KR100420725B1 - 개선된항바이러스화합물 - Google Patents
개선된항바이러스화합물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR100420725B1 KR100420725B1 KR1019960019946A KR19960019946A KR100420725B1 KR 100420725 B1 KR100420725 B1 KR 100420725B1 KR 1019960019946 A KR1019960019946 A KR 1019960019946A KR 19960019946 A KR19960019946 A KR 19960019946A KR 100420725 B1 KR100420725 B1 KR 100420725B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- methylene
- phenylenebis
- tetraazacyclotetra
- decanyl
- compound
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 55
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 title description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 3
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 19
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 claims description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 11
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- -1 aminobenzyl Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 229910052751 metal Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MDAXKAUIABOHTD-UHFFFAOYSA-N 1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane Chemical class C1CNCCNCCCNCCNC1 MDAXKAUIABOHTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- WRXILBMKDNKDQT-UHFFFAOYSA-N 4-[[[4-(1,4,8,11-tetrazacyclotetradec-1-ylmethyl)phenyl]methylamino]methyl]aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CNCC(C=C1)=CC=C1CN1CCNCCCNCCNCCC1 WRXILBMKDNKDQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical group SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 2
- UQJUPEBNPXJTGH-UHFFFAOYSA-N 2-[[[4-(1,4,8,11-tetrazacyclotetradec-1-ylmethyl)phenyl]methylamino]methyl]aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1CNCC(C=C1)=CC=C1CN1CCNCCCNCCNCCC1 UQJUPEBNPXJTGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N aminomethyl benzene Natural products NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CWJJHESJXJQCJA-UHFFFAOYSA-N n-(pyridin-2-ylmethyl)-1-[4-(1,4,8,11-tetrazacyclotetradec-1-ylmethyl)phenyl]methanamine Chemical compound C=1C=C(CN2CCNCCCNCCNCCC2)C=CC=1CNCC1=CC=CC=N1 CWJJHESJXJQCJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- TWTLJZJKDUYSON-UHFFFAOYSA-N n-(pyridin-3-ylmethyl)-1-[4-(1,4,8,11-tetrazacyclotetradec-1-ylmethyl)phenyl]methanamine Chemical compound C=1C=C(CN2CCNCCCNCCNCCC2)C=CC=1CNCC1=CC=CN=C1 TWTLJZJKDUYSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 abstract description 5
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 abstract description 3
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 abstract description 3
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 abstract 1
- 150000003956 methylamines Chemical group 0.000 abstract 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 4
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010038997 Retroviral infections Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- BGHCVCJVXZWKCC-UHFFFAOYSA-N tetradecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC BGHCVCJVXZWKCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGOJMUSSYPZTBW-UHFFFAOYSA-N (diethoxyamino)phosphonic acid Chemical group CCON(P(O)(O)=O)OCC WGOJMUSSYPZTBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXTXXDXIVHAEQF-UHFFFAOYSA-N 1-diethoxyphosphoryl-1,4,8,11-tetrazacyclotetradecane Chemical compound CCOP(=O)(OCC)N1CCCNCCNCCCNCC1 NXTXXDXIVHAEQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRMKTQNDPSHONR-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-n-[[4-(1,4,8,11-tetrazacyclotetradec-1-ylmethyl)phenyl]methyl]methanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC(C=C1)=CC=C1CN1CCCNCCNCCCNCC1 YRMKTQNDPSHONR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APOQJOYBYOTQRN-UHFFFAOYSA-N 2-nitramido-2-oxoacetic acid Chemical compound [N+](=O)([O-])NC(=O)C(=O)O APOQJOYBYOTQRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001513 AIDS related complex Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003323 beak Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical class OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D255/00—Heterocyclic compounds containing rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D249/00 - C07D253/00
- C07D255/02—Heterocyclic compounds containing rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D249/00 - C07D253/00 not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D259/00—Heterocyclic compounds containing rings having more than four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Mechanical Coupling Of Light Guides (AREA)
- Earth Drilling (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
총 9 내지 24개의 고리 구성원을 갖고 있으며, 3 내지 6개의 선택적으로 치환된 아민질소가 2개 이상의 선택적으로 치환된 탄소원자에 의해 각각 간격이 떨어져 있으며, 융합된 방향족 또는 헤테로방향족 고리로 선택적으로 이루어지고, 치환된 메틸아민 사슬에 연결된 거대고리 화합물은 시험관 테스트에서 HIV-1 및 HIV-2에 대해 좋은 선택성을 나타낸다.
Description
본 발명은 개선된 항바이러스 화합물에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 HIV-감염 세포에 대한 표준 테스트에서 활성을 갖는 단일고리 폴리아민의 유도체에 관한 것이다.
HIV의 감염으로 야기되는 후천성 면역 결핍증(AIDS)으로 알려진 병은 감염된 환자에 대한 병의 영향과 병이 더 많은 인구에 확산하는 위험성 때문에 연구에 막대한 노력을 해왔다. 일반적으로 다양한 화학-치료법이 주창되고 몇몇 화합물들이 치료에 효능있는 주성분으로 나타났으나, 대안의 필요성은 여전히 남아있다. 특히, AZT와 같은 대부분의 치료제는 세포에 높은 독성을 나타내므로 독성이 덜한 화합물을 찾는 것이 바람직할 것이다. 사람에 있어서, AZT에 대한 저항성의 발달은 또다른 임상문제로 나타나게 되었다.
