KR100418355B1

KR100418355B1 - 아릴 브로마이드 유도체의 제조방법

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Publication number: KR100418355B1
Application number: KR20000084187A
Authority: KR
Inventors: 백운필; 윤철훈; 김신종; 김영삼; 김정민; 이석우
Original assignee: 이석우; 백운필; 윤철훈; 김신종; 김영삼; 김정민
Priority date: 2000-12-28
Filing date: 2000-12-28
Publication date: 2004-02-11
Also published as: AU2001292387A1; KR20020054921A; US20040092728A1; US6943257B2; WO2002053545A1

Abstract

본 발명에 따라, 아래 화학식 1의 아릴 브로마이드 유도체가 제공된다.

본 발명의 아릴 브로마이드 유도체 제조방법은 아릴 아민 유도체를 아질산 염으로 처리하고, 여기에 디메틸설폭사이드(DMSO)와 브롬화수소산의 반응에 의해 반응 용기중에서 직접 제조된 브로모디메틸설포니움 브로마이드를 작용시켜 1 단계로 반응을 수행함을 특징으로 한다.

화학식 1

상기 식 중, R₁, R₂, R₃, R₄및 R₅는 각각 수소 원자, 할로겐 원자, C₁∼C₈알킬, C₁∼C₁₀알콕시, 니트로, 포르밀, 아세틸, 벤조일, 페닐, 톨릴 또는 벤질기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되거나, R₁, R₂, R₃, R₄및 R₅중 둘 이상이 결합하여 아릴기를 형성할 수 있고, X는 탄소 또는 질소 원자를 나타낸다.

Description

아릴 브로마이드 유도체의 제조방법{PROCESS FOR PREPARING ARYL BROMIDE DERIVATIVES}

본 발명은 아릴 브로마이드 유도체의 제조방법에 관한 것이다. 보다 상세하게는 반응 중에 직접 제조된 브로모디메틸설포니움 브로마이드를 사용하여 아릴 아민 유도체를 효과적으로 아릴 브로마이드로 전환할 수 있는 제조방법에 관한 것이다.

각종 화학물질 합성에서 중간체로 사용되는 할로겐 치환 방향족 화합물, 예컨대 아릴 브로마이드와 같은 화합물은 여러 가지 방법으로 제조가 가능하다. 대표적인 방법으로는 첫째, 브롬 또는 NBS(N-브로모 숙신이미드) 등을 사용하여 수소 원소를 치환하는 방향족 할로겐화 반응을 이용하는 방법(Braendlin, H. P. and McBee, E. T., "Friedel-Crafts and Related Reactions"; Ed. Olah, G., Interscience Publisher, NY, 1964, Vol III, Part 2, p 1517), 둘째, 아미노기를 할로겐 원소로 치환하는 방법 즉, 디아조니움 염을 만들어서 브롬화 제일구리(CuBr)를 사용하는 샌드메이어 반응(Sandmeyer reaction)("The Chemistry of Diazonium and Diazo Groups", Ed. Patai, S., J. Wiley, NY. 1978, part 1, p288)을 들 수 있다.

상기 보고된 방법 중에서도, 위치 선택성을 고려한다면, 하기 반응식과 같이 아미노기를 디아조니움 염으로 전환하고 동일 위치를 할로겐 원소로 치환하는 샌드메이어 반응이 많이 사용되고 있다.

디아조니움 염

그러나, 상기 반응식에 따르는 반응은 디아조니움 염을 먼저 합성하여 확인한 후에 브롬화 제일구리를 첨가하여 브로마이드 음이온으로 치환시키는 2단계 반응이다 (Org. Syn. Coll. Vol.3, 1955, p 185). 특히, 디아조니움 염의 안전성이 샌드메이어 반응의 가장 중요한 요소이므로, 저온 반응과 같은 공정상의 조건이 요구되며, 따라서, 실험실적 제조는 가능할지라도 산업화하여 대용량으로 생산할 경우에는 추가의 장치 설비 등 여러 가지 제한이 있다. 또한, 사용되는 과량의 구리염의 배출은 환경오염의 문제를 일으킬 수 있다.

따라서, 이들 화합물의 응용 분야를 생각한다면, 환경오염을 극소화할 수 있으면서, 최소의 제조 단가로 단순한 공정에 의해 제조하는 방법이 개발되어야 한다.

