KR100445376B1 - 11-(치환된페닐)-에스트라-4,9-디엔유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 1의 11-(치환된 페닐)-에스트라-4,9-디엔 유도체에 관한 것이다:
[화학식 1]
상기 식중에서, A는 서로 연결되지 않고 각각 O 및 S중에서 선택되는 2개의 헤테르 원자를 함유하며, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환될 수도 있는 5원 또는 6원 고리의 잔기이거나, 또는 A는 C-C 이중결합이 존재하지 않고, 별표로 표시된 위치의 페닐기에 O 및 S 중에서 선택되는 1개의 헤테로원자가 연결되어 있고, 하나 이상의 할로겐원자로 치환될 수도 있는 5원 또는 6원 고리의 잔기이며; R1은 H 또는 1-옥소(1-4C)알킬; R2는 H, (1-8C)알킬, 할로겐 또는 CF3; X는 (H,OH), O, 및 선택되고; 점선은 선택적인 결합을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 항-글루코코르티코이드 활성을 지니며, 글루코코르티코이드-의존적 질병을 치료하거나 예방하는데 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 11-(치환된 페닐)-에스트라-4,9-디엔 유도체, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약학 조성물, 및 의약 제조시 상기 유도체의 용도에 관한 것이다.
당 기술 분야에는 여러 개의 11-(치환된 페닐)-에스트라-4,9-디엔 유도체가 공지되어 있다. 예컨대, 독일 특허 DE 3307143호는 11, 13, 16 및 17 위치에 각종 치환체를 보유할 수 있는 스테로이드를 개시하고 있다. DE 3307143호에 따르면, 이들 스테로이드 유도체는 글루코코르티코이드 및 프로게스테롬 수용체에 대해 뛰어난 친화성을 갖고 있고, 또한 안드로겐 수용체에 대해서도 상당한 친화성을 갖고 있다. 또한, DE 3307143호에늘 상기 스테로이드 유도체가 항글루코코르티코이드 활성을 갖고 있다는 것이 밝혀져 있다. 그러나, 필리버트 등[Agarwal MK(ed): Antihormones in Health and Disease, Front Horm Res Basel, Karger, 1991, vol.19, pp 1-17]은 DE 3307143호에 개시된 11-(치환된 페닐)-에스트라-4,9-디엔 유도체가 생체 내에서 그다지 큰 활성을 갖지 않은 항글루코코르티코이드 스테로이드(예컨대, 11-(m-메톡시페닐)- 및 11-(m-메틸티오페닐)-유도체)이거나, 또는 비교적 높은 프로게스테론 수용체 결합 친화성을 갖고 있음(예컨대, 11-(p-메톡시페닐)- 및 11-(p-메틸티오페닐)-유도체)을 발견하였다. 이러한 성질들은 상기 화합물들의 치료 효과를 심각하게 제한한다. 또한, 상기 유도체들은 생체 내 활성이 낮기 때문에 치료용으로 사용할 경우 높은 용량으로 투여해야만 한다. 따라서, 부작용이 발생할 가능성이 증가한다. 또한, 높은 프로게스테론 수용체 결합 친화성은 (항)프로게스타겐 활성을 초래할 수 있으며, 이는 상기 화합물이 이것의 임상 사용, 특히 장기간의 치료적 사용을 제한하는 하나 이상의 (항)호르몬 활성을 나타낼 수 있음을 의미한다.
따라서, 높은 글루코코르티코이드 수용체 결합 친화성 및 높은 생체내 항글루코코르티코이드 활성을 갖는 한편, 안드로겐 및 프로게스타겐 활성과 같은 기타 다른 호르몬 활성은 낮은 화합물이 필요하게 되었다.
이에 따라, 하기 화학식 1의 11-(치환된 페닐)-에스트라-4,9-디엔 유도체가 특이적이고 높은 글루코코르티코이드 수용체 결합 친화성을 나타내며, 생체내 활성이 커서 현저한 항글루코코르티코이드 활성을 나타낸다는 사실을 발견하였다:
[화학식 1]
상기 식 중,
A는 서로 연결되지 않고 각각 O 및 S 중에서 선택되는 2 개의 헤테로원자를 함유하며, 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환되는 5원 또는 6원 고리의 잔기이거나, 또는 A는 C-C 이중 결합이 존재하지 않고, 별표로 표시된 위치의 페닐기에 O 및 S 중에서 선택되는 1 개의 헤테로원자가 결합되어 있으며 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환되는 5원 또는 6원 고리의 잔기이고,
R1은 H 또는 1-옥소(C1∼C4)알킬이며,
R2는 H, (C1∼C8)알킬, 할로겐 또는 CF3이고,
X는 (H,OH), O 및 NOH 중에서 선택되며,
점선은 선택적인 결합을 나타낸다.
