KR100464504B1

KR100464504B1 - 신부전의 치료 방법

Info

Publication number: KR100464504B1
Application number: KR10-1999-7005186A
Authority: KR
Inventors: 첸 싱 수
Original assignee: 첸 싱 수
Priority date: 1996-12-16
Filing date: 1997-11-14
Publication date: 2004-12-31
Also published as: CA2272711A1; ES2310417T3; JP4173553B2; ATE400264T1; CA2272711C; KR20000069414A; WO1998026776A1; IL130041A0; DE69738824D1; JP2001506262A; IL130041A; AU723091B2; NO992936L; JP2007217429A; AU5441998A; EP0959878A4; US5753706A; EP0959878B1; EP0959878A1; NO327148B1

Abstract

신부전 및 이와 연관된 고인산혈증을 앓는 환자 또는 고인산혈증적 상태를 발현하기 쉬운 환자에 있어, 인산염 대사 및 대사성 산증을 제어하는 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 제2철 사이트레이트, 제2철 아세테이트 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택된 제2철-함유 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 상기 화합물을 환자에게 경구 투여하여 섭취된 인산염과 환자의 소화관내에서 접촉 및 결합시켜 이것의 장흡수를 방지함으로써 상기 방법에 따른 치료적 이익을 실현할 수 있다.

Description

신부전의 치료 방법{METHOD FOR TREATING RENAL FAILURE}

인산염은 주로 신장을 통해 배설된다. 따라서, 신부전에서 인산염 저류는 불가피하게 발생한다. 인산염의 제한은 신부전에서의 연조직(soft tissue)의 석회화 뿐 아니라 신장 기능의 악화를 늦추는데 중요한 역할을 한다. 실험의 신부전에서, 식이 인을 다량 섭취하면 신장 기능이 악화되고[참고: Haut, L. L., Kidney Int 17:722-731 (1980); Karlinsky, D. et al., Kidney Int 17:293-302 (1980)], 인산염을 소량 섭취하면 만성 신부전의 진행이 억제된다[참고: Lumlertgul, D. et al., Kidney Int 29:658-666 (1986)]. 최근의 연구는, 인산염 제한이 혈장 칼시트리올(가장 강력한 비타민 D 대사체)을 증가시키고 2차적인 부갑상선기능항진증을 억제하거나[참고: Portale, A.A. et al., J. Clin. Invest 73:1580-1589 (1989); Kilav, R. et al., J. Clin. Invest 96:327-333 (1995); Lopez, H. et al., Am. J. Physiol 259:F432-437 (1990)] 또는 직접적으로 부갑상선 세포의 증식을 저해하는 것[참고: Naveh-Many, T. et al., Am. Soc. Nephrol 6:968 (1995)]을 입증하였다. 일괄해서 생각하면, 정상적인 혈장 인산염 농도 및 인산염의 조직 함량을 유지하는 것은 신부전에서의 2차적인 부갑상선기능항진증, 신장의 골이영양증 및 연조직의 석회화를 방지하는 중요 수단이다.

인산염의 식이 제한은 달성하기 어렵고, 일주일에 3회의 투석만으로는 매일 흡수된 인산염을 제거할 수 없다. 그러므로, 일반적으로 인산염 결합제를 사용해서 신부전에서의 인산염 대사를 제어하고 있다. 최근 30년간, 신장병의(醫)는 탄산 알루미늄 또는 수산화 알루미늄을 인산염 결합제로 사용해 왔다. 신부전에서 알루미늄 독성에 대한 염려는 탄산 칼슘과 칼슘 아세테이트의 사용을 증가시키고 알루미늄 화합물의 사용을 중단시켰다. 그러나, 탄산 칼슘 또는 기타 칼슘 제제는 섭취된 모든 식이 인산염을 제거하는 데 불충분할 뿐 아니라 말기 신장병(end stage renal disease, ESRD) 환자에게 과량의 칼슘을 제공한다.

1943년에, 2명의 만성 신부전 환자에게 몇 달간 제2철 암모늄 사이트레이트를 사용하여 혈장 인산염을 낮추었다[참고: Liu, S.H., et al., Medicine, Baltimore 22:1031-1061 (1943)]. 보고된 부작용은 설사였다. 그러나, 제2철 암모늄 사이트레이트는 치료량(하루에 4 내지 12 mg)으로 사용시 다량의 암모늄을 함유하므로 이상적인 화합물이 아닐 수 있다. 상기 화합물로부터 방출된 암모니아는 위와 장을 자극하는 것과 같은 부작용을 유발할 수 있다. 게다가, 상기 화합물은 간성(hepatic) 혼수를 유발할 수 있으므로, 간장 질환이 있는 신부전 환자에게 이것을 사용하는 것은 안전하지 않다.

