시아노메틸 에스테르, 메톡시메틸 에스테르, 디메틸이미노메틸 에스테르, 비닐 에스테르, 프로파길 에스테르, p-니트로페닐 에스테르, 트리클로로페닐 에스테르, 펜타클로로페닐 에스테르, 메틸페닐 에스테르, 페닐아조페닐 에스테르, 페닐티오 에스테르, p-니트로페닐티오 에스테르, p-크레실티오 에스테르, 카복시메틸티오 에스테르, 피라닐 에스테르, 피리딜 에스테르, 피리딜 에스테르, 8-퀴놀릴티오 에스테르 등, 및 N,N-디메틸하이드록시아민, 1-하이드록시-2-(1H)-피리딘, N-하이드록시석신이미드, N-하이드록시프탈이미드, 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸 등과 같은 N-하이드록시 화합물과의 에스테르가 포함되지만, 이들로만 한정되지는 않는다. 바람직한 화합물 (IV) 의 염 또는 그의 반응성 유도체로는 알칼리 금속염, 예를 들어 나트륨염, 칼륨염 등, 칼슘염, 마그네슘염 등과 같은 알칼리 토금속염, 알루미늄염 및 암모늄염, 및 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 피리딘염, 피콜린염, 에탄올아민염, 디에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 디사이클로헥실아민염 및 N,N-디벤질에틸렌디아민염 등과 같은 유기염기와의 염이 포함된다. 반응성 유도체의 유형은 사용되는 화합물 (IV) 의 형태에 따라 선택될 수 있다.Preferred reactive derivatives in the carboxyl of compound (IV) include acid halides, acid anhydrides, activated amides and activated esters. Acid halides include, but are not limited to, acid chlorides. Acid anhydrides include mixed acid anhydrides with various acids, such as substituted phosphoric acids (dialkylphosphates, phenylphosphates, diphenylphosphates, dibenzylphosphates, halophosphates, etc.), dialkylphosphorous acids, sulfurous acid, thiosulfate, sulfuric acid, sulfuric acid Carboxylic acids (such as methanesulfonic acid), aliphatic carboxylic acids (acetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, pivalic acid, pentanic acid, isopentanoic acid, trichloroacetic acid, etc.) and aromatic carboxylic acids (such as benzoic acid), and symmetric acid anhydrides . Preferred activated amides include, but are not limited to, imidazole, 4-substituted imidazole, dimethylpyrazole, triazole and tetrazole. Preferred activated esters are cyanomethyl ester, methoxymethyl ester, dimethyliminomethyl ester, vinyl ester, propargyl ester, p-nitrophenyl ester, trichlorophenyl ester, pentachlorophenyl ester, methylphenyl ester, phenylazophenyl Esters, phenylthio esters, p-nitrophenylthio esters, p-cresylthio esters, carboxymethylthio esters, pyranyl esters, pyridyl esters, pyridyl esters, 8-quinolylthio esters, and the like, and N, N- N-hydroxy such as dimethylhydroxyamine, 1-hydroxy-2- (1H) -pyridine, N-hydroxysuccinimide, N-hydroxyphthalimide, 1-hydroxy-1H-benzotriazole and the like Esters with compounds are included, but are not limited to these. Preferred salts of compound (IV) or reactive derivatives thereof include alkali metal salts, for example, alkaline earth metal salts such as sodium salts, potassium salts, calcium salts, magnesium salts, aluminum salts and ammonium salts, and trimethylamine salts, triethylamine salts. Salts with organic bases such as salts, pyridine salts, picoline salts, ethanolamine salts, diethanolamine salts, triethanolamine salts, dicyclohexylamine salts and N, N-dibenzylethylenediamine salts. The type of reactive derivative may be selected depending on the type of compound (IV) used.

화합물 (V) 의 아미노 그룹에서 바람직한 반응성 유도체로는 화합물 (V)와 알데히드 및 케톤과 같은 카보닐 화합물의 반응에 의한 쉬프 염기형 이미노 및 엔아민 호변이성체, 화합물 (V) 와 비스(트리메틸실릴)아세트아미드, 모노(트리메틸실릴)아세트아미드, 비스(트리메틸실릴)우레아 등과 같은 실릴 화합물의 반응에 의한 실릴 유도체, 및 화합물 (V) 와 삼염화인 또는 포스겐과의 반응에 의한 유도체가 포함된다. 화합물 (V) 의 바람직한 염 및 그의 반응성 유도체로는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 나이트레이트, 설페이트, 포스페이트 등과 같은 무기산과의 염 및 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 푸마레이트, 옥살레이트, 타르트레이트, 말리에이트, 시트레이트, 석시네이트, 말레이트, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 등과 같은 유기산과의 염이 포함된다.Preferred reactive derivatives in the amino group of compound (V) include Schiff base-type imino and enamine tautomers by reaction of compound (V) with carbonyl compounds such as aldehydes and ketones, compound (V) and bis (trimethylsilyl ) Silyl derivatives by reaction of silyl compounds such as acetamide, mono (trimethylsilyl) acetamide, bis (trimethylsilyl) urea and the like, and derivatives by reaction of compound (V) with phosphorus trichloride or phosgene. Preferred salts of compound (V) and reactive derivatives thereof include salts with inorganic acids such as hydrochloride, hydrobromide, nitrate, sulfate, phosphate and the like and formate, acetate, trifluoroacetate, fumarate, oxalate, tartrate Salts with organic acids such as, maleate, citrate, succinate, maleate, methanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate and the like.

반응성 유도체는 화합물 (V) 의 형태에 따라 선택적으로 사용될 수 있다.Reactive derivatives can be optionally used depending on the form of the compound (V).

화합물 (IV) 와 (V) 의 반응은 일반적으로 반응에 영향을 주지않는 다른 유기 용매중에서 수행될 수도 있지만, 물, 통상의 용매, 예를 들어 알콜(예: 메탄올, 에탄올 등), 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드, 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드 및 피리딘 중에서 수행된다. 상기 언급한 통상의 유기용매는 물과 혼합하여 사용될 수 있다. 화합물 (IV) 가 상기 반응에서 유리 형태 또는 염 형태로 사용되는 경우에, 반응은 바람직하게는 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드, N-사이클로헥실-N'-모르폴리노에틸카보디이미드, N-사이클로헥실-N'-(4-디에틸아미노사이클로헥실)카보디이미드, N,N'-디에틸카보디이미드, N,N'-디이소프로필카보디이미드, N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드, N,N'-카보닐-비스-(2-메틸이미다졸), 펜타메틸렌케텐-N-사이클로헥실이민, 디페닐케텐-N-사이클로헥실이민, 에톡시아세틸렌, 1-알콕시-1-클로로에틸렌, 트리메틸 포스파이트, 에틸 폴리포스페이트, 이소프로필 폴리포스페이트, 옥시염화인, 디페닐포스포릴아지드, 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 할로포름산 저급 알킬 에스테르(예: 에틸 클로로포르메이트, 이소프로필 클로로포르메이트 등), 트리페닐포스핀, N-하이드록시벤조트리아졸, 1-(p-클로로벤젠설포닐옥시)-6-클로로-1H-벤조트리아졸, N,N-디메틸포름아미드와 티오닐 클로라이드, 포스겐, 트리클로로메틸 클로로포르메이트, 옥시염화인 등의 반응에 의해 제조된 빌스마이어(Vilsmeier) 시약 등과 같은 통상의 축합제의 존재하에서 수행된다. 반응은 무기 또는 유기 염기, 예를 들어 알칼리 금속 중탄산염, 트리(C₁-C₆)알킬아민, 피리딘, N-(C₁-C₆)알킬모르폴린, N,N-디-(C₁-C₆)알킬벤질아민 등의 존재하에서 수행할 수 있다. 반응 온도는 중요하지 않으며, 반응은 일반적으로 냉각하에, 주변온도에서 또는 온화한 가열하에서 수행될 수 있다.The reaction of compounds (IV) and (V) may generally be carried out in other organic solvents which do not affect the reaction, but may be carried out in water, conventional solvents such as alcohols (eg methanol, ethanol, etc.), acetone, dioxane , Acetonitrile, chloroform, methylene chloride, ethylene chloride, tetrahydrofuran, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide and pyridine. The conventional organic solvents mentioned above may be used in admixture with water. When compound (IV) is used in free form or in salt form in the reaction, the reaction is preferably N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N-cyclohexyl-N'-morpholinoethylcarbodi Mead, N-cyclohexyl-N '-(4-diethylaminocyclohexyl) carbodiimide, N, N'-diethylcarbodiimide, N, N'-diisopropylcarbodiimide, N-ethyl- N '-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, N, N'-carbonyl-bis- (2-methylimidazole), pentamethyleneketene-N-cyclohexylimine, diphenylketene-N-cyclo Hexylimine, ethoxyacetylene, 1-alkoxy-1-chloroethylene, trimethyl phosphite, ethyl polyphosphate, isopropyl polyphosphate, phosphorus oxychloride, diphenylphosphoryl azide, thionyl chloride, oxalyl chloride, haloformic acid Lower alkyl esters (e.g. ethyl chloroformate, isopropyl chloroformate, etc.), tripe Phosphine, N-hydroxybenzotriazole, 1- (p-chlorobenzenesulfonyloxy) -6-chloro-1H-benzotriazole, N, N-dimethylformamide and thionyl chloride, phosgene, trichloromethyl It is carried out in the presence of a conventional condensing agent such as Vilsmeier reagent prepared by the reaction of chloroformate, phosphorus oxychloride and the like. The reaction can be carried out with inorganic or organic bases, for example alkali metal bicarbonates, tri (C ₁ -C ₆ ) alkylamines, pyridine, N- (C ₁ -C ₆ ) alkylmorpholines, N, N-di- (C _1- C ₆ ) alkylbenzylamine and the like. The reaction temperature is not critical and the reaction can generally be carried out under cooling, at ambient temperature or under mild heating.

이후 기재될 실시예에서 합성된 화합물의 구조식을 하기에 나타내었다.The structural formula of the compound synthesized in the Examples to be described later is shown below.

표 1Table 1

표 2TABLE 2

강력한 시스테인 프로테아제 억제 효과를 갖는 펩타이드 알데히드 화합물로서, 하기 일반식 (VI) 의 신규한 화합물이 사용될 수 있다.As the peptide aldehyde compound having a strong cysteine protease inhibitory effect, novel compounds of the following general formula (VI) can be used.

상기 식에서, 각 부호는 상기 정의된 바와 같다.Wherein each symbol is as defined above.

본 발명에 사용된 아미노산이 광학 이성체인 경우에, 다른 언급이 없으면 이것은 L 화합물이다.In the case where the amino acid used in the present invention is an optical isomer, unless otherwise stated it is an L compound.

R¹¹ 에서 C₆-C₁₀-아릴은 예를 들어 페닐, 나프틸, 펜타페닐, 인데닐 및 아줄레닐일 수 있으며, 여기에서 페닐 및 나프틸이 바람직하다. 아릴이 임의로 가질 수 있는 치환체는 예를 들어 할로겐 원자(예: 불소 및 염소), 탄소 원자수 1 내지 5 의 알킬, 트리플루오로메틸, 탄소 원자수 1 내지 5 의 알콕시, 하이드록시, 탄소 원자수 2 내지 5 의 아실옥시, 카복실 및 탄소 원자수 2 내지 5 의 아실일 수 있으며, 이중에서 할로겐 원자 및 탄소 원자수 1 내지 5 의 알킬이 바람직하며, 이중에서도 불소, 염소 및 메틸이 더욱 바람직하다. 바람직한 R¹¹ 의 예로는 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, p-톨릴 및 2-나프틸이 포함된다.C ₆ -C ₁₀ -aryl in R ¹¹ can be, for example, phenyl, naphthyl, pentaphenyl, indenyl and azulenyl, with phenyl and naphthyl being preferred. Substituents which aryl may optionally have are, for example, halogen atoms (e.g., fluorine and chlorine), alkyl having 1 to 5 carbon atoms, trifluoromethyl, alkoxy, hydroxy, having 1 to 5 carbon atoms, hydroxy It may be 2 to 5 acyloxy, carboxyl and acyl of 2 to 5 carbon atoms, of which halogen atoms and alkyl of 1 to 5 carbon atoms are preferred, and fluorine, chlorine and methyl are more preferred. Examples of preferred R ¹¹ include 4-fluorophenyl, 4-chlorophenyl, p-tolyl and 2-naphthyl.

R¹² 및 R¹³ 에서 C₁-C₄알킬은 각각 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 t-부틸일 수 있으며, 이중에서 프로필, 이소프로필 및 t-부틸이 바람직하고, 이소프로필이 더욱 바람직하다. R¹² 및 R¹³ 중의 하나가 수소이고, 다른 것이 프로필, 이소프로필, 이소부틸 또는 t-부틸인 것이 바람직하며, R¹²가 프로필, 이소프로필, 이소부틸 또는 t-부틸이고, R¹³ 이 수소인 것이 더욱 바람직하고, R¹² 가 이소프로필이고, R¹³ 이 수소인 것이 역시 더욱 바람직하다. R¹² 및 R¹³ 에 의해 임의로 형성된 탄소 원자수 3 내지 7 의 환은 예를 들어 사이클로프로필리덴, 사이클로부틸리덴, 사이클로펜틸리덴, 사이클로헥실리덴 또는 사이클로헵틸리덴일 수 있으며, 이중에서 사이클로헥실리덴이 바람직하다.C ₁ -C ₄ alkyl in R ¹² and R ¹³ can each be, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or t-butyl, of which propyl, isopropyl and t -Butyl is preferred, and isopropyl is more preferred. It is preferred that one of R ¹² and R ¹³ is hydrogen, the other being propyl, isopropyl, isobutyl or t-butyl, R ¹² is propyl, isopropyl, isobutyl or t-butyl and R ¹³ is hydrogen More preferably, it is still more preferred that R ¹² is isopropyl and R ¹³ is hydrogen. The ring having 3 to 7 carbon atoms optionally formed by R ¹² and R ¹³ may be, for example, cyclopropylidene, cyclobutylidene, cyclopentylidene, cyclohexylidene or cycloheptideide, of which cyclohexide Silyden is preferred.

R¹⁴ 에서 저급 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, t-펜틸, 헥실, 4-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸 등과 같은 탄소 원자수 1 내지 6의 선형, 측쇄 또는 사이클릭 알킬일 수 있으며, 이중에서 메틸 및 이소부틸이 바람직하다.Lower alkyl at R ¹⁴ is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, t-pentyl, hexyl, 4-methylpentyl, 1,1 -Linear, branched or cyclic alkyl of 1 to 6 carbon atoms, such as -dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, etc., of which methyl and isobutyl are preferred. Do.

상기 저급 알킬에 의해 임의로 치환된 아릴은 예를 들어 페닐, 1-나프틸 또는 2-나프틸일 수 있지만, 이중에서 페닐이 바람직하다. 상기 저급 알킬에 의해 임의로 치환된 사이클로알킬은 예를 들어 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄 또는 사이클로헥산일 수 있으며, 이중에서 사이클로헥산이 바람직하다. 상기 저급 알킬에 의해 임의로 치환된 바향족 헤테로사이클은 예를 들어 산소, 질소 또는 황 원자에 의해 치환된 헤테로모노사이클릭 잔기 및 축합 헤테로사이클릭 잔기일 수 있다. 헤테로모노사이클릭 잔기의 예로는 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜 등이 포함되며; 축합 헤테로사이클릭 잔기의 예로는 인돌릴, 퀴놀릴, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 인다졸릴, 퀴나졸리닐, 프탈라디닐, 퀴녹살리닐 등이 포함되며, 이중에서 인돌리이 바람직하다.Aryl optionally substituted by lower alkyl may be, for example, phenyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl, of which phenyl is preferred. Cycloalkyl optionally substituted by lower alkyl may be, for example, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane or cyclohexane, of which cyclohexane is preferred. The aromatic aromatic heterocycle optionally substituted by lower alkyl may be, for example, heteromonocyclic moieties and condensed heterocyclic moieties substituted by oxygen, nitrogen or sulfur atoms. Examples of heteromonocyclic moieties include pyrrolyl, furanyl, thiophenyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, and the like; Examples of condensed heterocyclic moieties include indolyl, quinolyl, benzothiophenyl, benzofuranyl, indazolyl, quinazolinyl, phthaladinyl, quinoxalinyl, and the like, of which indole is preferred.

R¹⁴ 의 예로 이소부틸, 벤질, 사이클로헥실메틸, 인돌-3-일메틸 등이 포함된다.Examples of R ¹⁴ include isobutyl, benzyl, cyclohexylmethyl, indol-3-ylmethyl and the like.

일반식 (VI) 의 화합물의 염은 바람직하게는 무기염기와의 염, 유기염기와의 염, 무기산과의 염, 유기산과의 염, 및 염기성 또는 산성 아미노산과의 염 등과 같은 생리학적으로 허용되는 염이다. 바람직한 무기염기와의 염으로는 나트륨염 및 칼륨염과 같은 알칼리 금속염, 칼슘염 및 마그네슘염과 같은 알칼리 토금속염, 알루미늄염 및 암모늄염이 포함된다. 바람직한 유기염기와의 염으로는 트리메틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디사이클로헥실아민, N,N-디벤질에틸렌디아민 등과의 염이 포함된다. 바람직한 무기산과의 염으로는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산 및 인산과의 염이 포함된다. 바람직한 유기산염으로는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레인산, 시트르산, 석신산, 말린산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등과의 염이 포함된다. 바람직한 염기성 아미노산과의 염으로는 아르기닌, 리신, 오르니틴 등과의 염이 포함되며, 바람직한 삼성 아미노산과의 염으로는 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염이 포함된다.Salts of compounds of formula (VI) are preferably physiologically acceptable, such as salts with inorganic bases, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, and salts with basic or acidic amino acids, and the like. Salt. Preferred salts with inorganic bases include alkali metal salts such as sodium and potassium salts, alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium salts, aluminum salts and ammonium salts. Preferred salts with organic bases include salts with trimethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N-dibenzylethylenediamine and the like. Preferred salts with inorganic acids include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid and phosphoric acid. Preferred organic acid salts include salts with formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, dried acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like. Preferred salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine, ornithine and the like, and salts with preferred Samsung amino acids include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like.

화합물 (VI) 는 예를 들어 하기 반응식에 따라 제조될 수 있다.Compound (VI) can be prepared according to the following scheme, for example.

상기 식에서, 각 부호는 상기 정의된 바와 같다.Wherein each symbol is as defined above.

일반식 (VII) 의 설포닐 클로라이드[이후 때로 화합물 (VII) 로 언급된다]는 예를 들어 나프탈렌설포닐 클로라이드, 톨루엔설포닐 클로라이드, 플루오로벤젠설포닐 클로라이드, 클로로벤젠설포닐 클로라이드, 브로모벤젠설포닐 클로라이드 및 벤젠설포닐 클로라이드일 수 있다.Sulfonyl chlorides of the general formula (VII), hereinafter sometimes referred to as compound (VII), are for example naphthalenesulfonyl chloride, toluenesulfonyl chloride, fluorobenzenesulfonyl chloride, chlorobenzenesulfonyl chloride, bromobenzene Sulfonyl chloride and benzenesulfonyl chloride.

일반식 (VIII) 의 화합물[이후 때로 화합물 (VIII) 로 언급된다]은 예를 들어 글리신, 알라닌, 발린, D-발린, 노발린, 로이신, 이소로이신, 노로이신, t-로이신, 1-아미노사이클로프로판카복실산, 1-아미노사이클로부탄카복실산, 1-아미노사이클로펜탄카복실산, 1-아미노사이클로헥산카복실산 등일 수 있다.Compounds of general formula (VIII), hereinafter sometimes referred to as compound (VIII), are for example glycine, alanine, valine, D-valine, novaline, leucine, isoleucine, noroicine, t-leucine, 1-amino Cyclopropanecarboxylic acid, 1-aminocyclobutanecarboxylic acid, 1-aminocyclopentanecarboxylic acid, 1-aminocyclohexanecarboxylic acid, and the like.

화합물일반식 (VII) 과 화합물 (VIII) 의 반응은 쇼텐-바우만 반응과 같은 일반적으로 공지된 방법에 의해 수행될 수 있다.The reaction of compound (VII) with compound (VIII) can be carried out by generally known methods such as the Shoten-Baumann reaction.

일반식 (IX) 의 화합물 및 N-하이드록시석신이미드는 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 클로로포름 및 에틸 아세테이트와 같은 일반적으로 사용되는 유기 용매에 용해시키고, 축합제를 사용하여 축합시킬 수 있다. 축합제의 예로는 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드하이드로클로라이드 등이 포함된다.The compound of formula (IX) and N-hydroxysuccinimide can be dissolved in commonly used organic solvents such as tetrahydrofuran, dichloromethane, chloroform and ethyl acetate and can be condensed using a condensing agent. Examples of condensing agents include N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, and the like.

일반식 (XI) 의 화합물[이후 때로 화합물 (XI) 로 언급된다]은 예를 들어 발리놀, 로이시놀, D-로이시놀, 페닐알라리놀, 트립토파놀 (s)-2-아미노-3-사이클로헥실-1-프로판올일 수 있다.Compounds of general formula (XI), hereinafter sometimes referred to as compound (XI), are for example ballinol, leucineol, D-leucineol, phenylalanolin, tryptophanol (s) -2-amino- 3-cyclohexyl-1-propanol.

일반식 (X) 및 (XI) 의 화합물은 예를 들어 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 클로로포름 및 에틸 아세테이트와 같은 용매에 용해시키고, 염기(예: 트리에틸아민 및 피리딘)의 존재하에서 반응시킨다.Compounds of formulas (X) and (XI) are dissolved in solvents such as, for example, tetrahydrofuran, dichloromethane, chloroform and ethyl acetate and reacted in the presence of bases such as triethylamine and pyridine.

일반식 (XII) 의 화합물을 산화제(에: 삼산화황-피리딘 복합체, 옥살릴 클로라이드 및 크롬산-피리딘)로 산화시켜 신규한 화합물 (VI) 를 수득한다.The compound of general formula (XII) is oxidized with an oxidizing agent (e.g. sulfur trioxide-pyridine complex, oxalyl chloride and chromic acid-pyridine) to give new compound (VI).

반응 온도는 특별한 제한은 없으며, 반응은 일반적으로 냉각하에, 주변온도에서 또는 가열하에서 수행된다.The reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is generally carried out under cooling, at ambient temperature or under heating.

이후 언급되는 실시예에서 수득한 화합물의 구조식을 하기에 나타내었다.The structural formulas of the compounds obtained in the Examples mentioned later are shown below.

표 3.Table 3.

표 4.Table 4.

표 5.Table 5.

시스테인 프로테아제 억제 화합물은 전신적으로 또는 국소적으로 투여될 수 있다. 전신 투여의 경우에, 이들은 경구적으로 또는 예를 들어 정맥 주사, 피하 주사, 근육내 주사 등에 의해 비경구적으로 투여된다. 국소 투여의 경우에, 이들은 경피적으로, 점막을 통하여, 비강내로, 안내적으로 또는 다른 경로를 통하여 투여된다.Cysteine protease inhibitory compounds can be administered systemically or locally. In the case of systemic administration, they are administered orally or parenterally, for example by intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection or the like. In the case of topical administration, they are administered transdermally, through the mucosa, intranasally, intraocularly or via other routes.

시스테인 프로테아제 억제 화합물을 사용하여 약제학적 조성물을 제조할 수 있다. 인간에게 경구적으로 투여되는 조성물의 예로 분말, 과립, 정제, 캡슐, 시럽, 액제 등이 포함된다. 조성물을 분말, 과립, 정제 등으로 제제화시키는 경우에, 부형제(예: 전분, 글루코스, 과일당, 수크로스 등), 윤활제(예: 마그네슘 스테아레이트), 분해제(예: 전분 및 결정성 셀룰로스), 결합제(예: 전분 및 아라비아 고무) 와 같은 고형 조성물을 제조하는 데 적합한 약제학적 담체를 임의적으로 첨가한다. 조성물에 젤라틴, 수크로스 등을 필요에 따라 혼합하여 피복시킬 수 있다. 조성물이 시럽 또는 액체인 경우에, 예를 들어 안정화제(예: 나트륨 에데테이트), 현탁제(예: 아라비아 고무 및 카멜로스), 교미제(예: 단순 시럽 및 글루코스), 방향족 화합물 들을 필요에 따라 사용할 수 있다. 비경구적 조성물은 주사액 또는 좌제일 수 있다. 조성물이 주사제인 경우에, 예를 들어 용매(예:주사용 증류수), 안정화제(예:나트륨 에데테이트), 등장화제(예: 염화나트륨, 글리세린 및 만니톨), pH 조절제(예: 염산, 시트르산 및 수산화나트륨), 현탁제(예: 메틸 셀룰로스)등이 사용될 수 있다. 조성물이 좌제인 경우에, 예를 들어 카카오 버터 및 마크로골과 같은 좌제용 기제를 필요에 따라 첨가할 수 있다. 외부적으로 사용하기 위한 조성물의 예로 연고, 크림, 로션, 양치질제, 점안제 등이 포함된다. 이러한 외부용 조성물은 상기 억제 화합물 이외에 예를 들어 연고 기제(예를 들어 페트롤라륨 및 라놀린), 용매(예를 들어 생리 식염수 및 정제수), 안정화제(예를 들어 나트륨 에데테이트 및 시트르산), 습윤제(예를 들어 글리세린), 유화제(예를 들어 폴리비닐피롤리돈), 현탁제(예를 들어 하이드록시프로필메틸셀룰로스 및 메틸셀룰로스), 계면활성화제(예를 들어 폴리소르베이트 80 및 폴리옥시에틸렌 수소첨가된 피마자유), 방부제(예를 들어 벤잘코늄 클로라이드, p-하이드록시벤조에이트 및 클로로부탄올), 완충제(예를 들어 붕산, 사붕산나트륨, 나트륨 아세테이트, 시트레이트 완충액 및 인산 완충액), 등장화제(예를 들어 염화나트륨, 글리세롤 및 만니톨), pH 조절제(예를 들어 염산 및 나트륨 하이드로클로라이드) 등을 필요에 따라 함유할 수 있다.Cysteine protease inhibitory compounds can be used to prepare pharmaceutical compositions. Examples of compositions administered orally to humans include powders, granules, tablets, capsules, syrups, solutions and the like. When formulating the composition into powders, granules, tablets and the like, excipients (e.g. starch, glucose, fruit sugar, sucrose, etc.), lubricants (e.g. magnesium stearate), disintegrating agents (e.g. starch and crystalline cellulose) , A pharmaceutical carrier suitable for preparing a solid composition, such as a binder such as starch and gum arabic, is optionally added. Gelatin, sucrose and the like can be mixed and coated in the composition as necessary. If the composition is a syrup or liquid, for example, stabilizers (e.g. sodium edetate), suspending agents (e.g. gum arabic and camelos), copulating agents (e.g. simple syrup and glucose), aromatic compounds Can be used accordingly. The parenteral composition may be an injection or suppository. If the composition is an injection, for example solvents (e.g. distilled water for injection), stabilizers (e.g. sodium edetate), isotonic agents (e.g. sodium chloride, glycerin and mannitol), pH adjusters (e.g. hydrochloric acid, citric acid and Sodium hydroxide), suspending agents (eg methyl cellulose) and the like can be used. If the composition is a suppository, suppository bases such as, for example, cacao butter and macrogol can be added as needed. Examples of compositions for external use include ointments, creams, lotions, gargles, eye drops and the like. Such external compositions include, for example, ointment bases (e.g. petroleum and lanolin), solvents (e.g. saline and purified water), stabilizers (e.g. sodium edetate and citric acid), wetting agents (e.g. Eg glycerin), emulsifiers (eg polyvinylpyrrolidone), suspending agents (eg hydroxypropylmethylcellulose and methylcellulose), surfactants (eg polysorbate 80 and polyoxyethylene hydrogen Added castor oil), preservatives (for example benzalkonium chloride, p-hydroxybenzoate and chlorobutanol), buffers (for example boric acid, sodium tetraborate, sodium acetate, citrate buffer and phosphate buffer), isotonic agents (E.g., sodium chloride, glycerol and mannitol), pH adjusting agents (e.g. hydrochloric acid and sodium hydrochloride), and the like, may be contained as necessary.

본 발명의 혈관형성 억제제는 소염제, 항종양제 및 항균제 등과 같은 기타 약제학적 성분을 함유할 수 있다.Angiogenesis inhibitors of the present invention may contain other pharmaceutical ingredients such as anti-inflammatory agents, anti-tumor agents and antibacterial agents.

시스테인 프로테아제 억제 화합물의 용량은 대상 질병, 중상, 투여 대상, 투여 경로 등에 따라 달라질 수 있으며, 용량은 경구 투여시 일반적으로 1 내지 500 mg, 바람직하게는 10 내지 200 mg 이고, 주사의 경우에는 일반적으로 0.1 내지 100 mg, 바람직하게는 1 내지 50 mg 이다. 조성물을 국소적으로 투여하는 경우에, 예를 들어 일반적으로 0.001 내지 1.0 w/v%, 바람직하게는 0.01 내지 0.5 w/v%으로 조정된 점안제의 경우에, 1 회에 20 내지 50 ㎕ 씩 1 일 5 또는 6 회 점안한다.The dose of the cysteine protease inhibitory compound may vary depending on the subject disease, serious injury, the subject of administration, the route of administration, and the like, and the dose is generally from 1 to 500 mg, preferably from 10 to 200 mg, orally in the case of injection. 0.1 to 100 mg, preferably 1 to 50 mg. In the case of topical administration of the composition, for example in the case of eye drops adjusted generally to 0.001 to 1.0 w / v%, preferably 0.01 to 0.5 w / v%, 1 to 20-50 μl at a time Eye drops 5 or 6 times a day.

본 발명은 이후 실시예 및 실험예에 의해 더욱 상세히 설명될 것이며, 본 발명이 이로 제한되지는 않는다.The present invention will be explained in more detail by the following examples and experimental examples, but the present invention is not limited thereto.

하기 참조 실시예, 실시예 및 실험예는 본 발명을 설명하고자 하기 위한 것이지 본 발명의 영역을 제한하기 위한 것은 아니다.The following reference examples, examples and experimental examples are intended to illustrate the present invention but are not intended to limit the scope of the invention.

실시예 1(정제)Example 1 (tablet)

E-64 30 mgE-64 30 mg

락토스 80 mgLactose 80 mg

전분 17 mgStarch 17 mg

마그네슘 스테아레이트 3 mgMagnesium Stearate 3 mg

하나의 정제를 위한 재료로서 상기 성분을 사용하여 정제를 통상적인 방법에 의해 제조한다. 필요에 따라, 당피복이 적용될 수 있다.Tablets are prepared by conventional methods using the above ingredients as materials for one tablet. If desired, sugar coats can be applied.

실시예 2 (주사제)Example 2 (Injectable)

로이펩틴 100 mgRoypeptin 100 mg

염화나트륨 900 mgSodium chloride 900 mg

1N 수산화나트륨 적당량1N sodium hydroxide appropriate amount

주사용 증류수 총 100 ㎖ 되도록 하는 양Amount of 100 ml of distilled water for injection

상기 성분들을 통상적인 방법으로 혼합하여 주사제를 제조한다.The components are mixed in a conventional manner to prepare an injection.

실시예 3 (점안제)Example 3 (Eye Drops)

27 mer 칼파스타틴 펩타이드 1 g27 mer calpastatin peptide 1 g

붕산 0.7 g0.7 g of boric acid

사붕산나트륨 적당량Sodium tetraborate

염화나트륨 0.5 g0.5 g sodium chloride

하이드록시메틸셀룰로스 0.1 g0.1 g of hydroxymethylcellulose

EDTA 나트륨 0.02 gEDTA Sodium 0.02 g

벤잘코늄 클로라이드 0.005 g0.005 g of benzalkonium chloride

멸균 정제수 총 100 ㎖ 되도록 하는 양Amount to 100 ml of sterile purified water

상기 성분들을 통상적인 방법으로 혼합하여 점안용 현탁액을 제조한다.The above ingredients are mixed in a conventional manner to prepare an eye drop suspension.

참조 실시예 1Reference Example 1

빙수욕에서 에틸 아세테이트(200 ㎖) 중의 p-니트로페놀(27.8 g, 0.2 몰) 및 N-t-부톡시카보닐페닐알라닌(53 g, 0.2 몰) 의 용액에 에틸 아세테이트(100 ㎖) 중의 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(41.2 g, 0.2 몰) 의 용액을 적가하고, 혼합물을 빙수욕중에서 3 시간동안 교반한 후, 실온에서 20 시간동안 교반한다. 침전된 N,N'-디사이클로헥실카보디우레아를 여과하고, 여액을 감압하에서 농축시킨다. 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정화시켜 N-t-부톡시카보닐페닐알라닌 p-니트로페닐 에스테르[61.7 g, 80%(중량%, 이후에도 동일함)]를 수득한다.N, N 'in ethyl acetate (100 mL) in a solution of p-nitrophenol (27.8 g, 0.2 mol) and Nt-butoxycarbonylphenylalanine (53 g, 0.2 mol) in ethyl acetate (200 mL) in an ice water bath. A solution of dicyclohexylcarbodiimide (41.2 g, 0.2 mol) is added dropwise and the mixture is stirred in an ice water bath for 3 hours and then at room temperature for 20 hours. Precipitated N, N'-dicyclohexylcarbodiurea is filtered and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The obtained residue is recrystallized from ethyl acetate-hexane to give N-t-butoxycarbonylphenylalanine p-nitrophenyl ester [61.7 g, 80% (wt%, the same also)].

참조 실시예 2Reference Example 2

빙수욕에서 디옥산(50 ㎖) 중의 N-하이드록시석신이미드(3.45 g, 30 mmol) 및 N-t-부톡시카보닐로이신(6.94 g, 30 mmol) 의 용액에 디옥산 중의 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(5.75 g, 30 mmol) 의 용액을 적가하고, 혼합물을 빙수욕중에서 20분동안 교반한 후, 실온에서 24 시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 냉수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 10 w/v% 시트르산 수용액, 10 w/v% 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염수로 차례로 세척하고, 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 이소프로필 에테르로 재결정화시켜 N-t-부톡시카보닐로이신 N-하이드록시석신이미드 에스테르(7.77 g, 78.9%)를 수득한다.N-ethyl-N in dioxane in a solution of N-hydroxysuccinimide (3.45 g, 30 mmol) and Nt-butoxycarbonylosin (6.94 g, 30 mmol) in dioxane (50 mL) in an ice water bath. A solution of '-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (5.75 g, 30 mmol) is added dropwise and the mixture is stirred in an ice water bath for 20 minutes and then at room temperature for 24 hours. The reaction mixture is poured into cold water and extracted with ethyl acetate. The extract is washed sequentially with 10 w / v% aqueous citric acid solution, 10 w / v% aqueous sodium bicarbonate solution and saturated brine, and the organic layer is dried over anhydrous magnesium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The residue is recrystallized from isopropyl ether to give N-t-butoxycarbonylosin N-hydroxysuccinimide ester (7.77 g, 78.9%).

