KR100420560B1 - An arthritis and arthrosis injury prevention and treatment solution by synergistic action of glucose and amino acid - Google Patents

Abstract

본 발명은 포도당과 아미노산을 유효성분으로 이용하여 그 상승작용에 의해 연골세포에서 콜라겐 합성을 유도하는 관절염 및 관절손상의 예방 및 치료제에 관한 것으로, 그 구성은 체적 기준으로, 농도가 2.5∼50%범위내인 포도당 10∼90%; 및 프롤린, 글라이신, 글루타민, 알라닌, 아스파르트산, 세린, 글루타메이트, 메치오닌, 아르기닌, 라이신, 시스테인 및 하이드록시프롤린으로부터 선택되고, 농도가 2.5∼50%범위내인 1종 혹은 2종이상의 아미노산 90∼10%; 및 임의의 비타민 C 0.05∼10%, 기타 Zn, Cu 및 Mn으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종이상의 미량원소 0.045∼1%; 로 이루어진다.The present invention relates to a prophylactic and therapeutic agent for arthritis and joint damage inducing collagen synthesis in chondrocytes by synergism using glucose and amino acids as active ingredients, the composition of which is 2.5 to 50% by volume. 10-90% glucose in the range; And one or two or more amino acids 90 to 10 selected from proline, glycine, glutamine, alanine, aspartic acid, serine, glutamate, methionine, arginine, lysine, cysteine and hydroxyproline and having a concentration in the range of 2.5 to 50%. %; And 0.05-10% of optional vitamin C, other 0.045-1% of one or more trace elements selected from the group consisting of Zn, Cu and Mn; Is made of.

본 발명에 의하면, 관절염(관절증) 및 관절손상치료시 포도당과 아미노산을 유효성분으로서 인체에 투여함으로써 포도당과 아미노산에 의해 분비된 연골 성장인자가 함께 상승작용하여 콜라겐을 합성함으로써 관절염(관절증) 및 관절손상을 치료하기에 유용할 뿐만 아니라 또한 간편하게 예방할 수 있는 효과도 뛰어나다.According to the present invention, arthritis (arthritis) and joints by synthesizing collagen by synthesizing cartilage growth factors secreted by glucose and amino acids by administering glucose and amino acids to the human body as an active ingredient in the treatment of arthritis (arthritis) and joint damage Not only is it useful for treating damage, it is also easy to prevent.

Description

포도당과 아미노산의 상승작용에 의한 관절염 및 관절손상의 예방 및 치료제{AN ARTHRITIS AND ARTHROSIS INJURY PREVENTION AND TREATMENT SOLUTION BY SYNERGISTIC ACTION OF GLUCOSE AND AMINO ACID}Prevention and treatment of arthritis and joint damage by synergistic action of glucose and amino acid {AN ARTHRITIS AND ARTHROSIS INJURY PREVENTION AND TREATMENT SOLUTION BY SYNERGISTIC ACTION OF GLUCOSE AND AMINO ACID}

본 발명은 포도당과 아미노산을 유효성분으로 이용하여 연골세포에서 콜라겐합성을 유도하는 상승작용에 의한 관절염 및 관절손상의 예방 및 치료제에 관한 것이다. 보다 상세하게는 본 발명은 종래 힘줄이나 인대를 단단하게 하기 위해 사용하던 고농도 포도당과 함께 아미노산과 기타 물질을 병용 사용하여 간편하면서도 효율적으로 연골을 재생시킬 수 있는 관절염 및 관절손상의 예방 및 치료제에 관한 것이다.The present invention relates to a prophylactic and therapeutic agent for arthritis and joint damage due to the synergistic effect of inducing collagen synthesis in chondrocytes using glucose and amino acids as active ingredients. More specifically, the present invention relates to a preventive and therapeutic agent for arthritis and joint damage, which can regenerate cartilage simply and efficiently by using amino acids and other substances in combination with high concentrations of glucose used to harden tendons or ligaments. will be.

콜라겐은 인체 또는 포유동물의 몸의 구조적 지지체를 구성하는 가장 일반적인 단백질로서, 그 기본성분단위는 트로포콜라겐 단백질이다. 트로포콜라겐은 동일 크기의 세가지 폴리펩티드 사슬로 구성되어 있으며, 이러한 사슬들은 각각 서로 주위로 감겨서 초나선형(superhelical) 케이블이나 삼중-꼬임 나선형 로드를 형성한다. 트로포콜라겐에서 세가지 사슬 각각은 약1,000개의 아미노산 잔기로 이루어진다.Collagen is the most common protein constituting the structural support of the human or mammal's body, the basic component unit is tropocollagen protein. Tropocollagen consists of three polypeptide chains of the same size, each of which is wound around each other to form a superhelical cable or triple-twist helical rod. In tropocollagen, each of the three chains consists of about 1,000 amino acid residues.

일부 다양한 유형의 콜라겐 단백질은 통상적으로 독특하고 다양한 아미노산 조성물과 길이로서 인지된다. 콜라겐 Ⅰ형은 α-1(Ⅰ) 폴리펩티드 사슬 두가지와 α-2 폴리펩티드 사슬 한가지로 구성되며, 인체에서는 대부분 피부조직, 건, 뼈의 지지구조 및 안구의 각막에서 발견된다.Some various types of collagen proteins are commonly recognized as unique and varying amino acid compositions and lengths. Collagen type I consists of two α-1 (I) polypeptide chains and one α-2 polypeptide chain, and most of them are found in skin tissues, tendons, bone support structures and eye corneas.

콜라겐 Ⅱ형은 α-1(Ⅱ)유형의 폴리펩티드 사슬 세가지로 이루어지며, 주로 관절의 연골, 추간판(推間板)내 및 눈의 초자체에서 발견된다. 콜라겐 Ⅲ형은 세가지의 α-1(Ⅲ) 폴리펩티드 사슬과 한가지의 α-2(Ⅳ) 폴리펩티드 사슬과 한가지의α-2(Ⅴ) 폴리펩티드 사슬을 갖으며, 예컨대 태반과 피부에서 발견된다. 그 외 유형의 콜라겐들은 서로 유사한 구조적 차이를 갖는다.Collagen type II consists of three polypeptide chains of type α-1 (II), which are found mainly in the cartilage of the joints, in the intervertebral discs and in the vitreous body of the eye. Collagen type III has three α-1 (III) polypeptide chains, one α-2 (IV) polypeptide chain and one α-2 (V) polypeptide chain, and is found in placenta and skin, for example. Other types of collagen have similar structural differences with each other.

한편, 최근 연구에 따르면, C-프로테나제는 콜라겐 Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ형을 포함하는 원섬유 콜라겐의 C-프로펩티드의 절단을 촉매하는 기본적인 필수 효소이다. 여기서 'C-프로테나제'는 -Ala↓Asp-Asp- 및/또는 -Gly↓Asp-Glu-를 통하여 절단함으로써 콜라겐 분자, 그 유도체 혹은 그 단편 또는 그 전구물질을 처리할 수 있는 물질을 의미한다.On the other hand, according to a recent study, C-proteinase is a basic essential enzyme that catalyzes the cleavage of C-propeptide of fibrillar collagen, including collagen I, II and III. Here, 'C-proteinase' means a substance capable of treating collagen molecules, derivatives or fragments thereof, or precursors thereof by cleaving through -Ala ↓ Asp-Asp- and / or -Gly ↓ Asp-Glu-. do.

관절염은 흔히 염증성 또는 비염증성 관절염으로 구분되며, 비염증성 관절염의 대표적 질환으로는 골관절염(관절증)이며, 염증성 관절염의 대표적 질환은 류마티스 관절염이다.Arthritis is often divided into inflammatory or non-inflammatory arthritis. A representative disease of non-inflammatory arthritis is osteoarthritis (arthritis), and a representative disease of inflammatory arthritis is rheumatoid arthritis.

상기 골관절염은 주로 40세 이상에서 흔히 발생되며, 병인으로는 연령 및 조직학적 소인, 유전적 소인이 있는 사람에게 구조적인 생역학적 인자가 작용하여 발생되는 것으로 알려져 있다. 병리학적 소견은 경계부 골돌기(marginal osteophyte) 및 연골하골(subchondral bone) 증가를 동반하는 관절 연골 파괴 소견이 있으며, 더 진행된 골관절염은 관절강이 더욱 협소해지고, 이로인해 불가역적인 관절구조의 구조적 변형이 생기게 된다.The osteoarthritis mainly occurs in people over 40 years old, and the etiology is known to be caused by the action of structural biomechanical factors in people with age, histological predisposition and genetic predisposition. Pathological findings include articular cartilage destruction accompanied by increased marginal osteophyte and subchondral bone, and more advanced osteoarthritis results in narrower joint cavity, resulting in irreversible structural deformation of the joint structure. do.

골관절염이 있는 환자들은 일상생활 동작에 큰 제한이 따르고, 여가활동 및 스포츠 활동을 할 수 없게 된다.Patients with osteoarthritis have great restrictions on their daily activities and are unable to participate in leisure and sports activities.

이같은 골관절염에 대한 기존치료는 주로 증상완화 및 병의 진행속도를 늦추는데 초점을 맞추고 있으며, 그 치료 약물로는 소염제 및 진통제, 최근 개발된 연골 보호제(경구용 글루코사민, 콘드로이틴 설페이트와 국소적으로 하이알루론산 관절강 주사)로 국한되어 있다.Existing treatments for such osteoarthritis mainly focus on relieving symptoms and slowing the progression of the disease.Therapeutic drugs include anti-inflammatory and analgesics, recently developed cartilage protective agents (oral glucosamine, chondroitin sulfate and topical hyaluronic acid joint cavity). Injection).

