KR100396011B1 - 에난티오머상으로순수한페닐치환된1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산유도체류의고선택적제조방법 - Google Patents

에난티오머상으로순수한페닐치환된1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산유도체류의고선택적제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 매우 선택적인 에난티오머상으로 순수한 하기 일반식 (I)의 할로겐-페닐 치환된 1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산 유도체류의 신규 제조 방법에 관한 것이다.
식 중,
R1내지 R3는 발명의 상세한 설명란에서 정의한 바와 같다.

Description

에난티오머상으로 순수한 페닐 치환된 1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산 유도체류의 고 선택적 제조 방법{New highly selective process for the preparation of enantiomerically pure phenylsubtituted 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid derivatives}
본 발명은 매우 선택적인 에난티오머상으로 순수한 페닐 치환된 1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산 유도체류의 신규 제조 방법에 관한 것이다.
문헌 (Angew. Chem. 103, 1991, 1587-1605)은 칼슘 길항제 또는 칼슘 아고니스트로서의 그들의 약리 작용을 위해서 1,4-디히드로피리딘의 절대적인 입체화학이 매우 중요하다는 것을 기술하고 있으며 에난티오머상으로 순수한 형태로 그들을 제조하는 지금까지 이용될 수 있는 방법들을 제시하고 있다. 이들 모든 방법들은 키랄풀(pool) 보조제를 이용한 디아스테레오머 에스테르의 분리를 강조하는데, 이들 방법의 선택은 그물의 제조 및 분자내로의 도입 또는 분자로부터의 제거시 종종 직면하는 실질적인 어려움과 관련하여 볼 때, 필수적으로 시행착오법이다. 특히, 다수의 보조제의 제기가 기술적 화학적 관점으로 볼 때 종종 복잡하며 이로 인해 수율이 감소되는 결과를 가져온다.
놀랍게도, 보조제로서 말리미드(malimide)를 사용함으로써 매우 선택적인 방법을 발견하였다.
본 발명은 에난티오머상으로 순수한 하기 일반식 (II)의 벤질리덴 화합물 또는 하기 일반식 (IIa)의 벤질리덴 화합물을 불활성 용매에서, 적절하다면 염기의 존재하에 에난티오머상으로 순수한 일반식 (II)의 벤질리덴 화합물의 경우는 하기 일반식 (III)의 아미노크로톤산 에스테르와 반응시키고, 일반식 (IIa)의 벤질리덴 화합물의 경우는 상웅하는 에난티오머상으로 순수한 하기 일반식 (IIIa)의 아미노크로톤 산 에스테르와 반응시켜 디아스테레오머 상으로 순수한 하기 일반식 (IVa) 및 (IVb)의 1,4-디히드로피리딘으로 전환시키고, 이어서 말리미드 라디칼을 온화한 조건하에 약염기로 제거하고, 적절하다면 유리산을 단리하고, 카르복실 관능기를 통상의 방법으로 에스테르화하는 것을 특징으로 하는, 에난티오머상으로 순수한 하기 일반식(I)의 페닐 치환된 1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산 유도체류 및 그들의 염의 신규한 고 선택적 제조 방법에 관한 것이다.
식 중,
R1및 R3는 동일하거나 상이하고 탄소 원자 수가 6 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 히드록실로 임의로 치환된 탄소 원자 수가 8 이하인 직쇄 또는 분지 쇄 알킬이거나, 또는 탄소 원자 수가 3 내지 7인 시클로알킬이고,
R2는 라디칼
이고, 여기서,
R4및 R5는 동일하거나 상이하고
할로겐, 시아노, 에티닐, 트리플루오로 메톡시, 메틸티오, 니트로, 트리플루오로메틸 또는 탄소원자 수가 4 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알케닐, 알키닐 보는 알콕시이고, 치환체들 중 하나는 임의로는 수소이고, A는 수소 또는 탄소 원자 수가 8 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬이거나, 또는 히드록실, 니트로, 할로겐, 시아노, 카르복실, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 탄소 원자 수가 6 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환체로 또는 식 -NR6R7또는 -SO2R8기로 임의로 최대 삼치환된 페닐 또는 벤질이고,
여기서,
R6및 R7은 동일하거나 상이하고 수소, 페닐 또는 탄소 원자 수가 5 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고,
R8은 탄소 원자 수가 4 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 페닐이다.