참조 실시예 3Reference Example 3

N,N-디메틸포름아미드(40 ㎖) 중의 1-(4-플루오로페닐)피페라진 디하이드로클로라이드(2.53 g, 10 mmol) 의 용액에 트리에틸아민(2.8 ㎖, 20 mmol) 및 N-t-부톡시카보닐페닐알라닌 p-니트로페닐 에스테르(2.65 g, 10 mmol)를 차례로 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 냉수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 1 w/v% 수성 암모니아, 포화 염수, 0.1N 염산, 포화 염수, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염수로 차례로 세척하고, 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 클로로포름-메탄올(50:1)을 사용하여 칼럼 크로마토그래피하여 1,1-디메틸에틸 2-(4-(4-플루오로페닐)-1-피페라지닐)-2-옥소-1-(페닐메틸)에틸카바메이트(2.7 g, 92.2%)를 무색 오일로서 수득한다.Triethylamine (2.8 mL, 20 mmol) and Nt-part in a solution of 1- (4-fluorophenyl) piperazine dihydrochloride (2.53 g, 10 mmol) in N, N-dimethylformamide (40 mL) Toxylcarbonylphenylalanine p-nitrophenyl ester (2.65 g, 10 mmol) is added in turn and the mixture is stirred at rt overnight. The reaction mixture is poured into cold water and extracted with ethyl acetate. The extract is washed sequentially with 1 w / v% aqueous ammonia, saturated brine, 0.1N hydrochloric acid, saturated brine, saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated brine, and the organic layer is dried over anhydrous magnesium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to column chromatography on silica gel using chloroform-methanol (50: 1) to give 1,1-dimethylethyl 2- (4- (4-fluorophenyl) -1-piperazinyl) -2-oxo- 1- (phenylmethyl) ethylcarbamate (2.7 g, 92.2%) is obtained as a colorless oil.

참조 실시예 4Reference Example 4

1-(4-플루오로페닐)피페라진 디하이드로클로라이드 대신 1-(o-플루오로페닐)피페라진 모노하이드로클로라이드를 사용하여 참조 실시예 3 의 과정을 반복하여 1,1-디메틸에틸 2-(4-(2-플루오로페닐)-1-피페라지닐)-2-옥소-1-(페닐메틸)에틸카바메이트(1.89 g, 88.4%)를 수득한다.The procedure of Reference Example 3 was repeated using 1- (o-fluorophenyl) piperazine monohydrochloride instead of 1- (4-fluorophenyl) piperazine dihydrochloride to repeat 1,1-dimethylethyl 2- ( 4- (2-fluorophenyl) -1-piperazinyl) -2-oxo-1- (phenylmethyl) ethylcarbamate (1.89 g, 88.4%) is obtained.

참조 실시예 5Reference Example 5

디클로로메탄(50 ㎖) 중의 1-(4-플루오로페닐)피페라진 디하이드로클로라이드(0.91 g, 3 mmol) 및 N-t-부톡시카보닐로이신 N-하이드록시석신이미드 에스테르(0.99 g, 3 mmol) 의 용액에 트리에틸아민(1.3 ㎖, 9 mmol) 을 가하고, 혼합물을 실온에서 20 시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 0.1N 염산, 포화 중탄산나트륨 수용액, 물 및 포화 염수로 차례로 세척하고, 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산(1:1) 을 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 1,1-디메틸에틸 2-(4-(4-플루오로페닐)-1-피페라지닐)-2-옥소-1-(2-메틸프로필)에틸카바메이트(1.05 g, 89.0%)를 무색 오일로서 수득한다.1- (4-fluorophenyl) piperazine dihydrochloride (0.91 g, 3 mmol) in dichloromethane (50 mL) and Nt-butoxycarbonylosin N-hydroxysuccinimide ester (0.99 g, 3 mmol) Triethylamine (1.3 mL, 9 mmol) is added to the solution, and the mixture is stirred at room temperature for 20 hours. The reaction mixture is washed sequentially with 0.1 N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium bicarbonate solution, water and saturated brine, and the organic layer is dried over anhydrous magnesium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography using ethyl acetate-hexane (1: 1) to give 1,1-dimethylethyl 2- (4- (4-fluorophenyl) -1-piperazinyl) -2-oxo- 1- (2-methylpropyl) ethylcarbamate (1.05 g, 89.0%) is obtained as a colorless oil.

참조 실시예 6Reference Example 6

1-(4-플루오로페닐)피페라진 디하이드로클로라이드 대신 4-페닐피페라진을 사용하여 참조 실시예 5의 과정을 반복하여 1,1-디메틸에틸 2-(4-페닐-1-피페라지닐)-2-옥소-1-(2-메틸프로필)에틸카바메이트(7.99 g, 99%)를 수득한다.Repeating the procedure of Reference Example 5 using 4-phenylpiperazine instead of 1- (4-fluorophenyl) piperazine dihydrochloride, the 1,1-dimethylethyl 2- (4-phenyl-1-piperazinyl ) -2-oxo-1- (2-methylpropyl) ethylcarbamate (7.99 g, 99%) is obtained.

참조 실시예 7Reference Example 7

1-(4-플루오로페닐)피페라진 디하이드로클로라이드 대신 1-디메틸설파모일피페라진을 사용하여 참조 실시예 5 의 과정을 반복하여 1,1-디메틸에틸 2-(4-디메틸설파모일-1-피페라지닐)-2-옥소-1-(2-메틸프로필)에틸카바메이트(7.19 g, 88.4%)를 수득한다.Repeating the procedure of Reference Example 5 using 1-dimethylsulfamoylpiperazine in place of 1- (4-fluorophenyl) piperazine dihydrochloride, 1,1-dimethylethyl 2- (4-dimethylsulfamoyl-1 -Piperazinyl) -2-oxo-1- (2-methylpropyl) ethylcarbamate (7.19 g, 88.4%) is obtained.

참조 실시예 8Reference Example 8

1-(4-플루오로페닐)피페라진 디하이드로클로라이드 대신 p-톨루엔설포닐피페라진을 사용하여 참조 실시예 5 의 과정을 반복하여 1,1-디메틸에틸 2-(4-(4-메틸페닐설포닐)-1-피페라지닐)-2-옥소-1-(2-메틸프로필)에틸카바메이트(6.95 g, 79.4%)를 수득한다.Repeating the procedure of Reference Example 5 using p-toluenesulfonylpiperazine instead of 1- (4-fluorophenyl) piperazine dihydrochloride, the 1,1-dimethylethyl 2- (4- (4-methylphenylsulphur) Phonyl) -1-piperazinyl) -2-oxo-1- (2-methylpropyl) ethylcarbamate (6.95 g, 79.4%) is obtained.

참조 실시예 9Reference Example 9

1-(4-플루오로페닐)피페라진 디하이드로클로라이드 대신 1-(2-클로로페닐)피페라진을 사용하여 참조 실시예 5의 과정을 반복하여 1,1-디메틸에틸 2-(4-(2-클로로페닐)-1-피페라지닐)-2-옥소-1-(2-메틸프로필)에틸카바메이트(5.70 g, 95.5 %)를 수득한다.The procedure of Reference Example 5 was repeated using 1- (2-chlorophenyl) piperazine instead of 1- (4-fluorophenyl) piperazine dihydrochloride to repeat 1,1-dimethylethyl 2- (4- (2 -Chlorophenyl) -1-piperazinyl) -2-oxo-1- (2-methylpropyl) ethylcarbamate (5.70 g, 95.5%) is obtained.

참조 실시예 10Reference Example 10

1-(4-플루오로페닐)피페라진 디하이드로클로라이드 대신 1-(m-클로로페닐)피페라진 모노하이드로클로라이드를 사용하여 참조 실시예 5의 과정을 반복하여 1,1-디메틸에틸 2-(4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐)-2-옥소-1-(2-메틸프로필)에틸카바메이트(2.63 g, 88.4%)를 수득한다.The procedure of Reference Example 5 was repeated using 1- (m-chlorophenyl) piperazine monohydrochloride instead of 1- (4-fluorophenyl) piperazine dihydrochloride to repeat 1,1-dimethylethyl 2- (4 Obtain-(3-chlorophenyl) -1-piperazinyl) -2-oxo-1- (2-methylpropyl) ethylcarbamate (2.63 g, 88.4%).

참조 실시예 11Reference Example 11

1-(4-플루오로페닐)피페라진 디하이드로클로라이드 대신 1-(4-클로로페닐)피페라진 모노하이드로클로라이드를 사용하여 참조 실시예 5의 과정을 반복하여 1,1-디메틸에틸 2-(4-(4-클로로페닐)-1-피페라지닐)-2-옥소-1-(2-메틸프로필)에틸카바메이트(2.83 g, 94.8%)를 수득한다.The procedure of Reference Example 5 was repeated using 1- (4-chlorophenyl) piperazine monohydrochloride instead of 1- (4-fluorophenyl) piperazine dihydrochloride to repeat 1,1-dimethylethyl 2- (4 -(4-Chlorophenyl) -1-piperazinyl) -2-oxo-1- (2-methylpropyl) ethylcarbamate (2.83 g, 94.8%) is obtained.

참조 실시예 12Reference Example 12

1-(4-플루오로페닐)피페라진 디하이드로클로라이드 대신 N-(p-메톡시페닐)피페라진 석시네이트를 사용하여 참조 실시예 5 의 과정을 반복하여 1,1-디메틸에틸 2-(4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐)-2-옥소-1-(2-메틸프로필)에틸카바메이트(2.73 g, 92.3%)를 수득한다.The procedure of Reference Example 5 was repeated using N- (p-methoxyphenyl) piperazine succinate instead of 1- (4-fluorophenyl) piperazine dihydrochloride to repeat 1,1-dimethylethyl 2- (4 -(4-methoxyphenyl) -1-piperazinyl) -2-oxo-1- (2-methylpropyl) ethylcarbamate (2.73 g, 92.3%) is obtained.

참조 실시예 13Reference Example 13

에틸 아세테이트(20 mmol) 중의 1,1-디메틸에틸 2-(4-(4-플루오로페닐)-1-피페라지닐)-2-옥소-1-(페닐메틸)에틸카바메이트(2.7 g, 6.3 mmol) 의 용액에 빙냉하에 4N HCl/에틸 아세테이트(20 ㎖) 를 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 생성된 결정을 여과에 의해 회수하고, 에탄올-디에틸 에테르로 재결정화하여 1-(2-아미노-1-옥소-3-페닐프로필)-4-(4-플루오로페닐)피페라진 하이드로클로라이드(2.2 g, 96.1%)를 담황색 결정으로 수득한다.1,1-dimethylethyl 2- (4- (4-fluorophenyl) -1-piperazinyl) -2-oxo-1- (phenylmethyl) ethylcarbamate (2.7 g, in ethyl acetate (20 mmol) 6.3 mmol) is added dropwise with 4N HCl / ethyl acetate (20 mL) under ice cooling, and the mixture is stirred at room temperature overnight. The resulting crystals were recovered by filtration and recrystallized from ethanol-diethyl ether to give 1- (2-amino-1-oxo-3-phenylpropyl) -4- (4-fluorophenyl) piperazine hydrochloride ( 2.2 g, 96.1%) are obtained as pale yellow crystals.

참조 실시예 14Reference Example 14

1,1-디메틸에틸 2-(4-(4-플루오로페닐)-1-피페라지닐)-2-옥소-1-(페닐메틸)에틸카바메이트 대신 1,1-디메틸에틸 2-(4-(2-플루오로페닐)-1-피페라지닐)-2-옥소-1-(페닐메틸)에틸카바메이트를 사용하여 참조 실시예 13 의 과정을 반복하여 1-(2-아미노-3-옥소-1-페닐프로필)-4-(2-플루오로페닐)피페라진 하이드로클로라이드(1.3 g, 99.1%)를 백색 결정으로 수득한다.1,1-dimethylethyl 2- (4- (4-fluorophenyl) -1-piperazinyl) -2-oxo-1- (phenylmethyl) ethylcarbamate instead of 1,1-dimethylethyl 2- (4 Repeat the procedure of Reference Example 13 using-(2-fluorophenyl) -1-piperazinyl) -2-oxo-1- (phenylmethyl) ethylcarbamate to repeat 1- (2-amino-3- Oxo-1-phenylpropyl) -4- (2-fluorophenyl) piperazine hydrochloride (1.3 g, 99.1%) is obtained as white crystals.

참조 실시예 15Reference Example 15

1,1-디메틸에틸 2-(4-(4-플루오로페닐)-1-피페라지닐)-2-옥소-1-(페닐메틸)에틸카바메이트 대신 1,1-디메틸에틸 2-(4-(2-플루오로페닐)-1-피페라지닐)-2-옥소-1-(2-메틸프로필)에틸카바메이트를 사용하여 참조 실시예 13 의 과정을 반복하여 1-(2-아미노-4-메틸-1-옥소펜틸)-4-(4-플루오로페닐)피페라진 하이드로클로라이드(0.56 g, 70.4%)를 백색 결정으로 수득한다.1,1-dimethylethyl 2- (4- (4-fluorophenyl) -1-piperazinyl) -2-oxo-1- (phenylmethyl) ethylcarbamate instead of 1,1-dimethylethyl 2- (4 Repeat the procedure of Reference Example 13 using-(2-fluorophenyl) -1-piperazinyl) -2-oxo-1- (2-methylpropyl) ethylcarbamate to repeat 1- (2-amino- 4-Methyl-1-oxopentyl) -4- (4-fluorophenyl) piperazine hydrochloride (0.56 g, 70.4%) is obtained as white crystals.

참조 실시예 16Reference Example 16

1,1-디메틸에틸 2-(4-(4-플루오로페닐)-1-피페라지닐)-2-옥소-1-(페닐메틸)에틸카바메이트 대신 1,1-디메틸에틸 2-(4-페닐-1-피페라지닐)-2-옥소-1-(2-메틸프로필)에틸카바메이트를 사용하여 참조 실시예 13 의 과정을 반복하여 1-(2-아미노-4-메틸-1-옥소펜틸)-4-페닐피페라진 하이드로클로라이드(6.5 g, 99.2%)를 백색 결정으로 수득한다.1,1-dimethylethyl 2- (4- (4-fluorophenyl) -1-piperazinyl) -2-oxo-1- (phenylmethyl) ethylcarbamate instead of 1,1-dimethylethyl 2- (4 Repeat the procedure of Reference Example 13 using -phenyl-1-piperazinyl) -2-oxo-1- (2-methylpropyl) ethylcarbamate to repeat 1- (2-amino-4-methyl-1- Oxopentyl) -4-phenylpiperazine hydrochloride (6.5 g, 99.2%) is obtained as white crystals.

참조 실시예 17Reference Example 17

1,1-디메틸에틸 2-(4-(4-플루오로페닐)-1-피페라지닐)-2-옥소-1-(페닐메틸)에틸카바메이트 대신 1,1-디메틸에틸 2-(4-디메틸설파모일-1-피페라지닐)-2-옥소-1-(2-메틸프로필)에틸카바메이트를 사용하여 참조 실시예 13 의 과정을 반복하여 1-(2-아미노-4-메틸-1-옥소펜틸)-4-디메틸설파모일피페라진 하이드로클로라이드(5.0 g, 83.3%)를 백색 결정으로 수득한다.1,1-dimethylethyl 2- (4- (4-fluorophenyl) -1-piperazinyl) -2-oxo-1- (phenylmethyl) ethylcarbamate instead of 1,1-dimethylethyl 2- (4 Repeat the procedure of Reference Example 13 using dimethylsulfamoyl-1-piperazinyl) -2-oxo-1- (2-methylpropyl) ethylcarbamate to repeat 1- (2-amino-4-methyl- 1-Oxopentyl) -4-dimethylsulfamoylpiperazine hydrochloride (5.0 g, 83.3%) is obtained as white crystals.

참조 실시예 18Reference Example 18

1,1-디메틸에틸 2-(4-(4-플루오로페닐)-1-피페라지닐)-2-옥소-1-(페닐메틸)에틸카바메이트 대신 1,1-디메틸에틸 2-(4-(4-메틸페닐설포닐)-1-피페라지닐)-2-옥소-1-(2-메틸프로필)에틸카바메이트를 사용하여 참조 실시예 13 의 과정을 반복하여 1-(2-아미노-4-메틸-1-옥소펜틸)-4-(4-메틸페닐설포닐)피페라진 하이드로클로라이드(4.83 g, 78.4%)를 백색 결정으로 수득한다.1,1-dimethylethyl 2- (4- (4-fluorophenyl) -1-piperazinyl) -2-oxo-1- (phenylmethyl) ethylcarbamate instead of 1,1-dimethylethyl 2- (4 Repeat the procedure of Reference Example 13 using-(4-methylphenylsulfonyl) -1-piperazinyl) -2-oxo-1- (2-methylpropyl) ethylcarbamate to repeat 1- (2-amino- 4-Methyl-1-oxopentyl) -4- (4-methylphenylsulfonyl) piperazine hydrochloride (4.83 g, 78.4%) is obtained as white crystals.

참조 실시예 19Reference Example 19

1,1-디메틸에틸 2-(4-(4-플루오로페닐)-1-피페라지닐)-2-옥소-1-(페닐메틸)에틸카바메이트 대신 1,1-디메틸에틸 2-(4-(2-클로로페닐)-1-피페라지닐)-2-옥소-1-(2-메틸프로필)에틸카바메이트를 사용하여 참조 실시예 13 의 과정을 반복하여 1-(2-아미노-4-메틸-1-옥소펜틸)-4-(2-클로로페닐)피페라진 하이드로클로라이드(1.54 g, 62.6%)를 백색 결정으로 수득한다.1,1-dimethylethyl 2- (4- (4-fluorophenyl) -1-piperazinyl) -2-oxo-1- (phenylmethyl) ethylcarbamate instead of 1,1-dimethylethyl 2- (4 Repeat the procedure of Reference Example 13 using-(2-chlorophenyl) -1-piperazinyl) -2-oxo-1- (2-methylpropyl) ethylcarbamate to repeat 1- (2-amino-4 -Methyl-1-oxopentyl) -4- (2-chlorophenyl) piperazine hydrochloride (1.54 g, 62.6%) is obtained as white crystals.

참조 실시예 20Reference Example 20

1,1-디메틸에틸 2-(4-(4-플루오로페닐)-1-피페라지닐)-2-옥소-1-(페닐메틸)에틸카바메이트 대신 1,1-디메틸에틸 2-(4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐)-2-옥소-1-(2-메틸프로필)에틸카바메이트를 사용하여 참조 실시예 13 의 과정을 반복하여 1-(2-아미노-4-메틸-1-옥소펜틸)-4-(3-클로로페닐)피페라진 하이드로클로라이드(1.40 g, 65.7%)를 백색 결정으로 수득한다.1,1-dimethylethyl 2- (4- (4-fluorophenyl) -1-piperazinyl) -2-oxo-1- (phenylmethyl) ethylcarbamate instead of 1,1-dimethylethyl 2- (4 Repeat the procedure of Reference Example 13 using-(3-chlorophenyl) -1-piperazinyl) -2-oxo-1- (2-methylpropyl) ethylcarbamate to repeat 1- (2-amino-4 -Methyl-1-oxopentyl) -4- (3-chlorophenyl) piperazine hydrochloride (1.40 g, 65.7%) is obtained as white crystals.

참조 실시예 21Reference Example 21

1,1-디메틸에틸 2-(4-(4-플루오로페닐)-1-피페라지닐)-2-옥소-1-(페닐메틸)에틸카바메이트 대신 1,1-디메틸에틸 2-(4-(4-클로로페닐)-1-피페라지닐)-2-옥소-1-(2-메틸프로필)에틸카바메이트를 사용하여 참조 실시예 13 의 과정을 반복하여 1-(2-아미노-4-메틸-1-옥소펜틸)-4-(4-클로로페닐)피페라진 하이드로클로라이드(1.50 g, 65.3%)를 백색 결정으로 수득한다.1,1-dimethylethyl 2- (4- (4-fluorophenyl) -1-piperazinyl) -2-oxo-1- (phenylmethyl) ethylcarbamate instead of 1,1-dimethylethyl 2- (4 Repeat the procedure of Reference Example 13 using-(4-chlorophenyl) -1-piperazinyl) -2-oxo-1- (2-methylpropyl) ethylcarbamate to repeat 1- (2-amino-4 -Methyl-1-oxopentyl) -4- (4-chlorophenyl) piperazine hydrochloride (1.50 g, 65.3%) is obtained as white crystals.

참조 실시예 22Reference Example 22

1,1-디메틸에틸 2-(4-(4-플루오로페닐)-1-피페라지닐)-2-옥소-1-(페닐메틸)에틸카바메이트 대신 1,1-디메틸에틸 2-(4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐)-2-옥소-1-(2-메틸프로필)에틸카바메이트를 사용하여 참조 실시예 13 의 과정을 반복하여 1-(2-아미노-4-메틸-1-옥소펜틸)-4-(4-메톡시페닐)피페라진 하이드로클로라이드(2.21 g, 87.4%)를 백색 결정으로 수득한다.1,1-dimethylethyl 2- (4- (4-fluorophenyl) -1-piperazinyl) -2-oxo-1- (phenylmethyl) ethylcarbamate instead of 1,1-dimethylethyl 2- (4 The procedure of Reference Example 13 was repeated using (4-methoxyphenyl) -1-piperazinyl) -2-oxo-1- (2-methylpropyl) ethylcarbamate to repeat 1- (2-amino- 4-Methyl-1-oxopentyl) -4- (4-methoxyphenyl) piperazine hydrochloride (2.21 g, 87.4%) is obtained as white crystals.

참조 실시예 23Reference Example 23

N,N-디메틸포름아미드(50 ㎖) 중의 N-t-부톡시카보닐-L-발린(2.27 g, 10 mmol) 및 1-(2-클로로페닐)피페라진(2.00 g, 10 mmol) 의 용액에 빙냉하에 디클로로메탄(50 ㎖) 중의 1-하이드록시벤조트리아졸(1.5 g, 11 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(2.2 g, 11 mmol) 의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15 시간동안 교반한다. 디클로로메탄을 감압하에서 증류시키고, 잔류물에 에틸 아세테이트(200 ㎖) 를 가한다. 에틸 아세테이트층을 10 w/v% 시트르산 수용액, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염수로 차례로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 그후 용매를 증류시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피에 적용시킨다. 에틸 아세테이트-n-헥산(1:2, v/v)로 용출시켜 1,1-디메틸에틸 2-(4-(2-클로로페닐)-피페라지닐)-2-옥소-(s)-1-(2-프로필)에틸카바메이트를 수득한다. 이 무색 오일을 에틸 아세테이트(50 ㎖)에 용해시키고, 4N HCl/에틸 아세테이트(50 ㎖)를 빙냉하에 적가한다. 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반한다. 반응 생성물을 여과하고, 에틸 아세테이트-n-헥산(1:1, v/v) 으로 세척하여 1-((s)-2-아미노-3-메틸-1-옥소부틸)-4-(2-클로로페닐)피페라진 하이드로클로라이드(3.32 g, 95.8%)를 무색 결정으로 수득한다.To a solution of Nt-butoxycarbonyl-L-valine (2.27 g, 10 mmol) and 1- (2-chlorophenyl) piperazine (2.00 g, 10 mmol) in N, N-dimethylformamide (50 mL) Of 1-hydroxybenzotriazole (1.5 g, 11 mmol) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (2.2 g, 11 mmol) in dichloromethane (50 mL) under ice cooling The solution is added dropwise and the reaction mixture is stirred at room temperature for 15 hours. Dichloromethane is distilled off under reduced pressure, and ethyl acetate (200 mL) is added to the residue. The ethyl acetate layer is washed sequentially with 10 w / v% aqueous citric acid solution, saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent is then distilled off and the residue is subjected to silica gel chromatography. Elution with ethyl acetate-n-hexane (1: 2, v / v) gave 1,1-dimethylethyl 2- (4- (2-chlorophenyl) -piperazinyl) -2-oxo- (s) -1 Obtain-(2-propyl) ethyl carbamate. This colorless oil is dissolved in ethyl acetate (50 mL) and 4N HCl / ethyl acetate (50 mL) is added dropwise under ice cooling. The mixture is stirred at room temperature for 3 hours. The reaction product was filtered and washed with ethyl acetate-n-hexane (1: 1, v / v) to give 1-((s) -2-amino-3-methyl-1-oxobutyl) -4- (2- Chlorophenyl) piperazine hydrochloride (3.32 g, 95.8%) is obtained as colorless crystals.

참조 실시예 24Reference Example 24

N-t-부톡시카보닐글리신을 출발물질로 하여 실시예 23 의 과정을 반복하여 1-(2-아미노-1-옥소에틸)-4-(2-클로로페닐)피페라진 하이드로클로라이드(2.4 g, 90.4%)를 무색 결정으로 수득한다.Repeating the procedure of Example 23 using Nt-butoxycarbonylglycine as starting material, 1- (2-amino-1-oxoethyl) -4- (2-chlorophenyl) piperazine hydrochloride (2.4 g, 90.4 %) Is obtained as colorless crystals.

참조 실시예 25Reference Example 25

N-t-부톡시카보닐-L-알라닌을 출발물질로 하여 실시예 23 의 과정을 반복하여 1-((s)-2-아미노-3-옥소프로필)-4-(2-클로로페닐)피페라진 하이드로클로라이드(1.7 g, 58.8%)를 무색 결정으로 수득한다.Repeating the procedure of Example 23 using Nt-butoxycarbonyl-L-alanine as the starting material, 1-((s) -2-amino-3-oxopropyl) -4- (2-chlorophenyl) piperazine Hydrochloride (1.7 g, 58.8%) is obtained as colorless crystals.

참조 실시예 26Reference Example 26

N-t-부톡시카보닐-L-이소로이신을 출발물질로 하여 실시예 23 의 과정을 반복하여 1-((s)-2-아미노-3-메틸-1-옥소펜틸)-4-(2-클로로페닐)피페라진 하이드로클로라이드(3.4 g, 90.2%)를 무색 결정으로 수득한다.Repeating the procedure of Example 23 using Nt-butoxycarbonyl-L-isoleucine as starting material, 1-((s) -2-amino-3-methyl-1-oxopentyl) -4- (2- Chlorophenyl) piperazine hydrochloride (3.4 g, 90.2%) is obtained as colorless crystals.

참조 실시예 27Reference Example 27

N-t-부톡시카보닐-β-알라닌을 출발물질로 하여 실시예 23의 과정을 반복하여 1-(3-아미노-3-옥소프로필)-4-(2-클로로페닐)피페라진 하이드로클로라이드(2.9 g, 90.0%)를 무색 결정으로 수득한다.Repeating the procedure of Example 23 with Nt-butoxycarbonyl-β-alanine as the starting material was performed to repeat 1- (3-amino-3-oxopropyl) -4- (2-chlorophenyl) piperazine hydrochloride (2.9). g, 90.0%) is obtained as colorless crystals.

참조 실시예 28Reference Example 28

N-t-부톡시카보닐사코신을 출발물질로 하여 실시예 23 의 과정을 반복하여 1-(2-메틸아미노-1-옥소에틸)-4-(2-클로로페닐)피페라진 하이드로클로라이드(3.0 g, 93.3%)를 무색 결정으로 수득한다.Repeating the procedure of Example 23 using Nt-butoxycarbonylsarcosine as starting material, 1- (2-methylamino-1-oxoethyl) -4- (2-chlorophenyl) piperazine hydrochloride (3.0 g, 93.3%) is obtained as colorless crystals.

참조 실시예 29Reference Example 29

N-t-부톡시카보닐-L-프롤린을 출발물질로 하여 실시예 23 의 과정을 반복하여 1-(1-(2-피롤리디닐)-1-옥소메틸)-4-(2-클로로페닐)피페라진 하이드로클로라이드(4.3 g, 98.0%)를 무색 결정으로 수득한다.Repeating the procedure of Example 23 using Nt-butoxycarbonyl-L-proline as starting material, 1- (1- (2-pyrrolidinyl) -1-oxomethyl) -4- (2-chlorophenyl) Piperazine hydrochloride (4.3 g, 98.0%) is obtained as colorless crystals.

참조 실시예 30Reference Example 30

N-t-부톡시카보닐-(s)-아세트아미도메틸-L-시스테인을 출발물질로 하여 실시예 23 의 과정을 반복하여 1-((s)-2-아미노-3-(아세틸아미노메틸티오)-1-옥소프로필)-4-(2-클로로페닐)피페라진 하이드로클로라이드(4.0 g, 95.9%)를 무색 결정으로 수득한다.The procedure of Example 23 was repeated using Nt-butoxycarbonyl- (s) -acetamidomethyl-L-cysteine as a starting material, thereby repeating 1-((s) -2-amino-3- (acetylaminomethylthio ) -1-oxopropyl) -4- (2-chlorophenyl) piperazine hydrochloride (4.0 g, 95.9%) is obtained as colorless crystals.

참조 실시예 31Reference Example 31

N-t-부톡시카보닐-L-메티오닌을 출발물질로 하여 실시예 23 의 과정을 반복하여 1-((s)-2-아미노-4-메틸티오-1-옥소부틸)-4-(2-클로로페닐)피페라진 하이드로클로라이드(3.7 g, 97.1%)를 무색 결정으로 수득한다.Repeating the procedure of Example 23 using Nt-butoxycarbonyl-L-methionine as the starting material, 1-((s) -2-amino-4-methylthio-1-oxobutyl) -4- (2- Chlorophenyl) piperazine hydrochloride (3.7 g, 97.1%) is obtained as colorless crystals.

참조 실시예 32Reference Example 32

N-t-부톡시카보닐-L-글루타민을 출발물질로 하여 실시예 23 의 과정을 반복하여 1-((s)-2-아미노-4-카바모닐-1-옥소부틸)-4-(2-클로로페닐)피페라진 하이드로클로라이드(2.7 g, 60.7%)를 무색 결정으로 수득한다.Repeating the procedure of Example 23 using Nt-butoxycarbonyl-L-glutamine as the starting material 1-((s) -2-amino-4-carbamonyl-1-oxobutyl) -4- (2- Chlorophenyl) piperazine hydrochloride (2.7 g, 60.7%) is obtained as colorless crystals.

실시예 4Example 4

N,N-디메틸포름아미드(20 ㎖) 중의 1-(2-아미노-3-옥소-1-페닐프로필)-4-(4-플루오로페닐)피페라진 하이드로클로라이드(1.82 g, 5 mmol) 의 용액에 트리에틸아민(0.697 ㎖, 5 mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 10 분동안 교반한다. 반응 혼합물에 타마이(Tamai) 등[참조: Chem. Pharm. Bull., 35, 1098 (1987)]에 따라 합성된 에틸 p-니트로페닐 L-트랜스-에폭시석시네이트(1.41 g, 5 mmol) 을 가하고, 혼합물을 실온에서 20 시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 냉수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 1 w/v% 수성 암모니아, 포화 염수, 0.1N 염산, 포화 염수, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 차례로 세척하고, 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 에틸아세테이트-헥산(1:1 v/v) 으로 용출시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피한다. 에틸 (2s,3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-플루오로페닐)-1-피페라지닐]카보닐]-2-페닐]에틸]아미노]카보닐]옥시란카복실레이트(1.2 g, 51.1%; 화합물 1)를 수득한다.Of 1- (2-amino-3-oxo-1-phenylpropyl) -4- (4-fluorophenyl) piperazine hydrochloride (1.82 g, 5 mmol) in N, N-dimethylformamide (20 mL) Triethylamine (0.697 mL, 5 mmol) is added to the solution, and the mixture is stirred at room temperature for 10 minutes. To the reaction mixture, Tamai et al., Chem. Pharm. Bull., 35, 1098 (1987)] is added ethyl p-nitrophenyl L-trans-epoxysuccinate (1.41 g, 5 mmol) and the mixture is stirred at room temperature for 20 hours. The reaction mixture is poured into cold water and extracted with ethyl acetate. The extract is washed sequentially with 1 w / v% aqueous ammonia, saturated brine, 0.1N hydrochloric acid, saturated brine, saturated aqueous sodium bicarbonate solution and brine, and the organic layer is dried over anhydrous magnesium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The residue is subjected to silica gel column chromatography eluting with ethyl acetate-hexane (1: 1 v / v). Ethyl (2s, 3s) -3-[[[[(1s) -1-[[4- (4-fluorophenyl) -1-piperazinyl] carbonyl] -2-phenyl] ethyl] amino] carbo Niyl] oxiraxcarboxylate (1.2 g, 51.1%; compound 1) is obtained.

¹H NMR(CDCl₃) δ : 1.31 (t, 3H, J = 7.0 Hz, -C-CH₃), 2.42-2.50 (m, 1H, 피페라진환), 2.83-2.94 (m, 2H, 피페라진환), 3.00 (d, 2H, J = 7.6 Hz, ph-CH₂-C-), 2.97-3.07 (m, 1H, 피페라진환), 3.14-3.22 (m, 1H, 피페라진환), 3.35 (d, 1H, J = 1.9 Hz, 에폭시환), 3.43-3.52 (m, 1H, 피페라진환), 3.64 (d, 1H, J = 1.9 Hz, 에폭시환), 3.71 (t, 2H, J = 5.4 Hz, 피페라진환), 4.25 (dq, 2H, J = 7.3, 2.6 Hz, -O-CH₂-C), 5.18 (q, 1H, J = 5.3 Hz, -N-CH-CO), 6.75-6.83 (m, 2H, 방향족), 6.91-7.04 (m, 2H, 방향족, 1H, NH), 7.17-7.34 (m, 5H, 방향족). ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.31 (t, 3H, J = 7.0 Hz, -C-CH ₃ ), 2.42-2.50 (m, 1H, piperazine ring), 2.83-2.94 (m, 2H, pipera Conversion), 3.00 (d, 2H, J = 7.6 Hz, ph-CH ₂ -C-), 2.97-3.07 (m, 1H, piperazine ring), 3.14-3.22 (m, 1H, piperazine ring), 3.35 (d, 1H, J = 1.9 Hz, epoxy ring), 3.43-3.52 (m, 1H, piperazine ring), 3.64 (d, 1H, J = 1.9 Hz, epoxy ring), 3.71 (t, 2H, J = 5.4 Hz, piperazine ring), 4.25 (dq, 2H, J = 7.3, 2.6 Hz, -O-CH ₂ -C), 5.18 (q, 1H, J = 5.3 Hz, -N-CH-CO), 6.75 -6.83 (m, 2H, aromatic), 6.91-7.04 (m, 2H, aromatic, 1H, NH), 7.17-7.34 (m, 5H, aromatic).

