KR100437587B1 - 3-페닐피리딘 유도체 및 그의 뉴로키닌-1 수용체길항제로서의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
R은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고,
R1은 수소 또는 할로겐이거나, 또는
R 및 R1은 함께 -CH=CH-CH=CH-을 형성할 수 있고;
R2는 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알콕시 또는 시아노이고;
R3은 수소 또는 저급 알킬이거나, 또는 사이클로알킬 기를 형성하고;
R4는 수소, -N(R5)2, -N(R5)S(O)2-저급 알킬, -N(R5)C(O)R5또는기의 환상 3급 아민이고;
R5는 서로 독립적으로, 수소, (C3-C6)-사이클로알킬, 벤질 또는 저급 알킬이고;
R6은 수소, 하이드록시, 저급 알킬, -N(R5)CO-저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, 시아노, -CHO, 또는 알킬렌 기를 통해 결합되거나 결합되지 않은 5원 또는 6원의 헤테로환상 기이고;
X는 -C(0)N(R5)-, -(CH2)mO-, -(CH2)mN(R5)-, -N(R5)C(O)- 또는 -N(R5)(CH2)m-이고;
n은 0 내지 4이고;
m은 1 또는 2이다.
상기 설명된 화합물은 뉴로키닌(neurokinin)-1 수용체에 대한 우수한 친화성을 갖는 것으로 밝혀졌다.

Description

3-페닐피리딘 유도체 및 그의 뉴로키닌-1 수용체 길항제로서의 용도{3-PHENYLPYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS NK-1 RECEPTOR ANTAGONISTS}
화학식 Ⅰ의 화합물 및 그의 염은 유용한 치료 성질을 특징으로 한다. 본 발명의 화합물은 놀랍게도 뉴로키닌(neurokinin)-1(NK-1, 물질 P) 수용체의 길항제임이 밝혀졌다. 물질 P는, 혈관외 평활근 조직에 대해 빠른 수축을 야기시키는 작용에 기인하여 명명된 타키키닌(tachykinin) 계열의 펩티드에 속하는 11개의 아미노산으로 이루어진 천연 펩티드이다. 물질 P의 수용체는 G-단백질과 커플링된 수용체의 상부계열의 일종이다.
물질 P(NK-1)에 대한 신경펩티드 수용체는 포유류의 신경계(특히 뇌와 척수의 신경절), 순환계 및 말초조직(특히 십이지장과 공장)에 걸쳐서 넓게 분포되어 있으며, 많은 다양한 생물학적 공정을 제어하는데 관련되어 있다.
포유류의 타키키닌 물질 P의 중추작용 및 말초작용은 편두통, 류마티스성 관절염, 천식 및 염증성 장 질환을 포함하는 수많은 염증 증상과 연관되어 있고, 구토증유발 반사의 매개작용과도 연관되어 있으며, 파킨슨씨병(Parkinson's disease)(문헌[Neurosci. Res.,7, 187-214, 1996] 참조), 불안증(문헌[Can. J. Phys.,75, 612-621, 1997] 참조) 및 우울증(문헌[Science,281, 1640-1645, 1998] 참조)과 같은 중추신경계(CNS) 장애의 변조와 연관되어 있다.
통증, 두통(특히, 편두통), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 다발성 경화증, 모르핀 금단 증상의 경감, 심장혈관 병변, 부종(예를 들어, 화상에 의한 부종), 만성 염증성 질환(예를 들어, 류마티스성 관절염), 천식/기관지 반응 항진증 및 그 밖의 호흡기 질환(예를 들어, 알레르기성 비염), 염증성 장 질환(예를 들어, 궤양성 대장염 및 크론병(Crohn's disease)), 안구 상해 및 염증성 안구 질환에 대해서 타키키닌 수용체 길항제가 유용하다는 증거는 문헌["Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists",J. Auton. Pharmacol.,13, 23-93, 1993]에 자세히 검토되어 있다.
또한, 뉴로키닌-1 수용체 길항제는 타키키닌, 특히 물질 P의 과잉 또는 불균형과 관련된 많은 생리학적 장애의 치료를 위해 개발되고 있다. 물질 P가 관련된 증상의 예로는 불안증, 우울증 및 정신병과 같은 중추신경계의 장애를 들 수 있다(국제 특허 공개공보 제 WO 95/16679 호, 국제 특허 공개공보 제 WO 95/18124 호 및 국제 특허 공개공보 제 WO 95/23798호).
뉴로키닌-1 수용체 길항제는 동요병 치료와 유발성 구토증 치료에도 또한 유용하다.
또한, 문헌[The New England Journal of Medicine, Vol.340, No.3, 190-195, 1999]에는 선택적인 뉴로키닌-1 수용체 길항제에 의하여 시스플라틴-유발성 구토증이 감소하였다는 내용이 기재되어 있다.
또한, 미국 특허 제 5,972,938 호에는 NK-1 수용체 길항제와 같은 타키키닌 수용체의 투여에 의한 정신면역학적 또는 정신신체학적 장애의 치료 방법이 기재되어 있다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고,
R1은 수소 또는 할로겐이거나, 또는
R 및 R1은 함께 -CH=CH-CH=CH-을 형성할 수 있고;
R2는 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알콕시 또는 시아노이고;
R3은 수소 또는 저급 알킬이거나, 또는 사이클로알킬 기를 형성하고;
R4는 수소, -N(R5)2, -N(R5)S(O)2-저급 알킬, -N(R5)C(O)R5또는기의 환상 3급 아민이고;
R5는 서로 독립적으로, 수소, (C3-C6)-사이클로알킬, 벤질 또는 저급 알킬이고;
R6은 수소, 하이드록시, 저급 알킬, -N(R5)CO-저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, 시아노, -CHO, 또는 알킬렌 기를 통해 결합되거나 결합되지 않은 5원 또는 6원의 헤테로환상 기이고;
X는 -C(0)N(R5)-, -(CH2)mO-, -(CH2)mN(R5)-, -N(R5)C(O)- 또는 -N(R5)(CH2)m-이고;
n은 0 내지 4이고;
m은 1 또는 2이다.
본 발명의 목적은 화학식 Ⅰ의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 이들 화합물의 제조 방법, 이들 화합물을 포함하는 약제 및 약제의 제조 방법, 및 질병, 특히 상기 설명된 종류의 질병과 장애를 억제 또는 예방하거나 상응하는 약제를 제조하기 위한 상기 화합물들의 용도이다.