본 발명에 따른 방법은 하기 도식으로 예시될 수 있다.
놀랍게도, 본 발명에 따른 방법은 정교한 방법으로 일반식 (I)의 키랄 화합물을 매우 높은 에난티오머 순도로서 고 수율로 제공한다.
전술한 선행 기술과는 대조적으로, 본 발명에 따른 방법은 보조제로서 에난티오머상으로 순수한 일반식 (IV) 및 (IVa)의 화합물 중의 말리미드 라디칼을 사용함으로써 에난티오머상으로 순수한 치환된 4-페닐-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산 유도체를 합성하기 위한 에난티오머상으로 매우 선택적인 경로를 제공한다. 말리미드는 하나의 간단한 화학 반응을 거쳐 상응하는 (R)-또는 (S)-말산으로부터 차례로 수득할 수 있다. 본 발명에 따른 방법은 또한 선행 기술과는 달리, 보조제로서 말리미드를 일반식 (II)의 벤질리덴 화합물로 또는 일반식 (IIIa)의 아미노크로톤산 에스테르로 용이하게 도입할 수 있다는 사실에 의하여 구별된다. 더우기, 말리미드 라디칼은 약염기를 사용하는 매우 온화한 조건하에서 모든 화합물로부터 매우 정교한 방법에 의해 선택적으로 제거할 수 있다. 나아가, 일반식 (IV) 및 (IVa)의 말리미드의 라디칼 A를 간단하게 그리고 체계적으로 변화시킴으로써 문제의 디히드로피리딘의 관점에서 볼때 최적 방법으로 상기 문제를 해결하는 것이 가능하다. 말리미드의 견고한 고리구조 때문에, 상응하는 디아스테레오머상으로 순수한 일반식(IV/IVa)의 디히드로피리딘은 매우 높은 수율로 결정화될 뿐만 아니라 실질적으로 상이한 결정화 거동에 의해 구별된다.
또한 이들 잇점에 의해 마침내 본 발명에 따른 일반식 (I)의 화합물을 매우 높은 수율로 제조하는 것이 가능하며, 이들 잇점들은 임의의 공지된 보조제에 의해서는 달성되지 못한다.
특히, 비용면에서 볼때 본 발명에 따른 방법의 또 다른 잇점은 전체 반응 서열이 매우 짧고 거의 복잡하지 아니하며 심지어는 다양한 중간체들을 매우 우수한 수율 및 높은 디아스테레오머 또는 에난티오머 순도로 수득할 수 있다는 사실이다.
본 발명에 따른 방법은 주로 에난티오머상으로 순수한 디히드로피리딘-3,5-디카르복실산 유도체를 합성하는데 적합하다.
식 (IIa) 및 (IIIa)의 화합물의 반응 에 적합한 용매는 모두 일반적으로 반응 조건하에서 변화되지 않는 불활성 유기 용매이다. 이들에는 바람직하게는 알코올(예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 이소프로판올), 또는 에테르(예컨대 디에틸에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르), 아세토니트릴, 또는 아미드(예컨대 헥사메틸인산 트리아미드 또는 디메틸포름아미드), 또는 아세트산 또는 에스테르(예컨대 에틸 아세테이트), 또는 할로겐화 탄화수소(예컨대 메틸렌 클로라이드, 사염화 탄소), 또는 탄화수소(예컨대 벤젠, 자일렌 또는 톨루엔)가 있다. 마찬가지로, 전술한 용매의 혼합물을 사용하는 것도 가능하다. 이소프로판올이 바람직하다.
반응 온도는 실질적인 범위내에서 변할 수 있다. 일반적으로, 반응 공정은 20℃ 와 120℃ 사이, 바람직하게는 60℃ 와 90℃ 사이에서 수행한다.
