KR100450692B1 - Process for isothiazolone compositions - Google Patents
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Abstract
본 발명은 이소티아졸론 조성물의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 N-메틸-3-머캅토프로피온아미드 또는 N,N'-디메틸-3,3'-디티오디프로피온아미드를 유기용매 중에서 클로로화제와 반응시켜 클로로화반응 및 고리화 반응시키되, 반응중의 온도를 특정 온도로 유지시키고, 사용하는 클로로화제의 양을 조절하며, 사용되는 유기용매를 적절히 선택함으로써, 생체에 무해한 2-메틸-4-이소티아졸린-3-온 또는 생물학적으로 활성이 있는 5-클로로-2-메틸-4-이소티아졸린-3-온을 각각 고순도로 제조하는 방법과 상기한 3-이소티아졸론류를 제조하는 과정에서 생성되는 4,5-디클로로-2-메틸-4-이소티아졸린-3-온을 특정용매 중에 세정시켜 제거시킴으로써 보다 고순도의 2-메틸-4이소티아졸린-3온 또는 5-클로로-2-메틸-4-이소티아졸린-3-온을 제조하는 방법 및 상기한 방법에 의하여 제조된 2-메틸-4-이소티아졸린-3-온과 5-클로로-2-메틸-4-이소티아졸린-3-온을 생물학적으로 활성있는 비율로 혼합하는 방법에 관한 것이다.The present invention relates to a method for preparing an isothiazolone composition, and more particularly, N-methyl-3-mercaptopropionamide or N, N'-dimethyl-3,3'-dithiodipropionamide in a organic solvent. 2-methyl- harmless to the body by reacting with the agent to chlorolation and cyclization reaction, by maintaining the temperature in the reaction at a specific temperature, adjusting the amount of the chloroating agent used, and by appropriately selecting the organic solvent used 4-isothiazolin-3-one or biologically active 5-chloro-2-methyl-4-isothiazolin-3-one in high purity and the above-mentioned 3-isothiazolones 4,5-dichloro-2-methyl-4-isothiazolin-3-one produced in the process of washing is removed by washing in a specific solvent to obtain higher purity 2-methyl-4isothiazolin-3one or 5-chloro How to prepare 2-methyl-4-isothiazolin-3-one Regarding a method for mixing 2-methyl-4-isothiazolin-3-one and 5-chloro-2-methyl-4-isothiazolin-3-one prepared by the above method at a biologically active ratio will be.
Description
본 발명은 이소티아졸론 조성물의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 하기 화학식 1로 표시되는 N-메틸-3-머캅토프로피온아미드 또는 하기 화학식 2로 표시되는 N,N'-디메틸-3,3'-디티오디프로피온아미드를 클로로화반응 및 고리화 반응시키되, 반응계 내의 온도를 특정 온도로 유지시켜 하기 화학식 3으로 표시되는 2-메틸-4-이소티아졸린-3-온 또는 하기 화학식 4로 표시되는 5-클로로-2-메틸-4-이소티아졸린-3-온을 제조하는 방법과 하기 화학식 3 또는 4로 표시되는 2-메틸-4-이소티아졸론류를 제조하는 과정에서 생성되는 하기 화학식 5로 표시되는 4,5-디클로로-2-메틸-4-이소티아졸린-3-온을 제거시키는 방법 및 제조된 2-메틸-4-이소티아졸린-3-온과 5-클로로-2-메틸-4-이소티아졸린-3-온을 생물학적으로 활성있는 비율로 혼합하는 방법에 관한 것이다.The present invention relates to a method for producing an isothiazolone composition, and more particularly, N-methyl-3-mercaptopropionamide represented by the following general formula (1) or N, N'-dimethyl-3 represented by the following general formula (2), 3'-dithiodipropionamide is subjected to chlorolation and cyclization reaction, and the temperature in the reaction system is maintained at a specific temperature to 2-methyl-4-isothiazolin-3-one represented by the following formula (3) or to the following formula (4). A method for preparing 5-chloro-2-methyl-4-isothiazolin-3-one represented and the following produced in the process of preparing 2-methyl-4-isothiazolones represented by the following formula (3) or (4): Method for removing 4,5-dichloro-2-methyl-4-isothiazolin-3-one represented by the formula (5) and the prepared 2-methyl-4-isothiazolin-3-one and 5-chloro-2 -Methyl-4-isothiazolin-3-one in a biologically active proportion.
