KR100472581B1 - Compositions Comprising an HIV Protease Inhibitor such as VX 478 and a Water Soluble Vitamin E Compound such as Vitamin E-TPGS - Google Patents

Compositions Comprising an HIV Protease Inhibitor such as VX 478 and a Water Soluble Vitamin E Compound such as Vitamin E-TPGS Download PDF

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Abstract

본 발명은, 구체적으로 3S-[3R*(1R*, 2S*)]-[3-[[(4-아미노페닐)술포닐](2-메틸프로필)-아미노]-2-히드록시-1-페닐메틸)프로필]카르밤산 테트라히드로-3-푸라닐 에스테르(VX 478 또는 141W94로도 공지됨)인 HIV 프로테아제 억제제, 및 토코페롤을 포함하는 제약 제제, 및 의학 요법에서 그의 용도에 대한 것이다.The present invention specifically relates to 3S- [3R * (1R * , 2S * )]-[3-[[(4-aminophenyl) sulfonyl] (2-methylpropyl) -amino] -2-hydroxy-1 -Phenylmethyl) propyl] carbamic acid tetrahydro-3-furanyl ester (also known as VX 478 or 141W94) for HIV protease inhibitors, and pharmaceutical preparations comprising tocopherol, and their use in medical therapy.

Description

ＶＸ 478과 같은 ＨＩＶ 프로테아제 억제제 및 비타민 Ｅ-ＴＰＧＳ와 같은 수용성 비타민 Ｅ 화합물을 포함하는 조성물 {Compositions Comprising an HIV Protease Inhibitor such as VX 478 and a Water Soluble Vitamin E Compound such as Vitamin E-TPGS}Compositions Comprising an HIV Protease Inhibitor such as VX 478 and a Water Soluble Vitamin E Compound such as Vitamin E-TPGS}

본 출원은, 구체적으로 3S-[3R*(1R*, 2S*)]-[3-[[(4-아미노페닐)술포닐](2-메틸프로필)-아미노]-2-히드록시-1-페닐메틸)프로필]카르밤산 테트라히드로-3-푸라닐 에스테르(VX 478 또는 141W94로도 공지됨)를 포함하는 HIV 프로테아제 억제제, 및 토코페롤을 포함하는 신규한 제약 제제, 및 의학 요법에서의 그의 용도에 관한 것이다.This application specifically relates to 3S- [3R * (1R * , 2S * )]-[3-[[(4-aminophenyl) sulfonyl] (2-methylpropyl) -amino] -2-hydroxy-1 -Phenylmethyl) propyl] carbamic acid tetrahydro-3-furanyl ester (also known as VX 478 or 141W94) for HIV protease inhibitors, and novel pharmaceutical formulations comprising tocopherol, and their use in medical therapy It is about.

본 발명은 제약학 분야, 특히 약물 전달, 구체적으로 HIV 프로테아제 억제제의 전달 영역에 속한다.The present invention belongs to the field of pharmaceuticals, in particular drug delivery, in particular the area of delivery of HIV protease inhibitors.

HIV 프로테아제 억제제는 인간 면역결핍성 바이러스(HIV), 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS) 원인제 및 AIDS 관련 증후군(ARC)과 같은 관련 증상에 대해 강력한 활성을 갖는다. 프로테아제-억제 화합물의 예로는 국제 출원 공개(WO) 제94/05639호, WO 제95/24385호, WO 제94/13629호, WO 제92/16501호, WO 제95/16688호, WO 제US94/13085호, WO 제US94/12562호, 미국 출원(US) 제93/59038호, 유럽 특허(EP) 제541168호, WO 제94/14436호, WO 제95/09843호, WO 제95/32185호, WO 제94/15906호, WO 제94/15608호, WO 제94/04492호, WO 제92/08701호, WO 제95/32185호, 및 미국 특허 제5,256,783호에 개시된 것, 특히 (S)-N-((알파.S)-((1R)-2-((3S, 4aS, 8aS)-3-(tert-부틸카르바모일)옥타히드로-2-(1H)-이소퀴놀릴)-1-히드록시에틸)펜에틸)-2-퀸알드아미노숙신아미드 모노메탄술포네이트(사퀴나비르), N-(2(R)-히드록시-1(S)인다닐)-2(R)-(페닐메틸)-4(S)-히드록시-5-[1-[4-(3-피리딜메틸)-2(S)-(N-tert-부틸카르바모일)피페라지닐]]펜탄아미드(인디나비르), 10-히드록시-2-메틸-5-(1-메틸에틸)-1-[2-(1-메틸에틸)-4-트리아졸릴]-3,6-디옥소-8,11-비스(페닐메틸)-2,4,7,12-테트라아자트리데칸-13-산, 5-티아졸릴메틸 에스테르(리토나비르), (N-(1,1-디메틸)데카히드로-2-[2-히드록시-3-[(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-(페닐티오)부틸]-3-이소퀴놀린카르복스아미드 모노메탄술포네이트(넬피나비르), 및 관련 화합물을 들 수 있다.HIV protease inhibitors have potent activity against related symptoms such as human immunodeficiency virus (HIV), acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) causative agents and AIDS related syndromes (ARC). Examples of protease-inhibiting compounds include WO 94/05639, WO 95/24385, WO 94/13629, WO 92/16501, WO 95/16688, WO 9594. / 13085, WO US94 / 12562, US Application 93/59038, EP 541168, WO 94/14436, WO 95/09843, WO 95/32185 WO 94/15906, WO 94/15608, WO 94/04492, WO 92/08701, WO 95/32185, and US Pat. No. 5,256,783, in particular (S ) -N-((alpha.S)-((1R) -2-((3S, 4aS, 8aS) -3- (tert-butylcarbamoyl) octahydro-2- (1H) -isoquinolyl) -1-hydroxyethyl) phenethyl) -2-quinalaminosuccinamide monomethanesulfonate (saquinavir), N- (2 (R) -hydroxy-1 (S) indanyl) -2 (R )-(Phenylmethyl) -4 (S) -hydroxy-5- [1- [4- (3-pyridylmethyl) -2 (S)-(N-tert-butylcarbamoyl) piperazinyl] ] Pentanamide (indinavir), 10-hydroxy-2-methyl-5- (1-methylethyl) -1- [2- (1-methylethyl) -4-triazolyl] -3,6-di Oxo-8,11- Bis (phenylmethyl) -2,4,7,12-tetraazatridecane-13-acid, 5-thiazolylmethyl ester (ritonavir), (N- (1,1-dimethyl) decahydro-2- [2-hydroxy-3-[(3-hydroxy-2-methylbenzoyl) amino] -4- (phenylthio) butyl] -3-isoquinolinecarboxamide monomethanesulfonate (Nelpinavir), and And related compounds.

특히, 하기 화학식 I의 구조로 나타나는 3S-[3R*(1R*,2S*)]-[3-[[(4-아미노페닐)술포닐](2-메틸프로필)-아미노]-2-히드록시-1-페닐메틸)프로필]카르밤산 테트라히드로-3-푸라닐 에스테르; [3-(S)-N-(3-테트라히드로푸라닐옥시카르보닐)아미노-1-(N,N-이소부틸-4-아미노벤젠술포닐)아미노-2-(S)-히드록시-4-페닐부탄; 4-아미노-N-(2(R)-히드록시-4-페닐-3-(S)-(테트라히드로푸란-3-(S)-일옥시카르보닐아미노)부틸)-N-이소부틸벤젠술폰아미드(VX 478 또는 141W94로도 명명됨)가 있다.In particular, 3S- [3R * (1R * , 2S * )]-[3-[[(4-aminophenyl) sulfonyl] (2-methylpropyl) -amino] -2-hydride represented by the structure of formula (I) Oxy-1-phenylmethyl) propyl] carbamic acid tetrahydro-3-furanyl ester; [3- (S) -N- (3-tetrahydrofuranyloxycarbonyl) amino-1- (N, N-isobutyl-4-aminobenzenesulfonyl) amino-2- (S) -hydroxy- 4-phenylbutane; 4-amino-N- (2 (R) -hydroxy-4-phenyl-3- (S)-(tetrahydrofuran-3- (S) -yloxycarbonylamino) butyl) -N-isobutylbenzene Sulfonamides (also named VX 478 or 141W94).

WO 제94/05639호에 개시되고 본원에 참고로 인용된 화학식 I의 화합물은 HIV-1 및 HIV-2의 억제제로서 특히 효과적인 것으로 밝혀졌다.Compounds of formula (I) disclosed in WO 94/05639 and incorporated by reference herein have been found to be particularly effective as inhibitors of HIV-1 and HIV-2.