본 발명에 따라서 가장 바람직한 징후는, 예를 들어 NK-1 수용체 길항제의 투여에 의해 특정 우울 장애 및 구토증을 치료 또는 예방하는 것과 같이, 중추신경계 장애를 포함하는 것이다. 주요 우울 삽화는 거의 매일 거의 하루 내내 우울한 기분이 들거나, 거의 모든 활동 또는 모든 활동에 대해 무관심해지거나 즐거운 기분을 느낄 수 없는 상태가 2주 이상 계속되는 상태로서 정의된다.
본 발명의 명세서에서 사용된 하기 일반적인 용어의 정의는 해당 용어가 단독으로 사용되든지 또는 조합되어 사용되든지에 상관없이 적용된다.
본원에서 사용된 용어 "저급 알킬"은 1 내지 7 개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 나타낸다. 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸 등이 있다. 바람직한 저급 알킬 기는 1 내지 4 개의 탄소원자를 갖는 기이다.
용어 "저급 알콕시"는 상기 정의된 바와 같은 알킬 잔기가 산소원자에 의해 결합된 기를 나타낸다.
용어 "할로겐"은 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 나타낸다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 6 개의 탄소원자를 함유하는 포화 탄소환상 기를 나타낸다.
용어 "환상 3급 아민"은, 예를 들면 피롤-1-일, 이미다졸-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 1-옥소-티오모르폴린-4-일 또는 1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일을 나타낸다.
용어 "5원 또는 6원의 헤테로환상 기"는, 예를 들면 피리디닐, 피리미디닐, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 푸릴, 피라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 피페라지닐 또는 피페리딜을 나타낸다.
용어 "약학적으로 허용가능한 산 부가 염"은 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 무기산 및 유기산과의 염을 포함한다.
화학식 I중 X가 -C(O)N(R5)-이고, R5가 메틸인 화합물이 바람직하며, 이의 예로는 하기 화합물이 있다:
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-3-o-톨릴-이소니코틴아미드,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-3-(2-클로로페닐)-N-메틸-이소니코틴아미드,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-(2-클로로-페닐)-N-메틸-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-이소니코틴아미드,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-(2-메톡시-페닐)-N-메틸-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-이소니코틴아미드,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-페닐-이소니코틴아미드, 및
N-(3,5-디클로로-벤질)-5-(2-메톡시-페닐)-N-메틸-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-이소니코틴아미드.
또한, 화학식 I중 X가 -N(R5)C(O)-이고, R5가 메틸인 화합물도 바람직하다. 이런 화합물의 예로는 하기 화합물이 있다:
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(3-o-톨릴-피리딘-4-일)-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[3-(2-클로로-페닐)-피리딘-4-일]-N-메틸-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[3-(2-플루오로-페닐)-피리딘-4-일]-N-메틸-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-[3-(2-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-4-일]-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[3-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피리딘-4-일]-N-메틸-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(3-나프탈렌-1-일-피리딘-4-일)-이소부티르아미드, 및
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[3-(2-메톡시-페닐)-피리딘-4-일]-N-메틸-이소부티르아미드.
본 발명의 화학식 I의 화합물과 그의 약학적으로 허용가능한 염은, 당해 분야에서 알려진 방법, 예를 들면,
a) 하기 화학식 II의 화합물과 하기 화학식 III의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 I-1의 화합물을 수득하거나,
b) 하기 화학식 IV의 화합물과 하기 화학식 V의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 I-2의 화합물을 수득하거나,
c) 하기 화학식 I-2의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 I-4의 화합물을 수득하거나,
d) 하기 화학식 VI의 화합물과 하기 화학식 VII의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 I-2의 화합물을 수득하거나,
e) 하기 화학식 VIII의 화합물과 하기 화학식 VII의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 I-5의 화합물을 수득하거나,
f) 하기 화학식 I-1의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 I-3의 화합물을 수득하거나, 또는
g) 하기 화학식 I-1 내지 I-5, 및 II 내지 VIII의 화합물들에서 치환기 R1내지 R5및 R중 1개 이상을 이하에 정의된 범위 내에서 변형시키고, 경우에 따라, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시킴을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
상기 식들에서,
R, R1내지 R5, 및 n은 각각 상기 정의된 바와 같다.
공정 변형 a)에 따라서, 화학식 II의 화합물(예를 들면, 메틸-(o-톨릴-피리딘-4-일)-아민)을 0℃ 에서 1시간 동안 KHMDS(칼륨 헥사메틸디실라자이드)로 탈양성자화하고, 화학식 III의 화합물(예를 들면, 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-프로피오닐 클로라이드)을 첨가하여 이 혼합물을 실온에서 교반한다. 대표적인 용매는 N,N-디메틸포름아미드이다. 목적하는 화학식 I-1의 화합물이 정제 후 양호한 수율로 수득된다.
공정 변형 b)는 화학식 IV의 화합물과 화학식 V의 화합물을 반응시켜 화학식 I-2의 화합물을 수득하는 공정을 설명한다. 이 반응은 통상적인 방법, 예를 들면 톨루엔과 트리에틸아민의 혼합물과 같은 용매 중에서 수행된다. 이 혼합물을 약 1시간 동안 환류시킨다.
공정 변형 c)에 따라서, 화학식 I-2의 화합물을 화학식 I-4의 화합물로 환원시킨다. 이 반응은 통상적인 방법으로 LiAlH4또는 BH3·THF와 같은 환원제로 행하여진다.
공정 변형 d)는 화학식 VI의 화합물과 화학식 VII의 화합물을 반응시켜 화학식 I-2의 화합물을 수득하는 공정을 설명한다. 이 반응은 KHMDS로 화학식 VI의 화합물을 탈양성자화한 후, 화학식 VII의 화합물을 첨가함으로써 수행된다. 적합한 용매는 테트라하이드로푸란이다. 실온에서 이 반응을 수행한다.
공정 변형 e)에 따라서, 화학식 I-5의 화합물을 제조한다. 이 반응은 화학식 VIII의 화합물을 NaH로 탈양성자화한 후, 화학식 VII의 화합물을 첨가함으로써 수행된다. 이 반응은 통상적인 방법으로 수행된다.