상기 화합물은, 명백한 부작용 특성을 지시하는 무기질 코르티코이드, 프로게스테론, 에스트로겐 및 안드로겐 수용체에 대한 친화성을 실질적으로 갖지 않는다.
본 발명의 11-(치환된 페닐)-에스트라-4,9-디엔 유도체는 쿠싱 증후군, 당뇨병, 녹내장, 수면 장애, 우울, 불안, 동맥경화증, 고혈압, 비만, 골다공증, 및 진정제에 의한 금단 증후군 및 이들의 복합 증상과 같은 글루코코르티코이드 의존 질환 또는 증상의 예방 및 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 바람직한 화합물은 헤테로원자(들)가 O이고, 5원 또는 6원 고리는 하나 이상의 불소 원자에 의해 임의로 치환되며, R1은 H이고, X는 O 또는 NOH인 11-(치환된 페닐)에스트라-4,9-디엔 유도체이다.
보다 바람직한 화합물은 A가 5원 고리의 잔기인 11-(치환된 페닐)에스트라-4,9-디엔 유도체이다. 특히 바람직한 화합물은 A가 헤테로원자 O를 2 개 함유하는 11-(치환된 페닐)에스트라-4,9-디엔 유도체이다. 보다 특히 바람직한 화합물은 R2가 메틸이고 점선이 결합을 나타내는 11-(치환된 페닐)에스트라-4,9-디엔 유도체이다. 가장 바람직한 화합물은 (11β,17β)-11-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-17-히드록시-17-(1-프로피닐)에스트라-4,9-디엔-3-온이다.
할로겐이란 용어는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다. 불소는 고리 A 중의 바람직한 할로겐이고, R2가 할로겐인 경우에는 염소가 바람직하다. R1및 R2의 정의에 사용된 바와 같은 (C1∼C4)알킬 및 (C1∼C8)알킬이란 용어는 각각 1∼4 개 및 1∼8 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 의미하며, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 헥실, 옥틸이 있다.
본 발명에 따른 11-(치환된 페닐)-에스트라-4,9-디엔 유도체는 하기 화학식 2의 화합물을 탈수시키고 보호기를 제거한 후, 적절한 카르복실산과 반응시켜 17β-OH를 선택적으로 에스테르화하여 R1이 1-옥소(C1∼C4)알킬인 유도체를 산출시키는 단계, 및 경우에 따라, 3-옥소기를 해당 3-히드록시- 또는 3-옥심 유도체로 전환시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
[화학식 2]
상기 식 중,
A, R2및 점선은 전술한 바와 같은 의미를 가지고,
R1은 H이며,
P는 보호된 케토기이다.
3-옥소기는 붕수소화나트륨과 같은 적절한 환원제를 사용하여 환원시키면 3-히드록시-유도체를 형성할 수 있다. 3-옥심 유도체는 피리딘과 같은 적절한 용매중에서 히드록실아민으로 처리하여 제조할 수 있다.
화학식 2의 유도체는 스테로이드의 제조에 사용되고 개시된 공지의 방법들로 제조할 수 있다. 화학식 2의 유도체를 제조하는 데 적합한 방법은 에스트라-4,9-디엔-3,17-디온을 원료로 한다. 17-케토기를, 예컨대 붕수소화나트륨을 사용하여 17β-OH, 17α-H로 선택적으로 환원시킨 다음, 예컨대 에틸렌글리콜, 트리에틸오르토포르메이트 및 p-톨루엔술폰산으로 케탈화하여 3-케토기를 보호한 후, 예컨대 피리디늄 클로로크로메이트에 의해 17-히드록시기를 산화시킴으로써 3-케토 보호된 에스트라-5(10),9(11)-디엔-3,17-디온을 제공한다. 이어서, 17 위치를알킨일화(17α-알킨일, 17β-OH 유도체 제공)한 다음, 예컨대 유럽 특허 출원 EP 0 298 020호에 개시된 바와 같은 방법에 따라 과산화수소, 트리플루오로아세토페논 및 디클로로메탄 중의 피리딘을 사용하여 5(10) 이중 결합을 에폭시화함으로써 3-케토 보호된 5α,10α-에폭시-17α-알키닐-17β-히드록시-에스트르-9(11)-엔-3-온을 제공한다. 이어서, 이 에폭시 유도체를, 예를 들어 화학식[식 중, X는 리튬과 같은 (알칼리)금속, 또는 할로겐화마그네슘, 바람직하게는 브롬화마그네슘임]의 유기 금속 화합물과 반응시켜 화학식 2의 화합물을 제조한다.