실시예 5Example 5

1-(2-아미노-1-옥소-3-페닐프로필)-4-(4-플루오로페닐)피페라진 하이드로클로라이드 대신 1-(2-아미노-1-옥소-3-페닐프로필)-4-(2-플루오로페닐)피페라진 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 4 의 과정을 반복하여 에틸 (2s,3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(2-플루오로페닐)-1-피페라지닐]카보닐]-2-페닐]에틸]아미노]카보닐]옥시란카복실레이트(0.83 g, 58.6%; 화합물 2)를 수득한다.1- (2-amino-1-oxo-3-phenylpropyl) -4- instead of 1- (2-amino-1-oxo-3-phenylpropyl) -4- (4-fluorophenyl) piperazine hydrochloride The procedure of Example 4 was repeated using (2-fluorophenyl) piperazine hydrochloride to give ethyl (2s, 3s) -3-[[[[(1s) -1-[[4- (2-fluoro Phenyl) -1-piperazinyl] carbonyl] -2-phenyl] ethyl] amino] carbonyl] oxiranecarboxylate (0.83 g, 58.6%; compound 2).

¹H NMR(CDCl₃) δ : 1.31 (t, 3H, J = 7.1 Hz, -C-CH₃), 2.42-2.49 (m, 1H, 피페라진환), 2.72-2.90 (m, 2H, 피페라진환), 3.02 (d, 2H, J = 8.3 Hz, ph-CH₂-C-), 2.94-3.10 (m, 1H, 피페라진환), 3.17-3.29 (m, 1H, 피페라진환), 3.36 (d, 1H, J = 1.7 Hz, 에폭시환), 3.44-3.57 (m, 1H, 피페라진환), 3.65 (d, 1H, J = 1.3 Hz, 에폭시환), 3.66-3.80 (m, 2H, 피페라진환), 4.25 (dq, 2H, J = 7.1, 2.3 Hz, -O-CH₂-C), 5.19 (q, 1H, J = 7.6 Hz, -N-CH-CO), 6.8 (t, 1H, J = 8.3 Hz,-NH), 6.93-7.11 (m, 4H, 방향족), 7.18-7.34 (m, 5H, 방향족). ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.31 (t, 3H, J = 7.1 Hz, -C-CH ₃ ), 2.42-2.49 (m, 1H, piperazine ring), 2.72-2.90 (m, 2H, pipera Conversion), 3.02 (d, 2H, J = 8.3 Hz, ph-CH ₂ -C-), 2.94-3.10 (m, 1H, piperazine ring), 3.17-3.29 (m, 1H, piperazine ring), 3.36 (d, 1H, J = 1.7 Hz, epoxy ring), 3.44-3.57 (m, 1H, piperazine ring), 3.65 (d, 1H, J = 1.3 Hz, epoxy ring), 3.66-3.80 (m, 2H, Piperazine ring), 4.25 (dq, 2H, J = 7.1, 2.3 Hz, -O-CH ₂ -C), 5.19 (q, 1H, J = 7.6 Hz, -N-CH-CO), 6.8 (t, 1H, J = 8.3 Hz, -NH), 6.93-7.11 (m, 4H, aromatic), 7.18-7.34 (m, 5H, aromatic).

실시예 6Example 6

1-(2-아미노-1-옥소-3-페닐프로필)-4-(4-플루오로페닐)피페라진 하이드로클로라이드 대신 1-(2-아미노-4-메틸-1-옥소펜틸)-4-(4-플루오로페닐)피페라진 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 4 의 과정을 반복하여 에틸 (2s,3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-플루오로페닐)-1-피페라지닐]카보닐]-3-메틸]부틸]아미노]카보닐]옥시란카복실레이트(0.30 g, 45.6%; 화합물 3)를 수득한다.1- (2-amino-4-methyl-1-oxopentyl) -4- instead of 1- (2-amino-1-oxo-3-phenylpropyl) -4- (4-fluorophenyl) piperazine hydrochloride The procedure of Example 4 was repeated using (4-fluorophenyl) piperazine hydrochloride to give ethyl (2s, 3s) -3-[[[[(1s) -1-[[4- (4-fluoro Phenyl) -1-piperazinyl] carbonyl] -3-methyl] butyl] amino] carbonyl] oxiranecarboxylate (0.30 g, 45.6%; compound 3).

¹H NMR(CDCl₃) δ : 0.93 (d, 3H, J = 6.3 Hz, -C-CH₃), 1.00 (d, 3H, J = 6.3 Hz, -C-CH₃), 1.32 (t, 3H, J = 7.3 Hz, -C-CH₃), 1.40-1.63 (m, 3H, -C-CH₂-CH-C₂), 3.06-3.15 (m, 4H, 피페라진환), 3.49 (d, 1H, J = 1.7 Hz, 에폭시환), 3.60-3.89 (m, 4H, 피페라진환), 3.68 (d, 1H, J = 1.7 Hz, 에폭시환), 4.26 (dq, 2H, J = 7.3, 3.3 Hz, -O-CH₂-C), 5.03 (dt, 1H, J = 8.91, 4.3 Hz, -N-CH-CO), 6.85-7.03 (m, 5H, 방향족 및 -NH). ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.93 (d, 3H, J = 6.3 Hz, -C-CH ₃ ), 1.00 (d, 3H, J = 6.3 Hz, -C-CH ₃ ), 1.32 (t, 3H , J = 7.3 Hz, -C-CH ₃ ), 1.40-1.63 (m, 3H, -C-CH ₂ -CH-C ₂ ), 3.06-3.15 (m, 4H, piperazine ring), 3.49 (d, 1H, J = 1.7 Hz, epoxy ring), 3.60-3.89 (m, 4H, piperazine ring), 3.68 (d, 1H, J = 1.7 Hz, epoxy ring), 4.26 (dq, 2H, J = 7.3, 3.3 Hz, -O-CH ₂ -C), 5.03 (dt, 1H, J = 8.91, 4.3 Hz, -N-CH-CO), 6.85-7.03 (m, 5H, aromatic and -NH).

실시예 7Example 7

1-(2-아미노-3-옥소-1-페닐프로필)-4-(4-플루오로페닐)피페라진 하이드로클로라이드 대신 1-(2-아미노-4-메틸-1-옥소펜틸)-4-페닐피페라진 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 4 의 과정을 반복하여 에틸 (2s,3s)-3-[[[[(1s)-1-[(4-페닐-1-피페라지닐)카보닐]-3-메틸]부틸]아미노]카보닐]옥시란카복실레이트(3.96 g, 63. 3%; 화합물 4)를 수득한다.1- (2-amino-4-methyl-1-oxopentyl) -4- instead of 1- (2-amino-3-oxo-1-phenylpropyl) -4- (4-fluorophenyl) piperazine hydrochloride The procedure of Example 4 was repeated using phenylpiperazine hydrochloride to give ethyl (2s, 3s) -3-[[[[(1s) -1-[(4-phenyl-1-piperazinyl) carbonyl] -3-methyl] butyl] amino] carbonyl] oxiranecarboxylate (3.96 g, 63. 3%; compound 4).

¹H NMR(CDCl₃) δ : 0.93 (d, 3H, J = 6.3 Hz, -C-CH₃), 1.00 (d, 3H, J = 6.3 Hz, -C-CH₃), 1.32 (t, 3H, J = 7.3 Hz, -C-CH₃), 1.40-1.63 (m, 3H, -C-CH₂-CO-C₂), 3.16-3.24 (m, 4H, 피페라진환), 3.49 (d, 1H, J = 1.7 Hz, 에폭시환), 3.60-3.89 (m, 4H, 피페라진환), 3.68 (d, 1H, J = 1.7 Hz, 에폭시환), 4.26 (dq, 2H, J = 7.3, 3.3 Hz, -O-CH₂-C), 5.03 (dt, 1H, J = 8.9, 4.3 Hz, -N-CH-CO), 6.90-6.95 (m, 4H, 방향족 및 -NH), 7.25-7.33 (m, 2H, 방향족). ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.93 (d, 3H, J = 6.3 Hz, -C-CH ₃ ), 1.00 (d, 3H, J = 6.3 Hz, -C-CH ₃ ), 1.32 (t, 3H , J = 7.3 Hz, -C-CH ₃ ), 1.40-1.63 (m, 3H, -C-CH ₂ -CO-C ₂ ), 3.16-3.24 (m, 4H, piperazine ring), 3.49 (d, 1H, J = 1.7 Hz, epoxy ring), 3.60-3.89 (m, 4H, piperazine ring), 3.68 (d, 1H, J = 1.7 Hz, epoxy ring), 4.26 (dq, 2H, J = 7.3, 3.3 Hz, -O-CH ₂ -C), 5.03 (dt, 1H, J = 8.9, 4.3 Hz, -N-CH-CO), 6.90-6.95 (m, 4H, aromatic and -NH), 7.25-7.33 ( m, 2H, aromatic).

실시예 8Example 8

1-(2-아미노-1-옥소-3-페닐프로필)-4-(4-플루오로페닐)피페라진 하이드로클로라이드 대신 1-(2-아미노-4-메틸-1-옥소펜틸)-4-디메틸설파모일피페라진 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 4 의 과정을 반복하여 에틸 (2s,3s)-3-[[[[(1s)-1-[(4-디메틸설파모일-1-피페라지닐)카보닐]-3-메틸]부틸]아미노]카보닐]옥시란카복실레이트(3.7 g, 82.6%; 화합물 5)를 수득한다.1- (2-amino-4-methyl-1-oxopentyl) -4- instead of 1- (2-amino-1-oxo-3-phenylpropyl) -4- (4-fluorophenyl) piperazine hydrochloride Repeat the procedure of Example 4 using dimethylsulfamoylpiperazine hydrochloride to repeat ethyl (2s, 3s) -3-[[[[(1s) -1-[(4-dimethylsulfamoyl-1-piperazinyl ) Carbonyl] -3-methyl] butyl] amino] carbonyl] oxiranecarboxylate (3.7 g, 82.6%; compound 5).

¹H NMR(CDCl₃) δ : 0.92 (d, 3H, J = 6.3 Hz, -C-CH₃), 0.89 (d, 3H, J = 6.3 Hz, -C-CH₃), 1.32 (t, 3H, J = 7.3 Hz, -C-CH₃), 1.38-1.60 (m, 3H, -C-CH₂-CH-C₂), 2.85 (s, 6H, -N-CH₃), 3.15-3.38 (m, 4H, 피페라진환), 3.48 (d, 1H, J = 1.7 Hz, 에폭시환), 3.52-3.68 (m, 3H, 피페라진환), 3.67 (d, 1H, J = 1.7 Hz, 에폭시환), 3.79-3.87 (m, 1H, 피페라진환), 4.27 (dq, 2H, J = 7.3, 4.0 Hz, -O-CH₂-C), 4.96 (dt 1H, J = 8.9, 4.3 Hz, -N-CH-CO), 6.90-6.95 (d, 1H, J= 8.6 Hz, -NH-). ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.92 (d, 3H, J = 6.3 Hz, -C-CH ₃ ), 0.89 (d, 3H, J = 6.3 Hz, -C-CH ₃ ), 1.32 (t, 3H , J = 7.3 Hz, -C-CH ₃ ), 1.38-1.60 (m, 3H, -C-CH ₂ -CH-C ₂ ), 2.85 (s, 6H, -N-CH ₃ ), 3.15-3.38 ( m, 4H, piperazine ring), 3.48 (d, 1H, J = 1.7 Hz, epoxy ring), 3.52-3.68 (m, 3H, piperazine ring), 3.67 (d, 1H, J = 1.7 Hz, epoxy ring ), 3.79-3.87 (m, 1H, piperazine ring), 4.27 (dq, 2H, J = 7.3, 4.0 Hz, -O-CH ₂ -C), 4.96 (dt 1H, J = 8.9, 4.3 Hz,- N-CH-CO), 6.90-6.95 (d, 1H, J = 8.6 Hz, -NH-).

실시예 9Example 9

1-(2-아미노-1-옥소-3-페닐프로필)-4-(4-플루오로페닐)피페라진 하이드로클로라이드 대신 1-(2-아미노-4-메틸-1-옥소펜틸)-4-(4-메틸페닐설포닐)피페라진 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 4 의 과정을 반복하여 에틸 (2s,3s)-3-[[[[(2s)-1-[[4-(4-메틸페닐설포닐)-1-피페라지닐)카보닐]-3-메틸]부틸]아미노]카보닐]옥시란카복실레이트(4.31 g, 95.1%; 화합물 6)를 수득한다.1- (2-amino-4-methyl-1-oxopentyl) -4- instead of 1- (2-amino-1-oxo-3-phenylpropyl) -4- (4-fluorophenyl) piperazine hydrochloride The procedure of Example 4 was repeated using (4-methylphenylsulfonyl) piperazine hydrochloride to repeat ethyl (2s, 3s) -3-[[[[(2s) -1-[[4- (4-methylphenylsulfur). Phonyl) -1-piperazinyl) carbonyl] -3-methyl] butyl] amino] carbonyl] oxiranecarboxylate (4.31 g, 95.1%; compound 6).

¹H NMR(CDCl₃) δ : 0.87 (d, 3H, J = 6.3 Hz, -C-CH₃), 0.94 (d, 3H, J = 6.3 Hz, -C-CH₃), 1.30 (t, 3H, J = 7.3 Hz, -C-CH₃), 1.31-1.55 (m, 3H, -C-CH₂-CH-C₂), 2.45 (s, 6H, -ph-CH₃), 2.70-2.84 (m, 2H, 피페라진환), 3.22-3.54 (m, 4H, 피페라진환), 3.43 (d, 1H, J = 1.7 Hz, 에폭시환), 3.61 (d, 1H, J = 2.0 Hz, 에폭시환), 3.68-3.78 (m, 1H, 피페라진환), 3.96-4.06 (m, 1H, 피페라진환), 4.25 (dq, 2H, J = 7.3, 4.0 Hz, -O-CH₂-C), 4.87 (dt, 1H, J = 9.2, 4.0 Hz, -N-CH-CO), 6.81 (d, 1H, J= 8.6 Hz, -NH-), 7.35 (d, 2H, J = 7.9 Hz, 방향족), 7.63 (d, 2H, J = 8.3 Hz, 방향족). ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.87 (d, 3H, J = 6.3 Hz, -C-CH ₃ ), 0.94 (d, 3H, J = 6.3 Hz, -C-CH ₃ ), 1.30 (t, 3H , J = 7.3 Hz, -C-CH ₃ ), 1.31-1.55 (m, 3H, -C-CH ₂ -CH-C ₂ ), 2.45 (s, 6H, -ph-CH ₃ ), 2.70-2.84 ( m, 2H, piperazine ring), 3.22-3.54 (m, 4H, piperazine ring), 3.43 (d, 1H, J = 1.7 Hz, epoxy ring), 3.61 (d, 1H, J = 2.0 Hz, epoxy ring ), 3.68-3.78 (m, 1H, piperazine ring), 3.96-4.06 (m, 1H, piperazine ring), 4.25 (dq, 2H, J = 7.3, 4.0 Hz, -O-CH ₂ -C), 4.87 (dt, 1H, J = 9.2, 4.0 Hz, -N-CH-CO), 6.81 (d, 1H, J = 8.6 Hz, -NH-), 7.35 (d, 2H, J = 7.9 Hz, aromatic) , 7.63 (d, 2H, J = 8.3 Hz, aromatic).

실시예 10Example 10

1-(2-아미노-1-옥소-3-페닐프로필)-4-(4-플루오로페닐)피페라진 하이드로클로라이드 대신 1-(2-아미노-4-메틸-1-옥소펜틸)-4-(2-클로로페닐)피페라진 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 4 의 과정을 반복하여 에틸 (2s,3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(2-클로로페닐)-1-피페라지닐]카보닐]-3-메틸]부틸]아미노]카보닐]옥시란카복실레이트(0.65 g, 35.9%; 화합물 7)를 수득한다.1- (2-amino-4-methyl-1-oxopentyl) -4- instead of 1- (2-amino-1-oxo-3-phenylpropyl) -4- (4-fluorophenyl) piperazine hydrochloride Example 4 was repeated with (2-chlorophenyl) piperazine hydrochloride to give ethyl (2s, 3s) -3-[[[[(1s) -1-[[4- (2-chlorophenyl) -1-piperazinyl] carbonyl] -3-methyl] butyl] amino] carbonyl] oxiranecarboxylate (0.65 g, 35.9%; compound 7) is obtained.

¹H NMR(CDCl₃) δ : 0.93 (d, 3H, J = 6.3 Hz, -C-CH₃), 1.01 (d, 3H, J = 6.3 Hz, -C-CH₃), 1.32 (t, 3H, J = 7.3 Hz, -C-CH₃), 1.41-1.61 (m, 3H, -C-CH₂-CH-C₂), 2.96-3.10 (m, 4H, 피페라진환), 3.49 (d, 1H, J = 2.0 Hz, 에폭시환), 3.61-3.81 (m, 3H, 피페라진환), 3.68 (d, 1H, J = 2.0 Hz, 에폭시환), 3.90-3.98 (m, 1H, 피페라진환), 4.27 (dq, 2H, J = 7.3, 4.0 Hz,-O-CH₂-C), 5.03 (dt, 1H, J = 8.9, 4.3 Hz, -N-CH-CO), 6.91 (d, 1H, J= 8.6 Hz, -NH-), 7.00-7.06 (m, 2H, 방향족), 7.21-7.27 (m, 1H, 방향족), 7.37-7.41 (m, 1H, 방향족). ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.93 (d, 3H, J = 6.3 Hz, -C-CH ₃ ), 1.01 (d, 3H, J = 6.3 Hz, -C-CH ₃ ), 1.32 (t, 3H , J = 7.3 Hz, -C-CH ₃ ), 1.41-1.61 (m, 3H, -C-CH ₂ -CH-C ₂ ), 2.96-3.10 (m, 4H, piperazine ring), 3.49 (d, 1H, J = 2.0 Hz, epoxy ring), 3.61-3.81 (m, 3H, piperazine ring), 3.68 (d, 1H, J = 2.0 Hz, epoxy ring), 3.90-3.98 (m, 1H, piperazine ring ), 4.27 (dq, 2H, J = 7.3, 4.0 Hz, -O-CH ₂ -C), 5.03 (dt, 1H, J = 8.9, 4.3 Hz, -N-CH-CO), 6.91 (d, 1H , J = 8.6 Hz, -NH-), 7.00-7.06 (m, 2H, aromatic), 7.21-7.27 (m, 1H, aromatic), 7.37-7.41 (m, 1H, aromatic).

실시예 11Example 11

1-(2-아미노-1-옥소-3-페닐프로필)-4-(4-플루오로페닐)피페라진 하이드로클로라이드 대신 1-(2-아미노-4-메틸-1-옥소펜틸)-4-(3-클로로페닐)피페라진 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 4의 과정을 반복하여 에틸 (2s,3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]카보닐]-3-메틸]부틸]아미노]카보닐]옥시란카복실레이트(1.24 g, 68.4%; 화합물 8)를 수득한다.1- (2-amino-4-methyl-1-oxopentyl) -4- instead of 1- (2-amino-1-oxo-3-phenylpropyl) -4- (4-fluorophenyl) piperazine hydrochloride The procedure of Example 4 was repeated using (3-chlorophenyl) piperazine hydrochloride to give ethyl (2s, 3s) -3-[[[[(1s) -1-[[4- (3-chlorophenyl) -1-piperazinyl] carbonyl] -3-methyl] butyl] amino] carbonyl] oxiranecarboxylate (1.24 g, 68.4%; compound 8).

¹H NMR(CDCl₃) δ : 0.93 (d, 3H, J = 6.3 Hz, -C-CH₃), 1.00 (d, 3H, J = 6.3 Hz, -C-CH₃), 1.32 (t, 3H, J = 7.3 Hz, -C-CH₃), 1.42-1.63 (m, 3H, -C-CH₂-CH-C₂), 3.17-3.25 (m, 4H, 피페라진환), 3.48 (d, 1H, J = 2.0 Hz, 에폭시환), 3.60-3.90 (m, 4H, 피페라진환), 3.67 (d, 1H, J = 2.0 Hz, 에폭시환), 4.27 (dq, 2H, J = 7.3, 4.0 Hz, -O-CH₂-C), 5.02 (dt, 1H, J = 8.9, 4.3 Hz, -N-CH-CO), 6.77-6.81 (m, 1H, 방향족), 6.86-6.89 (m, 3H, 방향족 및 -NH), 7.16-7.22(m, 1H, 방향족. ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.93 (d, 3H, J = 6.3 Hz, -C-CH ₃ ), 1.00 (d, 3H, J = 6.3 Hz, -C-CH ₃ ), 1.32 (t, 3H , J = 7.3 Hz, -C-CH ₃ ), 1.42-1.63 (m, 3H, -C-CH ₂ -CH-C ₂ ), 3.17-3.25 (m, 4H, piperazine ring), 3.48 (d, 1H, J = 2.0 Hz, epoxy ring), 3.60-3.90 (m, 4H, piperazine ring), 3.67 (d, 1H, J = 2.0 Hz, epoxy ring), 4.27 (dq, 2H, J = 7.3, 4.0 Hz, -O-CH ₂ -C), 5.02 (dt, 1H, J = 8.9, 4.3 Hz, -N-CH-CO), 6.77-6.81 (m, 1H, aromatic), 6.86-6.89 (m, 3H , Aromatic and -NH), 7.16-7.22 (m, 1H, aromatic).

실시예 12Example 12

1-(2-아미노-1-옥소-3-페닐프로필)-4-(4-플루오로페닐)피페라진 하이드로클로라이드 대신 1-(2-아미노-4-메틸-1-옥소펜틸)-4-(4-클로로페닐)피페라진 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 4 의 과정을 반복하여 에틸 (2s,3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-클로로페닐)-1-피페라지닐]카보닐]-3-메틸]부틸]아미노]카보닐]옥시란카복실레이트(0.55 g, 27.1%; 화합물 9)를 수득한다.1- (2-amino-4-methyl-1-oxopentyl) -4- instead of 1- (2-amino-1-oxo-3-phenylpropyl) -4- (4-fluorophenyl) piperazine hydrochloride The procedure of Example 4 was repeated using (4-chlorophenyl) piperazine hydrochloride to give ethyl (2s, 3s) -3-[[[[(1s) -1-[[4- (4-chlorophenyl) -1-piperazinyl] carbonyl] -3-methyl] butyl] amino] carbonyl] oxiranecarboxylate (0.55 g, 27.1%; compound 9).

¹H NMR(CDCl₃) δ : 0.93 (d, 3H, J = 6.3 Hz, -C-CH₃), 1.0 (d, 3H, J = 6.3 Hz, -C-CH₃), 1.32 (t, 3H, J = 7.3 Hz, -C-CH₃), 1.42-1.63 (m, 3H, -C-CH₂-CH-C₂), 3.12-3.20 (m, 4H, 피페라진환), 3.48 (d, 1H, J = 2.0 Hz, 에폭시환), 3.60-3.90 (m, 4H, 피페라진환), 3.67 (d, 1H, J = 2.0 Hz, 에폭시환), 4.27 (dq, 2H, J = 7.3, 4.0 Hz, -O-CH₂-C), 5.02 (dt, 1H, J = 8.9, 4.3 Hz, -N-CH-CO), 6.83-6.87 (m, 2H, 방향족), 6.90 (d, 1H, J = 9.9 Hz, -NH), 7.21-7.3 (m, 2H, 방향족. ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.93 (d, 3H, J = 6.3 Hz, -C-CH ₃ ), 1.0 (d, 3H, J = 6.3 Hz, -C-CH ₃ ), 1.32 (t, 3H , J = 7.3 Hz, -C-CH ₃ ), 1.42-1.63 (m, 3H, -C-CH ₂ -CH-C ₂ ), 3.12-3.20 (m, 4H, piperazine ring), 3.48 (d, 1H, J = 2.0 Hz, epoxy ring), 3.60-3.90 (m, 4H, piperazine ring), 3.67 (d, 1H, J = 2.0 Hz, epoxy ring), 4.27 (dq, 2H, J = 7.3, 4.0 Hz, -O-CH ₂ -C), 5.02 (dt, 1H, J = 8.9, 4.3 Hz, -N-CH-CO), 6.83-6.87 (m, 2H, aromatic), 6.90 (d, 1H, J = 9.9 Hz, -NH), 7.21-7.3 (m, 2H, aromatic.

실시예 13Example 13

1-(2-아미노-1-옥소-3-페닐프로필)-4-(4-플루오로페닐)피페라진 하이드로클로라이드 대신 1-(2-아미노-4-메틸-1-옥소펜틸)-4-(4-메톡시페닐)피페라진 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 4 의 과정을 반복하여 에틸 (2s,3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]카보닐]-3-메틸]부틸]아미노]카보닐]옥시란카복실레이트(0.94 g, 65.2%; 화합물 10)를 수득한다.1- (2-amino-4-methyl-1-oxopentyl) -4- instead of 1- (2-amino-1-oxo-3-phenylpropyl) -4- (4-fluorophenyl) piperazine hydrochloride Example 4 was repeated using (4-methoxyphenyl) piperazine hydrochloride to give ethyl (2s, 3s) -3-[[[[(1s) -1-[[4- (4-methoxy Phenyl) -1-piperazinyl] carbonyl] -3-methyl] butyl] amino] carbonyl] oxiranecarboxylate (0.94 g, 65.2%; compound 10).

¹H NMR(CDCl₃) δ : 0.92 (d, 3H, J = 6.6 Hz, -C-CH₃), 1.00 (d, 3H, J = 6.3 Hz, -C-CH₃), 1.32 (t, 3H, J = 7.3 Hz, -C-CH₃), 1.40-1.60 (m, 3H, -C-CH₂-CH-C₂), 3.00-3.11 (m, 4H, 피페라진환), 3.49 (d, 1H, J = 2.0 Hz, 에폭시환), 3.60-3.88 (m, 4H, 피페라진환), 3.67 (d, 1H, J = 2.0 Hz, 에폭시환), 3.78 (s, 3H, -O-CH₃), 4.27 (dq, 2H, J = 7.3, 4.0 Hz, -O-CH₂-C), 5.03 (dt, 1H, J = 8.9, 4.3 Hz, -N-CH-CO), 6.83-6.96 (m, 5H, 방향족 및 -NH). ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.92 (d, 3H, J = 6.6 Hz, -C-CH ₃ ), 1.00 (d, 3H, J = 6.3 Hz, -C-CH ₃ ), 1.32 (t, 3H , J = 7.3 Hz, -C-CH ₃ ), 1.40-1.60 (m, 3H, -C-CH ₂ -CH-C ₂ ), 3.00-3.11 (m, 4H, piperazine ring), 3.49 (d, 1H, J = 2.0 Hz, epoxy ring), 3.60-3.88 (m, 4H, piperazine ring), 3.67 (d, 1H, J = 2.0 Hz, epoxy ring), 3.78 (s, 3H, -O-CH ₃ ), 4.27 (dq, 2H, J = 7.3, 4.0 Hz, -O-CH ₂ -C), 5.03 (dt, 1H, J = 8.9, 4.3 Hz, -N-CH-CO), 6.83-6.96 (m , 5H, aromatic and -NH).

실시예 14Example 14

1-(2-아미노-1-옥소-3-페닐프로필)-4-(4-플루오로페닐)피페라진 하이드로클로라이드 대신 1-((s)-2-아미노-3-메틸-1-옥소부틸)-4-(2-클로로페닐)피페라진 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 4 의 과정을 반복하여 에틸 (2s,3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(2-클로로페닐)-1-피페라지닐]카보닐]-2-메틸]프로필]아미노]카보닐]옥시란카복실레이트(1.3 g, 57.4%)를 무색 오일로 수득한다.1-((s) -2-amino-3-methyl-1-oxobutyl instead of 1- (2-amino-1-oxo-3-phenylpropyl) -4- (4-fluorophenyl) piperazine hydrochloride Repeat the procedure of Example 4 using) -4- (2-chlorophenyl) piperazine hydrochloride to repeat ethyl (2s, 3s) -3-[[[[(1s) -1-[[4- (2 -Chlorophenyl) -1-piperazinyl] carbonyl] -2-methyl] propyl] amino] carbonyl] oxiranecarboxylate (1.3 g, 57.4%) is obtained as a colorless oil.

실시예 15Example 15

1-(2-아미노-1-옥소-1-페닐프로필)-4-(4-플루오로페닐)피페라진 하이드로클로라이드 대신 1-(2-아미노-1-옥소에틸)-4-(2-클로로페닐)피페라진 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 4 의 과정을 반복하여 에틸 (2s,3s)-3-[[[[4-(2-클로로페닐)-1-피페라지닐]카보닐]메틸]아미노]카보닐]옥시란카복실레이트(1.75 g, 53.5%)를 무색 오일로 수득한다.1- (2-amino-1-oxoethyl) -4- (2-chloro instead of 1- (2-amino-1-oxo-1-phenylpropyl) -4- (4-fluorophenyl) piperazine hydrochloride Example 4 was repeated using phenyl) piperazine hydrochloride to repeat ethyl (2s, 3s) -3-[[[[4- (2-chlorophenyl) -1-piperazinyl] carbonyl] methyl]. Amino] carbonyl] oxiraxcarboxylate (1.75 g, 53.5%) is obtained as a colorless oil.

실시예 16Example 16

1-(2-아미노-1-옥소-3-페닐프로필)-4-(4-플루오로페닐)피페라진 하이드로클로라이드 대신 1-((s)-2-아미노-1-옥소프로필)-4-(2-클로로페닐)피페라진 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 4 의 과정을 반복하여 에틸 (2s,3s)-3-[[[(1s)-1-[[4-(2-클로로페닐)-1-피페라지닐]카보닐]에틸]아미노]카보닐]옥시란카복실레이트(1.23 g, 55.0%)를 무색 오일로 수득한다.1-((s) -2-amino-1-oxopropyl) -4- instead of 1- (2-amino-1-oxo-3-phenylpropyl) -4- (4-fluorophenyl) piperazine hydrochloride The procedure of Example 4 was repeated using (2-chlorophenyl) piperazine hydrochloride to give ethyl (2s, 3s) -3-[[[(1s) -1-[[4- (2-chlorophenyl)- 1-piperazinyl] carbonyl] ethyl] amino] carbonyl] oxiranecarboxylate (1.23 g, 55.0%) is obtained as a colorless oil.

실시예 17Example 17

1-(2-아미노-1-옥소-3-페닐프로필)-4-(4-플루오로페닐)피페라진 하이드로클로라이드 대신 1-((s)-2-아미노-3-메틸-1-옥소펜틸)-4-(2-클로로페닐)피페라진하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 4 의 과정을 반복하여 에틸 (2s,3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(2-클로로페닐)-1-피페라지닐]카보닐]-2-메틸]부틸]아미노]카보닐]옥시란카복실레이트(1.48 g, 56.6%)를 무색 오일로 수득한다.1-((s) -2-amino-3-methyl-1-oxopentyl instead of 1- (2-amino-1-oxo-3-phenylpropyl) -4- (4-fluorophenyl) piperazine hydrochloride The procedure of Example 4 was repeated using) -4- (2-chlorophenyl) piperazinehydrochloride to give ethyl (2s, 3s) -3-[[[[(1s) -1-[[4- (2 -Chlorophenyl) -1-piperazinyl] carbonyl] -2-methyl] butyl] amino] carbonyl] oxiranecarboxylate (1.48 g, 56.6%) is obtained as a colorless oil.

실시예 18Example 18

1-(2-아미노-1-옥소-3-페닐프로필)-4-(4-플루오로페닐)피페라진 하이드로클로라이드 대신 1-(3-아미노-1-옥소프로필)-4-(2-클로로페닐)피페라진 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 4 의 과정을 반복하여 에틸 (2s,3s)-3-[[[2-[[4-(2-클로로페닐)-1-피페라지닐]카보닐]에틸]아미노]카보닐]옥시란카복실레이트(1.16 g, 52.9%)를 무색 오일로 수득한다.1- (3-amino-1-oxopropyl) -4- (2-chloro instead of 1- (2-amino-1-oxo-3-phenylpropyl) -4- (4-fluorophenyl) piperazine hydrochloride Repeat the procedure of Example 4 using phenyl) piperazine hydrochloride to repeat ethyl (2s, 3s) -3-[[[2-[[4- (2-chlorophenyl) -1-piperazinyl] carbonyl ] Ethyl] amino] carbonyl] oxirakcarboxylate (1.16 g, 52.9%) is obtained as a colorless oil.

실시예 19Example 19

1-(2-아미노-1-옥소-3-페닐프로필)-4-(4-플루오로페닐)피페라진 하이드로클로라이드 대신 1-(2-메틸아미노-1-옥소에틸)-4-(2-클로로페닐)피페라진 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 4 의 과정을 반복하여 에틸 (2s,3s)-3-[[[[N-[[4-(2-클로로페닐)-1-피페라지닐]카보닐]메틸]N-메틸]아미노]카보닐]옥시란카복실레이트(1.55 g, 76.7%)를 무색 오일로 수득한다.1- (2-methylamino-1-oxoethyl) -4- (2- instead of 1- (2-amino-1-oxo-3-phenylpropyl) -4- (4-fluorophenyl) piperazine hydrochloride The procedure of Example 4 was repeated using chlorophenyl) piperazine hydrochloride to give ethyl (2s, 3s) -3-[[[[N-[[4- (2-chlorophenyl) -1-piperazinyl] Carbonyl] methyl] N-methyl] amino] carbonyl] oxiranecarboxylate (1.55 g, 76.7%) is obtained as a colorless oil.

실시예 20Example 20

1-(2-아미노-1-옥소-3-페닐프로필)-4-(4-플루오로페닐)피페라진 하이드로클로라이드 대신 1-(1-(2-피롤리디닐)-1-옥소메틸)-4-(2-클로로페닐)피페라진 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 4 의 과정을 반복하여 에틸 (2s,3s)-3-[[(2s)-2-[[4-(2-클로로페닐)-1-피페라지닐]카보닐]-1-피롤리디닐]카보닐]옥시란카복실레이트(1.42 g, 49.9%)를 무색 오일로 수득한다.1- (1- (2-pyrrolidinyl) -1-oxomethyl)-instead of 1- (2-amino-1-oxo-3-phenylpropyl) -4- (4-fluorophenyl) piperazine hydrochloride The procedure of Example 4 was repeated using 4- (2-chlorophenyl) piperazine hydrochloride to repeat ethyl (2s, 3s) -3-[[(2s) -2-[[4- (2-chlorophenyl) -1-piperazinyl] carbonyl] -1-pyrrolidinyl] carbonyl] oxiraxcarboxylate (1.42 g, 49.9%) is obtained as a colorless oil.