한편, 다른 선 기술로서, 브로모디메틸설포니움 브로마이드는 방향족 화합물이 수소 원자를 브롬 원자로 치환하는 반응에 사용되어, Br₂제법을 대체할 수 있는 방법으로 보고되었다(Majetich, G., Hicks, R., Reister, S.,J. Org. Chem. 1997, 62, 4321). 하기 반응식 1a에서 보는 바와 같이, 디메틸설폭사이드[CH₃S(=O)CH₃, DMSO]를 용매처럼 사용하면서 HBr을 첨가하면, 브로모디메틸설포니움 브로마이드가 만들어지면서 동시에 벤젠 고리의 수소 원자를 브로마이드 친핵체로 치환하는 반응이 수행된다.

그러나, 이와 같은 브로모디메틸설포니움 브로마이드를 이용해서 벤젠고리의 수소원자를 브로마이드로 치환하는 반응은 선택성이 없이 브롬이 치환된 혼합물이 생성되므로 할로겐원소의 치환위치를 임의로 정할 수가 없고, 정해진 위치의 브로모 치환체를 얻으려면 정제를 통해야만 원하는 위치의 아릴 브로마이드 화합물을 얻을 수 있는 번거로움이 있다.

본 발명은 디아조니움의 안정성을 보장하면서 브로마이드 치환의 핵심 요소로 사용되는 CuBr의 환경적 문제를 최소화하기 위한 아릴 브로마이드 유도체의 제조방법과 관련된다.

본 발명자들은 또한, 브로모디메틸설포니움 브로마이드의 제조에 사용되는 브롬화 수소산은 디아조니움 염의 제조시 강산의 작용을 겸할 수 있으며, DMSO는 아질산 나트륨을 용해시키는 용매의 역할도 겸할 수 있다는 사실을 발견하여 1단계 공정으로 수행되는 본 발명의 제조 방법을 개발하게 되었다.

본 발명의 목적은 임의로 정해진 위치에 브롬이 치환된 아릴 브로마이드 유도체를 제조하는데 있다.

본 발명의 다른 하나의 목적은 CuBr을 대체할 수 있는 새로운 브로민 친핵체를 개발하는데 있다.

본 발명의 또 하나의 목적은 일반적으로 디아조니움 제조시에 사용되는 산인 브롬화수소산을 사용하여 브로민 친핵체의 역할을 겸할 수 있도록 하는 새로운 반응공정을 개발하는데 있다.

지금까지 브로모디메틸설포니움 브로마이드를 사용하여 아릴 화합물의 아미노기를 브롬으로 전환시키는 반응에 응용한 예는 보고된 바 없다.

본 발명은 아릴 아민 유도체에 브로모디메틸설포니움 브로마이드를 반응시켜 아릴 브로마이드 유도체를 제조하는 방법이다. 본 발명은 아래 화학식 2의 아미노기를 갖는 아릴 화합물(아닐린 유도체 또는 아미노 피리딘 유도체)에 디메틸설폭사이드(DMSO)와 브롬화수소산의 작용에 의해 직접 제조된 화학식 3의 브로모디메틸설포니움 브로마이드를 작용시켜 상응하는 화학식 1의 아릴 브로마이드를 제조하는 신규한 방법이다.

상기 식 중 R₁, R₂, R₃, R₄및 R₅는 각각 수소 원자, 할로겐 원자, C₁∼C₈알킬, C₁∼C₁₀알콕시, 니트로, 포르밀, 아세틸, 벤조일, 페닐, 톨릴 또는 벤질기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되거나, R₁, R₂, R₃, R₄및 R₅중 둘 이상이 결합하여 아릴기를 형성할 수 있고, X는 탄소 또는 질소 원자를 나타낸다.

즉, 본 발명 반응은 아래 반응식 1과 같이, 아질산 염과 브롬화 수소산은 아닐린 유도체를 디아조니움 염으로 제조하는데 작용하고, DMSO와 브롬화 수소산은 브롬화제일구리 대신 브로마이드 친핵체의 공급원으로 작용하여, 아닐린 유도체로부터 아릴 브로마이드 유도체가 생성되는 반응이 1단계만으로 이루어진다.

상기 식 중, R₁, R₂, R₃, R₄,R₅및 X는 위에 정의한 바와 같다.

본 발명의 반응은 화학식 1로 표시되는 모든 종류의 아닐린 유도체에 적용될 수 있으며, 하기 화학식 I-a 내지 I-e로 표시되는 화합물을 포함하는 다중고리의 방향족 아민 화합물이나 아미노 피리딘 유도체에도 적용될 수 있다.

상기 식 중, Z는 수소 원자, 할로겐 원자, C₁∼C₈알킬, C₁∼C₁₀알콕시, 니트로, 포르밀 또는 아세틸기를 나타낸다.