적절한 보호기 및 이 기들을 제거하는 방법은 당업계에 공지되어 있다{예컨대, T.W.Green: Protective Groups in Organic Synthesis (Wiley,NY,1981) 참조}. 케토기를 보호하는 데 특히 적합한 보호기는 아세탈, 예컨대 1,2-에틸렌 케탈이다.
본 발명의 화합물은 장내 또는 비경구적으로 투여할 수 있으며, 인간의 1일 용량은 바람직하게는 체중 1 kg 당 0.001∼100 mg이고, 보다 바람직하게는 체중 1 kg 당 0.01∼10 mg이다. 이 화합물은 표준 문헌[Gennaro et al. Remington's Pharmaceutical Sciences(18th ed., Mack Publishing Company, 1990, 특히 Part 8:Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture 참조)]에 교시된 바와 같은 약학적으로 적당한 보조제와 함께 혼합하여 고형의 투여 단위, 예컨대 환제 및 정제로 압착시키거나, 또는 캡슐이나 좌약으로 가공할 수 있다. 또한, 약학적으로 적합한 액체를 사용하여, 화합물을, 예를 들어 주사제 또는 점안액으로 사용하기 위한 용액, 현탁액 및 유탁액의 형태로, 또는 예를 들어 비강 분무제로 사용하기 위한 분무제 형태로 사용할 수도 있다. 정제와 같은 투여 단위를 제조하는 데 충전제, 착색제, 중합체 결합제 등과 같은 통상적인 첨가제를 사용할 수도 있다. 일반적으로, 활성 화합물의 작용을 방해하지 않는 약학적 허용 첨가제라면 어떤 것도 사용할 수 있다. 조성물과 함께 투여될 수 있는 적당한 담체로는 적당한 양으로 사용되는 락토스, 전분, 셀룰로스 유도체 등, 또는 이들의 혼합물이 있다.
본 발명은 이하의 실시예를 통해 더욱 상세히 설명하기로 한다.
실시예 1
(11β,17β)-11-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-17-히드록시-17-(1-프로핀일)에스트라-4,9-디엔-3-온
a) THF 1 리터 중 중에서 Mg 19.3 g(788 mmol)과 브롬화에틸 58 ㎖(775 mmol)를 반응시켜 제조한 에틸 마그네슘 브로마이드 용액을 0∼5℃로 냉각시켰다. 이 그리냐드 용액에, 프로핀(드라이아이스/아세톤 냉각된 실린더에서 미리 응축시킴) 83 ㎖(1.46 mol)을 서서히 첨가하여 기포를 발생시켰다. 이어서, THF 200 ㎖ 중에 용해시킨 에스트라-5(10),9(11)-디엔-3,17-디온-3-(고리 1,2-에탄디일 아세탈)(EP 0683172 참조) 50 g(159 mmol)을 빙냉 하에 상기 용액에 적가하였다. 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 염화암모늄 포화 수용액에 붓고, 그 다음 에틸 아세테이트로 2 회 추출하여 반응 종료시켰다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과 및 증발시켜 미정제 17α-프로핀일-17β-히드록시-에스트라-5(10),9(11)-디엔-3-온-3-(고리-1,2-에탄디일 아세탈) 58.4 g을 얻었다.
b) 단계 a)에서 얻어진 생성물을 디클로로메탄 809 ㎖에 용해시켰다. 이어서, 피리딘 4.8 ㎖, 트리플루오로아세토페논 15.2 ㎖ 및 30% 과산화수소 219 ㎖를 첨가하고, 산출되는 2상계를 상온에서 36 시간 동안 강력하게 교반하였다. 이 혼합물을 물에 붓고, 유기층을 분리시킨 다음, 티오황산나트름 포화 용액으로 2 회 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과 및 증발시켜 반고형의 잔류물을 얻었다. 이를 디에틸에테르로 결정화시켜 5α,10α-에폭시-17α-프로핀일-17β-히드록시-에스트르-9(11)-엔-3-온-3-(고리-1,2-에탄디일 아세탈) 29.4g을 얻었다. m.p. 191℃.