<화학식 1><Formula 1>
<화학식 2><Formula 2>
<화학식 3><Formula 3>
<화학식 4><Formula 4>
<화학식 5><Formula 5>
종래, 3-이소티아졸론류의 공업용 살균제는 상기 화학식 3으로 표시되는 2-메틸-4-이소티아졸린-3-온과 상기 화학식 4로 표시되는 5-클로로-2-메틸-4-이소티아졸린-3-온의 혼합물이 주로 사용되었다(이하에서는 특별한 언급이 없는 한 상기 화학식 3과 4를 통칭하여 "3-이소티아졸론류"로 언급하기로 한다.). 특히 이소티아졸론의 혼합물은 서로 혼합하여 사용하면 상호간의 상승효과에 의해 보다 강력한 활성을 나타내는데, 현재까지 알려진 바로는 상기 화학식 3으로 표시되는 2-메틸-4-이소티아졸린-3-온에 비해 상대적으로 상기 화학식4로 표시되는 5-클로로-2-메틸-4-이소티아졸린-3-온이 높은 비율로 있을 때 생리활성이 높아진다. 특히 상기 화학식 4로 표시되는 5-클로로-2-메틸-4-이소티아졸린-3-온이 전체 혼합물 중에서 60 ~ 90 중량 %를 차지할 때 가장 효과적인 살균제로 사용될 수 있다. 그러나 종래의 3-이소티아졸론류의 제조방법은 모두 상기 화학식 3, 4로 표시되는 3-이소티아졸론류의 혼합물이 반응 중 동시에 이루어지는 방법이었다. 이런 기존의 방법은 제조 공정상 상기 화학식 3, 4의 혼합비율을 제어하기 어렵고, 작업이 용이하지 않을 뿐만 아니라, 제조원가측면에서도 경쟁력이 떨어지는 등의 문제점이 있어 상기 화학식 3과 4를 각각 다른 방법으로 제조하여 고순도의 화학식 3과 4를 얻은 후 안정화된 혼합물을 제조(Formulation)하는 과정에서 사용자의 요구사항에 맞추어 화학식 3과 4를 적정비율로 혼합 제조하는 방법이 요구되었다.Conventionally, industrial fungicides of 3-isothiazolones are 2-methyl-4-isothiazolin-3-one represented by the above formula (3) and 5-chloro-2-methyl-4-isothiate represented by the above formula (4). A mixture of zolin-3-ones was mainly used (hereinafter, unless otherwise stated, the formulas 3 and 4 will be referred to collectively as "3-isothiazolones"). In particular, a mixture of isothiazolones exhibits stronger activity by synergistic effects when used in admixture with each other, which is known to date compared to 2-methyl-4-isothiazolin-3-one represented by Formula 3 above. Relatively, when the 5-chloro-2-methyl-4-isothiazolin-3-one represented by the above formula (4) is present at a high rate, the physiological activity is increased. In particular, 5-chloro-2-methyl-4-isothiazolin-3-one represented by Formula 4 may be used as the most effective fungicide when it accounts for 60 to 90% by weight of the total mixture. However, the conventional method for producing 3-isothiazolones was a method in which a mixture of 3-isothiazolones represented by the above formulas (3) and (4) is simultaneously performed during the reaction. This conventional method is difficult to control the mixing ratio of the formulas 3 and 4 in the manufacturing process, not only easy operation, but also has a problem in that it is not competitive in terms of manufacturing cost, and the formulas 3 and 4 in different ways In the process of preparing and obtaining high purity Formulas 3 and 4, a method of mixing Formulas 3 and 4 at an appropriate ratio was required in accordance with the user's requirements.
