KR100384047B1 - 포스포노세펨 유도체, 그 제법 및 용도 - Google Patents

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Abstract

우수한 항균작용, 안정성, 경구흡수성을 가지는 식
[식중, R1은 포스포노기 또는 포스포노기로 변할 수 있는 기를, R2는 수소원자 또는 탄소원자를 통하여 결합하는 기를, Q 및 X 는 각각 질소원자 또는 CH 를 나타내고, Y 는 S, O 또는 CH2를 나타내고, n 은 0 또는 1 을 나타내고, R3및 R4중의 한쪽은 치환되어 있을 수도 있는 피리디늄기를, 다른 쪽은 수소원자 또는 치환되어 있을 수도 있는 탄화수소기를 나타내거나, 또는 R3및 R4는 서로 결합하여 4 급화된 질소원자를 함유하는 치환되어 있을 수도 있는 복소환을 나타낸다] 로 표시되는 화합물 또는 그 에스테르 또는 그 염인 신규 세펨 화합물, 그 제조법 및 이것을 함유하는 의약을 제공한다.

Description

포스포노세펨 유도체, 그 제법 및 용도 {PHOSPHONOCEPHEM DERIVATIVES, PROCESS FOR THE PREPARATION OF THE SAME, AND USE THEREOF}
일본 공개특허공보 평9(1977)-100283 호에는, 7 위치에 2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-알콕시-이미노아세트아미도기를 가지고, 3 위치에 3- 또는 4-(피리디늄) 티아졸-4-일티오기 또는 환 구성원자로서 N+를 함유하는 축합복소환-티오기를 가지는 구체적인 세펨 화합물이 다수 기재되어 있다. 이들 화합물은, 물에 대한 용해성이 충분하다고는 할 수 없고, 물에 용해되는 경우에는 용해보조제를 사용하는 것이 바람직하다. 그러므로, 이들 화학물은 약제, 특히 주사제로써 사용하는 경우 충분히 만족할만한 것이 못된다.
또한, 일본 공개특허공보 소59(1984)-31791 호에는, 7 위치에 2-(5-포스포노아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도기를 가지고, 3 위치에 치환-(CH=CH)n-S- 기 와는 화학구조가 상이한 치환 -CH2- 의 피리디늄메틸기 및 1-메틸피리디늄티오메틸기를 가지는 세펨 유도체가 다수 기재되어 있다.
최근 개발된 메티실린 내성 포도구균 (MRSA) 을 포함하는 광범위한 세균류에 항균작용을 가지는 세팔로스포린 화합물은, 충분한 활성을 가지고 있음에도 불구하고, 투여에 필요한 물 또는 생리식염수에 대한 용해성이 낮아 실용화에 이르지 못하고 있다. 그러므로, 이를 극복한 새로운 화합물의 출현이 요망되었다.
본 발명은 광범위한 그램 양성균 및 그램 음성균, 특히 포도구균, 메티실린 내성 포도구균 (MRSA) 및 슈우도모나스에 속하는 균 등에 우수한 항균작용을 가지고, 또한 물에 대하여 충분한 용해성을 가지는 신규 세펨 화합물, 그 제조법 및 의약 특히, 화합물을 함유하는 항균제에 관한 것이다.
본 발명자들은, 상기 사정을 감안하여 예의 연구를 거듭한 결과, 세펨, 옥사세펨 또는 카르바세펨 골격의 3 위치에 식
(식중, R3및 R4중의 한쪽은 치환되어 있을 수도 있는 피리디늄기를, 다른 쪽은 수소원자 또는 치환되어 있을 수도 있는 탄화수소기를 나타내거나, 또는 R3및 R4는 서로 결합하여 4 급화된 질소원자를 함유하는 치환되어 있을 수도 있는 복소환을 나타내고; X 는 질소원자 또는 CH 를 나타내고; n 은 0 또는 1 을 나타낸다) 로 표시되는 기를, 또한 7 위치에 식
[식중, R1은 포스포노기 또는 포스포노기로 변할 수 있는 기이고; R2는 수소원자 또는 탄소원자를 통하여 결합하는 기이며; Q 는 질소원자 또는 CH 이다] 로 표시되는 기를 가지는 점에 화학구조상의 특징을 가지는 세펨 화합물 또는 그 에스테르 또는 그 염을 처음에 합성했을 때, 이 화합물은 물에 대한 용해성이 우수하고, 우수한 항균작용 등 의약으로서 우수한 성질을 가지는 것을 알아내고, 이 지식을 토대로 하여 본 발명을 완성하였다.