또한, 동물 연구는 알루미늄염 및 제2철염 양자가 혈장 인산염을 감소시키고 인산염의 요배설을 감소시키는 반면 이들이 또한 뼈의 회분(ash) 및 뼈의 인을 급속히 감소시키는 것을 입증하였다[참고: Cox, G. et al., J. Biol. Chem 92:Xi-Xii (1931)]. 예를 들어, 제2철염을 먹인 성장 중의 래트는 성장 지체, 저인산혈증, 뼈의 회분 및 칼슘과 인의 전체 체내 함량의 상당한 손실을 나타내었다. 이 래트는 심한 인산염 제한에서 한 달 이내에 구루병에 걸렸다[참고: Brock, J. et al., J. Pediat 4:442-453 (1934); Rehm, P. et al., J. Nutrition 19:213-222 (1940)]. 또한, 제2철염은 하루된 병아리에서 심한 구루병 및 저인산혈증을 유발했다[참고: Deobald, H. et al., Am. J. Physiol 111:118-123 (1935)].

의학계는, 신부전에서 인산염을 결합시키는 데 유효한 인산염 결합제의 개발에 대한 절박한 필요성을 인식하고 있다. 따라서, 본 발명의 하나의 목적은 인산염 결합 화합물을 사용하여 고인산혈증 및 인산염 저류를 제어하는 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 신부전에서 대사성 산증을 중화하는 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 식이 인산염의 흡수를 저해하고/거나 대사성 산증을 중화시키기 위한 경구 투여 형태의 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명은 일반적으로 인산염 저류의 제어 및 특히, 신부전 및 이와 연관된 고인산혈증(hyperphosphatemia)을 앓는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.

발명의 개요

본 발명에 따라, 제2철 사이트레이트 및 제2철 아세테이트를 포함하는 제2철-함유 화합물을, 섭취된 인산염의 소화관 흡수를 방지하기 위한 약제로 사용한다. 상기 화합물은 대사성 산증을 중화하기 위한 약제로도 사용할 수 있다. 본 발명에 따라 상기 화합물을 경구 투여 형태로 사용하여 (섭취된 인산염과) 결합시켜서 섭취된 인산염의 장흡수를 방지할 수 있다. 1 g 용량의 제2철 사이트레이트및/또는 제2철 아세테이트는 약 40 mg의 인과 결합할 수 있다고 여겨진다.

따라서 본 발명의 방법은 신부전에서 인산염 저류를 감소시키고 대사성 산증을 중화하는 데 사용될 수 있다. 또한, 빈혈 및 철 결핍이 신부전, 특히 에리드로포이에틴을 받는 환자에서 자주 발생하므로, 제2철 함유 화합물로부터 철의 흡수는 신부전을 가진 환자의 치료에 유익하다.

이론에 구애될 필요는 없지만, 제2철 사이트레이트 및 제2철 아세테이트는 인산염과 반응하여, 인산염을 장에서 불용성이고 비흡수성인 인산 제2철 또는 인산 제1철로 침전시킨다고 여겨진다. 또한 제2철 사이트레이트 또는, 사이트레이트로 전환되는 제2철 아세테이트로부터 흡수된 사이트레이트는 대사성 산증을 중화하는 중탄산염으로 전환된다고 여겨진다.

본 발명의 다른 특징 및 이점은 하기 설명과 첨부된 청구 범위로부터 명백해질 것이다.

바람직한 구체예의 상세한 설명

신부전 및 이와 연관된 고인산혈증을 앓고 있는 환자, 또는 고인산혈증적 상태를 나타내기 쉬운 환자에서 혈청 인산염의 농도 및 대사성 산증을 제어하는 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 제2철 사이트레이트, 제2철 아세테이트 및 그것의 조합으로 구성된 군에서 선택된 제2철-함유 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 상기 화합물을 환자에게 경구 투여하여 환자의 소화관에서 섭취된 인산염과 결합시켜 장흡수를 방지함으로써, 이러한 방법에 따른 치료적 이익을 실현할 수 있다.

본 발명의 바람직한 구체예에서, 고인산혈증으로 고통받거나 또는 그런 상태를 발현하기 쉬운 환자에게 경구 투여를 위한 치료적 투여 형태로 제2철-함유 화합물을 제제화한다. 따라서, 제2철-함유 화합물을 액체 현탁액 또는 겔 현탁액, 또는 압축된 정제 또는 캡슐과 같은 고형의 단위 투여 형태로 제제화할 수 있다. 겔 투여 형태 및 고형의 투여 형태 양자의 제조 방법 및 제조용 부형제는 당해 기술 분야에 잘 공지되어 있다. 본 발명의 조성물은 프로드럭, 에스테르 또는 염과 같은 약학적 허용 형태로도 사용될 수 있다고 이해된다.