본 발명자들은, HIV-1 및/또는 HIV-2로 공격받은 세포의 시험관내 스크린에서 보호성을 나타내고, 따라서 AIDS 및 AIDS-관련 복합증후와 다른 바이러스, 특히 레트로바이러스 감염의 치료에 효능을 갖는다고 알려진 화합물군을 찾아내었다. 따라서 본 발명은 HIV에 대해 활성을 갖는, 이하에 정의된 일반식 I의 화합물을 제공한다. 또한, 본 발명은 일반식 I의 화합물의 제조방법을 제공한다.
또한 본 발명은 HIV-감염환자의 치료용 약제의 제조에서의 식 I의 화합물의 사용을 제공한다. 본 발명에 따른 약학조성물은 HIV-감염환자를 치료하기 위한, 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 부형제를 조합하거나 결합한 식 I의 화합물로 이루어진다. 또한, 본 발명은 상기 화합물의 유효 투여량을 상기 환자에게 투여하는 것으로 이루어지는 HIV-감염환자의 치료방법을 제공한다. 여기에서, 테스트에서 관찰된 보호성의 관점에서 환자의 예방치료를 포함한다고 이해된다.
화합물의 사용은 HIV의 증식을 조절하거나 예방하기 위해 HIV-감염된 또는 HIV-공격받은 사람의 세포를 치료하는 방법을 포함하며, 상기 화합물의 유효 투여량을 상기 세포에 투여하는 것으로 이루어진다.
본 발명자들의 USP 5 021 409에는 연결고리 폴리아민은 시험관 테스트에서 HIV-1 및 -2에 대해 활성이 있다는 것으로서 기술하고 있다.
본 발명자들의 WO 93/12096에는 선택된 연결 폴리아민 화합물은 HIV-1 및 -2에 대한 테스트에서 상당히 큰 선택성지수(Selectivity Indices: SI), 예를 들어 5-10×104이상을 갖는 것으로서 기술하고 있다.
또한, 본 발명자들은 WO 92/16494에서, 어떤 "장쇄 항바이러스 화합물"은 항바이러스 활성을 갖는다고 기술하였다.
그러한 장쇄 화합물은 고리 폴리아민에 부착된, 선택적으로 연결 원자 또는 기를 통해 연결될 수 있는 9 내지 32개의 구성원으로 이루어진 폴리헤테로알킬 사슬을 가졌다. 테스트된 단일 화합물은 알맞은 SI인 13을 나타내었다.
따라서, 본 발명은 일반식 I의 거대고리 화합물 그리고 그것의 산부가염 및 금속착체를 제공한다.
상기식에서 Ⅴ는 고리 폴리아민 부분으로, 총 9 내지 24개의 구성원을 갖고, 3 내지 6개의 선택적으로 치환된 아민질소가 2개 이상의 선택적으로 치환된 탄소원자에 의해 각각 간격이 떨어져 있으며, 융합된 방향족 또는 헤테로 방향족 고리로 선택적으로 이루어질 수도 있고;
R1내지 R7은 동일하거나 다를 수 있고 수소 또는 직선형, 분지형 또는 고리형 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있으며;
R8은 헤테로고리기, 치환된 방향족기, 또는 메르캅탄기이고;
Ar은 방향족 또는 헤테로 방향족기로, 각각은 선택적으로 단일 또는 다수위치에서 전자 주는 기 또는 전자 끄는기로 치환될 수 있으며;
x는 1 또는 2이다.
바람직하게는 Ⅴ는 시클람계 또는 4, 7, 10, 17-테트라아자비시클로[13.3.1]헵타데카-1(17), 13, 15-트리엔계와 같은 14 내지 17-원의 융합된 또는 비융합된 고리계 또는 그의 유도체이고 특히 시클람계 또는 그의 유도체이다. Ⅴ부분은 C 또는 N 비연결원자에서 히드록실, 알콕시, 티올, 티오알킬, 또는 화합물의 활성 또는 독성에 역으로 영향을 미치지는 않으면서 아민의 염기성을 감소시키는 어떤 다른원자 또는 기, 예를 들어 할로겐, 니트로, 카르복시, 카르복사미도, 술폰산 또는 인산염에 의해 적당히 치환될 수도 있다.
적합하게는, 융합된 방향족 또는 헤테로방향족 고리는 페닐, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 이미다졸 또는 티아졸이다. 바람직하게는 융합된 방향족 또는 헤테로방향족 고리는 페닐 또는 피리딘이다.
바람직하게는 R1내지 R7은 각각 수소이다.
바람직하게는 R8은 피리딘, 피리미딘, 피라진, 이미다졸, 티오펜, 티오페닐, 아미노벤질, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 메르캅탄기 중에서 선택된다.
바람직하게는 Ar은 페닐이다. 바람직한 치환기는 알킬, 아릴, 아미노, 알콕시, 히드록시, 할로겐, 카르복실 및 카르복사미도이다.
또한 본 발명은 "프로-드러그"라 부르는 것, 즉 화합물의 보호된 형태도 포함하는데, 이것은 환자에게 투여된 후 화합물을 방출한다. 예를들어 화합물은 보호기를 지닐수도 있는데, 이것은 채액, 예를들어 혈류에서 가수분해에 의해 분해되어 따라서 활성 화합물을 방출하거나 또는 체액에서 산화 또는 환원되어 화합물을 방출한다. 프로-드러그에 대한 논문은 "Smith and Williams' Introduction to the Principles of Drug Design", H J Smith, Wright, Second Edition, London 1988에서 찾아볼수 있다.