공정 변형 f)는 화학식 I의 화합물의 또다른 제조 방법을 설명한다. 화학식 I-1의 화합물을 통상적인 방법, 예를 들면 LiAlH4또는 BH3·THF를 사용하여 화학식 I-3의 화합물로 환원시킨다.
염 형성은 그 자체로 알려지거나 당해 분야의 숙련자에게 잘 알려진 방법에 따라서 실온에서 이루어진다. 무기산과의 염 뿐만 아니라 유기산과의 염도 고려된다. 이런 염의 예로는 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 질산염, 시트르산염, 아세트산염, 말레산염, 숙신산염, 메탄설폰산염, p-톨루엔설폰산염 등을 들 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제조 공정은 하기 반응식 1 내지 4에 더 상세히 개시되어 있다. 화학식 VI, IX, XI, XII, XIII, XVI 및 XVII의 출발 물질은 공지된 화합물이거나, 당해 분야에 잘 알려진 방법에 따라서 제조될 수 있다.
하기 약어를 하기 반응식 1 내지 4에서 사용하였다:
THF 테트라하이드로푸란
TMEDA N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌 디아민
KHMDS 칼륨 헥사메틸디실라자이드
DIBALH 수소화 디-이소부틸알루미늄
rt 실온
상기 식들에서,
R, R1내지 R5, 및 n은 각각 상기 정의된 바와 같다.
앞서 설명된 바와 같이, 화학식 I의 화합물과 그의 약학적으로 허용가능한 부가 염은 유용한 약리학적 성질을 갖는다. 본 발명의 화합물이 뉴로키닌-1(NK-1, 물질 P) 수용체의 길항제임이 밝혀졌다.
본 발명의 화합물들을 하기 설명된 시험에 따라서 연구하였다. NK1수용체에 대한 시험 화합물의 친화성은 셈리키(Semliki) 바이러스 발현 시스템을 사용하여 인간 NK-1 수용체로 감염되고 [3H]물질 P로 방사성 표지된 CHO 세포내 인간 NK-1 수용체(최종 농도 0.6nM)에서 평가되었다. 결합분석은 BSA(0.04%), 루펩틴(8㎍/ml), MnCl2(3mM) 및 포스포르아미돈(2μM)을 함유하는 HEPES 완충액(50mM, pH 7.4)에서 수행되었다. 결합분석은 막 현탁액(1.25×105세포/분석시험관) 250㎕ , 대체용 완충액 0.125㎕ 및 [3H]물질 P 125㎕로 이루어졌다. 치환곡선은 7 개 이상의 화합물 농도를 사용하여 측정되었다. 분석시험관을 실온에서 60분 동안 항온 처리한 후, 시험관의 내용물을 PEI(0.3%)로 60분 동안 흠뻑 적신 GF/C 필터로 진공하에서 급속히 여과하고 2ml의 HEPES 완충액(50mM, pH 7.4)으로 2회 세척하였다. 필터에 잔류하는 방사성활성을 섬광계측기로 측정하였다. 모든 분석은 2회 이상의 독립 실험으로 3중으로 수행하였다.
pKi로서 나타낸 NK-1 수용체에 대한 친화성은 바람직한 화합물에 대하여 7.50 내지 9.00의 범위에 있다. 이러한 화합물의 예는 다음과 같다.
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-(2-메톡시-페닐)-N-메틸-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-이소니코틴아미드 7.80
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[3-(2-메톡시-페닐)-피리딘-4-일]-N-메틸-이소부티르아미드 7.86
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-(2-클로로-페닐)-N-메틸-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-이소니코틴아미드 8.19
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[3-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피리딘-4-일]-N-메틸-이소부티르아미드 8.56
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염은 약제, 예를 들어 약학적 제제의 형태로서 사용할 수 있다. 약학적 제제는, 예를 들어 정제, 피복정제, 당의정, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 경구적으로 투여될 수 있다. 그러나, 또한, 예를 들어 좌제의 형태로 직장으로 투여되거나, 또는 주사액의 형태로 비경구적으로 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염은 약학적으로 불활성인, 무기 또는 유기 부형제와 함께 가공되어 정제, 피복정제, 당의정 또는 경질 젤라틴 캡슐로 제조될 수 있다. 락토오스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등은, 예를 들어 정제, 당의정 또는 경질 젤라틴 캡슐에 대한 부형제로서 사용될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐을 위한 적합한 부형제로는, 예를 들어 식물성유, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이 있다.
용액과 시럽의 제조를 위한 적합한 부형제로는, 예를 들어 물, 폴리올, 사카로스, 전화당, 글루코스 등이 있다.
주사액을 위한 적합한 부형제로는, 예를 들어 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물성유 등이 있다.
좌제를 위한 적합한 부형제로는, 예를 들어 천연유 또는 경화유, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이 있다.
또한, 약학적 제제는 방부제, 가용제, 안정제, 습윤제, 유화제, 감미료, 착색제, 풍미제, 삼투압 조정 염, 완충액, 차폐제 또는 산화방지제 등을 포함할 수 있다. 상기 제제는 또한 치료상 유용한 다른 물질도 포함할 수 있다.
투여량은 넓은 범위에서 달라질 수 있으며, 물론 각각의 특별한 경우에 있어서 개개인의 요구에 맞추어질 것이다. 일반적으로 경구 투여의 경우에 있어서, 화학식 I의 화합물에 대한 개인당 일일 투여량은 약 10 내지 1000mg이 적당하나, 필요시 상기 상한치를 초과할 수도 있다.
하기 실시예는 본 발명을 제한하지 않으면서 본 발명을 설명한다. 모든 온도는 섭씨온도이다.
실시예 1
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(3-o-톨릴-피리딘-4-일)-이소부티르아미드 염산염(1:1)
a) (3-브로모-피리딘-4-일)-메틸-아민
테트라하이드로푸란 200ml 중 4-(N-메틸아미노)-피리딘 10.6g(98mmol)의 용액에 테트라하이드로푸란 50ml 중 1,3-디브로모-5,5-디메틸하이단토인 14.0g(49mmol)의 용액을 실온에서 1.5시간 내에 적가하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 에틸아세테이트로 다시 용해시켰다. 유기 상을 탄산나트륨 포화 용액으로 4회 세척하여 건조(황산나트륨)한 다음, 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬(flash) 크로마토그래피로 정제하여 백색 결정의 표제 화합물 10.3g(56%)을 수득하였다.