경구 투여 형태는 (환자가 섭취시) 환자의 장관 내에서 충분히 섭취된 인산염과 결합하여 섭취된 인산염의 흡수를 저해하고 그로 인해 고인산혈증적 상태의 발현 가능성 또는 기존의 고인산혈증적 상태에 대한 합병증의 가능성을 감소시키기에 충분한 제2철-함유 화합물을 함유하도록 제제화되어야 한다. 따라서 본 발명의, 제2철을 함유하는 치료적 조성물의 각 경구 용량은 제2철-함유 화합물 약 500 mg 내지 약 1000 mg을 함유할 수 있다. 투여해야 할, 제2철-함유 화합물의 치료적 유효량은 환자 상태의 경중, 환자 식이의 성질 및 제제에 사용된 제2철 함유 화합물의 결합능에 따라 좌우될 것이다. “치료적 유효량”은 과도한 생리학적 역효과 또는 부작용 없이 본 발명에 따라 선택된 소정의 결과를 얻는 데 유효한 양을 의미하는데, 일반적으로 소정의 결과는 임상적으로 관찰 가능한, 섭취된 인산염의 흡수 감소 및/또는 대사성 산증의 중화이다. 본 발명에 따라 투여되는 화합물의 용량은 변경될 수 있는데, 필요한 경우 환자의 소화관에서 요구되는 인산염 결합 농도에 상응하여 변경될 수 있다. 약 5 g 내지 약 10 g의 1일 용량이 효과적인 것으로 예상된다.

하기에 상세히 논의된 바와 같이, 래트를 사용한 생체 내 연구에서 약 1 g의 철(Fe⁺⁺⁺)은 정상 래트 및 신부전 래트에서 각각 약 130 mg 및 180 mg의 인과 결합하거나, 또는 1 g의 제2철 사이트레이트는 정상 래트 및 신부전 래트에서 각각 30 mg 및 40 mg의 인과 결합한다. 각 동물은 매일 220 mg의 철을 함유한 먹이 약 24 g을 소모했다. 제2철 사이트레이트 및 제2철 아세테이트는 사람 피검자에서 동일한 결합 효능을 가질 것으로 여겨진다. 게다가, kg 당 4 g의 제2철 함유 화합물의 섭취는 래트에서 부작용을 일으키지 않았다.

본 발명은, 바람직하게는 본 발명의 조성물의 경구 투여를 고안했지만, 본원의 어떤 것도 송달의 방식을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다고 이해해야 한다. 경구 송달 경로 및 전신 송달 경로 모두 적절할 수 있다. 게다가, 병용 요법(combination-therapy regime) 또한 본 발명에서 고안되었다. 본 발명의 조성물 및 방법에 사용된 화합물은 본 발명에 따라, 임의의 약학적 허용 담체, 바람직하게는 독성이 없으면서 특정 송달 방식에 적합한 약학적 허용 담체 내에서 투여될 수 있다. 약학 분야에 잘 확립된 방법으로 이 화합물을 투여용으로 제제화할 수 있다.

하기의 실시예와 관련하여, 본 발명의 전술한 측면 및 기타 측면을 더 잘 이해할 수 있으며, 이러한 실시예는 예시의 목적으로 제시될 뿐 본 발명을 제한하는 것은 아니다.

실시예 1

재료 및 방법

정상적인 래트에서 제2철 사이트레이트의 인산염 결합 효과

수컷의 정상적인 스프라그 다울리 래트(N=6)에게 1.02%의 P 및 0.95%의 Ca을 함유하는 정규 래트 분말 식이(ICN 바이오메디칼스 회사, 클리블랜드, 오하이오주)를 2주간 공급하였다. 사료에서 P의 함량을 확인했다. 요 및 변에 의한 먹이 오염을 방지하기 위해 분말 식이를 사용했다. 또 다른 6마리의 정상적인 래트에게는 4%의 제2철 사이트레이트를 함유하는 것을 제외하고는 동일한 식이를 2주간 먹였다. 모든 동물을 각기 개별적인 대사 케이지(metabolic cage)에 넣었다. 각 래트의 체중, 요배설, 변배설, 및 먹이 소모를 1주일에 4일, 2주간 일(day) 단위로 모니터했다. 매일의 변 및 요에 대한 1주간의 데이터를 합산하여 매 주에 대한 일 평균으로 나타내었다. 혈장 인, 크레아티닌의 측정 및 연구의 종반부에서는 혈중 부갑상선 호르몬(PTH), 칼시트리올 및 철 농도를 또한 측정하기 위해 1주일에 1번 채혈(血)했다.