반응은 대기압하에서 수행할 수 있으나 또한 가압 또는 감압(예를 들면, 0.5 내지 80 바아)하에서도 수행할 수 있다. 일반적으로 대기압하에 수행한다.
식 (II) 및 (III)의 화합물의 적절한 반응 용매는 에틸 아세테이트 또는 이소프로판올이다.
일반식 (IIa)의 화합물 중 일부는 공지되었거나 또는 통상의 방법, 예를 들면, 상응하는 알데히드를 2-알콕시알킬 아세토아세테이트와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
일반식 (III)의 화합물은 본래 공지되어 있다.
에난티오머상으로 순수한 일반식 (II)의 벤질리덴 화합물은 신규하며 하기 일반식 (V)의 알데히드를 불활성 용매에서 염기 및 카르복실산의 존재하에 에난티오머 상으로 순수한 하기 일반식 (VI)의 아세토아세트산 에스테르와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
식 중, R2및 A는 전술한 바와 같다.
제 1 단계에 적절한 용매는 반응 조건하에 변화되지 않는 모든 불활성 유기 용매이다. 이들에는 바람직하게는 알코올(예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 이소프로판올), 또는 에테르(예컨대 디에틸에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르), 아세토니트릴, 또는 아미드(예컨대 헥사메틸인산 트리아미드 또는 디메틸포름아미드), 또는 아세트산 또는 에스테르(예컨대 에틸 아세테이트), 또는 할로겐화 탄화수소(예컨대 메틸렌 클로라이드, 사염화 탄소), 또는 탄화수소(예컨대 벤젠, 자일렌 또는 톨루엔)가 있다. 마찬가지로, 전술한 용매의 혼합물을 사용하는 것도 가능하다. 디클로로메탄이 바람직하다.
바람직하게는 제1 단계에 적합한 염기는 예를 들면, 피페리딘과 같은 시클릭아민, 디- 및 트리에틸아민과 같은 C1-C3-트리- 및 디알킬아민, 또는 피리딘 또는 디메틸아미노피리딘이다. 피페리딘이 바람직하다.
일반적으로, 염기는 알데히드의 몰당 0.01 몰 내지 0.10 몰, 바람직하게는 0.05몰 내지 0.08 몰의 양으로 사용한다.
바람직하게는 적합한 산은 예를 들면, 아세트산과 같은 C1-C4-알킬카르복실산이다.
일반적으로, 산은 알데히드의 몰당 0.01 몰 내지 0.10 몰, 바람직하게는 0.05 몰 내지 0.08 몰의 양으로 사용한다.
제1단계에서 반응 온도는 실질적인 범위내에서 변할 수 있다. 일반적으로, 반응 공정은 20℃ 와 120℃ 사이, 바람직하게는 30℃ 와 60℃ 사이에서 수행한다.
반응은 대기압하에서 수행할 수 있으나 또한 가압 또는 감압(예를 들면, 0.5 내지 5 바아)하에서도 수행할 수 있으며, 바람직하게는 대기압하에서 수행한다.
일반식 (V)의 알데히드는 공지되었거나 또는 통상의 방법에 의해 제조할 수 있다.
에난티오머상으로 순수한 일반식 (VI)의 화합물은 신규하며 하기 일반식 (VII)의 (S)- 또는 (R)-말리미드를 불활성 용매에서 디케텐 또는 디케텐/아세톤 부가 생성물(2,2,6-트리메틸-1,3-디옥신-4-온)과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
식중, A는 전술한 바와 같다.
일반적으로 적절한 용매는 예를 들면, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 탄화수소이다. 톨루엔이 바람직하다.
반응은 90℃ 내지 140℃, 바람직하게는 100℃ 내지 110℃의 온도에서 수행한다.
반응은 일반적으로 대기압하에서 수행한다. 그러나 또한 가압 또는 감압(예를 들면, 0.5 내지 5 바아)하에서도 수행할 수 있다.