질량스펙트럼 m/e(%):188(M+,98), 187(98), 186(M+,100), 185(96).
b) 메틸-(3-o-톨릴-피리딘-4-일)-아민
(3-브로모-피리딘-4-일)-메틸-아민 1.26g(6.75mmol), 톨루엔 13ml, 2 N 탄산나트륨 용액 7ml, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 234mg(0.203mmol)과 o-톨릴붕소산 1.01g(7.43mmol)의 혼합물을 80℃ 에서 12시간 동안 아르곤 기체 하에서 가열하였다. 실온에서 냉각시킨 후, 수성 상을 분리하여 톨루엔으로 2회 세척하였다. 합한 유기 층을 식염수로 세척하고 건조(황산나트륨)한 다음, 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일의 표제 화합물 164mg(12%)을 수득하였다.
질량스펙트럼 m/e(%):199(M+H+,100).
c) 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(3-o-톨릴-피리딘-4-일)-이소부티르아미드
N,N-디메틸포름아미드 1ml 중 메틸-(3-o-톨릴-피리딘-4-일)-아민 140mg(0.71mmol)의 용액에 테트라하이드로푸란 중 1 M 칼륨 헥사메틸디실라자이드 0.71ml(0.71mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 실온에서 1시간 동안 계속 교반하였고, 반응 혼합물을 다시 0℃로 냉각시켰다. 0℃에서 테트라하이드로푸란 0.5ml 중 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-프로피오닐 클로라이드 270mg(0.85mmol)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 에틸아세테이트를 첨가하고 유기 상을 식염수로 세척하여, 건조(황산마그네슘)한 다음, 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 발포체의 표제 화합물 211mg(58%)을 수득하였다.
질량스펙트럼 m/e(%):481(M+H+,100).
d) 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(3-o-톨릴-피리딘-4-일)-이소부티르아미드 염산염(1:1)
디에틸에테르 5ml 중 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(3-o-톨릴-피리딘-4-일)-이소부티르아미드 82mg(0.17mmol)의 용액에 디에틸에테르 중의 3 N 염산 용액 0.5ml를 빙냉 하에서 첨가하였다. 0℃ 에서 15분 동안 교반한 후, 현탁액을 증발시켜 건조하고, 디에틸에테르 5ml에서 다시 현탁시킨 다음, 여과하고 진공상태에서 건조하여 백색 결정의 표제 화합물 89mg(정량적 수율)을 수득하였다.
질량스펙트럼 m/e(%):481(M+H+,100).
실시예 2
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[3-(2-클로로-페닐)-피리딘-4-일]-N-메틸 이소부티르아미드 염산염(1:1)
상기 실시예 1의 제조 방법에서 설명된 절차에 따라서, 단계 b)에서 o-톨릴붕소산 대신에 o-클로로페닐붕소산을 사용하여 유사한 수율로 백색 결정의 표제 화합물을 수득하였다.
질량스펙트럼 m/e(%):503(M+H+,100), 501(M+H+,29).
실시예 3
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[3-(2-플루오로-페닐)-피리딘-4-일]-N-메틸-이소부티르아미드 염산염(1:1)
상기 실시예 1의 제조 방법에서 설명된 절차에 따라서, 단계 b)에서 o-톨릴붕소산 대신에 o-플루오로페닐붕소산을 사용하여 유사한 수율로 담황색 결정의 표제 화합물을 수득하였다.
질량스펙트럼 m/e(%):507(M+Na+,6), 485(M+H+,100).
실시예 4
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-[3-(2-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-4-일]-이소부티르아미드
상기 실시예 1의 제조 방법에서 설명된 절차에 따라서, 단계 b)에서 o-톨릴붕소산 대신에 o-(트리플루오로메틸)페닐붕소산을 사용하여 유사한 수율로 백색 고체의 표제 화합물을 수득하였다. 염산염은 제조되지 않았다.
질량스펙트럼 m/e(%):534(M+,2), 279(100).
실시예 5
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-3-o-톨릴-이소니코틴아미드 염산염(1:1)
a) N-메틸-이소니코틴아미드
티오닐클로라이드 40ml에 이소니코틴산 12.3g(100mmol)을 실온에서 나누어 첨가하였다. 밤새 교반한 후 용액을 증발시켜 건조하고, 고체 잔류물을 에탄올 중의 33% 메틸아민 용액 50ml에 빙냉 하에서 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 고체를 여과하고 여과액을 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 디클로로메탄 100ml와 교반한 후, 용매를 여과하고 증발시켜 회백색 결정의 표제 화합물 10.97g(81.9%)을 수득하였다. 융점 104 내지 106℃.
질량스펙트럼 m/e(%):136(M+,60).
b) 3-요오도-N-메틸-이소니코틴아미드
테트라하이드로푸란 20ml 및 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 4.5ml(30mmol) 중 N-메틸-이소니코틴아미드 1.36g(10mmol)의 용액에 헥산 중 1.6 M n-부틸리튬 용액 25ml(40mmol)를 -70℃에서 첨가하였다. -10 내지 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 테트라하이드로푸란 20ml 중 요오드 7.6g의 용액을 -70℃에서 적가하였다. 실온에서 1시간 동안 계속 교반하고 물 중 포화 티오황산나트륨 100ml의 용액을 첨가하였다. 수 층을 분리하여 에틸아세테이트로 2회 세척하였다. 합한 유기 층을 1 N 수산화나트륨 용액으로 세척하고 식염수로 세척한 다음, 건조(황산마그네슘)하고 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 백색 결정의 표제 화합물 1.035g(39%)을 수득하였다. 융점 132 내지 133℃.
질량스펙트럼 m/e(%):262(M+,100).
c) N-메틸-3-o-톨릴-이소니코틴아미드
톨루엔 10ml 중 3-요오도-N-메틸-이소니코틴아미드 450mg(1.7mmol)의 현탁액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 60mg(0.05mmol), 물 중의 2 M 탄산나트륨 용액 2.5ml 및 o-톨릴붕소산 342mg(2.5mmol)을 연이어서 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 아르곤 기체 하에서 가열하였다. 수 층을 분리하여 톨루엔으로 2회 세척하였다. 합한 유기 층을 식염수로 세척한 다음, 건조(황산마그네슘)하고 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 밝은 황색 고체의 표제 화합물 341mg(87%)을 수득하였다. 융점 90 내지 92℃.