신부전을 가진 래트에서 제2철 화합물의 인산염 결합 효과

신부전을 가진 래트에서 제2철 화합물의 인산염 결합 효과를 연구했다. 소계(subtotal) 신적출술에 의해 신부전을 달성했다. 하나의 신장의 2/3를 외과적으로 제거하고, 다른 신장을 3일 후 옆구리(flank) 절개를 통해 제거했다. 이 동물에서 신장의 기능은 정상 동물의 약 50%로 감소되었다. 관찰 결과, 신부전은 4군의 동물들 간에 유사했다. 동물을 4개군(각 군=7마리의 래트)으로 분류했다. 대조군의 래트에게는 전술한 것과 같은, 1.02%의 P 및 0.95%의 Ca을 함유하는 정규 분말 래트 식이를 4주간 먹였다. 나머지 3군의 동물에게는 5%의 제2철 암모늄 사이트레이트(16.5 내지 18.5%의 Fe 함유), 4.4%의 FeCl_3ㆍ6H₂O(분자량: 270.2) 또는 4%의 제2철 사이트레이트(FeC₆H₅O₇, 분자량: 245)를 각각 함유하는 식이를 4주간 먹였다. 후자 3군의 식이 모두 먹이 100 g당 0.95 g의 Fe를 함유한다. 각 래트의 체중, 요배설, 변배설 및 먹이 소모를 1주일에 4일, 4주간 일 단위로 모니터했다. 매일의 변 및 요에 대한 1주간의 데이터를 합산하여 매 주에 대한 일 평균으로 나타내었다. 혈장 인, 크레아티닌의 측정 및 연구의 종반부에서는 혈중 부갑상선호르몬(PTH), 칼시트리올 및 철의 농도를 또한 측정하기 위해 1주일에 1번 채혈했다.

분석 방법

변을 간접 가열노 내에서 800℃로 30분간 태우고, 인을 측정하기 전에 변의 인을 10% 과염소산으로 밤새 추출했다. 전술한 것과 같이 인과 크레아티닌을 측정했다[참고: Hsu, C., et al., Kidney Int 25:789-795 (1984)]. 혈장 칼시트리올을 레인하르트(Reinhardt) 등의 방법에 따라 중복 측정했다[참고: Reinhardt, T.A. et al., J. Clin. Endocrinol Metab 58:91-98 (1984) 및 Hollis, B.W. et al., Clin. Chem. 32:2060-2063 (1986)]. 변동성의 분석간 계수(interassay coefficient of variation)는 낮은 대조군(20 pg/ml, N=12)에 대해 7.0%이고 높은 대조군(100 pg/ml, N=12)에 대해 4.1%였다. 변동성의 분석내(intraassay) 계수는 각각 낮은 대조군(N=6)에 대해서는 5.4%이고 높은 대조군에 대해서는 4.7%였다. 칼시트리올 회수는 평균 65%였다. 래트의 PTH 분석 키트(니콜스 인스티튜트, 카피스트라노, 캐나다)를 사용하는 면역방사측정 분석(immunoradiometric assay, IRMA)으로 PTH를 측정했다.

모든 데이터를 평균±sem으로 나타내었다. 반복된 측정값을 가진 ANOVA와 피셔(Fisher)의 PLSD 시험을 사용하여 통계적 분석을 수행했다. 0.05 미만의 P 값이 유의성이 있다고 여겨졌다.

결과

양 군의 동물은 동일한 속도로 자랐다. 그들은 처리 전후 2주에서 체중이 비슷했다[처리 전 대조군, 264 ±2.9 g; 처리군, 269 ±3.7 g, 처리 후 대조군, 313 ±4.7 g; 처리군, 319 ±3.5 g]. 모든 래트(N=12)는 일 평균 24 g의 동량의 먹이를 소모했다[인의 일일 소모량: 대조군, 240.8±6.1 mg/일 대 처리군, 240.2±7.2 mg/일]. 실험하는 첫날부터 실험동안 계속해서 실험군(제2철 사이트레이트를 함유하는 식이를 먹음)에서 인의 일일 요배설이 제1주의 종반부에서[대조군, 71.4 ±2.5 mg/일 대 처리군, 30.4 ±2.6 mg/일, p0.01] 및 제2주의 종반부에서[대조군, 75.7±4.0 mg/일 대 처리군, 30.7±1.5 mg/일, p0.01]로 50%이상 감소했다. 일 평균 크레아티닌의 요배설은 2군의 동물들 간에 차이가 없었다[제1주: 대조군, 8.72 ±0.38 mg/일 대 처리군, 8.95 ±0.80 mg/일; 제2주: 대조군, 9.99 ±0.43 mg/일 대 처리군, 9.44 ±0.64 mg/일]. 인산염의 요배설 감소는, 제2철 사이트레이트를 함유한 식이를 먹은 래트에서 약 30 mg/일로 인산염의 변배설이 증가됨에 따라, 인산염의 감소된 장흡수를 반영한다[1일 평균 변의 P 배설: 대조군, 제1주, 135 ±4.1 mg/일 대 처리군, 164 ±10.7 mg/일, p0.03. 대조군, 제 2주, 136±5.2 mg/일 대 처리군, 163 ±1.7 mg/일, p0.007]. 상기 데이터로부터 1 g의 Fe⁺⁺⁺가 약 130 mg의 인과 결합하거나 또는 1 g의 제2철 사이트레이트가 30 mg의 인과 결합하는 것으로 측정되었다. 혈중 PTH [대조군, 16.2 ±3.8 pg/ml 대 처리군, 16.0 ±3.5 pg/ml], 칼시트리올[대조군, 83.5 ±1.5 pg/ml 대 처리군, 82.2 ±2.0 pg/ml], 철[대조군, 1.76 ±0.17 ㎍/㎖ 대 처리군, 1.73 ±0.12 ㎍/㎖], 헤마토크릿치[대조군, 48.8 ±0.5% 대 처리군, 47.8 ±0.7%] 및 인 수치는 2군의 동물들 간에 차이가 없었다. 이들 동물에서 유사한 혈장 철 농도의 결과는, 철이 2주의 실험 기간동안 정상적인 래트에 흡수되지 않았음을 암시한다.