이때 소염제를 투여할 경우에는 위장관 장애(예를 들어, 위염, 위궤양, 십이지장 궤양), 간독성, 신독성, 고혈압, 부종등이 있고, 진통제를 투여할 경우에는 간독성과 같은 부작용이 우려된다. 또한 연골보호제중 하이알루론산의 경우에는 약효 지속성이 떨어지며, 또한 효과면에서도 만족스럽지 못하다. 그밖에 글루코사민, 콘드로이틴 또한 효과면에서 완전한 검증이 이루어지지 않은 상태이다.In this case, when the anti-inflammatory agent is administered, there are gastrointestinal disorders (for example, gastritis, gastric ulcer, duodenal ulcer), hepatotoxicity, nephrotoxicity, hypertension, and edema, and when administering analgesics, side effects such as hepatotoxicity are concerned. In addition, hyaluronic acid in the cartilage protector is less effective in sustaining the effect, and also not satisfactory in terms of effect. Glucosamine and chondroitin have also not been fully tested in terms of effectiveness.

한편, 류마티스 관절염은 세포 매개성 자기면역질환, 즉 면역계가 신체 자체 조직을 외부 조직으로 오인하여 이에 대한 이상 면역반응을 개시하는 증상이다. 이같은 류마티스 관절염은 연골파괴와 골절의 부식을 야기시켜 영구적으로 구조적 변형을 초래하는 염증성 활막염으로 특징지워진다.On the other hand, rheumatoid arthritis is a cell-mediated autoimmune disease, that is, a condition in which the immune system misdiagnoses the body's own tissue as an external tissue and initiates an abnormal immune response thereto. Rheumatoid arthritis is characterized by inflammatory synovitis, which causes cartilage destruction and fracture corrosion, resulting in permanent structural deformation.

류마티스 관절염이 있는 환자들은 관절의 팽창, 염증, 경직 및 관절가동범위 수행시 통증을 느끼게 되며, 관절염이 진행된 단계에서는 대부분의 관절가동범위를 잃어버리고 보호자에게 의존적인 생활이 될 수 있다.Patients with rheumatoid arthritis may experience pain in joint swelling, inflammation, stiffness, and range of motion. In the advanced stage of arthritis, most of the range of motion may be lost, and life may be dependent on caregivers.

이같은 류마티스 관절염에 대한 통상적 치료방법은 비특정성 세포독성의 면역억제제를 사용하는 것을 포함한다. 이는 상당수의 환자들이 특히 콜라겐과의 반응 및/또는 콜라겐에 대한 이상 체액 반응을 갖는 CD4+ 유형의 T-세포를 갖기 때문인데, 이 약물들은 전체 면역계를 억제시키며, 이상 자기 면역 반응을 선택적으로 억제시키는 것을 불가능하게 한다.Common treatments for such rheumatoid arthritis include the use of non-specific cytotoxic immunosuppressants. This is because a large number of patients have CD4 + type T-cells, especially those that have a reaction with collagen and / or an abnormal humoral response to collagen. These drugs inhibit the entire immune system and selectively inhibit aberrant autoimmune responses. Makes things impossible.

장기간에 걸친 이같은 면역계의 전체적인 억제는 감염에 대한 위험성을 증가시킨다. 이러한 면역 억제제의 예로는 메토트렉세이트, 사이클로포스파마이드, 이무란(아자티오프린) 및 사이클로스포린 A를 들 수 있는데, 이에 국한되는 것은 아니다.Over time, the overall suppression of this immune system increases the risk for infection. Examples of such immunosuppressants include, but are not limited to, methotrexate, cyclophosphamide, Imuran (azathioprine) and cyclosporin A.

한편, 프레드니손과 메틸프레드니솔론과 같은 스테로이드 화합물(역시, 비특정성 면역억제제이며, 항염성 약물임)도 증상 완화용으로 사용된다. 그러나 스테로이드류도 장기사용시 명백하고 다양한 유독성 부작용을 수반한다.On the other hand, steroid compounds such as prednisone and methylprednisolone (also non-specific immunosuppressive and anti-inflammatory drugs) are also used for symptomatic relief. However, steroids also have a number of toxic side effects that are evident in long-term use.

또한, 최근 미국에서 시술되고 있는 프롤로 치료는 인대, 건등 손상부위에 포도당을 주사하여 인대 및 건등의 조직을 증식해 원상회복시키는 것으로서, 치료받은 환자중 90%이상이 생활에 불편을 느끼지 못할 정도로 증상이 호전되는 것으로 밝혀지고 있다. 그러나 이 방법을 적용한 경우에도 힘줄이나 인대에서는 섬유질의 회복이 이루어지나 관절연골의 재생은 불완전하기 때문에 관절염등의 관절손상 치료에는 많은 한계에 부딪치게 된다.In addition, prolo therapy, which has been recently performed in the United States, injects glucose into ligaments and injured ligaments to multiply ligaments and tendons and restores them. This has been found to improve. However, even if this method is applied to the tendon and ligaments, but the recovery of the fiber, but the articular cartilage regeneration is incomplete, so there are many limitations in the treatment of joint damage, such as arthritis.

따라서 관절염등의 관절손상에 사용되는 종래의 치료법은 한정적인 유효성을 갖고, 명백한 유독성 부작용을 수반하며, 장기간동안 지속적으로 사용할 수 없어 그 유효성이 제한되므로, 기존의 치료법이 갖는 단점을 극복한 새로운 신규 치료법 내지는 치료제가 절실히 요구되고 있는 실정이다.Therefore, the conventional treatments used for joint damage such as arthritis have limited effectiveness, have obvious toxic side effects, and their effectiveness is limited because they cannot be used continuously for a long time, thus overcoming the disadvantages of existing treatments. There is an urgent need for treatment or treatment.

한편, 현재까지 알려져있는 아미노산의 약리작용은 아미노산이 체내에 투여되면 혈중 아미노산 감소를 보충하고, 운동기능의 향상과 운동후의 피로경감 및 피로회복의 효과를 갖는 약재로 사용된 경우가 보고된 바 있으며(대한민국 공개공보 제99-77107호), 실제로 국내에서도 여러 가지 약효에 사용된 바 있으나, 아미노산 자체가 관절염 및 관절손상 치료에 탁월한 효과가 있음이 보고된 바는 없다.On the other hand, the pharmacological action of the known amino acids has been reported to be used as a medicine that supplements the decrease in the amino acid in the blood when the amino acid is administered in the body, and has the effect of improving the motor function, reducing fatigue and fatigue after exercise. (Korean Publication No. 99-77107), In fact, although it has been used in various medicines in Korea, it has not been reported that the amino acid itself has an excellent effect in the treatment of arthritis and joint damage.

이에 본 발명자들은 포도당과 아미노산, 바람직하게는 여기에 비타민 C 및 기타 미량원소를 첨가함으로써 콜라겐이 주성분인 관절 연골의 재생을 유도하고, 골 흡수(Born Resorption)를 억제시켜 관절염에서 관절의 구조를 정상화시킬 뿐 아니라 조직염증을 줄이고 재생을 촉진시킨다는 것을 확인하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.The present inventors added glucose and amino acids, preferably vitamin C and other microelements, to induce the regeneration of articular cartilage, the main component of collagen, and to inhibit bone resorption to normalize the structure of the joint in arthritis. In addition to reducing the tissue inflammation and promote regeneration, the present invention was completed.

즉, 본 발명의 목적은 종래의 관절염(관절증) 치료방법이 갖는 한가지 이상의 부작용 및 잠정적 효과를 나타내는 등의 한계를 극복한 관절염(관절증) 및 관절손상의 새로운 예방 및 치료제를 제공하는 것이다.That is, an object of the present invention is to provide a new preventive and therapeutic agent for arthritis (arthrosis) and joint damage, which overcomes limitations such as one or more side effects and potential effects of the conventional arthritis (arthritis) treatment method.

본 발명의 다른 목적은 관절 연골 세포에서 콜라겐 합성을 유도하고, 또한 관절을 싸고있는 활막세포의 염증을 줄일 수 있는 관절염(관절증) 및 관절손상의 새로운 예방 및 치료제를 제공하는 것이다.Another object of the present invention is to provide a new prophylactic and therapeutic agent for arthritis (arthritis) and joint damage, which can induce collagen synthesis in articular chondrocytes and also reduce inflammation of synovial cells surrounding the joints.

본 발명의 또다른 목적은 관절통증 및 관절가동범위 제한과 같은 관절염의 임상증상을 현저히 감소시키는 관절염(관절증) 및 관절손상의 새로운 예방 및 치료제를 제공하는 것이다.It is yet another object of the present invention to provide new prophylactic and therapeutic agents for arthritis (arthritis) and joint damage that significantly reduce the clinical symptoms of arthritis, such as arthralgia and limited range of motion.

도 1은 콜라겐 Ⅱ형에 대한 면역염색 결과를 도시한 광학현미경 사진(200배율)으로서, 1(a)는 정상 토끼, 1(b)는 치료군 토끼의 사진이다.Figure 1 is an optical micrograph (200x magnification) showing the results of immunostaining for collagen type II, 1 (a) is a normal rabbit, 1 (b) is a photograph of the treatment group rabbit.

도 2는 내측 경골 고평부(medial tibial plateau)의 연골에 대한 광학 현미경 사진(100배율)으로서, 2(a)는 정상 토끼, 2(b)는 치료군 토끼, 그리고 2(c)는 대조군 토끼의 사진이다.FIG. 2 is an optical micrograph (100 magnification) of the cartilage of the medial tibial plateau, where 2 (a) is a normal rabbit, 2 (b) is a treatment rabbit, and 2 (c) is a control rabbit. It is a photograph.

도 3은 내측 경골 고평부의 연골 표면에 대한 주사전자 현미경(4600배율) 사진으로서, 3(a)는 정상 토끼, 3(b)는 치료군 토끼, 그리고 3(c)는 대조군 토끼의 사진이다.3 is a scanning electron micrograph (4600 magnification) of the cartilage surface of the medial tibial plateau, where 3 (a) is a normal rabbit, 3 (b) is a treatment rabbit, and 3 (c) is a control rabbit.