HIV 프로테아제 억제제는 HIV에 대한 높은 효능을 가지나, 물론 환자에 투여될 때 치료 효과가 나타나기에는 충분하지만 과도하고 피할 수 없는 독성 효과가 존재하는 수준에는 미치치 않을 정도의 양 및 지속 시간 동안 작용 부위에 도달하는 것이 필수적이다. 따라서, 다른 약제와 같이 HIV 프로테아제 억제제의 생체이용률을 결정하여, 상기 표준을 충족시키기 위해 환자에게 투여될 필요가 있는 약제의 양을 얻는다. HIV protease inhibitors have a high potency against HIV, but of course reach the site of action for an amount and duration that is sufficient to produce a therapeutic effect when administered to a patient, but not far enough to have excessive and inevitable toxic effects. It is essential. Thus, as with other drugs, the bioavailability of the HIV protease inhibitor is determined to obtain the amount of drug that needs to be administered to the patient to meet the standard.

"생체이용률"에 대한 정의는 문헌[Pharmaceutical Sciences, Remington, 17th Ed., page 1424]에 다음과 같이 기재되어 있다:The definition of "bioavailability" is described in Pharmaceutical Sciences, Remington, 17th Ed., Page 1424, as follows:

"생체이용률은 투여된 투약 형태로부터 일반적인 순환에 도달하는 시간(속도) 및 약제의 총량(크기)에 대한 측정치를 나타내는 절대명사이다"."Bioavailability is an absolute noun that represents a measure of the time (rate) and total amount (size) of drug from the administered dosage form to the general circulation."

약제의 생체이용률에 영향을 미치는 다수의 인자가 있다. 약제는 흡수 전에 먼저 용액화 되어야 하므로, 주요 인자는 약제의 용해 속도이다. 전형적인 HIV 프로테아제 억제제 약물 종은 저용해도 및 저습윤성과 같은 열등한 물리적 특성을 가지며, 그에 따라 용해 속도가 느리다. 따라서, 이들 약제의 단일 정제 또는 캡슐제 제제는 낮은 생체이용률을 가지게 되고, 치료 효과가 얻어지기 위해서는 보다 다량 투여될 필요가 있다.There are a number of factors that affect the bioavailability of a medicament. The drug must be solution first before absorption, so the main factor is the rate of dissolution of the drug. Typical HIV protease inhibitor drug species have inferior physical properties, such as low solubility and low wettability, and therefore slow dissolution rate. Thus, single tablet or capsule formulations of these agents will have low bioavailability and need to be administered in larger amounts to achieve a therapeutic effect.

경구 투여를 위한 HIV 프로테아제 억제제의 유통되는 제제는 분말제 또는 정제 형태이다. 그러나, 이들 경구용 제제 중의 HIV 프로테아제 억제제는 일반적으로 불충분하게 용해되고, 그에 따라 상기 이유로 열등한 생체이용률을 갖는다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물의 물에 대한 용해도는 실온에서 단지 0.095 mg/mL이고 도 1에 나타낸 바와 같이 pH에 따라 현저하게 변하지 않는다. 또한, 화학식 I의 화합물은 불충분하게 습윤화된다. 따라서, 표준 규정법을 사용한 화합물의 제제화는 어렵고 어느 경우에도 생체이용률이 낮은 제제가 얻어진다.Circulated formulations of HIV protease inhibitors for oral administration are in powder or tablet form. However, HIV protease inhibitors in these oral formulations generally dissolve inadequately and therefore have inferior bioavailability for this reason. For example, the solubility of water of the compound of formula I in water is only 0.095 mg / mL at room temperature and does not vary significantly with pH as shown in FIG. 1. In addition, the compounds of formula I are insufficiently wetted. Therefore, formulation of the compound using the standard regulation method is difficult and in any case a formulation with low bioavailability is obtained.

따라서, HIV 프로테아제 억제제의 생체이용률을 개선하는 것은 본 분야에서의 중요한 목적으로서, 동일한 치료 효과를 얻기 위해 보다 소량의 약제가 투여되고 보다 낮은 빈도의 간격으로 보다 소량의 투약량이 요구되는 것과 같은 많은 이점을 제공함으로써 환자의 순응성이 개선된다.Thus, improving the bioavailability of HIV protease inhibitors is an important objective in the art, with many advantages such as smaller doses of medication and smaller doses required at lower frequency intervals to achieve the same therapeutic effect. By providing a patient's compliance is improved.

용해 속도가 제한되는 제제화를 피하고 생체이용률을 개선하기 위해, 본 발명자들은 화학식 I의 화합물을 경구 투여에 적합한 용액으로서 제제화하였다. 본 발명자들은 폴리에틸렌 글리콜 400(PEG400) 용액 중의 화학식 I의 화합물 농도가 10 mg/mL일 때 25-30%의 경구 생체이용률을 가짐을 알게 되었다(표 1). 그러나, PEG400 중 화학식 I의 화합물 농도가 높을 경우(화학식 I의 화합물 250 mg/용액 g) , 생체이용률은 10 mg/mL 용액에 의해 얻어지는 수치의 반으로 절감되고 얻어지는 최대 농도(Cmax)도 현저히 감소하였다(표 1).In order to avoid formulations with limited dissolution rates and to improve bioavailability, we formulated the compounds of formula (I) as solutions suitable for oral administration. We have found that the compound of formula I in solution of polyethylene glycol 400 (PEG400) has an oral bioavailability of 25-30% when the concentration of compound is 10 mg / mL (Table 1). However, when the concentration of the compound of formula I in PEG400 is high (250 mg / g of compound of formula I), the bioavailability is reduced to half of the value obtained by the 10 mg / mL solution and the maximum concentration (C max ) obtained is also remarkable. Decreased (Table 1).

놀랍게도, 본 발명자들은 화학식 I의 화합물이 d-알파 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트(비타민 E-TPGS)를 포함하는 용액으로서 투여될 때 화학식 I의 화합물의 생체이용률이 매우 개선됨을 알게 되었다. Surprisingly, the inventors have found that the bioavailability of the compounds of formula I is greatly improved when the compounds of formula I are administered as a solution comprising d-alpha tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate (vitamin E-TPGS).

비타민 E-TPGS는 비타민 E의 수용성 형태이며, 친유성 물질의 유제화를 촉진하는 부형제로서, 비이온계 계면활성제로서 작용하고, 특정 약제의 생체이용률을 개선하는 작용을 하는 것으로 인식되어 왔다. Vitamin E-TPGS is a water-soluble form of vitamin E and has been recognized as an excipient to promote emulsification of lipophilic substances, acting as a nonionic surfactant, and improving the bioavailability of certain drugs.

문헌 [The Lancet, 1991. 338, 212-214 Sokol R.J 등]에는 시클로스포린과 비타민 E-TPGS를 함께 투여하여 시클로스포린의 생체이용률이 개선되는 것으로 교시되어 있다. The Lancet, 1991. 338, 212-214 Sokol R.J et al. Teach that the administration of cyclosporin and vitamin E-TPGS together improves the bioavailability of cyclosporin.

WO 제95/31217호(Dumex Ltd)에는 토코페롤이, 특히 국부용 제제의 제조를 위해 실질적으로 수불용성인 약물의 용매 및(또는) 유화제로서 사용될 수 있는 것으로 교시되어 있다. 비타민 E-TPGS의 용도는, 지질층으로서 α-토코페롤을 고농도로 함유하는 제제 중에 사용되는 유화제로서 제7면, 8면 및 12면에 구체적으로 언급되어 있다. 실시예 1 내지 5와 같은, 비타민 E-TPGS를 함유하는 것으로 개시된 국부 투여용 제제의 예는 전형적으로 지질층(α-토코페롤), 약물, 및 제제에 대해 25 % w/w 미만의 유화제로서 비타민 E-TPGS를 포함한다. 여기에는 HIV 프로테아제 억제제 제제에 대해 언급되어 있지 않다.WO 95/31217 (Dumex Ltd) teaches that tocopherols can be used as solvents and / or emulsifiers of drugs that are substantially water insoluble, especially for the preparation of topical preparations. The use of vitamin E-TPGS is specifically mentioned on pages 7, 8 and 12 as emulsifiers used in formulations containing a high concentration of α-tocopherol as the lipid layer. Examples of formulations for topical administration disclosed to contain vitamin E-TPGS, such as Examples 1-5, typically have vitamin E as an emulsifier of less than 25% w / w for the lipid layer (α-tocopherol), drugs, and formulations. Contains TPGS. There is no mention of HIV protease inhibitor formulations.