c) 무수 THF 125 ㎖ 중의 4-브로모-1,2-(메틸렌디옥소)벤젠 9.27 ㎖(77.0 mmol)와 Mg 1.9 g(77.6 mmol)로 제조한 3,4-(메틸렌디옥소)페닐마그네슘 브로마이드 용액에 CuCl 534 mg을 0∼5℃ 하에 첨가하였다. 0∼5℃에서 30 분 동안 교반한 다음, 5α,10α-에폭시-17α-프로핀일-17β-히드록시-에스트르-9(11)-엔-3-온-3-(고리-1,2-에탄디일 아세탈) 9.5 g(25.7 mmol)을 무수 THF 125 ㎖ 중에 용해시켜 첨가하였고, 이때 온도는 10℃ 이하의 온도로 유지시켰다. 상온에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 이 혼합물을 염화암모늄 포화 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출(2 회)시킴으로써 반응 종료하였다. 유기층을 합하여 이를 염수로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과 및 농축시켰다. 그 잔류물을 헵탄으로 분쇄하여, 다음 단계에 사용하기에 충분히 순수한 5α,17β-디히드록시-11β-[1,3-벤조디옥솔-5-일]-17α-프로핀일-에스트르-9-엔-3-온 3-(고리 1,2-에탄디일아세탈)12.25 g을 얻었다.
d) 단계 1.c)에서 얻어진 화합물 5 g(10.2 mmol)을 아세톤 150 ㎖에 용해시켰다. 이 용액을 0∼5℃로 냉각시킨 다음, 6N H2SO410 ㎖를 첨가하여 그 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 냉각된 용액을 중탄산나트륨 포화 용액에 붓고, 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다(2 회). 유기상을 합하여 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과 및 농축시켰다. 용출제로서 헵탄/에틸아세테이트(8/2 v/v%)를 사용하여 크로마토그래피한 결과, (11β,17β)-11-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-17-히드록시-17-(1-프로핀일)에스트라-4,9-디엔-3-온 3 g을 얻었다. 디에틸 에테르로 결정화하여 결정 2.4 g을 얻었다. m.p. 212.6∼214℃.
실시예 2
3E- 및 3Z-(11β,17β)-11-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-17-히드록시-17-(1-프로핀일)에스트라-4,9-디엔-4-온 옥심
실시예 1. d)에서 얻어진 생성물 1.3 g(3 mmol)을 피리딘 33 ㎖에 용해시켰다. 이어서, 히드록실아민 염산염 1.05 g(15 mmol)을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물에 붓고, 묽은 염산으로 중화시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과 및 증발 건조시켰다. 미정제 옥심을 실리카겔과 용출제로서 헵탄/에틸 아세테이트 7/3 v/v %를 사용하여 크로마토그래피 분리하였다. 이로써 비선도 [α]20 D= +64° (c=0.5, 디옥산)인(3E,11β,17β)-11-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-17-히드록시-17-(1-프로핀일)에스트라-4,9-디엔-3-온 옥심 1 g 및 비선도 [α]20 D= +36° (c=0.5, 디옥산)인 (3Z,11β,17β)-11-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-17-히드록시-17-(1-프로핀일)에스트라-4,9-디엔-3-온 옥심 400 mg을 얻었다.
실시예 3
(11β,17β)-11-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-17-히드록시-17-(1-프로피닐)에스트라-4,9-디엔-3-온
a) 실시예 1.c)에 기술된 절차에 따라, 6-브로모-1,4-벤조디옥산 6.02 g(28 mmol), Mg 729 mg(30 mmol), CuCl 90 mg 및 실시예 1.b)에서 제조한 에폭시드 2.5 g(7 mmol)을 사용하여 5α,17β-디히드록시-11β-[2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일]-17α-프로핀일-에스트르-9-엔-3-온 3-(고리 1,2-에탄디일 아세탈) 2.8 g을 얻었다.
b) 실시예 1.d)에 기술된 절차에 따라, 상기에서 얻어진 물질을 가수분해한 다음, 크로마토그래피로 정제하여 (11β,17β)-11-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-17-히드록시-17-(1-프로핀일)에스트라-4,9-디엔-3-온 2.22 g을 얻었다. 디에틸 에테르/디이소프로필 에테르로 결정화하여 결정 1.78 g을 얻었다. m.p. 200∼202℃.
실시예 4
(11β,17β)-11-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-17-히드록시-17-(1-프로핀일)에스트라-4,9-디엔-3-온
a) 실시예 1.c)에 기술된 절차에 따라, 2,2-(디플루오로메틸렌-디옥소)페닐 마그네슘 브로마이드[J. Org. Chem. 37, 673(1972) 참조] 5.2 g과 5α,10α-에폭시-17α-프로핀일-17β-히드록시-에스트르-9(11)-엔-3-온 3-(고리 1,2-에탄디일 아세탈) 2 g을 Cu 촉매화된 그리냐드 반응시켜 11β-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-5α,17β-디히드록시-17α-프로핀일-에스트르-9-엔-3-온 3-(고리 1,2-에탄디일 아세탈) 2.7 g을 얻었다.
b) 실시예 1.d)에 기술된 절차에 따라, 상기에서 얻어진 물질을 가수분해한 다음, 크로마토그래피로 정제하여 비선도 [α]20 D= +14°(c=1, 디옥산)인 (11β,17α)-11-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-17-히드록시-17-(1-프로핀일)에스트라-4,9-디엔-3-온 1.5 g을 얻었다.