이와 같은 목적을 달성하기 위한 본 발명의 일견지에 의하면,According to one aspect of the present invention for achieving the above object,

체적 기준으로, 농도가 2.5~50%범위내인 포도당 10∼90%; 및By volume, from 10% to 90% glucose in the range of 2.5-50%; And

프롤린, 글라이신, 글루타민, 알라닌, 아스파르트산, 세린, 글루타민, 메치오닌, 아르기닌, 라이신, 시스테인 및 하이드록시프롤린으로부터 선택되고, 농도가 2.5∼50%범위내인 1종 혹은 2종이상의 아미노산 90∼10%;로 이루어지는 것을 특징으로 하는 포도당과 아미노산의 상승작용에 의한 관절염 및 관절손상의 예방 및 치료제를 제공하는 것이다.One or two or more amino acids 90 to 10% selected from proline, glycine, glutamine, alanine, aspartic acid, serine, glutamine, methionine, arginine, lysine, cysteine and hydroxyproline and having a concentration in the range of 2.5-50% It provides a preventive and therapeutic agent for arthritis and joint damage by synergistic action of glucose and amino acids, characterized in that consisting of.

본 발명의 제2견지에 의하면,According to the second aspect of the present invention,

체적 기준으로, 농도가 2.5∼50%범위내인 포도당 15~70%;15-70% glucose by volume, in the range 2.5-50% by volume;

비타민 C 0.05∼10%; 및Vitamin C 0.05-10%; And

프롤린, 글라이신, 글루타민, 알라닌, 아스파르트산, 세린, 글루타민, 메치오닌, 아르기닌, 라이신, 시스테인 및 하이드록시프롤린으로부터 선택되고, 농도가 2.5∼50%범위내인 1종 혹은 2종이상의 아미노산 20∼84.95%;로 이루어지는 것을 특징으로 하는 포도당과 아미노산의 상승작용에 의한 관절염 및 관절손상의 예방 및 치료제를 제공하는 것이다.One or two or more amino acids 20 to 84.95% selected from proline, glycine, glutamine, alanine, aspartic acid, serine, glutamine, methionine, arginine, lysine, cysteine and hydroxyproline and having a concentration in the range of 2.5-50% It provides a preventive and therapeutic agent for arthritis and joint damage by synergistic action of glucose and amino acids, characterized in that consisting of.

본 발명의 제3견지에 의하면,According to the third aspect of the present invention,

체적 기준으로, 농도가 2.5~50%범위내인 포도당 20∼60%;On a volume basis, 20-60% glucose with a concentration in the range of 2.5-50%;

비타민 C 0.05∼10%;Vitamin C 0.05-10%;

Zn, Cu 및 Mn으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종이상의 미량원소 0.045∼1%; 및0.045 to 1% of at least one trace element selected from the group consisting of Zn, Cu and Mn; And

프롤린, 글라이신, 글루타민, 알라닌, 아스파르트산, 세린, 글루타민, 메치오닌, 아르기닌, 라이신, 시스테인 및 하이드록시프롤린으로부터 선택되고, 농도가 2.5∼50%범위내인 1종 혹은 2종이상의 아미노산 29∼79.905%;로 이루어지는 것을 특징으로 하는 포도당과 아미노산의 상승작용에 의한 관절염 및 관절손상의 예방 및 치료제를 제공하는 것이다.One or two or more amino acids 29 to 79.905% selected from proline, glycine, glutamine, alanine, aspartic acid, serine, glutamine, methionine, arginine, lysine, cysteine and hydroxyproline and having a concentration in the range of 2.5-50% It provides a preventive and therapeutic agent for arthritis and joint damage by synergistic action of glucose and amino acids, characterized in that consisting of.

이하에서는 우선 본 발명의 관절염 재생 메카니즘에 대하여 설명한다. 그 가설은 다음과 같은 2가지로 나누어볼 수 있다.First, the arthritis regeneration mechanism of the present invention will be described. The hypothesis can be divided into two parts.

첫째, 본 발명에 의해 혼합된 조성물에 의해 IGF-1(Insulin-like GrowthFactor), TGF-β(Transforming Growth Factor), b-FGF(basic Fibroblast Growth Factor)가 분비되고, 순차적으로 사이클린 D1 촉진자(Cyclin D1 promoter)가 발현된다. 이 발현에 의해 휴지기에 있는 연골세포 및 섬유아세포를 증식시키게 되고, 여기에서 분비되는 연골 기질에 의해 섬유아세포가 둘러쌓이게 되고, 그후 섬유아세포는 연골세포로 회귀되게 된다.First, Insulin-like growth factor (IGF-1), transforming growth factor (TGF-β), and basic fibroblast growth factor (b-FGF) are secreted by the composition mixed according to the present invention, and the cyclin D1 promoter (Cyclin) is sequentially D1 promoter) is expressed. This expression causes proliferation of chondrocytes and fibroblasts in the resting phase, and the fibroblasts are surrounded by the cartilage matrix secreted therefrom, and the fibroblasts then return to chondrocytes.

둘째, 본 발명에 의해 혼합된 조성물에 의해 연골세포 및 섬유아세포에서 b-FGF(basic Fibroblast Growth Factor)가 분비되고, 순차적으로 MEK(MAPK/ERK kinase, Mitogen-Activated Protein Kinase/Extracellular signal-Regulated Kinase kinase) 및 MAPK(Mitogen-Activated Protein Kinase) /ERK 경로가 활성화된다.Second, b-FGF (basic Fibroblast Growth Factor) is secreted from chondrocytes and fibroblasts by the composition mixed by the present invention, and sequentially MEK (MAPK / ERK kinase, Mitogen-Activated Protein Kinase / Extracellular signal-Regulated Kinase) kinase and Mitogen-Activated Protein Kinase (MAPK) / ERK pathways are activated.

이로부터 Sox9 유전자-태생학적 발달(embryonic development)도중 모든 예비연골세포(prechondrocytic) 및 연골세포에서 발현되는 전사인자를 함유하는 고도의 이동성 군 DNA-결합우세영역-가 포함된 전사인자가 발현하게 된다. 이때 발현은 간엽 연골발생세포(mesenchymal chondrogenitor cell)내에서 출발한다. 그런 다음 연골세포에서 콜라겐 Ⅱ,Ⅸ,ⅩⅠ형이 합성됨으로써 결과적으로 연골이 재생되는 것으로 여겨진다.This results in the expression of a highly mobile group of DNA-binding predominant regions, which contain transcription factors expressed in all prechondrocytic and chondrocytes during Sox9 gene-embryonic development. . Expression begins in mesenchymal chondrogenitor cells. Then, collagen type II, VIII, VIII is synthesized in chondrocytes, resulting in the regeneration of cartilage.

나아가 상기 가설 메카니즘과 연관지어 선택된 본 발명의 조성은, 포도당; 및 아미노산; 임의의 비타민 C와 기타 미량 원소(Zn,Cu,Mn)를 특정비로 혼합하여 이루어진다.Furthermore, the composition of the present invention selected in connection with the hypothesis mechanism comprises glucose; And amino acids; It consists of mixing certain vitamin C and other trace elements (Zn, Cu, Mn) in specific ratios.

본 발명에서 유효성분의 일종으로서 사용하는 포도당은 다른 대사 경로를 통해 TGF-β와 ERK 및 PKC(protein kinase C)등의 전사를 자극하여 세포외 기질을 생성하는 작용을 하는 것으로, 그 함량은 농도범위가 2.5~50%인 것이 바람직하다.Glucose, which is used as an active ingredient in the present invention, stimulates the transcription of TGF-β, ERK, and PKC (protein kinase C) through other metabolic pathways to produce extracellular matrix, the content of which is It is preferable that it is 2.5 to 50% of range.

여기서 상기 포도당의 농도가 2.5%미만이면 농도가 너무 떨어지게 되므로 TGF-β나 섬유아세포 성장 인자등과 같은 성장인자들의 전사를 자극하기에 충분하지 않으며, 농도가 50%를 초과하는 경우에는 개별 농도로는 점액성분이 너무 진하고 환자에게 통증을 유발할 수 있어 약물로서 사용하기에 적절하지 않다. 또한 사용되는 포도당의 체적은 사용하는 액상의 농도에 따라 결정되는 것으로, 상기 농도범위에서 체적은 바람직하게는 10∼90%, 보다 바람직하게는 15~70%, 가장 바람직하게는 20~70%를 함유하는 것이 좋다.If the concentration of glucose is less than 2.5%, the concentration is too low, so it is not sufficient to stimulate the transcription of growth factors such as TGF-β or fibroblast growth factor, and if the concentration exceeds 50%, The mucus is too thick and can cause pain in the patient and is not suitable for use as a drug. In addition, the volume of glucose used is determined according to the concentration of the liquid phase used, the volume in the concentration range is preferably 10 to 90%, more preferably 15 to 70%, most preferably 20 to 70% It is good to contain.

또한, 본 발명에서 유효성분의 일종으로서 사용되는 아미노산은 포도당과 함께 사용함으로써 포도당에 의해 분비된 연골 성장 인자와 함께 유전자 발현을 통한 콜라겐을 합성하는 상승작용을 수행하는 것으로서, 사용할 수 있는 아미노산의 종류는 22종 모두 가능한 것으로 여겨진다.In addition, the amino acid used as a kind of the active ingredient in the present invention performs synergism of synthesizing collagen through gene expression together with cartilage growth factor secreted by glucose by using together with glucose, a kind of amino acid that can be used All 22 species are considered to be possible.

그러나 그중에서 아미노산의 시퀀스학에 기초해볼때 필요로 하는 성장인자에 관여하는 아미노산들을 선별적으로 사용하는 것이 보다 바람직한 것으로 여겨진다.이를테면, 프롤린(Pro), 글라이신(Gly), 글루타민(Gln), 알라닌(Ala), 아스파르트산(Asp), 세린(Ser), 글루타메이트(Glu), 메치오닌(Met), 아르기닌(Arg), 라이신(Lys), 시스테인(Cys) 및 하이드록시프롤린(hydroxy-Pro)으로 이루어진 12종아미노산중에서 필요에 따라 1종 또는 2종이상을 조합하여 사용할 수 있다.However, based on amino acid sequencing, it may be more desirable to selectively use amino acids involved in the growth factors required, such as proline, glycine, glutamine and alanine. (Ala), aspartic acid (Asp), serine (Ser), glutamate (Glu), methionine (Met), arginine (Arg), lysine (Lys), cysteine (Cys) and hydroxyproline (hydroxy-Pro) Among 12 kinds of amino acids, one kind or a combination of two or more kinds can be used as necessary.

