KR100391491B1 - Pharmaceutical composition for increasing copy number of mitochondrial dna - Google Patents
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Abstract
본 발명은 항암 치료에 수반되는 부작용 질환과 당뇨병 등의 인슐린 저항증의 예방 및 치료에 유용한, 미토콘드리아 DNA 카피수(copy number) 증가용 약학 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 약학 조성물은 유효량의 S-아데노실메티오닌을 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 것을 특징으로 한다.The present invention relates to a pharmaceutical composition for increasing mitochondrial DNA copy number, which is useful for the prevention and treatment of side effects diseases associated with anticancer treatment and insulin resistance such as diabetes mellitus. -Adenosylmethionine together with a pharmaceutically acceptable carrier.
Description
본 발명은 미토콘드리아 DNA 카피수 증가용 약학 조성물에 관한 것이다.The present invention relates to a pharmaceutical composition for increasing mitochondrial DNA copy number.
정상인의 혈액에 포함된 미토콘드리아 DNA의 카피수는 DNA 1g 당 70 내지 200 카피의 범위에 있다. 그러나 항암제 치료 등과 같은 원인에 의해 그 수치는 급격히 감소한다. 미토콘드리아 DNA의 감소로 인해 즉시 어떠한 질병 상태가 나타나는 것은 아니지만, 이것은 신체내의 비정상적인 상태를 의미하는 것으로 추후 질병 상태로 발전할 수 있다. 특히, 인슐린 저항증(insulin resistance syndrome)은혈중 포도당 농도를 강하시키는 인슐린의 작용이 감소되는 것을 특징으로 하는 질환으로, 고혈압, 비만, 이상지질혈증, 포도당 내성 등이 여기에 속하는데, 미토콘드리아 DNA 카피수(copy number)의 감소 후에 발병하는 것으로 보고되고 있다(Lee H. K. et al.,Diabetes Res Clin Pract.,42, 161-167 (1998). 즉, 미토콘드리아 DNA 카피수는 이들 질병이 발병하기 이전부터 약 30% 이상 감소하는 것으로 알려지고 있어, 이러한 질병의 예측 인자로 사용될 수 있다. 한편, 인간의 노화도 미토콘드리아 DNA의 감소를 수반하는 것으로 알려지고 있다.The copy number of mitochondrial DNA contained in the blood of normal people ranges from 70 to 200 copies per gram of DNA. However, due to factors such as chemotherapy, the level decreases rapidly. The reduction of mitochondrial DNA does not immediately lead to any disease state, but it is an abnormal condition in the body that can later develop into a disease state. In particular, insulin resistance syndrome is a disease characterized by a decrease in the action of insulin to lower blood glucose levels, including hypertension, obesity, dyslipidemia, glucose tolerance, etc., mitochondrial DNA copy It has been reported to occur after a decrease in copy number (Lee HK et al., Diabetes Res Clin Pract. , 42 , 161-167 (1998), i.e. mitochondrial DNA copy numbers have been present before these diseases developed. It is known to decrease by about 30% or more, and can be used as a predictor of such diseases, while human aging is also known to be accompanied by a decrease in mitochondrial DNA.
따라서 미토콘드리아 DNA 카피수를 증가시키는 방법이 개발된다면 병적으로 감소된 미토콘드리아 DNA 카피수를 원상회복시키고, 나아가 이의 감소와 관련된 상기 질병을 예방 및 치료하고 노화를 예방하는 데 매우 유용할 것으로 기대된다.Therefore, if a method for increasing the mitochondrial DNA copy number is developed, it is expected to be very useful for restoring the pathologically reduced mitochondrial DNA copy number and further preventing and treating the diseases associated with the reduction and aging.
한편 S-아데노실메티오닌(SAM 또는 AdoMet)은 메티오닌 합성 과정중에 생성되는 중간체로서, 메티오닌으로부터 S-아데노실메티오닌 합성효소에 의해 합성된다. S-아데노실메티오닌은 정상인의 경우 1일 8g 정도 생성되는데, 대부분이 간에서 생성되고 소비된다. S-아데노실메티오닌은 세포내 폴리아민의 합성에 관여하며, 인지질, 메틸화 단백질, DNA 중 CpG 섬(island) 영역, 아드레날린 작용성 물질, 도파민 작용성 물질, 세로토닌 작용성 물질 등 세포내 물질의 메틸화 반응에서 메틸기 공여자(donor)로 작용하는 것으로 알려지고 있다.Meanwhile, S-adenosylmethionine (SAM or AdoMet) is an intermediate produced during methionine synthesis, and is synthesized from methionine by S-adenosylmethionine synthase. S-adenosylmethionine is produced about 8 g per day in normal people, most of which is produced and consumed by the liver. S-adenosylmethionine is involved in the synthesis of intracellular polyamines, and methylation reactions of intracellular substances such as phospholipids, methylated proteins, CpG island regions in DNA, adrenergic, dopamine and serotonin It is known to act as a methyl donor.