더 구체적으로, 본 발명은,
(1) 식
[식중, R1은 포스포노기 또는 포스포노기로 변할 수 있는 기를 나타내고; R2는 수소원자 또는 탄소원자를 통하여 결합하는 기를 나타내며; Q 및 X 는 각각 질소원자 또는 CH 를 나타내고; Y 는 S, O 또는 CH2를 나타내고; n 은 0 또는 1 을나타내고; R3및 R4중의 한쪽은 치환되어 있을 수도 있는 피리디늄기를, 다른 쪽은 수소원자 또는 치환되어 있을 수도 있는 탄화수소기를 나타내거나, 또는 R3및 R4는 함께 4 급화된 질소원자를 함유하는 치환되어 있을 수도 있는 복소환을 나타낸다] 로 표시되는 화합물 또는 그 에스테르 또는 그 염,
(2) R1이 보호되어 있을 수도 있는 포스포노기인 상기 (1) 에 기재된 화합물,
(3) R1이 포스포노, 디알콕시포스포릴, O-알킬포스포노, 디아미노포스포릴, (아미노)(히드록시)포스포릴, (알콕시)(모르폴리노)포스포릴 또는 디할로포스포릴인 상기 (1) 에 기재된 화합물,
(4) R1이 포스포노기인 상기 (1) 에 기재된 화합물,
(5) Y 가 S 인 상기 (1) 에 기재된 화합물,
(6) R2가 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기 또는 C3-5시클로알킬기인 상기 (1) 에 기재된 화합물,
(7) R3이 치환되어 있을 수도 있는 피리디늄기이고, R4가 수소원자인 상기 (1) 에 기재된 화합물,
(8)
[식중, R5는 치환되어 있을 수도 있는 탄화수소기를 나타낸다]로 나타내어지는 기인 상기 (1) 에 기재된 화합물,
(9) Q 가 질소원자인 상기 (1) 에 기재된 화합물,
(10) X 가 질소원자인 상기 (1) 에 기재된 화합물,
(11) n 이 0 인 상기 (1) 에 기재된 화합물,
(12) 7β-[2(Z)-에톡시이미노-2-(5-포스포노아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-3-세펨-4-카르복실레이트 또는 그 에스테르 또는 그 염인 상기 (1) 에 기재된 화합물,
(13) 7β-[2(Z)-플루오로메톡시이미노-2-(5-포스포노아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-3-세펨-4-카르복실레이트, 또는 그 에스테르 또는 그 염인 상기 (1) 에 기재된 화합물,
(14) 식 :
[식중의 기호는 상기 의미와 동일하다] 으로 나타내어지는 화합물 또는 그 에스테르 또는 그 염과 식 :
[식중의 각 기호는 상기 의미와 동일하다] 으로 나타내어지는 카르복실산 또는 그 염 또는 반응성 유도체를 반응시키고, 필요에 따라서 R1을 포스포노기로 변환시키는 것을 특징으로 하는 상기 (1) 에 기재된 화합물의 제조법,
(15) 식
[식중, R3'및 R4'중의 한쪽은 치환되어 있을 수도 있는 피리딜기를, 다른 쪽은 수소원자 또는 치환되어 있을 수도 있는 탄화수소기를 나타내거나, 또는 R3'및 R4'는 서로 결합하여 질소원자를 함유하는 치환되어 있을 수도 있는 복소환을나타내고, 기타의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다] 로 나타내어지는 화합물 또는 그 에스테르 또는 그 염을 4 급 암모늄화 반응에 제공하고, 필요에 따라서 R1을 포스포노기로 변환시키는 것을 특징으로 하는 상기 (1) 에 기재된 화합물의 제조법,
(16) 상기 (1) 에 기재된 화합물을 함유하는 의약,
(17) 상기 (1) 에 기재된 화합물과 약리학적으로 허용될 수 있는 담체, 희석제 및 증량제 (bulking agent) 의 적어도 하나를 함유하는 의약,
(18) 항균조성물인 상기 (16) 에 기재된 의약,
(19) 항 MRSA 제인 상기 (16) 에 기재된 의약,
(20) 주사제인 상기 (16) 에 기재된 의약,
(21) 의약의 제조를 위한 상기 (1) 에 기재된 화합물의 사용,
(22) 의약이 항균제인 상기 (21) 에 기재된 사용,
(23) 의약이 항 MRSA 제인 상기 (21) 에 기재된 사용,
(24) 의약이 주사제인 상기 (21) 에 기재된 사용,
(25) 상기 (1) 에 기재된 화합물의 유효량을 감염증환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 감염증 (bacterial infection)을 치료하는 방법,
(26) 상기 (1) 에 기재된 화합물의 유효량과 약학적으로 허용될 수 있는 담체, 희석제 및 증량제의 적어도 하나를 감염증환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 감염증을 치료하는 방법,
(27) 감염증이 MRSA 감염증인 상기 (25) 에 기재된 방법,
및
(28) 화합물을 주사에 의하여 투여하는 상기 (25) 에 기재된 방법,
에 관한 것이다.
발명을 실시하기 위한 최량의 형태
본 발명에 있어서의 세펨 화합물은, 「The Journal of The American Chemical Society」제 84 권, 3400 페이지 (1962 년) 에 기재되어 있는 「세팜」을 토대로 하여 명명된 화합물군으로서, 세펨 화합물은 세팜 화합물 중, 3,4-위치에 이중결합을 가지는 화합물을 의미한다.
또한, 본 발명의 화합물은 유리형을 나타내는 식 (Ⅰ) 의 화합물 또는 그 에스테르 또는 그 염 (화합물 (Ⅰ) 의 염 또는 식 (Ⅰ) 의 화합물의 에스테르의 염) 을 포함한다. 이하에서 본원 명세서에 있어서는, 특별한 경우를 제외하고, 유리형을 나타내는 식 (Ⅰ) 의 화합물 또는 그 에스테르 또는 그 염을 총칭하여 간단히 화합물 (Ⅰ) 또는 항균 화합물 (Ⅰ) 로 약기하기로 한다. 따라서, 본원 명세서의 화합물 (Ⅰ) 은 통상적으로 유리형뿐만 아니라 그 에스테르 또는 그 염을 포함하는 것으로 한다.
R1은 포스포노기 또는 포스포노기로 변환될 수 있는 기를 나타낸다. 포스포노기로 변환될 수 있는 기는, 예를 들어 가수분해, 치환반응등에 의하여 포스포노기로 변환될 수 있는 기를 의미한다. 포스포노기로 변환될 수 있는 기의예로는 보호된 포스포노기 외에, 예를 들어 디클로로포스포릴 등의 디할로포스포릴 등을 들 수 있다.