본 출원의 우선일 이후이지만 출원일 이전에 공개된 WO 제96/36316(Abbott Laboratories)에는, 비타민 E-TPGS가 a) 친유성 약제(시클로스포린이 구체적으로 예시됨), b) 비타민 E-TPGS, 및 c) 친유성 상을 포함하는 자체 유화성 예비 농축 제제로서 친유성 화합물의 전달을 향상시키기 위해 사용될 수 있는 것으로 교시되어 있다. 실시예 2 및 4 등과 같은 개시된 제제의 전형적인 예는, 14 % w/w 미만의 유화제인 비타민 E-TPGS, 지질층 및 약물을 함유한다. 여기에는 HIV 프로테아제 억제제 제제에 대해 언급되어 있지 않다.WO 96/36316 (Abbott Laboratories) published after the priority date of the present application but prior to the filing date, vitamin E-TPGS includes a) a lipophilic agent (cyclosporine is specifically exemplified), b) vitamin E-TPGS, And c) a self-emulsifying preconcentrated formulation comprising a lipophilic phase, which can be used to enhance delivery of lipophilic compounds. Typical examples of the disclosed formulations, such as Examples 2 and 4, contain less than 14% w / w of emulsifier, vitamin E-TPGS, lipid layer and drug. There is no mention of HIV protease inhibitor formulations.

본 발명자들은 본 발명에 이르러 HIV 프로테아제 억제제의 생체이용률이 수용성 토코페롤 유도체, 특히 비타민 E-TPGS를 포함하는 액상 제제인 제제에 의해 현저히 향상될 수 있음을 알게 되었다. The inventors have now found that the bioavailability of HIV protease inhibitors can be significantly improved by formulations which are liquid formulations comprising water soluble tocopherol derivatives, in particular vitamin E-TPGS.

본 발명자들은 놀랍게도 a) HIV 프로테아제 억제제 및 b) 수용성 토코페롤 유도체를 약 1:0.5 내지 약 1:10 w/w의 비로 포함하는 제제가 생체이용률의 관점에서 유리한 특성을 가짐을 알게 되었다.The inventors have surprisingly found that formulations comprising a) an HIV protease inhibitor and b) a water soluble tocopherol derivative in a ratio of about 1: 0.5 to about 1:10 w / w have advantageous properties in terms of bioavailability.

따라서, 본 발명은 제1 측면에서 a) HIV 프로테아제 억제제 및 b) 수용성 토코페롤 유도체를 약 1:0.5 내지 약 1:10 w/w의 비로 포함하는 경구 투여용 제약 제제를 제공한다.Accordingly, the present invention provides a pharmaceutical formulation for oral administration in a first aspect comprising a) an HIV protease inhibitor and b) a water soluble tocopherol derivative in a ratio of about 1: 0.5 to about 1:10 w / w.

본 발명자들은 또한, HIV 프로테아제 억제제가 고농도로 존재하는 경우에도 a) HIV 프로테아제 억제제 및 b) 20 % w/w 이상의 비타민 E-TPGS와 같은 수용성 토코페롤 유도체를 포함하는 제제가 우수한 생체이용률을 가짐을 알게 되었다. The inventors also find that formulations comprising a) HIV protease inhibitors and water soluble tocopherol derivatives such as vitamin E-TPGS of at least 20% w / w have good bioavailability even when HIV protease inhibitors are present in high concentrations. It became.

본 발명자들은 HIV 프로테아제 억제제 및 수용성 토코페롤 유도체의 제제에서 친유성 상이 불필요하게 되어 비용이 감소되고 제제화가 보다 용이해짐을 알게 되었다. 친유성 상의 부재 및 생체이용률에 불리한 영향을 미치지 않으면서 보다 고농도의 HIV 프로테아제 억제제를 용해하는 능력은, 보다 소형으로, 보다 편리하며, 보다 저렴하고 용이하게 제제를 제조할 수 있음을 의미한다.The inventors have found that the lipophilic phase is unnecessary in the preparation of HIV protease inhibitors and water soluble tocopherol derivatives, thereby reducing costs and making formulation easier. The ability to dissolve higher concentrations of HIV protease inhibitors without adversely affecting the absence of lipophilic phases and bioavailability means that the formulations can be made smaller, more convenient, cheaper and easier.

따라서, 본 발명은 또 다른 측면에서, 친유성 상의 부재하에서 a) HIV 프로테아제 억제제 및 b) 20 % w/w 이상의 수용성 토코페롤 유도체를 포함하는 경구 투여용 제약 제제를 제공한다.Accordingly, in another aspect, the present invention provides a pharmaceutical formulation for oral administration comprising a) an HIV protease inhibitor and b) at least 20% w / w of a water soluble tocopherol derivative in the absence of a lipophilic phase.

또 다른 측면에서, 본 발명은 a) HIV 프로테아제 억제제 및 b) 20 % w/w 이상의 수용성 토코페롤 유도체를 a) : b)의 비가 약 1:0.5 내지 약 1:10 w/w이 되도록 포함하는 경구 투여용 제약 제제를 제공한다.In another aspect, the invention provides an oral formulation comprising a) an HIV protease inhibitor and b) a water soluble tocopherol derivative of at least 20% w / w such that the ratio of a): b) is from about 1: 0.5 to about 1:10 w / w Provided is a pharmaceutical formulation for administration.

바람직하게는, 수용성 토코페롤 유도체는 비타민 E-TPGS이다.Preferably, the water soluble tocopherol derivative is vitamin E-TPGS.

바람직하게는, 본 발명의 제제는 약 10 % 내지 약 60 % w/w, 바람직하게는 약 20 % 내지 약 50 % w/w, 보다 바람직하게는 약 30 % 내지 약 50 % w/w, 예를 들면 약 30 % w/w의 수용성 토코페롤 유도체, 바람직하게는 비타민 E-TPGS를 포함한다.Preferably, the formulation of the present invention is about 10% to about 60% w / w, preferably about 20% to about 50% w / w, more preferably about 30% to about 50% w / w, eg For example about 30% w / w of water soluble tocopherol derivatives, preferably vitamin E-TPGS.

바람직하게는, HIV 프로테아제 억제제는 화학식 I의 화합물이다.Preferably, the HIV protease inhibitor is a compound of formula (I).

본 발명의 제제에서 수용성 토코페롤 유도체에 대한 HIV 프로테아제 억제제의 비는 바람직하게는 약 1:0.5 내지 약 1:3 w/w, 예를 들면 약 1:0.67 내지 약 1:2.6 w/w, 보다 바람직하게는 약 1:1.3 내지 약 1:3 w/w이다.The ratio of the HIV protease inhibitor to the water soluble tocopherol derivative in the formulation of the present invention is preferably about 1: 0.5 to about 1: 3 w / w, for example about 1: 0.67 to about 1: 2.6 w / w, more preferably. Preferably from about 1: 1.3 to about 1: 3 w / w.

수용성 토코페롤 유도체, 특히 비타민 E-TPGS는 실온에서 왁스상 고체로서 존재한다. HIV 프로테아제 억제제 화합물은 수용성 토코페롤 유도체에만 용해된 형태로 환자에게 투여될 수 있으나, 제제의 물리적 특성이 개선되도록 추가의 제약 부형제가 부가되는 것이 바람직하다. 예를 들면, 연질 젤라틴 캡슐 중의 매스형 제제에 보다 적합한 유동성 액체가 얻어지도록 수용성 코토페롤 유도체에 대해 혼화성인 친수성, 비수성 용매를 부가한다. 더욱이, 본 발명자들은 수용성 토코페롤 유도체에 대해 혼화성인 친수성, 비수성 용매를 부가하여 HIV 프로테아제 억제제의 용해도가 개선되고 유효한 투약량을 전달하기 위해 필요한 제제의 부피가 더 감소됨을 알게 되었다. 바람직한 제약상 허용가능한 용매는 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜이다. 또한, 폴리비닐 피롤리돈이 사용될 수 있다. 비타민 E-TPGS 중의 HIV 프로테아제 억제제 제제에 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜을 부가하여, 연질 젤라틴 캡슐에 적합하게 채워질 수 있고 본 발명의 바람직한 형태를 나타내는 유동액이 얻어진다. Water soluble tocopherol derivatives, in particular vitamin E-TPGS, are present as waxy solids at room temperature. The HIV protease inhibitor compound may be administered to the patient in a form dissolved only in a water soluble tocopherol derivative, but additional pharmaceutical excipients are preferably added to improve the physical properties of the formulation. For example, a hydrophilic, non-aqueous solvent that is miscible with respect to the water soluble cotoferol derivative is added to obtain a flowable liquid that is more suitable for mass formulations in soft gelatin capsules. Moreover, the inventors have found that adding hydrophilic, non-aqueous solvents that are miscible with water soluble tocopherol derivatives improves the solubility of the HIV protease inhibitors and further reduces the volume of formulation required to deliver an effective dosage. Preferred pharmaceutically acceptable solvents are polyethylene glycol and propylene glycol. In addition, polyvinyl pyrrolidone may be used. By adding polyethylene glycol and propylene glycol to the HIV protease inhibitor formulation in vitamin E-TPGS, a fluid is obtained which can be suitably filled into soft gelatin capsules and which exhibits the preferred form of the invention.