에난티오머상으로 순수한 일반식 (VII)의 이미드 중 일부는 공지되었거나[예를 들면, THL 1990,4949: J. Am. Chem. Soc., 2589, 1989] 또는 (S)-(-)- 또는 (R)-(-)-말레산을 100℃ 내지 180℃, 바람직하게는 130℃ 내지 150℃의 온도에서 전술한 용매중 하나, 바람직하게는 자일렌에서 상응하는 아민과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
디케텐 및 2,2,6-트리에틸-1,3-디옥신-4-은은 공지되어 있다.
에난티오머상으로 순수한 일반식 (IIIa)의 아미노크로톤산 에스테르는 신규하며 암모니아 또는 암모늄염을 전술한 일반식 (VI)의 아세토아세트산 에스테르 제조 시와 동일한 계에 첨가함으로써 제조할 수 있다.
적절한 용매는 일반식 (VI)의 화합물의 제조시 언급된 것들이다. 암모늄염과의 반응은 환류하에 물 분리기에서 톨루엔에서 행한다.
반응은 50℃ 내지 120℃, 바람직하게는 50℃ 내지 80℃의 온도에서 수행한다.
반응은 일반적으로 0.1 내지 0.5 바아의 감압하에서 수행한다. 그러나 또한 대기압 또는 가압(예를 들면, 1 내지 5 바아)하에서도 수행할 수 있다.
적절한 암모늄염은 일반적으로 예를 들면, 암모늄 아세테이트 또는 암모늄 포르메이트와 같은 유기 또는 무기 산의 암모늄염이다. 암모늄 아세테이트가 바람직하다.
에난티오머상으로 순수한 일반식 (IV)의 화합물은 신규하며 전술한 것처럼 제조할 수 있다.
치환된 피롤리딘-2,5-디온-3-일 라디칼은 전술한 불활성 용매 중 하나에서 에난티오머상으로 순수한 일반식 (IV)의 1,4-디히드로피리딘으로 부터 제거한다. 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란 또는 이들 둘의 혼합물이 바람직하다.
적절한 염기는 일반적으로 예를 들면, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산염, 또는 트리알킬아민(예를 들면, 트리에틸아민), N-에틸모르폴린,N-메틸피페리딘 또는 디이소프로필에틸아민, 또는 디메틸아미노피리딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU) 또는 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN)과 같은 유기염기이다. 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔이 바람직하다.
염기는 에난티오머상으로 순수한 일반식 (IV)의 화합물의 몰당 1 몰 내지 5 몰, 바람직하게는 1 몰 내지 2 몰의 양으로 사용한다.
반응은 0℃ 내지 50℃, 바람직하게는 실온에서 수행한다.
반응은 일반적으로 대기압하에서 수행한다. 그러나 또한 가압 또는 감압(예를 들면, 0.5 내지 5 바아)하에서도 수행한 수 있다.
에난티오머상으로 순수한 유리산을 단리하지 않고 일반식 (IV) 또는 (IVa)의 화합물을 전술한 용매 중 하나에서 에틸 아세테이트 존재하에 보조제에 의해 활성화시킴으로써 에난티오머상으로 순수한 하기 일반식 (VIII)의 화합물로 전환시키고 최종 단계에서 이 생성물을 전술한 염기 중 하나, 바람직하게는 N,N-디메틸아미노피리딘의 존재하에 문제의 알코올의 환류 온도에서 적절한 알코올(R3-OH)과 반응시켜 본 발명에 따른 에난티오머상으로 순수한 일반식 (I)의 화합물을 얻는다.
식 중,
R1및 R2는 전술한 바와 같고
D는 활성 라디칼, 예를 들면 이미다졸일이다.
카르복실산을 활성화시키기 위하여 사용하는 바람직한 보조제는 축합제이다. 사용시 바람직한 축합제는 카르보디이미드(예를 들면, N,N'-디에틸-, N,N'-프로필-, N,N'-디이소프로필-, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, N-(3-디메틸아미노이소프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염), 또는 카르보닐 화합물(예를 들면 카르보닐디이미다졸), 또는 1,2-옥사졸리움 화합물(예를 들면 2-에틸-5-페닐-1,2-옥사졸리움 3-술포네이트 또는 2-t-부틸-5-메틸-이소옥사졸리움 퍼클로레이트), 또는 아실아미노 화합물(예를 들면 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린), 또는 무수 프로판포스폰산, 또는 이소부틸 클로로포르메이트, 또는 벤조트리아졸일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스포네이트와 같은 통상의 축합제이다. N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 및 카르보닐디이미다졸이 바람직하다.