식 I의 화합물의 산부가염, 예를들면 염산염과 비-독성의 불안정한 금속착체도 또한 본 발명에 따른 활성 화합물이다. 현재시제로 비-독성을 치료없이 감염환자에 대한 예후를 기준으로 고려해야 한다.
비록 니켈과 같은 다른 금속들이 고려될 수 있으나 구리 및 아연 착체가 바람직한 코발트 및 로듐과 같은 덜 불안정한 금속들은 선택성이 낮을 가능성 때문에 덜 바람직하다.
식 I의 화합물은 새로운 것이다. 따라서, 본 발명은 나아가 다음의 단계들로 이루어지는 식 I의 화합물의 제조방법을 제공한다.
(i) 다른 모든 아민 질소원자는 보호되는 반면, 한개의 보호되지 않은 아민 질소를 갖는 고리 폴리아민 Ⅴ의, 과량의 식 Ⅱ의 화합물로의 친핵성공격.
상기식에서 R1내지 R4및 Ar은 상기 정의된 대로이고, 각 Y는 폴리아민 Ⅴ의 보호되지 않은 질소로 치환될 수 있는 활성 치환기이고 바람직하게는 Br, Cl, I, 메탄술폰산염, 4-톨루엔술폰산염, 트리플루오로메탄 술폰산염 중에서 선택된다.
고리 폴리아민의 아민질소를 보호하는 것은 숙련된 합성 화학자에게는 잘 알려져 있고 할 수 있으며, 메탄술포닐 및/또는 톨루엔술포닐 및/또는 디에톡시포스포닐에 의한 치환(Bridger et al, J. Med. Chem. 1995, 38. 366-378; Bridger et al WO 93-12096 참조)을 사용하는 것이 바람직하다.
보호된 폴리아민 Ⅴ는, 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 용매에서 그리고 예를 들어 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에서 5배 내지 10배 과량의 식 Ⅱ의 화합물과 먼저 반응시킨다.반응은 일반적으로 실온 내지 고온에서 진행되어 모든 아민질소들이 보호된 고리 폴리아민을 얻는다. 통상, 생성물의 혼합물을 얻게 되고 본 발명자들은 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 편리하게 정제할 수 있음을 발견하였다.
(ii) 식 Ⅲ의 화합물의 친핵성 공격
(상기식에서 R5내지 R8및 x는 상기 (i)에 기술된 반응의 생성물에 대해 상기 정의된 대로임)과 이어서 아민-질소의 탈보호. 과량의 식 Ⅲ의 화합물과의 반응을 폴리아민 Ⅴ와의 반응과 비슷한 조건에서 수행한다.
탈보호 단계를, 수성 HBr 및 아세트산 또는 진한 황산의 혼합물에서 또는 디에톡시포스포닐의 경우 아세트산에서 기체상의 염산 또는 기체상의 브롬화수소산의 존재하에서 보호된 분자를 환류시킴으로써 알맞게 수행한다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 바이러스 감염, 특히, 레트로바이러스 감염 및 상세히는 HIV에 대해 활성을 갖는다.
따라서 본 발명은 또한 의약에 사용을 위한 식 I의 화합물을 제공한다.
더욱 상세히는, HIV-감염 환자의 치료를 위한 약제의 제조에서의 식 I의 화합물의 사용을 제공한다. 다른 방법으로, HIV-감염된 환자에게 식 I의 화합물의 약학적으로 유효량을 투여하는 것으로 이루어지는 상기 환자의 치료방법을 제공한다.
비록 식 I의 화합물을 원료로서 투여할 수 있으나, 약학적으로 허용가능한희석제 또는 담체 및 선택적인 한가지 이상의 다른 치료 성분과의 혼합물로 활성성분으로서의 식 I의 화합물로 이루어지는 약학 조성물의 형태로 제공하는 것이 바람직하며, 이러한 조성물은 본 발명의 다른 면을 제공한다.
발명의 모든 면에서, 식 I의 화합물의 메소형, 거울상이성질체 및 광학적으로 분할된 활성형을 포함한다고 이해된다.
또한, 비독성 또는 다른 활성물질로 희석된 식 I의 화합물도 본 발명에 속하는 것으로 생각된다.
이제 본 발명은 다음의 제조 실시예들로 설명될 것이다.
일반과정 A
1-[1-메틸렌-4-(브로모메틸렌)페닐렌]-4,8,11-트리스(디에톡시포스포릴)-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸.