참고로, 현재까지 밝혀진 아미노산의 생리ㆍ생화학적 기전은 그리 많지않으나, 세포의 유전자 발현 및 영양공급과 관련하여 상기 아미노산을 분리해보면 다음과 같다.For reference, the physiological and biochemical mechanisms of amino acids to date are not so many, but the amino acids are separated in relation to gene expression and nutrition supply of cells as follows.

. IGF-1의 최대 발현 : 1) 용량 의존성 : 아르기닌, 프롤린. Maximum expression of IGF-1: 1) Dose dependence: arginine, proline

2) 매우 낮은 농도 : 라이신2) Very low concentration: lysine

. 소 및 인간 관절연골세포내 MAPK의 하위류인 ERK 활성화 : 시스테인. ERK Activation, a Subclass of MAPK in Bovine and Human Articular Cartilage Cells: Cysteine

. 배양된 인간 섬유아세포내 콜라겐 유전자 발현 간접제어 : 글루타민. Indirect Control of Collagen Gene Expression in Cultured Human Fibroblasts: Glutamine

. 연골세포 성숙지연, 연골 무기질화 및 골화억제 : 글루타메이트. Chondrocytes Maturation Delay, Cartilage Mineralization and Osteoinhibition: Glutamate

. 인간 관절연골 세포에서 프로테오글리칸의 합성자극 : 메치오닌. Synthetic Stimulation of Proteoglycans in Human Articular Cartilage Cells: Methionine

. 리소소말 경로억제 : 글루타민, 메치오닌. Lysomal Pathway Inhibition: Glutamine, Methionine

. 콜라겐 합성에 필요한 기질 : 하이드록시프롤린, 글라이신, 아스파르트산,. Substrates necessary for collagen synthesis: hydroxyproline, glycine, aspartic acid,

알라닌, 세린Alanine, Serine

본 발명에서 사용한 아미노산들은 그 자체가 콜라겐 합성의 기질이면서 유전자 발현에 영향을 줄 수 있다.The amino acids used in the present invention can affect gene expression while being itself a substrate of collagen synthesis.

상술한 바와 같은 12종의 아미노산외에, 예를 들면, 아스파라긴(Asn), 이소루신(Ile), 루신(Leu), 페닐알라닌(Phe), 트립토판(Trp), 쓰레오닌(Thr), 히스티딘(His), 발린(Val)등과 같은 다른 아미노산들도 필요에 따라 사용가능하다.본 발명에 사용하는 아미노산은, 특히 L-아미노산인 것이 바람직하다.In addition to the 12 amino acids described above, for example, asparagine (Asn), isoleucine (Ile), leucine (Leu), phenylalanine (Phe), tryptophan (Trp), threonine (Thr), histidine (His) Other amino acids, such as Val and Val, can also be used if needed. It is preferable that the amino acid used for this invention is especially L-amino acid.

또한 상술한 12종의 아미노산은 각각을 개별적으로 사용하여도 좋으며, 또한 2종이상을 혼합하여 사용하여도 좋다. 2종이상을 혼합할 경우 전체 혼합 조성물내에서 아미노산 자체의 체적%는 이 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 콜라겐 타입 Ⅱ의 아미노산 구성비 및 농도에 따라 적절하게 결정할 수 있는 것으로 여겨진다.In addition, the 12 types of amino acids mentioned above may be used individually, and 2 or more types may be mixed and used for them. It is believed that when mixing two or more kinds, the volume percentage of the amino acid itself in the whole mixture composition can be properly determined according to the amino acid composition ratio and concentration of collagen type II by those skilled in the art.

본 발명에서 사용하는 아미노산의 체적은 아미노산의 농도범위가 2.5∼50%일 때 10∼90체적%, 보다 바람직하게는 20∼84.95체적%, 그리고 가장 바람직하게는 29∼79.905체적%범위내인 것이 좋다. 상기 농도 및 이에 따른 체적범위는 되먹임 제어(negative feed back)를 막기위해 선택된 범위들로서, 이보다 덜 첨가하면 유전자를 발현하기에 충분하지 못하며, 또한 상기 범위를 벗어나면 전체 독성때문에 바람직하지 않다.The volume of the amino acid used in the present invention is in the range of 10 to 90% by volume, more preferably 20 to 84.95% by volume, and most preferably 29 to 79.905% by volume when the concentration range of the amino acid is 2.5 to 50%. good. The concentrations and thus volume ranges are selected ranges to prevent negative feed back, and adding less than this is not sufficient to express the gene and beyond this range is undesirable due to overall toxicity.

또한 상기 체적 범위내에서 아미노산의 농도범위는 보다 바람직하게는 5∼40% 그리고 가장 바람직하게는 7.5∼30%범위내로 사용하는 것이 좋다.In addition, the concentration range of the amino acid in the volume range is more preferably 5 to 40% and most preferably within the range of 7.5 to 30%.

나아가 상술한 아미노산들중 몇몇 종류에 대하여 이제까지 밝혀진 신진대사 작용 및 역효과를 정리해보면 하기표 1과 같다.Furthermore, a summary of the metabolism and adverse effects revealed so far for some of the above-described amino acids are shown in Table 1 below.

[표 1]TABLE 1

아미노산amino acid 신진대사Metabolism 역효과Adverse effect 알라닌(Ala)Alanine (Ala) 우레아, 락테이트, 글루코오스Urea, lactate, glucose 암모니아과다혈증Ammonia Hyperemia 아르기닌(Arg)Arginine (Arg) 우레아, 오리니틴, 시트룰린, NO, 폴리아민Urea, Ornithine, Citrulline, NO, Polyamine 저혈압, 종양 자극, 산증, 칼륨과다혈증, 심정지Hypotension, tumor irritation, acidosis, hyperkalemia, cardiac arrest 아스파르테이트(Asp)Aspartate (Asp) 우레아, 아스파라긴, 글루코오스Urea, Asparagine, Glucose 신경독성Neurotoxicity 글루타메이트(Glu)Glutamate (Glu) 우레아, 글루타민, 글루코오스Urea, Glutamine, Glucose 콜레스테롤과다혈증, 지방간, 신경독성Hypercholesterolemia, fatty liver, neurotoxicity 글리신(Gly)Glycine 세린, NH4+Serine, NH4 + 신경독성, 나트륨과다혈증Neurotoxicity, Sodium Hyperemia 라이신(Lys)Lysine 사카로핀, 아미노아디페이트Saccharopin, amino adipate 아르기닌 길항작용, 관간질성 신염Arginine Antagonism, Interstitial Nephritis 메치오닌(Met)Methionine (Met) 시스테인, 호모시스테인, 시스타티온Cysteine, homocysteine, cystation 호모시스테인과다혈증, 혈청 엽산 결핍Homocysteine hyperemia, serum folate deficiency

이같은 역효과를 감안하여, 12종 아미노산 혼합액내에서 각각의 아미노산이 차지하는 비율은 다음과 같이 설정될 수 있다: 프롤린 5~95%, 글라이신 10~90%, 글루타민 1~50%, 알라닌 1~30%, 아스파르트산 1~30%, 세린 1~30%, 글루타메이트 1~30%, 메치오닌 1~50%, 아르기닌 1~50%, 라이신 1~50%, 시스테인 1~50% 및 하이드록시프롤린 5∼95%. 이때 상기 범위보다 덜 첨가하면 유전자를 발현하기에 충분하지 못하며, 상기 범위를 벗어나면 전체 독성때문에 바람직하지 않다.In view of this adverse effect, the proportion of each amino acid in the 12 amino acid mixtures can be set as follows: proline 5 to 95%, glycine 10 to 90%, glutamine 1 to 50%, alanine 1 to 30%. , Aspartic acid 1-30%, serine 1-30%, glutamate 1-30%, methionine 1-50%, arginine 1-50%, lysine 1-50%, cysteine 1-50% and hydroxyproline 5-95 %. If it is added below this range, it is not enough to express the gene, and beyond this range, it is not desirable because of its overall toxicity.

또한 보다 바람직한 각각의 아미노산이 차지하는 비율은 이를테면 다음과 같다: 프롤린 10~80%, 글라이신 15~85%, 글루타민 2~30%, 알라닌 2~20%, 아스파르트산 2~20%, 세린 2~20%, 글루타메이트 1.5~15%, 메치오닌 2~30%, 아르기닌 2~20%, 라이신 2~20%, 시스테인 2∼20% 및 하이드록시프롤린 7∼80%.Further preferred proportions of each amino acid are as follows: proline 10-80%, glycine 15-85%, glutamine 2-30%, alanine 2-20%, aspartic acid 2-20%, serine 2-20 %, Glutamate 1.5-15%, methionine 2-30%, arginine 2-20%, lysine 2-20%, cysteine 2-20% and hydroxyproline 7-80%.

나아가 가장 바람직한 각각의 아미노산이 차지하는 비율은 이를테면 다음과같다: 프롤린 15~70%, 글라이신 17~60%, 글루타민 5~20%, 알라닌 3~10%, 아스파르트산 3~10%, 세린 3~10%, 글루타메이트 2~10%, 메치오닌 3~10%, 아르기닌 3~10%, 라이신 3~10%, 시스테인 3∼10% 및 하이드록시프롤린 9∼70%.Furthermore, the proportions of each of the most preferred amino acids are as follows: 15-70% proline, 17-60% glycine, 5-20% glutamine, 3-10% alanine, 3-10% aspartic acid, 3-10% serine %, Glutamate 2-10%, methionine 3-10%, arginine 3-10%, lysine 3-10%, cysteine 3-10% and hydroxyproline 9-70%.

상기 2종이상의 아미노산을 조합할 경우에는, 시판되는 아미노산들을 상기 의 소정비율로 혼합하면 된다. 본 발명의 조성물을 제조하고 보존하는 온도는 특별히 한정되지 않지만 실온이하에서 제조하여 보존하는 것이 바람직하다.When combining two or more types of amino acids, commercially available amino acids may be mixed at the predetermined ratios described above. Although the temperature at which the composition of the present invention is prepared and preserved is not particularly limited, it is preferable to prepare and store at room temperature or less.