이들 제2철 화합물의 인산염 결합 효과에 대한 결과는 정상적인 래트에서 수행된 이전의 연구와 유사했다. 그러나, 22일째(제4주)되는 날에 두 마리의 동물, 제2철 암모늄 사이트레이트 군의 1 마리 및 제2철 사이트레이트 군의 1 마리가 호흡기 감염으로 치사했다. 제2철 암모늄 사이트레이트 또는 제2철 사이트레이트를 포함하는 식이를 먹인 동물은 대조 동물과 동일한 속도로 자랐다[표 1]. 그러나, 염화 제2철을 함유한 식이를 먹인 동물은, 동량의 먹이[표 2] 및 동량의 인[표 3]을 소모했음에도 불구하고 대조군 동물보다 느리게 자라는 경향이 있었다.

매 주의 평균 중량

실 험	제 1 주(g)	제 2 주(g)	제 3 주(g)	제 4 주^#(g)
대조군	234.9±8.7	268.0±13.5	309.5±13.5	336.1 ±14.6
FeNH₄사이트레이트	226.0±7.3	260.2±10.0	296.4±14.2	333.3±14.4
FeCl₃	229.2±9.4	250.6±10.4	269.2±11.4^★	296.3±12.5^★
Fe 사이트레이트	243.6±7.8	266.6±5.9	306.9±8.8	345.7±8.1

^★수치는 대조군에 비해 유의성 있게 낮다(모든 P 수치는 0.05 미만이다)

FeNH₄사이트레이트: 제2철 암모늄 사이트레이트;

Fe 사이트레이트: 제2철 사이트레이트

#는 제 4주에서 FeNH₄사이트레이트 군 및 Fe 사이트레이트 군에 대해 N=6이라는 것을 나타낸다.

매 주의 일 평균 먹이 섭취량

실 험	제 1 주(g/일)	제 2 주(g/일)	제 3 주(g/일)	제 4 주^#(g/일)
대조군	18.8±1.3	20.8±1.8	22.6±1.1	22.2±1.1
FeNH₄사이트레이트	20.3±1.1	23.0±1.6	23.5±1.7	23.1±1.5
FeCl₃	18.1±0.5	20.4±1.0	21.3±0.7	21.4±0.7
Fe 사이트레이트	21.3±0.9	23.3±0.9	24.3±0.9	24.8±0.5

매 주의 일 평균 인 섭취량

실 험	제 1 주(mg/일)	제 2 주(mg/일)	제 3 주(mg/일)	제 4 주^#(mg/일)
대조군	193.3±13.4	214±18.8	232.6±11.6	228.0±11.3
FeNH₄사이트레이트	198.5±10.8	224.8±15.4	230.4±16.7	205.0±25.1
FeCl₃	178.0±4.6	201.0±10.3	210.3±7.1	210.5±7.1
Fe 사이트레이트	210.8±9.6	230.6±9.0	240.1±9.9	245.6±5.9

제2철 화합물을 함유하는 식이를 소모한 직후, 인산염의 요배설은 감소했다. 일 평균 크레아티닌의 요배설은, 대조군에 비해 제3주 및 제4주의 FeCl₃군에서 배설이 낮았던 것을 제외하면 4개 군의 동물들 간에 차이가 없었다. 그 수치는, 4주간의 실험을 통해 대조군의 수치보다 유의성 있게 낮았다[표 5]. 대조적으로, 인산염의 일일 변배설은 제2철 식이를 먹인 래트에서 전 기간을 통해 증가되었다[표 6]. 인의 변배설 결과로부터, 신부전의 래트에 있어서 1 g의 Fe⁺⁺⁺는 약 180 mg의 인과 결합하거나 또는 1 g의 제2철 사이트레이트는 40 mg의 인과 결합하는 것으로 측정되었다. 따라서, 제2철 화합물은 신부전을 가진 동물에서 장의 인산염과 효과적으로 결합하여 인산염의 흡수를 감소시키는 것으로 나타났다. 따라서, 신부전을 앓고 있는 사람 피검자에게 본 발명의 제2철-함유 화합물을 사용하여 인산염의 장흡수를 감소시킬 수 있다.

매 주의 일 평균 크레아티닌 배설

실 험	제 1 주(mg/일)	제 2 주(mg/일)	제 3 주(mg/일)	제 4 주^#(mg/일)
대조군	8.63±0.70	9.81±0.63	11.62±0.81	12.90±0.96
FeNH₄사이트레이트	8.96±0.60	10.28±0.74	11.38±0.83	11.79±0.87
FeCl₃	8.39±0.37	8.86±0.38	9.27±0.51^★	10.73±0.48^★
Fe 사이트레이트	9.69±1.26	10.59±0.57	12.08±0.61	12.79±0.50

#는 제4주에서 FeNH₄사이트레이트 군 및 Fe 사이트레이트 군에 대해 N=6이라는 것을 나타낸다.