CH3CN(150㎖)중의 4,8,11-트리스(디에톡시포스포릴)-1,4,8,11-테트라-아자시클로테트라데칸 (Bridger et.al. J Med. Chem. 1995, 38, 366-378 참조) (6.1g, 0.01mol) 및 K2CO3(1.89g, 0.013mol)의 교반용액에α,α'-디브로모-p-크실렌 (13.2g, 0.05mol)을 첨가하고, 반응혼합물을 70℃에서 1시간동안 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 염수(50㎖)와 CH2Cl2(100㎖)간에 분배하였다. 유기층을 분리하고 건조시키고(Na2SO4) 최소 부피로 농축하였다. 고체를 여과하고 감압하에서 용매를 증발시켜 담황색 오일의 조(粗)생성물을 얻었다. 실리카겔(CH2Cl2\CH3OH, 25:1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여담황색 오일의 1-[1-메틸렌-4-(브로모-메틸렌)페닐렌]-4,8,11-트리스(디에톡시포스포릴-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라-데칸(4.8g, 50%)을 얻었다.1H NMR (CDCl3)δ1.21-1.37 (m, 18H), 1.66 - 1.74 (m, 2H), 1.82 - 1.91 (m, 2H), 2.30 - 2.35 (m, 2H), 2.58-2.63 (m, 2H), 2.99-3.16 (m, 12H), 3.48 (s, 2H), 3.95 - 4.07 (m, 12H), 4.48 (s, 2H), 7.21 - 7.35 (4H).
일반과정 B
아민으로 브로모벤질 시클람 중간체의 제 2알킬화 (반응도 2참조)
80℃에서 K2CO3(1.5당량)의 현탁액을 함유하는 건조 CH3CN (5㎖)중의 적당한 아민(5.0당량)의 용액에 CH3CN(10㎖)중의 1-[1-메틸렌-4-(브로모메틸렌)페닐렌]-4,8,11-트리스 (디에톡시포스포릴- 1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸 (0.6mmol)의 용액을 15∼20분간 교반하면서 적가하였다. 80℃에서 1시간 더 교반한 후 용액을 농축건조하고 잔류물을 CH2Cl2와 물사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고 물(3x)로 세척하고 나서 건조(MgSO4) 및 증발시켰다. 조 잔류물을 실리카겔에서 컬럼크로마토그래피로 정제하여 5-15% MeOH/CH2Cl2로 용리하여 점성 오일을 수득했다.
일반과정 C
실온에서 HBr/HOAc를 사용한 디에톡시포스포르아미데이트기의 탈보호 (반응도 2참조, Bridger et al J. Med. Chem. 1995, 38, 366-378도 참조).
아세트산(3mL)중의 과정 B로부터의 보호된 시클람 유도체(0.1-0.5mmol)의 교반용액에 아세트산(Aldrich, 5mL)중의 30% HBr을 첨가하고 용액을 실온에서 14시간 교반하였다. 생성된 침전물을 여과로 모으고 아세트산 및 Et2O으로 순차적으로 세척하였다. 그리고 난 후 고체를 H2O(3mL)에 용해하고 목탄(100mg)으로 처리하고 혼합물을 80℃에서 30분간 가열하였다. 가열된 용액을 셀라이트를 통해 여과시키고 여액을 약 1mL로 농축한 후 아세트산을 첨가하여 백색 침전물을 바로 형성하였다. 백색 고체를 여과로 모으고 진공 건조시켰다.
다음의 화합물을 이들 방법에 의해 제조하였다:
실시예 1
N-[1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸일-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노-메틸)피리딘 헥사히드로브로마이드
실시예 2
N-[1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸일-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-N-메틸-2-(아미노메틸)피리딘 헥사히드로브로마이드 수화물
실시예 3
N-[1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸일-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-4-(아미노-메틸)피리딘 헥사히드로브로마이드
실시예 4
N-[1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸일-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-3-(아미노-메틸)피리딘 헥사히드로브로마이드
실시예 5
N-[1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸일-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-(2-아미노-메틸-5-메틸)피라진 펜타히드로브로마이드
실시예 6
N-[1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸일-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노-에틸)피리딘 헥사히드로브로마이드
실시예 7
N-[1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸일-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노-메틸)티오펜 펜타히드로브로마이드
실시예 8
N-[1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸일-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노-에틸)메르캅탄 펜타히드로브로마이드 이수화물
실시예 9
N-[1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸일-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-아미노-벤질아민 펜타히드로브로아미드
실시예 10
N-[1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸일-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-4-아미노-벤질아민 헥사히드로브로마이드
실시예 11
N-[1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸일-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-4-(아미노-에틸)이미다졸 헥사히드로브로마이드
실시예 12
N-[1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸일-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-벤질아민 펜타히드로브로마이드
본 발명의 화합물을 MTT법(J.Virol. Methods 120: 309-321 [1988])으로 스크린에서 테스트하였다. MT-4세포 (2.5×104/웰)를 100 CCID50의 농도에서 HIV-1(HTLV-ⅢB) 또는 HIV-2 (LAV-2ROD)로 공격하고, 바이러스로 공격한 직후 첨가한 다양한 농도의 테스트 화합물의 존재하에서 배양하였다.
CO2배양기에서 37℃로 5일간 배양한 후, 생존 세포의 수를 MTT(테트라졸리움)법에 의해 산정하였다. 화합물의 항바이러스 활성 및 세포독성을 이하의 표에 각각 EC50(μg/㎖) 및 CC50(μg/㎖)로 나타내었다. 잠재적 치료에의 유용성을 CC50대 EC50의 비에 해당하는 선택성지수(SI)를 계산함으로써 산정하였다.
표 1
이 분야의 연구에서, 100을 초과하는 선택성 지수를 나타내는 화합물은 어느것이라도 좀 더 연구할 상당한 잠재력을 지니는 것으로 생각된다.