상기 화학식 3 또는 4로 표시되는 3-이소티아졸론류의 제조방법으로는 몇 가지가 알려져 있다. 유럽특허 제 95,907와 미국특허 제 5,068,338호에서는 상기 화학식 1로 표시되는 N-메틸-머캅토프로피온아미드 또는 상기 화학식 2로 표시되는 N,N'-디메틸-3,3'-디티오디르포리온아미드를 톨루엔 용매중에서 클로로화제와 반응시켜 상기 화학식 3 또는 4로 표시되는 3-이소티아졸론의 혼합물을 얻었다. 그러나 상기 특허의 방법에서는 피부자극물질로 알려진 상기 화학식 5로 표시되는 4,5-디클로로-2-메틸-4-이소티아졸린-3-온이 대량생산될 뿐만 아니라, 상기 화학식 3으로 표시되는 2-메틸-4-이소티아졸린-3-온과 상기 화학식5로 표시되는 5-클로로-2-메틸-4-이소티아졸린-3온을 개별적으로 생성하는 방법은 제시하고 있지 않다.Several are known as a manufacturing method of 3-isothiazolones represented by the said Formula (3) or (4). EP 95,907 and US Pat. No. 5,068,338 disclose N-methyl-mercaptopropionamide represented by Formula 1 or N, N'-dimethyl-3,3'-dithiodiphosphoramideamide represented by Formula 2; Reaction with a chloroating agent in a toluene solvent gave a mixture of 3-isothiazolones represented by the above formulas (3) or (4). However, the method of the patent not only mass-produces 4,5-dichloro-2-methyl-4-isothiazolin-3-one represented by Chemical Formula 5, which is known as a skin irritant, but also represented by Chemical Formula 3 A method for separately producing -methyl-4-isothiazolin-3-one and 5-chloro-2-methyl-4-isothiazolin-3one represented by the formula (5) is not presented.
한편, 한국특허 212963호에서는 상기 화학식 3과 4로 표시되는 2-메틸-4-이소티아졸린-3-온 혼합물의 제조방법을 아래의 반응식으로 제시하고 있다 .Meanwhile, Korean Patent No. 212963 proposes a method for preparing the 2-methyl-4-isothiazolin-3-one mixture represented by Chemical Formulas 3 and 4 by the following scheme.
<반응식 1><Scheme 1>
상기 식에서 X2는 클로로화제인 Cl2또는 SOCl2이다. 이 방법은 아미드화 반응에 의하여 생성된 아미드와 클로로화제를 각각 다른 유기용매를 사용하여 용해시킨 뒤, 상기 화학식 3 또는 4로 표시되는 2-메틸-4-이소티아졸린-3온 혼합물을 제조하였다. 또한 반응기 내의 온도를 5-20C로 유지시키고 이에 의하여 얻어진 이소티아졸린 혼합물을 원심분리시킴으로써 니트로스아민 또는 니트로스아민 전구체가 거의 포함되어 있지 않은 이소티아졸론 조성물과 그 수용액을 제조하였다. 그러나 상기 특허의 제조방법은 2가지의 서로 다른 유기용매를 사용함으로써 용매의 회수가 어렵고 경제성이 떨어지며 생산성이 떨어진다. 또한 반응 온도를 5-20C로 한정시켜 온도조절에 있어 어려움이 따르며 원심분리법만으로는 고순도의 이소티아졸린 혼합물을 얻기가 용이하지 않다.Wherein X 2 is a chloroating agent Cl 2 or SOCl 2 . In this method, the amide and chloroating agent produced by the amidation reaction were dissolved using different organic solvents, respectively, to prepare a 2-methyl-4-isothiazolin-3one mixture represented by Formula 3 or 4 above. . The temperature in the reactor is also 5-20 The isothiazolone composition and its aqueous solution containing little nitrosamine or nitrosamine precursor were prepared by maintaining at C and centrifuging the isothiazoline mixture thus obtained. However, the manufacturing method of the patent is difficult to recover the solvent by using two different organic solvents, economical efficiency and low productivity. Also the reaction temperature is 5-20 It is difficult to control the temperature by limiting it to C, and centrifugal separation alone is not easy to obtain a high purity isothiazoline mixture.
이와 같이 종래 3-이소티아졸론을 제조하는 방법에 있어서는 하나의 반응에서 상기 화학식 3으로 표시되는 2-메틸-4-이소티아졸린-3-온과 상기 화학식 4로 표시되는 5-클로로-2-메틸-4-이소티아졸린-3-온이 동시에 만들어지므로 상기 화학식 3과 4의 혼합물이 생체에 활성 있는 1:3의 혼합비율로 조절하기가 불가능하고, 인체에 무독성인 상기 화학식 3의 화합물만을 얻을 수가 없고 활성이 뛰어난 4의 화합물만을 얻을 수가 없어, 생물학적으로 활성 있는 이소티아졸론을 상업적으로 이용하는 데는 어려움이 있으며 적은 양으로 최대의 활성효과를 보려는 공업용 용수 또는 폐수의 응용에 제한이 있다.As described above, in the conventional method for preparing 3-isothiazolone, 2-methyl-4-isothiazolin-3-one represented by Formula 3 and 5-chloro-2- represented by Formula 4 in one reaction. Since methyl-4-isothiazolin-3-one is simultaneously produced, it is impossible to control the mixture of Formulas 3 and 4 in the ratio of 1: 3 which is active in the living body, and only the compound of Formula 3, which is non-toxic to the human body, is It is not possible to obtain only the compound of 4 which is not obtainable and excellent in activity, and thus it is difficult to commercially use the biologically active isothiazolone, and there is a limitation in the application of industrial water or wastewater to obtain the maximum active effect in a small amount.