실시예 21Example 21

1-(2-아미노-1-옥소-3-페닐프로필)-4-(4-플루오로페닐)피페라진 하이드로클로라이드 대신 1-((s)-2-아미노-3-(아세틸아미노메틸티오)-1-옥소프로필)-4-(2-클로로페닐)피페라진 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 4 의 과정을 반복하여 에틸 (2s,3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(2-클로로페닐)-1-피페라지닐]카보닐]-2-아세틸아미노메틸티오]에틸]아미노]카보닐]옥시란카복실레이트(1.19 g, 43.7%)를 무색 오일로 수득한다.1-((s) -2-amino-3- (acetylaminomethylthio) instead of 1- (2-amino-1-oxo-3-phenylpropyl) -4- (4-fluorophenyl) piperazine hydrochloride The procedure of Example 4 was repeated using -1-oxopropyl) -4- (2-chlorophenyl) piperazine hydrochloride to give ethyl (2s, 3s) -3-[[[[(1s) -1- [ [4- (2-Chlorophenyl) -1-piperazinyl] carbonyl] -2-acetylaminomethylthio] ethyl] amino] carbonyl] oxirakcarboxylate (1.19 g, 43.7%) as a colorless oil do.

실시예 22Example 22

1-(2-아미노-1-옥소-3-페닐프로필)-4-(4-플루오로페닐)피페라진 하이드로클로라이드 대신 1-((s)-2-아미노-4-메틸티오-1-옥소부틸)-4-(2-클로로페닐)피페라진 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 4 의 과정을 반복하여 에틸 (2s,3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(2-클로로페닐)-1-피페라지닐]카보닐]-4-메틸티오]부틸]아미노]카보닐]옥시란카복실레이트(1.54 g, 61.5%)를 무색 오일로 수득한다.1-((s) -2-amino-4-methylthio-1-oxo instead of 1- (2-amino-1-oxo-3-phenylpropyl) -4- (4-fluorophenyl) piperazine hydrochloride Repeat the procedure of Example 4 using butyl) -4- (2-chlorophenyl) piperazine hydrochloride to repeat ethyl (2s, 3s) -3-[[[[(1s) -1-[[4- ( 2-Chlorophenyl) -1-piperazinyl] carbonyl] -4-methylthio] butyl] amino] carbonyl] oxiranecarboxylate (1.54 g, 61.5%) is obtained as a colorless oil.

실시예 23Example 23

1-(2-아미노-1-옥소-3-페닐프로필)-4-(4-플루오로페닐)피페라진 하이드로클로라이드 대신 1-((s)-2-아미노-4-카바모일-1-옥소부틸)-4-(2-클로로페닐)피페라진 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 4 의 과정을 반복하여 에틸 (2s,3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(2-클로로페닐)-1-피페라지닐]카보닐]-3-카바모일]프로필]아미노]카보닐]옥시란카복실레이트(0.2 g, 5.8%)를 무색 오일로 수득한다.1-((s) -2-amino-4-carbamoyl-1-oxo instead of 1- (2-amino-1-oxo-3-phenylpropyl) -4- (4-fluorophenyl) piperazine hydrochloride Repeat the procedure of Example 4 using butyl) -4- (2-chlorophenyl) piperazine hydrochloride to repeat ethyl (2s, 3s) -3-[[[[(1s) -1-[[4- ( 2-Chlorophenyl) -1-piperazinyl] carbonyl] -3-carbamoyl] propyl] amino] carbonyl] oxiranecarboxylate (0.2 g, 5.8%) is obtained as a colorless oil.

실시예 24Example 24

에탄올(20 ㎖) 중의 에틸 (2s,3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-플루오로페닐)-1-피페라지닐]카보닐]-2-페닐]에틸]아미노]카보닐]옥시란카복실레이트(0.5 g, 1.06 mmol)의 용액에 빙냉하에 0.1N 수산화나트륨/에탄올(16 ㎖) 을 가하고, 혼합물을 실온에서 20 시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 냉수에 붓고, 1N 염산으로 산성화시킨 후, 생성된 백색 침전을 여과에 의해 회수하고, 건조시킨다. 침전을 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정화시켜 (2s,3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-플루오로페닐)-1-피페라지닐]카보닐]-2-페닐]에틸]아미노]카보닐]옥시란카복실산(0.36 g, 77.8% : 화합물 11)을 수득한다.Ethyl (2s, 3s) -3-[[[[(1s) -1-[[4- (4-fluorophenyl) -1-piperazinyl] carbonyl] -2-phenyl in ethanol (20 mL) To a solution of] ethyl] amino] carbonyl] oxirakcarboxylate (0.5 g, 1.06 mmol) is added 0.1 N sodium hydroxide / ethanol (16 mL) under ice cooling, and the mixture is stirred at room temperature for 20 hours. The reaction mixture is poured into cold water, acidified with 1N hydrochloric acid, and the resulting white precipitate is recovered by filtration and dried. The precipitate was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give (2s, 3s) -3-[[[[(1s) -1-[[4- (4-fluorophenyl) -1-piperazinyl] carbonyl]- 2-phenyl] ethyl] amino] carbonyl] oxiranecarboxylic acid (0.36 g, 77.8%: compound 11) is obtained.

¹H NMR(CDCl₃) δ : 2.34-2.41 (m, 1H, 피페라진환), 2.82-2.96 (m, 2H, 피페라진환), 2.99-3.08 (m, 1H, 피페라진환), 3.06 (d, 2H, J = 7.3 Hz, ph-CH₂-C-), 3.16-3.24 (m, 1H, 피페라진환), 3.49-3.58 (m, 1H, 피페라진환), 3.55 (d, 1H, J = 1.7 Hz, 에폭시환), 3.57 (d, 1H, J = 1.7 Hz, 에폭시환), 3.71 (t, 2H, J = 5.1 Hz, 피페라진환), 4.5-6.0 (brd, 1H, -COOH), 5.23 (q, 1H, J = 7.9 Hz, -N-CH-CO), 6.74-6.82 (m, 2H, 방향족), 6.91-7.00 (m, 2H, 방향족), 7.20-7.35 (m, 5H, 방향족), 8.23 (d, 1H, J = 8.6 Hz, -NH-). ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.34-2.41 (m, 1H, piperazine ring), 2.82-2.96 (m, 2H, piperazine ring), 2.99-3.08 (m, 1H, piperazine ring), 3.06 ( d, 2H, J = 7.3 Hz, ph-CH ₂ -C-), 3.16-3.24 (m, 1H, piperazine ring), 3.49-3.58 (m, 1H, piperazine ring), 3.55 (d, 1H, J = 1.7 Hz, epoxy ring), 3.57 (d, 1H, J = 1.7 Hz, epoxy ring), 3.71 (t, 2H, J = 5.1 Hz, piperazine ring), 4.5-6.0 (brd, 1H, -COOH ), 5.23 (q, 1H, J = 7.9 Hz, -N-CH-CO), 6.74-6.82 (m, 2H, aromatic), 6.91-7.00 (m, 2H, aromatic), 7.20-7.35 (m, 5H , Aromatic), 8.23 (d, 1H, J = 8.6 Hz, -NH-).

실시예 25Example 25

에틸 (2s,3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-플루오로페닐)-1-피페라지닐]카보닐]-2-페닐]에틸]아미노]카보닐]옥시란카복실레이트 대신 에틸 (2s,3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(2-플루오로페닐)-1-피페라지닐]카보닐]-2-페닐]에틸]아미노]카보닐]옥시란카복실레이트를 사용하여 실시예 24 의 과정을 반복하여 (2s,3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(2-플루오로페닐)-1-피페라지닐]카보닐]-2-페닐]에틸]아미노]카보닐]옥시란카복실산(0.1 g, 29.6%; 화합물 12)을 수득한다.Ethyl (2s, 3s) -3-[[[[(1s) -1-[[4- (4-fluorophenyl) -1-piperazinyl] carbonyl] -2-phenyl] ethyl] amino] carbo Ethyl (2s, 3s) -3-[[[[(1s) -1-[[4- (2-fluorophenyl) -1-piperazinyl] carbonyl] -2- instead of niyl] oxiraxcarboxylate The procedure of Example 24 was repeated using phenyl] ethyl] amino] carbonyl] oxirane carboxylate (2s, 3s) -3-[[[[(1s) -1-[[4- (2-fluoro) Lophenyl) -1-piperazinyl] carbonyl] -2-phenyl] ethyl] amino] carbonyl] oxiranecarboxylic acid (0.1 g, 29.6%; compound 12).

¹H NMR(CDCl₃) δ : 2.38-2.43 (m, 1H, 피페라진환), 2.83-2.93 (m, 2H, 피페라진환), 2.95-3.08 (m, 1H, 피페라진환), 3.06 (d, 2H, J = 7.6 Hz, ph-CH₂-C-), 3.20-3.28 (m, 1H, 피페라진환), 3.49-3.66 (m, 1H, 피페라진환), 3.55 (d, 1H, J = 1.7 Hz, 에폭시환), 3.58 (d, 1H, J = 1.3 Hz, 에폭시환), 3.67-3.80 (m, 2H, 피페라진환), 4.0-6.0 (brd, 1H, -COOH), 5.23 (q, 1H, J = 7.9 Hz, -N-CH-CO), 6.77-6.87 (m, 1H, 방향족), 6.93-7.09 (m, 3H, 방향족), 7.20-7.36 (m, 5H, 방향족), 8.23 (d, 1H, J = 8.6 Hz, -NH). ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.38-2.43 (m, 1H, piperazine ring), 2.83-2.93 (m, 2H, piperazine ring), 2.95-3.08 (m, 1H, piperazine ring), 3.06 ( d, 2H, J = 7.6 Hz, ph-CH ₂ -C-), 3.20-3.28 (m, 1H, piperazine ring), 3.49-3.66 (m, 1H, piperazine ring), 3.55 (d, 1H, J = 1.7 Hz, epoxy ring), 3.58 (d, 1H, J = 1.3 Hz, epoxy ring), 3.67-3.80 (m, 2H, piperazine ring), 4.0-6.0 (brd, 1H, -COOH), 5.23 (q, 1H, J = 7.9 Hz, -N-CH-CO), 6.77-6.87 (m, 1H, aromatic), 6.93-7.09 (m, 3H, aromatic), 7.20-7.36 (m, 5H, aromatic) , 8.23 (d, 1H, J = 8.6 Hz, -NH).

실시예 26Example 26

에틸 (2s,3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-플루오로페닐)-1-피페라지닐]카보닐]-2-페닐]에틸]아미노]카보닐]옥시란카복실레이트 대신 에틸 (2s,3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-플루오로페닐)-1-피페라지닐]카보닐]-3-메틸]부틸]아미노]카보닐]옥시란카복실레이트를 사용하여 실시예 24 의 과정을 반복하여 (2s,3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-플루오로페닐)-1-피페라지닐]카보닐]-3-메틸]부틸]아미노]카보닐]옥시란카복실산(0.13 g, 69.5 %; 화합물 13)을 수득한다.Ethyl (2s, 3s) -3-[[[[(1s) -1-[[4- (4-fluorophenyl) -1-piperazinyl] carbonyl] -2-phenyl] ethyl] amino] carbo Ethyl (2s, 3s) -3-[[[[(1s) -1-[[4- (4-fluorophenyl) -1-piperazinyl] carbonyl] -3- instead of nil] oxiraxcarboxylate The procedure of Example 24 was repeated using methyl] butyl] amino] carbonyl] oxirane carboxylate (2s, 3s) -3-[[[[(1s) -1-[[4- (4-fluoro) Lophenyl) -1-piperazinyl] carbonyl] -3-methyl] butyl] amino] carbonyl] oxiranecarboxylic acid (0.13 g, 69.5%; compound 13).

¹H NMR(CDCl₃) δ : 0.96 (d, 3H, J = 6.6 Hz, -C-CH₃), 0.99 (d, 3H, J = 6.59 Hz, -C-CH₃), 1.42 (ddd, 1H, J = 14.1, 10.5, 3.6 Hz, -C-CH₂-C), 1.6-1.82 (m, 1H, -C-CH-C₂), 1.69 (ddd, 1H, J = 14.5, 10.7, 4.23 Hz, -C-CH₂-C), 3.08-3.26 (m, 4H, 피페라진환), 3.55 (d, 2H, J = 1.7 Hz, 에폭시환), 3.60-3.92 (m, 4H, 피페라진환), 3.62 (d, 1H, J = 1.8 Hz, 에폭시환), 5.08 (ddd, 1H, J = 10.6, 8.6, 3.6 Hz, -N-CH-CO), 5.2-6.4 (brd, 1H, -COOH), 6.84-7.03 (m, 4H, 방향족), 8.18 (d, 1H, J = 8.6 Hz, -NH-). ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.96 (d, 3H, J = 6.6 Hz, -C-CH ₃ ), 0.99 (d, 3H, J = 6.59 Hz, -C-CH ₃ ), 1.42 (ddd, 1H , J = 14.1, 10.5, 3.6 Hz, -C-CH ₂ -C), 1.6-1.82 (m, 1H, -C-CH-C ₂ ), 1.69 (ddd, 1H, J = 14.5, 10.7, 4.23 Hz , -C-CH ₂ -C), 3.08-3.26 (m, 4H, piperazine ring), 3.55 (d, 2H, J = 1.7 Hz, epoxy ring), 3.60-3.92 (m, 4H, piperazine ring) , 3.62 (d, 1H, J = 1.8 Hz, epoxy ring), 5.08 (ddd, 1H, J = 10.6, 8.6, 3.6 Hz, -N-CH-CO), 5.2-6.4 (brd, 1H, -COOH) , 6.84-7.03 (m, 4H, aromatic), 8.18 (d, 1H, J = 8.6 Hz, -NH-).

실시예 27Example 27

에틸 (2s,3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-플루오로페닐)-1-피페라지닐]카보닐]-2-페닐]에틸]아미노]카보닐]옥시란카복실레이트 대신 에틸 (2s,3s)-3-[[[[(1s)-1-[(4-페닐-1-피페라지닐]카보닐]-3-메틸]부틸]아미노]카보닐]옥시란카복실레이트를 사용하여 실시예 24 의 과정을 반복하여 (2s,3s)-3-[[[[(1s)-1-[(4-페닐)-1-피페라지닐]카보닐]-3-메틸]부틸]아미노]카보닐]옥시란카복실산(1.06 g, 29.1%; 화합물 14) 을 수득한다.Ethyl (2s, 3s) -3-[[[[(1s) -1-[[4- (4-fluorophenyl) -1-piperazinyl] carbonyl] -2-phenyl] ethyl] amino] carbo Ethyl (2s, 3s) -3-[[[[(1s) -1-[(4-phenyl-1-piperazinyl] carbonyl] -3-methyl] butyl] amino] The procedure of Example 24 was repeated using carbonyl] oxiranecarboxylate to give (2s, 3s) -3-[[[[(1s) -1-[(4-phenyl) -1-piperazinyl] carbo Nil] -3-methyl] butyl] amino] carbonyl] oxiranecarboxylic acid (1.06 g, 29.1%; compound 14).

¹H NMR(CDCl₃) δ : 0.96 (d, 3H, J = 6.6 Hz, -C-CH₃), 0.99 (d, 3H, J = 6.26 Hz, -C-CH₃), 1.37-1.47 (m, 1H, -C-CH-C₂), 1.64-1.80 (m, 2H, -C-CH₂-C), 3.17-3.36 (m, 4H, 피페라진환), 3.55 (d, 1H, J = 1.7 Hz, 에폭시환), 3.62 (d, 1H, J = 1.3 Hz, 에폭시환), 3.70-3.90 (m, 4H, 피페라진환), 5.10 (m, 1H, -N-CH-CO), 6.5-7.5 (brd, 1H, -COOH), 6.87-6.96 (m, 3H, 방향족), 7.27-7.33 (m, 2H, 방향족), 8.20 (d, 1H, J = 8.6 Hz, -NH-). ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.96 (d, 3H, J = 6.6 Hz, -C-CH ₃ ), 0.99 (d, 3H, J = 6.26 Hz, -C-CH ₃ ), 1.37-1.47 (m , 1H, -C-CH-C ₂ ), 1.64-1.80 (m, 2H, -C-CH ₂ -C), 3.17-3.36 (m, 4H, piperazine ring), 3.55 (d, 1H, J = 1.7 Hz, epoxy ring), 3.62 (d, 1H, J = 1.3 Hz, epoxy ring), 3.70-3.90 (m, 4H, piperazine ring), 5.10 (m, 1H, -N-CH-CO), 6.5 -7.5 (brd, 1H, -COOH), 6.87-6.96 (m, 3H, aromatic), 7.27-7.33 (m, 2H, aromatic), 8.20 (d, 1H, J = 8.6 Hz, -NH-).

실시예 28Example 28

에틸 (2s,3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-플루오로페닐)-1-피페라지닐]카보닐]-2-페닐]에틸]아미노]카보닐]옥시란카복실레이트 대신 에틸 (2s,3s)-3-[[[[(1s)-1-[(4-디메틸설파모일-1-피페라지닐)카보닐]-3-메틸]부틸]아미노]카보닐]옥시란카복실레이트를 사용하여 실시예 24 의 과정을 반복하여 (2s,3s)-3-[[[[(1s)-1-[(4-디메틸설파모일-1-피페라지닐)카보닐]-3-메틸]부틸]아미노]카보닐]옥시란카복실산(1.28 g, 39.0%; 화합물 15)을 수득한다.Ethyl (2s, 3s) -3-[[[[(1s) -1-[[4- (4-fluorophenyl) -1-piperazinyl] carbonyl] -2-phenyl] ethyl] amino] carbo Yl] oxiracarboxylate instead of ethyl (2s, 3s) -3-[[[[(1s) -1-[(4-dimethylsulfamoyl-1-piperazinyl) carbonyl] -3-methyl] butyl] The procedure of Example 24 was repeated using amino] carbonyl] oxiranecarboxylate to repeat (2s, 3s) -3-[[[[(1s) -1-[(4-dimethylsulfamoyl-1-pipera). Genyl) carbonyl] -3-methyl] butyl] amino] carbonyl] oxiranic acid (1.28 g, 39.0%; compound 15).

¹H NMR(CDCl₃) δ : 0.94 (d, 3H, J = 6.3 Hz, -C-CH₃), 0.96 (d, 3H, J = 5.6 Hz, -C-CH₃), 1.36-1.44 (m, 1H, -C-CH-C₂), 1.61-1.68 (m, 2H, -C-CH₂-C), 2.85 (s, 6H, -N-CH₃), 3.17-3.35 (m, 4H, 피페라진환), 3.48-3.60 (m, 2H, 피페라진환), 3.58 (d, 1H, J = 1.7 Hz, 에폭시환), 3.62 (d, 1H, J = 1.7 Hz, 에폭시환), 3.70-3.80 (m, 1H, 피페라진환), 3.83-3.95 (m, 1H, 피페라진환), 4.95-5.05 (m, 1H, -N-CH-CO), 7.7-8.1 (brd, 1H, -COOH), 7.94 (d, 1H, J = 8.6 Hz, -NH-). ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.94 (d, 3H, J = 6.3 Hz, -C-CH ₃ ), 0.96 (d, 3H, J = 5.6 Hz, -C-CH ₃ ), 1.36-1.44 (m , 1H, -C-CH-C ₂ ), 1.61-1.68 (m, 2H, -C-CH ₂ -C), 2.85 (s, 6H, -N-CH ₃ ), 3.17-3.35 (m, 4H, Piperazine ring), 3.48-3.60 (m, 2H, piperazine ring), 3.58 (d, 1H, J = 1.7 Hz, epoxy ring), 3.62 (d, 1H, J = 1.7 Hz, epoxy ring), 3.70- 3.80 (m, 1H, piperazine ring), 3.83-3.95 (m, 1H, piperazine ring), 4.95-5.05 (m, 1H, -N-CH-CO), 7.7-8.1 (brd, 1H, -COOH ), 7.94 (d, 1H, J = 8.6 Hz, -NH-).

실시예 29Example 29

에틸 (2s,3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-플루오로페닐)-1-피페라지닐]카보닐]-2-페닐]에틸]아미노]카보닐]옥시란카복실레이트 대신 에틸 (2s,3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-메틸페닐설포닐)-1-피페라지닐]카보닐]-3-메틸]부틸]아미노]카보닐]옥시란카복실레이트를 사용하여 실시예 24 의 과정을 반복하여 (2s,3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-메틸페닐설포닐)-1-피페라지닐]카보닐]-3-메틸]부틸]아미노]카보닐]옥시란카복실산(2.8 g, 70.0%; 화합물 16)을 수득한다.Ethyl (2s, 3s) -3-[[[[(1s) -1-[[4- (4-fluorophenyl) -1-piperazinyl] carbonyl] -2-phenyl] ethyl] amino] carbo Ethyl (2s, 3s) -3-[[[[(1s) -1-[[4- (4-methylphenylsulfonyl) -1-piperazinyl] carbonyl] -3- The procedure of Example 24 was repeated using methyl] butyl] amino] carbonyl] oxirane carboxylate (2s, 3s) -3-[[[[(1s) -1-[[4- (4-methylphenyl Sulfonyl) -1-piperazinyl] carbonyl] -3-methyl] butyl] amino] carbonyl] oxiranecarboxylic acid (2.8 g, 70.0%; compound 16) is obtained.

¹H NMR(CDCl₃) δ : 0.90 (d, 3H, J = 6.6 Hz, -C-CH₃), 0.93 (d, 3H, J = 6.6 Hz, -C-CH₃), 1.23-1.33 (m, 1H, -C-CH-C₂), 1.53-1.67 (m, 2H, -C-CH₂-C), 2.45 (s, 3H, -ph-CH₃), 2.73-2.91 (m, 2H, 피페라진환), 3.28-3.59 (m, 4H, 피페라진환), 3.45 (d, 1H, J = 1.7 Hz, 에폭시환), 3.48 (d, 1H, J = 1.7 Hz, 에폭시환), 3.70-3.83 (m, 1H, 피페라진환), 3.98-4.08 (m, 1H, 피페라진환), 4.85-4.97 (m, 1H, -N-CH-CO), 7.35 (d, 2H, J = 7.9 Hz, 방향족), 7.63 (d, 2H, J = 8.3 Hz, 방향족), 7.97 (d, 1H, J = 8.6 Hz, -NH). ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.90 (d, 3H, J = 6.6 Hz, -C-CH ₃ ), 0.93 (d, 3H, J = 6.6 Hz, -C-CH ₃ ), 1.23-1.33 (m , 1H, -C-CH-C ₂ ), 1.53-1.67 (m, 2H, -C-CH ₂ -C), 2.45 (s, 3H, -ph-CH ₃ ), 2.73-2.91 (m, 2H, Piperazine ring), 3.28-3.59 (m, 4H, piperazine ring), 3.45 (d, 1H, J = 1.7 Hz, epoxy ring), 3.48 (d, 1H, J = 1.7 Hz, epoxy ring), 3.70- 3.83 (m, 1H, piperazine ring), 3.98-4.08 (m, 1H, piperazine ring), 4.85-4.97 (m, 1H, -N-CH-CO), 7.35 (d, 2H, J = 7.9 Hz , Aromatic), 7.63 (d, 2H, J = 8.3 Hz, aromatic), 7.97 (d, 1H, J = 8.6 Hz, -NH).

실시예 30Example 30

에틸 (2s,3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-플루오로페닐)-1-피페라지닐]카보닐]-2-페닐]에틸]아미노]카보닐]옥시란카복실레이트 대신 에틸 (2s,3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(2-클로로페닐)-1-피페라지닐]카보닐]-3-메틸]부틸]아미노]카보닐]옥시란카복실레이트를 사용하여 실시예 24 의 과정을 반복하여 (2s,3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(2-클로로페닐)-1-피페라지닐]카보닐]-3-메틸]부틸]아미노]카보닐]옥시란카복실산(0.41 g, 67.2%; 화합물 17)을 수득한다.Ethyl (2s, 3s) -3-[[[[(1s) -1-[[4- (4-fluorophenyl) -1-piperazinyl] carbonyl] -2-phenyl] ethyl] amino] carbo Yl] oxiracarboxylate instead of ethyl (2s, 3s) -3-[[[[(1s) -1-[[4- (2-chlorophenyl) -1-piperazinyl] carbonyl] -3-methyl The procedure of Example 24 was repeated using [butyl] amino] carbonyl] oxirane carboxylate (2s, 3s) -3-[[[[(1s) -1-[[4- (2-chlorophenyl ) -1-piperazinyl] carbonyl] -3-methyl] butyl] amino] carbonyl] oxiranecarboxylic acid (0.41 g, 67.2%; compound 17).

¹H NMR(CDCl₃) δ : 0.97 (d, 3H, J = 6.9 Hz, -C-CH₃), 0.98 (d, 3H, J = 7.3 Hz, -C-CH₃), 1.38-1.47 (m, 1H, -C-CH-C₂), 1.65-1.77 (m, 2H, -C-CH₂-C), 2.98-3.19 (m, 4H, 피페라진환), 3.55 (d, 1H, J = 1.7 Hz, 에폭시환), 3.61-3.77 (m, 2H, 피페라진환), 3.64 (d, 1H, J = 1.7 Hz, 에폭시환), 3.77-3.89 (m, 1H, 피페라진환), 3.89-4.15 (m, 1H, 피페라진환), 5.04-5.18 (m, 1H, -N-CH-CO), 7.00-7.06 (m, 2H, 방향족), 7.21-7.28 (m, 1H, 방향족), 7.37-7.41 (m, 1H, 방향족), 8.25 (d, 1H, J = 8.9 Hz, -NH-). ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.97 (d, 3H, J = 6.9 Hz, -C-CH ₃ ), 0.98 (d, 3H, J = 7.3 Hz, -C-CH ₃ ), 1.38-1.47 (m , 1H, -C-CH-C ₂ ), 1.65-1.77 (m, 2H, -C-CH ₂ -C), 2.98-3.19 (m, 4H, piperazine ring), 3.55 (d, 1H, J = 1.7 Hz, epoxy ring), 3.61-3.77 (m, 2H, piperazine ring), 3.64 (d, 1H, J = 1.7 Hz, epoxy ring), 3.77-3.89 (m, 1H, piperazine ring), 3.89- 4.15 (m, 1H, piperazine ring), 5.04-5.18 (m, 1H, -N-CH-CO), 7.00-7.06 (m, 2H, aromatic), 7.21-7.28 (m, 1H, aromatic), 7.37 -7.41 (m, 1H, aromatic), 8.25 (d, 1H, J = 8.9 Hz, -NH-).

실시예 31Example 31

에틸 (2s,3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-플루오로페닐)-1-피페라지닐]카보닐]-2-페닐]에틸]아미노]카보닐]옥시란카복실레이트 대신 에틸 (2s,3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]카보닐]-3-메틸]부틸]아미노]카보닐]옥시란카복실레이트를 사용하여 실시예 24 의 과정을 반복하여 (2s,3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]카보닐]-3-메틸]부틸]아미노]카보닐]옥시란카복실산(0.39 g, 67.2%; 화합물 18)을 수득한다.Ethyl (2s, 3s) -3-[[[[(1s) -1-[[4- (4-fluorophenyl) -1-piperazinyl] carbonyl] -2-phenyl] ethyl] amino] carbo Yl] oxiracarboxylate instead of ethyl (2s, 3s) -3-[[[[(1s) -1-[[4- (3-chlorophenyl) -1-piperazinyl] carbonyl] -3-methyl The procedure of Example 24 was repeated using [butyl] amino] carbonyl] oxirane carboxylate (2s, 3s) -3-[[[[(1s) -1-[[4- (3-chlorophenyl ) -1-piperazinyl] carbonyl] -3-methyl] butyl] amino] carbonyl] oxiranecarboxylic acid (0.39 g, 67.2%; compound 18).

¹H NMR(CDCl₃) δ : 0.96 (d, 3H, J = 6.6 Hz, -C-CH₃), 0.99 (d, 3H, J = 6.6 Hz, -C-CH₃), 1.36-1.47 (m, 1H, -C-CH-C₂), 1.64-1.80 (m, 2H, -C-CH₂-C), 3.18-3.36 (m, 4H, 피페라진환), 3.53 (d, 1H, J = 1.7 Hz, 에폭시환), 3.60-3.92 (m, 4H, 피페라진환), 3.62 (d, 1H, J = 1.7 Hz, 에폭시환), 5.04-5.12 (m, 1H, -N-CH-CO), 5.5-6.5 (brd, 1H, -COOH), 6.77-6.82 (m, 1H, 방향족), 6.88-6.90 (m, 2H, 방향족), 7.17-7.23 (m, 1H, 방향족), 8.21 (d, 1H, J = 8.6 Hz, -NH-). ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.96 (d, 3H, J = 6.6 Hz, -C-CH ₃ ), 0.99 (d, 3H, J = 6.6 Hz, -C-CH ₃ ), 1.36-1.47 (m , 1H, -C-CH-C ₂ ), 1.64-1.80 (m, 2H, -C-CH ₂ -C), 3.18-3.36 (m, 4H, piperazine ring), 3.53 (d, 1H, J = 1.7 Hz, epoxy ring), 3.60-3.92 (m, 4H, piperazine ring), 3.62 (d, 1H, J = 1.7 Hz, epoxy ring), 5.04-5.12 (m, 1H, -N-CH-CO) , 5.5-6.5 (brd, 1H, -COOH), 6.77-6.82 (m, 1H, aromatic), 6.88-6.90 (m, 2H, aromatic), 7.17-7.23 (m, 1H, aromatic), 8.21 (d, 1H, J = 8.6 Hz, -NH-).

실시예 32Example 32

에틸 (2s,3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-플루오로페닐)-1-피페라지닐]카보닐]-2-페닐]에틸]아미노]카보닐]옥시란카복실레이트 대신 에틸 (2s,3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-클로로페닐)-1-피페라지닐]카보닐]-3-메틸]부틸]아미노]카보닐]옥시란카복실레이트를 사용하여 실시예 24 의 과정을 반복하여 (2s,3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-클로로페닐)-1-피페라지닐]카보닐]-3-메틸]부틸]아미노]카보닐]옥시란카복실산(0.33 g, 63.4%; 화합물 19)을 수득한다.Ethyl (2s, 3s) -3-[[[[(1s) -1-[[4- (4-fluorophenyl) -1-piperazinyl] carbonyl] -2-phenyl] ethyl] amino] carbo Yl] oxiraxcarboxylate instead of ethyl (2s, 3s) -3-[[[[(1s) -1-[[4- (4-chlorophenyl) -1-piperazinyl] carbonyl] -3-methyl The procedure of Example 24 was repeated using [butyl] amino] carbonyl] oxirane carboxylate (2s, 3s) -3-[[[[(1s) -1-[[4- (4-chlorophenyl ) -1-piperazinyl] carbonyl] -3-methyl] butyl] amino] carbonyl] oxiranecarboxylic acid (0.33 g, 63.4%; compound 19).

¹H NMR(CDCl₃) δ : 0.96 (d, 3H, J = 6.6 Hz, -C-CH₃), 0.99 (d, 3H, J = 6.59 Hz, -C-CH₃), 1.36-1.47 (m, 1H, -C-CH-C₂), 1.64-1.80 (m, 2H, -C-CH₂-C), 3.10-3.31 (m, 4H, 피페라진환), 3.54 (d, 1H, J = 1.7 Hz, 에폭시환), 3.58-3.93 (m, 4H, 피페라진환), 3.62 (d, 1H, J = 1.7 Hz, 에폭시환), 5.04-5.12 (m, 1H, -N-CH-CO), 4.8-6.5 (brd, 1H, -COOH), 6.82-6.88 (m, 2H, 방향족), 7.21-7.26 (m, 1H, 방향족), 8.18 (d, 1H, J = 8.9 Hz, -NH). ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.96 (d, 3H, J = 6.6 Hz, -C-CH ₃ ), 0.99 (d, 3H, J = 6.59 Hz, -C-CH ₃ ), 1.36-1.47 (m , 1H, -C-CH-C ₂ ), 1.64-1.80 (m, 2H, -C-CH ₂ -C), 3.10-3.31 (m, 4H, piperazine ring), 3.54 (d, 1H, J = 1.7 Hz, epoxy ring), 3.58-3.93 (m, 4H, piperazine ring), 3.62 (d, 1H, J = 1.7 Hz, epoxy ring), 5.04-5.12 (m, 1H, -N-CH-CO) , 4.8-6.5 (brd, 1H, -COOH), 6.82-6.88 (m, 2H, aromatic), 7.21-7.26 (m, 1H, aromatic), 8.18 (d, 1H, J = 8.9 Hz, -NH).

실시예 33Example 33

에틸 (2s,3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-플루오로페닐)-1-피페라지닐]카보닐]-2-페닐]에틸]아미노]카보닐]옥시란카복실레이트 대신 에틸 (2s,3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]카보닐]-3-메틸]부틸]아미노]카보닐]옥시란카복실레이트를 사용하여 실시예 24 의 과정을 반복하여 (2s,3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]카보닐]-3-메틸]부틸]아미노]카보닐]옥시란카복실산(0.49 g, 56.7%; 화합물 20)을 수득한다.Ethyl (2s, 3s) -3-[[[[(1s) -1-[[4- (4-fluorophenyl) -1-piperazinyl] carbonyl] -2-phenyl] ethyl] amino] carbo Ethyl (2s, 3s) -3-[[[[(1s) -1-[[4- (4-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] carbonyl] -3- The procedure of Example 24 was repeated using methyl] butyl] amino] carbonyl] oxirane carboxylate (2s, 3s) -3-[[[[(1s) -1-[[4- (4-meth) Oxyphenyl) -1-piperazinyl] carbonyl] -3-methyl] butyl] amino] carbonyl] oxiranecarboxylic acid (0.49 g, 56.7%; compound 20).

¹H NMR(CDCl₃) δ : 0.95 (d, 3H, J = 6.3 Hz, -C-CH₃), 0.99 (d, 3H, J = 6.6 Hz, -C-CH₃), 1.38-1.46 (m, 1H, -C-CH-C₂), 1.63-1.80 (m, 2H, -C-CH₂-C), 3.05-3.19 (m, 4H, 피페라진환), 3.55 (d, 1H, J = 1.7 Hz, 에폭시환), 3.60-3.90 (m, 4H, 피페라진환), 3.62 (d, 1H, J = 1.7 Hz, 에폭시환), 5.06-5.13 (m, 1H, -N-CH-CO), 4.8-5.8 (brd, 1H, -COOH), 6.84-7.00 (m, 4H, 방향족), 8.14 (d, 1H, J = 8.6 Hz, -NH-). ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.95 (d, 3H, J = 6.3 Hz, -C-CH ₃ ), 0.99 (d, 3H, J = 6.6 Hz, -C-CH ₃ ), 1.38-1.46 (m , 1H, -C-CH-C ₂ ), 1.63-1.80 (m, 2H, -C-CH ₂ -C), 3.05-3.19 (m, 4H, piperazine ring), 3.55 (d, 1H, J = 1.7 Hz, epoxy ring), 3.60-3.90 (m, 4H, piperazine ring), 3.62 (d, 1H, J = 1.7 Hz, epoxy ring), 5.06-5.13 (m, 1H, -N-CH-CO) , 4.8-5.8 (brd, 1H, -COOH), 6.84-7.00 (m, 4H, aromatic), 8.14 (d, 1H, J = 8.6 Hz, -NH-).