본 발명의 반응에서 아질산 염은 나트륨 이온, 칼륨 이온 또는 암모늄 이온이 결합된 모든 염의 형태로 사용 가능하다.

반응에 사용되는 브롬화수소산은 수용액 형태, 무수 형태의 가스, 또는 카르복실산에 녹아 있는 형태로 사용이 가능하다.

반응 용매로서 사용되는 DMSO는 무수 또는 수분이 포함된 상태로도 사용이 가능하며, 테트라히드로푸란, 디메틸설폭사이드, 알코올, 헥산 등의 용매와 혼합된 형태로 사용하여도 무방하다.

본 발명의 방법에서, 필요하다면, 브롬화 제일구리나 브롬화 제이구리를 함께 사용하여 반응을 촉진시킬 수 있다.

반응 온도는 상온(25℃)에서 160℃ 사이의 온도에서 적절히 선택될 수 있다.

본 발명의 반응은 DMSO에 아질산 음이온과 브롬화수소산을 용해시킨 후, 아미노기를 갖는 방향족 화합물(아닐린 유도체 또는 아미노 피리딘 유도체)을 넣고 적당한 온도에서 반응을 진행시킨다. 이 때, 아질산 이온과 브롬화수소산, 그리고 DMSO의 첨가 순서는 반응에 큰 영향을 주지 않는다. 예를 들어, 아질산 염을 먼저 DMSO에 용해시키고, 거기에 아닐린 유도체를 첨가하면서, 계속해서 HBr-DMSO 혼합액을 첨가함으로써 반응은 수행된다.

다음, 화학식 2 화합물의 생성을 박막 크로마토그래피를 이용하여 확인한 후, 반응 용액을 에틸 에테르와 같은 용매로 추출하여 생성물을 수득한다. 생성물은 증발/추출과 같은 표준 방법에 의해 분리한 후, 필요한 경우 재결정이나 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 등의 표준 방법에 의해 정제한다.

본 발명의 작용기전을 이하에서 설명한다.

아래 반응식 2에서 보는 바와 같이, 아질산 음이온과 브롬화수소산이 반응하여 니트로실 양이온이 형성된다.

상기 수득된 니트로실 양이온은 아래 반응식 3에서 보는 바와 같이 방향족 아민 기와 반응하여 디아조니움 염을 형성하게 된다.

상기 식 중, R₁내지 R₅및 X는 위에서 정의된 바와 같다.

한편, 전술한 바와 같이 브롬화 수소산과 DMSO는 순간적으로 브로모디메틸설포니움 브로마이드를 형성한다(반응식 1a). 본 발명의 반응은 아래 반응식 4와 같이 디아조니움 염의 형성과 거의 동시에 만들어진 브로모디메틸설포니움 브로마이드의 친핵체인 브롬화 이온(Br^-)이 디아조니움 염을 직접 공격함으로써 이루어지고, 결과적으로 화학식 2의 아릴 브로마이드와 질소 기체를 생성하게된다.

상기 식 중, R₁내지 R₅및 X는 위에서 정의된 바와 같다.

즉, 본 반응에서 DMSO는 아질산 염과 아미노기를 갖는 방향족 화합물을 녹이는 용매 역할과 활성화된 친핵체인 브로모디메틸설포니움 브로마이드 제조 시약이라는 2가지 역할을 수행한다. 또한, DMSO는 극성 용매이므로 만들어지는 디아조니움 염을 안정화시키는 기능을 갖는다.

이하, 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세히 설명한다. 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명이 이들 실시예에 의해서 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

4-아미노벤조페논으로부터 4-브로모벤조페논의 합성

삼구 플라스크에 DMSO(25 ml)를 넣고, 4-아미노벤조페논(0.9862 g, 5 mmol)과 KNO₂(0.8511 g, 10 mmol)를 첨가하여 격렬히 교반하면서 상온에서 완전히 용해시킨다. 반응은 질소 대기 하에 수행된다. 47％ HBr 수용액(2.31 ml, 20 mmol)을 DMSO(25 ml)에 녹인 용액을 삼구 플라스크에 천천히 첨가한다. 첨가가 완전히 끝난 후 상온에서 10분간 더 교반한다. 박막 크로마토그래피를 이용하여 반응이 완결됨을 확인한 후, 유기 용매로 추출한다. 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 용매를 제거하여 얻은 혼합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-브로모벤조페논(수율: 72％)을 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.36 (t, 2H), 7.45 (t, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.70 (d, 2H)