일반적으로 보조제는 유리 카르복실산의 몰당 각 경우에 있어서 1 몰 내지 3 몰, 바람직하게는 1 몰 내지 1.5 몰의 양으로 사용한다.
반응은 대기압, 가압 또는 감압(예를 들면, 0.5 내지 5 바아)하에서 수행할 수 있으나, 바람직하게는 대기압하에서 수행한다.
에난티오머상으로 순수한 활성화된 일반식 (VIII)의 1,4-디히드로피리딘은 공지되었거나 또는 전술한 것처럼 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 방법에 의해 제조되는 에난티오머상으로 순수한 바람직한 일반식 (I)의 화합물은
R1및 R3는 동일하거나 상이하고
탄소 원자 수가 5 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 히드록실로 임의로 치환된 탄소 원자 수가 8 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬이거나, 또는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸이고,
R2는 라디칼
이고 여기서,
R4및 R5는 동일하거나 상이하고 각 경우에
불소, 브롬, 염소, 시아노, 에티닐, 트리플루오로메톡시, 메틸, 니트로, 메틸티오, 트리플루오로메틸 또는 탄소원자 수가 3 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알콕시이고, 적절하다면, 치환체들 중 하나는 수소인 화합물 및 그의 염이다.
본 발명에 따른 방법에 의해 제조되는 특히 바람직한 일반식 (I)의 화합물은 R1및 R3는 동일하거나 상이하고
메톡시 또는 히드록실에 의해 임의로 치환된 탄소 원자 수가 8 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬이거나 또는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸이고,
R2는 라디칼
이고 여기서,
R4및 R5는 동일하거나 상이하고
불소, 염소, 시아노, 에티닐, 트리플루오로메톡시, 메틸, 메틸티오, 니트로, 트리플루오로메틸 또는 탄소원자 수가 3 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알콕시이고, 적절하다면, 치환체들 중 하나는 수소인 화합물 및 그의 염이다.
본 발명에 따른 방법에 의해 제조되는 에난티오머상으로 순수한 매우 바람직한 화합물은 (4R)- 및 (4S)-이소프로필-(2-메톡시에틸)-4-(2-클로로-3-시아노-페닐)-1,4-디히드로-2,6-디메틸-피리딘-3,5-디카르복실레이트이다.
본 발명에 따른 방법에 의해 에닌티오머상 매우 선택적인 방법으로 뇌에 활성이 있는 가치있는 약제인 에난티오머상으로 순수한 일반식 (I)의 할로겐페닐-치환된 1,4-디히드로피리딘을 아주 높은 수율로 제조하는 것이 가능하다.
출발 화합물
실시예 I (식 VI)
(3S)-1-벤질-3-(3-옥소부티릴옥시)-피롤리딘-2,5-디온
2,2,6-트리메틸-1,3-디옥신-4-온 (6.6 g, 4.38 밀리몰, 95% 순도)을 130℃에서 자일렌 (18ml)중의 N-벤질-(S)-말리미드(9.0 g, 43.8 밀리몰) 용액에 적가하였다. [THL 1990, 4949]. 생성되는 아세톤을 반응 혼합물로부터 증류하여 제거하였다. 130℃에서 2 시간 동안 계속하여 교반하고 반응 용액을 50℃로 냉각하고 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리액: 디에틸 에테르)하여 정제하였다. 생성물 분취물을 농축시켜 표제 화합물 11.8 g(93%)을 수득하였다.