실시예 5
(11β,17β)-11-[6-(2.3-디히드로벤조푸란일)]-17-히드록시-17-(1-프로핀일)에스트라-4,9-디엔-3-온
a) 실시예 1.c)에 기술된 절차에 따라, 6-브로모-2,3-디히드로벤조푸란(하기 참조) 4.8 g(24 mmol), Mg 583 mg(24 mmol), CuCl 120 mg 및 실시예 1.b)에서 제조한 에폭시드 2.22 g(6 mmol)을 사용하여, 디에틸 에테르로 결정화시킬 수 있는 백색의 비결정형 물질로서 5α,17β-디히드록시-11β-(2,3-디히드로벤조푸란-6-일)-17α-프로핀일-에스트르-9-엔-3-온 3-(고리 1,2-에탄디일 아세탈) 2.1 g을 얻었다.
b) 실시예 1.d)에 기술된 절차에 따라, 상기 얻어진 물질을 가수분해한 다음, 크로마토그래피로 정제하여 백색의 비결정형 물질로서 (11β,17β)-11-[6-(2,3-디히드로벤조푸란일)1-17-히드록시-17-(1-프로핀일)에스트라-4,9-디엔-3-온 1.46 g을 얻었다; [α]20 D= +48° (c=1, 디옥산)
6-브로모-2,3-디히드로벤조푸란
a) 2,3-디히드로-6-트리플루오로메틸술포닐옥시-벤젠
6-히드록시쿠마란[J. Am. Chem. Soc. 70, 3620(1948)] 4.8 g(10 mmol) 및 N,N-디메틸아미노피리딘 23.6 g(192 mmol)을 무수 디클로로메탄 400 ㎖에 용해시켰다. 이 용액을 -60℃로 냉각시키고, 트리플릭 무수물 8.52 ㎖를 무수 디클로로메탄 120 ㎖에 용해시켜 서서히 적가하였다. -60℃에서 45 분 동안 교반한 후, 이 반응물을 탄산수소나트륨 포화 용액에 부어 냉각시켰다. 디클로로메탄으로 추출한 다음, 황산나트륨으로 건조시켜 미정제 트리플레이트를 얻었다. 이를 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 헵탄/에틸 아세테이트 9/1 v/v%를 사용하는 실리카 겔)로 정제하여 순수한 트리플레이트 8.4 g을 얻었다.
b) 2,3-디히드로-6-트리메틸스탄일-벤젠
상기 제조된 트리플레이트 8.04 g(30 mmol)을 디옥산 135 ㎖ 중에 용해시키고, 헥사메틸이주석 15 g(45 mmol), 염화리튬 3.81 g(90 mmol) 및 Pb(Φ3P)4(Φ=페닐) 700 mg을 첨가하고, 그 혼합물을 17 시간 동안 환류시켰다. Pb(Φ3P)4500 mg 분량을 더 첨가하고, 15 시간 동안 환류시킨 후, GC 분석하여 그 반응의 완료를 확인하였다. 이것에 1 M 플루오르화칼륨 수용액 45 ㎖를 첨가하여 1시간 동안 교반한 다음, 규조토 상에서 여과하여 반응 종료하였다. 증발시킨 후, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2,3-디히드로-6-트리메틸스탄일-벤젠 8.1 g을 얻었다.
c) 6-브로모-2,3-디히드로벤조푸란
2,3-디히드로-6-트리메틸스타닐-벤젠 8.1 g(28.5 mmol)을 무수 디클로로메탄 100 ㎖에 용해시켰다. 이 혼합물을 얼음 중에서 냉각시킨 뒤, 오렌지색이 남아있을 때까지 디클로로메탄 중의 Br2용액을 서서히 첨가하였다(약 1 당량 첨가). 이 혼합물을 농축시키고, 용출제로서 헵탄/에틸 아세테이트 95/5 v/v %를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일로서 6-브로모-2,3-디히드로벤조푸란 4.5 g을 얻었다.