보호된 포스포노기는 포스포노기의 보호기에 의하여 보호된 것이다. 핵산화학의 분야에서는 포스포노기의 보호기는 충분히 연구되어 있으며, 그 보호법은 이미 확립되어 있고, 본 발명에 있어서도 포스포노기의 보호기로는 이들 공지된 것을 적절히 채용할 수 있다. 보호된 포스포노기로는 예를 들어, 디클로로포스포릴 등의 디할로포스포릴; 예를 들어 디메톡시포스포릴, 디에톡시포스포릴, 디프로폭시포스포릴 등의 디알콕시포스포릴기; 예를 들어 O-메틸포스포노, O-에틸포스포노 등의 O-알킬포스포노기 등과 같은 모노- 또는 디-에스테르포스포노기 등, 예를 들어 디아미노포스포릴, (아미노)(히드록시)포스포릴 등의 모노 또는 디아미드화 포스포노기; 예를 들어 (메톡시)(아미노)포스포릴, (에톡시)(아미노)포스포릴 등의 (알콕시)(아미노)포스포릴기 등; 예를 들어 (메톡시)(모르폴리노)포스포릴, (에톡시)(모르폴리노)포스포릴 등의 (알콕시)(모르폴리노)포스포릴기 등과 같은 모노에스테르화 모노아미드화 포스포노기를 들 수 있다. R1으로는 포스포노, 디알콕시포스포릴, O-알킬포스포노, 디아미노포스포릴, (아미노)(히드록시)포스포릴, (알콕시)(모르폴리노)포스포릴 또는 디할로포스포릴이 바람직하고, 특히 포스포노가 바람직하다.
R2는, 수소원자 또는 탄소원자를 통하여 결합되는 기를 나타낸다.
R2로 나타내어지는 「탄소원자를 통하여 결합되는 기」로는, 예를 들어 치환되어 있을 수도 있는 탄화수소기 (예를 들어, 치환되어 있을 수도 있는 알킬기, 치환되어 있을 수도 있는 알케닐기, 치환되어 있을 수도 있는 알키닐기, 치환되어 있을 수도 있는 아르알킬기, 치환되어 있을 수도 있는 환상 탄화수소기), 아실기 또는 탄소원자에 결합을 가지는 치환되어 있을 수도 있는 비방향족 복소환기 등을 들 수 있다. 이들중, 치환되어 있을 수도 있는 알킬기, 치환되어 있을 수도 있는 알케닐기, 치환되어 있을 수도 있는 환상 탄화수소기 등이 바람직하다. 「치환되어 있을 수도 있는 알킬기」의 「알킬기」로는 C1-6알킬기 등이 바람직하고, 특히 메틸, 에틸, 이소프로필 등이 바람직하다. 「치환되어 있을 수도 있는 알케닐기」의 「알케닐기」로는 C2-6알케닐기 등이 바람직하다.
「치환되어 있을 수도 있는 알키닐기」의 「알키닐기」로는, C2-6알키닐기 등이 바람직하다. 「치환되어 있을 수도 있는 아르알킬기」의 「아르알킬기」로는 C7-20아르알킬기 등이 바람직하다. 「치환되어 있을 수도 있는 환상 탄화수소기」의 「환상 탄화수소기」로는, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 2-시클로펜텐-1-일, 3-시클로펜텐-1-일, 2-시클로헥센-1-일, 3-시클로헥센-1-일 등의 3 ~ 7 원 비방향족 환상 탄화수소기 등을 들 수 있고, 특히 시클로부틸, 시클로펜틸 등의 C3-7시클로알킬기 등이 바람직하다. 「아실기」로는, 예를 들어 「치환되어 있을 수도 있는 C1-6알카노일기」, 「치환되어 있을 수도 있는 C3-5알케노일기」, 「치환되어 있을 수도 있는 C6-10아릴카르보닐기」, 「복소환 카르보닐기」등을 들 수 있다.
「치환되어 있을 수도 있는 C1-6알카노일기」로는, 예를 들어 할로겐, 옥소, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C6-10아릴, C6-10아릴옥시, C6-10아릴티오 등에서 선택된 1 ~ 3 개의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알카노일기가 사용되고, 구체적으로는, 예를 들어 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴, 피발로일, 숙시닐, 글루타릴, 모노클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 모노브로모아세틸, 모노플루오로아세틸, 디플루오로아세틸, 트리플루오로아세틸, 모노요오도아세틸, 아세토아세틸, 3-옥소부티릴, 4-클로로-3-옥소부티릴, 페닐아세틸, p-클로로페닐아세틸, 페녹시아세틸, 및 p-클로로페녹시아세틸을 사용할 수 있다.
「치환되어 있을 수도 있는 C3-5알케노일기」로는, 예를 들어 할로겐, C6-10아릴 등에서 선택된 1 ~ 3 개의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 C3-5알케노일기가 사용되고, 더 구체적으로는, 예를 들어 아크릴로일, 크로토노일, 말레오일, 신나모일, p-클로로신나모일, 및 β-페닐신나모일 등을 들 수 있다.
「치환되어 있을 수도 있는 C6-10아릴카르보닐기」로는, 예를 들어 할로겐, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, 및 C1-6알콕시 등에서 선택된 1 ~ 3 개의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 C6-10아릴카르보닐기가 사용되고, 구체적으로는, 예를 들어 벤조일, 나프토일, 프탈로일, p-톨루오일, p-tert-부틸벤조일, p-히드록시벤조일, p-메톡시벤조일, p-tert-부톡시벤조일, p-클로로벤조일, p-니트로벤조일 등을 사용할 수 있다.