실시예 34Example 34

에틸 (2s,3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-플루오로페닐)-1-피페라지닐]카보닐]-2-페닐]에틸]아미노]카보닐]옥시란카복실레이트 대신 에틸 (2s,3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(2-클로로페닐)-1-피페라지닐]카보닐]-2-메틸]프로필]아미노]카보닐]옥시란카복실레이트를 사용하여 실시예 24 의 과정을 반복하여 (2s,3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(2-클로로페닐)-1-피페라지닐]카보닐]-2-메틸]프로필]아미노]카보닐]옥시란카복실산(1.09 g, 89.5 %; 화합물 21)을 무색 결정으로 수득한다.Ethyl (2s, 3s) -3-[[[[(1s) -1-[[4- (4-fluorophenyl) -1-piperazinyl] carbonyl] -2-phenyl] ethyl] amino] carbo Yl] oxiracarboxylate instead of ethyl (2s, 3s) -3-[[[[(1s) -1-[[4- (2-chlorophenyl) -1-piperazinyl] carbonyl] -2-methyl The procedure of Example 24 was repeated using [propyl] amino] carbonyl] oxirane carboxylate (2s, 3s) -3-[[[[(1s) -1-[[4- (2-chlorophenyl ) -1-piperazinyl] carbonyl] -2-methyl] propyl] amino] carbonyl] oxiranic acid (1.09 g, 89.5%; compound 21) is obtained as colorless crystals.

¹H NMR(CDCl₃) δ : 0.98 (d, 3H, J = 6.6 Hz, -C-CH₃), 1.01 (d, 3H, J = 6.6 Hz, -C-CH₃), 2.10 (m, 1H, -CH-C₂), 2.98-3.14 (m, 4H, 피페라진환), 3.64 (d, J = 1.6 Hz, 1H, 에폭시환), 3.66 (d, 1H, J = 1.6 Hz, 에폭시환), 3.68-4.01 (m, 4H, 피페라진환), 4.98 (dd, 1H, J = 8.9, 5.9 Hz, -N-CH-CO), 7.00-7.06 (m, 2H, 방향족), 7.24 (m, 1H, 방향족), 7.39 (m, 1H, 방향족), 8.29 (d, 1H, J = 8.9 Hz, -NH). ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.98 (d, 3H, J = 6.6 Hz, -C-CH ₃ ), 1.01 (d, 3H, J = 6.6 Hz, -C-CH ₃ ), 2.10 (m, 1H , -CH-C ₂ ), 2.98-3.14 (m, 4H, piperazine ring), 3.64 (d, J = 1.6 Hz, 1H, epoxy ring), 3.66 (d, 1H, J = 1.6 Hz, epoxy ring) , 3.68-4.01 (m, 4H, piperazine ring), 4.98 (dd, 1H, J = 8.9, 5.9 Hz, -N-CH-CO), 7.00-7.06 (m, 2H, aromatic), 7.24 (m, 1H, aromatic), 7.39 (m, 1H, aromatic), 8.29 (d, 1H, J = 8.9 Hz, -NH).

실시예 35Example 35

에틸 (2s,3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-플루오로페닐)-1-피페라지닐]카보닐]-2-페닐]에틸]아미노]카보닐]옥시란카복실레이트 대신 에틸 (2s,3s)-3-[[[[[4-(2-클로로페닐)-1-피페라지닐]카보닐]메틸]아미노]카보닐]옥시란카복실레이트를 사용하여 실시예 24 의 과정을 반복하여 (2s,3s)-3-[[[[[4-(2-클로로페닐)-1-피페라지닐]카보닐]메틸]아미노]카보닐]옥시란카복실산(1.08 g, 66.5%; 화합물 22)을 무색 결정으로 수득한다.Ethyl (2s, 3s) -3-[[[[(1s) -1-[[4- (4-fluorophenyl) -1-piperazinyl] carbonyl] -2-phenyl] ethyl] amino] carbo Ethyl (2s, 3s) -3-[[[[[4- (2-chlorophenyl) -1-piperazinyl] carbonyl] methyl] amino] carbonyl] oxiraxcarboxylate instead of The procedure of Example 24 was repeated using (2s, 3s) -3-[[[[[[4- (2-chlorophenyl) -1-piperazinyl] carbonyl] methyl] amino] carbonyl] oxy Lancarboxylic acid (1.08 g, 66.5%; compound 22) is obtained as colorless crystals.

¹H NMR(CDCl₃) δ : 3.02-3.09 (m, 4H, 피페라진환), 3.63 (m, 2H, 피페라진환), 3.66 (d, 1H, J = 1.6 Hz, 에폭시환), 3.78 (d, 1H, J = 1.6 Hz, 에폭시환), 3.80 (m, 2H, 피페라진환), 4.11 (dd, 1H, J = 17.0, 5.4 Hz, -N-CH-CO), 4.33 (dd, 1H, J = 17.0, 5.4 Hz, -N-CH-CO), 6.99-7.05 (m, 2H, 방향족), 7.23 (m, 1H,방향족), 7.38 (m, 1H, 방향족), 8.67 (brd, 1H, -NH). ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ: 3.02-3.09 (m, 4H, piperazine ring), 3.63 (m, 2H, piperazine ring), 3.66 (d, 1H, J = 1.6 Hz, epoxy ring), 3.78 ( d, 1H, J = 1.6 Hz, epoxy ring), 3.80 (m, 2H, piperazine ring), 4.11 (dd, 1H, J = 17.0, 5.4 Hz, -N-CH-CO), 4.33 (dd, 1H , J = 17.0, 5.4 Hz, -N-CH-CO), 6.99-7.05 (m, 2H, aromatic), 7.23 (m, 1H, aromatic), 7.38 (m, 1H, aromatic), 8.67 (brd, 1H , -NH).

실시예 36Example 36

에틸 (2s,3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-플루오로페닐)-1-피페라지닐]카보닐]-2-페닐]에틸]아미노]카보닐]옥시란카복실레이트 대신 에틸 (2s,3s)-3-[[[(1s)-1-[[4-(2-클로로페닐)-1-피페라지닐]카보닐]에틸]아미노]카보닐]옥시란카복실레이트를 사용하여 실시예 24 의 과정을 반복하여 (2s,3s)-3-[[[(1s)-1-[[4-(2-클로로페닐)-1-피페라지닐]카보닐]에틸]아미노]카보닐]옥시란카복실산(0.87 g, 77.5%; 화합물 23)을 무색결정으로 수득한다.Ethyl (2s, 3s) -3-[[[[(1s) -1-[[4- (4-fluorophenyl) -1-piperazinyl] carbonyl] -2-phenyl] ethyl] amino] carbo Ethyl (2s, 3s) -3-[[[(1s) -1-[[4- (2-chlorophenyl) -1-piperazinyl] carbonyl] ethyl] amino] carbo The procedure of Example 24 was repeated using nil] oxiraxcarboxylate to repeat (2s, 3s) -3-[[[(1s) -1-[[4- (2-chlorophenyl) -1-piperazinyl ] Carbonyl] ethyl] amino] carbonyl] oxiranic acid (0.87 g, 77.5%; compound 23) is obtained as colorless crystals.

¹H NMR(CDCl₃) δ : 1.41 (d, 3H, J = 6.8 Hz, -C-CH₃), 2.98-3.13 (m, 4H, 피페라진환), 3.61 (d, 1H, J = 1.6 Hz, 에폭시환), 3.63 (d, 1H, J = 1.6 Hz, 에폭시환), 3.67-3.84 (m, 3H, 피페라진환), 3.95 (m, 1H, 피페라진환), 5.06 (dq, 1H, J = 8.4, 6.8 Hz, -N-CH-CO), 7.00-7.06 (m, 2H, 방향족), 7.24 (m, 1H, 방향족), 7.39 (m, 1H, 방향족), 8.13 (d, 1H, J = 8.4 Hz, -NH). ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.41 (d, 3H, J = 6.8 Hz, -C-CH ₃ ), 2.98-3.13 (m, 4H, piperazine ring), 3.61 (d, 1H, J = 1.6 Hz , Epoxy ring), 3.63 (d, 1H, J = 1.6 Hz, epoxy ring), 3.67-3.84 (m, 3H, piperazine ring), 3.95 (m, 1H, piperazine ring), 5.06 (dq, 1H, J = 8.4, 6.8 Hz, -N-CH-CO), 7.00-7.06 (m, 2H, aromatic), 7.24 (m, 1H, aromatic), 7.39 (m, 1H, aromatic), 8.13 (d, 1H, J = 8.4 Hz, -NH).

실시예 37Example 37

에틸 (2s,3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-플루오로페닐)-1-피페라지닐]카보닐]-2-페닐]에틸]아미노]카보닐]옥시란카복실레이트 대신 에틸 (2s,3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(2-클로로페닐)-1-피페라지닐]카보닐]-2-메틸]부틸]아미노]카보닐]옥시란카복실레이트를 사용하여 실시예 24 의 과정을 반복하여 (2s,3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(2-클로로페닐)-1-피페라지닐]카보닐]-2-메틸]부틸]아미노]카보닐]옥시란카복실산(1.07 g, 77.4%; 화합물 24)을 무색 결정으로 수득한다.Ethyl (2s, 3s) -3-[[[[(1s) -1-[[4- (4-fluorophenyl) -1-piperazinyl] carbonyl] -2-phenyl] ethyl] amino] carbo Yl] oxiracarboxylate instead of ethyl (2s, 3s) -3-[[[[(1s) -1-[[4- (2-chlorophenyl) -1-piperazinyl] carbonyl] -2-methyl The procedure of Example 24 was repeated using [butyl] amino] carbonyl] oxirane carboxylate (2s, 3s) -3-[[[[(1s) -1-[[4- (2-chlorophenyl ) -1-piperazinyl] carbonyl] -2-methyl] butyl] amino] carbonyl] oxiranecarboxylic acid (1.07 g, 77.4%; compound 24) is obtained as colorless crystals.

¹H NMR(CDCl₃) δ : 0.92 (t, 3H, J = 7.3 Hz, -C-CH₃), 1.00 (d, 3H, J = 6.8 Hz, -C-CH₃), 1.22 (m, 1H, -CH-C₂), 1.54 (m, 1H, -CH-C), 1.84 (m, 1H, -CH-C), 2.97-3.17 (m, 4H, 피페라진환), 3.60 (d, J = 1.6 Hz, 1H, 에폭시환), 3.64 (d, 1H, J = 1.6 Hz, 에폭시환), 3.65-3.79 (m, 2H, 피페라진환), 3.85-4.05 (m, 2H, 피페라진환), 4.98 (dd, 1H, J = 9.2, 6.3 Hz, -N-CH-CO), 7.00-7.06 (m, 2H, 방향족), 7.24 (m, 1H, 방향족), 7.39 (m, 1H, 방향족), 8.29 (d, 1H, J = 9.2 Hz, -NH). ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.92 (t, 3H, J = 7.3 Hz, -C-CH ₃ ), 1.00 (d, 3H, J = 6.8 Hz, -C-CH ₃ ), 1.22 (m, 1H , -CH-C ₂ ), 1.54 (m, 1H, -CH-C), 1.84 (m, 1H, -CH-C), 2.97-3.17 (m, 4H, piperazine ring), 3.60 (d, J = 1.6 Hz, 1H, epoxy ring), 3.64 (d, 1H, J = 1.6 Hz, epoxy ring), 3.65-3.79 (m, 2H, piperazine ring), 3.85-4.05 (m, 2H, piperazine ring) , 4.98 (dd, 1H, J = 9.2, 6.3 Hz, -N-CH-CO), 7.00-7.06 (m, 2H, aromatic), 7.24 (m, 1H, aromatic), 7.39 (m, 1H, aromatic) , 8.29 (d, 1H, J = 9.2 Hz, -NH).

실시예 38Example 38

에틸 (2s,3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-플루오로페닐)-1-피페라지닐]카보닐]-2-페닐]에틸]아미노]카보닐]옥시란카복실레이트 대신 에틸 (2s,3s)-3-[[[2-[[4-(2-클로로페닐)-1-피페라지닐]카보닐]에틸]아미노]카보닐]옥시란카복실레이트를 사용하여 실시예 24 의 과정을 반복하여 (2s,3s)-3-[[[2-[[4-(2-클로로페닐)-1-피페라지닐]카보닐]에틸]아미노]카보닐]옥시란카복실산(0.85 g, 78.9%; 화합물 25)을 무색 결정으로 수득한다.Ethyl (2s, 3s) -3-[[[[(1s) -1-[[4- (4-fluorophenyl) -1-piperazinyl] carbonyl] -2-phenyl] ethyl] amino] carbo Ethyl (2s, 3s) -3-[[[2-[[4- (2-chlorophenyl) -1-piperazinyl] carbonyl] ethyl] amino] carbonyl] oxirane instead of The procedure of Example 24 was repeated using a carboxylate to give (2s, 3s) -3-[[[2-[[4- (2-chlorophenyl) -1-piperazinyl] carbonyl] ethyl] amino]. Carbonyl] oxiranic acid (0.85 g, 78.9%; compound 25) is obtained as colorless crystals.

¹H NMR(CDCl₃) δ : 2.56 (t, 2H, J = 6.9 Hz, -C-CH₂-CO), 2.91-2.98 (m, 4H, 피페라진환), 3.35 (td, 2H, J = 6.9, 5.6 Hz, N-CH₂-C), 3.49 (d, 1H, J = 2.0 Hz, 에폭시환), 3.59 (d, 1H, J = 1.6 Hz, 에폭시환), 3.56-3.64 (m, 2H, 피페라진환), 3.80 (m, 2H, 피페라진환), 7.07 (td, 1H, J = 7.9, 1.7 Hz, 방향족), 7.15 (dd, 1H, J = 7.9, 1.7 Hz, 방향족), 7.43 (dd, 1H, J = 7.9, 1.7 Hz, 방향족), 7.31 (m, 1H, 방향족), 8.40 (t, 1H, J = 5.6 Hz, -NH), 13.50 (brd, 1H, -COOH). ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.56 (t, 2H, J = 6.9 Hz, -C-CH ₂ -CO), 2.91-2.98 (m, 4H, piperazine ring), 3.35 (td, 2H, J = 6.9, 5.6 Hz, N-CH ₂ -C), 3.49 (d, 1H, J = 2.0 Hz, epoxy ring), 3.59 (d, 1H, J = 1.6 Hz, epoxy ring), 3.56-3.64 (m, 2H , Piperazine ring), 3.80 (m, 2H, piperazine ring), 7.07 (td, 1H, J = 7.9, 1.7 Hz, aromatic), 7.15 (dd, 1H, J = 7.9, 1.7 Hz, aromatic), 7.43 (dd, 1H, J = 7.9, 1.7 Hz, aromatic), 7.31 (m, 1H, aromatic), 8.40 (t, 1H, J = 5.6 Hz, -NH), 13.50 (brd, 1H, -COOH).

실시예 30Example 30

에틸 (2s,3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-플루오로페닐)-1-피페라지닐]카보닐]-2-페닐]에틸]아미노]카보닐]옥시란카복실레이트 대신 에틸 (2s,3s)-3-[[[[N-[[4-(2-클로로페닐)-1-피페라지닐]카보닐]메틸]-N-메틸]아미노]카보닐]옥시란카복실레이트를 사용하여 실시예 24 의 과정을 반복하여 (2s,3s)-3-[[[[N-[[4-(2-클로로페닐)-1-피페라지닐]카보닐]메틸]-N-메틸]아미노]카보닐]옥시란카복실산(1.08 g, 74.8%; 화합물 26) 을 무색 결정으로 수득한다.Ethyl (2s, 3s) -3-[[[[(1s) -1-[[4- (4-fluorophenyl) -1-piperazinyl] carbonyl] -2-phenyl] ethyl] amino] carbo Ethyl (2s, 3s) -3-[[[[N-[[4- (2-chlorophenyl) -1-piperazinyl] carbonyl] methyl] -N-methyl] amino instead of nil] oxiraxcarboxylate ] 2 repeating the procedure of Example 24 using a carbonyl] oxirane carboxylate (2s, 3s) -3-[[[[N-[[4- (2-chlorophenyl) -1-piperazinyl] Carbonyl] methyl] -N-methyl] amino] carbonyl] oxiranic acid (1.08 g, 74.8%; compound 26) is obtained as colorless crystals.

¹H NMR(CDCl₃) δ : 3.01-3.10 (m, 6H, 피페라진환), 3.27 (s, 3H, -NCH₃), 3.63-3.71 (m, 2H, -N-CH₂-CO), 3.75 (d, 1H, J = 1.9 Hz, 에폭시환), 3.78-3.90 (m, 2H, 피페라진환), 4.02 (d, 1H, J = 1.9 Hz, 에폭시환), 6.98-7.05 (m, 2H, 방향족), 7.24 (m, 1H, 방향족), 7.36 (m, 1H, 방향족). ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ: 3.01-3.10 (m, 6H, piperazine ring), 3.27 (s, 3H, -NCH ₃ ), 3.63-3.71 (m, 2H, -N-CH ₂ -CO), 3.75 (d, 1H, J = 1.9 Hz, epoxy ring), 3.78-3.90 (m, 2H, piperazine ring), 4.02 (d, 1H, J = 1.9 Hz, epoxy ring), 6.98-7.05 (m, 2H , Aromatic), 7.24 (m, 1H, aromatic), 7.36 (m, 1H, aromatic).

실시예 40Example 40

에틸 (2s,3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-플루오로페닐)-1-피페라지닐]카보닐]-2-페닐]에틸]아미노]카보닐]옥시란카복실레이트 대신 에틸 (2s,3s)-3-[[(2s)-2-[[4-(2-클로로페닐)-1-피페라지닐]카보닐]-1-피롤리디닐]카보닐]옥시란카복실레이트를 사용하여 실시예 24 의 과정을 반복하여 (2s,3s)-3-[[(2s)-2-[[4-(2-클로로페닐)-1-피페라지닐]카보닐]-1-피롤리디닐]카보닐]옥시란카복실산(0.94 g, 7.07%; 화합물 27) 을 무색 결정으로 수득한다.Ethyl (2s, 3s) -3-[[[[(1s) -1-[[4- (4-fluorophenyl) -1-piperazinyl] carbonyl] -2-phenyl] ethyl] amino] carbo Ethyl (2s, 3s) -3-[[(2s) -2-[[4- (2-chlorophenyl) -1-piperazinyl] carbonyl] -1-pyrrolidinyl instead of yl] oxiraxcarboxylate The procedure of Example 24 was repeated using] carbonyl] oxiranecarboxylate to repeat (2s, 3s) -3-[[(2s) -2-[[4- (2-chlorophenyl) -1-pipera. Genyl] carbonyl] -1-pyrrolidinyl] carbonyl] oxiranic acid (0.94 g, 7.07%; compound 27) is obtained as colorless crystals.

¹H NMR(CDCl₃) δ : 1.94-2.11 (m, 2H, 피롤리딘환), 2.17-2.30 (m, 2H, 피롤리딘환), 3.06-3.20 (m, 4H, 피페라진환), 3.63-3.76 (m, 2H, 피페라진환), 3.81-3.85 (m, 5H), 4.00 (dt, 1H, J = 13.7, 4.4 Hz, 피롤리딘환), 4.96 (dd, 1H, J = 7.8, 4.3 Hz, 피롤리딘환), 6.97-7.04 (m, 2H, 방향족), 7.24 (m, 1H, 방향족), 7.37 (m, 1H, 방향족). ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.94-2.11 (m, 2H, pyrrolidine ring), 2.17-2.30 (m, 2H, pyrrolidine ring), 3.06-3.20 (m, 4H, piperazine ring), 3.63- 3.76 (m, 2H, piperazine ring), 3.81-3.85 (m, 5H), 4.00 (dt, 1H, J = 13.7, 4.4 Hz, pyrrolidine ring), 4.96 (dd, 1H, J = 7.8, 4.3 Hz , Pyrrolidine ring), 6.97-7.04 (m, 2H, aromatic), 7.24 (m, 1H, aromatic), 7.37 (m, 1H, aromatic).

실시예 41Example 41

에틸 (2s,3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-플루오로페닐)-1-피페라지닐]카보닐]-2-페닐]에틸]아미노]카보닐]옥시란카복실레이트 대신 에틸 (2s,3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(2-클로로페닐)-1-피페라지닐]카보닐]-2-아세틸아미노메틸티오]에틸]아미노]카보닐]옥시란카복실레이트를 사용하여 실시예 24 의 과정을 반복하여 (2s,3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(2-클로로페닐)-1-피페라지닐]카보닐]-2-아세틸아미노메틸티오]에틸]아미노]카보닐]옥시란카복실산(0.88 g, 77.9%; 화합물 28)을 무색 결정으로 수득한다.Ethyl (2s, 3s) -3-[[[[(1s) -1-[[4- (4-fluorophenyl) -1-piperazinyl] carbonyl] -2-phenyl] ethyl] amino] carbo Ethyl (2s, 3s) -3-[[[[(1s) -1-[[4- (2-chlorophenyl) -1-piperazinyl] carbonyl] -2-acetyl instead of niyl] oxiraxcarboxylate Example 24 was repeated using aminomethylthio] ethyl] amino] carbonyl] oxirane carboxylate to repeat (2s, 3s) -3-[[[[(1s) -1-[[4- (2). -Chlorophenyl) -1-piperazinyl] carbonyl] -2-acetylaminomethylthio] ethyl] amino] carbonyl] oxiranic acid (0.88 g, 77.9%; compound 28) is obtained as colorless crystals.

¹H NMR(CDCl₃) δ : 2.05 (s, 3H, -COCH₃), 2.85 (dd, 1H, J = 13.9, 8.3 Hz, -C-CH-S), 2.96-3.16 (m, 5H), 3.69 (d, 1H, J = 1.6 Hz, 에폭시환), 3.78 (d, 1H, J = 1.6 Hz, 에폭시환), 3.71-3.89 (m, 4H, 피페라진환), 4.39 (d, 2H, J = 8.3 Hz, -S-CH₂-N), 5.21 (m, 1H, -N-CH-CO), 6.97-7.02 (m, 2H, 방향족), 7.22 (m, 1H, 방향족), 7.36 (m, 1H, 방향족), 7.80 (d, 1H, J = 8.3 Hz, -NH), 9.00 (brd, 1H, -NH). ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.05 (s, 3H, -COCH ₃ ), 2.85 (dd, 1H, J = 13.9, 8.3 Hz, -C-CH-S), 2.96-3.16 (m, 5H), 3.69 (d, 1H, J = 1.6 Hz, epoxy ring), 3.78 (d, 1H, J = 1.6 Hz, epoxy ring), 3.71-3.89 (m, 4H, piperazine ring), 4.39 (d, 2H, J = 8.3 Hz, -S-CH ₂ -N), 5.21 (m, 1H, -N-CH-CO), 6.97-7.02 (m, 2H, aromatic), 7.22 (m, 1H, aromatic), 7.36 (m , 1H, aromatic), 7.80 (d, 1H, J = 8.3 Hz, -NH), 9.00 (brd, 1H, -NH).

실시예 42Example 42

에틸 (2s,3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-플루오로페닐)-1-피페라지닐]카보닐]-2-페닐]에틸]아미노]카보닐]옥시란카복실레이트 대신 에틸 (2s,3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(2-클로로페닐)-1-피페라지닐]카보닐]-3-메틸티오]프로필]아미노]카보닐]옥시란카복실레이트를 사용하여 실시예 24 의 과정을 반복하여 (2s,3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(2-클로로페닐)-1-피페라지닐]카보닐]-3-메틸티오]프로필]아미노]카보닐]옥시란카복실산 (1.17 g, 80.7%; 화합물 29)을 무색 결정으로 수득한다.Ethyl (2s, 3s) -3-[[[[(1s) -1-[[4- (4-fluorophenyl) -1-piperazinyl] carbonyl] -2-phenyl] ethyl] amino] carbo Yl] oxiracarboxylate instead of ethyl (2s, 3s) -3-[[[[(1s) -1-[[4- (2-chlorophenyl) -1-piperazinyl] carbonyl] -3-methyl The procedure of Example 24 was repeated using thio] propyl] amino] carbonyl] oxirane carboxylate (2s, 3s) -3-[[[[(1s) -1-[[4- (2-chloro Phenyl) -1-piperazinyl] carbonyl] -3-methylthio] propyl] amino] carbonyl] oxiranic acid (1.17 g, 80.7%; compound 29) is obtained as colorless crystals.

¹H NMR(CDCl₃) δ : 1.98 (dd, 2H, J = 6.9, 6.6 Hz, -CH-C-C), 2.12 (s, 3H, -SCH₃), 2.57 (dt, 2H, J = 6.9, 2.3 Hz, -C-CH₂-C-S), 3.05-3.19 (m, 4H, 피페라진환), 3.63 (d, 1H, J = 1.9 Hz, 에폭시환), 3.65 (d, 1H, J = 1.9 Hz, 얘폭시환), 3.71-3.94 (m, 4H, 피페라진환), 5.26 (m, 1H, -N-CH-CO), 7.00-7.06 (m, 2H, 방향족), 7.24 (m, 1H, 방향족), 7.38 (m, 1H, 방향족), 8.18 (d, 1H, J = 8.6 Hz, -NH). ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.98 (dd, 2H, J = 6.9, 6.6 Hz, -CH-CC), 2.12 (s, 3H, -SCH ₃ ), 2.57 (dt, 2H, J = 6.9, 2.3 Hz, -C-CH ₂ -CS), 3.05-3.19 (m, 4H, piperazine ring), 3.63 (d, 1H, J = 1.9 Hz, epoxy ring), 3.65 (d, 1H, J = 1.9 Hz, Carbonoxy ring), 3.71-3.94 (m, 4H, piperazine ring), 5.26 (m, 1H, -N-CH-CO), 7.00-7.06 (m, 2H, aromatic), 7.24 (m, 1H, aromatic ), 7.38 (m, 1H, aromatic), 8.18 (d, 1H, J = 8.6 Hz, -NH).

실시예 43Example 43

에틸 (2s,3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-플루오로페닐)-1-피페라지닐]카보닐]-2-페닐]에틸]아미노]카보닐]옥시란카복실레이트 대신 에틸 (2s,3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(2-클로로페닐)-1-피페라지닐]카보닐]-3-카바모일]프로필]아미노]카보닐]옥시란카복실레이트를 사용하여 실시예 24 의 과정을 반복하여 (2s,3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(2-클로로페닐)-1-피페라지닐]카보닐]-3-카바모일]프로필]아미노]카보닐]옥시란카복실산 (0.14 g, 74.5%; 화합물 30) 을 무색 결정으로 수득한다.Ethyl (2s, 3s) -3-[[[[(1s) -1-[[4- (4-fluorophenyl) -1-piperazinyl] carbonyl] -2-phenyl] ethyl] amino] carbo Ethyl (2s, 3s) -3-[[[[(1s) -1-[[4- (2-chlorophenyl) -1-piperazinyl] carbonyl] -3-carba instead of yl] oxiraxcarboxylate Repeat the procedure of Example 24 using moyl] propyl] amino] carbonyl] oxiranecarboxylate to repeat (2s, 3s) -3-[[[[(1s) -1-[[4- (2-chloro). Phenyl) -1-piperazinyl] carbonyl] -3-carbamoyl] propyl] amino] carbonyl] oxiranic acid (0.14 g, 74.5%; compound 30) is obtained as colorless crystals.

¹H NMR(CDCl₃) δ : 1.85 (brd, 2H, -NH₂), 2.14 (m, 1H, -C-CH-C-CO), 2.36-2.53 (m, 3H, -CH-CH₂-C-CO), 2.89-3.06 (m, 4H, 피페라진환), 3.57-3.79 (m, 6H, 피페라진 및 에폭시환), 5.02 (m, 1H, -N-CH-CO), 6.96-7.02 (m, 2H, 방향족), 7.21 (m, 1H, 방향족), 7.37 (m, 1H, 방향족), 7.88 (brd, 1H, -NH). ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.85 (brd, 2H, -NH ₂ ), 2.14 (m, 1H, -C-CH-C-CO), 2.36-2.53 (m, 3H, -CH-CH _2- C-CO), 2.89-3.06 (m, 4H, piperazine ring), 3.57-3.79 (m, 6H, piperazine and epoxy ring), 5.02 (m, 1H, -N-CH-CO), 6.96-7.02 (m, 2H, aromatic), 7.21 (m, 1H, aromatic), 7.37 (m, 1H, aromatic), 7.88 (brd, 1H, -NH).

실시예 44Example 44

에틸 (2s,3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-플루오로페닐)-1-피페라지닐]카보닐]-2-페닐]에틸]아미노]카보닐]옥시란카복실레이트 대신 에틸 (2s,3s)-3-[[[(1s)-1-[[4-(4-플루오로페닐)-1-피페라지닐]카보닐]-1-사이클로펜틸]아미노]카보닐]옥시란카복실레이트를 사용하여 실시예 24 의 과정을 반복하여 (2s,3s)-3-[[[(1s)-1-[[4-(4-플루오로페닐)-1-피페라지닐]카보닐]-1-사이클로펜틸]아미노]카보닐]옥시란카복실산 (0.52 g, 55.6%; 화합물 31) 을 무색 결정으로 수득한다.Ethyl (2s, 3s) -3-[[[[(1s) -1-[[4- (4-fluorophenyl) -1-piperazinyl] carbonyl] -2-phenyl] ethyl] amino] carbo Ethyl (2s, 3s) -3-[[[(1s) -1-[[4- (4-fluorophenyl) -1-piperazinyl] carbonyl] -1-cyclo instead of nil] oxiraxcarboxylate The procedure of Example 24 was repeated using pentyl] amino] carbonyl] oxirane carboxylate (2s, 3s) -3-[[[(1s) -1-[[4- (4-fluorophenyl) -1-piperazinyl] carbonyl] -1-cyclopentyl] amino] carbonyl] oxiranic acid (0.52 g, 55.6%; compound 31) is obtained as colorless crystals.

¹H NMR(DMSO-d₆) δ : 1.61 (m, 4H, 사이클로펜틸), 1.87 (m, 2H, 사이클로펜틸), 2.22 (m, 2H, 사이클로펜틸), 2.97 (m, 4H, 피페라진환), 3.45 (d, 1H, J = 1.6 Hz, 에폭시환), 3.58 (d, 1H, J = 2.1 Hz, 에폭시환), 3.60 (m, 4H, 피페라진환), 6.95-7.20 (m, 4H, 방향족), 8.89 (s, 1H -NH), 13.4 (brd, 1H, -COOH). ¹ H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 1.61 (m, 4H, cyclopentyl), 1.87 (m, 2H, cyclopentyl), 2.22 (m, 2H, cyclopentyl), 2.97 (m, 4H, piperazine ring ), 3.45 (d, 1H, J = 1.6 Hz, epoxy ring), 3.58 (d, 1H, J = 2.1 Hz, epoxy ring), 3.60 (m, 4H, piperazine ring), 6.95-7.20 (m, 4H , Aromatic), 8.89 (s, 1H-NH), 13.4 (brd, 1H, -COOH).

실시예 45Example 45

디클로로메탄(15 ㎖) 중의 실시예 29 에서 수득한 (2s,3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-메틸페닐설포닐)-1-피페라지닐]카보닐]-3-메틸]부틸]아미노]카보닐]옥시란카복실산(0.935 g, 2 mmol) 의 용액에 o-벤질하이드록실아민 (0.638 g, 4.0 mmol) 및 N-메틸모르폴린(0.405 g, 4.0 mmol)을 가한다. 그후, 디클로로메탄(5 ㎖) 중의 디사이클로헥실카보디이미드(0.619 g, 3.0 mmol) 의 용액을 빙냉하에 적가한다. 혼합물을 실온에서 24 시간동안 교반하고, 교반을 마친 후 여과한다. 침전을 디클로로메탄(20㎖) 으로 세척하고, 세척물 및 여액을 풀링(pooled)한 다음, 물로 세척한다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피한다. 에틸 아세테이트-헥산(2:1 v/v)으로 용출시켜 (2s,3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-메틸페닐설포닐)-1-피페라지닐]카보닐]-3-메틸]부틸]아미노]카보닐]옥시란카보벤질옥사미드 (0.86 g, 75.1%; 화합물 32) 를 수득한다.(2s, 3s) -3-[[[[(1s) -1-[[4- (4-methylphenylsulfonyl) -1-piperazinyl] carbo obtained in Example 29 in dichloromethane (15 mL) Yl] -3-methyl] butyl] amino] carbonyl] oxiranecarboxylic acid (0.935 g, 2 mmol) in a solution of o-benzylhydroxylamine (0.638 g, 4.0 mmol) and N-methylmorpholine (0.405 g, 4.0 mmol) is added. Then, a solution of dicyclohexylcarbodiimide (0.619 g, 3.0 mmol) in dichloromethane (5 mL) is added dropwise under ice cooling. The mixture is stirred at room temperature for 24 hours, and after stirring is filtered. The precipitate is washed with dichloromethane (20 mL), the wash and filtrate are pooled and then washed with water. The organic layer is dried over anhydrous magnesium sulfate, then concentrated under reduced pressure and the residue is chromatographed on silica gel. Elution with ethyl acetate-hexane (2: 1 v / v) gave (2s, 3s) -3-[[[[(1s) -1-[[4- (4-methylphenylsulfonyl) -1-piperazinyl ] Carbonyl] -3-methyl] butyl] amino] carbonyl] oxirabobenzyloxamide (0.86 g, 75.1%; compound 32) is obtained.

¹H NMR(CDCl₃) δ : 0.84 (d, 3H, J = 6.2 Hz, -C-CH₃), 0.91 (d, 3H, J = 6.5 Hz, -C-CH₃), 1.23-1.31 (m, 1H, -C-CH₂-C), 1.36-1.58 (m, 2H, -C-CH-C, -C-CH-C₂), 2.43 (s, 3H, -ph-CH₃), 2.72-2.86 (m, 2H, 피페라진환), 3.14-3.27 (m, 2H, 피페라진환), 3.31-3.51 (m, 2H, 피페라진환), 3.40 (d, 1H, J = 1.4 Hz, 에폭시환), 3.43 (d, 1H, J = 1.7 Hz, 에폭시환), 3.63-3.74 (m, 1H, 피페라진환), 3.84-3.98 (m, 1H, 피페라진환), 4.80-4.90 (m, 1H, -N-CH-CO), 4.87 (s, 3H, -O-CH₂-ph), 7.30-7.40 (m, 8H, 방향족, -NH-), 7.56-7.66 (m, 2H, 방향족), 9.05 (s, 1H, -NH-). ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.84 (d, 3H, J = 6.2 Hz, -C-CH ₃ ), 0.91 (d, 3H, J = 6.5 Hz, -C-CH ₃ ), 1.23-1.31 (m , 1H, -C-CH ₂ -C), 1.36-1.58 (m, 2H, -C-CH-C, -C-CH-C ₂ ), 2.43 (s, 3H, -ph-CH ₃ ), 2.72 -2.86 (m, 2H, piperazine ring), 3.14-3.27 (m, 2H, piperazine ring), 3.31-3.51 (m, 2H, piperazine ring), 3.40 (d, 1H, J = 1.4 Hz, epoxy Ring), 3.43 (d, 1H, J = 1.7 Hz, epoxy ring), 3.63-3.74 (m, 1H, piperazine ring), 3.84-3.98 (m, 1H, piperazine ring), 4.80-4.90 (m, 1H, -N-CH-CO), 4.87 (s, 3H, -O-CH ₂ -ph), 7.30-7.40 (m, 8H, aromatic, -NH-), 7.56-7.66 (m, 2H, aromatic) , 9.05 (s, 1 H, -NH-).