실시예 6
11β,17α-11-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-17-히드록시-19,21,27-트리노르콜레스타-4,9-디엔-20(22)-인-3-온
a) THF 230 ㎖ 중의 4-브로모-1,2-메틸렌디옥소벤젠 57.64 ㎖(465 mmol) 및 마그네슘 11.52 g(473 mmol)로 제조한 3,4-(메틸렌디옥소)페닐마그네슘 브로마이드 용액을 0∼5℃에서 무수 THF 465 ㎖ 중의 CuCl 2.1 g 및 5α,10α-에폭시-에스트르-9(11)-엔-3,17-디온 3-(고리-1,2-에탄디일아세탈) 46 g 용액에 적가하였다. 0.5℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 그 혼합물을 염화암모늄 포화 용액상에 부어 반응 종결하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고 황산마그네슘으로건조시켜, 미정제 5α-히드록시-11β-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-에스트르-9(10)-엔-3,17-디온 3-(고리-1,2-에탄디일아세탈)을 얻었다. 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 비결정형의 발포체로서 순수한 생성물 56.3 g을 얻었다.
b) 무수 THF 100 ㎖ 중의 7.1 ㎖의 헥신(60 mmol) 용액을 -50℃에서 1.4 M n-BuLi 35.8 ㎖로 처리한 다음, a)에서 얻어진 생성물 4.52 g(10 mmol)을 무수 THF 50 ㎖ 중에 용해시킨 용액을 적가하였다. 이 용액을 -20℃로 가온시키고, 2 시간 후 TLC로 그 반응이 완료되었음을 확인하였다. 통상적인 작업에 의해, 다음 단계에 사용하기에 충분할 정도로 순수한 5α,17β-디히드록시-11β-(1,3-벤조디옥솔-5일)-17α-헥시닐-에스트르-9(10)-엔-3,17-디온 3-(고리-1,2-에탄디일-아세탈) 4.9 g을 얻었다.
이와 유사하게 다음 화합물을 제조하였다: b1) 5α,17β-디히드록시-11β-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-17α-펜틴일-에스트르-9(10)-엔-3,17-디온 3-(고리-1,2-에탄디일아세탈). b2) 5α,17β-디히드록시-11β-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-17α-옥틴일-에스트르-9(10)-엔-3,17-디온 3-(고리-1,2-에탄디일아세탈) 및 b3) 5α,17β-디히드록시-11β-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-17α-이소펜틴일-에스트르-9(10)-엔-3,17-디온3-(고리-1,2-에탄디일아세탈).
c) b)에서 얻어진 생성물 1.2 g을 아세톤 60 ㎖에 용해시켰다. 이 용액을 0∼5℃로 냉각시키고 6N H2SO4용액 2.4 ㎖를 첨가하였다. 1 시간 후, 혼합물을 1 NNaOH 용액으로 중화시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출시킨 후, 용매를 건조 및 증발시켰다. 크로마토그래피로 정제하여, 순수한 (11β,17α)-11-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-17-히드록시-19,21,27-트리노르콜레스타-4,9-디엔-20(22)-인-3-온 660 mg을 얻었다; [α]20 D= 26° (c=1, 디옥산).
이와 유사하게 다음 화합물을 제조하였다. c1) (11β,17β)-11-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-17-히드록시-17-(1-펜틴일)에스트라-4,9-디엔-3-온, [α]20 D= 25.8° (c= 1, 디옥산); c2) (11β,17β)-11-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-17-히드록시-17-(1-옥티닐)에스트라-4,9-디엔-3-온, [α]20 D= 13.4° (c=0.5, 디옥산): c3) (11β,17β)-11-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-17-히드록시-19,21-디노르콜레스타-4,9-디엔-20(22)-인-3-온, [α]20 D= 22.7° (c=0.5, 디옥산).
실시예 7
(11β,17α,20E)-11-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-17-히드록시-19,21,27-트리노르콜레스타-4,9,20(22)-트리엔-3-온
a) LiAlH4342 mg(9 mmol)을 무수 THF 35 ㎖에 현탁시켰다. 빙냉 하에 실시예 6b)에서 얻어진 물질 1.6 g의 용액을 첨가하고, 그 혼합물을 24 시간 동안 환류시켰다. 황산마그네슘 포화 용액 1.75 ㎖를 주의깊게 첨가함으로써 반응종결하고, 1 시간 동안 계속 교반한 후, 고형 황산마그네슘을 첨가하였으며, 그 혼합물을 규조토 상에서 여과시켰다. 증발시킨 후, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 미정제 생성물 20E-5α,17β-디히드록시-11β-[1,3-벤조디옥솔-5-일]-17α-(1-헥센일)-에스트르-9(10)-엔-3,17-디온 3-(고리-1,2-에탄디일아세탈) 700 mg을 얻었다.
b) 실시예 1d)에 기술된 절차에 따라, 상기에서 얻어진 물질을 (11β,17α,20E)-11-(1,3-벤조디옥솔-5-일]-17-히드록시-19,21,27-트리노르콜레스타-4,9,20(22)-트리엔-3-온으로 전환시켰고, 이는 비결정형의 고체로서 얻었다: [α]20 D= 75.7° (c=1, 디옥산).