본 발명은 상기한 문제점들을 해결하기 위하여 안출되었으며, 본 발명의 목적은 3-이소티아졸론류를 공업적으로 경제성이 있는 고순도의 수율로 얻기 위해서 상기 화학식 3으로 표시되는 2-메틸-4-이소티아졸린-온과 상기 화학식 4로 표시되는 5-클로로-2-메틸-4-이소티아졸린-3-온을 각각 분리 제조하고 상기 과정중에 생성될 수 있는 상기 화학식 5로 표시되는 4,5-디클로로-2-메틸-4-이소티아졸린-3-온을 극단적으로 제거하여 고순도의 상기 화학식 3 또는 상기 화학식 4의 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.The present invention has been devised to solve the above problems, and an object of the present invention is 2-methyl-4-iso represented by Chemical Formula 3 to obtain 3-isothiazolones in industrially economical high purity yields. Thiazolin-one and 5-chloro-2-methyl-4-isothiazolin-3-one represented by Formula 4 are separately prepared and 4,5- represented by Formula 5, which may be generated during the process. It is to provide a method of preparing the compound of the formula (3) or the formula (4) of high purity by the extreme removal of dichloro-2-methyl-4-isothiazolin-3-one.
본 발명은 상기한 발명의 목적을 달성하기 위하여 유기용매 중에서 하기1로 표시되는 N-메틸-3-머캅토프로피온아미드 또는 하기 화학식 2로 표시되는 N,N'-디메틸-3,3'-디티오디프로피온아미드를 반응온도가 20-30C에서 일정량의 클로로화제와 반응시켜 하기 화학식 3으로 표시되는 2-메틸-4-이소티아졸린-3-온을 제조하는 방법을 제공한다.The present invention is N-methyl-3-mercaptopropionamide represented by the following 1 or N, N'-dimethyl-3,3'-diti represented by the following formula (2) in an organic solvent in order to achieve the object of the invention described above Odypropionamide reaction temperature is 20-30 Provided is a method for preparing 2-methyl-4-isothiazolin-3-one represented by the following Chemical Formula 3 by reacting with a certain amount of chloroating agent in C.
<화학식 1><Formula 1>
<화학식 2><Formula 2>
<화학식 3><Formula 3>
또한, 본 발명은 유기용매 중에서 상기 화학식 1로 표시되는 N-메틸-3-머캅토프로피온아미드 또는 상기 화학식 2로 표시되는 N,N'-디메틸-3,3'-디티오프로피온아미드와 반응온도가 30C 초과 40C 이하에서 일정량의 클로로화제와 반응시켜 하기 화학식 4로 표시되는 5-클로로-2-메틸-4-이소티아졸린-3온을 제조하는 방법을 제공한다.In addition, the present invention is the reaction temperature of N-methyl-3-mercaptopropionamide represented by the formula (1) or N, N'-dimethyl-3,3'-dithiopropionamide represented by the formula (2) in the organic solvent 30 C over 40 Provided is a method for preparing 5-chloro-2-methyl-4-isothiazolin-3one represented by the following Chemical Formula 4 by reacting with a predetermined amount of chloroating agent below C.
<화학식 4><Formula 4>
또한 본 발명은 상기 화학식 1 또는 2와 클로로화제를 반응시켜 생성된 상기 화학식 3 또는 4의 염산염을 유기용매로 세정하는 공정을 추가함으로써 상기 공정에서 생성되는 하기 화학식 5로 표시되는 4,5-디클로로-2-메틸-4-이소티아졸린-3-온을 극단적으로 제거함으로써 보다 고순도의 상기 화학식 3 또는 4의 화합물을 제조하는 방법을 포함한다.In another aspect, the present invention is a 4,5-dichloro represented by the following formula (5) generated by the process by adding a step of washing the hydrochloride of the formula (3) or 4 with an organic solvent produced by reacting the formula (1) or (2) with the chloroating agent A method of producing a higher purity compound of formula 3 or 4 by extreme removal of -2-methyl-4-isothiazolin-3-one.