현재 S-아데노실메티오닌은 우울증 치료 효과와, 파킨슨 병과 유사한 증후를 보이는 쥐의 운동능을 개선시키는 효과가 알려져 있으나(Osman, E. et al.,Aliment Pharmacol Ther(ENGLAND)7, 21-28 (1993); Crowell B. G. Jr. et al.,Behav Neural Biol,59, 186-193 (1993); 및 Bottiglieri, T. et al.,Drugs.,48, 137-152 (1994)), 미토콘드리아 DNA 또는 당뇨병 등의 인슐린 저항증과의 관계에 대하여는 전혀 보고된 바가 없다.Currently, S-adenosylmethionine has been shown to treat depression and improve motor performance in mice with Parkinson's disease-like symptoms (Osman, E. et al., Aliment Pharmacol Ther (ENGLAND) 7 , 21-28 ( 1993); Crowell BG Jr. et al., Behav Neural Biol , 59 , 186-193 (1993); and Bottiglieri, T. et al., Drugs. , 48 , 137-152 (1994)), mitochondrial DNA or diabetes No relationship has been reported in relation to insulin resistance.
따라서, 본 발명의 목적은 미토콘드리아 DNA 증가용 약학 조성물을 제공하는 것이다.Accordingly, it is an object of the present invention to provide a pharmaceutical composition for increasing mitochondrial DNA.
도 1은 S-아데노실메티오닌의 투여에 의한 래트 미토콘드리아 DNA 카피수의 증가를 보여주는 그래프이다.1 is a graph showing the increase in rat mitochondrial DNA copy number by administration of S-adenosylmethionine.
도 2는 S-아데노실메티오닌의 농도에 따른 mtTFA 프로모터의 활성을 나타내는 그래프이다.2 is a graph showing the activity of the mtTFA promoter according to the concentration of S- adenosylmethionine.
상기 목적에 따라, 본 발명에서는 유효량의 S-아데노실메티오닌을 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는, 미토콘드리아 DNA 카피수 증가용 약학 조성물을 제공한다.In accordance with the above object, the present invention provides a pharmaceutical composition for increasing mitochondrial DNA copy number, comprising an effective amount of S-adenosylmethionine together with a pharmaceutically acceptable carrier.
상기 S-아데노실메티오닌은 포유동물 미토콘드리아 DNA의 카피수를 증가시키므로, 이를 포유동물에 투여함으로써 항암제 투여후 비정상적으로 감소된 미토콘드리아 DNA의 카피수를 원상회복시키고, 당뇨병 등의 인슐린 저항증 발병전에 수반되는 DNA 카피수의 감소를 원상복구할 수 있다. 따라서, S-아데노실메티오닌을 당뇨병 등의 인슐린 저항증이 발병하기 이전에 투여함으로써, 미토콘드리아 DNA 카피수를 증가시켜 이들 질병의 발병시기를 지연시키거나 이들 질병을 예방 및 치료할 수 있을 것으로 기대된다.Since the S-adenosylmethionine increases the copy number of mammalian mitochondrial DNA, it is restored to an abnormally reduced copy number of mitochondrial DNA after administration of an anticancer drug by administering it to the mammal, and accompanied before the onset of insulin resistance such as diabetes. Reduction in the number of DNA copies to be recovered can be restored. Therefore, by administering S-adenosylmethionine before the onset of insulin resistance such as diabetes, it is expected that the mitochondrial DNA copy number can be increased to delay the onset of these diseases or to prevent and treat these diseases.