^★대조군에 비해 p0.05.

매 주의 일 평균 인산염의 요배설

실 험	제 1 주(mg/일)	제 2 주(mg/일)	제 3 주(mg/일)	제 4 주^#(mg/일)
대조군	61.8±5.2	60.4±5.9	65.7±3.9	67.8±3.6
FeNH₄사이트레이트	28.3±2.2^★	24.8±2.8^★	25.5±3.2^★	23.9±2.1^★
FeCl₃	30.8±1.5^★	25.0±1.7^★	17.3±2.6^★	23.1±1.8^★
Fe 사이트레이트	33.1±3.4^★	25.7±2.2^★	28.1±1.7^★	30.7±1.6^★

^★는 모든 P 수치가 0.05 미만이라는 것을 나타낸다.

매 주의 일 평균 인산염의 변배설

실 험	제 1 주(mg/일)	제 2 주(mg/일)	제 3 주(mg/일)	제 4 주^#(mg/일)
대조군	89.3±9.9	111.6±10.1	137.8±9.1	140.4±7.4
FeNH₄사이트레이트	128.9±6.6^★	148.4±9.7^★	167.2±10.5^★	170.6±12.1^★
FeCl₃	112.1±3.3^★	145.9±5.7^★	157.3±6.0	162.5±8.3
Fe 사이트레이트	133.5±6.5^★	156.3±6.7^★	166.8±4.7^★	182.8±4.7^★

^★는 모든 P 수치가 0.05 미만이라는 것을 나타낸다.

인산염의 혈중 농도는 앞에서 본 바와 같이 이들 동물에서 정상 범위내였으며 이 정도의 신부전은 인산염의 혈장 농도를 증가시키지 않는다[표 7][참고: Hsu, C. H. et al., Kidney Int 37:44-50 (1990)]. 상기 4개 군의 신부전 동물에서 PTH의 혈중 농도는 정상적인 동물에 비해 유의성 있게 높았다. 게다가, 4개 군의 신부전 동물 중에서 대조군의 신부전 동물은, 비록 그 수치가 대조군에서 큰 변동성으로 인해 통계적인 유의성에는 미치지 않았지만, 다른 군의 동물에 비해 높은 PTH 농도를 가졌다[표 8]. 크레아티닌의 혈장 농도는 4개 군의 동물들 간에 차이가 없었으나, 칼시트리올의 혈장 농도는 FeCl₃식이를 먹은 동물에서 더 낮은 경향이 있었다.

제2철 식이요법 전후의 혈장 인 농도

실험	처리 전(mg/dl)	제 1 주(mg/dl)	제 2 주(mg/dl)	제 3 주(mg/dl)	제 4 주^#(mg/dl)
대조군	6.68±0.19	7.79±0.33	6.56±0.18	6.72±0.25	7.18±0.60
FeNH₄사이트레이트	6.04±0.50	7.23±0.32	6.72±0.33	5.85±0.22	6.11±0.13
FeCl₃	6.85±0.22	7.24±0.42	6.52±0.26	6.32±0.20	6.14±0.23
Fe 사이트레이트	6.30±0.15	6.94±0.27	7.09±0.13	6.22±0.13	6.29±0.16

혈장 크레아티닌, 칼시트리올 및 PTH 농도

실험	^★혈장 크레아티닌	^★혈장 칼시트리올	^★PTH pg/ml
대조군	0.89±0.10	54.2±2.8	112.9±57
FeNH₄사이트레이트^#	0.81±0.05	56.1±2.2	31.2±8.1
FeCl₃	0.76±0.05	45.9±3.8	22.4±3.3
Fe 사이트레이트^#	0.80±0.06	55.5±1.6	28.0±4.1

^★이들 수치는 4주의 평형 연구의 종반부에 측정되었다.

[표 9]는 4주 연구의 종반부에 측정된, 4군의 동물의 혈장 철 농도 및 헤마토크릿치의 결과를 정리한 것이다. 혈장 철 농도는 정규 먹이를 먹인 대조군에 비해 제2철 사이트레이트 식이를 먹인 신부전 래트에서 유의성 있게 높았다. 제2철 화합물을 먹인 다른 군의 동물은, 비록 통계적인 유의성을 달성하지는 못했으나 혈장 철 농도가 증가되는 경향이 있었다. 그러나. 혈중 헤마토크릿치는 정규 식이를 먹인 동물에서보다 제2철 화합물을 먹인 동물에서 유의성 있게 높았다. 분명히, 소량의 이들 제2철 화합물, 특히 제2철 사이트레이트는 장에서 흡수된다.