HIV는 가장 싸워야 할 공격적인 바이러스 중 하나이고, 위에서 주어진 결과는 다른 레트로바이러스 및 통상의 다른 바이러스에 대해 활성이 있음을 나타낸다.
활성 화합물은 잘 알려진 원칙에 따라 조제된 약학 조성물의 형태로 투여될 수 있고, 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 부형제와 조합하여, 바람직하게는 단위 투여량 형태로 화합물을 포함한다. 그러한 조성물은 주사 또는 관주 용액 또는 현탁액의 형태이거나 캡슐, 정제, 당의정, 또는 다른 고체 조성물이거나 경구투여용 용액, 또는 현탁액이거나 삽입용 페사리, 좌약, 또는 상기한 것의 지속적 방출형태로 조제될 수 있다. 적합한 희석제, 담체, 부형제 및 다른 성분들이 잘 알려져 있다. 연고 또는 크림과 같은 국소투여용 조성물을 조제하는 것 또한 바람직할 수 있다. 본 발명의 화합물은 조성물의 형태로 또는 단독으로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 통상의 약리학적 방법에 따라 결정된 단위 투여량으로 조제되어, 적당하게는 하루에 0.1 내지 100mg/kg체중의 투여량 범위로 일회 투여량 또는 다수회의 더 작은 투여량으로 사람에게 활성화합물을 제공할 수 있다.
바람직한 투여량 범위는 정맥내 또는 복강내로 하루 1 내지 30mg/kg체중이다.
다른 활성화합물이 조성물 또는 그러한 활성 화합물에 사용될 수 있고 또는 그러한 활성 화합물 또는 추가적인 치료법이 치료의 과정에 포함될 수도 있다.
Claims (10)
- 일반식 I의 거대고리 화합물 그리고 그것의 산부가염 및 금속착체상기식에서 Ⅴ는 고리 폴리아민 부분으로, 총 9 내지 24개의 구성원을 갖고, 3 내지 6개의 선택적으로 치환된 아민 질소가 2개 이상의 탄소원자에 의해 각각 간격이 떨어져 있으며, 융합된 방향족 또는 헤테로 방향족 고리로 선택적으로 이루어질 수도 있고;R1내지 R7은 동일하거나 다를 수 있고 수소 또는 직선형 C1-6알킬, 분지형 C3-6알킬 또는 고리형 C3-6알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있으며;R8은 피리딘, 피리미딘, 피라진, 이미다졸, 티오펜, 티오페닐, 아미노벤질, 피페리딘일, 피페라진일, 또는 메르캅탄기이고;Ar은 치환되지 않거나, 알킬, 아릴, 아미노, 알콕시, 히드록시, 할로겐, 카르복실 및 카르복시아미도로 구성된 군으로부터 선택되는 전자주는 기 또는 전자 끄는 기로 치환된 페닐렌 고리이며;X는 1 또는 2이다.
- 제 1항에 있어서, Ⅴ는 14-내지 17-원의 융합된 또는 비융합된 고리계인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1항에 있어서, Ⅴ는 치환된 시클람계 또는 4,7,10,17-테트라아자비시클로[13.3.1]헵타데카-1(17), 13, 15-트리엔계 또는 그의 유도체인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 3항에 있어서, V는 치환된 시클람계인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 4항에 있어서,N-[1,4,8,11-테트라아자시클로테트라-데칸일-1,4-페닐렌비스-(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘;N-[1,4,8,11-테트라아자시클로테트라-데칸일-1,4-페닐렌비스-(메틸렌)]-N-메틸-2-(아미노메틸)피리딘;N-[1,4,8,11-테트라아자시클로테트라-데칸일-1,4-페닐렌비스-(메틸렌)]-4-(아미노메틸)피리딘;N-[1,4,8,11-테트라아자시클로테트라-데칸일-1,4-페닐렌비스-(메틸렌)]-3-(아미노메틸)피리딘;N-[1,4,8,11-테트라아자시클로테트라-데칸일-1,4-페닐렌비스-(메틸렌)]-(2-아미노메틸-5-메틸)피라진;N-[1,4,8,11-테트라아자시클로테트라-데칸일-1,4-페닐렌비스-(메틸렌)]-2-(아미노에틸)피리딘,N-[1,4,8,11-테트라아자시클로테트라-데칸일-1,4-페닐렌비스-(메틸렌)]-2-(아미노메틸)티오펜;N-[1,4,8,11-테트라아자시클로테트라-데칸일-1,4-페닐렌비스-(메틸렌)]-2-(아미노에틸)메르캅탄;N-[1,4,8,11-테트라아자시클로테트라-데칸일-1,4-페닐렌비스-(메틸렌)]-2-아미노벤질아민;N-[1,4,8,11-테트라아자시클로테트라-데칸일-1,4-페닐렌비스-(메틸렌)]-4-아미노벤질아민;N-[1,4,8,11-테트라아자시클로테트라-데칸일-1,4-페닐렌비스-(메틸렌)]-4-(아미노에틸)이미다졸; 또는N-[1,4,8,11-테트라아자시클로테트라-데칸일-1,4-페닐렌비스-(메틸렌)]-벤질아민인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 3항에 있어서, N-[7-(4,7,10,17-테트라아자비시클로[13.3.1]헵타데카-1(17), 13,15-트리엔일)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘인 것을 특징으로 하는 화합물.