실시예 II
(3S)-3-(3-아미노크로토닐옥시)-1-벤질-피롤리딘-2,5-디온
톨루엔 (6.8 l) 중의 N-벤질-(S)-말리미드(1700 g, 8.28 몰)의 현탁액을 105℃에서 가열하고 2,2,6-트리메틸-1,3-디옥신-4-온 (순도 85%, 1447 g, 8.65 몰)을약 20분간 반응시키고 생성되는 아세톤을 톨루엔과 함께 증류하여 제거하였다. 100∼105℃에서 2 시간 동안 계속 교반하여 더 많은 양의 아세톤/톨루엔을 증류하여 제거하였다. 톨루엔 (11)을 상기 반응 용액에 넣고 이 배취를 70℃로 냉각시켰다. 암모늄 아세테이트(1207 g, 15.7 몰)를 첨가한 후, 혼합물을 65℃, 250-300밀리바에서 3시간동안 수분리기에서 환류시켰다. 에틸 아세테이트 (3.4 l)를 첨가하고 이 배취를 실온으로 냉각하고 NaHCO3포화 수용액으로 세척하고 유기상을 Na2SO4상에서 건조하고 용매를 35∼40℃에서 진공하에 증류하여 제거하였다. 잔류물을 이소프로판올(4.2 l)에 용해시키고 용매를 25∼65℃에서 진공하에 증류하여 제거하였다. 잔류 물을 다시 이소프로판올(2.5 l)에 용해시켰다. 현탁액을 환류시켜 고체를 용해시켰다. 이 혼합물을 5∼7℃로 냉각시키고 물 (1.8 l)을 가하고 침전된 생성물을 여과하여 이소프로판올/물(1:1, 3.4 l)로 세척하고 생성물을 50℃ 진공하에서 건조시켰다.
수율 1990 g (83%)
융점: 104∼105℃
실시예 III (식 II)
1-벤질피롤리딘-2,5-디온-3-일-(3'S)-2-아세틸-3-(2-클로로-3-시아노페닐)-2-프로페노에이트
디클로로메탄 (80 ml) 중의 실시예 I의 화합물(12.6 g, 43.6 밀리몰) 및 2-클로로-3-시아노벤즈알데히드(7.2 g, 43.6 밀리몰) 용액을 피페리딘 (246 mg, 2.8 밀리몰) 및 빙초산 (168 mg, 2.8 밀리몰)으로 처리하고 혼합물을 18 시간동안 수분리기에서 환류시켰다. 디클로로메탄 용액을 실온으로 냉각하고 물 (40ml)로 세척하고 Na2SO4상에서 건조하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리액: 에테르)하여 정제하였다. 생성물 분취물을 농축시켜 표제 화합물 13.0 g(68%)을 E/Z 이성질체의 혼합물로 수득하였다.
실시예 IV (식 IV)
(4R,3'S)-(1-벤질-피롤리딘-2,5-디온-3-일)-(2-메톡시에틸)-4-(2-클로로-3-시아노페닐)-1,4-디히드로-2,6-디메틸-피리딘-3,5-디카르복실레이트
방법 A:
실시예 II의 화합물(80.0 g, 0.244 몰)과 2-메톡시에틸-2-아세틸-3-(2-클로로-3-시아노-페닐)-2-프로페노에이트(83.29 g, 0.243 몰)을 이소프로판올 (1100 ml)로 처리하고 혼합물을 8.5 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 침전된 조 생성물을 각각 이소프로판올 100 ml로 2회 세척하고 40℃에서 진공하에 건조시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트(200 ml)에 현탁시키고 현탁액을 1 시간 동안 환류시켰다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고 생성물을 여과한 다음 에틸 아세테이트(40 ml)로 세척하고 50℃ 진공하에서 건조시켰다.
수율: 57.8 g (41%)
과잉 디아스테레오머 ≥ 99.5% (HPLC, 키라셀 OD-H)
융점; 239∼240℃
방법 B:
실시예 III의 화합물(3.0 g, 6.9 밀리몰) 및 2-메톡시에틸-3-아미노크로토네이트 (1.1 g, 6.9 밀리몰)을 에틸 아세테이트 (38 ml)로 처리하고 혼합물을 5시간 동안 환류시켰다. 침전된 생성물을 여과하고 에틸 아세테이트(3 ml)로 세척하고 40℃ 진공하에서 건조시켰다.