실시예 8
(11β,17α,20Z)-11-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-17-히드록시-19,21,27-트리노르콜레스타-4,9,20(22)-트리엔-3-온
a) 실시예 6b)에서 얻어진 물질 1.9 g을 에틸 아세테이트 50 ㎖에 용해시켰다. 린들라 촉매 171 mg을 첨가하고, 그 혼합물을 흡수 반응이 멈출 때까지 수소 대기 중에서 진탕시켰다. 그 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고 증발시켜, 거의 순수한 20Z,5α,17β-디히드록시-11β-[1,3-벤조디옥솔-5-일]-17α-(1-헥세닐)-에스트르-9(10)-엔-3,17-디온 3-(고리-1,2-에탄-디아세탈)을 얻었다.
b) 실시예 1d)에 기술된 절차에 따라, 상기 얻어진 물질을 목적하는 (11β,17α,20Z)-11-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-17-히드록시-19,21,27-트리노르콜레스타-4,9,20(22)-트리엔-3-온으로 전환시키고, 이것은 비결정형의 고체로서 얻었다:[α]20 D= 107° (c=0.5, 디옥산).
실시예 9
(11β,17α)-11-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-21-클로로-17-히드록시-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-인-3-온
a) 디에틸에테르 중의 메틸리튬 2.2 M 용액 12 ㎖를 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 트랜스-1,2-디클로로에틴 1.32 g을 5.5 ㎖ 디에틸에테르에 용해시켜 서서히 첨가하고, 이때 온도는 10℃ 이하로 유지시켰다. 주위 온도에서 1.5 시간 동안 계속 교반하고, 이 시간 동안 LiCl의 백색 현탁액이 형성되었다. 그 다음, 실시예 6a)에서 얻어진 스테로이드 1.5 g을 무수 톨루엔 중에 용해시켜 첨가하고, 그 혼합물을 2.5 시간 동안 환류시켰다. 그 반응의 완료는 TLC로 확인하였다. 그 혼합물을 염화암모늄 포화 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 건조 및 증발시켜, 반응 종결하였고, 이로써 미정제 5α,17β-디히드록시-11β-[1,3-벤조디옥솔-5-일]-17α-클로로에틴일-에스트르-9(10)-엔-3,17-디온 3-(고리-1,2-에탄디일아세탈) 1.5 g을 백색 유리로서 얻었다.
b) 앞에서 얻어진 물질들을 실시예 1d)에 기술된 방법에 따라 미정제 (11β,17α)-11-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-21-클로로-17-히드록시-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-인-3-온으로 전환시켰다. 이를 디에틸 에테르로부터 결정화하여 정제 화합물 464 mg을 얻었다; m.p. 209℃.
실시예 10
(11β,17α)-11-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-21-트리플루오로메틸-17-히드록시-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-인-3-온
a) 문헌[J. Org. Chem. 19, 6051(1995)]에 기술된 절차에 따라, 실시예 6a)에서 제조한 스테로이드 2 g(4.4 mmol), 1-브로모-1-트리플루오로메틸에텐 1.94 g(11 mmol) 및 LDA(n-BuLi 1.6 M 용액 12.5 ㎖ 및 N,N-디이소프로필아민 3.1 ㎖로부터 제조함) 20 mmol를 사용하여 5α,17β-디히드록시-11β-[1,3-벤조디옥솔-5-일]-17α-트리플루오로프로핀일-에스트르-9(10)-엔-3,17-디온 3-(고리-1,2-에탄디일아세탈)로 전환시켰다. 컬럼 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 1/1 v/v %)로 정제한 후의 수율: 2 g.
b) 이전 단계에서 얻어진 물질을 실시예 1d)에 기술된 절차에 따라 미정제(11β,17α)-11-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-21-트리플루오로메틸-17-히드록시-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-인-3-온으로 전환시켰다. 크로마토그래피로 정제한 후, 정제 화합물 800 mg을 비결정형의 물질로서 얻었다. [α]20 D= 38.1° (c=0.5, 디옥산).
실시예 11
이하의 표는, 프로게스테론 수용체(PR)와 관련하여 글루코코르티코이드 수용체(GS)에 대한 본 발명의 화합물들의 수용체 친화성을 제시한 것이다. 화합물들의 글루코코르티코이드 친화성은 본래 인간의 다발성 골수종 세포 내에 존재하는 글루코코르티코이드 수용체에 대하여 측정하였고, 덱사메타손의 친화성과 비교하였다(문헌[H.J. Kloosterboer et al., J. Steroid Biochem., Vol. 31, 567-571(1988)]에 기술된 절차에 따름). 화합물들의 프로게스테론 친화성은 인간의 유방 종양 세포 중에 존재하는 세포질 프로게스테론 수용체에 대하여 측정하여, (16α)-16-에틸-21-히드록시-19-노르프레그-4-엔-3,20-디온의 친화성과 비교하였다(문헌[E.W. Bergink et al., J. Steroid Biochem., Vol, 19, 1563-1570(1983)]에 기술된 절차에 따름).