- (i) 다른 모든 아민 질소원자는 보호되는 반면, 한개의 보호되지 않은 아민질소를 갖는 고리 폴리아민 Ⅴ의, 과량의 식 Ⅱ의 화합물로의 친핵성 공격단계,(상기식에서 R1내지 R4및 Ar은 상기 정의된 대로이고, 각 Y는 폴리아민 V의 보호되지 않은 질소로 치환될 수 있는 활성 치환기이다.)(ii) 식 Ⅲ의 화합물의 친핵성 공격(상기식에서 R5내지 R8및 x는 상기 (i)에 기술된 반응의 생성물에 대해 상기 정의된 대로 임)과 이어서 아민질소의 탈보호 단계로 이루어지는 제 1항에 따른 식 I의 화합물의 제조방법.
- 의약에 사용을 위한 제 1항 내지 6항 중 한 항에서 정의된 대로의 식 I의 화합물.
- HIV-감염 환자의 치료에 사용하기 위한, 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와의 혼합물로 활성성분으로서 제 1항 내지 6항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제 9항에 있어서, 단위 투여량 형태인 것을 특징으로 하는 조성물.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE9511357.7 | 1995-06-06 | ||
GB9511357.7 | 1995-06-06 | ||
GBGB9511357.7A GB9511357D0 (en) | 1995-06-06 | 1995-06-06 | Improved antiviral compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR970000250A KR970000250A (ko) | 1997-01-21 |
KR100420725B1 true KR100420725B1 (ko) | 2004-06-12 |
Family
ID=10775536
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1019960019946A KR100420725B1 (ko) | 1995-06-06 | 1996-06-05 | 개선된항바이러스화합물 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5817807A (ko) |
EP (1) | EP0747368B1 (ko) |
JP (1) | JP3510955B2 (ko) |
KR (1) | KR100420725B1 (ko) |
AT (1) | ATE360623T1 (ko) |
AU (1) | AU713320B2 (ko) |
CA (1) | CA2178272C (ko) |
DE (1) | DE69637040T2 (ko) |
GB (1) | GB9511357D0 (ko) |
HK (1) | HK1013995A1 (ko) |
NO (1) | NO309812B1 (ko) |
NZ (1) | NZ286711A (ko) |
TW (1) | TW467744B (ko) |
ZA (1) | ZA964548B (ko) |
Families Citing this family (54)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6506770B1 (en) | 1996-06-06 | 2003-01-14 | Anormed, Inc. | Antiviral compounds |
TW381385B (en) * | 1997-08-20 | 2000-02-01 | Advantest Corp | Signal transmission circuit, CMOS semiconductor device and circuit board |
EP1148878A4 (en) * | 1999-01-26 | 2003-04-02 | Fox Chase Cancer Ct | 1,4,8,11-TETRAAZA-CYCLOTETRADECANE DERIVATIVES AS RADIODIAGNOSTICS AND THE USE THEREOF FOR DETERMINING HYPOXIA AND RADIOR RESISTANCE OF TUMORS |
US6365583B1 (en) | 1999-02-02 | 2002-04-02 | Anormed, Inc. | Methods to enhance white blood cell count |
EP1035117A1 (en) | 1999-03-08 | 2000-09-13 | Dsm N.V. | Method for preparing melamine from urea |
AU775123B2 (en) * | 1999-03-24 | 2004-07-15 | Anormed Inc. | Chemokine recpetor binding heterocyclic compounds |
US6750348B1 (en) * | 1999-03-24 | 2004-06-15 | Anormed, Inc. | Chemokine receptor binding heterocyclic compounds |
EP1189609A4 (en) * | 1999-05-03 | 2002-10-30 | Smithkline Beecham Corp | CXCR-4 RECEPTOR ANTAGONISTS AND THROMBOPOIETIN MIMETIKA |
CN100335478C (zh) * | 1999-12-17 | 2007-09-05 | 阿诺麦德股份有限公司 | 结合趋化因子受体的杂环化合物 |
ATE425157T1 (de) * | 2000-09-15 | 2009-03-15 | Anormed Inc | Chemokin rezeptor bindenden heterozyklische verbindungen |
EP1317451B1 (en) | 2000-09-15 | 2006-08-09 | Anormed Inc. | Chemokine receptor binding heterocyclic compounds |
CN1237061C (zh) * | 2000-09-15 | 2006-01-18 | 阿诺麦德股份有限公司 | 结合趋化因子受体的杂环化合物 |
US7052676B2 (en) * | 2000-09-26 | 2006-05-30 | The Regents Of The University Of Michigan | Methods for inhibition of HIV replication using a small molecule inhibitor |
US7169750B2 (en) * | 2001-07-31 | 2007-01-30 | Anormed, Inc. | Methods to mobilize progenitor/stem cells |
LT2371361T (lt) * | 2001-07-31 | 2019-09-10 | Genzyme Corporation | Pirmtakų/kamieninių ląstelių suaktyvinimo būdai |
PL372705A1 (en) * | 2001-09-12 | 2005-07-25 | Anormed Inc. | Synthesis of enantiomerically pure amino-substituted fused bicyclic rings |
US20030220341A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-11-27 | Gary Bridger | Chemokine receptor binding heterocyclic compounds with enhanced efficacy |
US7354932B2 (en) * | 2001-12-21 | 2008-04-08 | Anormed, Inc. | Chemokine receptor binding heterocyclic compounds with enhanced efficacy |
CA2520259A1 (en) * | 2003-04-11 | 2004-10-28 | Anormed Inc. | Cxcr4 chemokine receptor binding compounds |
CA2517077C (en) * | 2003-04-22 | 2013-03-12 | Anormed Inc. | Chemokine receptor binding heterocyclic compounds with enhanced efficacy |
US7501518B2 (en) * | 2003-04-22 | 2009-03-10 | Genzyme Corporation | Methods of making 2,6-diaryl piperidine derivatives |