「복소환 카르보닐기」에 있어서의 「복소환기」는 복소환의 탄소원자에 결합되어 있는 수소원자를 1 개 제거하여 형성되는 기를 말하고, 이러한 복소환은, 예를 들어 질소원자 (옥시드화되어 있을 수도 있다), 산소원자, 황원자 등의 헤테로원자를 1 ~ 다수 개, 바람직하게는 1 ~ 4 개 함유하는 5 ~ 8 원환 또는 그 축합환을 말한다. 이러한 복소환기로는, 예를 들어 2- 또는 3-피롤릴; 3-, 4- 또는 5-피라졸릴; 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴; 1,2,3- 또는 1,2,4-트리아졸릴; 1H- 또는 2H-테트라졸릴; 2- 또는 3-푸릴; 2- 또는 3-티에닐; 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴; 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴; 1,2,3-옥사디아졸-4-일 또는 1,2,3-옥사디아졸-5-일; 1,2,4-옥사디아졸-3-일 또는 1,2,4-옥사디아졸-5-일 또는 1,2,5- 또는 1,3,4-옥사디아졸릴; 2-, 4- 또는 5-티아졸릴; 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴; 1,2,3-티아디아졸-4-일 또는 1,2,3-티아디아졸-5-일; 1,2,4-티아디아졸-3-일 또는 1,2,4-티아디아졸-5-일; 1,2,5- 또는 1,3,4-티아디아졸릴; 2- 또는 3-피롤리디닐; 2-, 3- 또는 4-피리딜; 2-, 3- 또는 4-피리딜-N-옥시도; 3- 또는 4-피리다지닐; 3- 또는 4-피리다지닐-N-옥시도; 2-, 4- 또는 5-피리미디닐; 2-, 4- 또는 5-피리미디닐-N-옥시도; 피라지닐; 2-, 3- 또는 4-피페리디닐; 피레라지닐; 3H-인돌-2-일 또는 3H-인돌-3-일; 2-, 3- 또는 4-피라닐; 2-, 3- 또는 4-티오피라닐; 벤조피라닐; 퀴놀릴; 피리도[2,3-d]피라미딜; 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8- 2,6- 또는 2,7-나프티리딜; 티에노[2,3-d]피리딜; 피리미도피리딜; 피라지노퀴놀릴; 및 벤조피라닐 등을 사용할 수 있다.
「탄소원자에 결합을 갖는 치환되어 있을 수도 있는 비방향족 복소환기」의 「비방향족 복소환기」로는, 예를 들어, 옥시라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴, 티오라닐, 피페리딜, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 등의 탄소원자 이외에 질소원자, 산소원자, 황원자 등의 헤테로원자를 1 또는 2 개 함유하는 3 내지 6 원 비방향족 복소환기 등이 바람직하다.
상기 「탄화수소기」 가 가지고 있을 수도 있는 치환기로는, 예를 들어 복소환기, 수산기, C1-6알콕시기, C3-10시클로알킬기, C3-7시클로알킬옥시기, C6-10아릴옥시기, C7-19아르알킬옥시기, 복소환옥시기, 메르캅토기, C1-6알킬티오기, C3-10시클로알킬티오기, C6-10아릴티오기, C7-19아르알킬티오기, 복소환티오기, 아미노기, 모노 C1-6알킬아미노기, 디-C1-6알킬아미노기, 트리 C1-6알킬암모늄기, C3-10시클로알킬아미노기, C6-10아릴아미노기, C7-19아르알킬아미노기, 복소환아미노기, 환상아미노기, 아지도기, 니트로기, 할로겐원자, 시아노기, 카르복실기, C1-10알콕시-카르보닐기, C6-10아릴옥시-카르보닐기, C7-19아르알킬옥시-카르보닐기, C6-10아릴-카르보닐기, C1-6알카노일기, C3-5알케노일기, C6-10아릴-카르보닐옥시기, C2-6알카노일옥시기, C3-5알케노일옥시기, 치환되어 있을 수도 있는 카르바모일기, 치환되어 있을 수도 있는 티오카르바모일기, 치환되어 있을 수도 있는 카르바모일옥시기, 프탈이미도기, C1-6알카노일아미노기, C6-10아릴-카르보닐아미노기, C1-10알콕시-카르복사미도기, C6-10아릴옥시-카르복사미도기, C7-19아르알킬옥시-카르복사미도기 등을 들 수 있다. 이들 치환기의 수는 동일 또는 상이하고 1 내지 4 개가 존재할 수도 있다.
상기 「탄화수소기」의 치환기의 구체예 중, 「치환되어 있을 수도 있는 카르바모일기」로는, 예를 들어 C1-6알킬기, C6-10아릴기, C1-6알카노일기, C6-10아릴카르보닐기, C1-6알콕시-페닐기 등에서 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 카르바모일기 및 환상 아미노카르보닐기 등을 들 수 있고, 구체적으로는, 예를 들어 카르바모일, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-페닐카르바모일, N-아세틸카르바모일, N-벤조일카르바모일, N-(p-메톡시페닐)카르바모일, 피롤리디노카르보닐, 피페리디노카르보닐, 피페라지노카르보닐, 모르폴리노카르보닐 등을 사용 할 수 있다. 「치환되어 있을 수도 있는 티오카르바모일기」로는, 예를 들어 C1-6알킬기, C6-10아릴기 등에서 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 티오카르바모일기가 사용되고, 예를 들어 티오카르바모일, N-메틸티오카르바모일, N-페닐티오카르바모일 등을 들 수 있다. 「치환되어 있을 수도 있는 카르바모일옥시기」로는, 예를 들어 C1-6알킬기, C6-10아릴기 등에서 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 카르바모일옥시기를 사용할 수 있고, 구체적으로는, 예를 들어 카르바모일옥시, N-메틸카르바모일옥시, N,N-디메틸카르바모일옥시, N-에틸카르바모일옥시, N-페닐카르바모일옥시 등을 사용할 수 있다.