혈장 철 농도 및 혈중 헤마토크릿치

실험	철 (㎍/㎖)	헤마토크릿 %
대조군	1.26±0.09	40.0±4.4
FeNH₄사이트레이트^#	1.57±0.21	44.7±1.0^★★★
FeCl₃	1.70±0.09	44.8±0.6^★★★
Fe 사이트레이트^#	2.10±0.29^★★	43.3±0.6^★

^★p0.04,^★★p0.02,^★★★p0.01 대 대조군

논의(discussion)

신장은 인산염 배설의 주된 경로이므로, 인산염 저류는 신부전 환자에 있어서 공통된 문제점이다. 인산염의 식이 제한은 달성하기 어렵고, 일주일에 3회의 투석만으로는 매일 흡수된 인산염을 제거할 수 없다[참고: Hou, S.H. et al., Am. J. Kidney Dis 18:217-224 (1991)]. 따라서, 신부전에서 인산염의 대사를 제어하기 위해 인산염 결합제(예: 탄산 칼슘 또는 기타 칼슘 제제)를 일반적으로 사용해 왔다. 그러나, 상기 약제의 사용은 말기 신장병(ESRD) 환자에게 과량의 칼슘을 제공한다[참고: Ramirez, J.A. et al., Kidney Int 30:753-759 (1986)]. 대부분의 ESRD 환자들은 칼슘 배설 경로가 없으므로, 포지티브 칼슘 평형(balance)을 가진다는 점에 주목해야 한다. 예를 들어, ESRD 환자에서의 식이 칼슘 흡수를 배제한 [표 10]에서, 3.5 mEq/l 및 2.5 mEq/l의 칼슘 투석물을 각각 사용하여 일주일에 3회의 혈액 투석으로 평균 +896 mg/4시간(+384 mg/일) 및 +150 mg/4시간(+64 mg/일)의 포지티브 칼슘 플럭스를 예상할 수 있다[참고: Hou, S.H. et al., Am. J. Kidney Dis 18:217-224 (1991)]. 유사하게, 3.5 mEq/l 및 1.5% 덱스트로오스를 함유한 복막 투석물은 정상칼슘혈증 환자에서 평균 14 mg/교환 또는 약 56 mg/일의 포지티브 칼슘 플럭스를 제공한다[표 11][참고: Martis, L., et al., Perit Dial Int 9:325-328 (1989); Piraino, B. et al., clin. Nephrol 37:48-51 (1992)]. ESRD 환자가 800mg/일의 식이 칼슘을 소모하고 19%의 예상 분획 칼슘 흡수를 소모한다고 가정하면[참고: Ramirez, J.A. et al., Kidney Int 30:753-759 (1986)], 성인 ESRD 환자에 대해 계산된 일일 칼슘 평형은, 마트코빅과 힌니가 18 내지 30세의 성인에 대해 예측한 평균 정상 칼슘 역치(threshold) 평형인 114 mg/일을 초과할 것이다[참고: Matkovic, V et al., Am, J. Clin. Nutr. 55:992-996(1992)]. 2차적인 부갑상선기능항진증의 치료를 위해 인산염 결합제로서 탄산 칼슘 또는 기타 칼슘 제제를 첨가하는 것은 특히 30세 이상의 환자에서 칼슘의 흡수 및 저류를 더 증가시킨다[참고: Ramirez, J.A. et al., Kidney Int 30:753-759 (1986)].

혈액 투석 환자의 예상 칼슘 평형

3.5 mEq/l의 Ca 투석물을 사용한 칼슘 평형

포지티브 Ca 플럭스∼ +896 mg/4시간의 투석 또는 +2688 mg/주 (384 mg/일)^★Ca의 식이 섭취량∼ 800 mg/일^★★분획 흡수∼ 152 mg/일(19%)^★★★총 Ca 평형∼+536 mg/일

2.5 mEq/ll의 Ca 투석물을 사용한 칼슘 평형

포지티브 Ca 플럭스∼ +150 mg/4시간의 투석 또는 +450 mg/주 (64 mg/일)^★Ca의 식이 섭취량∼ 800 mg/일^★★흡수 분획∼ 152 mg/일(19%)^★★★총 Ca 평형∼ +216 mg/일

^★3회의 투석/1주 및 참고 문헌[Hou, S.H. et al., Am. J. Kidney Dis 18:217-224 (1991)]에서의 예상 Ca 플럭스를 가정.

^★★측정된 일일 식이 섭취량

^★★★참고 문헌[Coburn, J.W. et al., Kidney Int 3:264-272 (1973)]에서의 예상 Ca 분획 흡수.

복막 투석 환자의 예상 칼슘 평형

3.5 mEq/l의 Ca 및 1.5 %의 덱스트로오스 투석물을 사용한 칼슘 평형

포지티브 Ca 플럭스∼ +14 mg/교환 또는 +56 mg/일^★Ca의 식이 섭취량∼ 800 mg/일^★★분획 흡수∼ 152 mg/일(19%)^★★★총 Ca 평형∼ +208 mg/일

^★4회의 교환/일 및 참고 문헌[Piraino, B. et al., Clin. Nephrol 37:48-51 (1992)]에서의 예상 Ca 플럭스를 가정.