실시예 46Example 46

메탄올(25 ㎖) 중의 실시예 45 에서 수득한 (2s,3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-메틸페닐설포닐)-1-피페라지닐]카보닐]-3-메틸]부틸]아미노]카보닐]옥시란카보벤질옥사미드(0.57 g, 1 mmol) 의 용액에 촉매량의 탄소상 팔라듐을 가하고, 촉매 반응을 수행한다. 반응의 완결후, 탄소상 팔라듐을 여과하고, 여액을 농축시킨 다음, 실리카겔 상에서 크로마토그래피한다. 에틸 아세테이트로 용출을 수행하여 (2s,3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-메틸페닐설포닐)-1-피페라지닐]카보닐]-3-메틸]부틸]아미노]카보닐]옥시란카보하이드록삼산 (0.18 g, 37.3%; 화합물 33)을 수득한다.(2s, 3s) -3-[[[[(1s) -1-[[4- (4-methylphenylsulfonyl) -1-piperazinyl] carbonyl obtained in Example 45 in methanol (25 mL) A catalytic amount of palladium on carbon is added to a solution of] -3-methyl] butyl] amino] carbonyl] oxirabobenzyloxamide (0.57 g, 1 mmol) and a catalytic reaction is carried out. After completion of the reaction, palladium on carbon is filtered, the filtrate is concentrated and chromatographed on silica gel. Elution with ethyl acetate gave (2s, 3s) -3-[[[[(1s) -1-[[4- (4-methylphenylsulfonyl) -1-piperazinyl] carbonyl] -3-methyl ] Butyl] amino] carbonyl] oxiranecarbohydroxysamic acid (0.18 g, 37.3%; compound 33).

¹H NMR(CDCl₃) δ : 0.84 (d, 3H, J = 5.9 Hz, -C-CH₃), 0.90 (d, 3H, J = 5.9 Hz, -C-CH₃), 1.24-1.33 (m, 1H, -C-CH₂-C), 1.50-1.64 (m, 2H, -C-CH-C, -C-CH-C₂), 2.42 (s, 3H, -ph-CH₃), 2.90-3.20 (m, 4H, 피페라진환), 3.44-3.80 (m, 3H, 피페라진환), 3.51 (s, 1H, 에폭시환), 3.68 (s, 1H, 에폭시환), 4.56-4.66 (m, 1H, 피페라진환), 4.76-4.90 (m, 1H, -N-CH-CO), 7.33 (d, 2H, J = 7.8 Hz, 방향족), 7.62 (dd, 2H, J = 7.8, 1.7 Hz, 방향족), 7.84-7.94 (brd, 1H, -NH-), 9.80-10.40 (brd, 1H, -OH). ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.84 (d, 3H, J = 5.9 Hz, -C-CH ₃ ), 0.90 (d, 3H, J = 5.9 Hz, -C-CH ₃ ), 1.24-1.33 (m , 1H, -C-CH ₂ -C), 1.50-1.64 (m, 2H, -C-CH-C, -C-CH-C ₂ ), 2.42 (s, 3H, -ph-CH ₃ ), 2.90 -3.20 (m, 4H, piperazine ring), 3.44-3.80 (m, 3H, piperazine ring), 3.51 (s, 1H, epoxy ring), 3.68 (s, 1H, epoxy ring), 4.56-4.66 (m , 1H, piperazine ring), 4.76-4.90 (m, 1H, -N-CH-CO), 7.33 (d, 2H, J = 7.8 Hz, aromatic), 7.62 (dd, 2H, J = 7.8, 1.7 Hz , Aromatic), 7.84-7.94 (brd, 1H, -NH-), 9.80-10.40 (brd, 1H, -OH).

실시예 47 (정제)Example 47 (Tablet)

화합물 23 80 mgCompound 23 80 mg

전분 17 mgStarch 17 mg

마그네슘 스테아레이트 3 mgMagnesium Stearate 3 mg

정제당 상기 언급한 성분을 통상적인 방법으로 타정하였다. 필요에 따라, 정제를 당-코팅하였다.Tablets The above-mentioned components were compressed by conventional methods. If necessary, the tablets were sugar-coated.

실시예 48 (캅셀제)Example 48 (capsules)

화합물 18 50 mgCompound 18 50 mg

락토스 100 mgLactose 100 mg

전분 30 mgStarch 30 mg

마그네슘 스테아레이트 10 mgMagnesium Stearate 10 mg

정제당 상기 언급한 성분을 혼합하고, 젤라틴 캡슐 셀에 충전시켰다.The above-mentioned ingredients per tablet were mixed and filled into gelatin capsule cells.

실시예 49 (주사제)Example 49 (Injectable)

화합물 21 2.5 mgCompound 21 2.5 mg

염화나트륨 900 mgSodium chloride 900 mg

1N 수산화나트륨 적당량1N sodium hydroxide appropriate amount

주사용 증류수 총 100 ㎖ 되도록 하는 양Amount of 100 ml of distilled water for injection

상기 성분들을 통상적인 방법으로 혼합하여 주사제를 제조한다.The components are mixed in a conventional manner to prepare an injection.

실시예 50 (점안 용액)Example 50 (Eye Drops Solution)

화합물 18 50 mgCompound 18 50 mg

붕산 700 mgBoric acid 700 mg

보랙스 적당향Borax Moderate

염화나트륨 500 mgSodium chloride 500 mg

나트륨 에데테이트 0.05 mgSodium edetate 0.05 mg

벤잘코늄 클로라이드 0.005 mgBenzalkonium Chloride 0.005 mg

멸균 정제수 총 100 ㎖ 되도록 하는 양Amount to 100 ml of sterile purified water

상기 성분들을 통상적인 방법으로 혼합하여 점안 용액을 제조한다.The components are mixed in a conventional manner to prepare an eye drop solution.

실시예 51Example 51

N-(2-나프탈렌설포닐)-L-발릴-L-로이시날N- (2-naphthalenesulfonyl) -L-valyl-L-roysinal

발린(11.5 g) 을 1M 수산화나트륨 수용액(100 ㎖) 에 용해시키고, 정제수(200 ㎖) 및 테트라하이드로푸란(100 ㎖) 을 가한다. 여기에 1M 수산화나트륨 수용액(100 ㎖) 및 테트라하이드로푸란중의 2-나프탈렌설포닐 클로라이드(18.5 g) 의 용액(100 ㎖) 을 빙냉하에 동시에 가한다. 용액을 실온에서 1 일 동안 교반하여 반응시킨다. 반응의 완결후, 반응 혼합물을 pH 2 내지 3 으로 조정하고, 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 묽은 염산 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 에틸 아세테이트를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트의 혼합물로 세척하여 N-(2-나프탈렌설포닐)-L-발린 12.8 g 을 백색 결정으로 수득한다.Valine (11.5 g) is dissolved in 1 M aqueous sodium hydroxide solution (100 mL), and purified water (200 mL) and tetrahydrofuran (100 mL) are added. To this was added 1 M aqueous sodium hydroxide solution (100 ml) and a solution of 2-naphthalenesulfonyl chloride (18.5 g) in tetrahydrofuran simultaneously (100 ml) under ice-cooling. The solution is allowed to react by stirring at room temperature for 1 day. After completion of the reaction, the reaction mixture is adjusted to pH 2-3 and extracted with ethyl acetate. The extract is washed with dilute hydrochloric acid and saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. Ethyl acetate is evaporated under reduced pressure and the residue is washed with a mixture of hexane-ethyl acetate to give 12.8 g of N- (2-naphthalenesulfonyl) -L-valine as white crystals.

N-(2-나프탈렌설포닐)-L-발린(12.0 g) 및 N-하이드록시석신이미드(5.4 g) 을 테트라하이드로푸란(200 ㎖)에 용해시키고, 디클로로메탄중의 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(9.0 g) 의 용액(200 ㎖) 을 빙냉하에 교반하면서 천천히 적가한다. 용액을 실온에서 4 시간동안 교반하여 반응시킨다. 반응의 완결후, 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 혼합물을 묽은 염산, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 에틸 아세테이트를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트의 혼합 용액으로 세척하여 N-(2-나프탈렌설포닐)-L-발린 N-하이드록시석신이미드 에스테르 14.1 g 을 백색 결정으로 수득한다.N- (2-naphthalenesulfonyl) -L-valine (12.0 g) and N-hydroxysuccinimide (5.4 g) are dissolved in tetrahydrofuran (200 mL) and 1-ethyl-3 in dichloromethane A solution (200 mL) of-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (9.0 g) was slowly added dropwise while stirring under ice cooling. The solution is reacted by stirring at room temperature for 4 hours. After completion of the reaction, the solvent is evaporated under reduced pressure and the residue is dissolved in ethyl acetate. The mixture is washed with dilute hydrochloric acid, saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. Ethyl acetate is evaporated under reduced pressure and the residue is washed with a mixed solution of hexane-ethyl acetate to give 14.1 g of N- (2-naphthalenesulfonyl) -L-valine N-hydroxysuccinimide ester as white crystals. .

N-(2-나프탈렌설포닐)-L-발린 N-하이드록시석신이미드 에스테르(1.8 g) 및 로이시놀(0.63 g) 을 디클로로메탄(100 ㎖) 에 가하고, 혼합물을 실온에서 교반하면서 트리에틸아민(0.68 g) 을 가한다. 용액을 2 시간동안 교반하여 반응시킨다. 반응의 완결후, 혼합물을 묽은 염산, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 디클로로메탄을 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트의 혼합 용액으로 세척하여 N-(2-나프탈렌설포닐)-L-발릴-L-로이시놀 1.3 g을 백색 결정으로 수득한다.N- (2-naphthalenesulfonyl) -L-valine N-hydroxysuccinimide ester (1.8 g) and leucineol (0.63 g) were added to dichloromethane (100 mL) and the mixture was stirred at room temperature Ethylamine (0.68 g) is added. The solution is allowed to react by stirring for 2 hours. After completion of the reaction, the mixture is washed with dilute hydrochloric acid, saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. Dichloromethane is evaporated under reduced pressure and the residue is washed with a mixed solution of hexane-ethyl acetate to give 1.3 g of N- (2-naphthalenesulfonyl) -L-valyl-L-roysinol as white crystals.

N-(2-나프탈렌설포닐)-L-발릴-L-로이시놀(1.3 g) 을 디메틸 설폭사이드(20 ㎖) 및 디클로로메탄(10 ㎖) 에 용해시키고, 트리에틸아민(1.9 g) 을 가한다.N- (2-naphthalenesulfonyl) -L-valyl-L-roysinol (1.3 g) was dissolved in dimethyl sulfoxide (20 mL) and dichloromethane (10 mL) and triethylamine (1.9 g) Add.

용액을 실온에서 교반하면서 디메틸 설폭사이드중의 삼산화황-피리딘 복합체(2.0 g) 의 용액(20 ㎖) 을 가한 다음, 2 시간동안 교반한다. 반응의 완결후, 에틸 아세테이트를 가한다. 혼합물을 묽은 염산, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트의 혼합 용액으로 세척하여 N-(2-나프탈렌설포닐)-L-발릴-L-로이시날(화합물 34) 0.98 g 을 백색 결정으로 수득한다 [단계 1].The solution was added with a solution of sulfur trioxide-pyridine complex (2.0 g) in dimethyl sulfoxide (20 ml) while stirring at room temperature, followed by stirring for 2 hours. After completion of the reaction, ethyl acetate is added. The mixture is washed with dilute hydrochloric acid, saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was washed with a mixed solution of hexane-ethyl acetate to give 0.98 g of N- (2-naphthalenesulfonyl) -L-valyl-L-roysinal (compound 34) as white crystals. [Step 1].

¹H-NMR (DMSO-d₆ 270MHz) δ : 0.42 (d, 3H, J=6.3Hz), 0.55 (d, 3H, J=6.3Hz), 0.84 (d, 3H, J=6.6Hz), 0.88 (d, 3H, J=6.6Hz), 0.93-1.12 (m, 2H), 1.14-1.28 (m, 1H), 1.82-2.00 (m, 1H), 3.63-3.72 (m, 2H), 7.62-8.40 (m, 9H), 9.02 (s, 1H).; ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ 270 MHz) δ: 0.42 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 0.55 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 0.84 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.88 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.93-1.12 (m, 2H), 1.14-1.28 (m, 1H), 1.82-2.00 (m, 1H), 3.63-3.72 (m, 2H), 7.62-8.40 (m, 9H), 9.02 (s, 1 H) .;

분석치 : (C₂₁H₂₈N₂O₄S) C, H, N.Analytical Value: (C ₂₁ H ₂₈ N ₂ O ₄ S) C, H, N.

단계 1 의 2-나프탈렌설포닐 클로라이드 대신 4-플루오로벤젠설포닐 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고 단계 1 과 동일한 방법으로 N-(4-플루오로페닐설포닐)-L-발릴-L-로이시날(화합물 35) 을 백색 결정으로 수득한다 [단계 2].N- (4-fluorophenylsulfonyl) -L-valyl-L-Royce in the same manner as in step 1 except that 4-fluorobenzenesulfonyl chloride is used instead of 2-naphthalenesulfonyl chloride of step 1 The blade (compound 35) is obtained as white crystals [Step 2].

¹H-NMR (DMSO-d₆ 270MHz) δ : 0.74 (d, 3H, J=5.9Hz), 0.80 (d, 6H, J=6.4Hz), 0.85 (d, 3H, J=6.8Hz), 1.14-1.46 (m, 3H), 1.81-1.93 (m, 1H), 3.56-3.62 (dd, 1H, J=6.6, 9.5Hz), 3.80-3.88 (m, 1H), 7.33-7.42 (m, 2H), 7.79-7.86 (m, 2H), 7.96 (d, 1H, J=9.8Hz), 8.27 (d, 1H, J=7.3Hz), 9.14 (s, 1H).; ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ 270 MHz) δ: 0.74 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 0.80 (d, 6H, J = 6.4 Hz), 0.85 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.14 -1.46 (m, 3H), 1.81-1.93 (m, 1H), 3.56-3.62 (dd, 1H, J = 6.6, 9.5 Hz), 3.80-3.88 (m, 1H), 7.33-7.42 (m, 2H) , 7.79-7.86 (m, 2H), 7.96 (d, 1H, J = 9.8 Hz), 8.27 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 9.14 (s, 1H) .;

분석치 : (C₁₇H₂₅FN₂O₄S) C, H, N.Analytical Value: (C ₁₇ H ₂₅ FN ₂ O ₄ S) C, H, N.

단계 1 의 2-나프탈렌설포닐 클로라이드 대신 4-클로로벤젠설포닐 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고 단계 1 과 동일한 방법으로 N-(4-클로로페닐설포닐)-L-발릴-L-로이시날(화합물 36) 을 백색 결정으로 수득한다 [단계 3].N- (4-chlorophenylsulfonyl) -L-valyl-L-roysinal in the same manner as in step 1 except that 4-chlorobenzenesulfonyl chloride is used instead of 2-naphthalenesulfonyl chloride of step 1. Compound 36) is obtained as white crystals [Step 3].

¹H-NMR (DMSO-d₆ 270MHz) δ : 0.74 (d, 3H, J=5.9Hz), 0.82 (d, 6H, J=6.8Hz), 0.88 (d, 3H, J=6.3Hz), 1.15-1.46 (m, 1H), 3.61 (dd, 1H, J=6.8, 9.3Hz), 3.82-3.90 (m, 1H), 7.56-7.63 (m, 2H), 7.44-7.79 (m, 2H, 8.03 (d, 1H, J=9.3Hz), 8.26 (d, 1H, J=7.3Hz), 9.15 (s, 1H).; ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ 270 MHz) δ: 0.74 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 0.82 (d, 6H, J = 6.8 Hz), 0.88 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.15 -1.46 (m, 1H), 3.61 (dd, 1H, J = 6.8, 9.3 Hz), 3.82-3.90 (m, 1H), 7.56-7.63 (m, 2H), 7.44-7.79 (m, 2H, 8.03 ( d, 1H, J = 9.3 Hz), 8.26 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 9.15 (s, 1H) .;

분석치 : (C₁₇H₂₅ClN₂O₄S) C, H, N.Analytical Value: (C ₁₇ H ₂₅ ClN ₂ O ₄ S) C, H, N.

단계 1 의 2-나프탈렌설포닐 클로라이드 대신 p-톨루엔설포닐 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고 단계 1 과 동일한 방법으로 N-(4-메틸페닐설포닐)-L-발릴-L-로이시날(화합물 37)을 백색 결정으로 수득한다 [단계 4].N- (4-methylphenylsulfonyl) -L-valyl-L-roysinal (Compound 37) in the same manner as in step 1, except that p-toluenesulfonyl chloride was used instead of 2-naphthalenesulfonyl chloride of step 1. ) Is obtained as white crystals [Step 4].

¹H-NMR (DMSO-d₆ 270MHz) δ : 0.72-0.90 (m, 12H), 1.18-1.45 (m, 3H), 1.79-1.91 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 3.57 (t, 1H, J=7.7Hz), 3.77-3.84 (m, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.62-7.70 (m, 2H), 7.76 (d, 1H, J=8.3Hz), 8.26 (d, 1H, J=6.8Hz), 9.07 (s, 1H).; ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ 270 MHz) δ: 0.72-0.90 (m, 12H), 1.18-1.45 (m, 3H), 1.79-1.91 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 3.57 (t , 1H, J = 7.7 Hz), 3.77-3.84 (m, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.62-7.70 (m, 2H), 7.76 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 8.26 (d, 1 H, J = 6.8 Hz), 9.07 (s, 1 H) .;

분석치 : (C₁₈H₂₈N₂O₄S) C, H, N.Analytical Value: (C ₁₈ H ₂₈ N ₂ O ₄ S) C, H, N.

단계 1 의 발린 대신 t-로이신을 사용하는 것을 제외하고 단계 1 과 동일한 방법으로 N-(2-나프탈렌설포닐)-L-t-로이실-L-로이시날(화합물 38) 을 백색 결정으로 수득한다 [단계 5].N- (2-naphthalenesulfonyl) -Lt-Roylsyl-L-roysinal (Compound 38) is obtained as white crystals in the same manner as in Step 1, except that t-leucine is used instead of valine in Step 1. [Step 5].

¹H-NMR (DMSO-d₆ 270MHz) δ : 0.35 (d, 3H, J=6.4Hz), 0.46 (d, 3H, J=6.4Hz), 0.78-0.95 (m, 2H), 0.95 (s, 9H), 1.08-1.20 (m, 1H), 3.45-3.55 (m, 1H), 3.67 (d, 1H, J=10.3Hz), 7.62-7.72 (m, 2H), 7.82-7.86 (m, 1H), 7.97-8.10 (m, 4H), 8.17 (d, 1H, J=6.4Hz), 8.29 (m, 1H), 8.91 (s, 1H).; ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ 270 MHz) δ: 0.35 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 0.46 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 0.78-0.95 (m, 2H), 0.95 (s, 9H), 1.08-1.20 (m, 1H), 3.45-3.55 (m, 1H), 3.67 (d, 1H, J = 10.3 Hz), 7.62-7.72 (m, 2H), 7.82-7.86 (m, 1H) , 7.97-8.10 (m, 4H), 8.17 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 8.29 (m, 1H), 8.91 (s, 1H) .;

분석치 : (C₂₂H₃₀N₂O₄S) C, H, N.Analytical Value: (C ₂₂ H ₃₀ N ₂ O ₄ S) C, H, N.

단계 1 의 2-나프탈렌설포닐 클로라이드 대신 4-플루오로벤젠설포닐 클로라이드를 사용하고, 단계 1 의 발린 대신 D-발린을 사용하는 것을 제외하고 단계 1 과 동일한 방법으로 N-(4-플루오로페닐설포닐)-D-발릴-L-로이시날(화합물 39)을 백색 결정으로 수득한다 [단계 6].N- (4-fluorophenyl) in the same manner as in step 1 except using 4-fluorobenzenesulfonyl chloride instead of 2-naphthalenesulfonyl chloride in step 1 and D-valine instead of valine in step 1 Sulfonyl) -D-valyl-L-roysinal (Compound 39) is obtained as white crystals [Step 6].

¹H-NMR (DMSO-d₆ 270MHz) δ : 0.78 (d, 3H, J=6.3Hz), 0.82 (d, 3H, J=6.9Hz), 0.83 (d, 6H, J=6.3Hz), 1.24-1.50 (m, 3H), 1.80-1.92 (m, 1H), 3.62 (s br, 1H), 3.84-3.92 (m, 1H), 7.32-7.41 (m, 2H), 7.79 (m, 3H), 8.33 (d, 1H, J=6.9Hz), 8.96 (s, 1H).; ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ 270 MHz) δ: 0.78 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 0.82 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 0.83 (d, 6H, J = 6.3 Hz), 1.24 -1.50 (m, 3H), 1.80-1.92 (m, 1H), 3.62 (s br, 1H), 3.84-3.92 (m, 1H), 7.32-7.41 (m, 2H), 7.79 (m, 3H), 8.33 (d, 1 H, J = 6.9 Hz), 8.96 (s, 1 H) .;

분석치 : (C₂₂H₃₀N₂O₄S) C, H, N.Analytical Value: (C ₂₂ H ₃₀ N ₂ O ₄ S) C, H, N.

단계 1 의 2-나프탈렌설포닐 클로라이드 대신 4-플루오로벤젠설포닐 클로라이드를 사용하고, 단계 1 의 발린 대신 노로이신을 사용하는 것을 제외하고 단계 1 과 동일한 방법으로 N-(4-플루오로페닐설포닐)-L-노로이실-L-로이시날(화합물 40) 을 백색 결정으로 수득한다 [단계 7].N- (4-fluorophenylsulphur in the same manner as in step 1 except using 4-fluorobenzenesulfonyl chloride instead of 2-naphthalenesulfonyl chloride in step 1 and noroicine in place of valine in step 1 Ponyl) -L-Noroylsil-L-Roysinal (Compound 40) is obtained as white crystals [Step 7].

¹H-NMR (DMSO-d₆ 270MHz) δ : 0.74-0.90 (m, 9H), 1.07-1.59 (m, 9H), 3.76 (t, 1H, J=5.4Hz), 3.84-3.91 (m, 1H), 7.34-7.45 (m, 2H), 7.79-8.07 (m, 3H), 8.29 (d, 1H, J=7.3Hz), 9.18 (s, 1H).; ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ 270 MHz) δ: 0.74-0.90 (m, 9H), 1.07-1.59 (m, 9H), 3.76 (t, 1H, J = 5.4 Hz), 3.84-3.91 (m, 1H ), 7.34-7.45 (m, 2H), 7.79-8.07 (m, 3H), 8.29 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 9.18 (s, 1H) .;

분석치 : (C₂₂H₃₀N₂O₄S) C, H, N,Analytical Values: (C ₂₂ H ₃₀ N ₂ O ₄ S) C, H, N,

단계 1 의 2-나프탈렌설포닐 클로라이드 대신 4-플루오로벤젠설포닐 클로라이드를 사용하고, 단계 1 의 발린 대신 노발린을 사용하는 것을 제외하고 단계 1 과 동일한 방법으로 N-(4-플루오로페닐설포닐)-L-노발릴-L-로이시날(화합물 41)을 백색 결정으로 수득한다 [단계 8].N- (4-fluorophenylsulphur in the same manner as in step 1 except using 4-fluorobenzenesulfonyl chloride instead of 2-naphthalenesulfonyl chloride in step 1 and novalin instead of valine in step 1 Ponyl) -L-novalyl-L-roysinal (Compound 41) is obtained as white crystals [Step 8].

¹H-NMR (DMSO-d₆ 270MHz) δ : 0.69-0.85 (m, 9H), 1.14-1.66 (m, 7H), 3.78 (t, 1H, J=6.3Hz), 3.84-3.92 (m, 1H), 7.34-7.42 (m, 2H), 7.79-8.02 (m, 3H), 8.28 (d, 1H, J=7.3Hz), 9.18 (s, 1H).; ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ 270 MHz) δ: 0.69-0.85 (m, 9H), 1.14-1.66 (m, 7H), 3.78 (t, 1H, J = 6.3 Hz), 3.84-3.92 (m, 1H ), 7.34-7.42 (m, 2H), 7.79-8.02 (m, 3H), 8.28 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 9.18 (s, 1H) .;

분석치 : (C₂₂H₃₀N₂O₄S) C, H, N.Analytical Value: (C ₂₂ H ₃₀ N ₂ O ₄ S) C, H, N.

실시예 52Example 52

N-(2-나프탈렌설포닐)-L-t-로이실-L-페닐알라니날N- (2-naphthalenesulfonyl) -L-t-royyl-L-phenylalanine

t-로이신(13.1 g)을 1M 수산화나트륨 수용액(100 ㎖) 에 용해시키고, 정제수(200 ㎖) 및 테트라하이드로푸란(100 ㎖)을 가한다. 여기에 1M 수산화나트륨 수용액(100 ㎖) 및 테트라하이드로푸란중의 2-나프탈렌설포닐 클로라이드(20.4 g) 의 용액(100 ㎖) 을 빙냉하에 동시에 가한다. 용액을 실온에서 1 일 동안 교반하여 반응시킨다. 반응의 완결후, 반응 혼합물을 pH 2 내지 3 으로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 묽은 염산 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 에틸 아세테이트를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트의 혼합물로 세척하여 N-(2-나프탈렌설포닐)-L-t-로이신 16.5 g 을 백색 결정으로 수득한다.t-Leucine (13.1 g) is dissolved in 1M aqueous sodium hydroxide solution (100 mL), and purified water (200 mL) and tetrahydrofuran (100 mL) are added. To this was added a solution of 1M aqueous sodium hydroxide (100 mL) and a solution of 2-naphthalenesulfonyl chloride (20.4 g) in tetrahydrofuran (100 mL) simultaneously under ice cooling. The solution is allowed to react by stirring at room temperature for 1 day. After completion of the reaction, the reaction mixture is adjusted to pH 2-3 and extracted with ethyl acetate. The extract is washed with dilute hydrochloric acid and saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. Ethyl acetate is evaporated under reduced pressure and the residue is washed with a mixture of hexane-ethyl acetate to give 16.5 g of N- (2-naphthalenesulfonyl) -L-t-leucine as white crystals.

N-(2-나프탈렌설포닐)-L-t-로이신(16.0 g) 및 N-하이드록시석신이미드(6.9 g) 을 테트라하이드로푸란(200 ㎖)에 용해시키고, 디클로로메탄중의 1-에틸렌-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(11.5 g) 의 용액(200 ㎖)을 빙냉하에 교반하면서 천천히 적가한다. 용액을 실온에서 약 12 시간동안 교반하여 반응시킨다. 반응의 완결후, 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 혼합물을 묽은 염산, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 에틸 아세테이트를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트의 혼합 용액으로 세척하여 N-(2-나프탈렌설포닐)-L-t-로이신 N-하이드록시석신이미드 에스테르 18.3 g 을 백색 결정으로 수득한다.N- (2-naphthalenesulfonyl) -Lt-leucine (16.0 g) and N-hydroxysuccinimide (6.9 g) are dissolved in tetrahydrofuran (200 mL) and 1-ethylene- (in dichloromethane A solution of 3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (11.5 g) (200 mL) was slowly added dropwise with stirring under ice cooling. The solution is reacted by stirring at room temperature for about 12 hours. After completion of the reaction, the solvent is evaporated under reduced pressure and the residue is dissolved in ethyl acetate. The mixture is washed with dilute hydrochloric acid, saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. Ethyl acetate is evaporated under reduced pressure and the residue is washed with a mixed solution of hexane-ethyl acetate to give 18.3 g of N- (2-naphthalenesulfonyl) -Lt-leucine N-hydroxysuccinimide ester as white crystals. .

N-(2-나프탈렌설포닐)-L-t-로이신 N-하이드록시석신이미드 에스테르(1.8 g) 및 페닐 알라니놀(1.0 g) 을 디클로로메탄(50 ㎖) 에 가하고, 혼합물을 실온에서 교반하면서 트리에틸아민(0.86 g) 을 가한다. 용액을 2 시간동안 교반하여 반응시킨다. 반응의 완결후, 혼합물을 묽은 염산, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 디클로로메탄을 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트의 혼합 용액으로 세척하여 N-(2-나프탈렌설포닐)-L-t-로이실-L-페닐알라니놀 1.6 g 을 백색 결정으로 수득한다.N- (2-naphthalenesulfonyl) -Lt-leucine N-hydroxysuccinimide ester (1.8 g) and phenyl alaninol (1.0 g) were added to dichloromethane (50 mL) and the mixture was stirred at room temperature. Triethylamine (0.86 g) is added. The solution is allowed to react by stirring for 2 hours. After completion of the reaction, the mixture is washed with dilute hydrochloric acid, saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. Dichloromethane is evaporated under reduced pressure and the residue is washed with a mixed solution of hexane-ethyl acetate to give 1.6 g of N- (2-naphthalenesulfonyl) -Lt-roysil-L-phenylalaninol as white crystals. .

N-(2-나프탈렌설포닐)-L-t-로이실-L-페닐알라니놀(1.6 g) 을 디메틸 설폭사이드(20 ㎖) 및 디클로로메탄(10 ㎖) 에 용해시키고, 트리에틸아민(2.1 g) 을 가한다. 용액을 실온에서 교반하면서 디메틸 설폭사이드중의 삼산화황-피리딘 복합체(2.2 g) 의 용액(15 ㎖) 을 가한 다음, 2 시간동안 교반한다. 반응의 완결후, 에틸 아세테이트를 가한다. 혼합물을 묽은 염산, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트의 혼합 용액으로 세척하여 N-(2-나프탈렌설포닐)-L-t-로이실-L-페닐알라니날(화합물 42) 1.1 g 을 백색 결정으로 수득한다 [단계 1].N- (2-naphthalenesulfonyl) -Lt-roysil-L-phenylalaninol (1.6 g) is dissolved in dimethyl sulfoxide (20 mL) and dichloromethane (10 mL) and triethylamine (2.1 g) ) A solution of sulfur trioxide-pyridine complex (2.2 g) in dimethyl sulfoxide was added (15 mL) while stirring the solution at room temperature, followed by stirring for 2 hours. After completion of the reaction, ethyl acetate is added. The mixture is washed with dilute hydrochloric acid, saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was washed with a mixed solution of hexane-ethyl acetate to give 1.1 g of N- (2-naphthalenesulfonyl) -Lt-roysil-L-phenylalanine (Compound 42) as white crystals. Obtained as [Step 1].

¹H-NMR (DMSO-d₆ 270MHz) δ : 0.86 (s, 9H), 2.26-2.40 (m, 1H), 2.63-2.77 (m, 1H), 3.56 (dd, 1H, J=6.8, 13.2Hz), 3.63-3.68 (m, 1H), 6.87-6.90 (m, 1H), 6.99-7.03 (m, 1H), 7.11-7.22 (m, 3H), 7.60-7.72 (m, 2H), 7.80-7.87 (m, 1H), 7.92-8.19 (m, 4H), 8.35 (d, 1H, J=6.8Hz), 8.40-8.43 (m, 1H), 8.63 (s, 1H).; ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ 270 MHz) δ: 0.86 (s, 9H), 2.26-2.40 (m, 1H), 2.63-2.77 (m, 1H), 3.56 (dd, 1H, J = 6.8, 13.2 Hz ), 3.63-3.68 (m, 1H), 6.87-6.90 (m, 1H), 6.99-7.03 (m, 1H), 7.11-7.22 (m, 3H), 7.60-7.72 (m, 2H), 7.80-7.87 (m, 1H), 7.92-8.19 (m, 4H), 8.35 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 8.40-8.43 (m, 1H), 8.63 (s, 1H) .;

분석치 : (C₂₅H₂₈N₂O₄S) C, H, N.Analytical Value: (C ₂₅ H ₂₈ N ₂ O ₄ S) C, H, N.

단계 1 의 2-나프탈렌설포닐 클로라이드 대신 4-플루오로벤젠설포닐 클로라이드를 사용하고, t-로이신 대신 발린을 사용하는 것을 제외하고 단계 1 과 동일한 방법으로 N-(4-플루오로페닐설포닐)-L-발릴-L-페닐알라니날(화합물 43) 을 백색 결정으로 수득한다 [단계 2].N- (4-fluorophenylsulfonyl) in the same manner as in step 1 except using 4-fluorobenzenesulfonyl chloride instead of 2-naphthalenesulfonyl chloride in step 1 and valine instead of t-leucine -L-valyl-L-phenylalaninial (Compound 43) is obtained as white crystals [Step 2].

¹H-NMR (DMSO-d₆ 270MHz) δ : 0.76 (d, 3H, J=6.4Hz), 0.77 (d, 3H, J=6.4Hz), 1.69-1.86 (m, 1H), 2.67 (dd, 1H, J=8.8, 14.2Hz), 3.02 (dd, 1H, J=5.1, 14.2Hz), 3.56 (dd, 1H, J=6.4, 9.3Hz, 3.99-4.07 (m, 1H), 7.12-7.29 (m, 7H), 7.72-7.84 (m, 2H), 7.92 (d, 1H, J=9.3Hz), 8.44 (d, 1H, J=6.8Hz), 9.07 (s, 1H).: ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ 270 MHz) δ: 0.76 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 0.77 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 1.69-1.86 (m, 1H), 2.67 (dd, 1H, J = 8.8, 14.2 Hz), 3.02 (dd, 1H, J = 5.1, 14.2 Hz), 3.56 (dd, 1H, J = 6.4, 9.3 Hz, 3.99-4.07 (m, 1H), 7.12-7.29 ( m, 7H), 7.72-7.84 (m, 2H), 7.92 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 8.44 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 9.07 (s, 1H) .:

분석치 : (C₂₀H₂₃FN₂O₄S) C, H, N.Analytical Value: (C ₂₀ H ₂₃ FN ₂ O ₄ S) C, H, N.

단계 1 의 t-로이신 대신 발린을 사용하는 것을 제외하고 단계 1 과 동일한 방법으로 N-(2-나프탈렌설포닐)-L-발릴-L-페닐알라니날(화합물 44) 을 백색 결정으로 수득한다 [단계 3].N- (2-naphthalenesulfonyl) -L-valyl-L-phenylalaninal (Compound 44) is obtained as white crystals in the same manner as in Step 1, except that valine is used instead of t-leucine in Step 1. [Step 3].