실시예 2

4'-아미노아세토페논으로부터 4'-브로모아세토페논의 합성

삼구 플라스크에 DMSO(25 ml)를 넣고, 4'-아미노아세토페논(0.676 g, 5.0 mmol)과 KNO₂(0.851 g, 10.0 mmol)를 첨가하여 격렬히 교반하면서 상온에서 완전히 용해시킨다. 반응은 질소 대기 하에 수행된다. 47％ HBr 수용액(2.31 ml, 20 mmol)을 DMSO(25 ml)에 녹인 용액을 삼구 플라스크에 천천히 첨가한다. 첨가가 완전히 끝난 후 상온에서 10분간 더 교반한다. 박막 크로마토그래피를 이용하여 반응이 완결됨을 확인한 후, 유기 용매로 추출한다. 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 용매를 제거하여 얻은 혼합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4'-브로모아세토페논(수율: 85％)을 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃): δ 2.55 (s, 3H), 7.54 (d, 2H), 7.75 (d, 2H).

실시예 3

5-크롤로-2-니트로아닐린으로부터 1-브로모-5-크롤로-2-니트로벤젠의 합성

삼구 플라스크에 DMSO(5 ml)를 넣고, 5-크롤로-2-니트로아닐린(0.172 g, 1.0 mmol)과 KNO₂(0.17 g, 2.0 mmol)를 첨가하여 격렬히 교반하면서 상온에서 완전히 용해시킨다. 반응은 질소 대기 하에 수행된다. 47％ HBr 수용액(0.461 ml, 4 mmol)을 DMSO(5 ml)에 녹인 용액을 삼구 플라스크에 천천히 첨가한다. 첨가가 완전히 끝난 후 상온에서 5분간 더 교반한다. 박막 크로마토그래피를 이용하여 반응이 완결됨을 확인한 후, 유기 용매로 추출한다. 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 용매를 제거하여 얻은 혼합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-브로모-5-크롤로-2-니트로벤젠(수율: 82％)을 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.37 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.77 (d, 1H).

실시예 4

2-아미노바이페닐으로부터 2-브로모바이페닐의 합성

4-아미노바이페닐(0.846 g, 5.0 mmol)을 출발 물질로 사용한 것 외에는 실시예 1에서와 같은 방법으로 2-브로모바이페닐(수율: 87％)을 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.11 (t, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.32 (t, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.49 (d, 1H)

실시예 5

3,5-디니트로아닐린으로부터 1-브로모-3,5-디니트로벤젠의 합성

3,5-디니트로아닐린(0.911 g, 5.0 mmol)을 출발 물질로 사용한 것 외에는 실시예 1에서와 같은 방법으로 1-브로모-3,5-디니트로벤젠(수율: 84％)을 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.72 (s, 2H), 9.00 (s, 1H)

실시예 6

2,6-디메틸아닐린으로부터 1-브로모-2,6-디메틸벤젠의 합성

2,6-디메틸아닐린(0.606 g, 5.0 mmol)을 출발 물질로 사용한 것 외에는 실시예 1에서와 같은 방법으로 1-브로모-2,6-디메틸벤젠(수율: 61％)을 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃): δ 2.35 (s, 6H), 6.76 (d, 2H), 6.96 (s, 1H)

실시예 7

2-메톡시-5-니트로아닐린으로부터 1-브로모-2-메톡시-5-니트로벤젠의 합성

2-메톡시-5-니트로아닐린(0.840 g, 5.0 mmol)을 출발 물질로 사용한 것 외에는 실시예 1에서와 같은 방법으로 1-브로모-2-메톡시-5-니트로벤젠(수율: 78％)을 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃): δ 3.94 (s, 3H), 6.90 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.36 (s, 1H).

실시예 8

4-니트로아닐린으로부터 1-브로모-4-니트로벤젠의 합성

4-니트로아닐린(0.691 g, 5.0 mmol)을 출발 물질로 사용한 것 외에는 실시예1에서와 같은 방법으로 1-브로모-4-니트로벤젠(수율: 85％)을 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.69 (d, 2H), 8.08 (d, 2H).

실시예 9

4-아미노벤조산으로부터 4-브로모벤조산의 합성

4-아미노벤조산 (0.686 g, 5.0 mmol)을 출발 물질로 사용한 것 외에는 실시예 1에서와 같은 방법으로 4-브로모벤조산(수율: 70％)을 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.64 (d, 2H), 8.02 (d, 2H)

실시예 10

1-아미노나프탈렌으로부터 1-브로모나프탈렌의 합성

1-아미노나프탈렌(0.716 g, 5.0 mmol)을 출발 물질로 사용한 것 외에는 실시예 1에서와 같은 방법으로 1-브로모나프탈렌(수율: 78％)을 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.23 (t, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.72 (d, 1H), 8.18 (d, 1H)

실시예 11

2-아미노안트라센으로부터 2-브로모안트라센의 합성

2-아미노안트라센 (0.966 g, 5.0 mmol)을 출발 물질로 사용한 것 외에는 실시예 1에서와 같은 방법으로 2-브로모안트라센(수율: 61％)을 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.39 (t, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.91 (d, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.32 (s, 1H).