질량스펙트럼 m/e(%):226(M+,40).
d) N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-3-o-톨릴-이소니코틴아미드
테트라하이드로푸란 10ml 중 N-메틸-3-o-톨릴-이소니코틴아미드 226mg(1mmol)의 용액에 테트라하이드로푸란 중의 1 M 칼륨 헥사메틸디실라자이드 용액 1.3ml(1.3mmol)를 실온에서 적가하였다. 백색 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반하고 실온에서 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 0.18ml(1mmol)를 첨가하였다. 밝은 갈색 현탁액을 1시간 동안 교반한 후 물을 첨가하였다. 수 층을 분리하여 에틸아세테이트로 세척하였다. 합한 유기 층을 식염수로 2회 세척한 다음, 건조(황산마그네슘)하고 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 밝은 갈색 오일의 표제 화합물 440mg(97%)을 수득하였다.
질량스펙트럼 m/e(%):452(M+,5).
e) N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-3-o-톨릴-이소니코틴아미드 염산염 (1:1)
디에틸에테르 5ml 중 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-3-o-톨 릴-이소니코틴아미드 440mg의 용액에 디에틸에테르 중의 3 N 염산 용액 5ml를 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 용액을 증발시켜 건조하고, 디에틸에테르 3ml에 용해시키고 -10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하여, 백색 결정의 표제 화합물 376mg(79%)을 수득하였다. 융점 186 내지 188℃.
실시예 6
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-3-(2-클로로페닐)-N-메틸-이소니코틴아미드 염산염(1:1)
상기 실시예 5의 제조 방법에서 설명된 절차에 따라서, 단계 c)의 o-톨릴붕소산 대신에 o-클로로페닐붕소산을 사용하여 유사한 수율로 백색 결정의 표제 화합물을 수득하였다. 융점 196 내지 198℃.
실시예 7
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[3-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피리딘-4-일]-N-메틸-이소부티르아미드 염산염(1:1)
상기 실시예 1의 제조 방법에서 설명된 절차에 따라서, 단계 b)의 o-톨릴붕소산 대신에 4-플루오로-2-메틸-페닐붕소산을 사용하여 유사한 수율로 백색 결정의 표제 화합물을 수득하였다.
질량스펙트럼 m/e(%):499(M+H+,100).
실시예 8
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(3-나프탈렌-1-일-피리딘-4-일)-이소부티르아미드 염산염(1:1)
상기 실시예 1의 제조 방법에서 설명된 절차에 따라서, 단계 b)의 o-톨릴붕소산 대신에 1-나프틸붕소산을 사용하여 유사한 수율로 백색 결정의 표제 화합물을 수득하였다.
질량스펙트럼 m/e(%):517(M+H+,100).
실시예 9
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[(3-(2-메톡시-페닐)-피리딘-4-일]-N-메틸-이소부티르아미드 염산염(1:1)
상기 실시예 1의 제조 방법에서 설명된 절차에 따라서, 단계 b)의 o-톨릴붕소산 대신에 o-메톡시페닐붕소산을 사용하여 유사한 수율로 백색 결정의 표제 화합물을 수득하였다.
질량스펙트럼 m/e(%):497(M+H+,100).
실시예 10
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-(2-클로로-페닐)-N-메틸-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-이소니코틴아미드
a) 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-이소니코틴산 에틸에스테르
1-메틸피페라진 20ml 중 2-클로로-이소니코틴산 에틸에스테르 5.56g(30mmol)의 용액을 90℃에서 5시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일의 표제 화합물 3.72g(50%)을 수득하였다.
질량스펙트럼 m/e(%):249(M+,20), 179(100).
b) 5-브로모-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-이소니코틴산 에틸에스테르
브롬 0.91ml(17.7mmol) 용액을 디클로로메탄 20ml 중 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-이소니코틴산 에틸에스테르 2.95g(11.8mmol)의 용액에 0 내지 4℃에서 적가하였다. 실온에서 1시간 동안 계속 교반한 후, 물 중의 중탄산나트륨 포화 용액 50ml를 첨가하였다. 수 층을 분리하고, 디클로로메탄으로 2회 세척하였다. 합한 유기 층을 건조(황산마그네슘)하고 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 담황색 오일의 표제 화합물 1.45g(37%)을 수득하였다.
질량스펙트럼 m/e(%):327, 329(M+,20), 70(100).
c) 5-브로모-N-메틸-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-이소니코틴아미드
메틸아민(에탄올 중의 33%) 25ml 중 5-브로모-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-이소니코틴산 에틸에스테르 1.45g(5.8mmol)의 용액을 85℃에서 12시간 동안 고압 용기에서 가열하였다. 용매를 증발시켜 황색 결정의 표제 화합물 1.81g(100%)을 수득하였다. 융점 122 내지 125℃.
질량스펙트럼 m/e(%):312, 314(M+,19), 242, 244(100).
d) 5-(2-클로로-페닐)-N-메틸-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-이소니코틴아미드
톨루엔 15ml 중 5-브로모-N-메틸-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-이소니코틴아미드 1.20g(3.83mmol)의 현탁액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 0.135g, 물 중의 2 M 탄산나트륨 용액 4ml 및 o-클로로페닐붕소산 0.72g(4.6mmol)을 연이어서 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 아르곤 기체 하에서 가열하였다. 수 층을 분리하여 톨루엔으로 세척하였다. 합한 유기 층을 식염수로 세척한 다음, 건조(황산마그네슘)하고 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 연갈색 발포체의 표제 화합물 0.84g(63%)을 수득하였다.
질량스펙트럼 m/e(%):345(M+H+,100).
e) N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-(2-클로로-페닐)-N-메틸-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-이소니코틴아미드
테트라하이드로푸란 5ml 중 5-(2-클로로-페닐)-N-메틸-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-이소니코틴아미드 0.074g(0.21mmol)의 용액에 테트라하이드로푸란 중의 1 M 칼륨 헥사메틸디실라자이드 용액 0.29ml(0.29mmol)를 -10℃에서 적가하였다. -10℃에서 30분 동안 계속 교반하였다. 동일 온도에서 3,5-비스(트리플루오로메틸)-벤질 브로마이드 0.42ml를 첨가하였다. 10분 후 물로 반응을 정지시키고 혼합물을 에틸아세테이트로 15ml씩 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 식염수로 세척한 다음, 건조(황산마그네슘)하고 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 담황색 오일의 표제 화합물 0.113g(92%)을 수득하였다.