¹H-NMR (DMSO-d₆ 270MHz) δ : 0.63 (d, 3H, J=6.6Hz), 0.76 (d, 3H, J=6.6Hz), 1.68-1.82 (m, 1H,), 2.40-2.92 (m, 1H), 3.64 (dd, 1H, J=6.6, 9.2Hz), 3.97-3.87 (m, 1H), 6.95-7.02 (m, 2H), 7.10-7.23 (m, 3H), 7.62-7.82 (m, 3H), 7.94-8.10 (m, 4H), 8.36-8.43 (m, 2H), 8.86 (s, 1H).; ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ 270 MHz) δ: 0.63 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.76 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.68-1.82 (m, 1H,), 2.40-2.92 (m, 1H), 3.64 (dd, 1H, J = 6.6, 9.2 Hz), 3.97-3.87 (m, 1H), 6.95-7.02 (m, 2H), 7.10-7.23 (m, 3H), 7.62-7.82 (m, 3H), 7.94-8.10 (m, 4H), 8.36-8.43 (m, 2H), 8.86 (s, 1H) .;

분석치 : (C₂₄H₂₆N₂O₄S) C, H, N.Analytical Value: (C ₂₄ H ₂₆ N ₂ O ₄ S) C, H, N.

단계 1 의 2-나프탈렌설포닐 클로라이드 대신 4-클로로벤젠설포닐 클로라이드를 사용하고, t-로이신 대신 발린을 사용하는 것을 제외하고 단계 1 과 동일한 방법으로 N-(4-클로로페닐설포닐)-L-발릴-L-페닐알라니날(화합물 45) 을 백색 결정으로 수득한다 [단계 4].N- (4-chlorophenylsulfonyl) -L in the same manner as in step 1 except using 4-chlorobenzenesulfonyl chloride instead of 2-naphthalenesulfonyl chloride and valine instead of t-leucine -Balyl-L-phenylalanine (Compound 45) is obtained as white crystals [Step 4].

¹H-NMR (DMSO-d₆ 270MHz) δ : 0.77 (d, 3H, J=6.8Hz), 0.79 (d, 3H, J=6.8Hz), 1.70-1.87 (m, 1H), 2.67 (dd, 1H, J=8.8, 14.2Hz), 3.01 (dd, 1H, J=5.4, 14.2Hz), 3.60 (dd, 1H, J=6.4, 9.3Hz), 4.00-4.07 (m, 1H), 7.12-7.32 (m, 5H), 7.50-7.60 (m, 2H), 7.68-8.00 (m, 2H), 7.98 (d, 1H, J=9.3Hz), 8.44 (d, 1H, J=6.8Hz), 9.09 (s, 1H).; ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ 270 MHz) δ: 0.77 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.79 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.70-1.87 (m, 1H), 2.67 (dd, 1H, J = 8.8, 14.2 Hz), 3.01 (dd, 1H, J = 5.4, 14.2 Hz), 3.60 (dd, 1H, J = 6.4, 9.3 Hz), 4.00-4.07 (m, 1H), 7.12-7.32 (m, 5H), 7.50-7.60 (m, 2H), 7.68-8.00 (m, 2H), 7.98 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 8.44 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 9.09 ( s, 1 H) .;

분석치 : (C₂₀H₂₃ClN₂O₄S) C, H, N.Analytical Value: (C ₂₀ H ₂₃ ClN ₂ O ₄ S) C, H, N.

단계 1 의 2-나프탈렌설포닐 클로라이드 대신 p-톨루엔설포닐 클로라이드를 사용하고, t-로이신 대신 발린을 사용하는 것을 제외하고 단계 1 과 동일한 방법으로 N-(4-메틸페닐설포닐)-L-발릴-L-페닐알라니날(화합물 46) 을 백색 결정으로 수득한다 [단계 5].N- (4-methylphenylsulfonyl) -L-valyl in the same manner as in step 1 except using p-toluenesulfonyl chloride instead of 2-naphthalenesulfonyl chloride in step 1 and valine instead of t-leucine -L-phenylalanine (Compound 46) is obtained as white crystals [Step 5].

¹H-NMR (DMSO-d₆ 270MHz) δ : 0.74 (d, 6H, J=6.4Hz), 1.71-1.81 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.65 (dd, 1H, J=8.8, 14.2), 2.99 (dd, 1H, J=5.4, 14.2), 3.55 (dd, 1H, J=6.4, 9.3Hz), 3.97-4.05 (m, 1H), 7.11-7.37 (m, 7H), 7.59-7.66 (m, 2H), 7.73 (d, 1H, J=9.3Hz), 8.41 (d, 1H, J=6.8Hz), 8.99 (s, 1H).; ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ 270 MHz) δ: 0.74 (d, 6H, J = 6.4 Hz), 1.71-1.81 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.65 (dd, 1H, J = 8.8 , 14.2), 2.99 (dd, 1H, J = 5.4, 14.2), 3.55 (dd, 1H, J = 6.4, 9.3 Hz), 3.97-4.05 (m, 1H), 7.11-7.37 (m, 7H), 7.59 -7.66 (m, 2H), 7.73 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 8.41 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 8.99 (s, 1H) .;

분석치 : (C₂₁H₂₆N₂O₄S) C, H, N.Analytical Value: (C ₂₁ H ₂₆ N ₂ O ₄ S) C, H, N.

단계 1 의 t-로이신 대신 1-아미노사이클로헥산카복실산을 사용하는 것을 제외하고 단계 1 과 동일한 방법으로 1-(2-나프탈렌설포닐아미노)사이클로헥산카보닐-L-페닐알라니놀(화합물 47) 을 백색 결정으로 수득한다 [단계 6].1- (2-naphthalenesulfonylamino) cyclohexanecarbonyl-L-phenylalaninol (Compound 47) in the same manner as in step 1, except that 1-aminocyclohexanecarboxylic acid is used instead of t-leucine in step 1. Is obtained as white crystals [Step 6].

¹H-NMR (DMSO-d₆ 270MHz) δ : 1.12 (s br, 6H), 1.65 (s br, 4H), 2.28 (dd, 1H, J=8.6, 14.2Hz), 3.06 (dd, 1H, J=5.3, 14.2Hz), 4.07-4.14 (m, 1H), 7.16-7.29(m, 5H), 7.63-7.72 (m, 2H), 7.86-7.72 (m, 2H), 7.98-8.15 (m, 4H), 8.41 (s, 1H), 9.29 (s, 1H).; ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ 270 MHz) δ: 1.12 (s br, 6H), 1.65 (s br, 4H), 2.28 (dd, 1H, J = 8.6, 14.2 Hz), 3.06 (dd, 1H, J = 5.3, 14.2 Hz), 4.07-4.14 (m, 1H), 7.16-7.29 (m, 5H), 7.63-7.72 (m, 2H), 7.86-7.72 (m, 2H), 7.98-8.15 (m, 4H ), 8.41 (s, 1 H), 9.29 (s, 1 H) .;

분석치 : (C₂₆H₂₈N₂O₄S) C, H, N.Analytical Value: (C ₂₆ H ₂₈ N ₂ O ₄ S) C, H, N.

실시예 53Example 53

N-(4-클로로페닐설포닐)-L-발릴-L-트립토파날N- (4-chlorophenylsulfonyl) -L-valyl-L-tryptophanal

발린(13.1 g) 을 1M 수산화나트륨 수용액(100 ㎖) 에 용해시키고, 정제수(250 ㎖) 및 테트라하이드로푸란(100 ㎖)을 가한다. 여기에 1M 수산화나트륨 수용액(100 ㎖) 및 테트라하이드로푸란중의 4-클로로벤젠설포닐 클로라이드(19.0 g) 의 용액(100 ㎖) 을 빙냉하에 따로 따로 가한다. 용액을 실온에서 1 일 동안 교반하여 반응시킨다. 반응의 완결후, 반응 혼합물을 pH 2 내지 3 으로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 묽은 염산 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 에틸 아세테이트를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트의 혼합물로 세척하여 N-(4-클로로페닐설포닐)-L-발린 13.6 g을 백색 결정으로 수득한다.Valine (13.1 g) is dissolved in 1M aqueous sodium hydroxide solution (100 mL), and purified water (250 mL) and tetrahydrofuran (100 mL) are added. To this was added 1 M aqueous sodium hydroxide solution (100 mL) and a solution of 4-chlorobenzenesulfonyl chloride (19.0 g) in tetrahydrofuran (100 mL) separately under ice-cooling. The solution is allowed to react by stirring at room temperature for 1 day. After completion of the reaction, the reaction mixture is adjusted to pH 2-3 and extracted with ethyl acetate. The extract is washed with dilute hydrochloric acid and saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. Ethyl acetate is evaporated under reduced pressure and the residue is washed with a mixture of hexane-ethyl acetate to give 13.6 g of N- (4-chlorophenylsulfonyl) -L-valine as white crystals.

N-(4-클로로페닐설포닐)-L-발린(13.5 g) 및 N-하이드록시석신이미드(6.4g) 을 테트라하이드로푸란(200 ㎖)에 용해시키고, 디클로로메탄중의 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(10.6 g) 의 용액(200 ㎖) 을 빙냉하에 교반하면서 천천히 적가한다. 용액을 실온에서 약 12 시간동안 교반하여 반응시킨다. 반응의 완결후, 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시킨다. 혼합물을 묽은 염산, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 에틸 아세테이트를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트의 혼합 용액으로 세척하여 N-(4-클로로페닐설포닐)-L-발린 N-하이드록시석신이미드 에스테르 14.3 g 을 백색 결정으로 수득한다.N- (4-chlorophenylsulfonyl) -L-valine (13.5 g) and N-hydroxysuccinimide (6.4 g) were dissolved in tetrahydrofuran (200 mL) and 1-ethyl- in dichloromethane A solution (200 mL) of 3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (10.6 g) is slowly added dropwise with stirring under ice cooling. The solution is reacted by stirring at room temperature for about 12 hours. After completion of the reaction, the solvent is evaporated under reduced pressure and the residue is dissolved in ethyl acetate. The mixture is washed with dilute hydrochloric acid, saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. Ethyl acetate was evaporated under reduced pressure and the residue was washed with a mixed solution of hexane-ethyl acetate to give 14.3 g of N- (4-chlorophenylsulfonyl) -L-valine N-hydroxysuccinimide ester as white crystals. do.

N-(4-클로로페닐설포닐)-L-발린 N-하이드록시석신이미드 에스테르(1.5 g) 및 L-트립토파놀(0.88 g)을 디클로로메탄(100 ㎖) 에 가하고, 혼합물을 실온에서 교반하면서 트리에틸아민(1.2 g) 을 가한다. 용액을 2 시간동안 교반하여 반응시킨다. 반응의 완결후, 용매를 감압하에서 증발시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 묽은 염산, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척한 후, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 에틸 아세테이트를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트의 혼합 용액으로 세척하여 N-(4-클로로페닐설포닐)-L-발릴-L-트립토파놀 1.6 g 을 백색 결정으로 수득한다.N- (4-chlorophenylsulfonyl) -L-valine N-hydroxysuccinimide ester (1.5 g) and L-tryptophanol (0.88 g) were added to dichloromethane (100 mL) and the mixture was stirred at room temperature. Triethylamine (1.2 g) is added while stirring. The solution is allowed to react by stirring for 2 hours. After completion of the reaction, the solvent is evaporated under reduced pressure. The residue is dissolved in ethyl acetate and washed with dilute hydrochloric acid, saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated brine and then dried over anhydrous magnesium sulfate. Ethyl acetate is evaporated under reduced pressure and the residue is washed with a mixed solution of hexane-ethyl acetate to give 1.6 g of N- (4-chlorophenylsulfonyl) -L-valyl-L-tryptophanol as white crystals.

N-(4-클로로페닐설포닐)-L-발릴-L-트립토파놀(1.5 g) 을 디메틸 설폭사이드(20 ㎖) 및 디클로로메탄(15 ㎖) 에 용해시키고, 트리에틸아민(2.0 g) 을 가한다. 용액을 실온에서 교반하면서 디메틸 설폭사이드중의 삼산화황-피리딘 복합체(2.1 g) 의 용액(20 ㎖)을 가한 다음, 1 시간동안 교반한다. 반응의 완결후, 에틸 아세테이트를 가한다. 혼합물을 묽은 염산, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 제조 TLC 플레이트(전개 용매 : 헥산-에틸 아세테이트 1:1, v/v) 에 의해 정제하여 N-(4-클로로페닐설포닐)-L-발릴-L-트립토파날(화합물 48) 0.10 g 을 백색 결정으로 수득한다 [단계 1].N- (4-chlorophenylsulfonyl) -L-valyl-L-tryptophanol (1.5 g) was dissolved in dimethyl sulfoxide (20 mL) and dichloromethane (15 mL) and triethylamine (2.0 g) Add. The solution was stirred at room temperature with a solution of sulfur trioxide-pyridine complex (2.1 g) in dimethyl sulfoxide (20 mL) added, followed by stirring for 1 hour. After completion of the reaction, ethyl acetate is added. The mixture is washed with dilute hydrochloric acid, saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by preparative TLC plate (developing solvent: hexane-ethyl acetate 1: 1, v / v) to give N- (4-chlorophenylsulfonyl) -L-valyl-L- 0.10 g of tryptophanal (compound 48) are obtained as white crystals [Step 1].

¹H-NMR (DMSO-d₆ 270MHz) δ : 0.81 (d, 3H, J=6.8Hz), 0.82 (d, 3H, J=6.4Hz), 1.77-1.91(m, 1H), 2.82 (dd, 1H, J=7.8, 15.1Hz), 3.07 (dd, 1H, J=5.9, 15.1Hz), 3.65 (dd, 1H, J=6.8, 9.3Hz), 4.06-4.14 (m, 1H), 6.96-7.69 (m, 9H), 7.99 (d, 1H, J=9.8Hz), 8.41 (d, 1H, J=6.4Hz), 9.21 (s, 1H), 10.92 (s, 1H).; ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ 270 MHz) δ: 0.81 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.82 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 1.77-1.91 (m, 1H), 2.82 (dd, 1H, J = 7.8, 15.1 Hz), 3.07 (dd, 1H, J = 5.9, 15.1 Hz), 3.65 (dd, 1H, J = 6.8, 9.3 Hz), 4.06-4.14 (m, 1H), 6.96-7.69 (m, 9H), 7.99 (d, 1H, J = 9.8 Hz), 8.41 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 9.21 (s, 1H), 10.92 (s, 1H) .;

분석치 : (C₂₂H₂₄ClN₃O₄S) C, H, N.Analytical Value: (C ₂₂ H ₂₄ ClN ₃ O ₄ S) C, H, N.

단계 1 의 4-클로로벤젠설포닐 클로라이드 대신 4-플루오로벤젠설포닐 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고 단계 1 과 동일한 방법으로 N-(4-플루오로페닐설포닐)-L-발릴-L-트립토파날(화합물 49) 을 백색 결정으로 수득한다 [단계 2].N- (4-fluorophenylsulfonyl) -L-valyl-L-trip in the same manner as in step 1 except that 4-fluorobenzenesulfonyl chloride is used instead of 4-chlorobenzenesulfonyl chloride of step 1 Topanal (Compound 49) is obtained as white crystals [Step 2].

¹H-NMR (DMSO-d₆ 270MHz) δ : 0.80 (d, 3H, J=6.8Hz), 0.81 (d, 3H, J=6.8Hz), 1.76-1.88 (m, 1H), 2.82 (dd, 1H, J=8.1, 15.1H), 3.06 (dd, 1H, J=6.1, 15.1Hz), 3.63 (dd, 1H, J=6.8, 9.3Hz) 4.04-4.12 (m, 1H), 6.98-7.56 (m, 7H), 7.68-7.76 (m, 2H), 7.93 (d, 1H, J=9.3Hz), 8.41 (d, 1H, J=6.4Hz), 9.19 (s, 1H), 10.92 (s, 1H).; ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ 270 MHz) δ: 0.80 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.81 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.76-1.88 (m, 1H), 2.82 (dd, 1H, J = 8.1, 15.1H), 3.06 (dd, 1H, J = 6.1, 15.1 Hz), 3.63 (dd, 1H, J = 6.8, 9.3 Hz) 4.04-4.12 (m, 1H), 6.98-7.56 ( m, 7H), 7.68-7.76 (m, 2H), 7.93 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 8.41 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 9.19 (s, 1H), 10.92 (s, 1H ) .;

분석치 : (C₂₂H₂₄FN₃O₄S) C, H, N.Analytical Value: (C ₂₂ H ₂₄ FN ₃ O ₄ S) C, H, N.

단계 1 의 4-클로로벤젠설포닐 클로라이드 대신 2-나프탈렌설포닐 클로라이드를 사용하고, 발린 대신 1-아미노사이클로헥산카복실산을 사용하는 것을 제외하고 단계 1 과 동일한 방법으로 1-(2-나프탈렌설포닐아미노)사이클로헥산카보닐-L-트립토파날(화합물 50)을 백색 결정으로 수득한다 [단계 3].2-naphthalenesulfonyl chloride in place of 4-chlorobenzenesulfonyl chloride in step 1 and 1- (2-naphthalenesulfonylamino in the same manner as in step 1 except using 1-aminocyclohexanecarboxylic acid instead of valine. ) Cyclohexanecarbonyl-L-tryptophanal (Compound 50) is obtained as white crystals [Step 3].

¹H-NMR (DMSO-d₆ 270MHz) δ : 1.17 (s br, 6H), 1.72 (s br, 4H), 2.97-3.16 (m, 2H), 4.10-4.17 (m, 1H), 6.95-7.22 (m, 3H), 7.33 (d, 1H, J=8.3Hz), 7.48 (d, 1H, J=7.6Hz), 7.61-7.72 (m, 2H), 7.83-8.14 (m, 6H), 8.41 (s, 1H), 10.89 (s, 1H).; ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ 270 MHz) δ: 1.17 (s br, 6H), 1.72 (s br, 4H), 2.97-3.16 (m, 2H), 4.10-4.17 (m, 1H), 6.95-7.22 (m, 3H), 7.33 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.48 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.61-7.72 (m, 2H), 7.83-8.14 (m, 6H), 8.41 ( s, 1 H), 10.89 (s, 1 H) .;

분석치 : (C₂₈H₂₉N₃O₄S) C, H, N.Analytical Value: (C ₂₈ H ₂₉ N ₃ O ₄ S) C, H, N.

단계 1 의 4-클로로벤젠설포닐 클로라이드 대신 2-나프탈렌설포닐 클로라이드를 사용하고, 발린 대신 t-로이신을 사용하는 것을 제외하고 단계 1 과 동일한 방법으로 N-(2-나프탈렌설포닐)-L-t-로이실-L-트립토파날(화합물 51) 을 백색 결정으로 수득한다.N- (2-naphthalenesulfonyl) -Lt- in the same manner as in step 1 except that 2-naphthalenesulfonyl chloride is used instead of 4-chlorobenzenesulfonyl chloride in step 1, and t-leucine is used instead of valine. Loisyl-L-tryptophanal (Compound 51) is obtained as white crystals.

¹H-NMR (DMSO-d₆ 270MHz) δ : 0.89 (s, 9H), 2.43 (dd, 1H, J=6.8, 15.1Hz), 2.68 (dd, 1H, J=7.3, 15.1Hz), 3.64-3.75 (m, 2H), 6.93-7.16 (m, 3H), 7.19 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.32 (d, 1H, J=8.3Hz), 7.58-7.67 (m, 2H), 7.76-7.80 (m, 2H), 7.88-8.01 (m, 3H), 8.05-8.09 (m, 1H), 8.37 (d, 1H, J=6.4Hz), 8.43 (m, 1H), 8.83 (s, 1H), 10.80 (s, 1H).; ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ 270 MHz) δ: 0.89 (s, 9H), 2.43 (dd, 1H, J = 6.8, 15.1 Hz), 2.68 (dd, 1H, J = 7.3, 15.1 Hz), 3.64- 3.75 (m, 2H), 6.93-7.16 (m, 3H), 7.19 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.32 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.58-7.67 (m, 2H), 7.76 -7.80 (m, 2H), 7.88-8.01 (m, 3H), 8.05-8.09 (m, 1H), 8.37 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 8.43 (m, 1H), 8.83 (s, 1H ), 10.80 (s, 1 H) .;

분석치 : (C₂₇H₂₉N₃O₄S) C, H, N.Analytical Value: (C ₂₇ H ₂₉ N ₃ O ₄ S) C, H, N.

실시예 54Example 54

N-(4-플루오로페닐설포닐)-L-발릴-L-사이클로헥실알라니날N- (4-fluorophenylsulfonyl) -L-valyl-L-cyclohexylalaninal

발린(11.5 g) 을 1M 수산화나트륨 수용액(100 ㎖) 에 용해시키고, 정제수(250 ㎖) 및 테트라하이드로푸란(100 ㎖) 을 가한다. 여기에 1M 수산화나트륨 수용액(100 ㎖) 및 테트라하이드로푸란중의 4-플루오로벤젠설포닐 클로라이드(17.5 g) 의 용액(100 ㎖) 을 빙냉하에 동시에 가한다. 용액을 실온에서 1 일 동안 교반하여 반응시킨다. 반응의 완결후, 반응 혼합물을 pH 2 내지 3 으로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 묽은 염산 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 에틸 아세테이트를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트의 혼합물로 세척하여 N-(4-플루오로페닐설포닐)-L-발린 15.5 g 을 백색 결정으로 수득한다.Valine (11.5 g) was dissolved in 1M aqueous sodium hydroxide solution (100 mL), and purified water (250 mL) and tetrahydrofuran (100 mL) were added. To this was added 1 M aqueous sodium hydroxide solution (100 ml) and a solution of 4-fluorobenzenesulfonyl chloride (17.5 g) in tetrahydrofuran (100 ml) simultaneously under ice cooling. The solution is allowed to react by stirring at room temperature for 1 day. After completion of the reaction, the reaction mixture is adjusted to pH 2-3 and extracted with ethyl acetate. The extract is washed with dilute hydrochloric acid and saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. Ethyl acetate is evaporated under reduced pressure and the residue is washed with a mixture of hexane-ethyl acetate to give 15.5 g of N- (4-fluorophenylsulfonyl) -L-valine as white crystals.

N-(4-플루오로페닐설포닐)-L-발린(12.0 g) 및 N-하이드록시석신이미드(7.6 g) 을 테트라하이드로푸란(200 ㎖)에 용해시키고, 디클로로메탄중의 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(12.6 g) 의 용액(200 ㎖)을 빙냉하에 교반하면서 천천히 적가한다. 용액을 실온에서 약 4 시간동안 교반하여 반응시킨다. 반응의 완결후, 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 혼합물을 묽은 염산, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 에틸 아세테이트를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트의 혼합 용액으로 세척하여 N-(4-플루오로페닐설포닐)-L-발린 N-하이드록시석신이미드 에스테르 14.1 g 을 백색 결정으로 수득한다.N- (4-fluorophenylsulfonyl) -L-valine (12.0 g) and N-hydroxysuccinimide (7.6 g) are dissolved in tetrahydrofuran (200 mL) and 1-ethyl in dichloromethane A solution of 3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (12.6 g) (200 mL) was slowly added dropwise with stirring under ice cooling. The solution is allowed to react by stirring at room temperature for about 4 hours. After completion of the reaction, the solvent is evaporated under reduced pressure and the residue is dissolved in ethyl acetate. The mixture is washed with dilute hydrochloric acid, saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. Ethyl acetate was evaporated under reduced pressure, and the residue was washed with a mixed solution of hexane-ethyl acetate to give 14.1 g of N- (4-fluorophenylsulfonyl) -L-valine N-hydroxysuccinimide ester as white crystals. To obtain.

N-(4-플루오로페닐설포닐)-L-발린 N-하이드록시석신이미드 에스테르(1.5 g) 및 (S)-2-아미노-3-사이클로헥실-1-프로판을 하이드로클로라이드 (1.5 g) 을 디클로로메탄(80 ㎖) 에 가하고, 혼합물을 실온에서 교반하면서 트리에틸아민(2.0 g) 을 가한다. 용액을 2 시간동안 교반하여 반응시킨다. 반응의 완결후, 용매를 감압하에서 증발시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 묽은 염산, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척한 후, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 에틸 아세테이트를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트의 혼합 용액으로 세척하여 N-(4-플루오로페닐설포닐)-L-발릴-L-사이클로헥실알라니놀 1.4 g 을 백색 결정으로 수득한다.Hydrochloride (1.5 g) to N- (4-fluorophenylsulfonyl) -L-valine N-hydroxysuccinimide ester (1.5 g) and (S) -2-amino-3-cyclohexyl-1-propane ) Is added to dichloromethane (80 ml), and triethylamine (2.0 g) is added with stirring the mixture at room temperature. The solution is allowed to react by stirring for 2 hours. After completion of the reaction, the solvent is evaporated under reduced pressure. The residue is dissolved in ethyl acetate and washed with dilute hydrochloric acid, saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated brine and then dried over anhydrous magnesium sulfate. Ethyl acetate was evaporated under reduced pressure and the residue was washed with a mixed solution of hexane-ethyl acetate to give 1.4 g of N- (4-fluorophenylsulfonyl) -L-valyl-L-cyclohexylalaninol as white crystals. To obtain.

N-(4-플루오로페닐설포닐)-L-발릴-L-사이클로헥실알라니놀(1.3 g) 을 디메틸 설폭사이드(20 ㎖) 및 디클로로메탄(10 ㎖) 에 용해시키고, 트리에틸아민(1.9 g) 을 가한다. 용액을 실온에서 교반하면서 디메틸 설폭사이드중의 삼산화황-피리딘 복합체(2.0 g) 의 용액(10 ㎖)을 가한 다음, 1 시간동안 교반한다. 반응의 완결후, 에틸 아세테이트를 가한다. 혼합물을 묽은 염산, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 제조 TLC 플레이트(전개 용매 : 헥산-에틸 아세테이트 1:1, v/v)에 의해 정제하여 N-(4-플루오로페닐설포닐)-L-발릴-L-사이클로헥실알라니날(화합물 52) 0.37 g을 백색 결정으로 수득한다 [단계 1].N- (4-fluorophenylsulfonyl) -L-valyl-L-cyclohexylalaninol (1.3 g) was dissolved in dimethyl sulfoxide (20 mL) and dichloromethane (10 mL) and triethylamine ( 1.9 g) is added. A solution of sulfur trioxide-pyridine complex (2.0 g) in dimethyl sulfoxide was added (10 mL) while stirring the solution at room temperature, followed by stirring for 1 hour. After completion of the reaction, ethyl acetate is added. The mixture is washed with dilute hydrochloric acid, saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was purified by preparative TLC plate (developing solvent: hexane-ethyl acetate 1: 1, v / v) to give N- (4-fluorophenylsulfonyl) -L-valyl-L 0.37 g of cyclohexylalaninal (compound 52) are obtained as white crystals [Step 1].

¹H-NMR (DMSO-d₆ 270MHz) δ : 0.74-1.61 (m, 13H), 0.82 (d, 3H, J=10.9Hz), 0.84 (d, 3H, J=10.9Hz), 1.80-1.93 (m, 1H), 3.53-3.66 (m, 1H), 3.77-3.85 (m, 1H), 7.32-7.42 (m, 2H), 7.79-7.87 (m, 2H), 7.96 (d, 1H, J=8.9Hz), 8.29 (d, 1H, J=6.6Hz), 9.10 (s, 1H).; ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ 270 MHz) δ: 0.74-1.61 (m, 13H), 0.82 (d, 3H, J = 10.9 Hz), 0.84 (d, 3H, J = 10.9 Hz), 1.80-1.93 ( m, 1H), 3.53-3.66 (m, 1H), 3.77-3.85 (m, 1H), 7.32-7.42 (m, 2H), 7.79-7.87 (m, 2H), 7.96 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 8.29 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 9.10 (s, 1H) .;

분석치 : (C₂₀H₂₉FN₂O₄S) C, H, N.Analytical Value: (C ₂₀ H ₂₉ FN ₂ O ₄ S) C, H, N.

단계 1 의 4-플루오로벤젠설포닐 클로라이드 대신 2-나프탈렌설포닐 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고 단계 1 과 동일한 방법으로 N-(2-나프탈렌설포닐)-L-발릴-L-사이클로헥실알라니날(화합물 53) 을 백색 결정으로 수득한다.N- (2-naphthalenesulfonyl) -L-valyl-L-cyclohexylalany in the same manner as in step 1 except that 2-naphthalenesulfonyl chloride is used instead of 4-fluorobenzenesulfonyl chloride of step 1 The blade (compound 53) is obtained as white crystals.

¹H-NMR (DMSD-d₆ 270MHz) δ : 0.52-0.82 (m, 13H), 0.82 (d, 3H, J=6.6Hz), 0.84 (d, 3H, J=5.6Hz), 1.81-1.99 (m, 1H), 3.63-3.69 (m, 2H), 7.80 (dd, 1H, J=1.9, 8.8Hz), 8.00-8.11(m, 4H), 8.26 (d, 1H, J=6.6Hz), 8.39 (m, 1H), 8.96 (s, 1H).; ¹ H-NMR (DMSD-d ₆ 270 MHz) δ: 0.52-0.82 (m, 13H), 0.82 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.84 (d, 3H, J = 5.6 Hz), 1.81-1.99 ( m, 1H), 3.63-3.69 (m, 2H), 7.80 (dd, 1H, J = 1.9, 8.8 Hz), 8.00-8.11 (m, 4H), 8.26 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 8.39 (m, 1 H), 8.96 (s, 1 H) .;

분석치 : (C₂₄H₃₂N₂O₄S) C, H, N.Analytical Value: (C ₂₄ H ₃₂ N ₂ O ₄ S) C, H, N.

단계 1 의 4-플루오로벤젠설포닐 클로라이드 대신 4-클로로페닐설포닐클로라이드를 사용하는 것을 제외하고 단계 1 과 동일한 방법으로 N-(4-클로로페닐설포닐)-L-발릴-L-사이클로헥실알라니날(화합물 54) 을 백색 결정으로 수득한다.N- (4-chlorophenylsulfonyl) -L-valyl-L-cyclohex in the same manner as in step 1 except that 4-chlorophenylsulfonylchloride is used instead of 4-fluorobenzenesulfonyl chloride of step 1 Silalaninal (Compound 54) is obtained as white crystals.

¹H-NMR (DMSO-d₆ 270MHz) δ : 0.74-1.61 (m, 13H), 0.82 (d, 3H, J=10.2Hz), 0.85 (d, 3H, J=10.5Hz), 1.89-1.93 (m, 1H), 3.58-3.63 (m, 1H), 3.77-3.85 (m, 1H), 7.58-7.63 (m, 2H), 7.75-7.80 (m, 2H), 8.05 (d, 1H, J=7.3Hz), 8.40 (d, 1H, J=6.6Hz), 9.11 (s, 1H).; ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ 270 MHz) δ: 0.74-1.61 (m, 13H), 0.82 (d, 3H, J = 10.2 Hz), 0.85 (d, 3H, J = 10.5 Hz), 1.89-1.93 ( m, 1H), 3.58-3.63 (m, 1H), 3.77-3.85 (m, 1H), 7.58-7.63 (m, 2H), 7.75-7.80 (m, 2H), 8.05 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 8.40 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 9.11 (s, 1H);

분석치 : (C₂₀H₂₉ClN₂O₄S) C, H, N.Analytical Value: (C ₂₀ H ₂₉ ClN ₂ O ₄ S) C, H, N.

실시예 55Example 55

N-(4-플루오로페닐설포닐)-D-발릴-D-로이시날N- (4-fluorophenylsulfonyl) -D-valyl-D-roysinal

D-발린(6.6 g) 을 1M 수산화나트륨 수용액(50 ㎖) 에 용해시키고, 정제수(200 ㎖) 및 테트라하이드로푸란(100 ㎖)을 가한다. 여기에 1M 수산화나트륨 수용액(100 ㎖) 및 테트라하이드로푸란중의 4-플루오로벤젠설포닐 클로라이드(9.7 g) 의 용액(50 ㎖) 을 빙냉하에 동시에 가한다. 용액을 실온에서 1 일 동안 교반하여 반응시킨다. 반응의 완결후, 반응 혼합물을 pH 2 내지 3 으로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 묽은 염산 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 에틸 아세테이트를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트의 혼합물로 세척하여 N-(4-플루오로페닐설포닐)-L-발린 8.3 g 을 백색 결정으로 수득한다.D-valine (6.6 g) is dissolved in 1 M aqueous sodium hydroxide solution (50 mL) and purified water (200 mL) and tetrahydrofuran (100 mL) are added. To this was added a solution of 1M aqueous sodium hydroxide (100 ml) and a solution of 4-fluorobenzenesulfonyl chloride (9.7 g) in tetrahydrofuran (50 ml) simultaneously under ice cooling. The solution is allowed to react by stirring at room temperature for 1 day. After completion of the reaction, the reaction mixture is adjusted to pH 2-3 and extracted with ethyl acetate. The extract is washed with dilute hydrochloric acid and saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. Ethyl acetate is evaporated under reduced pressure and the residue is washed with a mixture of hexane-ethyl acetate to give 8.3 g of N- (4-fluorophenylsulfonyl) -L-valine as white crystals.

N-(4-플루오로페닐설포닐)-L-발린(8.0 g) 및 N-하이드록시석신이미드(4.4 g) 을 테트라하이드로푸란(150 ㎖)에 용해시키고, 디클로로메탄중의 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(7.3 g) 의 용액(150 ㎖) 을 빙냉하에 교반하면서 천천히 적가한다. 용액을 실온에서 약 12 시간동안 교반하여 반응시킨다. 반응의 완결후, 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 혼합물을 묽은 염산, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 에틸 아세테이트를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트의 혼합 용액으로 세척하여 N-(4-플루오로페닐설포닐)-D-발린 N-하이드록시석신이미드 에스테르 9.6 g 을 백색 결정으로 수득한다.N- (4-fluorophenylsulfonyl) -L-valine (8.0 g) and N-hydroxysuccinimide (4.4 g) are dissolved in tetrahydrofuran (150 mL) and 1-ethyl in dichloromethane A solution (150 mL) of -3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (7.3 g) was slowly added dropwise while stirring under ice cooling. The solution is reacted by stirring at room temperature for about 12 hours. After completion of the reaction, the solvent is evaporated under reduced pressure and the residue is dissolved in ethyl acetate. The mixture is washed with dilute hydrochloric acid, saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. Ethyl acetate was evaporated under reduced pressure and the residue was washed with a mixed solution of hexane-ethyl acetate to give 9.6 g of N- (4-fluorophenylsulfonyl) -D-valine N-hydroxysuccinimide ester as white crystals. To obtain.