실시예 12

2-아미노안트라퀴논으로부터 2-브로모안트라퀴논의 합성

2-아미노안트라퀴논 (1.116 g, 5.0 mmol)을 출발 물질로 사용한 것 외에는 실시예 1에서와 같은 방법으로 2-브로모안트라퀴논(수율: 64％)을 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃): δ 4.18 (d, 2H), 5.80 (t, 1H), 5.90 (d, 1H), 6.25 (d, 1H), 7.52 (t, 2H), 7.52 (t, 2H)

실시예 13

2-아미노-3-니트로피리딘으로부터 2-브로모-3-니트로피리딘의 합성

2-아미노-3-니트로피리딘(0.696 g, 5.0 mmol)을 출발 물질로 사용한 것 외에는 실시예 1에서와 같은 방법으로 2-브로모-3-니트로피리딘(수율: 72％)을 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.83 (t, 1H), 8.92 (d, 1H), 9.02 (d, 1H).

본 발명에 따르면, 모든 방향족 아민 화합물의 브로민 치환 반응이 가능하고, 온화한 반응 조건하에서 (예를 들면, 상온에서 10분 내외) 1단계 공정으로 이루어지므로 제조방법이 간단하며, 별도의 장치비용이 필요 없이 환경오염을 최소화할 수 있는 방법이 제공된다.

Claims

아래 화학식 2의 아릴 아민 유도체에 브로모디메틸설포니움 브로마이드를 반응시킴을 특징으로 하는 아래 화학식 1의 아릴 브로마이드 유도체의 제조방법;

화학식 1

화학식 2

상기 식 중 R1, R2, R3, R4 및 R5는 각각 수소 원자, 할로겐 원자, C₁∼C_8,알킬, C₁∼C₁₀알콕시, 니트로, 포르밀, 아세틸, 벤조일, 페닐, 톨릴 또는 벤질기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되거나, R1, R2, R3, R4 및 R5 중 둘 이상이 결합하여 아릴기를 형성할 수 있고, X는 탄소 또는 질소 원자를 나타낸다.
제 1항에 있어서, 상기 반응은 아릴 아민 유도체를 아질산염으로 처리하고, 여기에 디메틸설폭사이드(DMSO)와 브롬화수소산의 반응에 의해 반응 용기중에서 직접 제조된 브로모디메틸설포니움 브로마이드를 작용시켜 1 단계로 반응을 수행함을 특징으로 하는 아릴 브로마이드 유도체의 제조방법.
삭제
삭제
제 2항에 있어서, 상기 아릴 아민 유도체가 아래 화합물 I-a 내지 I-e중에서 선택된 하나임을 특징으로 하는 아릴 브로마이드 유도체의 제조방법;

식 중, Z는 수소 원자, 할로겐 원자, C₁∼C₈알킬, C₁∼C₁₀알콕시, 니트로, 포르밀 또는 아세틸기를 나타낸다.
제 2항에 있어서, 상기 아질산 염은 나트륨 이온, 칼륨 이온, 암모늄 이온중에서 선택된 하나의 이온이 결합된 염인 것을 특징으로 하는 아릴 브로마이드 유도체의 제조방법.
제 2항에 있어서, 상기 브롬화수소산은 수용액 형태, 무수 형태의 가스 또는 카르복실산에 녹아 있는 형태중 하나인 것을 특징으로 하는 아릴 브로마이드 유도체의 제조방법.
제 2항에 있어서, 상기 디메틸설폭사이드(DMSO)는 무수 또는 수분이 포함된 상태이거나, 테트라히드로푸란, 디메틸설폭사이드, 알코올, 헥산 중에서 선택된 하나의 용매와 혼합된 상태로 사용함을 특징으로 하는 아릴 브로마이드 유도체의 제조방법.
제 2항 내지 8항 중 어느 한항에 있어서, 상기 반응은 25∼160℃에서 수행함을 특징으로 하는 아릴 브로마이드 유도체의 제조방법.
제 9항에 있어서, 상기 반응에서 브롬화 제일구리나 브롬화 제이구리를 함께 사용하여 반응을 촉진시킴을 특징으로 하는 아릴 브로마이드 유도체의 제조방법.