또한 본 발명에는 관절 퇴행에 보호 효과를 부여하고 세포 증식을 자극하는 작용을 수행하도록 비타민 C를 첨가할 수 있다. 이때 그 함량은 체적 기준으로 0.05~10%인 것이 바람직한데, 0.05%미만일 경우에는 조효소로서 작용하지 못하며, 10%를 초과하면 과비타민혈증과 같은 부작용이 나타날 우려가 있으므로 바람직하지 않다.In the present invention, vitamin C may be added to impart a protective effect on joint degeneration and to stimulate cell proliferation. At this time, the content is preferably 0.05 to 10% by volume, but less than 0.05% is not preferred as a coenzyme, if it exceeds 10% is not preferable because there is a risk of side effects such as hypervitaminemia.

한편, 상기 비타민 C의 농도는 0.01∼1000mg/㎖, 바람직하게는 0.1∼500mg/㎖, 그리고 보다 바람직하게는 1∼300mg/㎖범위내에서 첨가하는 것이 좋다.On the other hand, the concentration of the vitamin C is preferably added in the range of 0.01 to 1000 mg / ml, preferably 0.1 to 500 mg / ml, and more preferably 1 to 300 mg / ml.

또한 본 발명에는 미량원소로서 Zn,Cu 및 Mn으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종이상을 체적 기준으로 0.045~1% 첨가할 수 있다.In addition, in the present invention, one or more selected from the group consisting of Zn, Cu and Mn as a trace element may be added in an amount of 0.045 to 1% based on volume.

여기서 Zn은 분열 및 차등 성장을 일으켜 섬유아세포를 연골세포로 전환시키는 작용을 수행하고, Cu는 콜라겐의 성숙을 보조하며, Mn은 관절 연골의 주요성분인 콘드로이친 설페이트의 합성에 주요한 역할을 수행한다.Here, Zn causes division and differential growth to convert fibroblasts to chondrocytes, Cu assists the maturation of collagen, and Mn plays a major role in the synthesis of chondroitin sulfate, a major component of articular cartilage.

이들 각각의 함량은 이를테면 Zn과 Cu의 경우에는 각각 10^-10~1mg/dL의 범위내, 보다 바람직하게는 10^-8~0.7mg/dL범위내 그리고 가장 바람직하게는 10^-7~0.3mg/dL범위내에서, 그리고 Mn의 경우에는 10^-20~10^-1mg/dL 범위내에서, 보다 바람직하게는 10^-15~10^-2mg/dL 범위내에서 그리고 가장 바람직하게는 10^-10~10^-3mg/dL 범위내에서 첨가하는 것이 좋다. 참고로, 이같은 미량원소들은 통상적으로 아미노산등에 이미 포함되어 있는 것으로, 상기 체적 및 함량범위는 모두 이들을 개별적으로 추가해야할 경우의 범위값을 산정해놓은 것이다.Each of these contents is, for example, in the range of 10 ^-10 to 1 mg / dL, more preferably in the range of 10 ^-8 to 0.7 mg / dL and most preferably 10 ^-7 to 0.3 mg / d, for Zn and Cu, respectively. within the range of dL, and in the case of Mn in the range of 10 ^-20 to 10 ^-1 mg / dL, more preferably in the range of 10 ^-15 to 10 ^-2 mg / dL and most preferably in the range of 10 ^-10 to It is recommended to add within the range of 10 ^-3 mg / dL. For reference, such trace elements are typically included in amino acids, etc., and the volume and content ranges are calculated when the range values are added separately.

본 발명에 의해 제조된 관절염 또는 관절손상의 예방 및 치료제는, 의약 또는 음료등의 식품으로서 유용하다. 의약으로서 이용하는 경우의 투여형태는 특별히 한정되지 않지만, 경구투여, 주사, 수액(輸液)에 의한 투여 등의 일반적인 투여경로를 거칠 수 있다.The prophylactic and therapeutic agents for arthritis or joint damage produced by the present invention are useful as foods such as medicines and beverages. Although the dosage form in the case of using as a medicine is not specifically limited, It can go through general administration routes, such as oral administration, injection, and administration by fluid.

경구투여의 경우에는, 상기 조성을 갖는 조성물로서, 또는 의약상 허용되는 담체, 부형제(excipient)와 함께 정제, 알약, 캡슐, 겔, 시럽등의 제제로서 이용해도 된다. 다만, 정제나 산제등의 고형제로는 흡수에 시간이 걸리는 경우가 많으므로 액제등에 의한 경구투여가 바람직하다. 그 경우에는 적당한 첨가물, 예를 들면 염화나트륨 등의 염류, 완충제, 킬레이트제등과 함께 수용액으로서 투여하는 것이바람직하다.In the case of oral administration, it may be used as a composition having the above composition or as a preparation such as tablets, pills, capsules, gels, and syrups together with a pharmaceutically acceptable carrier and excipient. However, solid preparations such as tablets and powders often take a long time to be absorbed, and oral administration by liquid preparations is preferable. In that case, it is preferable to administer it as aqueous solution with a suitable additive, for example, salts, such as sodium chloride, a buffer, a chelating agent, etc.

또, 주사제로서는, 적당한 완충제, 등장제 등을 첨가하고 멸균증류수에 용해한 것을 이용하여, 예를 들면 관절강이나 정맥내로 점적 주입하면 된다.Injectables may be added dropwise into the joint cavity or intravenously, for example, by adding appropriate buffers, isotonic agents, and the like dissolved in sterile distilled water.

적절한 피복에 의해 당제 코어를 만들 수 있다. 이와 같은 목적을 위해, 농축된 당용액이 이용될 수 있는데, 여기에는 선택적으로 아라비아 고무, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 또는 이산화티타늄, 락커 용액과 적절한 유기용매 또는 용매 혼합물 등을 포함할 수 있다. 안료 또는 염료가 활성 화합물을 확인하고 상이한 조합을 특징화시키기 위해 첨가될 수 있다.The sugar core can be made by appropriate coating. For this purpose, concentrated sugar solutions can be used, optionally with gum arabic, talc, polyvinyl pyrrolidone, carbopol gel, polyethylene glycol or titanium dioxide, lacquer solutions and suitable organic solvents or solvent mixtures. And the like. Pigments or dyes may be added to identify the active compound and to characterize different combinations.

경구로 이용될 수 있는 제약학적 조성물은 젤라틴으로 만들어진 푸쉬-피트(push-fit) 캡슐과 젤라틴과 글리세롤 또는 솔비톨과 같은 가소제로 만들어진 연성 캡슐을 포함한다. 푸쉬-피트 캡슐에는 활성 성분과 락토오즈와 같은 충진제, 전분과 같은 결합제, 활석 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제 또는 선택적으로 안정화제를 포함할 수 있다. 연성 캡슐에는 활성화합물을 지방 오일, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적절한 액체에 용해시키거나 현탁시킬 수 있다.Pharmaceutical compositions that can be used orally include push-fit capsules made of gelatin and soft capsules made of plasticizers such as gelatin and glycerol or sorbitol. Push-fit capsules may include the active ingredient and fillers such as lactose, binders such as starch, lubricants such as talc or magnesium stearate or optionally stabilizers. Soft capsules may be dissolved or suspended in an appropriate liquid, such as fatty oils, liquid paraffin, or liquid polyethylene glycols.

또한, 관절염 또는 섬유증 조직을 표적으로 하는 특이 항체로 피복된 리포좀과 같은 표적 약물 수송 시스템으로 약물을 투여할 수 있다. 리포좀은 병이 있는조직에 선택적으로 취해질 수 있다.The drug can also be administered by a target drug transport system such as liposomes coated with specific antibodies targeting arthritis or fibrosis tissue. Liposomes can be selectively taken in diseased tissue.

식품으로서 이용하는 경우에는, 적당한 풍미를 가하여 드링크제, 예를 들면 청량음료나 분말음료, 예를 들면 스프레이 드라이법, 동결건조법, 마이크로파인 파우더법 등에 의해 작성한 분말을 캡슐화한 것, 또는 정제의 형태로 할 수 있다.When used as a food, an appropriate flavor is added to encapsulate a powder prepared by a drink, for example, a soft drink or a powder drink, for example, a spray dry method, a freeze-drying method, a micropowder method, or the like. Can be.

본 발명의 조성물에서 치료요법적 효과량은 세포 배양검사에서 우선 평가한다. 예를 들어, 세포배양에서 결정된 것과 같이 IC₅₀을 포함하는 계산된 농도 범위를 얻기 위해 동물 모델에서 만들어질 수 있다(예를 들면, 활성의 최대 저해의 1/2을 얻는 테스트 화합물의 농도). 이와 같은 정보는 사람에게 사용할 수 있는 좀더 정확한 투여량을 결정하는데 이용될 수 있다.Therapeutic effective amounts in the compositions of the present invention are first evaluated in cell culture assays. For example, it can be made in an animal model to obtain a calculated concentration range comprising IC ₅₀ as determined in cell culture (eg the concentration of the test compound to obtain half of the maximum inhibition of activity). Such information can be used to determine more accurate dosages available to humans.

치료 효과적 투여량은 환자에서 증상을 감소시키는 화합물의 양을 의미한다. 이와같은 화합물의 독성과 치료 효과는 LD₅₀(집단의 50%를 치사시킬 수 있는 투여량)과 ED₅₀(집단의 50%에 효과가 있는 약량)을 결정하기 위해 세포 배양물 또는 실험동물에서 표준 제약학적 과정에 의해 결정될 수 있다.A therapeutically effective dose means an amount of a compound that reduces symptoms in a patient. The toxicity and therapeutic effects of these compounds are standard in cell culture or laboratory animals to determine LD ₅₀ (a dose that can kill 50% of a population) and ED ₅₀ (a dose that is effective for 50% of a population). It can be determined by a pharmaceutical process.