<화학식 5><Formula 5>
또한, 본 발명은 상기와 같은 제조방법에 의하여 얻어진 상기 화학식 3 또는 4의 혼합물을 그 용도에 따라 다양한 비율로 혼합하는 방법을 포함한다.In addition, the present invention includes a method of mixing the mixture of Formula 3 or 4 obtained by the above production method in various ratios according to the use thereof.
이하에서는 본 발명에 대하여 자세히 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in detail.
본 발명에 따르면 기존의 이소티아졸론 조성물의 제조방법에서는 상기 화학식 3 또는 4의 혼합물이 동시에 생성됨으로써, 생물학적으로 활성 있는 이소티아졸론을 얻는 것이 용이하지 않았다. 따라서 본 발명의 발명자들은 이소티아졸론을 제조하는 공정에서 반응계내의 온도조건, 클로로화제의 양 및 사용되는 용매의 조성에 따라 특정의 이소티아졸론이 고순도로 생성된다는 것을 알게 되었다.According to the present invention, in the conventional method for preparing an isothiazolone composition, the mixture of Formula 3 or 4 is simultaneously produced, and thus it is not easy to obtain a biologically active isothiazolone. The inventors of the present invention have therefore found that certain isothiazolones are produced in high purity depending on the temperature conditions in the reaction system, the amount of chloroating agent and the composition of the solvent used in the process for producing isothiazolones.
이소티아졸론류의 제조방법에 있어서 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 아미드는 클로로화제와 반응하여 발열반응을 일으켜 많은 열이 생성되고 결국 과잉반응에 의하여 상기 화학식5의 4,5-디클로로-2-메틸-4-이소티아졸린-3-온의 염산염과 같은 과클로로화된 이소티아졸론염산염을 생성하게 된다. 따라서 본 발명에서는 반응기내의 온도를 20-30C로 유지함으로써 상기 화학식 3으로 표시되는 2-메틸-4-이소티아졸린-3-온을 고순도로 얻을 수 있고, 30C 초과 40C 이하로 유지함으로써, 상기 화학식 4로 표시되는 5-클로로-2-메틸-4-이소티아졸린-3-온을 고순도로 얻을 수 있었다. 일반적으로 발열반응에 생성되는 열량을 제거하는 방법으로는 외부에서 냉각기 등을 통한 방법이 있을 수 있으나, 본 발명에서는 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 아미드 및 클로로화제와 불활성인 유기용매를 사용함으로서 반응온도를 조절하고 과잉반응을 억제하고자 하였다.In the method for producing isothiazolones, the amide represented by Chemical Formula 1 or 2 generates an exothermic reaction by reacting with a chloroating agent to generate a large amount of heat, and eventually, by the excess reaction, 4,5-dichloro-2- This results in perchlorolated isothiazolone hydrochloride, such as hydrochloride of methyl-4-isothiazolin-3-one. Therefore, in the present invention, the temperature in the reactor is 20-30 By maintaining C, 2-methyl-4-isothiazolin-3-one represented by Chemical Formula 3 can be obtained with high purity, and 30 C over 40 By keeping below C, 5-chloro-2-methyl-4-isothiazolin-3-one represented by the formula (4) could be obtained with high purity. In general, there may be a method of removing the heat generated in the exothermic reaction through a cooler or the like from the outside, in the present invention, the reaction by using an inert organic solvent with the amide and chloroating agent represented by the formula (1) or (2) The temperature was controlled and the overreaction was suppressed.
본 발명에 따르면, 반응온도가 20C 미만인 경우에는 반응이 너무 느려 경제성이 없고 20-30C로 유지되는 경우에 클로로화 반응이 억제되어 상기 화학식 3으로 표시되는 2-메틸-4-이소티아졸린-3-온을 고순도로 얻을 수 있는데, 특히 반응온도가 25C로 유지되는 것이 바람직하다. 또한, 반응온도가 40C를 넘게되면 과잉반응에 의하여 과클로로화된 이소티아졸론염산염을 생성하며, 30C 초과 40C 미만으로 유지되는 경우에 모노클로로화되어 상기 화학식 4로 표시되는 5-클로로-2-메틸-4-이소티아졸린-3-온을 고순도로 얻을 수 있으며, 특히 반응온도가 35C로 유지되는 것이 특히 바람직하다..According to the invention, the reaction temperature is 20 If it is less than C, the reaction is too slow to be economical and 20-30 When maintained at C, the chlorolation reaction is suppressed, thereby obtaining 2-methyl-4-isothiazolin-3-one represented by Chemical Formula 3 with high purity, especially, the reaction temperature is 25 It is preferred to remain at C. In addition, the reaction temperature is 40 Exceeding C produces a superchloroated isothiazolone hydrochloride by an excess reaction. 30 C over 40 When it is maintained below C it is monochlorolated to obtain the 5-chloro-2-methyl-4-isothiazolin-3-one represented by the formula (4) with high purity, especially the reaction temperature is 35 It is particularly preferred to remain at C.