화학식 I의 화합물이 비타민 E-TPGS, PEG400 및 프로필렌 글리콜의 혼합물로 제제화되는 경우, 화학식 I의 화합물의 생체이용률은 비타민 E-TPGS 단독의 제제와 비교해서 불리한 영향을 미치지 않았다. When the compound of formula (I) was formulated with a mixture of vitamin E-TPGS, PEG400 and propylene glycol, the bioavailability of the compound of formula (I) had no adverse effect compared to the formulation of vitamin E-TPGS alone.

바람직한 실시태양에 따라, 본 발명은 a) HIV 프로테아제 억제제 및 b) 수용성 토코페롤 유도체 및 c) 상기 수용성 토코페롤 유도체에 대해 혼화성인 친수성, 비수성 용매를 a) : b)의 비가 약 1:0.5 내지 약 1:10 w/w이 되도록 포함하는 경구 투여용 제약 제제를 제공한다.According to a preferred embodiment, the invention provides a hydrophilic, non-aqueous solvent which is miscible with respect to a) an HIV protease inhibitor and b) a water soluble tocopherol derivative and c) said water soluble tocopherol derivative with a ratio of a): b) from about 1: 0.5 to about Provided is a pharmaceutical formulation for oral administration comprising 1:10 w / w.

바람직하게는, 친수성, 비수성 용매는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 및 폴리비닐 피롤리디논으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 친수성, 비수성 용매는 폴리에틸렌 글리콜 400과 같은 폴리에틸렌 글리콜, 및 프로필렌 글리콜의 혼합물이다. 본 발명의 제제 중의 친수성 비수성 용매의 양은 약 15 % 내지 95 중량%, 예를 들면 약 25 % 내지 약 60 % w/w이다.Preferably, the hydrophilic, nonaqueous solvent is selected from polyethylene glycol, propylene glycol and polyvinyl pyrrolidinone. More preferably, the hydrophilic, nonaqueous solvent is a mixture of polyethylene glycol, such as polyethylene glycol 400, and propylene glycol. The amount of hydrophilic non-aqueous solvent in the formulation of the present invention is about 15% to 95% by weight, for example about 25% to about 60% w / w.

바람직한 측면에서, 본 발명은 필수적으로 (a) HIV 프로테아제 억제제, (b) 비타민 E-TPGS, (c) 폴리에틸렌 글리콜 및 (d) 프로필렌 글리콜으로 이루어진 경구 투여용 제약 제제를 제공한다.In a preferred aspect, the present invention provides a pharmaceutical formulation for oral administration consisting essentially of (a) an HIV protease inhibitor, (b) vitamin E-TPGS, (c) polyethylene glycol and (d) propylene glycol.

추가의 바람직한 측면에서, 본 발명은 필수적으로 (a) 3S-[3R*(1R*, 2S*)]-[3-[[(4-아미노페닐)술포닐](2-메틸프로필)-아미노]-2-히드록시-1-페닐메틸)프로필]카르밤산 테트라히드로-3-푸라닐 에스테르, [3-(S)-N-(3-테트라히드로푸라닐옥시카르보닐)아미노-1-(N,N-이소부틸-4-아미노벤젠술포닐)아미노-2-(S)-히드록시-4-페닐부탄, (b) 비타민 E-TPGS, (c) 폴리에틸렌 글리콜 및 (d) 프로필렌 글리콜로 이루어진 제약 제제를 제공한다.In a further preferred aspect, the present invention is essentially directed to (a) 3S- [3R * (1R * , 2S * )]-[3-[[(4-aminophenyl) sulfonyl] (2-methylpropyl) -amino ] -2-hydroxy-1-phenylmethyl) propyl] carbamic acid tetrahydro-3-furanyl ester, [3- (S) -N- (3-tetrahydrofuranyloxycarbonyl) amino-1- ( N, N-isobutyl-4-aminobenzenesulfonyl) amino-2- (S) -hydroxy-4-phenylbutane, (b) vitamin E-TPGS, (c) polyethylene glycol and (d) propylene glycol Provided is a pharmaceutical formulation.

본 발명의 제제는 바람직하게는 캡슐, 보다 바람직하게는 연질 젤라틴 캡슐 형태로 제공된다.The formulations of the invention are preferably provided in the form of capsules, more preferably soft gelatin capsules.

HIV 프로테아제-억제 화합물, 특히 화학식 I의 화합물의 제약상 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이들 에스테르의 염, 또는 안전하고 치료적으로 유효한 양으로 인간 피험자에게 투여될 때 항바이러스적으로 활성인 대사산물 또는 그의 잔류물을 (직접적 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 임의의 다른 화합물이 본 발명에 포함된다. Pharmaceutically acceptable salts, esters, or salts of these esters of HIV protease-inhibiting compounds, in particular compounds of Formula I, or metabolites that are antivirally active when administered to a human subject in a safe and therapeutically effective amount or Any other compound that can provide its residue (directly or indirectly) is included in the present invention.

HIV 프로테아제-억제 화합물은 본원에 참고로 인용된 WO 제95/24385호, WO 제94/13629호, WO 제92/16501호, WO 제95/16688호, WO 제94/13085호, WO 제US94/12562호, US 제93/59038호, EP 제541168호, WO 제94/14436호, WO 제95/09843호, WO 제95/32185호, WO 제94/15906호, WO 제94/15608호, WO 제94/04492호, WO 제92/08701호, WO 제95/32185호, 및 미국 특허 제5,256,783; 5,475,136; 5,461,067; 5,484,926; 5,476,874; 5,475,027; 5,482,947; 및 5,475,013호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다. HIV protease-inhibiting compounds are described in WO 95/24385, WO 94/13629, WO 92/16501, WO 95/16688, WO 94/13085, WO 9494, incorporated herein by reference. / 12562, US 93/59038, EP 541168, WO 94/14436, WO 95/09843, WO 95/32185, WO 94/15906, WO 94/15608 WO 94/04492, WO 92/08701, WO 95/32185, and US Pat. No. 5,256,783; 5,475,136; 5,461,067; 5,484,926; 5,476,874; 5,475,027; 5,482,947; And 5,475,013.

화학식 I의 화합물은 본원에 참고로 인용된 WO 제94/05639호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다.Compounds of formula (I) can be prepared as disclosed in WO 94/05639, which is incorporated herein by reference.

수용성 토코페롤 유도체는 적합한 에스테르화 공정에 의해 제조될 수 있다. 적합한 절차는 당업계 숙련자가 쉽게 알 수 있을 것이다. 예를 들면, 비타민 E-TPGS는 미국 특허 제2,680,649호 및 동 제5,234,695호에 개시된 바와 같이 폴리에틸렌 글리콜 1000을 결정질 d-알파 토코페릴산 숙시네이트의 산기로 에스테르화하여 제조될 수 있다.Water soluble tocopherol derivatives may be prepared by suitable esterification processes. Suitable procedures will be readily apparent to those skilled in the art. For example, vitamin E-TPGS can be prepared by esterifying polyethylene glycol 1000 with an acid group of crystalline d-alpha tocopheryl acid succinate as disclosed in US Pat. Nos. 2,680,649 and 5,234,695.

본원에서 사용된 "용매"라는 용어는, 제약적으로 또는 의학적으로 허용가능하고, 용액화되도록 HIV 프로테아제 억제 화합물을 용해하며, 캡슐 쉘(shell)을 실질적으로 파쇄하지 않는 용매 또는 공용매를 의미한다.As used herein, the term "solvent" refers to a solvent or co-solvent that is pharmaceutically or medically acceptable and that dissolves the HIV protease inhibiting compound to be solution and that does not substantially break the capsule shell.

300 내지 1000개의 폴리에틸렌 글리콜 단량체 단위(CH2CH2O)를 함유하는 폴리에틸렌 글리콜은 용매로서 유리하게 사용될 수 있고, 평균 분자량이 300 내지 1000이고 약 300 내지 400 개의 상기 폴리에틸렌 글리콜 단량체 단위를 함유하는 폴리에틸렌 글리콜이 용매로서 유리하게 사용될 수 있다.Polyethylene glycols containing 300 to 1000 polyethylene glycol monomeric units (CH 2 CH 2 O) can be advantageously used as a solvent, polyethylene having an average molecular weight of 300 to 1000 and containing about 300 to 400 such polyethylene glycol monomeric units Glycols can advantageously be used as solvents.

또한, 적합할 수 있는 다른 용매 또는 공용매로는 프로필렌 글리콜, 알코올, 글리세린, 및 소르비톨을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 용매 또는 공용매의 농도는 0.1 % 내지 10 %의 범위가 적합할 수 있다. 또한, 0 - 10 %의 물이 공용매로 사용될 수 있다.In addition, other solvents or cosolvents that may be suitable include, but are not limited to, propylene glycol, alcohols, glycerin, and sorbitol. The concentration of the solvent or cosolvent may suitably range from 0.1% to 10%. In addition, 0-10% of water may be used as cosolvent.