독성과 치료요법적 효과사이에 약량비율은 치료요법적 색인으로 이는 LD₅₀과 ED₅₀사이의 비율로 나타낸다. 높은 치료요법 지수를 갖는 화합물이 효과적이다. 이같은 세포 배양검사와 동물연구에서 수득된 데이터는 사람에게 사용할 수 있는 투약량범위에서 조제될 수 있다. 이와 같은 투약량은 독성이 없거나 약한 ED₅₀을 포함하는 순한 농도범위내에 있는 것이 적절하다.The dose ratio between toxic and therapeutic effects is the therapeutic index, which is expressed as the ratio between LD ₅₀ and ED ₅₀ . Compounds with high therapeutic indices are effective. The data obtained from these cell culture assays and animal studies can be formulated in a range of dosages available for human use. Such dosages are appropriately within a range of mild concentrations that include non-toxic or mild ED ₅₀ .

투약량은 이용된 약형과 이용된 투여경로에 따라 이 범위내에서 다양하다. 정확한 제형, 투여경로와 약량은 환자의 상태에 따라 각 주치의가 선택한다.Dosages vary within this range depending on the dosage form employed and the route of administration utilized. The exact formulation, route of administration, and dosage are selected by the attending physician depending on the condition of the patient.

한편, 투여간격은 MEC값을 이용하여 결정한다. 본 발명의 치료제는 시간의 10~90%, 바람직하게는 30~90%, 가장 바람직하게는 50~90%동안 MEC이상의 혈장 수준을 유지하는 방법을 이용하여 투여한다. 국소 투여 또는 선별 취득의 경우, 약물의 효과적인 국소농도는 혈장농도와는 무관하다.Meanwhile, the administration interval is determined using the MEC value. The therapeutic agents of the invention are administered using a method that maintains plasma levels above MEC for 10-90%, preferably 30-90%, most preferably 50-90% of the time. In the case of topical administration or screening acquisition, the effective local concentration of the drug is independent of the plasma concentration.

또한 투여된 조성물의 양은 치료받는 개인, 개인의 체중, 상태의 심각성, 투여방법 및 의사의 판단에 따라 다양해질 수 있다. 예를 들어 본 발명의 조성물은 1회당 10cc이하를 관절염이 생긴 부위에 1주에서 3주 간격으로 투여할 수 있다.The amount of the administered composition can also vary depending on the individual being treated, the weight of the individual, the severity of the condition, the method of administration and the judgment of the physician. For example, the composition of the present invention can be administered at intervals of 1 week to 3 weeks at the site of arthritis of less than 10cc per time.

필요에 따라 본 발명의 조성물은 활성성분을 포함하는 하나이상의 단위약형을 포함하는 포장 또는 투여장치에 제공될 수 있다. 제약학적 수용가능한 담체내에 조성된 본 발명의 화합물로 구성된 조성물은 적절히 제조되어 적정 용기내에 위치시키고, 지시된 조건의 치료용임을 알린다. 레벨에 표시된 적절한 지시에는 관절염 치료 및 관절손상 예방의 치료를 포함한다.If necessary, the composition of the present invention may be provided in a package or administration device containing one or more unit dosage forms containing the active ingredient. Compositions composed of the compounds of the present invention formulated in a pharmaceutically acceptable carrier are suitably prepared and placed in suitable containers and indicated for the treatment of the indicated conditions. Appropriate indications indicated in the levels include treatment of arthritis and prevention of joint damage.

<실시예><Example>

공지의 기술에 따라 본 발명의 조성물이 합성될 수 있다. 청구된 발명의 조성물을 합성하고 시험하는 방법을 제시한다.The compositions of the present invention can be synthesized according to known techniques. Provided are methods for synthesizing and testing the compositions of the claimed invention.

실시예 1-1. 조성물 합성Example 1-1. Composition synthesis

본 발명에 의한 관절염 치료 조성물을 합성하는 방법은 각각의 아미노산을 전자저울을 이용해 혼합조성물에 필요한 양만큼 칭량후 증류수에 녹이고 고압증기로 소독하였다. 그런다음 증류수에 녹인 아미노산 용액에 포도당, 비타민 C 및 미량원소를 첨가하여 치료제를 제조하였다.In the method for synthesizing the arthritis therapeutic composition according to the present invention, each amino acid was weighed in an amount necessary for the mixed composition using an electronic balance, dissolved in distilled water, and sterilized with high pressure steam. Then, glucose, vitamin C and trace elements were added to the amino acid solution dissolved in distilled water to prepare a therapeutic agent.

예를 들어, 하기표 2에 기재한 양씩 칭량후 증류수 100㎖에 녹이고 고압증기로 소독하였다.For example, after weighing in the amounts shown in Table 2, it was dissolved in 100 ml of distilled water and sterilized by high pressure steam.

[표 2]TABLE 2

아미노산 성분Amino acid composition 100㎖내 성분함량Component content in 100 ml 프롤린글라이신글루타민알라닌아스파르트산세린글루타메이트메치오닌아르기닌라이신시스테인하이드록시프롤린Proline glycine glutamine alanine aspartic acid serine glutamate methionine arginine lysine cysteine hydroxyproline 4g4g2g1g1g1g0.5g1.5g1g1g1g2g4g4g2g1g1g1g0.5g1.5g1g1g1g2g 총 함량Total content 20g20 g

이와같이 하여 얻어진 20% 농도의 아미노산 용액에 포도당, 비타민 C 및 미량원소를 하기표 3에 기재한 첨가량으로 첨가하여 원하는 치료제를 제조하였다.The desired therapeutic agent was prepared by adding glucose, vitamin C, and trace elements to the 20% concentration of the obtained amino acid solution in the amounts shown in Table 3 below.

[표 3]TABLE 3

성분ingredient 100㎖내 해당 성분의 함량(농도%)Content (%) of the ingredient in 100 ml 총체적 0.5cc내 해당성분이 차지하는 체적(체적%)Volume occupied by the corresponding ingredient within 0.5cc of total volume (% by volume) 포도당glucose 20g(20%)20 g (20%) 0.25cc(50%)0.25 cc (50%) 비타민 CVitamin c 5g(5%)5 g (5%) 0.05cc(10%)0.05 cc (10%) 미량원소를 포함한 아미노산Amino Acids Containing Trace Elements 20g(20%)20 g (20%) 0.20cc(40%)0.20 cc (40%)

실시예 1-2. 관절염 예방 및 치료효과의 결정을 위한 동물모델.Example 1-2. Animal model for determination of prevention and treatment effect of arthritis.

본 실시예에서는 인간의 연골세포와 가장 유사한 연골세포를 갖는 토끼를 모델로 사용하였으며, 구체적으로는 뉴질랜드 화이트종 암컷토끼 10마리(평균 무게:3.4±0.3kg, 생후 8±1달짜리)를 사용하였다. 이때 성숙한 토끼를 사용한 이유는 인간에 있어 골관절염을 유발하는 조건과 유사하고 그리고 미성숙 토끼에 비해 연골 재생 능력이 떨어지므로 선택하였다.In this example, a rabbit having chondrocytes most similar to human chondrocytes was used as a model. Specifically, 10 female New Zealand white rabbits (average weight: 3.4 ± 0.3kg, 8 ± 1 month old) were used. It was. The reason for using a mature rabbit was selected because it is similar to the condition causing osteoarthritis in humans and its cartilage regeneration ability is lower than that of immature rabbits.

이들 토끼들의 무릎을 동측 전십자인대(ACL)를 횡절단후 6주간 방치하였다. 이중 5마리 토끼는 대조군으로서 별도의 무릎 관절염 치료를 수행하지 않았으며, 단지 치료군과 동등한 스트레스를 주기 위하여 6주, 8주, 10주, 13주 및 16주마다 생리식염수를 인위적으로 관절염을 유발한 무릎 관절에 주사하였다.The knees of these rabbits were left for 6 weeks after transverse cutting of the ipsilateral ACL. Of these, 5 rabbits did not perform separate knee arthritis treatment as a control group, and artificial saline was induced artificially with saline every 6, 8, 10, 13, and 16 weeks only to give stress equivalent to the treatment group. Injection into the knee joint.

또한 나머지 5마리 토끼는 치료군으로서 무릎 관절염 유발후 상기 실시예 1-1에 의해 제조된 본 발명의 치료제를 마찬가지로 6주, 8주, 10주, 13주 및 16주마다 인위적으로 관절염을 유발한 무릎 관절에 주사하였다.In addition, the remaining five rabbits were treated knee arthritis artificially induced arthritis every 6 weeks, 8 weeks, 10 weeks, 13 weeks and 16 weeks as the therapeutic group of the present invention prepared in Example 1-1 after the induction of knee arthritis as a treatment group Injected into the joint.

실시예 2. 관절 재생의 측정Example 2. Measurement of Joint Regeneration

실험에 앞서 실험대상은 골관절염이 가장 많이 오는 부위로서 알려진 내측 경골 고평부(medial tibial plateau)에 촛점을 맞추었다.Prior to the experiment, the subjects focused on the medial tibial plateau, which is known as the site of most osteoarthritis.

(1) 생화학적 표지연구(1) Biochemical Labeling Research

정상 및 처치시작후 19주째 실시예 1-2의 대조군과 치료군 토끼들의 내측 경골 고평부(medial tibial plateau)를 면역염색법(immunostaining)을 이용하여 콜라겐 Ⅱ형 합성의 정도를 평가하고, 그 측정 결과를 도 1에 200배율로 도시하였다. 이때 대조군의 토끼들은 연골 파괴정도가 심하여 아예 면역염색이 되지 않았다.The medial tibial plateau of the control and treated rabbits of Example 1-2 at 19 weeks after the start of normal and treatment was evaluated by immunostaining to evaluate the degree of collagen type II synthesis. 1 is shown at 200 magnification. At this time, the rabbits of the control group had a severe degree of cartilage destruction and were not immunostained at all.

도 1에서 보듯이, 치료균(1b)은 정상 토끼(1a)와 큰차이없이 연골이 재생되었음을 확인할 수 있었다.As shown in Figure 1, the therapeutic bacteria (1b) was confirmed that the cartilage was regenerated without a significant difference with the normal rabbit (1a).