N-(4-플루오로페닐설포닐)-D-발린 N-하이드록시석신이미드 에스테르(1.8 g) 및 D-로이시놀(0.74 g) 을 디클로로메탄(80 ㎖) 에 가하고, 혼합물을 실온에서 교반하면서 트리에틸아민(1.5 g) 을 가한다. 용액을 2 시간동안 교반하여 반응시킨다. 반응의 완결후, 용매를 감압하에서 증발시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 묽은 염산, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 에틸 아세테이트를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트의 혼합 용액으로 세척하여 N-(4-플루오로페닐설포닐)-D-발릴-D-로이시놀 1.6 g 을 백색 결정으로 수득한다.N- (4-fluorophenylsulfonyl) -D-valine N-hydroxysuccinimide ester (1.8 g) and D-roysinol (0.74 g) were added to dichloromethane (80 mL) and the mixture was allowed to room temperature. Triethylamine (1.5 g) is added while stirring at. The solution is allowed to react by stirring for 2 hours. After completion of the reaction, the solvent is evaporated under reduced pressure. The residue is dissolved in ethyl acetate, washed with dilute hydrochloric acid, saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. Ethyl acetate is evaporated under reduced pressure, and the residue is washed with a mixed solution of hexane-ethyl acetate to give 1.6 g of N- (4-fluorophenylsulfonyl) -D-valyl-D-roysinol as white crystals. .

N-(4-플루오로페닐설포닐)-D-발릴-D-로이시놀(1.5 g) 을 디메틸 설폭사이드(20 ㎖) 및 디클로로메탄(10 ㎖) 에 용해시키고, 트리에틸아민(2.4 g) 을 가한다. 용액을 실온에서 교반하면서 디메틸 설폭사이드중의 삼산화황-피리딘 복합체(2.6 g) 의 용액(20 ㎖) 을 가한 다음, 1 시간동안 교반한다. 반응의 완결후, 에틸 아세테이트를 가한다. 혼합물을 묽은 염산, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 제조 TLC 플레이트 (전개 용매: 헥산-에틸 아세테이트 1:1, v/v)에 의해 정제하여 N-(4-플루오로페닐설포닐)-D-발릴-D-로이시날(화합물 55) 1.0 g 을 백색 결정으로 수득한다 [단계 1].N- (4-fluorophenylsulfonyl) -D-valyl-D-roysinol (1.5 g) is dissolved in dimethyl sulfoxide (20 mL) and dichloromethane (10 mL) and triethylamine (2.4 g) ) The solution is stirred at room temperature with a solution of sulfur trioxide-pyridine complex (2.6 g) in dimethyl sulfoxide (20 ml) added, followed by stirring for 1 hour. After completion of the reaction, ethyl acetate is added. The mixture is washed with dilute hydrochloric acid, saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was purified by preparative TLC plate (developing solvent: hexane-ethyl acetate 1: 1, v / v) to give N- (4-fluorophenylsulfonyl) -D-valyl-D 1.0 g of leucine (compound 55) are obtained as white crystals [Step 1].

¹H-NMR (DMSO-d₆ 270MHz) δ : 0.74 (d, 3H, J=6.3Hz), 0.82 (d, 6H, J=6.3Hz), 0.87 (d, 3H, J=6.9Hz), 1.15-1.45 (m, 3H), 1.81-1.93 (m, 1H), 3.59 (t, 1H, J=6.8Hz), 3.80-3.88 (m, 1H), 7.33-7.42 (m, 2H), 7.79-7.86 (m, 2H), 7.95 (d, 1H, J=6.9Hz), 8.26 (d, 1H, J=6.9Hz), 9.14 (s, 1H).; ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ 270 MHz) δ: 0.74 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 0.82 (d, 6H, J = 6.3 Hz), 0.87 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.15 -1.45 (m, 3H), 1.81-1.93 (m, 1H), 3.59 (t, 1H, J = 6.8 Hz), 3.80-3.88 (m, 1H), 7.33-7.42 (m, 2H), 7.79-7.86 (m, 2H), 7.95 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 8.26 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 9.14 (s, 1H) .;

분석치 : (C₂₂H₃₀N₂O₄S) C, H, N.Analytical Value: (C ₂₂ H ₃₀ N ₂ O ₄ S) C, H, N.

단계 1 의 D-발린 대신 발린을 사용하는 것을 제외하고 단계 1 과 동일한 방법으로 N-(4-플루오로페닐설포닐)-L-발릴-D-로이시날(화합물 56)을 백색 결정으로 수득한다 [단계 2].Obtain N- (4-fluorophenylsulfonyl) -L-valyl-D-loisinal (Compound 56) as white crystals in the same manner as in step 1, except using valine instead of D-valine in step 1 [Step 2].

¹H-NMR (DMSO-d₆ 270MHzl δ : 0.78 (d, 3H, J=6.3Hz), 0.82 (d, 3H, J=6.6Hz), 0.83 (d, 6H, J=6.3Hz), 1.18-1.50 (m, 3H), 1.79-1.92 (m, 1H), 3.61-3.63 (m, 1H), 3.84-3.92 (m, 1H), 7.33-7.44 (m, 2H), 7.80-7.96 (m, 3H), 8.22 (d, 1H, J=6.9Hz), 8.96 (s, 1H).; ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ 270 MHzl δ: 0.78 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 0.82 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.83 (d, 6H, J = 6.3 Hz), 1.18- 1.50 (m, 3H), 1.79-1.92 (m, 1H), 3.61-3.63 (m, 1H), 3.84-3.92 (m, 1H), 7.33-7.44 (m, 2H), 7.80-7.96 (m, 3H ), 8.22 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 8.96 (s, 1H) .;

분석치 : (C₂₀H₂₉FN₂O₄S) C, H, N.Analytical Value: (C ₂₀ H ₂₉ FN ₂ O ₄ S) C, H, N.

실시예 56 (정제)Example 56 (Tablet)

화합물 35 30 mgCompound 35 30 mg

락토스 80 mgLactose 80 mg

전분 17 mgStarch 17 mg

마그네슘 스테아레이트 3 mgMagnesium Stearate 3 mg

하나의 정제에 대한 재료로서 상기 언급한 성분을 사용하여 정제를 통상적인 방법으로 제조한다. 필요에 따라, 당-코팅을 적용할 수 있다.Tablets are prepared in a conventional manner using the ingredients mentioned above as materials for one tablet. If desired, sugar-coating may be applied.

실시예 57 (주사제)Example 57 (Injectable)

화합물 48 2.5 mgCompound 48 2.5 mg

염화나트륨 900 mgSodium chloride 900 mg

1N 수산화나트륨 적당량1N sodium hydroxide appropriate amount

주사용 증류수 총 100 ㎖ 되도록 하는 양Amount of 100 ml of distilled water for injection

상기 성분들을 통상적인 방법으로 혼합하여 주사제를 제조한다.The components are mixed in a conventional manner to prepare an injection.

실시예 58 (점안 용액)Example 58 (eye drops solution)

화합물 35 50 mgCompound 35 50 mg

붕산 700 mgBoric acid 700 mg

사붕산나트륨 적당량Sodium tetraborate

염화나트륨 500 mgSodium chloride 500 mg

하이드록시메틸셀룰로스 500 mg500 mg hydroxymethylcellulose

이나트륨 에데테이트 0.05 mgDisodium edetate 0.05 mg

벤잘코늄 클로라이드 0.005 mgBenzalkonium Chloride 0.005 mg

멸균 정제수 총 100 ㎖ 되도록 하는 양Amount to 100 ml of sterile purified water

상기 성분들을 통상적인 방법으로 혼합하여 점안 용액을 제조한다.The components are mixed in a conventional manner to prepare an eye drop solution.

실험예 1 염기성 FGF(bFGF) 의 이식에 의한 기니아 피그의 각막에서 혈관형성에 대한 시스테인 프로테아제 억제제의 효과 Experimental Example 1 Effect of cysteine protease inhibitors on angiogenesis in the cornea of guinea pigs by implantation of basic FGF (bFGF)

(시험방법)(Test Methods)

(1) 이식용 펠렛을 제조하는 방법(1) Method of manufacturing the pellet for transplantation

디클로로메탄중의 8% 에틸렌 비닐 아세테이트 공중합체(EVA) 의 용액(5 μl) 을 테프론으로 만들어진 플레이트 상에 적하하고, 공기-건조시킨 후, 여기에 0.0167 w/v% bFGF(3 μl)을 적하하고, 공기-건조시킨다. 건조후, 수득한 생성물을 작은 막대에 라운딩시켜 bFGF(500 ng)-함유 펠렛을 수득한다.A solution of 8% ethylene vinyl acetate copolymer (EVA) in dichloromethane (5 μl) was added dropwise onto a plate made of Teflon, air-dried, and then 0.0167 w / v% bFGF (3 μl) was added dropwise thereto. And air-dried. After drying, the product obtained is rounded in small rods to give bFGF (500 ng) -containing pellets.

0.0167 w/v% bFGF 대신 시험 용액을 사용하여 시험 용액-함유 펠렛을 상기와 동일한 방법으로 제조한다. 시험 용액-함유 펠렛은 27 mer 칼파스타틴 펩타이드(0.03 μmole 및 0.1 μmole/펠렛, Sigma) 및 로이펩틴 (0.1 μmole/펠렛, PEPTIDE INSTITUTE, INC.) 을 함유하도록 제조하였다.Test solution-containing pellets are prepared in the same manner as above using test solution instead of 0.0167 w / v% bFGF. Test solution-containing pellets were prepared to contain 27 mer calpastatin peptides (0.03 μmole and 0.1 μmole / pellet, Sigma) and leupeptin (0.1 μmole / pellet, PEPTIDE INSTITUTE, INC.).

비교용으로서, EVE 단독으로 만들어진 펠렛을 제조하고, 담체(vehicle) 펠렛으로 사용하였다.For comparison, pellets made of EVE alone were prepared and used as carrier pellets.

(2) 기니아 피그의 각막으로의 펠렛 이식(2) Pellet Transplantation of Guinea Pigs into the Cornea

이 방법은 엠. 쿠사카(M. Kusaka) 등에 의한 문헌[Biochem. Biophys. Res. Comm., vol 174, pp. 1070-1076 (1991)] 의 방법에 따른다. 즉, 체중 300 내지 400 g 의 수컷 기니아 피그를 Ketalar 50 (케타민 하이드로클로라이드, Sankyo Company, Limited) 및 Celactal (크실라진 하이드로클로라이드, Bayer, Ltd.) 의 1:1 혼합물로 마취시킨다. 0.5 mm 폭의 안구용 스파툴라를 사용하여, 양쪽 눈의 각막 고유질층의 세포간층에 각막윤부로 부터 각막중심부에 이르는 포켓을 형성시킨다. 시험 용액-함유 펠렛을 형성된 포켓에 삽입하고, bFGF-함유 펠렛을 이에 근접하게 삽입한다. 감염을 방지하기 위하여, 오플록사신 안연고[참조: 타리비드 안연고(오플록사신 0.3 %, Santen Pharmaceutical Co., Ltd. 제조] 를 펠렛 삽입직후 1 회 점안한다. 그후, 0.3 % 로메플록사신(로메플론 안과 이과적 용액, Senju Pharmaceutical Industries, Ltd. 제조) 을 1 일 1 회씩 5 일 동안 점안한다.This way M. M. Kusaka et al. Biochem. Biophys. Res. Comm., Vol 174, pp. 1070-1076 (1991). That is, male guinea pigs weighing 300-400 g are anesthetized with a 1: 1 mixture of Ketalar 50 (Ketamine Hydrochloride, Sankyo Company, Limited) and Celactal (Xylazine Hydrochloride, Bayer, Ltd.). Using a 0.5 mm wide ocular spatula, pockets from the corneal limbus to the corneal center are formed in the intercellular layer of the corneal stromal layer of both eyes. The test solution-containing pellets are inserted into the formed pockets and the bFGF-containing pellets are inserted close thereto. To prevent infection, ofloxacin ophthalmic ointment (Tarivid ophthalmic ointment (Ofloxacin 0.3%, manufactured by Santen Pharmaceutical Co., Ltd.) is applied once immediately after pelleting, followed by 0.3% Lomefloxacin (Rome). Flon ophthalmic ophthalmic solution, manufactured by Senju Pharmaceutical Industries, Ltd.) is instilled once daily for 5 days.

(3) 시스테인 프로테아제 억제제의 효과 평가(3) Evaluation of the Effect of Cysteine Protease Inhibitors

시스테인 프로테아제 억제제의 효과를 슬릿 램프로 관찰한다. 무혈관 조직인 각막에 새로이 형성된 혈관은 고투과성이며, 고투과성으로 인해 혈장 성분이 유입되기 때문에 습윤 중량 및 혈장 함량은 상승될 것으로 기대된다. 펠렛을 이식하고 9 일후, 기니아 피그를 안락사시키고, 각막을 수거한다. 수득한 각막의 중량을 달았다(습윤 중량). 그후, 이것을 균질화시키고, 원심분리시킨다. 수득된 수용성 단백질을 SDS 폴리아크릴아미드 젤 전기영동에 의해 분리시킨다. 전기영동후, 젤을 쿠마시 브릴리언트 블루로 염색시킨다. 이미지 분석(NHI 이미지 1.31)에 의해, 혈장중의 주요 단백질중의 하나인 알부민을 정량적으로 분석한다. 표준물질로서 기니아 피그의 혈청 알부민을 사용하였다.The effect of cysteine protease inhibitors is observed with a slit lamp. The newly formed blood vessels on the cornea, which is avascular tissue, are highly permeable, and the wet weight and the plasma content are expected to be increased because the plasma components are introduced due to the high permeability. Nine days after the pellet is implanted, the guinea pigs are euthanized and the corneas are harvested. The cornea obtained was weighed (wet weight). This is then homogenized and centrifuged. The obtained water soluble protein is separated by SDS polyacrylamide gel electrophoresis. After electrophoresis, the gel is stained with Coomassie Brilliant Blue. Image analysis (NHI image 1.31) quantitatively analyzes albumin, one of the major proteins in plasma. Serum albumin from guinea pigs was used as a standard.

(시험 결과)(Test result)

(1) 슬릿 램프로 각막 관찰(1) Corneal observation with slit lamp

담체 펠렛 이식 그룹의 각막은 비처리 그룹의 각막과 비교하여 변화가 없는 것으로 나타났다. bFGF-함유 펠렛 이식 그룹(이후 때로 대조 그룹으로 언급된다)은 이식한 후 4 일째에 bFGF-함유 펠렛 이식 부위옆에 혈관을 형성하였다. 이식한 후 9 일째에, 기니아 피그의 각막 전체에 혈관이 방사상으로 새로이 형성되었다. bFGF-함유 펠렛과 함께 27 mer 칼락스타틴 펩타이드-함유 펠렛 또는 로이펩틴-함유 펠렛이 이식된 그룹은 모든 그룹에서 혈관이 형성되었다. 그러나, 대조 그룹과 비교하여 볼 때, 형성 정도는 가벼우며, 새로운 혈관은 주로 각막윤부에 형성되었다. 이식한 후 9 일째 되는 기니아 피그의 각막을 제 1 도 및 2 도에 나타내었다.The cornea of the carrier pellet transplant group was shown to be unchanged compared to the cornea of the untreated group. The bFGF-containing pellet transplant group (hereinafter sometimes referred to as the control group) formed blood vessels next to the bFGF-containing pellet transplant site four days after implantation. Nine days after transplantation, blood vessels were newly formed radially throughout the cornea of the guinea pig. Groups implanted with 27 mer carlaxstatin peptide-containing pellets or leupeptin-containing pellets with bFGF-containing pellets formed blood vessels in all groups. However, compared to the control group, the degree of formation is light, and new blood vessels are mainly formed in the limbal portion. Corneals of guinea pigs 9 days after transplantation are shown in FIGS. 1 and 2.

(2) 각막의 습윤 중량(2) the wet weight of the cornea

결과를 제 3 도에 나타내었다. 비처리 그룹과 담체 펠렛 이식 그룹의 각막의 습윤 중량은 거의 동일하였으며, 담체 펠렛의 이식에 의한 영향은 관찰되지 않았다. 이와는 대조적으로, 대조 그룹의 각막의 습윤 중량은 비처리 그룹 및 담체 펠렛 이식 그룹의 중량 보다 증가되었다. bFGF-함유 펠렛과 함께 27 mer 칼파스타틴 펩타이드-함유 펠렛 또는 로이펩틴-함유 펠렛이 이식된 그룹은 대조 그룹과 비교하여 각막의 습윤 중량의 증가가 상당히 억제된 것으로 나타났다.The results are shown in FIG. The wet weight of the cornea in the untreated group and the carrier pellet transplant group was about the same, and the effect of the implantation of the carrier pellet was not observed. In contrast, the wet weight of the cornea of the control group was increased than that of the untreated group and the carrier pellet transplant group. Groups implanted with 27 mer calpastatin peptide-containing pellets or leupeptin-containing pellets with bFGF-containing pellets were found to significantly inhibit the increase in the wet weight of the cornea compared to the control group.

이로 부터 27 mer 칼파스타틴 펩타이드 및 로이펩틴에 있어서 각막 중량의 억제된 증가는 혈관형성에 의한 것임이 명백하다.From this it is evident that the inhibited increase in corneal weight in 27 mer calpastatin peptide and leupeptin is due to angiogenesis.

(3) 각막중의 알부민의 양(3) the amount of albumin in the cornea

결과를 제 4 도에 나타내었다. 비처리 그룹의 알부민의 양은 35.2± 9.6(S.D.) 또는 56.1±13.5(S.D.) 로 매우 작다. 이것은 각막이 무혈관 조직이기 때문이다. 한편, 담체 펠렛이 이식된 그룹의 알부민 중량은 비처리 그룹의 알부민 중량보다 약간 증가된 것으로 나타났다. 이것은 아마도 펠렛의 이식동안 외과적인 자극때문인 것으로 여겨진다. 이와는 대조적으로, 대조 그룹의 알부민 중량은 비처리 그룹보다 약 17 배 또는 9 배 크며, 담체 펠렛 이식 그룹 보다 약 8 배 이상 크다. 이것은 혈관 투과성이 새로이 형성된 혈관에서 높고, 따라서 혈장의 주 성분인 알부민이 누출되었기 때문이다. bFGF-함유 펠렛과 함께 27 mer 칼파스타틴 펩타이드-함유 펠렛 및 로이펩틴-함유 펠렛이 이식된 그룹은 대조 그룹과 비교하여 알부민의 양의 증가가 상당히 억제된 것으로 나타났다.The results are shown in FIG. The amount of albumin in the untreated group is very small, 35.2 ± 9.6 (S.D.) or 56.1 ± 13.5 (S.D.). This is because the cornea is avascular tissue. On the other hand, the albumin weight of the group in which the carrier pellets were transplanted was slightly increased than that of the untreated group. This is probably due to surgical stimulation during the implantation of the pellets. In contrast, the albumin weight of the control group is about 17 times or 9 times greater than the untreated group and about 8 times greater than the carrier pellet transplant group. This is because vascular permeability is high in newly formed blood vessels, and therefore albumin, a major component of plasma, has leaked. Groups implanted with 27 mer calpastatin peptide-containing pellets and leupeptin-containing pellets with bFGF-containing pellets were found to significantly inhibit the increase in the amount of albumin compared to the control group.

상기의 결과로 부터 시스테인 프로테아제 억제제가 혈관형성을 억제함이 명백하다.It is clear from the above results that cysteine protease inhibitors inhibit angiogenesis.

실험예 2Experimental Example 2

일반식 (I) 의 화합물의 생물학적 활성을 다음에 나타내었다. 일반식 (I) 및 (IV) 의 화합물 및 그의 염은 티올 프로테아제-억제 활성을 나타낸다. 세린 프로테아제인 칼파인, 카텝신 L, 파파인 및 트립신에 대한 억제 활성을 측정하였다. 결과를 표 6 및 7에 나타내었다.The biological activity of the compound of general formula (I) is shown below. Compounds of formulas (I) and (IV) and salts thereof exhibit thiol protease-inhibitory activity. Inhibitory activity against serine proteases calpine, cathepsin L, papain and trypsin was measured. The results are shown in Tables 6 and 7.

μ-칼파인-억제 활성μ-calpine-inhibitory activity

μ-칼파인(Nakalai Tesque)의 활성을 문헌[Anal. Biochem., 208, 387-392 (1993)]에 기술된 방법에 따라 측정하였다. 이에 따라, 0.5 mg/㎖ 의 카제인, 50 mM 의 트리스-HCl(pH 7.4), 20 mM 의 디티오트레이톨 및 4 mM 의 염화칼슘을 함유하는 용액에 여러 농도의 시험 약제를 함유하는 디메틸 설폭사이드 용액 2.5 ㎕ 및 0.03 유니트의 μ-칼파인을 가하여 반응을 개시시킨다. 최종 액체 부피는 250 ㎕ 이다. 30 ℃ 에서 반응 60 분후, 반응 혼합물 100 ㎕ 를 다른 용기로 옮기고, 여기에 50 ㎕ 의 정제수 및 100 ㎕ 의 50% 코우마시 브릴리언트 블루 용액을 가한다. 혼합물을 실온에서 15 분동안 정치시키고, 595 nm 에서 흡광도를 측정한다. 비교용으로서, 시험 약제를 함유하지 않는 2.5 ㎕ 의 디메틸 설폭사이드를 가하고, 혼합물을 상기와 동일한 방법으로 처리한다. 관측된 흡광도 값을 비교값으로서 사용하였다. 유사하게, 4 mM 의 염화칼슘 수용액 대신에 0.2 mM EDTA 를 첨가하여 수득한 값을 블랭크 값으로서 사용하였다. 억제율을 하기 식에 따라 계산하고, 로그 페이퍼(log paper) 상에 농도에 대해 도시하고, 50% 억제(IC₅₀) 에 필요한 양을 결정하였다.The activity of μ-calpine (Nakalai Tesque) is described in Anal. Biochem., 208, 387-392 (1993). Thus, a dimethyl sulfoxide solution containing various concentrations of test agents in a solution containing 0.5 mg / ml casein, 50 mM tris-HCl (pH 7.4), 20 mM dithiothreitol and 4 mM calcium chloride. 2.5 μl and 0.03 unit μ-calpine are added to initiate the reaction. The final liquid volume is 250 μl. After 60 minutes of reaction at 30 ° C., 100 μl of the reaction mixture was transferred to another vessel, and 50 μl of purified water and 100 μl of 50% Coomassie Brilliant Blue solution were added thereto. The mixture is left at room temperature for 15 minutes and the absorbance is measured at 595 nm. For comparison, 2.5 μl of dimethyl sulfoxide containing no test agent is added and the mixture is treated in the same manner as above. Observed absorbance values were used as comparison values. Similarly, the value obtained by adding 0.2 mM EDTA in place of 4 mM aqueous solution of calcium chloride was used as the blank value. Inhibition rate was calculated according to the following formula, plotted against concentration on log paper, and the amount required for 50% inhibition (IC ₅₀ ) was determined.

카텝신 L-억제 활성 분석Cathepsin L-Inhibitory Activity Assay

시스테인 프로테아제인 카텝신 L(Cosmo Bio)의 활성을 문헌[Methods in Enzymology, 80, 535-561, 1981]에 기술된 방법에 의해 측정하였다. 이에 따라, 85 mM 의 아세테이트 완충액(pH 5.5), 2 mM 의 디티오트레이톨, 1 mM EDTA, 2 μg 의 카텝신 L 및 여러 농도의 시험 화합물을 함유하는 용액에 20 μM 카보벤족시-L-페닐알라닐-L-아르기닌-4-메틸-코우마릴-7-아미드(Z-Phe-Arg-MCA) 50 ㎕를 가하여 200 ㎕ 의 최종 액체 부피로 반응을 개시시킨다. 30 ℃ 에서 반응 20 분후, 20 ㎕ 의 1M 트리스-HCl(pH 8.0)을 가하여 반응을 중지시킨다. 플루오로스펙트로미터(fluorospectrometer) 를 사용하여 360 nm 의 흥분 파장 및 450 nm 의 형광방출파장에서 유리된 4-메틸-7-아미노코우마린의 양을 측정한다. 비교용으로서 시험 약제를 첨가하지 않고 얻은 값 및 블랭크로서 효소를 첨가하지 않고 얻은 값을 사용하여 상기와 동일한 방법으로 IC₅₀ 을 측정하였다.The activity of the cysteine protease cathepsin L (Cosmo Bio) was measured by the method described in Methods in Enzymology, 80, 535-561, 1981. Thus, in a solution containing 85 mM acetate buffer (pH 5.5), 2 mM dithiothreitol, 1 mM EDTA, 2 μg cathepsin L and various concentrations of test compound, 20 μM carbobenzoxi-L- 50 μl of phenylalanyl-L-arginine-4-methyl-coumariyl-7-amide (Z-Phe-Arg-MCA) is added to initiate the reaction with a final liquid volume of 200 μl. After 20 minutes of reaction at 30 ° C., 20 μl of 1M Tris-HCl (pH 8.0) is added to stop the reaction. A fluorospectrometer is used to measure the amount of 4-methyl-7-aminocoumarin released at 360 nm excitation wavelength and 450 nm fluorescence emission wavelength. IC ₅₀ was measured in the same manner as above using the value obtained without the addition of the test agent as a comparison and the value obtained without addition of the enzyme as a blank.

파파인- 및 트립신-억제 활성 분석Papain- and Trypsin-Inhibitory Activity Assay

시스테인 프로테아제인 파파인 및 세린 프로테아제인 트립신(Sigma) 의 활성을 문헌[Anal. Biochem., 208, 387-392, 1993]에 기술된 방법에 따라 측정하였다. 이에 따라, 0.5 mg/㎖ 의 카제인, 50 mM 의 트리스-HCl(pH 8.0), 20 mM 의 디티오트레이톨 및 0.2 mM EDTA 를 함유하는 용액에 여러 농도의 시험 약제를 함유하는 디메틸 설폭사이드 용액 2.5 ㎕ 및 0.03 유니트의 파파인 또는 트립신을 가하여 반응을 개시시킨다. 최종 액체 부피는 250 ㎕ 로 조정한다. 30 ℃ 에서 반응 60 분후, 반응 혼합물 100 ㎕ 를 다른 용기로 옮기고, 여기에 50 ㎕ 의 정제수 및 100 ㎕ 의 50% 코우마시 브릴리언트 블루 용액을 가한 다음, 혼합물을 실온에서 15 분동안 정치시킨다. 혼합물의 흡광도를 595 nm 에서 측정한다. 비교용으로서, 시험 약제를 함유하지 않는 2.5 ㎕ 의 디메틸 설폭사이드를 첨가하여 유사하게 얻은 값 및 블랭크로서 효소를 첨가하지 않고 얻은 값을 사용하여 상기와 동일한 방법으로 IC₅₀ 을 측정하였다.The activity of cysteine protease papain and serine protease trypsin (Sigma) is described in Anal. Biochem., 208, 387-392, 1993]. Thus, dimethyl sulfoxide solution 2.5 containing various concentrations of test agent in a solution containing 0.5 mg / ml casein, 50 mM Tris-HCl (pH 8.0), 20 mM dithiothreitol and 0.2 mM EDTA. Initiate the reaction by adding μl and 0.03 units of papain or trypsin. The final liquid volume is adjusted to 250 μl. After 60 minutes of reaction at 30 ° C., 100 μl of the reaction mixture was transferred to another vessel, to which 50 μl of purified water and 100 μl of 50% Coomassie Brilliant Blue solution were added, and the mixture was left at room temperature for 15 minutes. The absorbance of the mixture is measured at 595 nm. For comparison, IC ₅₀ was measured in the same manner as above using values similarly obtained by adding 2.5 μl of dimethyl sulfoxide containing no test agent and values without addition of enzyme as blank.

표 6Table 6

표 6 - 계속Table 6-Continue

표 7TABLE 7

상기 실험 결과로 부터 명백하듯이, 본 발명에 사용된 시스테인 프로테아제 억제 화합물은 사람 및 동물에 대해 독성을 나타내지 않았다.As is apparent from the above experimental results, the cysteine protease inhibitory compound used in the present invention was not toxic to humans and animals.

칼파인, 카텝신 L 및 파파인과 같은 시스테인 프로테아제에 대해 억제활성을 나타내고, 세린 프로테아제(트립신)에 대해 활성을 나타내지 않음으로써, 일반식 (I) 및 (VI) 의 화합물 및 그의 염은 포유 동물(예를 들어 마우스, 랫트, 토끼, 개, 고양이, 소, 돼지 및 사람) 에게서 허혈 질환, 염증 질환, 근위축증, 백내장 면역 질환, 본태성 고혈압, 알츠하이머병, 지주막하 출혈 및 골다공증과 같은 각종 시스테인 프로테아제-관련 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약제로서 유용하다.By exhibiting inhibitory activity against cysteine proteases such as calpine, cathepsin L and papain, and no activity against serine protease (trypsin), the compounds of formulas (I) and (VI) and salts thereof may be Various cysteine proteases such as ischemic disease, inflammatory disease, muscular dystrophy, cataract immune disease, essential hypertension, Alzheimer's disease, subarachnoid hemorrhage and osteoporosis--in mice, rats, rabbits, dogs, cats, cows, pigs and humans) It is useful as a medicament for preventing or treating related diseases.

본 발명의 혈관형성 억제제는 생 조직에서 새로운 혈관 형성을 억제하기 때문에 창상 치유, 염증, 종양 증식 등에 관련된 혈관형성 및 당뇨성 망막증, 미숙아 망막증, 망막 정맥성 폐색, 노인성 원판상 황반변성 등에서 관찰되는 혈관형성의 우수한 치료제 또는 예방제로 사용될 수 있을 뿐만 아니라 종양 전이의 예방제로서 사용될 수 있다.Angiogenesis inhibitors of the present invention inhibit the formation of new blood vessels in living tissues, and thus, blood vessels observed in angiogenesis and diabetic retinopathy, prematurity retinopathy, retinal vein occlusion, senile discoidal macular degeneration, etc. Not only can be used as an excellent therapeutic or prophylactic agent of formation, but also as a prophylactic agent of tumor metastasis.

제 1(A) 도, 1(B) 도 및 1(C) 도는 bFGF를 함유하는 펠렛, 및 bFGF를 함유하는 펠렛과 27 mer 칼파스타틴 펩타이드(0.03 μmole 및 0.1 μmole) 를 함유하는 펠렛을 이식하고 9 일후 슬릿 램프로 관찰한 기니아 피그의 각막을 나타낸다.1 (A), 1 (B) and 1 (C) show pellets containing bFGF, and pellets containing bFGF and pellets containing 27 mer calpastatin peptides (0.03 μmole and 0.1 μmole) The cornea of the guinea pig observed with a slit lamp after 9 days is shown.

제 2(A) 도 및 2(B) 도는 bFGF를 함유하는 펠렛, 및 bFGF를 함유하는 펠렛과 로이펩틴(0.1 μmole) 을 함유하는 펠렛을 이식하고 9 일후 슬릿 램프로 관찰한 기니아 피그의 각막을 나타낸다.2 (A) and 2 (B) show the corneals of guinea pigs observed with a slit lamp 9 days after transplanting pellets containing bFGF and pellets containing bFGF and leupeptin (0.1 μmole). Indicates.

제 3 도는 bFGF를 함유하는 펠렛, 및 bFGF를 함유하는 펠렛과 27 mer 칼파스타틴 펩타이드(0.03 μmole 및 0.1 μmole) 를 함유하는 펠렛 또는 로이펩틴(0.1 μmole) 을 함유하는 펠렛을 이식하고 9 일후 수득한 기니아 피그의 각막의 습윤 중량을 나타낸다.FIG. 3 shows 9 days after transplanting pellets containing bFGF and pellets containing bFGF and pellets containing 27 mer calpastatin peptides (0.03 μmole and 0.1 μmole) or pellets containing leupeptin (0.1 μmole) Shows the wet weight of the cornea of the guinea pig.

제 4 도는 bFGF를 함유하는 펠렛, 및 bFGF를 함유하는 펠렛과 27 mer 칼파스타틴 펩타이드(0.03 μmole 및 0.1 μmole) 를 함유하는 펠렛 또는 로이펩틴(0.1 μmole) 을 함유하는 펠렛을 이식하고 9 일후 수득한 기니아 피그의 각막중 알부민의 양을 나타내는 그래프이다.FIG. 4 shows 9 days after transplanting pellets containing bFGF and pellets containing bFGF and pellets containing 27 mer calpastatin peptides (0.03 μmole and 0.1 μmole) or pellets containing leupeptin (0.1 μmole) This graph shows the amount of albumin in the cornea of guinea pigs.

Claims (7)

일반식(VI)의 화합물 또는 그의 염:Compound of formula (VI) or salt thereof: 상기 식에서,Where R¹¹은 4-플루오로페닐이고,R ¹¹ is 4-fluorophenyl, R¹² 및 R¹³은 동일하거나 상이하고, 각각 수소 또는 C₁-C₄-알킬이거나, R¹² 및 R¹³은 함께 3 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 환을 형성하며;R ¹² and R ¹³ are the same or different and are each hydrogen or C ₁ -C ₄ -alkyl, or R ¹² and R ¹³ together form a ring having 3 to 7 carbon atoms; R¹⁴는 이소부틸, 벤질, 사이클로헥실메틸 또는 인돌-3-일메틸이다.R ¹⁴ is isobutyl, benzyl, cyclohexylmethyl or indol-3-ylmethyl. 제1항에 있어서, R¹²가 프로필, 이소프로필 또는 t-부틸이고, R¹³이 수소인 화합물 또는 그의 염.The compound or a salt thereof according to claim 1, wherein R ¹² is propyl, isopropyl or t-butyl, and R ¹³ is hydrogen. 제2항에 있어서, R¹²가 이소프로필이고, R¹³이 수소인 화합물 또는 그의 염.The compound or a salt thereof according to claim 2, wherein R ¹² is isopropyl and R ¹³ is hydrogen. 제1항에 있어서, R¹² 및 R¹³이 함께 사이클로헥실리덴을 형성하는 화합물 또는 그의 염.The compound or salt thereof of claim 1, wherein R ¹² and R ¹³ together form cyclohexylidene. N-(4-플루오로페닐설포닐)-L-발릴-L-로이시날 또는 그의 염.N- (4-fluorophenylsulfonyl) -L-valyl-L-roysinal or salts thereof. 제1항, 2항 내지 4항 및 5항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는, 허혈 질환, 염증 질환, 근위축증, 백내장, 면역질환, 본태성 고혈압, 알츠하이머병, 지주막하 출혈 및 골다공증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.Prevention or treatment of ischemic disease, inflammatory disease, muscular dystrophy, cataracts, immune disease, essential hypertension, Alzheimer's disease, subarachnoid hemorrhage and osteoporosis comprising the compound of any one of claims 1, 2 to 4 and 5. Pharmaceutical composition for. 제1항, 2항 내지 4항 및 5항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는, 창상 치유, 염증, 종양 증식, 당뇨성 망막증, 미숙아 망막증, 망막 정맥성 폐색, 노인성 원판상 황반변 또는 종양 전이에서의 혈관형성의 예방 또는 치료제.In wound healing, inflammation, tumor proliferation, diabetic retinopathy, prematurity retinopathy, retinal vein occlusion, senile discoidal macular edema or tumor metastasis comprising the compound of any one of claims 1, 2-4 and 5. Prevention or treatment of angiogenesis.