이 표로부터 본 발명의 11-(치환된 페닐)에스트라-4,9-디엔 유도체가 특이 적이고 높은 글루코코르티코이드 수용체 친화성을 나타낸다는 것을 확인할 수 있다.
실시예 12
본 발명의 화합물들의 항글루코코르티코이드 활성은, 예컨대 문헌[H.J. Kloosterboer et al., J. Steroid Biochem., Vol, 31, 567-571(1988)]에 기술된 절차에 따른 여러 가지 시험들에 의해 입증되었다. 사용된 매개변수는 체중, 부신, 흉선 및 비장의 중량이었다. 이러한 시험의 결과는 다음과 같았다: 실시예 1의 화합물은 20 mg/kg의 용량에서 상기 4 가지 매개변수들에 대해 덱사메타손의 효과를 현저하게 억제시켰다.
본 발명은, 높은 글루코코르티코이드 수용체 결합 친화성 및 높은 생체내 항글루코코르티코이드 활성을 갖는 한편, 안드로겐 및 프로게스타겐 활성과 같은 기타 다른 호르몬 활성은 낮은 화합물을 제공하며, 이 화합물은 글루코코르티코이드 의존 질환을 치료 또는 예방하는 데 유용하다.
Claims (8)
- 하기 화학식 1의 11-(치환된 페닐)에스트라-4,9-디엔 유도체:화학식 1상기 식 중,A는 서로 연결되지 않고, O 및 S 중에서 각각 선택되는 2 개의 헤테로원자를 함유하며, 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환되는 5원 또는 6원 고리의 잔기이거나, 또는A는 C-C 이중결합이 존재하지 않고, 별표로 표시된 위치의 페닐기에 O 및 S 중에서 선택되는 1 개의 헤테로원자가 결합되어 있으며, 하나 이상의 할로겐원자에 의해 임의로 치환되는 5원 또는 6원 고리의 잔기이며,R1은 H 또는 1-옥소(C1∼C4)알킬이고,R2는 H, (C1∼C8)알킬, 할로겐 또는 CF3이며,X는 (H,OH), O 및 NOH 중에서 선택되고,점선은 선택적인 결합을 나타낸다.
- 제1항에 있어서, 헤테로원자(들)가 O이고, 5원 또는 6원의 고리는 하나 이상의 불소 원자에 의해 임의 치환되며, R1은 H이고, X는 O 또는 NOH인 11-(치환된 페닐)에스트라-4,9-디엔 유도체.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, A가 5원 고리의 잔기인 11-(치환된 페닐)에스트라-4,9-디엔 유도체.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, A가 2 개의 헤테로원자를 함유하고, 이때 헤테로원자는 O인 11-(치환된 페닐)에스트라-4,9-디엔 유도체.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 메틸이고 점선은 결합을 나타내는 것인 11-(치환된 페닐)에스트라-4,9-디엔 유도체.
- 제1항에 있어서, 화학식 (11β,17β)-11-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-17-히드록시-17-(1-프로핀일)에스트라-4,9-디엔-3-온 또는 화학식 (11β,17β)-11-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-17-히드록시-17-(1-프로핀일)에스트라-4,9-디엔-3-온을 갖는 것인 11-(치환된 페닐)에스트라-4,9-디엔 유도체.
- 하기 화학식 2의 화합물을 탈수시키고 보호기를 제거하는 단계,17β-OH를 선택적으로 에스테르화하여 R1이 1-옥소(C1∼C4)알킬인 유도체를 제공하는 단계, 및경우에 따라, 3-옥소기를 해당 3-히드록시 유도체 또는 3-옥심 유도체로 전환시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제1항 또는 제2항의 11-(치환된 페닐)에스트라-4,9-디엔 유도체의 제조 방법:화학식 2상기 식 중,A, R2및 점선은 제1항에 정의한 바와 같고,R1은 H이며, P는 보호된 케토기이다.
- 제1항 또는 제2항의 11-(치환된 페닐)-에스트라-4,9-디엔 유도체 및 약학적으로 적당한 보조제를 함유하는 글루코코르티코이드 의존 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
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DE3717169A1 (de) * | 1987-05-19 | 1988-12-01 | Schering Ag | 19,11ss-ueberbrueckte steroide, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
EP0712311B1 (en) * | 1993-08-04 | 1998-10-07 | Akzo Nobel N.V. | Antiglucocorticoid steroids for the treatment of anxiety disorders |
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