본원에서 사용된 친유성 상이라는 용어는, 예를 들면 글리세롤의 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜의 지방산 에스테르 및 식물성유와 같은 1종 이상의 소수성 성분을 나타낸다.The term lipophilic phase as used herein refers to one or more hydrophobic components such as, for example, fatty acid esters of glycerol, fatty acid esters of propylene glycol and vegetable oils.

본 발명의 제제가 캡슐제로 제공되는 경우, 캡슐 쉘은 적합하게는 젤라틴으로 제조될 수 있고, 아니드리소르브, 글리세린 또는 소르비톨과 같은 가소제, 물, 보존제, 착색제, 및 불투명화제를 포함할 수 있다. 위장관에 빨리 용해되는 젤라틴 캡슐 및 이들 캡슐의 제조를 위해, 본원에 그 내용이 참고로 인용된 문헌[Remington's Practice of Pharmacy; Martin and Cook, 제12판]에서 제467면의 탄성 캡슐이라는 표제 아래 부분 내지 제469면을 참조할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐 및 그의 제조에 대해, 본원에 모두 참고로 인용된 미국 특허 제2,899,361호, 뿐만 아니라 동 제2,928,128호를 참조할 수 있다. 또한, 연질 젤라틴 캡슐 기술의 논의를 위해, 본원에 참고로 인용된 문헌 [The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 저자: Lackman, Lieberman and Kanig (1970), 제359 - 389면, 발행자: 펜실바니아주 필라델피아 소재의 Lea and Febiger]을 참조할 수 있다.When the formulations of the present invention are provided in capsules, the capsule shell may suitably be made of gelatin and may include plasticizers such as anyridsorb, glycerin or sorbitol, water, preservatives, colorants, and opacifying agents. . Gelatin capsules that dissolve quickly in the gastrointestinal tract and for the preparation of these capsules are described in Remington's Practice of Pharmacy; Martin and Cook, Twelfth Edition, are referred to under the heading Elastic Capsule on page 467 to pages 469. For soft gelatin capsules and their preparation, reference may be made to US Pat. No. 2,899,361, as well as US Pat. No. 2,928,128, which is incorporated herein by reference in its entirety. Also, for a discussion of soft gelatin capsule technology, The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, author: Lackman, Lieberman and Kanig (1970), pp. 359-389, published by Philadelphia, PA Lea and Febiger.

본 발명의 캡슐은 임의의 형태일 수 있고, 적합하게는 타원형, 달걀형 또는 말단이 둥근 원통형과 같이 신장될 수 있다. 약 10 내지 1500 mg 범위의 화학식 I의 화합물이 적합하게 사용될 수 있다. 바람직하게는, 캡슐은 25 mg, 50 mg, 150 mg 또는 200 mg의 화학식 I의 화합물을 함유할 수 있다. 특히, 각 캡슐은 용액 중에 화학식 I의 화합물을 10 내지 1000 mg/mL, 가장 바람직하게는 25 내지 500 mg/mL의 농도로 함유한다. 본원에서 사용된 농도는 '화학식 I의 화합물(mg 단위)/용액(mL 단위)'을 의미한다. 하기 실시예의 부피가 유지되어 거기서 제시된 농도가 제공되도록 연질 젤라틴 캡슐은 다수의 제조사로부터 입수할 수 있는 것으로부터 선택된다. 바람직하게는, 캡슐을 북아메리카 R P 쉐러(Scherer)에 의해 제조된 Size No. 12의 직사각형, 또는 Size No. 3의 달걀형인 백색의 불투명한 연질 젤라틴 캡슐이다.The capsules of the present invention may be in any form and may suitably be elongated, such as oval, oval or rounded, cylindrical in shape. Compounds of formula (I) in the range of about 10 to 1500 mg can be suitably used. Preferably, the capsule may contain 25 mg, 50 mg, 150 mg or 200 mg of the compound of formula (I). In particular, each capsule contains a compound of formula (I) in solution at a concentration of 10 to 1000 mg / mL, most preferably 25 to 500 mg / mL. Concentration as used herein means 'compound of formula I in mg / solution in mL.' Soft gelatin capsules are selected from those available from a number of manufacturers so that the volume of the following examples is maintained to provide the concentrations presented therein. Preferably, the capsule is size no. Manufactured by North America R P Scherer. 12 rectangles, or Size No. 3 oval, white opaque soft gelatin capsules.

본 발명에 따른 바람직한 제제는 총 용액의 약 1 내지 약 50 중량% 양의 HIV 프로테아제 억제 화합물(바람직하게는 화학식 I의 화합물), 및 총 용액의 약 5 내지 약 100 중량% 양의 비타민 E-TPGS, 총 용액의 약 15 내지 약 95 중량% 양의 폴리에틸렌 글리콜 및 총 용액의 약 0.1 내지 10 중량% 양의 프로필렌 글리콜을 포함한다. 제제는 약 0 내지 10 중량% 양의 물을 임의로 함유할 수 있다. Preferred preparations according to the invention are HIV protease inhibitory compounds (preferably compounds of formula I) in an amount of about 1 to about 50% by weight of the total solution, and vitamin E-TPGS in an amount of about 5 to about 100% by weight of the total solution Polyethylene glycol in an amount from about 15 to about 95 weight percent of the total solution and propylene glycol in an amount from about 0.1 to 10 weight percent of the total solution. The formulations may optionally contain water in an amount of about 0-10% by weight.

본원에서 사용된 "치료 유효량"의 화학식 I의 화합물이라는 의미는, 각 캡슐이 바람직하게는 25 mg, 50 mg, 150 mg 또는 300 mg의 화학식 I의 화합물을 함유한 것인 본원에 개시된 형태의 1종 이상의 캡슐을 의미한다. 환자의 초기 치료에 있어서, 약 100 내지 3000 mg의 화학식 I의 화합물 투약량, 이어서 약 100 mg 내지 5000 mg의 화학식 I의 화합물 투약량이 사용될 수 있다. 이 후, 환자에 따라 100 내지 5000 mg의 화학식 I의 화합물 지속 투약량이 투여될 수 있다. 적합한 투약 섭생은 예를 들면 1일 2회 1200 mg의 화학식 I의 화합물이 될 수 있다. As used herein, "therapeutically effective amount" of a compound of formula (I) means that each capsule preferably contains 25 mg, 50 mg, 150 mg or 300 mg of a compound of formula (I) in the form disclosed herein. Means more than one capsule. In the initial treatment of a patient, a dosage of about 100 to 3000 mg of a compound of formula I can be used followed by a dosage of about 100 mg to 5000 mg of a compound of formula I. Thereafter, a sustained dose of 100 to 5000 mg of the compound of formula I may be administered, depending on the patient. Suitable dosage regimens can be, for example, 1200 mg of the compound of formula (I) twice daily.

본 발명에 따른 제제는 액상, 예를 들면 시럽제, 현탁제, 또는 용액제를 포함하는 직접 경구 투여에 적합한 각종의 형태로 제공될 수 있다. 본 발명에 따른 제제는 이들 제제에 통상적으로 사용되는 부형제인 다른 제약상 허용가능한 담체를 포함할 수 있다. 즉, 예를 들면 시럽제는 당 시럽제, 소르비톨 또는 수소화 포도당 시럽제 또는 아스파탐, 나트륨 사카린, 아세술팜 K 등과 같은 인공 감미료를 포함할 수 있다. 현탁제로는 메틸셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 카르멜로스 나트륨 또는 분산성 셀룰로오스 등을 들 수 있다. 용액으로는 액상 포도당, 과당 또는 크실리톨 등이 있다.The preparations according to the invention may be provided in a variety of forms suitable for direct oral administration, including liquids, for example syrups, suspensions, or solutions. The formulations according to the invention may comprise other pharmaceutically acceptable carriers which are excipients commonly used in these formulations. That is, for example, syrups may include sugar syrups, sorbitol or hydrogenated glucose syrups or artificial sweeteners such as aspartame, sodium saccharin, acesulfame K and the like. Examples of the suspending agent include methyl cellulose, microcrystalline cellulose, sodium carmellose or dispersible cellulose. Solutions include liquid glucose, fructose or xylitol.

본 발명의 제제는 제약 산업에서 제제의 제조에 통상적으로 사용되는 방법 및 기술을 사용하여 제조될 수 있다.The formulations of the invention can be prepared using the methods and techniques commonly used in the manufacture of formulations in the pharmaceutical industry.