「탄화수소기」의 치환기에 있어서의 복소환기, 복소환옥시기, 복소환티오기 및 복소환아미노기의 복소환기로는, 상기「복소환카르보닐기」에서의 복소환기와 동일한 기가 사용된다.
상기 「치환되어 있을 수도 있는 알킬기」의 「알킬기」, 「치환되어 있을 수도 있는 알케닐기」의 「알케닐기」, 「치환되어 있을 수도 있는 아르알킬기」의 「아르알킬기」 및 「치환되어 있을 수도 있는 환상 탄화수소기」의 「환상 탄화수소기」가 가지고 있을 수도 있는 치환기로는, 예를 들어 상기 「치환되어 있을 수도 있는 탄화수소기」의 「탄화수소기」가 가지고 있을 수도 있는 치환기와 동일한 것 등을 사용할 수 있다.
상기 「탄소원자에 결합을 가지는 치환되어 있을 수도 있는 비방향족 복소환기」의 치환기로는, 상기 「치환되어 있을 수도 있는 탄화수소기」에 예시된 탄화수소기 및 그 치환기 등을 들 수 있다.
R2로는, 「치환되어 있을 수도 있는 탄화수소기」 등이 바람직하다. R2로 나타낸 「치환되어 있을 수도 있는 탄화수소기」 는 예를 들어 히드록시기, C3-10시클로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6알킬티오기, 아미노기, 할로겐원자, 카르복실기, C1-10알콕시카르보닐기, 치환되어 있을 수도 있는 카르바모일기. 시아노기, 아지도기, 복소환기 등에서 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는C1-6알킬기 등이고, 구체적으로는 시클로프로필메틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 1-메톡시에틸, 2-메톡시에틸, 1-에톡시에틸, 2-히드록시에틸, 메틸티오메틸, 2-아미노에틸, 플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 클로로메틸, 2-클로로에틸, 2,2-디클로로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-브로모에틸, 2-요오도에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 카르복시메틸, 1-카르복시에틸, 2-카르복시에틸, 2-카르복시프로필, 3-카르복시프로필, 1-카르복시부틸, 시아노메틸, 1-카르복시-1-메틸에틸, 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸, tert-부톡시카르보닐메틸, 1-메톡시카르보닐-1-메틸에틸, 1-에톡시카르보닐-1-메틸에틸, 1-tert-부톡시카르보닐-1-메틸에틸, 1-벤질옥시카르보닐-1-메틸에틸, 1-피발로일옥시카르보닐-1-메틸에틸, 카르바모일메틸, N-메틸카르바모일메틸, N,N-디메틸카르바모일메틸, 2-아지도에틸, 2-(피라졸릴)에틸, 2-(이미다졸릴)에틸, 2-(2-옥소피롤리딘-3-일)에틸, 1-카르복실-1-(2,3,4-트리히드록시페닐)메틸 등을 들 수 있다. R2으로서 가장 바람직한 것은, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, 플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸, 시아노메틸, 카르복실메틸, 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸, 카르바모일메틸, N-메틸카르바모일메틸, N,N-디메틸카르바모일메틸 등의 할로겐, 히드록시기, C1-6알콕시기, 카르복실기, C1-10알콕시카르보닐기, 시아노기, 카르바모일기 및 치환 카르바모일에서 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 직쇄형상 또는 분지형상의 C1-6알킬기, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸등의 C3-5시클로알킬기, 시클로프로필메틸 등의 C3-5시클로알킬-C1-3알킬기 등을 들 수 있다. 특히, 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기 및 C3-5시클로알킬기가 바람직하다.
R3및 R4중의 한쪽은 치환되어 있을 수도 있는 피리디늄기를, 다른 쪽은 수소원자 또는 치환되어 있을 수도 있는 탄화수소기를 나타내거나, 또는 R3및 R4는 서로 결합되어 4급화된 질소원자를 함유하는 치환되어 있을 수도 있는 복소환을 나타낸다. 「치환되어 있을 수도 있는 피리디늄기」로는, 예를 들어 식,
[식중, R6은 치환되어 있을 수도 있는 탄화수소기를, R 은 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, C1-6알콕시-카르보닐기, 아미노기, 니트로기, 할로겐 또는 카르복실기를, p 는 0 내지 4 의 정수를 각각 나타낸다] 로 나타내어지는 기 등을 사용할 수 있다.
R3및 R4가 서로 결합하여 4 급화된 질소원자를 함유하는 치환되어 있을 수도 있는 복소환을 나타내는 경우,
[식중, q 는 0 내지 3 의 정수를, 기타 기호는 상기 의미와 동일하다] 로 나타내어지는 6 원 불포화 복소환기 등을 사용할 수 있다.
R3, R4또는 R5로 나타내어지는 「치환되어 있을 수도 있는 탄화수소기」의 예로는, R2로 나타내어지는 「탄소원자를 통하여 결합되는 기」에서 예시한 「치환되어 있을 수도 있는 탄화수소기」와 동일한 것을 사용할 수 있다.
p 및 q 는, 각각 0 이 바람직하다.
R5로는, 메틸 등의 C1-4알킬기 등을 사용할 수 있다.
R3및 R4로는, R3이 치환되어 있을 수도 있는 피리디늄기이고, R4가 수소원자이거나, 또는 R3및 R4가 서로 결합하여 4 급화된 질소원자를 함유하는 6 원불포화 복소환을 형성하는 경우 등이 바람직하다.
Q 및 X 는, 각각 질소원자 또는 CH 를 나타낸다. Q 및 X 는, 각각 질소원자가 바람직하다.
Y 는, S, O 또는 CH2를 나타낸다. Y 는, S 가 바람직하다. 즉, 화합물 (Ⅰ) 로는,
[식중의 기호는 상기 의미와 동일하다]
로 나타내어지는 화합물 또는 그 에스테르 또는 그 염이 바람직하다. n 은 0 또는 1 을 나타내나, 0 인 것이 바람직하다.