ES2338789T3 (es) | 2003-06-18 | 2010-05-12 | Tranzyme Pharma Inc. | Antagonistas macrociclicos del receptor de motilina. |
CA2548393A1 (en) * | 2003-12-11 | 2005-06-30 | Anormed Inc. | Chemokine receptor binding compounds |
US7498346B2 (en) * | 2003-12-11 | 2009-03-03 | Genzyme Corporation | Chemokine receptor binding compounds |
EP1730113B1 (en) * | 2004-03-15 | 2016-12-28 | Genzyme Corporation | Process for the synthesis of a cxcr4 antagonist |
CN101094684A (zh) * | 2004-08-13 | 2007-12-26 | 阿诺麦德股份有限公司 | 用趋化因子的组合活化祖细胞/干细胞 |
TW200619206A (en) * | 2004-09-29 | 2006-06-16 | Anormed Inc | Chemokine-binding heterocyclic compound salts, and methods of use thereof |
WO2006138350A2 (en) * | 2005-06-15 | 2006-12-28 | Anormed Inc. | Chemokine receptor binding compounds |
JP2009504769A (ja) * | 2005-08-16 | 2009-02-05 | ジェンザイム・コーポレーション | ケモカイン受容体結合化合物 |
JP2009504788A (ja) | 2005-08-19 | 2009-02-05 | ジェンザイム・コーポレーション | 化学療法の強化方法 |
CA2643209A1 (en) | 2006-02-24 | 2007-09-20 | Genzyme Corporation | Methods for increasing blood flow and/or promoting tissue regeneration |
MX2009001445A (es) * | 2006-08-07 | 2009-02-18 | Genzyme Corp | Terapia de combinacion. |
WO2012037034A1 (en) | 2010-09-14 | 2012-03-22 | Glycomimetics, Inc. | E-selectin antagonists |
BR112013029482A2 (pt) | 2011-05-16 | 2016-08-09 | Genzyme Corp | utilização de antagonistas cxr4 |
JP2015500887A (ja) | 2011-12-22 | 2015-01-08 | グリコミメティクス, インコーポレイテッド | E−セレクチンアンタゴニスト化合物、組成物および使用方法 |
HUE038423T2 (hu) | 2012-12-07 | 2018-10-29 | Glycomimetics Inc | E-szelektin antagonistákat felhasználó vegyületek, készítmények és eljárások vérképzõ sejtek mobilizációjára |
PT3227310T (pt) | 2014-12-03 | 2019-11-06 | Glycomimetics Inc | Inibidores heterobifuncionais de e-selectinas e recetores de quimiocina cxcr4 |
CA3026154A1 (en) | 2015-06-03 | 2016-12-08 | The University Of Queensland | Mobilizing agents and uses therefor |
CA3008279A1 (en) | 2015-12-14 | 2017-06-22 | X4 Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating cancer |
US10953003B2 (en) | 2015-12-14 | 2021-03-23 | X4 Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating cancer |
SI3393468T1 (sl) | 2015-12-22 | 2023-01-31 | X4 Pharmaceuticals, Inc. | Postopki za zdravljenje bolezni imunske pomanjkljivosti |
US11291678B2 (en) | 2016-03-02 | 2022-04-05 | Glycomimetics, Inc | Methods for the treatment and/or prevention of cardiovascular disease by inhibition of E-selectin |
US11337969B2 (en) | 2016-04-08 | 2022-05-24 | X4 Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating cancer |
EP3808748A1 (en) | 2016-06-21 | 2021-04-21 | X4 Pharmaceuticals, Inc. | Substituted piperidines as cxcr4-inhibitors |
JP7084624B2 (ja) | 2016-06-21 | 2022-06-15 | エックス4 ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | Cxcr4阻害剤およびその使用 |
US11332470B2 (en) | 2016-06-21 | 2022-05-17 | X4 Pharmaceuticals, Inc. | CXCR4 inhibitors and uses thereof |
EP3497131B1 (en) | 2016-08-08 | 2022-03-09 | GlycoMimetics, Inc. | Combination of t-cell checkpoint inhibitors with inhibitors of e-selectin or cxcr4, or with heterobifunctional inhibitors of both e-selectin and cxcr4. |
KR102653723B1 (ko) | 2016-10-07 | 2024-04-01 | 글리코미메틱스, 인크. | 매우 강력한 다량체성 e-셀렉틴 길항물질 |
US11197877B2 (en) | 2017-03-15 | 2021-12-14 | Glycomimetics. Inc. | Galactopyranosyl-cyclohexyl derivauves as E-selectin antagonists |
US11712446B2 (en) | 2017-11-30 | 2023-08-01 | Glycomimetics, Inc. | Methods of mobilizing marrow infiltrating lymphocytes and uses thereof |
CA3085356A1 (en) | 2017-12-29 | 2019-07-04 | Glycomimetics, Inc. | Heterobifunctional inhibitors of e-selectin and galectin-3 |
BR112020018184A2 (pt) | 2018-03-05 | 2021-02-02 | Glycomimetics, Inc. | usos de compostos |
US10548889B1 (en) | 2018-08-31 | 2020-02-04 | X4 Pharmaceuticals, Inc. | Compositions of CXCR4 inhibitors and methods of preparation and use |
US11845771B2 (en) | 2018-12-27 | 2023-12-19 | Glycomimetics, Inc. | Heterobifunctional inhibitors of E-selectin and galectin-3 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1992016494A1 (en) * | 1991-03-15 | 1992-10-01 | Johnson Matthey Plc | Long chain antiviral compounds |