물론 더욱 바람직하게는 특정의 유기용매 시스템과 함께 외부온도 조절을 수행하면 고순도의 목적물질을 얻을 수 있다.Of course, more preferably by performing the external temperature control in conjunction with a specific organic solvent system it is possible to obtain a high-purity target material.
또한, 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 아미드와 반응하는 클로로화제의 양을 조절함으로써 과잉반응을 억제하는 것도 가능하다. 본 반응에 사용되는 클로로화제는 특히 한정되지는 않으며, 공업적으로는 염소가스나 염화술푸릴(SOCl2) 등을 사용할 수 있다. 클로로화제를 필요이상으로 사용하면 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 아미드와 과잉반응하여 반응온도가 상승함으로써 과클로로화된 이소티아졸론염산염을 생성할 수 있으므로, 상기 아미드 1몰당 1몰 내지 1.5몰을 사용하는 것이 바람직하며, 특히 상기 아미드 1몰당 1.1몰을 사용하는 것이 바람직하다.In addition, it is also possible to suppress the overreaction by adjusting the amount of the chloroating agent to react with the amide represented by the general formula (1) or (2). Chloro agent used in this reaction include but are not particularly limited, but industrially may be chlorine and the like seuna sulfuryl chloride (SOCl 2). If the chloroating agent is used more than necessary, the reaction temperature is increased by overreacting with the amide represented by Formula 1 or 2, thereby producing perchlorolated isothiazolone hydrochloride, so that 1 to 1.5 mol per mole of the amide may be used. Preference is given to using, in particular 1.1 moles per mole of the amide.
본 반응에 사용되는 유기용매는 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 아미드와 클로로화제에 불활성인 것이 바람직하다. 아미드와 클로로화제에 불활성인 경우에는 클로로화 반응에서 생성되는 반응열을 분산시킬 수 있기 때문이다. 상기 유기용매로는 할로겐화된 지방족 탄화수소가 바람직하며, 특히 디클로로 메탄, 디클로로 에탄, 클로로포름중에서 선택되는 것이 바람직하다. 사용하는 유기용매의 양은 특별히 한정되는 것은 아니지만, 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 아미드에 대하여 중량비로 3배 내지 20인 것이 바람직하고, 특히 5배 내지 10배인 것이 더욱 바람직하다. 중량비가 3배 미만인 경우에는 반응 중 생성되는 반응열을 제거하기에 불충분하며, 20배를 초과하는 경우에는 과도한 사용이 되어 경제적이지 못하다.The organic solvent used in this reaction is preferably inert to the amide and chloroating agent represented by the formula (1) or (2). This is because the heat of reaction generated in the chlorolation reaction can be dispersed when it is inert to amide and chloroating agent. The organic solvent is preferably a halogenated aliphatic hydrocarbon, and particularly preferably selected from dichloromethane, dichloroethane and chloroform. Although the quantity of the organic solvent to be used is not specifically limited, It is preferable that it is 3 times-20 by weight with respect to the amide represented by the said General formula (1) or 2, and it is more preferable that it is 5 times-10 times especially. If the weight ratio is less than 3 times, it is insufficient to remove the heat of reaction generated during the reaction, and if it exceeds 20 times, it is not economical because of excessive use.
상기한 바와 같이 반응온도를 조절함으로써 상기 화학식 3으로 표시되는 2-메틸-4-이소티아졸린-3온과 상기 화학식 4로 표시되는 5-클로로-2-메틸-4-이소티아졸린-3-온을 고순도로 얻을 수 있지만, 상기한 방법에 의해 생성되는 3-이소티아졸론류의 염산염을 여과한 후에 특정용매로 세정하여 4,5-디클로로-2-메틸-4-이소티아졸린3-온과 같이 과클로로화된 이소티아졸론 염산염을 제거하는 것이 바람직하며, 본 발명에서는 아세토니트릴(CH3CN)을 사용하여 발명의 목적을 이룰 수 있었다.By adjusting the reaction temperature as described above, 2-methyl-4-isothiazolin-3one represented by the formula (3) and 5-chloro-2-methyl-4-isothiazolin-3-one represented by the formula (4) Although warm can be obtained with high purity, the hydrochloride of 3-isothiazolones produced by the above-mentioned method is filtered, and then washed with a specific solvent to give 4,5-dichloro-2-methyl-4-isothiazolin 3-one. It is preferable to remove the perchlorolated isothiazolone hydrochloride as described above. In the present invention, acetonitrile (CH 3 CN) can be used to achieve the object of the present invention.