상기 화합물 (Ⅰ) 에 있어서, 4 위치의 -COO 의 우측상단에 있는 「-」는 카르복실기가 카르복실레이트 음이온이 된 것이고, 화합물 (Ⅰ) 의 3 위치의 복소환 (이하, A＋로 칭할 때가 있다) 상의 양전하와 한쌍이 되어 분자내 염을 형성하고 있는 것을 나타낸다. 한편, 화합물 (Ⅰ) 은 약리학적으로 수용되는 에스테르 또는 염을 형성하고 있을 수도 있다. 약리학적으로 수용되는 염으로는 무기염기염, 암모늄염, 유기염기염, 무기산 부가염, 유기산 부가염, 염기성 아미노산염 등을 사용할 수 있다. 무기염기염을 생성시킬 수 있는 무기염기로는 알칼리금속 (예를 들어, 나트륨, 칼륨 등), 알칼리 토류금속 (예를 들어, 칼슘 등) 등이; 유기염기염을 생성시킬 수 있는 유기염기로는, 예를 들어 프로카인, 2-페닐에틸벤질아민, 디벤질에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리스히드록시메틸아미노메탄, 폴리히드록시알킬아민, N-메틸글루코사민 등이; 무기산 부가염을 생성시킬 수 있는 무기산으로는, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등이; 유기산 부가염을 생성시킬 수 있는 유기산으로는, 예를 들어 p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 포름산, 트리플루오로아세트산, 말레산 등이; 염기성 아미노산염을 생성시킬 수 있는 염기성 아미노산으로는, 예를 들어 리신, 아르기닌, 오르니틴, 히스티딘 등을 사용할 수 있다. 이들 염 중 염기염 (즉, 무기염기염, 암모늄염, 유기염기염, 염기성 아미노산염) 은 화합물 (Ⅰ) 의 치환기 R1, R2, R5중에 아미노기, 모노알킬아미노기, 디알킬아미노기, 시클로알킬아미노기, 아릴아미노기, 아르알킬아미노기, 환상 아미노기, 질소함유 복소환기 등의 염기성 기가 존재하는 경우에 형성할 수 있는 산부가염을 의미한다. 또한, 산부가염으로는 화합물 (Ⅰ) 의 분자내 염을 형성하고 있는 부분, 즉 4 위치의 카르복실레이트 (COO－) 와 3 위치의 복소환 부분의 양전하「＋」에 산이 1 ㏖ 부가되어 4 위치가 카르복실기, 3 위치가 -(CH=CH)n-S-A＋Z－[식중, Z_는 무기산, 유기산에서 프로톤 H+를 제거하여 생기는, 예를 들어 클로라이드이온, 브로마이드이온, 술페이트이온, p-톨루엔술포네이트이온, 메탄술포네이트이온, 트리플루오로아세테이트이온 등의 음이온을 나타낸다] 로 된 염도 포함된다. 화합물 (Ⅰ) 의 에스테르 유도체는, 분자 중에 포함되는 카르복실기를 에스테르화함으로써 생성될 수 있는 에스테르를 의미하고, 합성중간체로서 이용할 수 있는 에스테르 및 대사상 불안정한 독이 없는 에스테르이다. 합성중간체로 이용할 수 있는 에스테르로는, 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬에스테르, C2-6알케닐에스테르, C3-10시클로알킬에스테르, C3-10시클로알킬 C1-6알킬에스테르, 치환되어 있을 수도 있는 C6-10아릴에스테르, 치환되어 있을 수도 있는 C7-12아르알킬에스테르, 디-C6-10아릴-메틸에스테르, 트리 C6-10아릴-메틸에스테르, 치환 실릴에스테르, C2-6알카노일옥시-C1-6알킬에스테르 등을 사용할 수 있다.
「치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬에스테르」로는, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실 등이 사용되고, 이것들은, 예를 들어 벤질옥시, C1-4알킬술포닐 (예, 메틸 술포닐), 트리메틸실릴, 할로겐 (예, 불소 염소, 브롬 등), 아세틸, 니트로벤조일, 메실벤조일, 프탈이미도, 숙신이미드, 벤젠술포닐, 페닐티오, 디 C1-4알킬아미노 (예, 디메틸아미노 등), 피리딜, C1-4알킬술피닐 (예, 메틸술피닐 등), 시아노 등으로 1 ~ 3 개 치환되어 있을 수도 있고, 이러한 기로는 구체적으로는 벤질옥시메틸, 2-메틸술포닐에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-요오도에틸, 아세틸메틸, p-니트로벤조일메틸, p-메실벤조일메틸, 프탈이미드메틸, 숙신이미도메틸, 벤젠술포닐메틸, 페닐티오메틸, 디메틸아미노에틸, 피리딘-1-옥시도-2-메틸,메틸술피닐메틸, 2-시아노-1,1-디메틸에틸 등을 사용할 수 있다.
「C2-6알케닐에스테르」를 형성하는 C2-6알케닐기로는, 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 메탈릴, 1,1-디메틸알릴, 3-메틸-3-부테닐 등을 사용할 수 있다.
「C3-10시클로알킬에스테르」를 형성하는 C3-10시클로알킬기로는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 노르보르닐, 아다만틸 등을 사용할 수 있다.
「C3-10시클로알킬 C1-6알킬에스테르」를 형성하는 C3-10시클로알킬 C1-6알킬기로는, 시클로프로필메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸 등을 사용할 수 있다.