(2) 병리조직학적 검사(2) histopathological examination

하기표 4에 도시한 Mankin등의 조직학 등급 시스템을 이용하여 처치시작후 19주째 실시예 1-2의 대조군과 치료군 토끼들의 내측 경골 고평부와 외측 대퇴골돌기(lateral femur condyle)의 등급을 각각 측정하였다. 여기서 등급이 높을수록 관절연골의 파괴정도가 심함을 의미한다.The grades of the medial tibial plateau and lateral femur condyle of the control and treated rabbits of Example 1-2 were measured 19 weeks after the start of treatment using the histological grading system of Mankin et al. . The higher the grade, the more severe the destruction of articular cartilage.

[표 4]TABLE 4

등급Rating Ⅰ.구조정상표면 약간 불규칙표면 불규칙표면 심히 불규칙이행부 영역내 틈새방사부 영역내 틈새석회화 영역내 틈새이행부 영역 손실방사부 영역 손실석회화 영역 손실완전한 해체I. Structural normal surface Slightly irregular surface Irregular surface Slightly irregular surface In gap region In gap radiation region In gap gap calcification region In gap transition region Loss In radiation region Loss calcification region Loss Complete dismantling 012345678910012345678910 Ⅱ.세포1. 접하는 영역정상세포 팽윤세포 소멸2. 이행부 및 방사부 영역정상세포 약간과다(hypercellularity)세포 과다세포 심히과다약한 클로닝클로닝심한 클로닝세포 약간부족(hypocellularity)세포 부족세포 심히부족세포 소멸Cell 1. Contact area Normal cell swelling cell disappearance 2. Transitional and Radiation Regions Normal Cells Hypercellularity Cells Hypercellular Deep Cells Very High Cloning Cloning Deep Cloning Cells Hypocellularity Cell Deficient Cells Deep Cell Death 012012345678910012012345678910 Ⅲ.판누스(pannus) 형성없음약간보통표지Ⅲ.No common formation of pannus 01230123

한편, 상기표에 기초하여 광학 현미경(100배율)으로 인공 관절의 조직을 검사한 결과를 하기표 5에 도시하였다.On the other hand, the results of the examination of the tissue of the artificial joint with an optical microscope (100 magnification) based on the above table is shown in Table 5.

[표 5]TABLE 5

대조군Control 치료군Treatment group 대퇴골 돌기내측외측Medial femoral condyle 10.3±0013.0±0010.3 ± 0013.0 ± 00 1.7±001.7±001.7 ± 001.7 ± 00 경골 고평부내측외측Tibial plateau flat medial lateral 15.3±0011.3±0015.3 ± 0011.3 ± 00 1.7±001.7±001.7 ± 001.7 ± 00

(단, 정상군은 대퇴골 돌기 및 경부 고평부 모두 0.0±00을 기준으로 한다)(However, the normal group is based on 0.0 ± 00 in both the femoral projections and the cervical plateau)

상기표에서 보듯이, 조성물 치료군에서 연골 재생이 현저하게 개선되는 것을 확인할 수 있었다.As shown in the above table, it was confirmed that cartilage regeneration is significantly improved in the composition treatment group.

한편, HE의 조직학 검사에 따라 인공 연골의 광학 현미경 사진을 도 2에 도시하였다. 여기서 2(a)는 정상, 2(b)는 치료군, 2(c)는 대조군 사진으로서, 육안으로 보더라도, 2(c)의 대조군 사진은 체중 부하 영역에서 연골이 완전히 파괴된 것을 볼 수 있다.Meanwhile, optical micrographs of artificial cartilage were shown in FIG. 2 according to histological examination of HE. Here, 2 (a) is normal, 2 (b) is a treatment group, and 2 (c) is a control picture. Even when viewed with the naked eye, the control picture of 2 (c) shows that cartilage is completely destroyed in the weight-loading region.

이에 반해, 본 발명에 의한 조성물로 치료한 치료군(2(b))는 체중 부하 영역에서 연골이 재생되고 통합성이 유지된 것을 확인할 수 있었다. 단, 정상 연골에 비해 연골세포의 배열은 다소 떨어지나 세포는 극성(polarity)이 있기 때문에 시간이 지나면 정상 배열을 회복할 것으로 여겨진다.In contrast, the treatment group (2 (b)) treated with the composition according to the present invention was confirmed that the cartilage was regenerated in the weight-bearing region and integrity was maintained. However, compared to normal cartilage, the arrangement of chondrocytes is somewhat reduced, but since cells have polarity, it is thought that the normal arrangement will recover over time.

(3) 주사전자 현미경 사진(3) scanning electron micrograph

정상, 처치시작후 19주째되는 대조군 및 치료군 토끼에 대한 4600배 배율의 주사전자 현미경 사진을 찍고 그 결과를 도 3에 도시하였다.Scanning electron micrographs at 4600 times magnification were taken for normal, control and treated rabbits 19 weeks after the start of treatment and the results are shown in FIG. 3.

도 3에서 명확하게 보듯이, 정상(3a)에 비해 대조군(3c)은 체중 부하 영역에서 연골이 완전히 파괴되어 연골하골(subchondral bone)이 노출된 것을 확인할 수 있었다.As clearly seen in Figure 3, compared to the normal (3a), the control group (3c) was confirmed that the cartilage is completely destroyed in the weight-bearing region is exposed to the subchondral bone (subchondral bone).

이에 비해 본 발명에 의한 조성물로 치료한 치료군(3(b))은 체중 부하 영역에서 정상에 비해 그 통합성은 떨어지나 보통 수준 이상의 연골 통합성을 보이는 것을 확인할 수 있었다.In comparison, the treatment group (3 (b)) treated with the composition according to the present invention was found to exhibit cartilage integrity above the normal level, although its integration was lower than normal in the weight-bearing region.

실시예 3. 포도당, 비타민 C 및 미량원소의 조성Example 3 Composition of Glucose, Vitamin C and Trace Elements

상기표 3에 있어서, 하기표 6에 기재한 바와 같은 양으로 포도당, 비타민 C 및 미량원소값을 변화시키면서 조합한 것을 제외하고는 실시예 1-1과 동일한 실험을 반복하였다(여기서 아미노산은 표 2에 기재한 조성을 그대로 사용하였다). 또한 얻어진 각각의 치료제에 대하여 상기 실시예 2의 (1) 생화학적 표지연구의 실험을 반복하고 그 결과를 하기표 6a 내지 6c에 함께 나타내었다.In Table 3, the same experiment as in Example 1-1 was repeated except that glucose, vitamin C, and trace element values were combined in an amount as described in Table 6 below (where amino acids are shown in Table 2). The composition described in the above was used as it is). In addition, for each of the therapeutic agents obtained, the experiment of the (1) biochemical labeling study of Example 2 was repeated and the results are shown together in the following Tables 6a to 6c.

[표 6a]TABLE 6a

비타민 C 함량: 3체적%Zn 함량: 0.1체적%농도 2.5%인 아미노산 함량(체적%) = 100-비타민 C-Zn-하기 포도당 함량값Vitamin C content: 3% by volume Zn content: Amino acid content (% by volume) with a concentration of 0.1% by volume 2.5% = 100-vitamin C-Zn- below glucose content value 농도가 10%인 포도당(체적%)Glucose at 10% concentration (% by volume) 생화학적 표지연구 결과Biochemical Labeling Results 8%8% ×× 10%10% ○○ 35%35% ○○ 90%90% ○○ 95%95% ××

○: 연골의 재생 우수, △: 연골의 재생 보통, ×: 연골의 재생 거의 없음.(Circle): Excellent regeneration of cartilage, (triangle | delta): Normal regeneration of cartilage, x: Almost no regeneration of cartilage.

상기표에서 보듯이, 본 발명에 의한 포도당의 함량은 10∼90체적%인 것이 바람직함을 확인할 수 있었다.As shown in the table, it was confirmed that the content of glucose according to the present invention is preferably 10 to 90% by volume.

[표 6b]TABLE 6b

농도가 2.5%인 포도당 35체적%Mn 함량: 0.1체적%농도가 10%인 아미노산 함량(체적%) = 100-포도당 함량-Mn-하기 비타민 C 함량35 vol% Mn content of 2.5% glucose: 0.1 vol% Amino acid content (% volume) with 10% concentration = 100-glucose content-Mn- vitamin C content 비타민 C(체적%)Vitamin C (% by volume) 생화학적 표지연구 결과Biochemical Labeling Results 0.03%0.03% ×× 0.05%0.05% ○○ 3%3% ○○ 10%10% ○○ 15%15% ××

○: 연골의 재생 우수, △: 연골의 재생 보통, ×: 연골의 재생 거의 없음.(Circle): Excellent regeneration of cartilage, (triangle | delta): Normal regeneration of cartilage, x: Almost no regeneration of cartilage.

상기표에서 보듯이, 본 발명에 의한 비타민 C의 함량은 0.05∼10체적%인 것이 바람직함을 확인할 수 있었다.As shown in the table, it was confirmed that the content of vitamin C according to the present invention is preferably 0.05 to 10% by volume.

[표 6c]TABLE 6c

농도가 50%인 포도당 35체적%비타민 C 함량: 3체적%농도가 50%인 아미노산 함량(체적%) = 100-포도당 함량-비타민 C 함량-하기 Cu 함량35% by volume glucose (vitamin C content) with 50% concentration: 3% by volume amino acid content (vol%) with 50% concentration = 100-glucose content-vitamin C content-below Cu content Cu(체적%)Cu (% by volume) 생화학적 표지연구 결과Biochemical Labeling Results 0.003%0.003% ×× 0.045%0.045% ○○ 0.1%0.1% ○○ 1%One% ○○ 3%3% ××

○: 연골의 재생 우수, △: 연골의 재생 보통, ×: 연골의 재생 거의 없음.(Circle): Excellent regeneration of cartilage, (triangle | delta): Normal regeneration of cartilage, x: Almost no regeneration of cartilage.

상기표에서 보듯이, 본 발명에 의한 미량원소의 함량은 0.045∼1체적%인 것이 바람직함을 확인할 수 있었다. 또한 상기 미량원소로는 상기 표에서 확인할 수 있듯이, 필요에 따라 Zn, Mn, Cu로부터 선택하여 사용할 수 있다.As shown in the table, it was confirmed that the content of the trace element according to the present invention is preferably 0.045 to 1% by volume. In addition, as the trace element, as can be seen from the above table, it may be selected and used from Zn, Mn, Cu as necessary.