^★★예상 일일 식이 섭취량

^★★★★4회의 교환/일 및 참고 문헌[Martis, L., et al., Perit Dial Int 9:325-328 (1989)]에서의 예상 칼슘 플럭스를 가정.

20 내지 53세의 정상적인 성인에서 일일 인산염 밸런스는 약간 네거티브이거나 또는 평형을 유지한다[참고:Lakshmanan, F.L. et al., Am. J. Clin. Nutr. 1368-1379 (1984)]. 칼슘 배설과 유사하게, 신장은 인산염 배설의 주된 경로이다. 사구체 여과율이 약 20 ml/분 이하가 될 때까지는, 혈장 인산염 농도는 통상적으로 정상 범위내이다. 신부전의 존재하에서 정상적인 혈장 인산염은, 혈장 PTH의 측정후에 일어나는 인산염의 배설 증가에 기인한 것이다. 그러나, 혈장 인산염의 농도는 인산염의 전체 체내 함량을 정확히 반영하지는 못한다[참고: Lau, K. et al., Philadelphia: Saunders 505-571 (1990)].

만성 투석 환자 및 정상적인 피검자 간에 순수한(net) 인 흡수는 차이가 없다고 할지라도, 칼시트리올 치료를 받는 투석 환자(식이 인산염의 흡수가 60 내지 86% 증가됨)에서는 인의 장흡수가 증가된다[참고: Ramirez, J.A. et al., Kidney Int 30:753-759 (1986)]. 혈액 투석을 하는 동안, 인산염 플럭스은 약 1057 mg/투석 또는 3171 mg/주이다[참고: Hou, S.H et al., Am. J. Kidney Dis 18:217-224 (1991)]. 그러므로, 혈액 투석을 통한 인산염의 제거는 일일 식이 흡수된 인산염(1000 mg/일의 식이 섭취량 및 60%의 인산염 분획 흡수를 가정하면, 4,200 mg/주[표 12])을 제거하는 데 불충분하다[참고: Ramirez, J.A. et al., Kidney Int 30:753-759 (1986)]. 각 투석 환자는, 정상적인 인산염 대사에 도달하기 위해 매일 약 4 g 내지 약 5 g의 제2철 사이트레이트, 제2철 아세테이트, 또는 이들의 조합을 필요로 한다는 것이 예상된다.

혈액 투석 환자의 예상 인산염 평형

혈액 투석에서 인산염 평형

네거티브 P 플럭스∼ -1057 mg/4시간의 투석 또는 -3171 mg/주(-453 mg/일)^★식이 섭취량∼ 1000 mg/일^★★P 흡수 분획∼ 60% 또는 600 mg/일^★★★총 P 평형 +147 mg/일

^★3회의 투석/주 및 참고 문헌[Hou, S.H. et al., Am. J. Kidney Dis 18:217-224 (1991)]에서의 예상 P 플럭스를 가정.

^★★예상 일일 식이 섭취량

^★★★참고 문헌[Ramirez, J.A. et al., Kidney Int 30:753-759 (1986)]에서의 예상 P 분획 흡수.

이제 당업자는 전술한 설명으로부터, 본 발명의 넓은 교시가 다양한 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있다. 그러므로, 본 발명이 그것의 구체적인 실시예와 관련하여 기재되어 있지만, 기타의 개질(modification)은 명세서 및 하기 청구 범위를 검토하면 당업자에게 명백할 것이므로, 본 발명의 진정한 범위는 이런 실시예에 제한되어서는 안된다.

본원에 인용된 모든 특허 및 기타 간행물은 명백히 참고로 포함된 것이다.

Claims

제2철(ferric) 사이트레이트, 제2철 아세테이트 및 이들의 조합으로 이루어진 군 중에서 선택되는 화합물 치료적 유효량을 포함하는, 신부전증에서의 고인산혈증을 치료하기 위한 조성물.
제1항에 있어서,

상기 화합물이 환자에게 경구 투여하기에 적합한 담체 중에 존재하는 것인 조성물.
제1항에 있어서,

상기 화합물이 제2철 사이트레이트인 조성물.
제1항에 있어서,

상기 화합물이 제2철 아세테이트인 조성물.
제1항에 있어서,

상기 화합물의 치료적 유효량이 500 mg 내지 1000 mg의 단위 용량인 조성물.
신부전증에서의 고인산혈증을 치료하기 위한 경구 투여 형태의 조성물로서, 용량 베이스당 제2철 사이트레이트, 제2철 아세테이트 및 이들의 조합으로 이루어진 군 중에서 선택되는 화합물 500 mg 내지 1000 mg 및 상기 경구 투여 형태를 위한 약학적 허용 부형제를 포함하는 조성물.
제6항에 있어서,

상기 화합물이 제2철 사이트레이트인 조성물.
제6항에 있어서,

상기 화합물이 제2철 아세테이트인 조성물.
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