「치환되어 있을 수도 있는 C6-10아릴에스테르」를 형성하는 「C6-10아릴기」로는, 예를 들어 페닐, α-나프틸, β-나프틸, 비페닐릴 등이 사용되고, 이것들은 예를 들어 니트로, 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬 등) 등으로 1 ~ 3 개 치환되어 있을 수도 있고, 이러한 기로서 구체적으로는, 예를 들어 p-니트로페닐, p-클로로페닐 등을 사용할 수 있다.
「치환되어 있을 수도 있는 C7-12아르알킬에스테르」를 형성하는 「C7-12아르알킬기」로는, 예를 들어 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 페닐프로필, 나프틸메틸 등이 사용되고, 이것들은 예를 들어 니트로, C1-4알콕시 (예, 메톡시 등), C1-4알킬 (예, 메틸, 에틸 등), 히드록시로 1 ~ 3 개 치환되어 있을 수도 있고, 이러한 기로서 구체적으로는 예를 들어 p-니트로벤질, p-메톡시벤질, 3,5-디tert-부틸-4-히드록시벤질 등을 사용할 수 있다.
「디 C6-10아릴-메틸에스테르」를 형성하는 디 C6-10아릴-메틸기로는 벤즈히드릴 등이; 트리 C6-10아릴-메틸에스테르를 형성하는 트리 C6-10아릴-메틸기로는 트리틸 등이; 치환 실릴에스테르를 형성하는 치환 실릴기로는 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, -Si (CH3)2CH2CH2Si (CH3)2- 등이 있다. C2-6알카노일옥시-C1-6알킬에스테르로는, 예를 들어 아세톡시메틸에스테르 등을 사용할 수 있다. 상기한 에스테르로는 4 위치의 에스테르도 포함된다. 이렇게 4 위치의 치환기가 상기 에스테르인 것은 3 위치의 치환기가 식
-(CH=CH)n-S-A+Z－
[식중의 기호는 상기 의미와 동일하다] 로 나타내어지는 기를 가지는 염을 형성한다.
본 발명은 상기 에스테르 유도체 이외에, 생체내에 있어서 화합물 (Ⅰ) 로 변환되는 약리학적으로 수용할 수 있는 화합물도 포함된다.
본 발명의 화합물 (Ⅰ) 및 원료 화합물이 n=1 인 경우에는, 시스 이성체 (Z 체), 트랜스 이성체 (E 체) 및 시스-트랜스 혼합물이 포함되는 것으로 한다. 본 발명의 화합물 (Ⅰ) 은 트랜스 이성체 (E 체) 가 바람직하다.
화합물 (Ⅰ) 에 대해서는, 예를 들어 시스 이성체 (Z 체) 는, 식
로 나타내어지는 부분구조를 가지는 기하 이성체의 하나를 의미하고, 트랜스 이성체는 식
로 나타내어지는 부분구조를 가지는 기하 이성체를 의미한다.
화합물 (Ⅰ) 중, 특히 바람직한 화합물로는, 예를 들어 7β-[2(Z)-에톡시이미노-2-(5-포스포노아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-3-세펨-4-카르복실레이트 또는 그 에스테르 또는 그 염 및 7β-[2(Z)-플루오로메톡시이미노-2-(5-포스포노아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-3-세펨-4-카르복실레이트 또는 그 에스테르 또는 그 염을 들 수 있다.
본원 명세서에서, 특별히 명기되지 않은 경우의 각 치환기의 구체예는 다음과 같다.
할로겐: 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도 등;
C1-4알킬기: 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸 등;
C1-6알킬기: 상기 C1-6알킬기 및 펜틸, 2,2-디메틸프로필, 헥실 등;
C2-6알케닐기: 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 메탈릴, 1,1-디메틸알릴 등;
C2-6알키닐기: 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 2-부티닐, 2-펜티닐, 2-헥시닐 등;
C3-5시클로알킬기: 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 등;
C3-10시클로알킬기: 상기 C3-5시클로알킬기 및 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로데실 등:
C6-10아릴기: 페닐, 나프틸 등;
C7-20아르알킬기: 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 페닐프로필, 나프틸메틸, 벤즈히드릴 등;
C1-6알콕시기: 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, t-부톡시, 펜틸옥시, 2,2-디메틸프로필옥시, 헥실옥시 등;
C3-7시클로알킬옥시기: 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시 등;
C6-10아릴옥시기: 페녹시, 나프틸옥시 등;
C7-19아르알킬옥시기: 벤질옥시, 1-페닐에틸옥시, 2-페닐에틸옥시, 벤즈히드릴옥시 등:
C1-6알킬티오기: 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, t-부틸티오, 펜틸티오, 2,2-디메틸프로필티오, 헥실티오 등;
C3-10시클로알킬티오기: 시클로프로필티오, 시클로부틸티오, 시클로펜틸티오, 시클로헥실티오, 시클로헵틸티오, 시클로옥틸티오, 시클로데실티오 등,
C6-10아릴티오기: 페닐티오, 나프틸티오 등;
C7-19아르알킬티오기: 벤질티오, 페닐에틸티오, 벤즈히드릴티오, 트리틸티오 등;
C1-4알킬술피닐기: 메틸술피닐, 에틸술피닐, 프로필술피닐, 이소프로필술피닐, 부틸술피닐, t-부틸술피닐 등;
C1-4알킬술포닐기: 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐, 이소부틸술포닐, t-부틸술포닐 등;