본 발명에 따른 제제는 통상의 방법, 예를 들면 확립된 제약 기술을 사용하여 성분을 용해 또는 현탁시켜서 하나 이상의 용기에 성분을 적합하게 혼합함으로써 제조될 수 있다. HIV 프로테아제-억제 화합물은, 용해가 용이해지도록 약 65 ℃로 가열된 액화 유화제-용매 혼합물 중에서 용해될 수 있다. 화합물이 완전히 용해된 후, 얻어진 용액에 프로필렌 글리콜이 부가될 수 있다. 최종 용액인 28-35 ℃의 투명한 유동액이 연질 젤라틴 캡슐에 적합하게 충전될 수 있다. 수중에 용해될 때 이와 같은 제제는 생체이용률이 개선된 투명 용액을 형성한다.The formulations according to the invention can be prepared by dissolving or suspending the components using conventional methods such as established pharmaceutical techniques to suitably mix the components in one or more containers. The HIV protease-inhibiting compound can be dissolved in a liquefied emulsifier-solvent mixture heated to about 65 ° C. to facilitate dissolution. After the compound is completely dissolved, propylene glycol can be added to the resulting solution. A clear fluid at 28-35 ° C., the final solution, may be suitably filled in soft gelatin capsules. When dissolved in water, such agents form clear solutions with improved bioavailability.

본 발명에 따른 제제에서, 화합물 I의 화합물 필요량은 처리될 증상의 정도 및 수령자의 연령 및 상태를 포함하는 다수의 요소에 좌우되며, 최종적으로 담당 내과의의 판단에 따른다. 그러나 일반적으로, 적합한 유효 투약량은 1일 수령자 체중 kg 당 5 내지 100 mg, 유리하게는 체중 kg 당 8 내지 70 mg, 바람직하게는 체중 kg 당 8 내지 50 mg의 범위일 수 있다. 목적하는 투약량은 바람직하게는, 예를 들면 단위 투약형 당 활성 성분 25 내지 500 mg을 함유하는 단위 투약형으로 투여된 1, 2, 3, 4 또는 그 이상의 하위 투약량으로 제공될 수 있다.In the preparations according to the invention, the required amount of the compound of compound I depends on a number of factors, including the extent of the condition to be treated and the age and condition of the recipient, and finally the judgment of the attending physician. In general, however, a suitable effective dosage may range from 5 to 100 mg per kg of body weight per day, advantageously from 8 to 70 mg per kg of body weight, preferably from 8 to 50 mg per kg of body weight. The desired dosage may preferably be provided in one, two, three, four or more subdoses, eg, administered in unit dosage form containing 25 to 500 mg of active ingredient per unit dosage form.

본 발명에 따른 제제는, HIV 감염을 포함하는 인간 레트로바이러스 감염, 및 이들 감염으로부터 얻어지는 궁극적인 임상 증상, 예를 들면 AIDS, ARC, 진행성 전신화 림프절증(PGL) 및 HIV-혈청반응 양성 증상 및 AIDS-항체 양성 증상의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다. The preparations according to the invention can be used for human retroviral infections, including HIV infections, and ultimate clinical symptoms resulting from these infections, such as AIDS, ARC, progressive systemic lymphadenopathy (PGL) and HIV-serum positive symptoms, and It can be used for the treatment or prevention of AIDS-antibody positive symptoms.

본 발명에 따른 제제는, 뉴클레오사이드 역 전사효소 억제제, 예를 들면 지도부딘, 잘시타빈, 라미부딘, 디다노신, 스타부딘, 5-클로로-2',3'-디데옥시-3'-플루오로우리딘 및 (2R,5S)-5-플루오로-1-[2-(히드록시메틸)1,3-옥사티올란-5-일]시토신; 비뉴클로오사이드 역 전사효소 억제제, 예를 들면 네비라핀, TIBO, 및 α-APA; HIV 프로테아제 억제제, 예를 들면 사퀴나비르, 인디나비르 및 리토나비르; 기타 항 HIV제, 예를 들면 가용성 CD4; 면역성 조절제, 예를 들면 인터류킨 II, 에리트로포에틴, 투카레졸; 및 인터페론, 예를 들면 α-인터페론과 같은, HIV 감염의 치료에 적합한 다른 치료제와 함께 의약 치료에 사용될 수 있다.The preparations according to the invention are nucleoside reverse transcriptase inhibitors such as zidovudine, zalcitabine, lamivudine, didanosine, stavudine, 5-chloro-2 ', 3'-dideoxy-3'-fluorouri Dine and (2R, 5S) -5-fluoro-1- [2- (hydroxymethyl) 1,3-oxathiolan-5-yl] cytosine; Nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors such as nevirapine, TIBO, and α-APA; HIV protease inhibitors such as saquinavir, indinavir and ritonavir; Other anti-HIV agents, for example soluble CD4; Immunomodulatory agents such as interleukin II, erythropoietin, tucarazole; And other therapeutic agents suitable for the treatment of HIV infection, such as interferon, for example α-interferon.

이들 조합된 치료용 성분은 각각의, 또는 조합된 제제로 동시에, 또는 다른 시간에, 예를 들면 조합된 효과가 얻어지도록 순차적으로 투여될 수 있다.These combined therapeutic ingredients may be administered simultaneously, or at different times, in each or in combination, for example, sequentially so that a combined effect is obtained.

도 1은 pH 변화에 따른 화학식 I의 화합물의 용해도를 나타낸다.1 shows the solubility of the compound of formula I with pH change.

하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것으로 본 발명의 합당한 범위를 제한하는 것은 아니다.The following examples are intended to illustrate the present invention and are not intended to limit the scope of the present invention.

실시예 1Example 1

액상 제제를 하기와 같이 제조하였다:Liquid formulations were prepared as follows:

1) 조성물1) composition

성분ingredient 약(mg/캡슐)Drug (mg / capsule) 화학식 I의 화합물Compound of formula (I) 150.0150.0 비타민 E-TPGSVitamin E-TPGS 400.0400.0 폴리에틸렌 글리콜 400 NFPolyethylene Glycol 400 NF 200.5200.5 프로필렌 글리콜 USPPropylene Glycol USP 39.539.5

2) 제조 방법2) manufacturing method

비타민 E-TPGS(이스트맨 케미칼 코포레이션으로부터 입수됨) 4 kg을 액화될 때까지 50 ℃로 가열하였다. 액화된 비타민 E-TPGS에, 50 ℃로 가열된 폴리에틸렌 글리콜 400(PEG400) (저급 알데히드, < 10 ppm, 유니온 카바이드 또는 다우 케미칼 코포레이션으로부터 입수됨) 2.005 kg을 부가하고 균질의 용액이 형성될 때까지 혼합하였다. 얻어진 용액을 65 ℃로 가열하였다. 화학식 I의 화합물 1.5 kg을 비타민 E-TPGS 및 PEG400의 액화 용액에 용해하였다. 실온의 프로필렌 글리콜 0.395 kg을 부가하고 균질의 용액이 형성될 때까지 혼합하였다. 용액을 28-35 ℃로 냉각하였다. 이어서, 용액을 탈기하였다. 바람직하게는, 캡슐 충전기에 의해, 28-35℃에서, 휘발성 물질이 없는 화합물 150 mg에 해당하는 충전 중량이 되도록 혼합물을 Size 12의 직사각형의 백색 불투명 연질 젤라틴 캡슐로 캡슐화하였다. 일정한 충전 함수율이 3 - 6%이고 쉘 경도가 7 - 10 뉴우톤이 되도록 캡슐 쉘을 건조하고, 적합한 용기에 배치하였다.4 kg of vitamin E-TPGS (obtained from Eastman Chemical Corporation) were heated to 50 ° C. until liquefied. To liquefied vitamin E-TPGS is added 2.005 kg of polyethylene glycol 400 (PEG400) (low aldehyde, <10 ppm, obtained from Union Carbide or Dow Chemical Corporation) heated to 50 ° C. until a homogeneous solution is formed. Mixed. The resulting solution was heated to 65 ° C. 1.5 kg of compound of formula I were dissolved in a liquefied solution of vitamin E-TPGS and PEG400. 0.395 kg of propylene glycol at room temperature were added and mixed until a homogeneous solution was formed. The solution was cooled to 28-35 ° C. The solution was then degassed. Preferably, the capsules were encapsulated in a rectangular white opaque soft gelatin capsule of size 12 at 28-35 ° C. to a fill weight corresponding to 150 mg of compound without volatiles. The capsule shell was dried and placed in a suitable container so that the constant filling water content was 3-6% and the shell hardness was 7-10 Newtons.