질량스펙트럼 m/e(%):571(M+H+,100).
실시예 11
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-(2-메톡시-페닐)-N-메틸-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-이소니코틴아미드
상기 실시예 10의 제조 방법에서 설명된 절차에 따라서, 단계 d)의 o-클로로페닐붕소산 대신에 o-메톡시페닐붕소산을 사용하여 유사한 수율로 무색 오일의 표제 화합물을 수득하였다.
질량스펙트럼 m/e(%):567(M+H+,100).
실시예 12
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-페닐-이소니코틴아미드
상기 실시예 10의 제조 방법에서 설명된 절차에 따라서, 단계 d)의 o-클로로페닐붕소산 대신에 페닐붕소산을 사용하여 유사한 수율로 무색 오일의 표제 화합물을 수득하였다.
질량스펙트럼 m/e(%):537(M+H+,100).
실시예 13
N-(3,5-디클로로-벤질)-5-(2-메톡시-페닐)-N-메틸-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-이소니코틴아미드
상기 실시예 10의 제조 방법에서 설명된 절차에 따라서, 단계 d)의 o-클로로페닐붕소산 대신에 o-메톡시페닐붕소산을 사용하고, 단계 e)의 3,5-비스(트리플루오로메틸)-벤질 브로마이드 대신에 3,5-디클로로벤질 브로마이드를 사용하여 유사한 수율로 무색 오일의 표제 화합물을 수득하였다.
질량스펙트럼 m/e(%):500(M+H+,100).
실시예 14
N-(3,5-디클로로-벤질)-N-메틸-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-페닐-이소니코틴아미드
상기 실시예 10의 제조 방법에서 설명된 절차에 따라서, 단계 d)의 o-클로로페닐붕소산 대신에 페닐붕소산을 사용하고, 단계 e)의 3,5-비스(트리플루오로메틸)-벤질 브로마이드 대신에 3,5-디클로로벤질 브로마이드를 사용하여 유사한 수율로 무색 오일의 표제 화합물을 수득하였다.
질량스펙트럼 m/e(%):470(M+H+,100).
실시예 15
(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-(3-o-톨릴-피리딘-4-일-메틸)-아민
테트라하이드로푸란 3ml 중 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-3-o-톨릴-이소니코틴아미드 0.12g(0.265mmol)의 용액에 테트라하이드로푸란 중의 BH31 M 용액 1.6ml를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 에테르 중의 3 M 염산 2ml를 첨가한 후, 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 3 N 수산화나트륨 용액 5ml와 에틸아세테이트 10ml를 첨가하였다. 30분 동안 계속 교반하여 상을 분리한 다음, 수 층을 에틸아세테이트 15ml로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 식염수로 세척한 다음, 건조(황산마그네슘)하고 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 담황색 오일의 표제 화합물 0.30g(25%)을 수득하였다.
질량스펙트럼 m/e(%):439(M+H+,100).
실시예 16
(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(3-o-톨릴-피리딘-4-일-메틸)-아민 염산염(1:2)
a) 3-o-톨릴-이소니코틴산
디메톡시에탄 15ml 중 3-요오도-이소니코틴산 1.05g(4.21mmol)의 현탁액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 0.243g , 물 중의 2 M 탄산나트륨 용액 4.2ml 및 o-톨릴붕소산 0.69g(5.05mmol)을 연이어서 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 아르곤 기체 하에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상을 분리하고 유기 상을 물(pH=9)로 2회 세척하였다. 합한 수 층을 pH=3으로 조정하였고 에틸아세테이트로 5회 분량으로 추출하였다. 합한 유기 층을 식염수로 세척한 다음, 건조(황산마그네슘)하고 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 담황색 결정의 표제 화합물 0.68g(75%)을 수득하였다.
b) N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-3-o-톨릴-이소니코틴아미드
디클로로메탄 10ml 중 3-o-톨릴-이소니코틴산 0.28g(1.17 mol)과 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질아민 0.34g(1.40mmol)의 용액에 N-메틸모르폴린 0.38ml와 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보디이미드 염산염 0.27g(1.40mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 상들을 분리하여 물 층을 디클로로메탄으로 3회 분량으로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조(황산마그네슘)하고 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일의 표제 화합물 0.26g(51%)을 수득하였다.
질량스펙트럼 m/e(%):439(M+H+,100).
c) (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(3-o-톨릴-피리딘-4-일-메틸)-아민
테트라하이드로푸란 5ml 중 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-3-o-톨릴-이소니코틴아미드 0.26g(0.59mmol)의 용액에 테트라하이드로푸란 중의 BH31 M 용액 3.6ml를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 에테르 중의 3 M 염산 5ml를 첨가한 후에, 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 용액을 실온으로 냉각시키고, 3 N 수산화나트륨 용액 10ml와 에틸아세테이트 10ml를 첨가하였다. 30분 동안 계속 교반하여 상들을 분리한 다음, 수성 상을 에틸아세테이트 15ml로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 식염수로 세척한 다음, 건조(황산마그네슘)하고 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 담황색 오일의 표제 화합물 0.13g(51%)을 수득하였다.
질량스펙트럼 m/e(%):425(M+H+,100).
실시예 17
4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질옥시메틸)-3-o-톨릴-피리딘
a) 3-o-톨릴-피리딘-4-일-메탄올
테트라하이드로푸란 8ml 중 3-o-톨릴-이소니코틴산 0.18g(0.84mmol)의 용액을 테트라하이드로푸란 중의 BH31 M 용액 1.7ml로 처리하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하고, 냉각되도록 방치한 후, 3 N 수산화나트륨 용액 1.7ml를 조심스럽게 첨가하여 반응을 정지시켰다. 반응 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 가열하였다. 물 10ml를 첨가한 후, 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 식염수로 세척한 다음, 건조(황산마그네슘)하고 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 무색 결정의 표제 화합물 0.82g(49%)을 수득하였다.