본 발명의 약학 조성물은 경구 또는 주사 투여 형태로 제형화할 수 있다.The pharmaceutical compositions of the invention may be formulated in oral or injection dosage forms.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 캅셀제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분이외에 희석제(예 : 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/ 또는 글리신), 활택제(예 : 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/ 또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피콜리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다. 주사용 제형으로는 등장성 수용액 또는 현탁액이 바람직하다.Formulations for oral administration include, for example, tablets, capsules, and the like, and in addition to the active ingredients, these formulations may contain diluents (e.g., lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose and / or glycine), glidants ( Eg silica, talc, stearic acid and its magnesium or calcium salts and / or polyethylene glycols). Tablets may also contain binders such as magnesium aluminum silicate, starch paste, gelatin, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and / or polyvinylpicolidine, optionally starch, agar, alginic acid or its Disintegrants or boiling mixtures such as sodium salts and / or absorbents, colorants, flavors, and sweeteners. Injectable formulations are preferably aqueous isotonic solutions or suspensions.
상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있다.The composition may contain sterile and / or auxiliaries such as preservatives, stabilizers, hydrating or emulsifying accelerators, salts for regulating osmotic pressure and / or buffers and other therapeutically useful substances.
상기 제형은 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의해 제조될 수 있으며 사람을 포함하는 포유동물에 대하여 3 내지 30 ㎎/㎏(체중), 바람직하게는 5 내지 20 ㎎/㎏의 양으로 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구 투여할 수 있다.The formulations may be prepared by conventional mixing, granulating or coating methods and are used in an amount of 3 to 30 mg / kg body weight, preferably 5 to 20 mg / kg, for mammals including humans. It may be administered orally or parenterally once or in divided doses.
이하 본 발명을 하기 실시예에 의하여 상세히 설명하나, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to the following examples, but the present invention is not limited thereto.
참고예 1: DNA의 분리 및 정량Reference Example 1 Isolation and Quantification of DNA
래트의 대퇴골 골격근 조직 25 ㎎으로부터 DNA 분리 키트(QIAmp DNA minikit, Qiagen, 캐나다)를 사용하여 게놈 DNA를 분리한 후 260 ㎚ 파장에서 흡광도를 측정하여 정량하였다.Genomic DNA was isolated from 25 mg of femoral skeletal muscle tissue of rats using a DNA separation kit (QIAmp DNA minikit, Qiagen, Canada) and then quantified by measuring absorbance at a wavelength of 260 nm.
참고예 2: 정량적 PCRReference Example 2: Quantitative PCR
래트의 미토콘드리아 DNA의 카피수를 결정하기 위해, 다음과 같이 정량적 PCR을 수행하였다.In order to determine the copy number of the mitochondrial DNA of the rat, quantitative PCR was performed as follows.
앤더슨 등에 의해 공지된 래트의 미토콘드리아 DNA 염기서열(Anderson S. et al.,Nature,290, 457-465(1981); 및 GenBank #: g854269)에 기초하여 래트 미토콘드리아 DNA의 4395 번 내지 5164 번 영역(770 bp 크기)을 증폭하는 프라이머 mtF(서열번호: 1) 및 mtR(서열번호: 2)을 고안하여 합성하였다.Region 4395-5164 of rat mitochondrial DNA based on the mitochondrial DNA sequences of rats known by Anderson et al. (Anderson S. et al., Nature , 290 , 457-465 (1981); and GenBank #: g854269) Primers mtF (SEQ ID NO: 1) and mtR (SEQ ID NO: 2) that amplify 770 bp size were designed and synthesized.
또한 래트의 핵 유전자인 글리세르알데하이드-3-포스페이트 데하이드로게네이즈(GAPDH)의 45 번 내지 1120 번 영역(1086 pb 크기)을 증폭하는 프라이머 gapdhF(서열번호: 3) 및 gapdhR(서열번호: 4)을 고안하여 합성하였다.In addition, primers gapdhF (SEQ ID NO: 3) and gapdhR (SEQ ID NO: 4), which amplify the 45 to 1120 region (1086 pb size) of rat nuclear gene glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase (GAPDH) ) Was designed and synthesized.