실시예 2Example 2

래트(rat) 및 비글 도그(beagle dog) 중의 화학식 I의 화합물의 약물 동력학Pharmacokinetics of Compounds of Formula (I) in Rats and Beagle Dogs

PEG400에 용해된 10, 24.1, 및 50 mg/kg의 화학식 I의 화합물 투약량을 Hsd: 스프라그 다우리 SD 래트에 정맥내 및 경구 투여한 후, 화학식 I의 화합물의 약물 동력학을 평가하였다. 또한 Hsd 래트 및 비글 도그에서 D-알파 토코페릴 PEG 1000 숙시네이트(TPGS), 및 비타민 E-TPGS, PEG400 및 프로필렌 글리콜의 혼합물의 약물 동력학을 평가하였다.Compound dosages of Formula I of 10, 24.1, and 50 mg / kg dissolved in PEG400 were intravenously and orally administered to Hsd: Sprague Dawley SD rats, followed by pharmacokinetics of compounds of Formula I. The pharmacokinetics of D-alpha tocopheryl PEG 1000 succinate (TPGS), and mixtures of vitamin E-TPGS, PEG400 and propylene glycol, were also evaluated in Hsd rats and beagle dogs.

래트 약물 동력학Rat Pharmacokinetics

PEG400에 용해된 10 및 50 mg/kg의 화학식 I의 화합물 투약량을 정맥내 주사법에 따라, 또는 PEG400에 용해된 10, 24.1 및 50 mg/kg의 화학식 I의 화합물 투약량을 위관 영양법에 따라 캐뉼러로 처리된 4 마리의 Hsd 래트 군에 개별 투여하였다. 4마리의 다른 동물은 PEG400 및 비타민 E-TPGS를 포함하는 용액에 화학식 I의 화합물을 함유하는 각 캡슐을 11 mg/kg의 평균 투약량으로 수용하였다. 투약 후 2분 내지 7 시간의 다양한 시간에 걸쳐 혈액 샘플을 취하였다. 화학식 I의 화합물의 약물 동력학 주요 파라미터를 표 1에 요약한다.Dosage of 10 and 50 mg / kg of compound of formula I dissolved in PEG400 was administered by intravenous injection or 10, 24.1 and 50 mg / kg of compound of formula I dissolved in PEG400 was administered by cannula according to gavage. Each group of 4 Hsd rats treated was individually administered. Four other animals received an average dosage of 11 mg / kg of each capsule containing the compound of formula I in a solution comprising PEG400 and vitamin E-TPGS. Blood samples were taken over various time periods from 2 minutes to 7 hours after dosing. The main pharmacokinetic parameters of the compounds of formula (I) are summarized in Table 1.

비글 도그 약물 동력학Beagle Dog Pharmacokinetics

비들 도그 중의 화학식 I의 화합물의 약물 동력학 주요 파라미터를 표 2에 요약한다.The pharmacokinetic main parameters of the compounds of formula (I) in bidle dogs are summarized in Table 2.

다양한 제제로 처리된 래트 중의 화학식 I의 화합물의 약물 동력학Pharmacokinetics of Compounds of Formula I in Rats Treated with Various Formulations 제제(% w/w)Formulation (% w / w) 투약량(mg/kg)Dosage (mg / kg) 경로Route Cmax(μM)C max (μM) Tmax(시간)T max (hours) AUC(μM.시간)AUC (μM.hour) FF PEG400 용액 중10 mg/mL (I)10 mg / mL in PEG400 solution (I) 1010 정맥내Intravenous 42.6±12.242.6 ± 12.2 2분a 2 minutes a 9.0±1.09.0 ± 1.0 29%29% 경구oral- 2.6±1.32.6 ± 1.3 0.4±0.20.4 ± 0.2 2.6±0.32.6 ± 0.3 PEG400 용액 중10 mg/mL (I)10 mg / mL in PEG400 solution (I) 5050 정맥내Intravenous 107±11107 ± 11 2분a 2 minutes a 71.5±4.371.5 ± 4.3 25%25% 경구oral- 7.9±3.47.9 ± 3.4 0.9±0.20.9 ± 0.2 18.2±8.618.2 ± 8.6 PEG400 용액 중250 mg/gm (I)250 mg / gm (I) in PEG400 solution 24.124.1 경구oral- 0.8±0.30.8 ± 0.3 2.5±2.22.5 ± 2.2 2.5±0.82.5 ± 0.8 11.6%b 11.6% b 21.8 %의 (I),63.3 %의 비타민 E-TPGS,14.9 %의 기타 완충 성분21.8% (I), 63.3% vitamin E-TPGS, 14.9% other buffering ingredients 1111 경구oral- 1.4±0.71.4 ± 0.7 2.3±2.32.3 ± 2.3 2.6±1.22.6 ± 1.2 26.3%b 26.3% b 25 %의 (I),60.75 %의 비타민 E-TPGS,14.25 %의 기타 완충 성분25% (I), 60.75% vitamin E-TPGS, 14.25% other buffering ingredients 2121 경구oral- 2.7±1.42.7 ± 1.4 2.7±2.02.7 ± 2.0 5.2±2.55.2 ± 2.5 27.5%b 27.5% b 23.2 %의 (I),27.2 %의 PEG40044.8 %의 비타민 E-TPGS,4.8%의 프로필렌 글리콜23.2% (I), 27.2% PEG400 44.8% Vitamin E-TPGS, 4.8% Propylene Glycol 1111 경구oral- 2.8±1.12.8 ± 1.1 1.1±0.61.1 ± 0.6 4.2±1.64.2 ± 1.6 42.4%b 42.4% b 수치의 각 세트는 평균 ± 표준 편차이다.a: 초기값에 외삽되지 않은 농도에서 측정된 최초의 시간,b: 정맥내 10 mg/kg의 투약량으로 정규화된 F 수치Cmax: 최대 농도 실측치를 각 농도 실측치로부터 계산하였다.tmax: 최대 농도 실측치에서의 시간을 각 농도 실측치로부터 계산하였다.AUC: 농도 시간 곡선 아래의 영역(Area Under the Concentration time curve)으로서, 각 동물에 대해 결정하였다.F: 경구 AUC/정맥내 AUC에 의해 결정된 생체이용률.모든 퍼센트는 w/w 기준이다.Each set of values is the mean ± standard deviation. a : initial time measured at concentration not extrapolated to initial value, b : F value normalized to a dose of 10 mg / kg intravenously C max : maximum concentration measured from each concentration measured t max : maximum concentration The time at actual value was calculated from each concentration actual value. AUC: Area Under the Concentration time curve, determined for each animal. F: Bioavailability determined by oral AUC / intravenous AUC All percentages are based on w / w.

캡슐 당 150 mg의 화학식 I의 화합물을 포함하는 다양한 제제로 처리된 비글 도그 중의 화학식 I의 화합물의 약물 동력학Pharmacokinetics of Compounds of Formula I in Beagle Dogs Treated with Various Formulations Containing 150 mg of Compounds of Formula I Per Capsule 제제(% w/w)Formulation (% w / w) 투약량(mg/kg)Dosage (mg / kg) Cmax(μM)C max (μM) Tmax(시간)T max (hours) AUC(μM.시간)AUC (μM.hour) 21.8 %의 (I),63.3 %의 비타민 E-TPGS,14.9 %의 기타 완충 성분21.8% (I), 63.3% vitamin E-TPGS, 14.9% other buffering ingredients 15.315.3 11.1±1.811.1 ± 1.8 1.6±0.91.6 ± 0.9 29.3±5.329.3 ± 5.3 23.2 %의 (I),27.2 %의 PEG400,44.8 %의 비타민 E-TPGS,4.8%의 프로필렌 글리콜23.2% (I), 27.2% PEG400, 44.8% Vitamin E-TPGS, 4.8% Propylene Glycol 15.315.3 13.6±2.313.6 ± 2.3 1.1±0.61.1 ± 0.6 32.9±7.432.9 ± 7.4 20.0 %의 (I),39.0 %의 PEG400,39.0 %의 비타민 E-TPGS,2%의 프로필렌 글리콜20.0% (I), 39.0% PEG400, 39.0% Vitamin E-TPGS, 2% Propylene Glycol 15.315.3 13.1±4.413.1 ± 4.4 0.6±0.40.6 ± 0.4 30.5±11.230.5 ± 11.2 수치의 각 세트는 평균 ± 표준 편차이다.Cmax: 최대 농도 실측치를 각 농도 실측치로부터 계산하였다.tmax: 최대 농도 실측치에서의 시간을 각 농도 실측치로부터 계산하였다.AUC: 농도 시간 곡선 아래의 영역으로서, 각 동물에 대해 결정하였다.모든 퍼센트는 w/w 기준이다.Each set of values is the mean ± standard deviation. C max : The maximum concentration actual value was calculated from each concentration measurement t max : The time at the maximum concentration actual value was calculated from each concentration actual value AUC: The area under the concentration time curve As determined for each animal, all percentages are based on w / w.