질량스펙트럼 m/e(%):199(M+,38), 180(100).
b) 4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질옥시메틸)-3-o-톨릴-피리딘
디옥산 2ml 중 3-o-톨릴-피리딘-4-일-메탄올 0.112mg(0.56mmol)과 3,5-(비스트리플루오로메틸)벤질 브로마이드(97%) 0.11ml(0.56mmol)의 용액을 디옥산 1ml 중 수산화칼륨 94mg의 현탁액에 첨가하였다. 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 10ml로 희석하고 에틸아세테이트 20ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 식염수로 세척한 다음, 건조(황산마그네슘)하고 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일의 표제 화합물 0.130g(55%)을 수득하였다.
질량스펙트럼 m/e(%):426(M+H+,100).
실시예 A
하기 조성의 정제를 통상적인 방법으로 제조하였다:
mg/정제
활성 물질 5
락토오스 45
옥수수 전분 15
미세결정질 셀룰로오스 34
스테아르산 마그네슘 1
정제 중량 100
실시예 B
하기 조성의 캡슐을 제조하였다:
mg/캡슐
활성 물질 10
락토오스 155
옥수수 전분 30
활석 5
캡슐 충전 중량 200
활성 물질, 락토오스 및 옥수수 전분을 우선 혼합기에서 섞은 다음, 분쇄기에서 세분하였다. 혼합물을 다시 혼합기에 넣고 활석을 첨가하여 완전히 혼합하였다. 혼합물을 경질 젤라틴 캡슐에 기계를 사용하여 채웠다.
실시예 C
하기 조성의 좌제를 제조하였다:
mg/좌제
활성 물질 15
좌제 부형물 1285
총량 1300
좌제 부형물을 유리 또는 강철 용기에서 용융시키고, 완전히 혼합하여 45℃로 냉각시켰다. 그 다음, 미세하게 분말화된 활성 물질을 첨가하고 완전히 분산될 때까지 교반하였다. 혼합물을 알맞은 크기의 좌제 주형 속으로 붓고 냉각되도록 방치한 후, 좌제를 주형으로부터 빼내고 개별적으로 왁스지(wax paper) 또는 금속 호일(foil)로 포장하였다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R은 수소, (C1-C7)-알킬, (C1-C7)-알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고,
    R1은 수소 또는 할로겐이거나, 또는
    R 및 R1은 함께 -CH=CH-CH=CH-을 형성할 수 있고;
    R2는 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, (C1-C7)-알콕시 또는 시아노이고;
    R3은 수소 또는 (C1-C7)-알킬이거나, 또는 (C3-C6)-사이클로알킬 기를 형성하고;
    R4는 수소, -N(R5)2, -N(R5)S(O)2-(C1-C7)-알킬 또는 -N(R5)C(O)R5이거나, 또는 하이드록시, (C1-C7)-알킬, -N(R5)CO-(C1-C7)-알킬, 하이드록시-(C1-C7)-알킬, 시아노, -CHO, 또는 피리디닐, 피리미디닐, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 푸릴, 피라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 피페라지닐 및 피페리딜로 구성된 군에서 선택되고 알킬렌 기를 통해 결합되거나 결합되지 않은 5원 또는 6원의 헤테로환상 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은, 피롤-1-일, 이미다졸-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 1-옥소-티오모르폴린-4-일 및 1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일로 구성된 군에서 선택된 환상 3급 아민이고;
    R5는 서로 독립적으로, 수소, (C3-C6)-사이클로알킬, 벤질 또는 (C1-C7)-알킬이고;
    X는 -C(0)N(R5)-, -(CH2)mO-, -(CH2)mN(R5)-, -N(R5)C(O)- 또는 -N(R5)(CH2)m-이고;
    n은 0 내지 4이고;
    m은 1 또는 2이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    X가 -C(O)N(R5)-이고, R5가 메틸인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-3-o-톨릴-이소니코틴아미드,
    N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-3-(2-클로로페닐)-N-메틸-이소니코틴아미드,
    N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-(2-클로로-페닐)-N-메틸-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-이소니코틴아미드,
    N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-(2-메톡시-페닐)-N-메틸-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-이소니코틴아미드,
    N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-페닐-이소니코틴아미드, 및
    N-(3,5-디클로로-벤질)-5-(2-메톡시-페닐)-N-메틸-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-이소니코틴아미드로 구성된 군에서 선택된 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    X가 -N(R5)C(O)-이고, R5가 메틸인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(3-o-톨릴-피리딘-4-일)-이소부티르아미드,
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[3-(2-클로로-페닐)-피리딘-4-일]-N-메틸-이소부티르아미드,
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[3-(2-플루오로-페닐)-피리딘-4-일]-N-메틸-이소부티르아미드,
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-[3-(2-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-4-일]-이소부티르아미드,
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[3-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피리딘-4-일]-N-메틸-이소부티르아미드,
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(3-나프탈렌-1-일-피리딘-4-일)-이소부티르아미드, 및
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[3-(2-메톡시-페닐)-피리딘-4-일]-N-메틸-이소부티르아미드로 구성된 군에서 선택된 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 하나 이상 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 중추신경계(CNS) 장애, 구토증 및 염증성 장애로 구성된 군에서 선택된 뉴로키닌(neurokinin)-1 수용체 길항제와 관련된 질환을 치료하기 위한 약제.
  7. 삭제
  8. a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I-1의 화합물을 수득하거나,
    b) 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I-2의 화합물을 수득하거나,
    c) 하기 화학식 I-2의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 I-4의 화합물을 수득하거나,
    d) 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I-2의 화합물을 수득하거나,
    e) 하기 화학식 VIII의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I-5의 화합물을 수득하거나,
    f) 하기 화학식 I-1의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 I-3의 화합물을 수득하거나, 또는
    g) 하기 화학식 I-1 내지 I-5, 및 II 내지 VIII의 화합물들에서 치환기 R1내지 R5및 R중 1개 이상을 제 1 항에 정의된 범위 내에서 변형시키고, 경우에 따라, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시킴을 포함하는, 제 1 항에 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 I-1
    화학식 I-2
    화학식 I-3
    화학식 I-4
    화학식 I-5
    화학식 II
    화학식 III
    화학식 IV
    화학식 V
    화학식 VI
    화학식 VII
    화학식 VIII
    상기 식들에서,
    R, R1내지 R5, 및 n은 각각 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  9. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,
    제 8 항에 따른 방법 또는 그와 동등한 방법으로 제조된 화학식 I의 화합물.