수율: 1.3 g (33%)
과잉 디아스테레오머 ≥ 99.5% (HPLC, 키라셀 OD-H)
실시예 V
(4R)-이미다졸일-2-메톡시에틸-4-(2-클로로-3-시아노-페닐)-1,4-디히드로-2,6-디메틸-피리딘-3,5-디카르복실레이트
실시예 IV의 화합물(73.9 g, 0.128 몰)을 에틸 아세테이트(480 ml) 및 테트라히드로푸란 (96 ml)에 현탁시키고 현탁액을 1,8-디아자비시클로[5.4,0]운데크-7-엔 (DBU, 29.0 ml, 0.192 몰)으로 처리하고 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 이어서, 1N HCl (300 ml)을 첨가하고 혼합물을 15분간 격렬하게 교반시켰다. 에틸 아세테이트 상을 분리해내어 1N HCl (150 ml) 및 NaCl 포화수용액으로 각각 1 회 세척하고 Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트(420 ml)에 용해시킨다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (25.0 g, 0.154 몰)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반시키고 0∼5℃에서 30 분간 교반시켰다. 침전된 생성물을 여과한 다음 에틸 아세테이트 (25 ml)로 세척하고 진공하에서 건조시켰다.
수율: 42.6 g (76%)
융점: 180℃
식 (I)의 디히드로피리딘류
실시예 1
(4R)-이소프로필-2-메톡시에틸-4-(2-클로로-3-시아노-페닐)-1,4-디히드로-2,6-디메틸-피리딘-3,5-디카르복실레이트
실시예 V의 화합물(73.2 g, 166 밀리몰) 및 N,N-디메틸아미노피리딘 (0.93 g, 7.6 밀리몰)을 이소프로판올(530 ml)에서 20 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 서서히 0∼5℃로 냉각시키고 0∼5℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 결정화된 조 생성물을 여과한 다음 차가운 이소프로판올 (35 ml)로 세척하고 진공하에서 건조시켰다. 에틸 아세테이트(150ml)/시클로헥산(450ml)으로부터 조 생성물을 재결정화하여 표제 화합물 53.2 g (74%)을 수득하였다.
융점: 138∼140℃

Claims (10)

  1. 반죽내에 들어가는 주원료인 쑥과 기타재료(옥수수전분,우유전분,바닐라향전분,계란,설탕,소금,베이킹파우다,생이스트,물,마아가린,호밀분,흑설탕,땅콩가루,들깨,계피가루)등을 일정비율로 혼합하여 특수제작한 빵틀에 기름기가 없도록 구워내는 기존의 후라이팬에서 만들어내던 것보다 한층 진보된 쑥호떡에 대한 제조방법.
    에난티오머상으로 순수한 하기 일반식 (II)의 벤질리덴 화합물 또는 하기 일반식 (IIa)의 벤질리덴 화합물을 불활성 용매에서, 적절하다면 염기의 존재하에 에난티오머상으로 순수한 일반식 (II)의 벤질리덴 화합물의 경우는 하기 일반식 (III)의 아미노크로톤산 에스테르와 반응시키고, 일반식 (IIa)의 벤질리덴 화합물의 경우는 상응하는 에난티오머상으로 순수한 하기 일반식 (IIIa)의 아미노크로톤산 에스테르와 반응시켜 디아스테레오머 상으로 순수한 하기 일반식 (IVa) 및 (IVb)의 1,4-디히드로피리딘으로 전환시키고 이어서 말리미드 라디칼을 온화한 조건하에 약염기로 제거하고, 적절하다면 유리산을 단리하고, 카르복실 관능기를 통상의 방법으로 에스테르화하는 것을 특징으로 하는, 에난티오머상으로 순수한 하기 일반식 (I)의 페닐 치환된 1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산 유도체류 및 그들의 염의 제조 방법.