또한 본 발명에서 각각 제조된 상기 화학식 3으로 표시되는 2-메틸-4-이소티아졸린3-온과 상기 화학식 4로 표시되는 5-클로로-2-메틸-4-이소티아졸린-3온은 각각의 용도에 맞추어 혼합하여 사용할 수 있다. 혼합비율은 각각의 용도에 따라 손쉽게 조절될 수 있으며, 상기 화학식 3과 상기 화학식 4를 중량비로 1:1 내지 1:5의 비율로 혼합하여 생물학적으로 활성 있는 살균제, 화장품, 의약품 등에 널리 응용될 수 있다.In addition, 2-methyl-4-isothiazolin 3-one represented by the formula (3) and 5-chloro-2-methyl-4-isothiazolin-3one represented by the formula (4) prepared in the present invention, respectively It can be mixed and used according to the purpose of use. The mixing ratio can be easily adjusted according to each use, and can be widely applied to biologically active fungicides, cosmetics, pharmaceuticals by mixing the formula (3) and the formula (4) in a ratio of 1: 1 to 1: 5 by weight have.
이하에서는 본 발명을 다음의 실시예에 의하여 더욱 상세히 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to the following examples.
<실시예 1><Example 1>
온도계, 교반기가 장착된 1리터 3구 플라스크에 디클로로메탄 470g과 N,N'-디메틸-3,3'-디티오디프로피온아미들 95.1g (0.40몰)을 가한 후 상온에서 염화술프릴 60g (0.44몰)을 적가하였다. 25C에서 이 혼합물을 3시간 가량 교반한 다음 반응물을 여과하여 취한 후 아세토니트릴 100g으로 세정하여 흰색결정의 2-메틸-4-이소티아졸린-3-온 87.4g을 얻었다 (수율 95%).470 g of dichloromethane and 95.1 g (0.40 mol) of N, N'-dimethyl-3,3'-dithiodipropionamides were added to a 1 liter three-necked flask equipped with a thermometer and a stirrer, and 60 g (0.44 of sulfyl chloride at room temperature). Mole) was added dropwise. 25 The mixture was stirred at C for about 3 hours and then the reaction was filtered off and washed with 100 g of acetonitrile to give 87.4 g of white crystals 2-methyl-4-isothiazolin-3-one (yield 95%).
<실시예 2><Example 2>
온도계, 교반기가 장착된 3리터 3구 플르사크에 디클로로에탄 1,890g과 N,N'-디메틸-3,3'-디티오디프로피온아미드 236g (1.0몰)을 가한 후 상온에서 염소가스 79g (1.1몰)을 적가하였다. 25C에서 이 혼합물을 3시간 가량 교반한 다음 반응물을 여과하여 취한 후 아세토니트릴 300g으로 세정하여 흰색결정의 2-메틸이소티아졸린-3-온 213.9g을 얻었다 (수율 93%)1,890 g of dichloroethane and 236 g (1.0 mol) of N, N'-dimethyl-3,3'-dithiodipropionamide were added to a 3-liter three-necked plasac equipped with a thermometer and a stirrer, and then 79 g (1.1 mol) of chlorine gas at room temperature. ) Was added dropwise. 25 The mixture was stirred at C for about 3 hours, and then the reaction mixture was filtered and washed with 300 g of acetonitrile to obtain 213.9 g of white methyl 2-methylisothiazolin-3-one (yield 93%).
<실시예 3><Example 3>
온도계, 교반기가 장착된 1리터 3구 플라스크에 디클로로메탄 270g과 N-메틸-3-머캅토프로피온아미드 48g (0.40몰)을 가한 후 상온에서 염화술프릴 60g (0.44몰)을 서서히 적가하였다. 25에서 이 혼합물을 2시간 가량 교반한 다음 반응물을 여과하여 취한 후 아세토니트릴 50g으로 세정하여 흰색결정의 2-메틸-4-이소티아졸린-3-온 42.3g을 얻었다(수율 92%).270 g of dichloromethane and 48 g (0.40 mol) of N-methyl-3-mercaptopropionamide were added to a 1 liter three-neck flask equipped with a thermometer and a stirrer, and then 60 g (0.44 mol) of sulfyl chloride was slowly added dropwise at room temperature. 25 The mixture was stirred for about 2 hours, and then the reaction was filtered off and washed with 50 g of acetonitrile to obtain 42.3 g of white methyl 2-methyl-4-isothiazolin-3-one (yield 92%).