얻어진 프라이머 mtF 및 mtR, 또는 gapdhF 및 gapdhR을 사용하여 PCR을 각각 수행하였다. 이때 반응 조건으로는, 25 ㎕ 반응용액(1mM dNTP, 2.5 mM MgCl2, 각 프라이머 0.4 μM) 중에서 1 단위의 AmpliTaq DNA 중합효소(Perkin Elmer)을 사용하여 92 ℃에서 3 분, 60 ℃에서 30 초, 및 72 ℃에서 30 초 동안 반응시키는 과정을 1회 실시하고, 94 ℃에서 30 초, 60 ℃에서 30 초, 72 ℃에서 40 초 동안 반응시키는 과정을 23회 실시하였다. PCR 산물은 0.8 % 아가로스 겔에서 전기영동하고 에티디움 브로마이드로 염색한 후 덴시토미터를 사용하여 정량하였다. 미토콘드리아 DNA는 1 내지 5 ng의 총 DNA를 사용하여 24 회 반응하여 정량하고, GAPDH에 대한 상대적인 양으로 측정하였다.PCR was performed using the obtained primers mtF and mtR, or gapdhF and gapdhR, respectively. At this time, the reaction conditions, using a unit of AmpliTaq DNA polymerase (Perkin Elmer) in 25 μl reaction solution (1mM dNTP, 2.5 mM MgCl 2 , 0.4 μM each primer) 3 minutes at 92 ℃, 30 seconds at 60 ℃ , And a process of reacting at 72 ° C. for 30 seconds was performed once, and a process of reacting at 94 ° C. for 30 seconds, 60 ° C. for 30 seconds, and 72 ° C. for 40 seconds was performed 23 times. PCR products were electrophoresed on 0.8% agarose gel, stained with ethidium bromide and quantified using a densitometer. Mitochondrial DNA was quantified by 24 reactions using 1-5 ng of total DNA and measured in relative amounts to GAPDH.
실시예Example
비인슐린 의존성 진성당뇨병(Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus) 모델로 개발된 57주령 오츠카 롱 에반스 토쿠시마 지방 래트(Otsuka Long Evans Tokushima Fatty(OLETF) rat, Otsuka Research Lab. Tokushima) 및, 정상 래트로서 LETO 래트(Long Evans Tokushima Otsuka rat, Otsuka Research Lab. Tokushima) 각 6 마리씩에 S-아데노실메티오닌을 15 ㎎/㎏/일의 양으로 1일 1회씩 1주일 동안 피하주사하였다. 상기 래트의 골격근 조직으로부터, 참고예 1에서와 동일한 방법으로 DNA를 분리한 후 정량하였다.57-week-old Otsuka Long Evans Tokushima Fatty (OLETF) rat, Otsuka Research Lab.Tokushima, developed as a model of Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus, and LETO as normal rats. Six rats (Long Evans Tokushima Otsuka rat, Otsuka Research Lab.Tokushima) were injected subcutaneously with S-adenosylmethionine once a day in an amount of 15 mg / kg / day once a week. DNA was isolated from the rat skeletal muscle tissue in the same manner as in Reference Example 1 and quantified.
얻어진 골격근 DNA에 대해 참고예 2에서와 동일한 방법으로 실험을 실시하여 미토콘드리아 DNA를 정량하여 카피수를 결정하였다.Experiments were performed on the obtained skeletal muscle DNA in the same manner as in Reference Example 2 to quantify mitochondrial DNA to determine the copy number.
그 결과는 도 1과 같다. 도 1에서 ■는 S-아데노실메티오닌 투여 전의 미토콘드리아 DNA 카피수이고, ▒는 S-아데노실메티오닌 투여 후의 미토콘드리아 DNA 카피수이다. 도 1에서 보듯이, OLETF 및 LETO 래트 모두에서 S-아데노실메티오닌 투여 후에 미토콘드리아 DNA 카피수가 현저하게 증가하였다.The result is shown in FIG. 1 is mitochondrial DNA copy number before S-adenosylmethionine administration, and is a mitochondrial DNA copy number after S-adenosylmethionine administration. As shown in FIG. 1, mitochondrial DNA copy number increased significantly after S-adenosylmethionine administration in both OLETF and LETO rats.
시험예Test Example
S-아데노실메티오닌이 미토콘드리아 DNA 카피수의 증가를 매개하는 것으로알려진 미토콘드리아 전사 인자 A(mtTFA; Inagaki, H. et al.,Biochem Mol Biochem Int,45, 567-573 (1998); 및 Tominaga, K. et al.,Biochim. Biophys. Acta,1131, 217-219 (1992))의 활성에 미치는 영향을 다음과 같이 조사하였다.Mitochondrial transcription factor A (mtTFA; Inagaki, H. et al., Biochem Mol Biochem Int , 45 , 567-573 (1998); known to mediate an increase in mitochondrial DNA copy number S-adenosylmethionine; and Tominaga, K . et al., Biochim. Biophys. Acta, 1131, the effect on activity of 217-219 (1992)) was examined as follows.