실시예 4. 미량원소(Zn, Mn, Cu)를 전혀 첨가하지 않은 경우Example 4 When No Trace Elements (Zn, Mn, Cu) were Added

우선, 아미노산은 상기표 2에 기재한 조성을 그대로 사용하면서 55체적%를, 비타민 C는 10체적%를 그리고 농도가 15%인 포도당은 35체적%를 사용하여 치료제를 조합한 다음 실시예 2의 (1)생화학적 표지연구 실험을 수행한 결과, 우수한 연골 재생력을 확인할 수 있었다. 결과적으로 미량원소는 필요에 따라 첨가할 수 있는 것임을 알 수 있었다.First, the amino acid is 55% by volume while using the composition shown in Table 2, 10% by volume of vitamin C and 35% by volume of glucose with a concentration of 15% using the therapeutic agent of Example 2 ( 1) As a result of the biochemical marker research experiment, it was confirmed that the excellent cartilage regeneration ability. As a result, it was found that the trace element can be added as needed.

실시예 5. 비타민 C 및 미량원소(Zn, Mn, Cu)를 전혀 첨가하지 않은 경우Example 5 No Vitamin C and Trace Elements (Zn, Mn, Cu) Added

상기 실시예 4에서 비타민 C를 배제하고 20% 농도의 아미노산을 90체적%로 사용하고 포도당을 10체적%로 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 4에서 기술한 것과 동일한 방법을 반복한 다음 마찬가지로 실시예 2의 (1)생화학적 표지연구 실험을 수행하였다.Except for using vitamin C in Example 4, using 90% by volume of amino acid at 20% concentration and 10% by volume of glucose, the same method as described in Example 4 was repeated and then the same example Two (1) biochemical labeling experiments were performed.

이때 아미노산을 10체적%로 사용하고 포도당을 90체적%로 사용하여 또다른 치료제를 배합한 다음 상기 실험을 반복하고 실시예 2의 (1)생화학적 표지연구 실험을 수행하였다.At this time, the amino acid was used in 10% by volume and glucose was used in 90% by volume to combine another therapeutic agent, and the above experiment was repeated, and the (1) biochemical labeling experiment of Example 2 was performed.

실험결과, 상기 2가지 경우 모두 우수한 연골 재생력을 확인할 수 있었으며, 결과적으로 비타민 C 또한 필요에 따라 첨가할 수 있는 것임을 확인할 수 있었다.As a result of the experiment, both cases were able to confirm excellent cartilage regeneration, and as a result it was confirmed that vitamin C can also be added as needed.

따라서 상술한 실시예 3 내지 5의 결과로부터 알 수 있듯이, 농도가 2.5∼50%농도 범위내인 포도당과 아미노산은 각각 10∼90체적%범위내에서 첨가하는 것이 바람직한 것을 확인할 수 있었다.Therefore, as can be seen from the results of Examples 3 to 5 described above, it was confirmed that it is preferable to add glucose and amino acids in the concentration range of 2.5 to 50%, respectively, in the range of 10 to 90% by volume.

결과적으로, 생화학적 검사, 병리조직학 검사 및 주사전자 현미경 검사 모두 본 발명의 관절손상 치료제를 사용한 경우에 그 연골 재생도가 우수한 것을 확인할 수 있었다. 또한 상기 실시예에서는 관절염을 대상으로 실험하였으나, 이에 한정하는 것은 아니며, 연골손상과 관련된, 이를테면 반월판 연골손상등도 예방 및 치료하는데 효과적일 것임이 이해될 것이다.As a result, it was confirmed that the biochemical test, histopathology test and scanning electron microscopy were all excellent in cartilage regeneration when the therapeutic agent for joint damage of the present invention was used. In addition, in the above embodiment, but the experiments for arthritis, but is not limited to this, it will be understood that it will be effective in preventing and treating cartilage damage, such as meniscus damage, etc.

상기한 바에 따르면, 포도당과 아미노산을 유효성분으로 포함하여 상승 콜라겐의 합성을 유도함으로써 관절염(관절증) 및 관절손상과 관련된 모든 질환을 효과적으로 그리고 경제적으로 치료할 수 있으며, 그 예방 또한 간편하다는 잊점을 갖는다.According to the above, by inducing the synthesis of synergistic collagen containing glucose and amino acids as an active ingredient, all diseases associated with arthritis (arthritis) and joint damage can be effectively and economically treated, and the prevention is also easy to forget.

Claims (6)

체적 기준으로, 농도가 2.5∼50%범위내인 포도당 10~90%; 및By volume, from 10% to 90% glucose in the range of 2.5-50%; And 프롤린, 글라이신, 글루타민, 알라닌, 아스파르트산, 세린, 글루타민, 메치오닌, 아르기닌, 라이신, 시스테인 및 하이드록시프롤린으로부터 선택되고, 농도가 2.5∼50%범위내인 1종 혹은 2종이상의 아미노산 90∼10%;로 이루어지는 것을 특징으로 하는 포도당과 아미노산의 상승작용에 의한 관절염 및 관절손상의 예방 및 치료제One or two or more amino acids 90 to 10% selected from proline, glycine, glutamine, alanine, aspartic acid, serine, glutamine, methionine, arginine, lysine, cysteine and hydroxyproline and having a concentration in the range of 2.5-50% Prevention and treatment of arthritis and joint damage by synergistic action of glucose and amino acids, characterized in that consisting of 체적 기준으로, 농도가 2.5∼50%범위내인 포도당 15~70%;15-70% glucose by volume, in the range 2.5-50% by volume; 비타민 C 0.05∼10%; 및Vitamin C 0.05-10%; And 프롤린, 글라이신, 글루타민, 알라닌, 아스파르트산, 세린, 글루타민, 메치오닌, 아르기닌, 라이신, 시스테인 및 하이드록시프롤린으로부터 선택되고, 농도가 2.5∼50%범위내인 1종 혹은 2종이상의 아미노산 20∼84.95%;로 이루어지는 것을 특징으로 하는 포도당과 아미노산의 상승작용에 의한 관절염 및 관절손상의 예방 및 치료제One or two or more amino acids 20 to 84.95% selected from proline, glycine, glutamine, alanine, aspartic acid, serine, glutamine, methionine, arginine, lysine, cysteine and hydroxyproline and having a concentration in the range of 2.5-50% Prevention and treatment of arthritis and joint damage by synergistic action of glucose and amino acids, characterized in that consisting of 체적 기준으로, 농도가 2.5∼50%범위내인 포도당 20~60%;On a volume basis, 20-60% glucose with a concentration in the range of 2.5-50%; 비타민 C 0.05∼10%;Vitamin C 0.05-10%; Zn, Cu 및 Mn으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종이상의 미량원소 0.045∼1%; 및0.045 to 1% of at least one trace element selected from the group consisting of Zn, Cu and Mn; And 프롤린, 글라이신, 글루타민, 알라닌, 아스파르트산, 세린, 글루타민, 메치오닌, 아르기닌, 라이신, 시스테인 및 하이드록시프롤린으로부터 선택되고, 농도가 2.5∼50%범위내인 1종 혹은 2종이상의 아미노산 29∼79.905%;로 이루어지는 것을 특징으로 하는 포도당과 아미노산의 상승작용에 의한 관절염 및 관절손상의 예방 및 치료제One or two or more amino acids 29 to 79.905% selected from proline, glycine, glutamine, alanine, aspartic acid, serine, glutamine, methionine, arginine, lysine, cysteine and hydroxyproline and having a concentration in the range of 2.5-50% Prevention and treatment of arthritis and joint damage by synergistic action of glucose and amino acids, characterized in that consisting of 제1항 내지 제3항중 어느 한항에 있어서, 상기 아미노산의 혼합액내에서 2종이상을 배합하는 경우 각각의 아미노산의 비율은 프롤린 5∼95%, 글라이신 10∼90%, 글루타민 1∼50%, 알라닌 1∼30%, 아스파르트산 1∼30%, 세린 1∼30%, 글루타메이트 1∼30%, 메치오닌 1∼50%, 아르기닌 1∼50%, 라이신 1∼50%, 시스테인 1∼50% 및 하이드록시프롤린 5∼95%, 중에서 선택하는 것을 특징으로 하는 포도당과 아미노산의 상승작용에 의한 관절염 및 관절손상의 예방 및 치료제According to any one of claims 1 to 3, when combining two or more kinds in the mixture of the amino acids, the proportion of each amino acid is 5 to 95% proline, 10 to 90% glycine, 1 to 50% glutamine, alanine 1-30%, 1-30% aspartic acid, 1-30% serine, 1-30% glutamate, 1-50% methionine, 1-50% arginine, 1-50% lysine, 1-50% cysteine and hydroxy Proline 5 to 95%, selected from among the prevention and treatment of arthritis and joint damage by synergistic action of glucose and amino acids 제2항 또는 제3항 어느 한항에 있어서, 상기 비타민 C의 농도는 0.1mg/㎖ ∼1000mg/㎖인 것을 특징으로 하는 포도당과 아미노산의 상승작용에 의한 관절염 및 관절손상의 예방 및 치료제The method of claim 2 or 3, wherein the concentration of vitamin C is 0.1mg / ㎖ ~ 1000mg / ㎖ characterized in that the prevention and treatment of arthritis and joint damage by synergistic action of glucose and amino acids 제3항에 있어서, 상기 미량원소중 Zn과 Cu의 농도는 각각 10^-10∼1mg/dL이고, Mn의 농도는 10^-20∼10^-1mg/dL인 것을 특징으로 하는 포도당과 아미노산의 상승작용에 의한 관절염 및 관절손상의 예방 및 치료제The concentration of Zn and Cu in the trace element 10 each^-10˜1 mg / dL and the concentration of Mn is 10^-20To 10^-OnePrevention and treatment of arthritis and joint damage by synergistic action of glucose and amino acid, characterized in that mg / dL