<실시예 4><Example 4>
온도계, 교반기가 장착된 2리터 3구 플라스크에 클로로포름 1,070g과 N-메틸-3-머캅토프로피온아미드 119g (1.0몰)을 가한 후 상온에서 염소가스 79g (1.1몰)을 서서히 적가하였다. 25C에서 2시간 가량 교반한 다음 반응물을 여과하여 취한 후 아세토니트릴 200g으로 세정하여 흰색결정의 2-메틸-4-이소티아졸린-3-온 108g을 얻었다 (수율 94%).1,070 g of chloroform and 119 g (1.0 mole) of N-methyl-3-mercaptopropionamide were added to a 2-liter three-necked flask equipped with a thermometer and a stirrer, and then slowly added dropwise 79 g (1.1 mole) of chlorine gas at room temperature. 25 After stirring for 2 hours at C, the reaction mixture was filtered and washed with 200 g of acetonitrile to obtain 108 g of 2-methyl-4-isothiazolin-3-one as a white crystal (yield 94%).
<실시예 5>Example 5
반응에서 사용하는 용매 디클로로메탄을 540g으로 하고, 35C에서 4시간 동안 교반한 것 이외에는 상기 실시예 1과 같은 조건으로 반응을 수행하였으며, 흰색결정의 5-클로로-2-메틸-4-이소티아졸린-3-온 110g을 얻었다 (수율 92%)540 g of solvent dichloromethane used in the reaction was 35 The reaction was carried out under the same conditions as in Example 1 except that the mixture was stirred at C for 4 hours to obtain 110 g of 5-chloro-2-methyl-4-isothiazolin-3-one as a white crystal (yield 92%).
<실시예 6 ><Example 6>
온도계, 교반기가 장착된 2리터의 3구 플라스크에 디클로로메탄 1,000g과 N-메틸-3-머캅토프로피온아미드 119g (1.0몰)을 가한 후 상온에서 염소가스 79g (1.1몰)을 서서히 적가하였다. 35C에서 4시간 가량 교반한 다음 반응물을 여과하여 취한 후 아세토니트릴 200g으로 세정하여 흰색결정의 5-클로로-2-메틸-4-이소티아졸린-3-온 136g을 얻었다 (수율 91%)1,000 g of dichloromethane and 119 g (1.0 mole) of N-methyl-3-mercaptopropionamide were added to a 2-liter three-neck flask equipped with a thermometer and a stirrer, and then slowly added dropwise 79 g (1.1 mole) of chlorine gas at room temperature. 35 After stirring for 4 hours at C, the reaction mixture was filtered and washed with 200 g of acetonitrile to obtain 136 g of white chloro 5-chloro-2-methyl-4-isothiazolin-3-one (yield 91%).
<표><Table>
또한 본 발명의 실시예에서는 상기 화학식 3 또는 4로 표시되는 이소티아졸론의 염산염을 여과한 후 이를 아세토니트릴 용매로 세정하는 공정을 포함하였으나, 상기 세정공정이 없이도 고순도의 이소티아졸론류를 제조할 수 있다.In addition, the embodiment of the present invention includes the step of filtering the hydrochloride of isothiazolone represented by the formula (3) or (4) and then washing it with an acetonitrile solvent, but without the cleaning process to produce high purity isothiazolones Can be.
본 발명의 방법에 의하여 인체에 무해한 2-메틸-4-이소티아졸린-3온과 활성있는 5-클로로-2-메틸-4-이소티아졸린-3-온을 개별적으로 고순도로 제조할 수 있고, 이들 반응생성물을 용도에 따라 생물학적으로 활성있는 비율로 손쉽게 혼합하여 사용할 수 있다.According to the method of the present invention, 2-methyl-4-isothiazolin-3one and active 5-chloro-2-methyl-4-isothiazolin-3-one which are harmless to the human body can be prepared separately in high purity, These reaction products can be easily mixed and used in biologically active proportions, depending on the application.
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