    식 중,
    R1및 R3는 동일하거나 상이하고 탄소 원자 수가 6 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 히드록실로 임의로 치환된 탄소 원자 수가 8 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬이거나, 또는 탄소 원자 수가 3 내지 7인 시클로알킬이고,
    R2는 라디칼
    이고 여기서,
    R4및 R5는 동일하거나 상이하고
    할로겐, 시아노, 에티닐, 트리플루오로메톡시, 메틸티오, 니트로, 트리플루오로메틸 또는 탄소원자 수가 4 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알콕시이고, 치환체들 중 하나는 임의로는 수소이고,
    A는 수소 또는 탄소 원자 수가 8 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬이거나, 또는 히드록실, 니트로, 할로겐, 시아노, 카르복실, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 탄소 원자 수가 6 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환체로 또는 식 -NR6R7또는 -SO2R8기로 임의로 최대 삼치환된 페닐 또는 벤질이고,
    여기서,
    R6및 R7은 동일하거나 상이하고 수소, 페닐 또는 탄소 원자 수가 5 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고,
    R8은 탄소 원자 수가 4이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 페닐이다.
  2. 하기 일반식 (II)의 벤질리덴 화합물.
    식 중,
    R2는 제1항에서 정의한 바와 같고
    A는 수소 또는 탄소 원자 수가 8 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬이거나, 또는 히드록실, 니트로, 할로겐, 시아노, 카르복실, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 탄소 원자 수가 6 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알콕시로 구성된 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환체로 또는 식 -NR6R7또는 -SO2R8기로 임의로 최대 삼치환된 페닐 또는 벤질이고,
    여기서,
    R6및 R7은 동일하거나 상이하고 수소, 페닐 또는 탄소 원자 수가 5이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고,
    R8은 탄소 원자 수가 4 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 페닐이다.
  3. 하기 일반식 (V)의 알데히드를 불활성 용매에서 염기 및 카르복실산의 존재하에 에난티오머상으로 순수한 하기 일반식 (VI)의 아세토아세트산 에스테르와 반응시키는 것이 특징인 에난티오머상으로 순수한 제2항의 일반식 (II)의 벤질리덴 화합물의 제조 방법.
    식 중,
    R2는 제1항에서 정의한 바와 같고,
    A는 제2항에서 정의한 바와 같다.
  4. 에난티오머상으로 순수한 하기 일반식 (IIIa)의 아미노크로톤산 에스테르.
    식 중,
    A는 제2항에서 정의한 바와 같다.
  5. 하기 일반식 (VII)의 말리미드를 디케텐 또는 디케텐/아세톤 부가 생성물과 50 내지 120℃의 온도에서 불활성 용매내에서 반응시키고 암모니아 또는 암모늄염을 동일 반응계에서 상기 반응 혼합물에 첨가하는 것이 특징인 제 4항의 에난티오머상으로 순수한 일반식 (IIIa)의 아미노크로토산 에스테르류의 제조 방법.
    식 중,
    A는 제2항에서 정의한 바와 같다.
  6. 하기 일반식 (IVa) 및 (IVb)의 1,4-디히드로피리딘류
    식 중,
    R1및 R2는 제1항에서 정의한 바와 같고,
    A는 제2항에서 정의한 바와 같다.
  7. 일반식 (II) 또는 일반식 (IIa)의 벤질리덴 화합물을 불활성 용매에서, 적절하다면 염기의 존재하에 제1항에 따라 일반식 (III) 또는 일반식 (IIIa)의 아미노크로톤산 에스테르와 반응시키는 것이 특징인 제6항의 일반식 (IVa) 및 (IVb)의 1,4-디히드로피리딘 디아스테레오머의 제조 방법.
  8. 에난티오머 상으로 순수한 하기 일반식 (VI)의 아세토아세트산 에스테르.
    식 중,
    A는 제2항에서 정의한 바와 같다.
  9. 하기 일반식 (VII)의 (S)- 또는 (R)-말리미드를 불활성 용매에서 디케텐 또는 디케텐/아세톤 부가 생성물인 2,2,6-트리메틸-1,3-디옥신-4-온과 반응시키는 것이 특징인 제8항의 일반식 (VI)의 아세토아세트산 에스테르의 제조 방법.
    식 중,
    A는 제2항에서 정의한 바와 같다.
  10. 제9항의 일반식 (VII)의 광학적으로 활성인 말리미드 유도체.
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