도그에 300 mg의 화학식 I의 화합물을 경구 투여한 후의 약물 동력학 파라미터 측정치(평균 ± 표준편차; n=3)Pharmacokinetic parameter measurements (average ± standard deviation; n = 3) after oral administration of 300 mg of the compound of formula I to the dog 제제Formulation Cmax(μg/mL)C max (μg / mL) Tmax(시간)T max (hours) t1/2(시간)t 1/2 (hours) AUC(0 내지 24 시간)(시간xμg/mL)AUC (0 to 24 hours) (times x μg / mL) 건조 충전제Dry filler 00 00 00 00 PVC 현탁제a PVC suspending agent a 0.03±0.01b 0.03 ± 0.01 b 3.0±03.0 ± 0 1.2±0.11.2 ± 0.1 0.12±0.04b 0.12 ± 0.04 b PEG400PEG400 3.85±1.253.85 ± 1.25 1.1±0.91.1 ± 0.9 4.2±1.74.2 ± 1.7 12.2±1.4612.2 ± 1.46 20 %의 비타민 E-TPGS20% Vitamin E-TPGS 5.41±0.695.41 ± 0.69 1.7±0.61.7 ± 0.6 3.6±0.83.6 ± 0.8 22.1±4.5222.1 ± 4.52 25 %의 비타민 E-TPGS25% vitamin E-TPGS 5.03±0.445.03 ± 0.44 1.7±0.61.7 ± 0.6 2.0±0.82.0 ± 0.8 20.6±4.8520.6 ± 4.85 30 %의 비타민 E-TPGS30% vitamin E-TPGS 8.24±0.128.24 ± 0.12 1.3±0.61.3 ± 0.6 2.0±0.72.0 ± 0.7 23.5±4.9723.5 ± 4.97 40 %의 비타민 E-TPGS40% Vitamin E-TPGS 6.92±0.946.92 ± 0.94 1.7±0.61.7 ± 0.6 1.9±0.61.9 ± 0.6 24.4±4.5524.4 ± 4.55 50 %의 비타민 E-TPGS(CTM)50% Vitamin E-TPGS (CTM) 7.63±1.467.63 ± 1.46 1.7±0.61.7 ± 0.6 2.5±1.32.5 ± 1.3 26.8±8.2726.8 ± 8.27 a (n=1)b 300 mg 투약량으로 정규화됨a (n = 1) b normalized to 300 mg dosage

Claims (11)

(a) 3S-[3R*(1R*, 2S*)]-[3-[[(4-아미노페닐)술포닐](2-메틸프로필)-아미노]-2-히드록시-1-페닐메틸)프로필]카르밤산 테트라히드로-3-푸라닐 에스테르, (b) 수용성 토코페롤 유도체 및 (c) 상기 수용성 토코페롤 유도체에 대해 혼화성인 친수성, 비수성 용매를, (a) : (b)의 비가 약 1:0.5 내지 약 1:10 w/w가 되도록 포함하고, 상기 (a), (b) 및 (c)가 유동액으로 제제화되어 유지되는 것인 경구 투여용 제약 제제.(a) 3S- [3R * (1R * , 2S * )]-[3-[[(4-aminophenyl) sulfonyl] (2-methylpropyl) -amino] -2-hydroxy-1-phenylmethyl ) Propyl] carbamic acid tetrahydro-3-furanyl ester, (b) a water-soluble tocopherol derivative and (c) a hydrophilic, non-aqueous solvent that is miscible with respect to the water-soluble tocopherol derivative. : 0.5 to about 1:10 w / w, wherein (a), (b) and (c) are formulated and maintained in fluids. (a) 3S-[3R*(1R*, 2S*)]-[3-[[(4-아미노페닐)술포닐](2-메틸프로필)-아미노]-2-히드록시-1-페닐메틸)프로필]카르밤산 테트라히드로-3-푸라닐 에스테르를 총 제제 중량을 기준으로 1% 내지 50% w/w, (b) 수용성 토코페롤 유도체를 총 제제 중량을 기준으로 10% 내지 60% w/w, 및 (c) 상기 수용성 토코페롤 유도체에 대해 혼화성인 친수성, 비수성 용매를 총 제제 중량을 기준으로 25% 내지 60% w/w 포함하고, 상기 (a), (b) 및 (c)가 유동액으로 제제화되어 유지되는 것인 경구 투여용 제약 제제.(a) 3S- [3R * (1R * , 2S * )]-[3-[[(4-aminophenyl) sulfonyl] (2-methylpropyl) -amino] -2-hydroxy-1-phenylmethyl ) Propyl] carbamic acid tetrahydro-3-furanyl ester from 1% to 50% w / w based on the total formulation weight, (b) water-soluble tocopherol derivatives from 10% to 60% w / w based on the total formulation weight And (c) 25% to 60% w / w based on total formulation weight of a hydrophilic, non-aqueous solvent that is miscible with respect to the water soluble tocopherol derivative, wherein (a), (b) and (c) are flowed A pharmaceutical formulation for oral administration which is formulated and maintained in solution. 제1항 또는 제2항에 있어서, 20 % 이상의 수용성 토코페롤 유도체를 포함하는 제약 제제.The pharmaceutical formulation of claim 1 or 2 comprising at least 20% water soluble tocopherol derivatives. 제1항 또는 제2항에 있어서, (a) : (b)의 비가 약 1:0.5 내지 약 1:1.3 w/w인 제약 제제.The pharmaceutical formulation of claim 1, wherein the ratio of (a) :( b) is from about 1: 0.5 to about 1: 1.3 w / w. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 수용성 토코페롤 유도체가 비타민 E-TPGS인 제약 제제.The pharmaceutical formulation according to claim 1 or 2, wherein the water soluble tocopherol derivative is vitamin E-TPGS. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 친수성, 비수성 용매가 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 또는 폴리비닐 피롤리돈인 제약 제제.The pharmaceutical formulation according to claim 1 or 2, wherein the hydrophilic, nonaqueous solvent is polyethylene glycol, propylene glycol or polyvinyl pyrrolidone. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 수용성 토코페롤 유도체가 비타민 E-TPGS이고, 친수성, 비수성 용매가 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 또는 폴리비닐 피롤리돈인 제약 제제.The pharmaceutical formulation according to claim 1 or 2, wherein the water soluble tocopherol derivative is vitamin E-TPGS and the hydrophilic, nonaqueous solvent is polyethylene glycol, propylene glycol or polyvinyl pyrrolidone. 제1항 또는 제2항에 있어서, (a) 3S-[3R*(1R*, 2S*)]-[3-[[(4-아미노페닐)술포닐](2-메틸프로필)-아미노]-2-히드록시-1-페닐메틸)프로필]카르밤산 테트라히드로-3-푸라닐 에스테르, (b) 비타민 E-TPGS, (c) 폴리에틸렌 글리콜 및 (d) 프로필렌 글리콜로 필수적으로 이루어지고, 상기 (a), (b), (c) 및 (d)가 유동액으로 제제화되어 유지되는 것인 경구 투여용 제약 제제.A compound according to claim 1 or 2, wherein (a) 3S- [3R * (1R * , 2S * )]-[3-[[(4-aminophenyl) sulfonyl] (2-methylpropyl) -amino] 2-hydroxy-1-phenylmethyl) propyl] carbamic acid tetrahydro-3-furanyl ester, (b) vitamin E-TPGS, (c) polyethylene glycol and (d) propylene glycol, A pharmaceutical formulation for oral administration wherein (a), (b), (c) and (d) remain formulated in a fluid. 제1항 또는 제2항에 있어서, 캡슐 형태로 존재하는 제제.The formulation according to claim 1 or 2, which is present in the form of a capsule. 제1항 또는 제2항에 있어서, 용액 형태로 존재하는 제제.The formulation according to claim 1 or 2, which is present in the form of a solution. 수용성 토코페롤 유도체 및 친수성, 비수성 용매의 혼합물 중에 3S-[3R*(1R*, 2S*)]-[3-[[(4-아미노페닐)술포닐](2-메틸프로필)-아미노]-2-히드록시-1-페닐메틸)프로필]카르밤산 테트라히드로-3-푸라닐 에스테르를 용해시키는 것을 포함하는, 제1항 또는 제2항 기재의 제제를 제조하는 방법.3S- [3R * (1R * , 2S * )]-[3-[[(4-aminophenyl) sulfonyl] (2-methylpropyl) -amino]-in a mixture of a water soluble tocopherol derivative and a hydrophilic, non-aqueous solvent. A method for preparing the formulation according to claim 1 or 2, which comprises dissolving 2-hydroxy-1-phenylmethyl) propyl] carbamic acid tetrahydro-3-furanyl ester.
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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO1995031217A1 (en) * 1994-05-16 1995-11-23 Dumex-Alpharma A/S Tocopherol compositions for delivery of biologically active agents

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WO1995031217A1 (en) * 1994-05-16 1995-11-23 Dumex-Alpharma A/S Tocopherol compositions for delivery of biologically active agents

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