6 웰 플레이트에 웰 당 2 x 105개의 HepG2 세포(ATCC HB-8065)를 넣고 배양하여 약 50% 콘풀루언시(confluency) 상태가 된 때에, 사람 mtTFA 유전자의 프로모터 영역(-2236 내지 +132 영역) 및 그 하류에 리포터로서 루시퍼레이즈 유전자를 포함하는 플라스미드 pTfam2378-Luc(일본 지치(Jichi) 대학의 가가와(Kagawa) 박사로부터 입수한 mtTFA 프로모터를 프로메가사의 pGL2-Basic 플라스미드에 클로닝하여 얻음)을 리포진 방법(LipoGene method, BodyTech사)에 따라 일시적 형질감염(transient transfection)시킨 후 24 시간 동안 배양하였다. 여기에 S-아데노실메티오닌을 3.2 nM, 32 nM, 320 nM, 3.2 μM 또는 32 μM의 농도로 가하여 24 시간 동안 처리하였다. 이어서 세포를 수확한 후 루시퍼레이즈 분석 시스템(Luciferase assay system, Promega)을 사용하여 루스퍼레이즈 활성을 측정하였다. 이 과정을 1회에 2번씩 3회 반복 실시하였다. 이때 형질감염의 효율은 플라스미드 pcDNA3.1/HisB/lacZ(Invitrogen사)를 공동 형질감염(cotransfection)시킨 후 β-갈락토시데이즈 활성을 측정하여 보정하였다.Promoter region (-2236 to +132 region) of the human mtTFA gene when 2 x 10 5 HepG2 cells (ATCC HB-8065) per well were incubated in a 6 well plate and cultured to approximately 50% confluency. And plasmid pTfam2378-Luc (a mtTFA promoter obtained from Dr. Kagawa of Jichi University, Japan) containing the luciferase gene as a reporter downstream thereof. After transient transfection according to the LipoGene method (LipoGene method, BodyTech), the cells were incubated for 24 hours. S-adenosylmethionine was added thereto at a concentration of 3.2 nM, 32 nM, 320 nM, 3.2 μM or 32 μM and treated for 24 hours. Subsequently, after harvesting the cells, the luciferase assay system (Luciferase assay system, Promega) was used to measure looseperase activity. This process was repeated three times, twice at a time. The efficiency of transfection was corrected by cotransfection of the plasmid pcDNA3.1 / HisB / lacZ (Invitrogen) and measuring the β-galactosidase activity.
그 결과는 도 2와 같다. 도 2에서 보듯이, 루시퍼레이즈 활성은 3.2 nM의 저농도 S-아데노실메티오닌에서 2배 이상 증가되었으며, 32 nM 및 320 nM의 농도에서는 변화가 없었으며, 3.2 μM과 32 μM의 고농도에서는 약 2 배 이상 증가되었다. 따라서, mtTFA 프로모터의 활성은 S-아데노실메티오닌에 의해이상성(biphasic)으로 증가한다. 이로부터 S-아데노실메티오닌은 mtTFA의 프로모터의 활성을 증가시킴으로써 mtTFA의 활성을 증가시켜 mtTFA를 매개로 하는 미토콘드리아 DNA의 카피수를 증가시킬 것임을 알 수 있다.The result is shown in FIG. As shown in Figure 2, luciferase activity was increased more than two-fold at low concentrations of S-adenosylmethionine at 3.2 nM, unchanged at concentrations of 32 nM and 320 nM, and about two-fold at high concentrations of 3.2 μM and 32 μM. Was increased over. Thus, the activity of the mtTFA promoter is increased biphasic by S-adenosylmethionine. From this, it can be seen that S-adenosylmethionine increases the activity of mtTFA by increasing the activity of the promoter of mtTFA, thereby increasing the copy number of mitochondrial DNA mediated by mtTFA.
본 발명의 조성물은 미토콘드리아 DNA 카피수를 증가시킴으로써, 항암 치료 등에 의해 미토콘드리아 DNA의 카피수가 비정상적으로 감소된 상태를 원상회복시켜 질환 상태를 예방하거나, 미토콘드리아 DNA 카피수의 감소와 관련하여 발병하는 당뇨병 등의 인슐린 저항증의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.By increasing the mitochondrial DNA copy number, the composition of the present invention prevents a disease state by restoring abnormally reduced state of mitochondrial DNA by anti-cancer treatment or the like, or diabetes mellitus associated with a decrease in mitochondrial DNA copy number. It can be usefully used for the prevention and treatment of insulin resistance.
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