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 제 6 항에 있어서,
    파킨슨씨병, 불안증, 우울증, 정신병, 유발성 구토증, 시스플라틴-유발성 구토증, 편두통, 류마티스성 관절염, 천식, 염증성 장 질환, 통증, 두통, 알츠하이머병, 다발성 경화증, 모르핀 금단 증상, 심장혈관 병변, 부종, 기관지 반응 항진증, 알레르기성 비염, 안구 상해, 염증성 안구 질환, 동요병, 정신면역학적 장애 및 정신신체학적 장애로 구성된 군에서 선택된 질환을 치료하기 위한 약제.
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Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9928222D0 (en) * 1999-11-30 2000-01-26 Univ Sheffield Chiral catalysts for asymmetric acylation and related transformations
AUPQ514600A0 (en) 2000-01-18 2000-02-10 James Cook University Brain injury treatment
TWI287003B (en) 2000-07-24 2007-09-21 Hoffmann La Roche 4-phenyl-pyridine derivatives
SE0004245D0 (sv) 2000-11-20 2000-11-20 Pharmacia Ab Novel compounds and their use
IL155702A0 (en) * 2000-11-20 2003-11-23 Biovitrum Ab Piperazinylpyrazine compounds as agonist or antagonist of serotonin 5-ht2 receptor
US20030083345A1 (en) * 2001-07-10 2003-05-01 Torsten Hoffmann Method of treatment and/or prevention of brain, spinal or nerve injury
US7176322B2 (en) * 2002-05-23 2007-02-13 Amgen Inc. Calcium receptor modulating agents
US6908935B2 (en) * 2002-05-23 2005-06-21 Amgen Inc. Calcium receptor modulating agents
EP1542967A1 (en) * 2002-09-20 2005-06-22 Pfizer Products Inc. Amide and sulfonamide ligands for the estrogen receptor
KR20070094666A (ko) 2005-02-25 2007-09-20 에프. 호프만-라 로슈 아게 약제 물질 분산성이 향상된 정제
SI2404919T1 (sl) 2005-11-08 2013-12-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocikliäśna spojina uporabna kot modulator za prenaĺ alce z atp-vezavno kaseto
US7671221B2 (en) 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
US7754739B2 (en) 2007-05-09 2010-07-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
CL2008001162A1 (es) * 2007-04-24 2008-11-03 Takeda Pharmaceutical Compuestos derivados de piperidina, antagonista del receptor de taquiquinina; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y uso del compuesto para el tratamiento de una enfermedad del tracto urinario inferior, una enfermedad gastrointestinal, una enfermedad del sistema nervioso central.
CA2686838C (en) 2007-05-09 2017-03-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cftr
CA2706920C (en) 2007-12-07 2018-02-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
PT2639222T (pt) 2007-12-07 2016-11-01 Vertex Pharma Processo de produção de ácidos cicloalquilcarboxamido-piridina-benzoicos
ES2647531T3 (es) 2008-02-28 2017-12-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Derivados de heteroarilo como moduladores de CFTR
KR100943878B1 (ko) * 2008-07-11 2010-02-24 오토스테크 주식회사 디지털방식 눈부심 방지 장치 및 그 제어 방법
EA201170624A1 (ru) * 2008-10-30 2011-12-30 Мерк Шарп Энд Домэ Корп. Изоникотинамидные антагонисты рецепторов орексинов
ES2663351T3 (es) * 2009-11-17 2018-04-12 Novartis Ag Derivados de aril-piridina como inhibidores de la aldosterona sintasa
HRP20211752T1 (hr) 2010-04-07 2022-02-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Farmaceutski pripravci 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline i njihova primjena
US8410107B2 (en) * 2010-10-15 2013-04-02 Hoffmann-La Roche Inc. N-pyridin-3-yl or N-pyrazin-2-yl carboxamides
WO2015068744A1 (ja) 2013-11-08 2015-05-14 キッセイ薬品工業株式会社 カルボキシメチルピペリジン誘導体
PL3068392T3 (pl) 2013-11-12 2021-07-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Proces wytwarzania kompozycji farmaceutycznych do leczenia chorób, w których pośredniczy cftr
TWI649307B (zh) 2014-05-07 2019-02-01 日商橘生藥品工業股份有限公司 Cyclohexylpyridine derivative
JP6494757B2 (ja) 2014-11-18 2019-04-03 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ ハイスループット試験高速液体クロマトグラフィーを行うプロセス
CN108712913B (zh) 2015-12-22 2022-06-24 武田药品工业株式会社 内体g蛋白-偶联的受体的三部分调节剂
BR112022022595A2 (pt) 2020-05-06 2022-12-20 Bayer Ag Piridina (tio)amidas como compostos fungicidas
CN116157397A (zh) 2020-06-04 2023-05-23 拜耳公司 作为新杀真菌剂的杂环基吡啶
WO2023099445A1 (en) 2021-11-30 2023-06-08 Bayer Aktiengesellschaft Bis(hetero)aryl thioether oxadiazines as fungicidal compounds

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4174209A (en) * 1978-06-19 1979-11-13 Eli Lilly And Company Herbicidal 1-alkyl-3-phenylpyridinium salts
IL111960A (en) 1993-12-17 1999-12-22 Merck & Co Inc Morpholines and thiomorpholines their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP3071467B2 (ja) 1993-12-29 2000-07-31 メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド 置換モルホリン誘導体およびその治療剤としての使用
TW385308B (en) 1994-03-04 2000-03-21 Merck & Co Inc Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists
ATE242243T1 (de) * 1995-03-24 2003-06-15 Takeda Chemical Industries Ltd Zyklische verbindungen, ihre herstellung und ihre verwendung als tachykininrezeptorantagonisten
US5972938A (en) 1997-12-01 1999-10-26 Merck & Co., Inc. Method for treating or preventing psychoimmunological disorders

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Publication number Publication date
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US6225316B1 (en) 2001-05-01
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HUP0200139A2 (en) 2002-06-29
ES2230070T3 (es) 2005-05-01
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YU59901A (sh) 2005-07-19

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