WO1993012096A1 (en) * | 1991-12-16 | 1993-06-24 | Johnson Matthey Public Limited Company | Linked cyclic polyamines with activity against hiv |
KR20010071764A (ko) * | 1998-07-08 | 2001-07-31 | 추후제출 | 항바이러스성 거대고리 화합물 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5021409A (en) * | 1989-12-21 | 1991-06-04 | Johnson Matthey Plc | Antiviral cyclic polyamines |
GB9400411D0 (en) * | 1994-01-11 | 1994-03-09 | Johnson Matthey Plc | Improvements in chemical compounds |
-
1995
- 1995-06-06 GB GBGB9511357.7A patent/GB9511357D0/en active Pending
-
1996
- 1996-05-21 AT AT96303608T patent/ATE360623T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-05-21 EP EP96303608A patent/EP0747368B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-21 DE DE69637040T patent/DE69637040T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-23 AU AU52455/96A patent/AU713320B2/en not_active Ceased
- 1996-05-31 NZ NZ286711A patent/NZ286711A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-06-03 ZA ZA964548A patent/ZA964548B/xx unknown
- 1996-06-04 JP JP14179296A patent/JP3510955B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-05 KR KR1019960019946A patent/KR100420725B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-06-05 CA CA002178272A patent/CA2178272C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-05 NO NO962325A patent/NO309812B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-06-06 US US08/659,500 patent/US5817807A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-06 TW TW085106777A patent/TW467744B/zh not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-12-23 HK HK98115250A patent/HK1013995A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1992016494A1 (en) * | 1991-03-15 | 1992-10-01 | Johnson Matthey Plc | Long chain antiviral compounds |
WO1993012096A1 (en) * | 1991-12-16 | 1993-06-24 | Johnson Matthey Public Limited Company | Linked cyclic polyamines with activity against hiv |
KR20010071764A (ko) * | 1998-07-08 | 2001-07-31 | 추후제출 | 항바이러스성 거대고리 화합물 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE69637040D1 (de) | 2007-06-06 |
ATE360623T1 (de) | 2007-05-15 |
NO962325D0 (no) | 1996-06-05 |
JP3510955B2 (ja) | 2004-03-29 |
KR970000250A (ko) | 1997-01-21 |
NZ286711A (en) | 1998-02-26 |
NO309812B1 (no) | 2001-04-02 |
US5817807A (en) | 1998-10-06 |
EP0747368A1 (en) | 1996-12-11 |
TW467744B (en) | 2001-12-11 |
EP0747368B1 (en) | 2007-04-25 |
JPH0912560A (ja) | 1997-01-14 |
GB9511357D0 (en) | 1995-08-02 |
AU713320B2 (en) | 1999-11-25 |
NO962325L (no) | 1996-12-09 |
ZA964548B (en) | 1996-12-12 |
AU5245596A (en) | 1996-12-19 |
CA2178272A1 (en) | 1996-12-07 |
HK1013995A1 (en) | 1999-09-17 |
CA2178272C (en) | 2003-12-16 |
DE69637040T2 (de) | 2007-12-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100420725B1 (ko) | 개선된항바이러스화합물 | |
JP3749253B2 (ja) | 環状ポリアミン | |
US5583131A (en) | Aromatic-linked polyamine macrocyclic compounds with anti-HIV activity | |
AU668107B2 (en) | Oxygen substituted derivatives of nucleophile-nitric oxide adducts as nitric oxide donor prodrugs | |
BG60531B2 (bg) | Специфични алкилиращи средства | |
WO1992016494A1 (en) | Long chain antiviral compounds | |
ITMI971594A1 (it) | Platino complessi cationici tetra- e penta-nucleari ad attivita' antitumorale | |
EP1846401B1 (en) | New 4-aminoquinoline derivatives as antimalarials | |
RU2075477C1 (ru) | 1-//2-(динизший алкиламино)алкил/амино/-4-замещенные тиоксантен-9-оны и фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью | |
JP2875605B2 (ja) | 3―エキソメチレンピロロ[2,1―b]チアゾール誘導体 | |
KR100447303B1 (ko) | 고리형폴리아민 | |
JPH04500809A (ja) | ヌクレオシド誘導体 | |
EP0558321A1 (en) | Antivirally active N-cycloalkyl alkanol compounds | |
IE41495B1 (en) | Dihydroapovincaminic acid amide |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
N231 | Notification of change of applicant | ||
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant | ||
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20130117 Year of fee payment: 10 |
|
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20140120 Year of fee payment: 11 |
|
LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |