KR100404587B1 - Process for the Preparation of Chiral Epoxides - Google Patents
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Abstract
본 발명은 키랄 에폭사이드를 제조하는 방법에 관한 것으로서, 구체적으로 이온성 액체 용매에서 키랄 살렌금속촉매 존재하에 올레핀과 산화제를 반응시켜 비대칭 에폭시화 반응에 의해 키랄 에폭사이드를 제조하는 방법에 관한 것으로, 본 발명의 제조방법에 의하면 반응 후 고가의 키랄 살렌금속촉매의 회수를 용이하게 하여 반복적으로 사용할 수 있으므로 경제적으로 키랄 에폭사이드를 제조할 수 있다.The present invention relates to a method for preparing chiral epoxide, and more particularly, to a method for preparing chiral epoxide by an asymmetric epoxidation reaction by reacting an olefin and an oxidant in the presence of a chiral salen metal catalyst in an ionic liquid solvent. According to the production method of the present invention, it is easy to recover the expensive chiral salen metal catalyst after the reaction, and thus can be repeatedly used, thereby economically preparing chiral epoxides.
Description
본 발명은 키랄 에폭사이드를 제조하는 방법에 관한 것으로서, 구체적으로 이온성 액체 용매에서 키랄 살렌금속촉매 존재하에 올레핀과 산화제를 반응시켜 비대칭 에폭시화 반응에 의해 키랄 에폭사이드를 제조하는 방법에 관한 것으로, 본 발명의 제조방법에 의하면 반응 후 고가의 키랄 살렌금속촉매의 회수를 용이하게 하여 반복적으로 사용할 수 있으므로 경제적으로 키랄 에폭사이드를 제조할 수 있다.The present invention relates to a method for preparing chiral epoxide, and more particularly, to a method for preparing chiral epoxide by an asymmetric epoxidation reaction by reacting an olefin and an oxidant in the presence of a chiral salen metal catalyst in an ionic liquid solvent. According to the production method of the present invention, it is easy to recover the expensive chiral salen metal catalyst after the reaction, and thus can be repeatedly used, thereby economically preparing chiral epoxides.
키랄 살렌금속촉매를 이용한 올레핀의 비대칭 에폭시화 반응은 하기 반응식 1과 같이 다양한 종류의 키랄 에폭사이드 (chiral epoxide)을 광학적으로 순수하게 얻을 수 있어 유용하며, 상기 키랄 촉매에 의해 제조되는 키랄 에폭사이드들은 많은 키랄성 화합물의 합성에 중요한 중간체로 유용하게 사용되고 있다 (E. N. Jacobsen, Asymmetric Catalytic Epoxidation of Unfunctionalized Olefins inCatalytic Asymmetric Synthesis (I. Ojima, Ed.), VCH, New York, Chapter 4.2, 1993; E. N. Jacobsen, M. H. Wu, Epoxidation of Alkenes Other than Allylic Alcohols in Comprehensive Asymmetric Catalysis (II); E. N. Jacobsen, A. Pfaltz, H. Yamamoto (Eds.), Springer Verlag, Berlin Heidelberg, Chapter 18.2,1999).Asymmetric epoxidation of olefins using a chiral salen metal catalyst is useful to obtain optically pure chiral epoxides of various kinds, as shown in Scheme 1 below, and chiral epoxides prepared by the chiral catalysts are It is usefully used as an important intermediate for the synthesis of many chiral compounds (EN Jacobsen, Asymmetric Catalytic Epoxidation of Unfunctionalized Olefins in Catalytic Asymmetric Synthesis (I. Ojima, Ed.), VCH, New York, Chapter 4.2, 1993; EN Jacobsen, MH Wu) , Epoxidation of Alkenes Other than Allylic Alcohols in Comprehensive Asymmetric Catalysis (II); EN Jacobsen, A. Pfaltz, H. Yamamoto (Eds.), Springer Verlag, Berlin Heidelberg, Chapter 18.2, 1999 ).
상기 반응식 1에서 A,B,C 및 D는 올레핀의 치환기를 의미하며, *는 광학 활성을 나타내는 위치를 의미한다.In Scheme 1, A, B, C and D refer to substituents of olefins, and * means a position showing optical activity.
올레핀의 비대칭 에폭시화 반응에 사용되는 키랄 살렌금속촉매로는 대표적으로 제이콥슨 살렌 촉매 (Jacobsen's salen catalyst, 미국특허 제 5,663,393호, 제 5,665,890호, 제 5,637,739호), 가츠키 살렌 촉매 (Katsuki's salen catalyst, 미국특허 제 5,599.957호, Y. N. Ito, T. Katsuki,Bull. Chem. Soc. Jpn.,1999,72, 603), 호모키랄 피롤리딘 디아민으로부터 유도되는 소위 피롤리딘 살렌 촉매 (pyrrolidine salen catalyst) (C. E. Song et al.Chem. Commun.2000, 615)등이 있으며, 이들은 각각 두 개의 거울상 이성질체를 가질 수 있으며 올레핀과 반응하여 키랄 에폭사이드를 만든다. 그러나 이들 키랄 살렌금속촉매는 고가의 물질이기때문에 광학 활성을 나타내는 에폭시 화합물을 공업적으로 합성하기에는 제약이 있었다. 따라서 키랄 촉매를 고정화하면 반응 시약과 생성물로부터 촉매를 분리하기가 쉽고 촉매를 반복 사용할 수 있으며 연속 공정에도 사용할 수 있다는 장점이 있어 매우 경제적이기 때문에 최근에는 이들 키랄 촉매를 고정화시켜 촉매를 회수하고자 하는 연구가 다각적으로 진행되어 왔다.Chiral salen metal catalysts used in the asymmetric epoxidation of olefins are typically Jacobson's salen catalyst (US Pat. Nos. 5,663,393, 5,665,890, 5,637,739), Katsuki Salen catalyst (US). Patent No. 5,599.957, YN Ito, T. Katsuki, Bull. Chem. Soc.Jpn . , 1999 , 72 , 603), the so-called pyrrolidine salen catalyst derived from homochiral pyrrolidine diamine ( CE Song et al. Chem. Commun . 2000 , 615), each of which may have two enantiomers and react with olefins to form chiral epoxides. However, since these chiral salen metal catalysts are expensive materials, there have been limitations in industrially synthesizing epoxy compounds exhibiting optical activity. Therefore, immobilization of chiral catalysts makes it easy to separate catalysts from reaction reagents and products, and can be used repeatedly for continuous processes.It is very economical. Has been multifaceted.
키랄 살렌 촉매를 고정화하는 방법으로는 불용성의 고체 지지체 (solid support)에 공유 결합시키거나, 폴리다이메틸실록산 막 (polydimethylsiloxane membrane)을 사용하여 물리적으로 포획하거나, 나노 크기의 제올라이트에 봉입시키거나 또는 이상계 (biphasic system)를 이용하는 방법들이 알려져 있다. (B. B. De, B. B. Lohray, P. K. Dhal,Tetrahedron Lett.1993,34, 2371; B. B. De, B. B. Lohray, S. Sivaram, P. K. Dhal,Macromolecules 1994,27, 2191; B. B. De, B. B. Lohray, S. Sivaram, P. K. Dhal,Tetrahedron: Asymmetry 1995,6, 2105; B. B. De, B. B. Lohray, S. Sivaram, P. K. Dhal,J. Polym. Sci., Polym. Chem. Ed.1997,35, 1809; F. Minutolo, D. Pini, P. Savadori,Tetrahedron: Asymmetry 1996,7, 2293; F. Minutolo, D. Pini, P. Savadori,Tetrahedron Lett.1996,37, 3375; L. Canali, E. Cowan, H. Deleuze, C. L. Gibson, D. C. Sherrington,Chem. Commun.1998, 2561; G.-J. Kim, J.-H. Shin,Tetrahedron Lett.1999,40, 6827; M. J. Sabater, A. Corma, A. Domenech, V. Fornes, H. Garcia,Chem. Commun.1997, 1285; S. B. Ogunwumi, T. Bein,Chem. Commun.1997, 901; M. D. Angelino, P. E. Macromolecules,Macromolecules 1998,22, 7581; I. F. J. Vankelecom, D.Tas, R. F. Parton, V. Van de Vyver, P. A. Jacobs,Angew. Chem. Int. Ed. Engl.1996,35, 1346; K. B. M. Janssen, I. Laquiere, W. Dehaen, R. F. Parton, I. F. J. Vankelecom, P. A. Jacobs,Tetrahedron: Asymmetry 1997,8, 3481; G. Pozzi, F. Cinato, F. Montanari, S. Quici,Chem. Commun.1998, 877.)The method of immobilizing the chiral salen catalyst is covalently bonded to an insoluble solid support, physically captured using a polydimethylsiloxane membrane, encapsulated in a nano-sized zeolite, or an ideal system. Methods using a biphasic system are known. (BB De, BB Lohray, PK Dhal, Tetrahedron Lett . 1993 , 34 , 2371; BB De, BB Lohray, S. Sivaram, PK Dhal, Macromolecules 1994 , 27 , 2191; BB De, BB Lohray, S. Sivaram, PK Dhal, Tetrahedron: Asymmetry 1995 , 6 , 2105; BB De, BB Lohray, S. Sivaram, PK Dhal, J. Polym. Sci., Polym. Chem. Ed . 1997 , 35 , 1809; F. Minutolo, D. Pini , P. Savadori, Tetrahedron: Asymmetry 1996 , 7 , 2293; F. Minutolo, D. Pini, P. Savadori, Tetrahedron Lett . 1996 , 37 , 3375; L. Canali, E. Cowan, H. Deleuze, CL Gibson, DC Sherrington, Chem. Commun . 1998 , 2561; G.-J. Kim, J.-H. Shin, Tetrahedron Lett . 1999 , 40 , 6827; MJ Sabater, A. Corma, A. Domenech, V. Fornes, H Garcia, Chem. Commun . 1997 , 1285; SB Ogunwumi, T. Bein, Chem. Commun . 1997 , 901; MD Angelino, PE Macromolecules, Macromolecules 1998 , 22 , 7581; IFJ Vankelecom, D. Tas, RF Parton, V. .... Van de Vyver, PA Jacobs, Angew Chem Int Ed Engl 1996, 35, 1346; KBM Janssen, I. Laquiere, W. Dehaen, RF Parton, IFJ Vankelecom, PA Jacobs, Tetrahedron:.. As ymmetry 1997 , 8 , 3481; G. Pozzi, F. Cinato, F. Montanari, S. Quici, Chem. Commun . 1998 , 877.
또 다른 방법으로는 키랄 촉매 단량체를 합성한 후 하기 반응식 2와 같이 중합반응시켜 불용성 고분자 살렌 촉매를 제조하고 이것을 비대칭 에폭시화 반응에 사용하고 반응후 여과하여 회수하는 방법이 있다. 그러나 이 방법은 단량체의 합성이 매우 까다로우며 고분자 촉매의 광학 선택성이 현저히 낮아 실용성이 없는 단점이 있다 (Tetrahedron Letters. 1996, 37(19), 3375).As another method, a chiral catalyst monomer may be synthesized and then polymerized to react as shown in Scheme 2 to prepare an insoluble polymer salen catalyst, which may be used in an asymmetric epoxidation reaction and filtered after the reaction. However, this method has a disadvantage in that the synthesis of monomers is very difficult and the optical selectivity of the polymer catalyst is so low that it is not practical ( Tetrahedron Letters. 1996 , 37 (19), 3375).
이와 같이 종래 방법들은 대부분 촉매의 분자 구조를 변형시키기 때문에 고정화된 촉매의 활성과 광학 선택성이 균일상 촉매계에 비해 현저히 떨어지고 촉매를 회수하는 방법이 복잡하고 까다로와 실용적 가치가 전혀 없었으며, 현재까지 키랄 촉매를 회수하는 실용적인 방법은 개발되어 있지 않은 실정이다.As such, most of the conventional methods modify the molecular structure of the catalyst, so that the activity and optical selectivity of the immobilized catalyst are significantly lower than those of the homogeneous catalyst system, and the method of recovering the catalyst has been complicated, difficult and of no practical value. Practical methods for recovering chiral catalysts have not been developed.
한편 상온 혹은 그 이하의 온도에서도 액상으로 존재하는 염들을 소위 '이온성 액체'라 하며, 상기 이온성 액체는 예를 들면 100 ℃ 까지의 온도를 포함하여 비교적 고온에서 녹는 염에 대해서도 사용될 수 있다. 이러한 이온성 액체의 특징은 실온에서 증기압이 0 이며 또한 많은 유기물, 무기물에 대한 높은 용매화 능력, 넓은 액체범위 (예를 들면 300 ℃ 정도) 그리고 매우 낮은 금속에 대한 배위결합성 때문에 현재 사용되고 있는 유기용매의 단점을 극복할 수 있는 차세대 대체용매로서 주목을 받고 있다. 또한 이러한 이온성 액체는 극성 및 이온성을 지닌 촉매를 용해시켜 고정화시킬 수 있어 이들 이온성 액체를 사용하면 비극성인 반응물이나 생성물로부터 극성인 촉매를 쉽게 분리할 수 있다. 지금까지 많은 촉매 반응, 예를 들어 프리델-크라프츠 반응 (Friedel-Crafts reaction), 딜스-알더 반응 (Diels-Alder reaction), 알킬화 반응 (alkylation), 올레핀 이합체화 반응 (olefin dimerization)과 올리고머화 반응 (oligomerization), 수소화 반응 (hydrogenation), 헥 반응 (Heck reaction), 히드로포밀화 반응 (hydroformylation), 팔라듐 촉매 하의 알릴화 반응 (palladium catalysed allylation reaction) 등에서 많은 이온성 액체가 사용된 바 있다 (T. Welton,Chem. Rev. 1999, 99, 2071; K. R. Seddon,J. Chem. Tech. Biotechnol. 1997, 68, 351; Y. Chauvin, H. Olivier,CHEMTECH,1995, 26). 그러나, 아직까지 올레핀의 비대칭 에폭시화 반응에서 이들 이온성 액체가 사용된 예는 없었다.On the other hand, salts present in the liquid phase even at room temperature or lower temperature are referred to as 'ionic liquids', and the ionic liquid may be used for salts that melt at relatively high temperatures, including, for example, temperatures up to 100 ° C. These ionic liquids are characterized by a zero vapor pressure at room temperature and also due to the high organic solubility of many organics, minerals, wide liquid ranges (eg 300 ° C) and coordination of very low metals. It is attracting attention as a next-generation alternative solvent that can overcome the disadvantages of the solvent. In addition, these ionic liquids can be immobilized by dissolving the catalysts having polarity and ionicity, and the use of these ionic liquids can easily separate the polar catalysts from nonpolar reactants or products. Many catalytic reactions to date, such as the Friedel-Crafts reaction, Diels-Alder reaction, alkylation, olefin dimerization and oligomerization Many ionic liquids have been used in oligomerization, hydrogenation, Heck reaction, hydroformylation, and palladium catalysed allylation reactions (T. Welton, Chem. Rev. 1999 , 99, 2071; KR Seddon, J. Chem. Tech. Biotechnol. 1997 , 68, 351; Y. Chauvin, H. Olivier, CHEMTECH , 1995 , 26). However, there have been no examples where these ionic liquids have been used in the asymmetric epoxidation of olefins.
이에 본 발명자들은 이온성 액체 또는 이온성 액체와 다른 용매와의 혼합 용매에서 비대칭 에폭시화 반응을 실시하면, 이온성 액체내에 고정된 키랄 살렌금속촉매를 유기추출법으로 간단히 회수할 수 있어서 키랄 살렌금속촉매는 반복적으로 다음 반응에 재사용할 수 있으며 이때 회수된 촉매는 활성 및 광학 선택성을 거의 그대로 유지하고 있음을 알아내어 본 발명을 완성하였다.Therefore, the present inventors can easily recover the chiral salen metal catalyst fixed in the ionic liquid by organic extraction method by carrying out an asymmetric epoxidation reaction in an ionic liquid or a mixed solvent of the ionic liquid with another solvent. Can be repeatedly reused in the next reaction, wherein the recovered catalyst has been found to retain its nearly active and optical selectivity, thus completing the present invention.
본 발명의 목적은 키랄 살렌금속촉매 존재하에 올레핀과 산화제를 반응시켜 비대칭 에폭시화 반응에 의한 키랄 에폭사이드의 제조시, 키랄 살렌금속촉매를 용이하게 회수하여 반복적으로 사용할 수 있는 경제적인 키랄 에폭사이드의 제조방법을 제공하는 것이다.An object of the present invention is to provide an economical chiral epoxide that can be easily recovered by repeated use of chiral salen metal catalysts in the preparation of chiral epoxides by reacting olefins and oxidants in the presence of a chiral salen metal catalyst. It is to provide a manufacturing method.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는 키랄 살렌금속촉매를 이용하여 이온성 액체 용매의 존재하에 산화제로 올레핀을 비대칭 에폭시화 반응시켜 키랄 에폭사이드를 제조하는 방법을 제공한다.In order to achieve the above object, the present invention provides a method for preparing chiral epoxide by asymmetric epoxidation reaction of olefin with an oxidizing agent in the presence of an ionic liquid solvent using a chiral salen metal catalyst.
또한 본 발명에서는 키랄 에폭사이드를 제조한 후 키랄 살렌금속촉매를 이온성 액체에 고정화시켜 키랄 살렌금속촉매를 회수하는 방법을 제공한다.The present invention also provides a method for recovering a chiral salen metal catalyst by preparing a chiral epoxide and then immobilizing the chiral salen metal catalyst in an ionic liquid.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in detail.
Ⅰ. 키랄 에폭사이드의 제조방법I. Method for preparing chiral epoxide
본 발명에서는 키랄 살렌금속촉매 존재하에 이온성 액체에서 올레핀과 산화제를 반응시켜 키랄 에폭사이드를 제조한다.In the present invention, chiral epoxides are prepared by reacting olefins and oxidants in an ionic liquid in the presence of a chiral salen metal catalyst.
1. 이온성 액체1.ionic liquid
이온성 액체는 단독으로 사용할 수 있으나, 메틸렌 클로라이드, 클로로벤젠, 벤젠 등의 일반적인 유기용매와 혼합하여 사용할 수 있다.The ionic liquid may be used alone, but may be mixed with a general organic solvent such as methylene chloride, chlorobenzene and benzene.
본 발명의 이온성 액체는 하기 화학식 1로 표시되는 이미다졸리윰 염이 바람직하다.The ionic liquid of the present invention is preferably an imidazolysin salt represented by the following formula (1).
상기 화학식 1에서,In Chemical Formula 1,
R1와 R3는 서로 독립적인 알킬기이고, R2, R4, R5는 서로 독립적인 수소 또는 알킬기이며, n은 1에서 3의 정수이고, A-는 염을 형성할 수 있는 음이온을 나타낸다.R 1 and R 3 are each independently an alkyl group, R 2 , R 4 and R 5 are each independently hydrogen or an alkyl group, n is an integer from 1 to 3, and A − represents an anion capable of forming a salt. .
바람직하기로는 R2, R4, R5는 수소이고, R1, R3는 서로 독립적인 C1-C8의 1차 알킬기, 2차 알킬기 또는 3차 알킬기를 나타내고, 더욱 바람직하기로는 R1이 C1-C3이고, R3가 C3-C8이거나, R1이 C3-C8이고, R3가 C1-C3인 경우이다. A-는 염을 형성할 수 있는 음이온을 나타내며 MXn-또는 RO-가 바람직하다. 이때 M은 주기율표(CAS version) 상의 Ⅷ, 1B, 2d, ⅢA, ⅣA, ⅤA 족의 원소이고, X 는 할로겐이고 더욱 바람직하기로는 X 는 불소이다. RO-는 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 포스포릴 또는 카르보닐기이다.Preferably R 2 , R 4 , R 5 is hydrogen, R 1 , R 3 represents a C 1 -C 8 primary alkyl group, secondary alkyl group or tertiary alkyl group independent of each other, more preferably R 1 Is C 1 -C 3 , R 3 is C 3 -C 8 , R 1 is C 3 -C 8 , and R 3 is C 1 -C 3 . A - represents an anion capable of forming a salt, with MXn - or RO - being preferred. Where M is an element of Groups V, 1B, 2d, IIIA, IVA, and VA on the periodic table, X is halogen and more preferably X is fluorine. RO − is an alkylsulfonyl, haloalkylsulfonyl, phosphoryl or carbonyl group.
이온성 액체를 구체적으로 예시하면, 1-에틸-3-메틸-이미다졸리윰 (1-ethyl-3-methyl-imidazolium, EMIM), 1-메틸-3-프로필-이미다졸리윰 (1-methyl-3-propyl-imidazolium, PMIM), 1-부틸-3-메틸-이미다졸리윰 (1-buthyl-3-methyl-imidazolium, BMIM), 1-메틸-3-펜틸-이미다졸리윰 (1-methyl-3-pentyl-imidazolium, PMIM), 1-헥실-3-메틸-이미다졸리윰 (1-hecyl-3-methyl-imidazolium, HMIM), 1-헵틸-3-메틸-이미다졸리윰 (1-heptyl-3-methyl-imidazolium) 등의 양이온 염과 헥사플루오로안티모네이트 (SbF6), 헥사플루오로포스페이트 (PF6), 테트라플루오로보레이트 (BF4), 트리풀루오로메탄술포네이트 (OTf), 아세테이트 (OAc)등의 음이온 그룹을 함유하는 이미다졸리윰 염이 있다.Specific examples of the ionic liquids include 1-ethyl-3-methyl-imidazolium (EMI), 1-methyl-3-propyl-imidazoli 윰 (1- methyl-3-propyl-imidazolium (PMIM), 1-butyl-3-methyl-imidazolium (BMIM), 1-methyl-3-pentyl-imidazoli 졸 ( 1-methyl-3-pentyl-imidazolium (PMIM), 1-hecyl-3-methyl-imidazolium (HMI), 1-heptyl-3-methyl-imidazoli Cationic salts such as 윰 (1-heptyl-3-methyl-imidazolium) and hexafluoroantimonate (SbF 6 ), hexafluorophosphate (PF 6 ), tetrafluoroborate (BF 4 ), and tripulouro There are imidazoline salts containing anionic groups such as methanesulfonate (OTf), acetate (OAc) and the like.
앞서 언급한 바와 같이 화학식 1로 표시되는 이온성 액체 (ionic liquid)는 공기와 수분에 안정하며 용매로서의 많은 장점을 갖고 있어 기존의 유기용매를 대체할 수 있는 새로운 용매로 최근에 조망받고 있다 (참조문헌: T. Welton, Chem. Rev. 1999, 99, 2071; K. R. Seddon,J. Chem. Tech. Biotechnol. 1997,68, 351; Y. Chauvin, H. Olivier,CHEMTECH,1995, 26). 이러한 이온성 액체는 환경친화적이며 휘발성이 없고, 인화성이 없으며, 열적 안정성이 우수하며, 높은 용매화 능력 등 용매로서의 많은 장점을 가지고 있다. 이밖에도 금속에 대한 배위결합 능력이 거의 없어 촉매반응에 사용하기가 매우 적합한 장점을 갖는다. 더욱이 키랄 살렌금속촉매와 같은 극성 또는 이온성 성질을 지닌 촉매는 이온성 액체 내에 고정화되어 반응물과 생성물로부터 쉽게 분리될 수 있다.As mentioned above, the ionic liquid represented by the formula (1) is stable to air and moisture and has many advantages as a solvent, and thus has recently been viewed as a new solvent that can replace the existing organic solvent. T. Welton, Chem. Rev. 1999, 99, 2071; KR Seddon, J. Chem. Tech.Biotechnol. 1997 , 68 , 351; Y. Chauvin, H. Olivier, CHEMTECH , 1995 , 26). Such ionic liquids are environmentally friendly, volatile, nonflammable, have excellent thermal stability, and have many advantages as solvents such as high solvation ability. In addition, there is little coordination ability to the metal has the advantage of being very suitable for use in catalysis. Moreover, catalysts with polar or ionic properties, such as chiral salen metal catalysts, can be immobilized in ionic liquids and easily separated from the reactants and products.
또한 화학식 1로 표시되는 이미다졸리윰 염은 이미다졸리윰의 치환체와 음이온에 따라 용매화 능력이 변화한다. 1-부틸-3-메틸이미다졸리윰 염의 경우, PF6, SbF6등의 염은 소수성을 띠어 물과 섞이지 않으며 포화 탄화수소, 벤젠, 디알킬 에테르 등과도 섞이지 않게 되지만, 이들의 BF4, TfO 등의 염은 친수성을 나타낸다. 따라서 NaOCl을 포함하는 수용액을 사용하는 비대칭 에폭시화 반응 조건 및 화학식 1의 이미다졸리윰 염의 용매화 특성을 고려해 볼 때, 물에 대해 불용성인 이미다졸리윰 염이 올레핀의 비대칭 에폭시화 반응에서 키랄 촉매를 고정화시키는 데 매우 바람직하다. 그중, 상기 화학식 1의 염 중 1-부틸-3-메틸이미다졸리윰 염의 경우 A-가 물에 대해 불용성인 PF6 -또는 SbF6 -인 것이 더욱 바람직하다.In addition, the solvation ability of the imidazolizin salt represented by the formula (1) varies depending on the substituent and anion of the imidazolysin. In the case of the 1-butyl-3-methylimidazolysone salt, salts such as PF 6 and SbF 6 are hydrophobic and do not mix with water and do not mix with saturated hydrocarbons, benzene, dialkyl ethers, etc., but their BF 4 , TfO Salts, etc. show hydrophilicity. Therefore, considering the asymmetric epoxidation reaction conditions using an aqueous solution containing NaOCl and the solvation properties of the imidazolybene salt of formula 1, the imidazolybine salts which are insoluble in water are the chiral in the asymmetric epoxidation of olefins. Very preferred for immobilizing the catalyst. Among them, in the case of 1-butyl-3-methylimidazolysone salt in the salt of Formula 1, A - is more preferably PF 6 - or SbF 6 - which is insoluble in water.
2. 키랄 살렌금속촉매2. Chiral Salen Metal Catalyst
본 발명의 키랄 에폭사이드의 제조방법에 사용될 수 있는 키랄 살렌금속촉매에는 기존에 사용된 모든 키랄 살렌금속촉매 [E. N. Jacobsen, Asymmetric Catalytic Epoxidation of Unfunctionalized Olefins in Catalytic Asymmetric Synthesis (I. Ojima, Ed.), VCH, New York, Chapter 4.2, 1993; E. N. Jacobsen, M. H. Wu, Epoxidation of Alkenes Other than Allylic Alcohols in Comprehensive Asymmetric Catalysis (II); E. N. Jacobsen, A. Pfaltz, H. Yamamoto (Eds.), Springer Verlag, Berlin Heidelberg, Chapter 18.2, 1999 ; 미국특허 US 5,637,739 (1997) ; 미국특허 US 5,663,393 (1997) ; 미국특허 US 5,420,314 (1995); 미국특허 US 5,599,957 (1997) ; 국제특허 WO 93/03838 (1993) ; 국제특허 WO 94/03271 (1994) ; 미국특허 US 5,352,814 (1994) ; 미국특허 US 5,639,889 (1997) ; 미국특허 US 5,916,975 (1999)] 가 포함된다. 키랄 살렌금속촉매는 반응용매, 산화제, 반응온도 등의 반응조건이 거의 동일한 상태에서 작용하기 때문에 본 발명에서 특징으로 하는 이미다졸리윰 염은 모든 키랄 살렌금속촉매와 더불어 유효하게 사용될 수 있다.Chiral salen metal catalysts that can be used in the method for preparing chiral epoxides of the present invention include all conventional chiral salen metal catalysts [E. N. Jacobsen, Asymmetric Catalytic Epoxidation of Unfunctionalized Olefins in Catalytic Asymmetric Synthesis (I. Ojima, Ed.), VCH, New York, Chapter 4.2, 1993; E. N. Jacobsen, M. H. Wu, Epoxidation of Alkenes Other than Allylic Alcohols in Comprehensive Asymmetric Catalysis (II); E. N. Jacobsen, A. Pfaltz, H. Yamamoto (Eds.), Springer Verlag, Berlin Heidelberg, Chapter 18.2, 1999; US Patent US 5,637,739 (1997); United States Patent US 5,663,393 (1997); US Patent US 5,420,314 (1995); U.S. Patent 5,599,957 (1997); International Patent WO 93/03838 (1993); International Patent WO 94/03271 (1994); US Patent US 5,352,814 (1994); United States Patent US 5,639,889 (1997); US Patent US 5,916,975 (1999). Since the chiral salen metal catalyst operates under almost the same reaction conditions such as a reaction solvent, an oxidizing agent, and a reaction temperature, the imidazolyzone salt featured in the present invention can be effectively used with all chiral salen metal catalysts.
본 발명에서 사용될 수 있는 키랄 살렌금속촉매의 구체적인 예를 하기에 예시하면 다음과 같다.Specific examples of the chiral salen metal catalyst that can be used in the present invention are as follows.
1) 구체적인 첫 번째 예로는 하기 화학식 2 로 표시되는 구조를 갖는 키랄 살렌금속촉매이다.1) A specific first example is a chiral salen metal catalyst having a structure represented by the following Chemical Formula 2.
상기 화학식 2에서,In Chemical Formula 2,
R1, R2, R3, R4는 서로 독립적인 수소, 알킬, 카르복실기, 아릴 또는 치환된 아릴기이며 아릴기의 치환체로는 할로겐, 알킬, 알콕시, 시아노 또는 나이트로기이다. 또한 R1, R2, R3, R4는 서로 연결되어 C1∼ C8의 고리를 형성할 수 있다.R 1 , R 2 , R 3 , R 4 are hydrogen, alkyl, carboxyl, aryl or substituted aryl groups independent of one another and the substituents of the aryl groups are halogen, alkyl, alkoxy, cyano or nitro groups. In addition, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 may be connected to each other to form a C 1 to C 8 ring.
X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8은 서로 독립적인 수소, 할로겐, 알킬, 실릴, 실릴알콕시, 알켄닐, 알킨닐, 히드록시, 아미노, 니트로, 티올, 이미노, 아미도, 포스포릴, 카르보닐 또는 설포닐이다.X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 , X 6 , X 7 , X 8 are independently of each other hydrogen, halogen, alkyl, silyl, silylalkoxy, alkenyl, alkynyl, hydroxy, amino, nitro , Thiol, imino, amido, phosphoryl, carbonyl or sulfonyl.
Y1, Y2는 서로 독립적이며 수소 또는 알킬기이다.Y 1 , Y 2 are independent of each other and are hydrogen or an alkyl group.
M은 전이금속이며 바람직하게는 Mn, Cr, Fe, Co, Ti, V, Ru 또는 Os 이며, 더욱 바람직하기로는 Mn이다.M is a transition metal and is preferably Mn, Cr, Fe, Co, Ti, V, Ru or Os, more preferably Mn.
A는 음이온을 나타내며 바람직하게는 Cl, CH3C00, PF6, BF4또는 SbF6이다.A represents an anion and is preferably Cl, CH 3 C00, PF 6 , BF 4 or SbF 6 .
상기 화학식 2의 구조를 가진 많은 키랄 살렌금속촉매들이 합성되어 키랄 에폭사이드의 제조에 이용되었다 [Jacobsen et al.,J. Am. Chem. Soc.,1991,113, 7063 ; Jacobsen et al.,Tetrahedron Letters,1995,36, 5123, 5457].Many chiral salen metal catalysts having the structure of Formula 2 were synthesized and used to prepare chiral epoxides [Jacobsen et al., J. Am. Chem. Soc. , 1991 , 113 , 7063; Jacobsen et al., Tetrahedron Letters , 1995 , 36 , 5123, 5457.
상기 화학식 2에서 바람직하게는 하기 화학식 2a, 화학식 2d로 표시되는 화합물이다.In Formula 2, preferably, the compound is represented by the following Formulas 2a and 2d.
상기 화학식 2a에서,In Chemical Formula 2a,
수소원자 (1) 과 (2)는 서로 트랜스 위치에 있으며, R 은 탄소수 1 - 4 개의 1차, 2차 또는 3차 알킬기, 할로겐기, 탄소수 1 - 4 개 알콕시기 또는 트리알킬실릴옥시 ( -O-SiR1,R2,R3)이며, 트리알킬실릴옥시에서 R1,R2,R3는 서로 독립적인 탄소수 1 - 4 개의 알킬기이다. A 는 Cl, CH3C00, PF6, BF4또는 SbF6이다.Hydrogen atoms (1) and (2) are in a trans position with each other, R is a C 1-4 primary, secondary or tertiary alkyl group, halogen group, C 1-4 alkoxy group or trialkylsilyloxy (- O-SiR 1 , R 2 , R 3 ), and in trialkylsilyloxy, R 1 , R 2 , R 3 is an alkyl group having 1 to 4 carbons independent of each other. A is Cl, CH 3 C00, PF 6 , BF 4 or SbF 6 .
상기 화학식 2a 로 표시되는 키랄 살렌금속촉매는 더욱 바람직하게는 하기 화학식 2b, 2c 이다.The chiral salen metal catalyst represented by Chemical Formula 2a is more preferably the following Chemical Formulas 2b and 2c.
상기 화학식 2d에서,In Chemical Formula 2d,
수소원자 (1) 과 (2)는 서로 트랜스 위치에 있으며, R 은 탄소수 1 - 4 개의 1차, 2차 또는 3차 알킬기, 할로겐기, 탄소수 1 - 4의 알콕시기 또는 트리알킬실릴옥시 ( -O-SiR1, R2, R3)이며 트리알킬실릴옥시에서 R1, R2, R3는 서로 독립적인 탄소수 1 - 4 개의 알킬기이고, A 는 Cl, CH3C00, PF6, BF4또는 SbF6이다.Hydrogen atoms (1) and (2) are in a trans position with each other, R is a C1-4 primary, secondary or tertiary alkyl group, a halogen group, a C1-4 alkoxy group or trialkylsilyloxy (- O-SiR 1 , R 2 , R 3 ) and in trialkylsilyloxy R 1 , R 2 , R 3 are independently alkyl groups of 1 to 4 carbon atoms, and A is Cl, CH 3 C00, PF 6 , BF 4 Or SbF 6 .
상기 화학식 2d에서 바람직하게는 하기 화학식 2e, 화학식 2f로 표시되는 화합물이다.In the above formula (2d) is preferably a compound represented by the following formula (2e), (2f).
2) 구체적인 두 번째 예로는 하기 화학식 3 으로 표시되는 구조를 갖는 키랄 살렌금속촉매이다.2) A second specific example is a chiral salen metal catalyst having a structure represented by the following Chemical Formula 3.
상기 화학식 3에서,In Chemical Formula 3,
R1, R2, R3, R4는 서로 독립적인 수소, 알킬, 카르복실기, 아릴 또는 치환된 아릴기이며 아릴기의 치환체로는 할로겐, 알킬, 알콕시, 시아노 또는 나이트로기이이다. 또한 R1, R2, R3, R4는 서로 연결되어 탄소수 4 - 8개의 고리를 형성할 수 있다.R 1 , R 2 , R 3 , R 4 are hydrogen, alkyl, carboxyl, aryl or substituted aryl groups independent of one another and the substituents of the aryl groups are halogen, alkyl, alkoxy, cyano or nitro groups. In addition, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 may be connected to each other to form a ring having 4 to 8 carbon atoms.
X1, X2, X3, X4, X5, X6은 서로 독립적인 수소, 할로겐, 알킬, 실릴, 실릴알콕시, 알켄닐, 알킨닐, 히드록시, 아미노, 니트로, 티올, 이미노, 아미도, 포스포릴, 카르보닐 또는 설포닐이고, X1과 X2, X4와 X5는 서로 연결되어 벤젠고리를 형성할 수 있다.X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 , X 6 are independently of each other hydrogen, halogen, alkyl, silyl, silylalkoxy, alkenyl, alkynyl, hydroxy, amino, nitro, thiol, imino, Amido, phosphoryl, carbonyl or sulfonyl, and X 1 and X 2 , X 4 and X 5 may be linked to each other to form a benzene ring.
R5, R6, R7, R8은 키랄성을 주는 치환체이며 서로 독립적인 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴기이며 아릴기의 치환체로는 할로겐, 알킬, 알콕시, 시아노 또는 나이트로기이다. R6과 X1, R8과 X4는 서로 연결되어 탄소수 5 - 6개의 고리를 형성할 수 있다.R 5 , R 6 , R 7 , and R 8 are substituents giving chirality and are independently of each other an alkyl, aryl or substituted aryl group and the substituents of the aryl group are halogen, alkyl, alkoxy, cyano or nitro groups. R 6 and X 1 , R 8 and X 4 may be linked to each other to form a ring having 5 to 6 carbon atoms.
Y1, Y2는 서로 독립적이며 수소, 알킬기 이다.Y 1 and Y 2 are independent of each other and are a hydrogen or an alkyl group.
M은 전이금속이며 바람직하게는 Mn, Cr, Fe, Co, Ti, V, Ru 또는 Os 이며, 더욱 바람직하기로는 Mn이다.M is a transition metal and is preferably Mn, Cr, Fe, Co, Ti, V, Ru or Os, more preferably Mn.
A는 음이온을 나타내며 바람직하게는 Cl, CH3C00, PF6, BF4또는 SbF6이다A represents an anion and is preferably Cl, CH 3 C00, PF 6 , BF 4 or SbF 6
상기 화학식 3 으로 표시되는 키랄 살렌금속촉매는 바람직하게는 하기 화학식 3a 과 3b로 표시되는 촉매로서 소위 가츠끼촉매 (Katsuki's Catalyst)[ 미국특허 US 5,420,314 (1995); 미국특허 US 5,599,957 (1997) ; 미국특허 US 5,352,814 (1994) ; 미국특허 US 5,639,889 (1997) ]이다.The chiral salen metal catalyst represented by Chemical Formula 3 is preferably a catalyst represented by the following Chemical Formulas 3a and 3b (Katsuki's Catalyst) [US Pat. No. 5,420,314 (1995); U.S. Patent 5,599,957 (1997); US Patent US 5,352,814 (1994); United States Patent US 5,639,889 (1997).
상기 화학식 3a에서,In Chemical Formula 3a,
수소원자 (1) 과 (2)는 서로 트랜스 위치에 있으며 R1은 수소 또는 메틸기이며, R2는 메틸기 또는 페닐기이며 바람직하게는 페닐기이고, A 는 음이온을 나타내며 바람직하게는 Cl, CH3C00, PF6, BF4또는 SbF6이다.Hydrogen atoms (1) and (2) are in trans position with each other, R 1 is hydrogen or methyl group, R 2 is methyl group or phenyl group, preferably phenyl group, A represents an anion and preferably Cl, CH 3 C00, PF 6 , BF 4 or SbF 6 .
상기 화학식 3b에서,In Chemical Formula 3b,
수소원자 (1) 과 (2)는 서로 트랜스 위치에 있으며 R1은 수소 또는 메틸기이고, R2는 메틸기, 에틸기 또는 프로필기이며 R3는 수소, 메틸기 또는 에틸기이며 또한 R2와 R3는 메틸렌기로서 서로 결합(-CH2-CH2-)하여 탄소수 5개의 고리를 형성할 수 있고, A 는 음이온을 나타내며 바람직하게는 Cl, CH3C00, PF6, BF4또는 SbF6이다.Hydrogen atoms (1) and (2) are in trans position with each other, R 1 is hydrogen or methyl group, R 2 is methyl group, ethyl group or propyl group, R 3 is hydrogen, methyl group or ethyl group and R 2 and R 3 are methylene It can be bonded to each other as a group (-CH 2 -CH 2- ) to form a ring having 5 carbon atoms, A represents an anion and preferably Cl, CH 3 C00, PF 6 , BF 4 or SbF 6 .
3) 구체적인 세번째 예로 하기 화학식 4 로 표시되는 구조를 가지는 키랄 살렌금속 촉매이다.3) A third specific example is a chiral salen metal catalyst having a structure represented by the following formula (4).
상기 화학식 4에서,In Chemical Formula 4,
R1, R2는 서로 독립적인 수소, 알킬, 카르복실기, 아릴 또는 치환된 아릴기이며 아릴기의 치환체로는 할로겐, 알킬, 알콕시, 시아노 또는 나이트로기이다.R 1 , R 2 are hydrogen, alkyl, carboxyl, aryl or substituted aryl groups independent of one another and the substituents of the aryl groups are halogen, alkyl, alkoxy, cyano or nitro groups.
B 는 헤테로 화합물로서 산소, NR, 황, 술폰 또는 술폭사이드 이며 NR기에서 R은 알킬, 아릴, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알킬술포닐 또는 아릴술포닐기 이고 n 은 1 에서 3 이다.B is oxygen, NR, sulfur, sulfone or sulfoxide as hetero compound, R in NR group is alkyl, aryl, alkylcarbonyl, arylcarbonyl, alkylsulfonyl or arylsulfonyl group and n is 1 to 3.
X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8은 서로 독립적인 수소, 할로겐, 알킬, 실릴, 실릴알콕시, 알켄닐, 알킨닐, 히드록시, 아미노, 니트로, 티올, 이미노, 아미도, 포스포릴, 카르보닐 또는 설포닐이다.X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 , X 6 , X 7 , X 8 are independently of each other hydrogen, halogen, alkyl, silyl, silylalkoxy, alkenyl, alkynyl, hydroxy, amino, nitro , Thiol, imino, amido, phosphoryl, carbonyl or sulfonyl.
Y1, Y2는 서로 독립적이며 수소 또는 알킬기이다.Y 1 , Y 2 are independent of each other and are hydrogen or an alkyl group.
M은 전이금속이며 바람직하게는 Mn, Cr, Fe, Co, Ti, V, Ru 또는 Os 이며, 더욱 바람직하기로는 Mn이다.M is a transition metal and is preferably Mn, Cr, Fe, Co, Ti, V, Ru or Os, more preferably Mn.
A는 음이온을 나타내며 바람직하게는 Cl, CH3C00, PF6, BF4또는 SbF6 이다.A represents an anion and preferably Cl, CH3C00, PF6, BF4Or SbF6 to be.
상기 구조를 가지는 키랄 살렌금속촉매 대표적인 촉매는 다음과 같다 [미국특허 US 5,916,975 (1999); Song et al.,Chem. Commun.,2000, 615 ].Representative catalysts of the chiral salen metal catalyst having the above structure are as follows [US Patent No. 5,916,975 (1999); Song et al., Chem. Commun ., 2000 , 615].
상기 구조식에서 R 은 1차 알킬, 2차 알킬, 3차 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴기를 나타낸다.R in the above formula represents a primary alkyl, secondary alkyl, tertiary alkyl, cycloalkyl, aryl or substituted aryl group.
상기 화학식 4로 표시되는 키랄 살렌금속촉매는 더욱 바람직하게는 하기 화학식 4a, 4d 이다.More preferably, the chiral salen metal catalyst represented by Chemical Formula 4 is represented by the following Chemical Formulas 4a and 4d.
상기 화학식 4a에서,In Chemical Formula 4a,
수소원자 (1) 과 (2)는 서로 트랜스 위치에 있으며 R1은 1차 알킬기, 2차 알킬기, 3차 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타내고, R2은 탄소수 1 - 4 개의 1차, 2차 또는 3차 알킬기, 할로겐기, 탄소수 1 - 4의 알콕시기 또는 트리알킬실릴옥시 ( -O-SiR1,R2,R3)이며 트리알킬실릴옥시에서 R1,R2,R3는 서로 독립적인 탄소수 1 - 4 개의 알킬기이며 X는 메틸렌기(-CH2-), 카르보닐기(-CO-) 또는 카르복실기(-COO-)이고, A 는 Cl, CH3C00, PF6, BF4또는 SbF6이다.Hydrogen atoms (1) and (2) are in a trans position with each other, R 1 represents a primary alkyl group, secondary alkyl group, tertiary alkyl group, cycloalkyl group, aryl group or heteroaryl group, and R 2 represents 1 to 4 carbon atoms Secondary, secondary or tertiary alkyl groups, halogen groups, alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms or trialkylsilyloxy (-O-SiR 1 , R 2 , R 3 ), and R 1 , R 2 , R in trialkylsilyloxy 3 is an independent alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, X is a methylene group (-CH 2- ), a carbonyl group (-CO-) or a carboxyl group (-COO-), and A is Cl, CH 3 C00, PF 6 , BF 4 or SbF 6 .
상기 화학식 4a로 표시되는 키랄 살렌금속촉매는 더욱 바람직하게는 하기 화학식 4b, 4c 로 표시되는 화합물이다.The chiral salen metal catalyst represented by Chemical Formula 4a is more preferably a compound represented by the following Chemical Formulas 4b and 4c.
상기 화학식 4b에서,In Chemical Formula 4b,
R은 1차 알킬기, 2차 알킬기, 3차 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타내고 X는 메틸렌기(-CH2-), 카르보닐기(-CO-) 또는 카르복실기(-COO-)이다.R represents a primary alkyl group, secondary alkyl group, tertiary alkyl group, cycloalkyl group, aryl group or heteroaryl group, and X is methylene group (-CH 2- ), carbonyl group (-CO-) or carboxyl group (-COO-).
상기 화학식 4c에서,In Chemical Formula 4c,
R은 1차 알킬기, 2차 알킬기, 3차 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타내고 X는 메틸렌기(-CH2-), 카르보닐기(-CO-) 또는 카르복실기(-COO-)이다.R represents a primary alkyl group, secondary alkyl group, tertiary alkyl group, cycloalkyl group, aryl group or heteroaryl group, and X is methylene group (-CH 2- ), carbonyl group (-CO-) or carboxyl group (-COO-).
상기 화학식 4d에서,In Chemical Formula 4d,
수소원자 (1) 과 (2)는 서로 트랜스 위치에 있으며 R 은 탄소수 1 - 4 개의 1차, 2차 또는 3차 알킬기, 할로겐기, 탄소수 1 - 4의 알콕시기 또는 트리알킬실릴옥시 ( -O-SiR1,R2,R3)이며 트리알킬실릴옥시에서 R1,R2,R3는 서로 독립적인 탄소수 1 - 4 개의 알킬기이고, A 는 Cl, CH3C00, PF6, BF4또는 SbF6이다.Hydrogen atoms (1) and (2) are in a trans position with each other and R is a C1-4 primary, secondary or tertiary alkyl group, a halogen group, a C1-4 alkoxy group or trialkylsilyloxy (-O -SiR 1 , R 2 , R 3 ) and in trialkylsilyloxy R 1 , R 2 , R 3 is an alkyl group having 1 to 4 carbons independent of each other, A is Cl, CH 3 C00, PF 6 , BF 4 or SbF 6 .
상기 화학식 4d로 표시되는 키랄 살렌금속촉매는 더욱 바람직하게는 하기 화학식 4e, 4f 로 표시되는 화합물이다.The chiral salen metal catalyst represented by Chemical Formula 4d is more preferably a compound represented by the following Chemical Formulas 4e and 4f.
4) 구체적인 네번째 예로 하기 화학식 5 로 표시되는 구조를 가지는 키랄 살렌금속 촉매이다.4) Specific fourth example is a chiral salen metal catalyst having a structure represented by the following formula (5).
상기 화학식 5에서,In Chemical Formula 5,
X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8은 서로 독립적인 수소, 할로겐, 알킬, 실릴, 실릴알콕시, 알켄닐, 알킨닐, 히드록시, 아미노, 니트로, 티올, 이미노, 아미도, 포스포릴, 카르보닐 또는 설포닐이다.X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 , X 6 , X 7 , X 8 are independently of each other hydrogen, halogen, alkyl, silyl, silylalkoxy, alkenyl, alkynyl, hydroxy, amino, nitro , Thiol, imino, amido, phosphoryl, carbonyl or sulfonyl.
Y1, Y2는 서로 독립적이며 수소 또는 알킬기이다.Y 1 , Y 2 are independent of each other and are hydrogen or an alkyl group.
Z1, Z2, Z3, Z4는 서로 독립적인 수소, 알킬, 할로겐, 시아노 또는 나이트로기이다.Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 are hydrogen, alkyl, halogen, cyano or nitro groups independent of each other.
M은 전이금속이며 바람직하게는 Mn, Cr, Fe, Co, Ti, V, Ru 또는 Os 이며, 더욱 바람직하기로는 Mn이다.M is a transition metal and is preferably Mn, Cr, Fe, Co, Ti, V, Ru or Os, more preferably Mn.
A는 음이온을 나타내며 바람직하게는 Cl, CH3C00, PF6, BF4또는 SbF6이다.A represents an anion and is preferably Cl, CH 3 C00, PF 6 , BF 4 or SbF 6 .
상기 화학식 5로 표시되는 키랄 살렌금속촉매는 더욱 바람직하게는 하기 화학식 5a 이다.The chiral salen metal catalyst represented by Chemical Formula 5 is more preferably Chemical Formula 5a.
상기 화학식 5a에서,In Chemical Formula 5a,
R 은 탄소수 1 - 4 개의 1차, 2차 또는 3차 알킬기, 할로겐기, 탄소수 1 - 4의 알콕시기 또는 트리알킬실릴옥시 ( -O-SiR1, R2, R3)이며 트리알킬실릴옥시에서 R1, R2, R3는 서로 독립적인 탄소수 1 - 4 개의 알킬기이고, A 는 Cl, CH3C00, PF6, BF4또는 SbF6이다.R is a C 1-4 primary, secondary or tertiary alkyl group, a halogen group, a C 1-4 alkoxy group or trialkylsilyloxy (-O-SiR 1 , R 2 , R 3 ) and trialkylsilyloxy In which R 1 , R 2 , R 3 are independently alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, and A is Cl, CH 3 C00, PF 6 , BF 4 or SbF 6 .
한편 하기 반응식 1로 표시되는 비대칭 에폭시화 반응은 알켄과 키랄 살렌금속촉매를 이미다졸리윰 염 또는 상기 염과 다른 유기용매와의 혼합용매에 첨가하여 용해시킨 후 다양한 산화제를 사용하여 실시한다.On the other hand, the asymmetric epoxidation reaction represented by the following Scheme 1 is carried out using various oxidants after dissolving the alkene and chiral salen metal catalyst in the imidazolysin salt or a mixed solvent of the salt and other organic solvents.
반응식 1Scheme 1
상기 반응식 1에서 A, B, C 및 D는 올레핀의 치환기를 의미하며, *는 광학 활성을 나타내는 위치를 의미한다.In Scheme 1, A, B, C, and D mean a substituent of an olefin, and * means a position showing optical activity.
산화제로는 NaOCl, m-클로로퍼벤조산 (m-chloroperbenzoic acid), 이오도실벤젠 (PhIO, iodosylbenzene), 소듐 퍼아이오데이트(NaIO4), 테트라부틸알모늄 퍼아이오데이트(Bu4NIO4) 등 에폭시화 반응시 일반적으로 사용되는 산화제가 사용될 수 있으며 경제성을 고려하여 가정 저렴한 NaOCl 수용액이 주로 사용된다.The oxidizing agent is NaOCl, m-chloroperbenzoic acid, iodosylbenzene, sodium periodate (NaIO 4 ), tetrabutylalmonium periodate (Bu 4 NIO 4 ), etc. In the epoxidation reaction, commonly used oxidants may be used, and inexpensive aqueous NaOCl solution is mainly used in consideration of economical efficiency.
Ⅱ. 키랄 살렌금속촉매의 회수방법II. Recovery method of chiral salen metal catalyst
본 발명에서는 키랄 에폭사이드를 제조한 후 키랄 살렌금속촉매를 이온성 액체에 고정시켜 키랄 살렌금속촉매를 회수하는 방법을 제공한다.The present invention provides a method for recovering a chiral salen metal catalyst by preparing a chiral epoxide and then fixing the chiral salen metal catalyst to an ionic liquid.
구체적으로 키랄 살렌금속촉매를 이용하여 올레핀의 비대칭 에폭시화 반응에 의해 키랄 에폭사이드를 제조하는 방법에 있어서 키랄 살렌금속촉매를 회수하는 방법은;Specifically, in the method for producing a chiral epoxide by asymmetric epoxidation of olefin using a chiral salen metal catalyst, a method for recovering a chiral salen metal catalyst;
1) 화학식 1로 표시되는 이온성 액체 또는 다른 용매와의 혼합 용매에서 키랄 살렌금속촉매를 사용하여 올레핀의 비대칭 에폭시화 반응을 실시하는 단계 (단계 1);1) performing an asymmetric epoxidation reaction of an olefin using a chiral salen metal catalyst in an ionic liquid represented by Formula 1 or a mixed solvent with another solvent (step 1);
2) 반응 종료 후 유기층을 분리하여 통상의 후처리 (work-up) 과정을 실시하고 농축시키는 단계 (단계 2); 및2) separating the organic layer after completion of the reaction, performing a conventional work-up process and concentrating (step 2); And
3) 잔사에 유기 용매를 넣고 추출법에 의해 상층인 유기층과 하층인 이온성 액체층을 분리하여 이온성 액체 내에 고정화된 키랄 살렌금속촉매를 회수하는 단계 (단계 3)로 이루어진다.3) The organic solvent is added to the residue, and the organic layer and the lower ionic liquid layer are separated by extraction to recover the chiral salen metal catalyst immobilized in the ionic liquid (step 3).
단계 1에서는 이온성 액체 내에서 키랄 살렌금속촉매를 사용하여 올레핀을 비대칭 에폭시화한다.In step 1, the olefin is asymmetrically epoxidized using a chiral salen metal catalyst in an ionic liquid.
이온성 액체는 전술한 화학식 1로 표시되는 소수성의 이미다졸리윰 염이 단독으로 사용되거나, 또는 메틸렌클로라이드, 클로로벤젠, 벤젠 등의 유기 용매와 혼합하여 사용할 수 있다. 단계 1은 이온성 액체 또는 다른 용매와 혼합 사용하는 것을 제외하고는 NaOCl; m-클로로벤조산 (m-chloroperbenzoic acid), N-메틸모폴린 N-옥사이드 (N-methylmorpholine N-oxide), 이오도실벤젠 (PhIO, iodosylbenzene) 등의 산화제를 사용하는 통상의 비대칭 에폭시화 반응 조건으로 실시한다 (N. H. Lee, A. R. Muci, E. N. Jacobsen,Tetrahedron Lett.1991,32, 5055).The ionic liquid may be used singly or in combination with an organic solvent such as methylene chloride, chlorobenzene, benzene, or the like. Step 1 comprises NaOCl, except for use with ionic liquids or other solvents; Conventional asymmetric epoxidation reaction conditions using an oxidizing agent such as m-chloroperbenzoic acid, N-methylmorpholine N-oxide, and iodosylbenzene (NH Lee, AR Muci, EN Jacobsen, Tetrahedron Lett . 1991 , 32 , 5055).
단계 2에서는 단계 1에서 얻은 유기층을 후처리 (work-up) 과정을 실시하고 농축시킨다.In step 2, the organic layer obtained in step 1 is subjected to a work-up process and concentrated.
후처리 과정은 유기 합성에서 통상적으로 사용되는 후처리 방법에 의해 실시한다. 예를 들어 단계 1에서 얻은 유기층을 소금물로 세척, 무수 황산 마그네슘 등을 사용한 건조, 여과, 감압 증류 하는 과정이 포함되며, 반응 생성물의 종류와 특성에 따라 달라질 수 있다.The post-treatment process is carried out by post-treatment methods commonly used in organic synthesis. For example, washing the organic layer obtained in step 1 with brine, drying with anhydrous magnesium sulfate, filtration, distillation under reduced pressure, and may vary depending on the type and characteristics of the reaction product.
단계 3에서는 유기 추출법 혹은 증류를 통해 키랄 에폭사이드를 이온성 액체 내에 고정화된 키랄 살렌금속촉매와 분리하여 본 발명을 완성한다.In step 3, the chiral epoxide is separated from the chiral salen metal catalyst immobilized in the ionic liquid by organic extraction or distillation to complete the present invention.
단계 2에서 얻은 농축된 유기물 중 키랄 에폭사이드는 유기용매로 추출하며, 추출 과정에서 상층인 유기층에는 키랄 에폭사이드가, 하층에는 키랄 살렌금속 촉매를 포함하여 이온성 액체층이 존재하게 된다. 상층을 선택 분리하고 통상적인 칼럼 크로마토그래피, 증류 또는 재결정 등의 정제과정을 거쳐 순수한 키랄 에폭시사이드를 얻게된다. 하층은 키랄 살렌금속촉매를 포함한 이온성 액체층으로 상층과 쉽게 분리가 가능하여 상기 키랄 살렌금속촉매를 쉽게 회수할 수 있다. 이때 회수된 키랄 살렌금속촉매는 이온성 액체 내에 고정된 상태 그대로 다음의 올레핀의 비대칭 에폭시화 반응에 재사용될 수 있다.The chiral epoxide in the concentrated organic material obtained in step 2 is extracted with an organic solvent, and in the extraction process, an ionic liquid layer includes a chiral epoxide in an upper layer and a chiral salen metal catalyst in a lower layer. The upper layer is selectively separated and purified through conventional column chromatography, distillation or recrystallization to obtain pure chiral epoxysides. The lower layer is an ionic liquid layer containing a chiral salen metal catalyst and can be easily separated from the upper layer, thereby easily recovering the chiral salen metal catalyst. At this time, the recovered chiral salen metal catalyst can be reused in the asymmetric epoxidation reaction of the next olefin as it is fixed in the ionic liquid.
단계 3의 추출시 사용되는 유기 용매로는 반응 생성물인 키랄 에폭사이드를 녹일 수 있는 반면, 이온성 액체와 섞이지 않는 것이면 모두 가능하며, 바람직하게는 헥산, 벤젠, 클로로벤젠, 디에틸에테르, 이소프로판올 등이 사용된다. 또한 추출시 유기 용매를 첨가한 후 교반시키게 되면 추출 효과가 증가한다.The organic solvent used in the extraction of step 3 may dissolve the chiral epoxide, which is a reaction product, but may be any one that does not mix with an ionic liquid, and preferably hexane, benzene, chlorobenzene, diethyl ether, isopropanol, and the like. This is used. In addition, the extraction effect is increased by stirring after adding the organic solvent during extraction.
또한 단계 3에서 생성물인 키랄 에폭사이드의 끓는점이 낮은 경우 단계 2에서 얻은 농축된 유기물로부터 직접 증류하여 이온성 액체 내에 고정화된 키랄 살렌금속촉매로 부터 분리할 수도 있다.If the boiling point of the product chiral epoxide in step 3 is also low, it can be separated directly from the chiral salen metal catalyst immobilized in the ionic liquid by distillation directly from the concentrated organics obtained in step 2.
상술한 바와 같이 본 발명을 통하여 이온성 액체 용매에서 키랄 살렌금속촉매 존재하에 올레핀과 산화제를 반응시켜 비대칭 에폭시화 반응에 의해 키랄 에폭사이드를 제조하고, 고가의 키랄 살렌금속촉매를 간단히 회수할 수 있게 되었다.As described above, chiral epoxide is prepared by an asymmetric epoxidation reaction by reacting an olefin and an oxidizing agent in the presence of a chiral salen metal catalyst in an ionic liquid solvent, thereby easily recovering an expensive chiral salen metal catalyst. It became.
본 발명에서와 같이 올레핀의 비대칭 에폭시화 반응을 이온성 액체 단독 또는 다른 유기 용매를 포함하는 혼합 용매에서 실시함으로써 상기 이온성 액체를 사용하지 않은 비대칭 에폭시화 반응에 비해 반응시간이 현저히 단축되었고, 높은 수율과 광학 순도로 키랄 에폭사이드를 얻게 되었다.By carrying out the asymmetric epoxidation reaction of the olefin in a mixed solvent containing ionic liquid alone or other organic solvent as in the present invention, the reaction time is significantly shortened compared to the asymmetric epoxidation reaction without the ionic liquid. Yield and optical purity yielded chiral epoxides.
또한 에폭시화 반응후 반응 혼합물을 추출하여 상층에는 키랄 에폭사이드가, 하층에는 키랄 살렌금속촉매를 포함하는 이온성 액체가 존재하여 쉽게 상기 두 층을 분리함으로써 원하는 목적물을 얻고, 키랄 살렌금속촉매는 이온성 액체에 고정화시킨 형태로 회수하게 된다. 특히 회수된 키랄 살렌금속촉매 이온성 액체내에 고정화된 상태 그대로 올레핀의 비대칭 에폭시화 반응에 재사용될 수 있으며 반복사용횟수가 거듭될수록 얻어진 키랄 에폭사이드의 광학순도가 조금씩 감소하는 경향을 보이나 여전히 좋은 수율로 높은 광학순도를 지는 고가의 키랄 에폭사이드를 얻을 수 있었다.In addition, after the epoxidation reaction, the reaction mixture is extracted and an ionic liquid containing a chiral epoxide in the upper layer and a chiral salen metal catalyst is present in the lower layer, thereby easily separating the two layers to obtain a desired target, and the chiral salen metal catalyst is an ion. It is recovered in the form immobilized in the liquid. In particular, it can be reused in the asymmetric epoxidation reaction of olefins as it is immobilized in the recovered chiral salen metal catalyst ionic liquid. Expensive chiral epoxides with high optical purity were obtained.
이하 본 발명을 실시예에 의해 보다 상세히 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples.
단, 하기 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 발명의 범위가 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.However, the following examples are merely to illustrate the content of the present invention is not limited to the scope of the invention.
<실시예 1> 키랄 에폭사이드 제조 및 키랄 촉매의 회수 1Example 1 Preparation of Chiral Epoxide and Recovery of Chiral Catalyst 1
단계 1 : 비대칭 에폭시화 과정Step 1: Asymmetric Epoxidation Process
2,2-디메틸크로멘 (2,2-dimethylchromene, 5.0 g, 31.3 mmol)과 화학식 2b의 (R,R)-촉매 (0.79 g, 1.25 mmol)를 메틸렌클로라이드 30 ml와 3-부틸-1-메틸이미다졸리윰의 PF6염 7.5 ml의 혼합 용매에 첨가하였다. 산화제로 사용된 NaOCl는 일반가정용 표백제인 클로락스 (clorox, 유한양행 사)를 사용하였으며 부피비로 크로락스:0.05 M Na2HPO4= 2.5:1이 되도록 Na2HPO4를첨가하여 완충 액화하고 몇방울의 1N NaOH로 pH를 11.3으로 맞추었다 (N.H.Lee, A.R.Muci, E.N.Jacobsen,Tetrahedron Lett.,1991,32, 5055). pH 11.3의 NaOCl 용액을 반응 전에 0 ℃로 냉각하여 상기 촉매와 올레핀이 들어있는 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 내부온도 0 ℃를 유지하면서 교반하였고 반응은 박막 크로마토그래피를 이용하여 관찰하였다. 1.5 시간이 지난 후에 반응을 종결하였다.2,2-dimethylchromene (5.0 g, 31.3 mmol) and (R, R) -catalyst of formula 2b (0.79 g, 1.25 mmol) were dissolved in 30 ml of methylene chloride and 3-butyl-1- To a mixed solvent of 7.5 ml of PF 6 salt of methylimidazolysin was added. The NaOCl used as the oxidant the Clorox in a volume ratio was used (clorox, Yuhan Co.) Clorox common household bleach: 0.05 M Na 2 HPO 4 = 2.5: 1 is Na 2 HPO addition of 4 to the buffer liquid and several such The pH was adjusted to 11.3 with 1N NaOH of drops (NHLee, ARMuci, ENJacobsen, Tetrahedron Lett ., 1991 , 32 , 5055). The NaOCl solution, pH 11.3, was cooled to 0 ° C. before the reaction and added to the solution containing the catalyst and olefin. The reaction mixture was stirred while maintaining an internal temperature of 0 ° C. and the reaction was observed using thin layer chromatography. After 1.5 hours the reaction was terminated.
단계 2 : 후처리 과정Step 2: Post Processing
단계 1의 반응물의 유기층을 분리하여 소금물로 세척하였고 유기층에 포함되어 있는 휘발성 용매는 감압 증류하여 제거하면서 유기층을 농축하였다.The organic layer of the reactant of step 1 was separated, washed with brine, and the organic layer was concentrated while distilling off the volatile solvent included in the organic layer under reduced pressure.
단계 3 : 분리 및 회수 과정Step 3: Separation and Recovery Process
단계 2에서 얻은 잔사에 n-헥산을 첨가하여 교반시킨 후 정치하여 반응 생성물을 층분리 하였다.N-hexane was added to the residue obtained in step 2, stirred, and left to stand to separate the reaction product.
키랄 에폭사이드를 포함하고 있는 상층의 헥산층 만을 농축하여 칼럼 크로마토그래피 (1%의 트리에틸아민이 함유된 에틸 초산:n-헥산=1:10)로 분리하였다. 이때 수율은 86%, 광학 순도는 96% ee였다. 이성질체를 포함하고 있는 키랄 에폭사이드는 데이셀 키랄팩 칼럼 AD (Daicel Chiralpak AD)를 사용하여 키랄 고압 액체 크로마토그래피로 분리하였고, 이때 이동상은 2-프로판올:n-헥산 = 5:95 (부피비)를 사용하여 유속 0.8 ml/min일 때 각각 9.30 분 (3R, 4R), 10.63 분 (3S, 4S)에서 분리하였다.Only the upper hexane layer containing chiral epoxide was concentrated and separated by column chromatography (ethyl acetate: n-hexane = 1: 10 with 1% triethylamine). The yield was 86%, optical purity was 96% ee. Chiral epoxides containing isomers were separated by chiral high pressure liquid chromatography using a Daicel Chiralpak AD, with the mobile phase using 2-propanol: n-hexane = 5: 95 (volume ratio). It was separated at 9.30 minutes (3R, 4R), 10.63 minutes (3S, 4S) at a flow rate of 0.8 ml / min.
촉매 및 이온성 액체가 포함된 하층을 회수하여 망간분석 및 회수촉매를 이용한 에폭시화 반응 (실시예 17)을 수행한 결과 하층인 이온성 액체층에 화학식 2b의 (R,R)-촉매가 존재함을 확인하였다.The lower layer containing the catalyst and the ionic liquid was recovered, and the epoxidation reaction using the manganese analysis and the recovery catalyst (Example 17) was performed. As a result, the (R, R) -catalyst of the formula (2b) was present in the lower ionic liquid layer. It was confirmed.
<실시예 2> 키랄 에폭사이드 제조 및 키랄 촉매의 회수 2Example 2 Preparation of Chiral Epoxide and Recovery of Chiral Catalyst 2
단계 1 : 비대칭 에폭시화 과정Step 1: Asymmetric Epoxidation Process
2,2-디메틸크로멘 (5.0 g, 31.3 mmol)과 화학식 2b의 (R,R)-촉매 (0.79 g, 1.25 mmol)를 클로로벤젠 30 ml와 3-부틸-1-메틸이미다졸리윰의 PF6 염 7.5 ml의 혼합 용매에 첨가하였고 산화제는 상기 실시예 1에서 제조한 pH 11.3의 NaOCl 용액 110 ml를 반응 전에 0 ℃로 냉각하여 주입하였다. 상기 반응 혼합물을 내부온도 0℃를 유지하면서 교반하였고 반응은 박막 크로마토그래피를 이용하여 관찰하였다. 1.5 시간이 지난 후에 반응을 종결하였다.2,2-dimethylchromen (5.0 g, 31.3 mmol) and (R, R) -catalyst of formula 2b (0.79 g, 1.25 mmol) were dissolved in 30 ml of chlorobenzene and 3-butyl-1-methylimidazolysin. PF6 Salt was added to 7.5 ml of mixed solvent and oxidant was injected by cooling 110 ml of NaOCl solution of pH 11.3 prepared in Example 1 to 0 ° C. before the reaction. The reaction mixture was stirred while maintaining an internal temperature of 0 ° C. and the reaction was observed using thin layer chromatography. After 1.5 hours the reaction was terminated.
단계 2 : 후처리 과정Step 2: Post Processing
단계 1의 반응물의 유기층을 분리하여 소금물로 세척하였고 유기층에 포함되어 있는 휘발성 용매는 감압 증류하여 제거하면서 유기층을 농축하였다.The organic layer of the reactant of step 1 was separated, washed with brine, and the organic layer was concentrated while distilling off the volatile solvent included in the organic layer under reduced pressure.
단계 3 : 분리 및 회수 과정Step 3: Separation and Recovery Process
단계 2에서 얻은 잔사에 n-헥산을 첨가하여 교반시킨 후 정치하여 반응 생성물을 층분리 하였다.N-hexane was added to the residue obtained in step 2, stirred, and left to stand to separate the reaction product.
키랄 에폭사이드를 포함하고 있는 상층의 헥산층 만을 농축하여 칼럼 크로마토그래피 (1%의 트리에틸아민이 함유된 에틸 초산:n-헥산=1:10)로 분리하였으며 이때 수율은 80%였고, 광학 순도는 94% ee였다. 상기 실시예 1과 같은 칼럼 조건에서 두 이성질체를 9.30 분 (3R, 4R), 10.63 분 (3S, 4S)에서 분리하였다.Only the upper hexane layer containing chiral epoxide was concentrated and separated by column chromatography (ethyl acetate: n-hexane with 1% triethylamine: n-hexane = 1: 10), the yield was 80%, and the optical purity was Was 94% ee. Two isomers were separated at 9.30 minutes (3R, 4R) and 10.63 minutes (3S, 4S) under the same column conditions as in Example 1.
촉매 및 이온성 액체가 포함된 하층을 회수하여 망간분석을 수행한 결과 하층인 이온성 액체층에 화학식 2b의 (R,R)-촉매가 존재함을 확인하였다.Manganese analysis was performed by recovering the lower layer containing the catalyst and the ionic liquid, and it was confirmed that the (R, R) -catalyst of the formula (2b) was present in the lower ionic liquid layer.
<실시예 3> 키랄 에폭사이드 제조 및 키랄 촉매의 회수 3Example 3 Preparation of Chiral Epoxide and Recovery of Chiral Catalyst 3
메틸렌클로라이드 30 ml와 3-부틸-1-메틸이미디졸리윰의 SbF6염 7.5 ml의 혼합 용매에서 반응을 실시하는 것을 제외하고, 상기 실시예 2와 같은 방법으로 키랄 에폭사이드를 제조하고 키랄 촉매를 분리, 확인하였으며 이때 수율은 82%였고, 광학 순도는 95% ee였다.A chiral epoxide was prepared in the same manner as in Example 2, except that the reaction was carried out in a mixed solvent of 30 ml of methylene chloride and 7.5 ml of SbF 6 salt of 3-butyl-1-methylimidizolysin. The separation was confirmed and the yield was 82%, the optical purity was 95% ee.
<실시예 4> 키랄 에폭사이드 제조 및 키랄 촉매의 회수 4Example 4 Preparation of Chiral Epoxide and Recovery of Chiral Catalyst 4
단계 1 : 비대칭 에폭시화 과정Step 1: Asymmetric Epoxidation Process
6-시아노-2,2-디메틸크로멘 (6-cyano-2,2-dimethylchromene, 100 mg, 0.54 mmol)과 화학식 2b의 (R,R)-촉매 (13.7 mg, 0.02 mmol)를 메틸렌클로라이드 1 ml와 3-부틸-1-메틸이미다졸리윰의 PF6 염 0.25 ml의 혼합 용매에 첨가하였고 산화제는 상기 실시예 1에서 제조한 pH 11.3의 NaOCl 용액 2.1 ml를 반응 전에 0 ℃로 냉각하여 주입하였다. 상기 반응 혼합물을 내부온도 0 ℃를 유지하면서 교반하였고 반응은 박막 크로마토그래피를 이용하여 관찰하였다. 4 시간이 지난 후에 반응을 종결하였다.6-cyano-2,2-dimethylchromene (6-cyano-2,2-dimethylchromene, 100 mg, 0.54 mmol) and (R, R) -catalyst of formula 2b (13.7 mg, 0.02 mmol) PF of 1 ml and 3-butyl-1-methylimidazolysin6 0.25 ml of salt was added to the mixed solvent and the oxidant was injected by cooling 2.1 ml of NaOCl solution of pH 11.3 prepared in Example 1 to 0 ° C. before the reaction. The reaction mixture was stirred while maintaining an internal temperature of 0 ° C. and the reaction was observed using thin layer chromatography. After 4 hours the reaction was terminated.
단계 2 : 후처리 과정Step 2: Post Processing
단계 1의 반응물의 유기층을 분리하여 소금물로 세척하였고 유기층에 포함되어 있는 휘발성 용매는 감압 증류하여 제거하면서 유기층을 농축하였다.The organic layer of the reactant of step 1 was separated, washed with brine, and the organic layer was concentrated while distilling off the volatile solvent included in the organic layer under reduced pressure.
단계 3 : 분리 및 회수 과정Step 3: Separation and Recovery Process
단계 2에서 얻은 잔사에 n-헥산을 첨가하여 교반시킨 후 정치하여 반응 생성물을 층분리 하였다.N-hexane was added to the residue obtained in step 2, stirred, and left to stand to separate the reaction product.
키랄 에폭사이드를 포함하고 있는 상층의 헥산층 만을 농축하여 칼럼 크로마토그래피 (1%의 트리에틸아민이 함유된 에틸 초산:n-헥산=1:6)로 분리하였으며 이때 수율은 72%였고 광학 순도는 94%ee이었다. 고압 액체 크로마토그래피의 분리 조건은 데이셀 키랄 칼럼 OJ (Daicel Chiralcel OJ)를 사용하였고, 이동상은 2-프로판올:n-헥산 = 30:70 (부피비)를 사용하여, 유속 1 ml/min일 때 각각의 이성질체를 13.95 분 (3R, 4R), 26.88 분 (3S, 4S)에서 분리하였다.Only the upper hexane layer containing chiral epoxide was concentrated and separated by column chromatography (ethyl acetate: n-hexane with 1% triethylamine: n-hexane = 1: 6), the yield was 72% and the optical purity was 94% ee. Separation conditions of the high pressure liquid chromatography using Daicel Chiralcel OJ and mobile phase using 2-propanol: n-hexane = 30:70 (volume ratio), each at a flow rate of 1 ml / min Isomers were separated at 13.95 min (3R, 4R), 26.88 min (3S, 4S).
촉매 및 이온성 액체가 포함된 하층을 회수하여 망간분석을 수행한 결과 하층인 이온성 액체층에 화학식 2b의 (R,R)-촉매가 존재함을 확인하였다.Manganese analysis was performed by recovering the lower layer containing the catalyst and the ionic liquid.
<실시예 5> 키랄 에폭사이드 제조 및 키랄 촉매의 회수 5Example 5 Preparation of Chiral Epoxides and Recovery of Chiral Catalysts 5
단계 1 : 비대칭 에폭시화 과정Step 1: Asymmetric Epoxidation Process
6-시아노-2,2-디메틸크로멘 (100 mg, 0.54 mmol)과 화학식 2b의 (R,R)-촉매 (13.7 mg, 0.02 mmol)를 클로로벤젠 1 ml와 3-부틸-1-메틸이미다졸리윰의 PF6 염 0.25 ml의 혼합 용매에 첨가하였고 산화제는 상기 실시예 1에서 제조한 pH 11.3의 NaOCl 용액 2.1 ml를 반응 전에 0 ℃로 냉각하여 주입하였다. 상기 반응 혼합물을 내부온도 0 ℃를 유지하면서 교반하였고 반응은 박막 크로마토그래피를 이용하여 관찰하였다. 4 시간이 지난 후에 반응을 종결하였다.6-cyano-2,2-dimethylchromen (100 mg, 0.54 mmol) and (R, R) -catalyst of formula 2b (13.7 mg, 0.02 mmol) were mixed with 1 ml of chlorobenzene and 3-butyl-1-methyl Imidazolycol PF6 0.25 ml of salt was added to the mixed solvent and the oxidant was injected by cooling 2.1 ml of NaOCl solution of pH 11.3 prepared in Example 1 to 0 ° C. before the reaction. The reaction mixture was stirred while maintaining an internal temperature of 0 ° C. and the reaction was observed using thin layer chromatography. After 4 hours the reaction was terminated.
단계 2 : 후처리 과정Step 2: Post Processing
단계 1의 반응물의 유기층을 분리하여 소금물로 세척하였고 유기층에 포함되어 있는 휘발성 용매는 감압 증류하여 제거하면서 유기층을 농축하였다.The organic layer of the reactant of step 1 was separated, washed with brine, and the organic layer was concentrated while distilling off the volatile solvent included in the organic layer under reduced pressure.
단계 3 : 분리 및 회수 과정Step 3: Separation and Recovery Process
단계 2에서 얻은 잔사에 n-헥산을 첨가하여 교반시킨 후 정치하여 반응 생성물을 층분리 하였다.N-hexane was added to the residue obtained in step 2, stirred, and left to stand to separate the reaction product.
키랄 에폭사이드를 포함하고 있는 상층의 헥산층 만을 농축하여 칼럼 크로마토그래피 (1%의 트리에틸아민이 함유된 에틸 초산:n-헥산=1:6)로 분리하였으며 이때 수율은 77%였고 광학 순도는 87% ee 였다.Only the upper hexane layer containing chiral epoxide was concentrated and separated by column chromatography (ethyl acetate: n-hexane with 1% triethylamine: n-hexane = 1: 6), the yield was 77% and the optical purity was 87% ee.
촉매 및 이온성 액체가 포함된 하층을 회수하여 망간분석을 수행한 결과 하층인 이온성 액체층에 화학식 2b의 (R,R)-촉매가 존재함을 확인하였다.Manganese analysis was performed by recovering the lower layer containing the catalyst and the ionic liquid, and it was confirmed that the (R, R) -catalyst of the formula (2b) was present in the lower ionic liquid layer.
<실시예 6> 키랄 에폭사이드 제조 및 키랄 촉매의 회수 6Example 6 Preparation of Chiral Epoxide and Recovery of Chiral Catalyst 6
메틸렌클로라이드 1 ml와 3-부틸-1-메틸이미디졸리윰의 SbF6염 0.25 ml의 혼합 용매에서 반응을 실시하는 것을 제외하고 상기 실시예 4와 같은 방법으로 키랄 에폭사이드를 제조하고 키랄 촉매를 분리, 확인하였다. 이때 수율은 78%였고, 광학 순도는 91% ee 였다.A chiral epoxide was prepared in the same manner as in Example 4 except that the reaction was carried out in a mixed solvent of 1 ml of methylene chloride and 0.25 ml of SbF 6 salt of 3-butyl-1-methylimidizolysin. Isolation and confirmation. The yield was 78%, optical purity was 91% ee.
<실시예 7> 키랄 에폭사이드 제조 및 키랄 촉매의 회수 7Example 7 Preparation of Chiral Epoxide and Recovery of Chiral Catalyst 7
단계 1 : 비대칭 에폭시화 과정Step 1: Asymmetric Epoxidation Process
인덴 (indene, 100 mg, 0.86 mmol)과 화학식 2b의 (R,R)-촉매 (22 mg, 0.03 mmol)를 메틸렌클로라이드 1 ml와 3-부틸-1-메틸이미다졸리윰의 PF6 염 0.25 ml의 혼합 용매에 첨가하였고, 산화제는 상기 실시예 1에서 제조한 pH 11.3의 NaOCl 용액 (3.1 ml)을 반응 전에 0 ℃로 냉각하여 주입하였다. 상기 반응 혼합물을 내부온도 0 ℃를 유지하면서 교반하였고 반응은 박막 크로마토그래피를 이용하여 관찰하였다. 4 시간이 지난 후에 반응을 종결하였다.Indene (indene, 100 mg, 0.86 mmol) and (R, R) -catalyst of formula (2b) (22 mg, 0.03 mmol) were prepared by PF of 1 ml of methylene chloride and 3-butyl-1-methylimidazolysin.6 0.25 ml of salt was added to the mixed solvent and the oxidant was injected by cooling the NaOCl solution (3.1 ml) of pH 11.3 prepared in Example 1 above to 0 ° C. before the reaction. The reaction mixture was stirred while maintaining an internal temperature of 0 ° C. and the reaction was observed using thin layer chromatography. After 4 hours the reaction was terminated.
단계 2 : 후처리 과정Step 2: Post Processing
단계 1의 반응물의 유기층을 분리하여 소금물로 세척하였고 유기층에 포함되어 있는 휘발성 용매는 감압 증류하여 제거하면서 유기층을 농축하였다.The organic layer of the reactant of step 1 was separated, washed with brine, and the organic layer was concentrated while distilling off the volatile solvent included in the organic layer under reduced pressure.
단계 3 : 분리 및 회수 과정Step 3: Separation and Recovery Process
단계 2에서 얻은 잔사에 n-헥산을 첨가하여 교반시킨 후 정치하여 반응 생성물을 층분리 하였다.N-hexane was added to the residue obtained in step 2, stirred, and left to stand to separate the reaction product.
키랄 에폭사이드를 포함하고 있는 상층의 헥산층 만을 농축하여 칼럼 크로마토그래피 (1%의 트리에틸아민이 함유된 에틸 초산:n-헥산=1:10)로 분리하였으며 이때 수율은 72%, 광학 순도는 84% ee 였다. 키랄 기체 크로마토그피의 분리 조건은 공지의 방법 (Tetrahedron Letters 1995,36, 5457)과 동일하게 수행하였다.Only the upper hexane layer containing chiral epoxide was concentrated and separated by column chromatography (ethyl acetate: n-hexane = 1: 10 with 1% triethylamine), yield 72% and optical purity 84% ee. Separation conditions of chiral gas chromatography were carried out in the same manner as the known method ( Tetrahedron Letters 1995 , 36 , 5457).
촉매 및 이온성 액체가 포함된 하층을 회수하여 망간분석을 수행한 결과 하층인 이온성 액체층에 화학식 2b의 (R,R)-촉매가 존재함을 확인하였다.Manganese analysis was performed by recovering the lower layer containing the catalyst and the ionic liquid, and it was confirmed that the (R, R) -catalyst of the formula (2b) was present in the lower ionic liquid layer.
<실시예 8> 키랄 에폭사이드 제조 및 키랄 촉매의 회수 8Example 8 Preparation of Chiral Epoxide and Recovery of Chiral Catalyst 8
단계 1 : 비대칭 에폭시화 과정Step 1: Asymmetric Epoxidation Process
인덴 (100 mg, 0.86 mmol)과 화학식 2b의 (R,R)-촉매 (22 mg, 0.03 mmol)를 클로로벤젠 1 ml와 3-부틸-1-메틸이미다졸리윰의 PF6 염 0.25 ml의 혼합 용매에 첨가하였고 산화제는 상기 실시예 1에서 제조한 pH 11.3의 NaOCl 용액 (3.1 ml)을 반응 전에 0 ℃로 냉각하여 주입하였다. 상기 반응 혼합물을 내부온도 0 ℃를 유지하면서 교반하였고 반응은 박막 크로마토그래피를 이용하여 관찰하였다. 4 시간이 지난 후에 반응을 종결하였다.Indene (100 mg, 0.86 mmol) and (R, R) -catalyst of formula 2b (22 mg, 0.03 mmol) were prepared by PF of 1 ml of chlorobenzene and 3-butyl-1-methylimidazolysin.6 0.25 ml of salt was added to the mixed solvent and the oxidant was injected by cooling the NaOCl solution (3.1 ml) of pH 11.3 prepared in Example 1 above to 0 ° C. before the reaction. The reaction mixture was stirred while maintaining an internal temperature of 0 ° C. and the reaction was observed using thin layer chromatography. After 4 hours the reaction was terminated.
단계 2 : 후처리 과정Step 2: Post Processing
단계 1의 반응물의 유기층을 분리하여 소금물로 세척하였고 유기층에 포함되어 있는 휘발성 용매는 감압 증류하여 제거하면서 유기층을 농축하였다.The organic layer of the reactant of step 1 was separated, washed with brine, and the organic layer was concentrated while distilling off the volatile solvent included in the organic layer under reduced pressure.
단계 3 : 분리 및 회수 과정Step 3: Separation and Recovery Process
단계 2에서 얻은 잔사에 n-헥산을 첨가하여 교반시킨 후 정치하여 반응 생성물을 층분리 하였다.N-hexane was added to the residue obtained in step 2, stirred, and left to stand to separate the reaction product.
키랄 에폭사이드를 포함하고 있는 상층의 헥산층 만을 농축하여 칼럼 크로마토그래피 (1%의 트리에틸아민이 함유된 에틸 초산:n-헥산=1:10)로 분리하였으며 이때 수율은 58%, 광학 순도는 82% ee이었다. 상기 실시예 7와 같은 조건에서 이성질체를 키랄 칼럼을 사용하여 분리하였다.Only the upper hexane layer containing chiral epoxide was concentrated and separated by column chromatography (ethyl acetate: n-hexane with 1% triethylamine: n-hexane = 1: 10), yielding 58% and optical purity. 82% ee. Under the same conditions as in Example 7, the isomers were separated using a chiral column.
촉매 및 이온성 액체가 포함된 하층을 회수하여 망간분석을 수행한 결과 하층인 이온성 액체층에 화학식 2b의 (R,R)-촉매가 존재함을 확인하였다.Manganese analysis was performed by recovering the lower layer containing the catalyst and the ionic liquid, and it was confirmed that the (R, R) -catalyst of the formula (2b) was present in the lower ionic liquid layer.
<실시예 9> 키랄 에폭사이드 제조 및 키랄 촉매의 회수 9Example 9 Preparation of Chiral Epoxide and Recovery of Chiral Catalyst 9
단계 1 : 비대칭 에폭시화 과정Step 1: Asymmetric Epoxidation Process
시스-베타메틸스티렌 (cis-β-methylstyrene, 100 mg, 0.85 mmol)과 화학식 2b의 (R,R)-촉매 (21.5 mg, 0.034 mmol)를 메틸렌클로라이드 1 ml와 3-부틸-1-메틸이미다졸리윰의 PF6 염 0.25 ml의 혼합 용매에 첨가하였고 산화제는 상기 실시예 1에서 제조한 pH 11.3의 NaOCl 용액 (3.0 ml)을 반응 전에 0 ℃로 냉각하여 주입하였다. 상기 반응 혼합물을 내부온도 0 ℃를 유지하면서 교반하였고 반응은 박막 크로마토그래피를 이용하여 관찰하였다. 3 시간이 지난 후에 반응을 종결하였다.Cis-beta-methylstyrene (100 mg, 0.85 mmol) and (R, R) -catalyst of Formula 2b (21.5 mg, 0.034 mmol) were dissolved in 1 ml of methylene chloride and 3-butyl-1-methyl. Midazolycol PF6 Salt was added to 0.25 ml of mixed solvent and the oxidant was injected by cooling the NaOCl solution (3.0 ml) of pH 11.3 prepared in Example 1 to 0 ° C. before the reaction. The reaction mixture was stirred while maintaining an internal temperature of 0 ° C. and the reaction was observed using thin layer chromatography. After 3 hours the reaction was terminated.
단계 2 : 후처리 과정Step 2: Post Processing
단계 1의 반응물의 유기층을 분리하여 소금물로 세척하였고 유기층에 포함되어 있는 휘발성 용매는 감압 증류하여 제거하면서 유기층을 농축하였다.The organic layer of the reactant of step 1 was separated, washed with brine, and the organic layer was concentrated while distilling off the volatile solvent included in the organic layer under reduced pressure.
단계 3 : 분리 및 회수 과정Step 3: Separation and Recovery Process
단계 2에서 얻은 잔사에 n-헥산을 첨가하여 교반시킨 후 정치하여 반응 생성물을 층분리 하였다.N-hexane was added to the residue obtained in step 2, stirred, and left to stand to separate the reaction product.
키랄 에폭사이드를 포함하고 있는 상층의 헥산층 만을 농축하여 칼럼 크로마토그래피 (1%의 트리에틸아민이 함유된 에틸 초산:n-헥산=1:10)로 분리하였으며 이때 수율은 총 72%로 시스/트랜스 = 3.7/1의 생성물을 얻었으며 광학 순도는 86% ee 였다. 키랄 기체 크로마토그피의 분리 조건은 공지의 방법 (J. Org. Chem.1991,56, 2296)과 동일하게 수행하였다.Only the upper hexane layer containing chiral epoxide was concentrated and separated by column chromatography (ethyl acetate: n-hexane = 1: 10 with 1% triethylamine), yielding 72% of cis / A product of trans = 3.7 / 1 was obtained and the optical purity was 86% ee. Separation conditions of chiral gas chromatography were carried out in the same manner as a known method ( J. Org. Chem . 1991 , 56 , 2296).
촉매 및 이온성 액체가 포함된 하층을 회수하여 망간분석을 수행한 결과 하층인 이온성 액체층에 화학식 2b의 (R,R)-촉매가 존재함을 확인하였다.Manganese analysis was performed by recovering the lower layer containing the catalyst and the ionic liquid, and it was confirmed that the (R, R) -catalyst of the formula (2b) was present in the lower ionic liquid layer.
<실시예 10> 키랄 에폭사이드 제조 및 키랄 촉매의 회수 10Example 10 Preparation of Chiral Epoxide and Recovery of Chiral Catalyst 10
단계 1 : 비대칭 에폭시화 과정Step 1: Asymmetric Epoxidation Process
시스-베타메틸스티렌 (100 mg, 0.85 mmol)과 화학식 2b의 (R,R)-촉매 (21.5 mg, 0.034 mmol)를 클로로벤젠 1ml와 3-부틸-1-메틸이미다졸리윰의 PF6 염 0.25 ml의 혼합 용매에 첨가하였고 산화제는 상기 실시예 1에서 제조한 pH 11.3의 NaOCl 용액 (3.0 ml)을 반응 전에 0 ℃로 냉각하여 주입하였다. 상기 반응 혼합물을 내부온도 0 ℃를 유지하면서 교반하였고 반응은 박막 크로마토그래피를 이용하여 관찰하였다. 3 시간이 지난 후에 반응을 종결하였다.Cis-betamethylstyrene (100 mg, 0.85 mmol) and (R, R) -catalyst of formula (2b) (21.5 mg, 0.034 mmol) were dissolved in 1 ml of chlorobenzene and PF of 3-butyl-1-methylimidazolysin.6 Salt was added to 0.25 ml of mixed solvent and the oxidant was injected by cooling the NaOCl solution (3.0 ml) of pH 11.3 prepared in Example 1 to 0 ° C. before the reaction. The reaction mixture was stirred while maintaining an internal temperature of 0 ° C. and the reaction was observed using thin layer chromatography. After 3 hours the reaction was terminated.
단계 2 : 후처리 과정Step 2: Post Processing
단계 1의 반응물의 유기층을 분리하여 소금물로 세척하였고 유기층에 포함되어 있는 휘발성 용매는 감압 증류하여 제거하면서 유기층을 농축하였다.The organic layer of the reactant of step 1 was separated, washed with brine, and the organic layer was concentrated while distilling off the volatile solvent included in the organic layer under reduced pressure.
단계 3 : 분리 및 회수 과정Step 3: Separation and Recovery Process
단계 2에서 얻은 잔사에 n-헥산을 첨가하여 교반시킨 후 정치하여 반응 생성물을 층분리 하였다.N-hexane was added to the residue obtained in step 2, stirred, and left to stand to separate the reaction product.
키랄 에폭사이드를 포함하고 있는 상층의 헥산층 만을 농축하여 칼럼 크로마토그래피 (1%의 트리에틸아민이 함유된 에틸 초산:n-헥산=1:10)로 분리하였으며 이때 수율은 68% (시스/트랜스 = 2.5/1), 광학 순도는 83% ee 였다. 상기 실시예 9와 같은 조건에서 키랄 기체 크로마토그래피를 사용하여 분리하였다.Only the upper hexane layer containing chiral epoxide was concentrated and separated by column chromatography (ethyl acetate: n-hexane with 1% triethylamine: n-hexane = 1: 10), yielding 68% (cis / trans). = 2.5 / 1), optical purity was 83% ee. The separation was carried out using chiral gas chromatography under the same conditions as in Example 9.
촉매 및 이온성 액체가 포함된 하층을 회수하여 망간분석을 수행한 결과 하층인 이온성 액체층에 화학식 2b의 (R,R)-촉매가 존재함을 확인하였다.Manganese analysis was performed by recovering the lower layer containing the catalyst and the ionic liquid, and it was confirmed that the (R, R) -catalyst of the formula (2b) was present in the lower ionic liquid layer.
<실시예 11> 키랄 에폭사이드 제조 및 키랄 촉매의 회수 11Example 11 Preparation of Chiral Epoxide and Recovery of Chiral Catalyst 11
단계 1 : 비대칭 에폭시화 과정Step 1: Asymmetric Epoxidation Process
1-페닐사이클로헥센 (1-phenylcyclohexene, 100 mg, 0.63 mmol)과 화학식 2b의 (R,R)-촉매 (16 mg, 0.025 mmol)를 메틸렌클로라이드 1 ml와 3-부틸-1-메틸이미다졸리윰의 PF6 염 0.25 ml의 혼합 용매에 첨가하였고 산화제는 상기 실시예 1에서 제조한 pH 11.3의 NaOCl 용액 (3.0 ml)을 반응 전에 0 ℃로 냉각하여 주입하였다. 상기 반응 혼합물을 내부온도 0 ℃를 유지하면서 교반하였고 반응은 박막 크로마토그래피를 이용하여 관찰하였다. 4 시간이 지난 후에 반응을 종결하였다.1-phenylcyclohexene (1-phenylcyclohexene, 100 mg, 0.63 mmol) and (R, R) -catalyst of formula 2b (16 mg, 0.025 mmol) were mixed with 1 ml of methylene chloride and 3-butyl-1-methylimidazoli PF6 Salt was added to 0.25 ml of mixed solvent and the oxidant was injected by cooling the NaOCl solution (3.0 ml) of pH 11.3 prepared in Example 1 to 0 ° C. before the reaction. The reaction mixture was stirred while maintaining an internal temperature of 0 ° C. and the reaction was observed using thin layer chromatography. After 4 hours the reaction was terminated.
단계 2 : 후처리 과정Step 2: Post Processing
단계 1의 반응물의 유기층을 분리하여 소금물로 세척하였고 유기층에 포함되어 있는 휘발성 용매는 감압 증류하여 제거하면서 유기층을 농축하였다.The organic layer of the reactant of step 1 was separated, washed with brine, and the organic layer was concentrated while distilling off the volatile solvent included in the organic layer under reduced pressure.
단계 3 : 분리 및 회수 과정Step 3: Separation and Recovery Process
단계 2에서 얻은 잔사에 n-헥산을 첨가하여 교반시킨 후 정치하여 반응 생성물을 층분리 하였다.N-hexane was added to the residue obtained in step 2, stirred, and left to stand to separate the reaction product.
키랄 에폭사이드를 포함하고 있는 상층의 헥산층 만을 농축하여 칼럼 크로마토그래피 (1%의 트리에틸아민이 함유된 에틸 초산:n-헥산=1:10)로 분리하였으며 이때 수율은 77%, 키랄 기체 크로마토그래피를 사용하여 광학 순도는 84% ee 였다. 키랄 기체 크로마토그피의 분리 조건은 공지의 방법 (J. Org. Chem.1994,59,4378)과 동일하게 수행하였다.Only the upper hexane layer containing chiral epoxide was concentrated and separated by column chromatography (ethyl acetate with n-hexane = 1: 10 with 1% triethylamine: yield: 77%, chiral gas chromatography). Using optical photography the optical purity was 84% ee. Chiral gas chromatographic separation conditions, the blood was carried out in the same manner as a known method (J. Org. Chem. 1994, 59, 4378).
촉매 및 이온성 액체가 포함된 하층을 회수하여 망간분석을 수행한 결과 하층인 이온성 액체층에 화학식 2b의 (R,R)-촉매가 존재함을 확인하였다.Manganese analysis was performed by recovering the lower layer containing the catalyst and the ionic liquid, and it was confirmed that the (R, R) -catalyst of the formula (2b) was present in the lower ionic liquid layer.
<실시예 12> 키랄 에폭사이드 제조 및 키랄 촉매의 회수 12Example 12 Preparation of Chiral Epoxide and Recovery of Chiral Catalyst 12
단계 1 : 비대칭 에폭시화 과정Step 1: Asymmetric Epoxidation Process
1-페닐사이클로헥센 (100 mg, 0.63 mmol)과 화학식 2b의 (R,R)-촉매 (16 mg, 0.025 mmol)를 클로로벤젠 1 ml와 3-부틸-1-메틸이미다졸리윰의 PF6 염 0.25 ml의 혼합 용매에 첨가하였고 산화제는 상기 실시예 1에서 제조한 pH 11.3의 NaOCl 용액 (2.3ml)을 반응 전에 0 ℃로 냉각하여 주입하였다. 상기 반응 혼합물을 내부온도 0 ℃를 유지하면서 교반하였고 반응은 박막 크로마토그래피를 이용하여 관찰하였다. 4 시간이 지난 후에 반응을 종결하였다.1-phenylcyclohexene (100 mg, 0.63 mmol) and (R, R) -catalyst of formula (2b) (16 mg, 0.025 mmol) were prepared by PF of 1 ml of chlorobenzene and 3-butyl-1-methylimidazolysin.6 0.25 ml of salt was added to the mixed solvent and the oxidant was injected by cooling the NaOCl solution (2.3 ml) of pH 11.3 prepared in Example 1 to 0 ° C. before the reaction. The reaction mixture was stirred while maintaining an internal temperature of 0 ° C. and the reaction was observed using thin layer chromatography. After 4 hours the reaction was terminated.
단계 2 : 후처리 과정Step 2: Post Processing
단계 1의 반응물의 유기층을 분리하여 소금물로 세척하였고 유기층에 포함되어 있는 휘발성 용매는 감압 증류하여 제거하면서 유기층을 농축하였다.The organic layer of the reactant of step 1 was separated, washed with brine, and the organic layer was concentrated while distilling off the volatile solvent included in the organic layer under reduced pressure.
단계 3 : 분리 및 회수 과정Step 3: Separation and Recovery Process
단계 2에서 얻은 잔사에 n-헥산을 첨가하여 교반시킨 후 정치하여 반응 생성물을 층분리 하였다.N-hexane was added to the residue obtained in step 2, stirred, and left to stand to separate the reaction product.
키랄 에폭사이드를 포함하고 있는 상층의 헥산층 만을 농축하여 칼럼 크로마토그래피 (1%의 트리에틸아민이 함유된 에틸 초산:n-헥산=1:10)로 분리하였으며 이때 수율은 66%이고 키랄 기체 크로마토그래피를 사용하여 83% ee의 광학수율을 확인하였다. 상기 실시예 11와 같은 조건에서 각각의 이성질체를 분리하였다.Only the upper hexane layer containing chiral epoxide was concentrated and separated by column chromatography (ethyl acetate: n-hexane = 1: 10 with 1% triethylamine) with a yield of 66% and chiral gas chromatography. Photography was used to confirm the optical yield of 83% ee. Each isomer was separated under the same conditions as in Example 11.
촉매 및 이온성 액체가 포함된 하층을 회수하여 망간분석을 수행한 결과 하층인 이온성 액체층에 화학식 2b의 (R,R)-촉매가 존재함을 확인하였다.Manganese analysis was performed by recovering the lower layer containing the catalyst and the ionic liquid, and it was confirmed that the (R, R) -catalyst of the formula (2b) was present in the lower ionic liquid layer.
<실시예 13> 키랄 에폭사이드 제조 및 키랄 촉매의 회수 13Example 13 Preparation of Chiral Epoxide and Recovery of Chiral Catalyst 13
화학식 2c의 (S,S)-촉매를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1와 같은 방법으로 키랄 에폭사이드를 제조하고 키랄 촉매를 분리 확인하였으며 이때 수율은 86% 였고, 광학 순도는 97% ee 였다.A chiral epoxide was prepared in the same manner as in Example 1 except for using the (S, S) -catalyst of the formula 2c, and the chiral catalyst was separated and confirmed, whereby the yield was 86%, and the optical purity was 97% ee. It was.
<실시예 14> 키랄 에폭사이드 제조 및 키랄 촉매의 회수 14Example 14 Preparation of Chiral Epoxide and Recovery of Chiral Catalyst 14
화학식 2c의 (S,S)-촉매를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 4와 같은 방법으로 키랄 에폭사이드를 제조하고 키랄 촉매를 분리, 확인하였으며 이때 수율은 81% 였고, 광학 순도는 94% ee 였다.A chiral epoxide was prepared in the same manner as in Example 4, except that the (S, S) -catalyst of the formula 2c was used, and a chiral catalyst was separated and identified. The yield was 81%, and the optical purity was 94%. was ee.
<실시예 15> 키랄 에폭사이드 제조 및 키랄 촉매의 회수 15Example 15 Preparation of Chiral Epoxide and Recovery of Chiral Catalyst 15
화학식 4b (X=CO, R=CH3)의 (R,R)-촉매를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1와 같은 방법으로 키랄 에폭사이드를 제조하고 키랄 촉매를 분리, 확인하였으며 이때 수율은 90% 였고, 광학 순도는 94% 였다.A chiral epoxide was prepared in the same manner as in Example 1, except that the (R, R) -catalyst of Formula 4b (X = CO, R = CH 3 ) was used, and a chiral catalyst was isolated and identified. Was 90% and the optical purity was 94%.
<실시예 16> 키랄 에폭사이드 제조 및 키랄 촉매의 회수 16Example 16 Preparation of Chiral Epoxide and Recovery of Chiral Catalyst 16
화학식 4b의 (R,R)-촉매를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 4와 같은 방법으로 5시간 동안 반응시켜 키랄 에폭사이드를 제조하고 키랄 촉매를 분리, 확인하였으며 이때 수율은 78% 였고, 광학 순도는 89% 였다.Except for using the (R, R) -catalyst of the formula 4b, the reaction was carried out in the same manner as in Example 4 for 5 hours to prepare a chiral epoxide and the chiral catalyst was isolated and confirmed, the yield was 78%, Optical purity was 89%.
상기표 1a및표 1b에 의하면, 본 발명의 올레핀 비대칭 에폭시화 반응은 이온성 액체를 사용하지 않은 비대칭 에폭시화 반응에 비해 반응시간이 현저히 짧아졌다. 예를 들어 2,2-디메틸크로멘(2,2-dimethylchromene)의 비대칭 에폭시화반응을 상기 이온성 액체를 포함하지 않은 용매계에서 반응을 실시할 경우 반응 종료까지 대략 9시간이나 걸리는 반면, 이온성 액체를 포함하는 용매계에서 반응은 거의 1.5시간 만에 반응이 종료된다. 더욱이 본 발명의 방법에 의하면 높은 수율과 광학 순도로 키랄 에폭사이드를 얻을 수 있다.According to Tables 1a and 1b , the reaction time of the olefin asymmetric epoxidation reaction of the present invention was significantly shorter than that of the asymmetric epoxidation reaction without an ionic liquid. For example, when asymmetric epoxidation of 2,2-dimethylchromene is carried out in a solvent system not containing the ionic liquid, it takes approximately 9 hours to complete the reaction. In a solvent system containing an aqueous liquid, the reaction is completed in almost 1.5 hours. Moreover, according to the method of the present invention, chiral epoxide can be obtained with high yield and optical purity.
<실시예 17> 회수한 키랄 촉매의 재사용Example 17 Reuse of Recovered Chiral Catalyst
이미다졸리윰 염 또는 상기 염을 포함하는 용매하에서 비대칭 에폭시화 반응에서 회수된 키랄 살렌금속촉매를 재사용할 경우, 촉매의 활성 및 광학 선택성이 유지되는지 알아보기 위하여 하기 실험을 실시하였다.When reusing the chiral salen metal catalyst recovered in an asymmetric epoxidation reaction under an imidazolycol salt or a solvent containing the salt, the following experiment was carried out to see if the activity and optical selectivity of the catalyst are maintained.
실시예 1과 같은 방법으로 3-부틸-1-메틸이미다졸리윰의 PF6염을 포함하는 메틸렌클로라이드 용매에서 화학식 2b의 (R,R)-촉매를 사용하여 2,2-디메틸크로멘을 비대칭 에폭시화 반응을 시켰다. 실시예 1과 동일한 방법으로 회수한 촉매를 다음의 에폭시화 반응에 그대로 사용하여, 모두 5회 에폭시 반응을 실시하였다. 2,2-디메틸크로멘에 대해 화학식 2b의 촉매는 4 mol%를 사용하였다 (하기 반응식 3 참조). 이때 [bmim][PF6]는 3-부틸-1-메틸이미다졸리윰의 PF6염을 나타낸다.In the same manner as in Example 1, 2,2-dimethylchromene was prepared by using a (R, R) -catalyst of the formula (2b) in a methylene chloride solvent containing a PF 6 salt of 3-butyl-1-methylimidazolysin. An asymmetric epoxidation reaction was carried out. The catalyst recovered by the same method as in Example 1 was used as it is in the next epoxidation reaction, and all five reactions were performed. 4 mol% of the catalyst of Formula 2b was used for 2,2-dimethylchromen (see Scheme 3 below). Wherein [bmim] [PF 6 ] represents the PF 6 salt of 3-butyl-1-methylimidazolysin.
상기 5회 에폭시 반응의 결과 생성된 에폭시 화합물의 수율과 광학 순도를하기표 2에 나타내었다.The yield and optical purity of the epoxy compound produced as a result of the five times the epoxy reaction is shown in Table 2 below.
상기표 2에서 볼 수 있듯이, 화학식 2b의 (R,R)-촉매를 포함하는 1-부틸-1-메틸이미다졸리윰 PF6염을 재사용할수록 생성물의 광학 순도가 조금씩 감소하였으나, 여전히 높은 수율과 광학 순도를 나타내는 키랄 에폭사이드를 얻을 수 있었다. 키랄 촉매 재사용시 촉매가 산화 조건에서 일부 분해되어 생성물의 광학 순도가 감소시킨다.As can be seen from Table 2 , the optical purity of the product was slightly decreased as the 1-butyl-1-methylimidazolysin PF 6 salt containing the (R, R) -catalyst of Formula 2b was reused, but still in high yield. And chiral epoxide which shows the optical purity was obtained. Upon chiral catalyst reuse, the catalyst partially decomposes under oxidizing conditions, reducing the optical purity of the product.
이상에서 살펴본 바와 같이, 키랄 살렌금속촉매와 산화제를 이용하여 올레핀의 비대칭 에폭시화 반응에 의해 키랄 에폭사이드 제조시 이온성 액체인 이미다졸리윰 염을 사용함으로써, 종래의 방법에 비해 반응후 고가의 키랄살렌촉매의 회수를 용이하게 하여 반복적으로 사용하여 보다 경제적인 키랄 에폭사이드의 제조방법을 개발하였다.As described above, by using an imidazolysin salt, which is an ionic liquid in the preparation of chiral epoxides by asymmetric epoxidation of olefins using a chiral salen metal catalyst and an oxidizing agent, it is more expensive than the conventional method. Easier and more convenient recovery of chiralsalen catalysts has led to the development of a more economical method for the preparation of chiral epoxides.
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