모노 C1-6알킬아미노기: 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, n-부틸아미노 등;
디 C1-4알킬아미노기: 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메틸에틸아미노, 디-(n-프로필)아미노, 디-(n-부틸)아미노 등;
디 C1-6알킬아미노기: 상기 디 C1-4알킬아미노기 및 디(펜틸)아미노, 디(n-헥실)아미노 등;
트리 C1-6알킬암모늄기: 트리메틸암모늄 등;
C3-10시클로알킬아미노기: 시클로프로필아미노, 시클로펜틸아미노, 시클로헥실아미노 등;
C6-10아릴아미노기: 아닐리노, N-메틸아닐리노 등;
C7-19아르알킬아미노기: 벤질아미노, 1-페닐에틸아미노, 2-페닐에틸아미노, 벤즈히드릴아미노 등;
환상 아미노기: 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 모르폴리노, 1-피롤릴 등;
C1-6알카노일아미노기: 아세트아미도, 프로피온아미드, 부티로아미도, 발레로아미도, 피발로아미도 등;
C6-10아릴-카르보닐아미노기: 벤즈아미도, 나프토일아미도, 프탈이미드 등;
C1-6알카노일기: 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴, 피발로일, 숙시닐, 글루타릴 등;
C2-6알카노일옥시기: 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 발레릴옥시, 피발로일옥시 등;
C3-5알케노일기: 아크릴로일, 크로토노일, 말레오일 등;
C3-5알케노일옥시기: 아크릴로일옥시, 크로토노일옥시, 말레오일옥시 등;
C6-10아릴-카르보닐기: 벤조일, 나프토일, 프탈로일, 페닐아세틸 등;
C6-10아릴-카르보닐옥시기: 벤조일옥시, 나프토일옥시, 페닐아세톡시 등;
C1-6알콕시-페닐기: 메톡시페닐, 에톡시페닐, 프로폭시페닐, 부톡시페닐, t-부톡시페닐 등;
C1-10알콕시-카르보닐기: 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐, 2,2-디메틸프로필옥시카르보닐, 헥실옥시카르보닐, 헵틸옥시카르보닐, 데실옥시카르보닐 등;
C2-10알케닐옥시-카르보닐기: 아릴옥시카르보닐 등;
C6-10아릴옥시-카르보닐기: 페녹시카르보닐, 나프틸옥시카르보닐 등;
C7-19아르알킬옥시-카르보닐기: 벤질옥시카르보닐, 벤즈히드릴옥시카르보닐 등;
C1-10알콕시-카르복사미도기: 메톡시카르복사미도(CH3OCONH-), 에톡시카르복사미도, tert-부톡시카르복사아미도 등;
C6-10아릴옥시-카르복사미도기: 페녹시카르복사아미도(C6H5OCONH-) 등;
본 발명의 화합물 (Ⅰ) 의 제조법을 이하에서 상세히 설명하기로 한다.
제조법 (1):
예를 들어, 식 (Ⅱ) 로 나타내어지는 화합물 또는 그 염 또는 그 에스테르 (이하 화합물 (Ⅱ) 라고 함) 와 식 (Ⅲ) 으로 나타내어지는 화합물 또는 그 염 또는 그 반응성 유도체 (이하, 화합물 (Ⅲ) 이라고 함) 를 반응시키고, 필요에 따라서 보호기를 제거함으로써 R1을 포스포노기로 변환시켜 화합물 (Ⅰ) 을 합성할 수 있다.
본 제조법은, 화합물 (Ⅱ) 을 화합물 (Ⅲ) 으로 아실화하는 방법이다. 화합물 (Ⅱ) 는 그자체로서 사용될 수 있으며, 그 염 또는 에스테르도 사용될 수 있다. 화합물 (Ⅱ) 의 염으로는 예를들어, 무기염기염, 암모늄염, 유기염기염, 무기산 부가염, 유기산 부가염 등을 들 수 있다. 무기염기염으로는 예를들어, 알칼리 금속염 (예를 들어, 나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리 토류금속염 (예를 들어, 칼슘염 등) 등이; 유기염기염으로는, 예를 들어 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, tert-부틸디메틸아민염, 디벤질메틸아민염, 벤질디메틸아민염, N,N-디메틸아닐린염, 피리딘염, 퀴놀린염 등이; 무기산 부가염으로는, 예를 들어 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 질산염, 인산염 등이; 유기산 부가염으로는 예를 들어 포름산염, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 메탄술폰산염, p-톨루엔술폰산염 등을 들 수 있다.
아미노 화합물 (Ⅱ) 의 에스테르로는, 화합물 (Ⅰ) 의 에스테르 유도체로서 앞서 기술한 에스테르가 여기에서도 그대로 적용된다. 더 구체적으로, C1-6알킬에스테르, C2-6알케닐에스테르, C3-10시클로알킬에스테르, C3-10시클로알킬-C1-6알킬에스테르, C6-10아릴에스테르, C7-12아르알킬에스테르, 디-C6-10아릴메틸에스테르, 트리-C6-10아릴메틸에스테르, C2-6알카노일옥시-C1-6알킬에스테르 등을 들 수 있다.
화합물 (Ⅱ) 은, 예를 들어 일본 공개특허공보 평9(1997)-100283 호 등에 기재된 방법에 의하여 제조할 수 있다.
이 방법에 있어서, 화합물 (Ⅲ) 은 그 자체로서, 또는 그 염 또는 그 반응성 유도체가 아미노 화합물 (Ⅱ) 의 7 위치의 아미노기의 아실화를 위해 아실화제로 사용할 수 있다. 화합물 (Ⅲ) 의 염으로는, 무기염기염, 유기염기염을 들 수 있고, 무기염기염으로는 알칼리금속염 (예를 들어, 나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리 토류금속염 (예를 들어, 칼슘염 등) 등이; 유기염기염으로는, 예를 들어 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, tert-부틸디메틸아민염, 디벤질메틸아민염, 벤질디메틸아민염, N,N-디메틸아닐린염, 피리딘염, 퀴놀린염 등을 들 수 있다. 화합물 (Ⅲ) 의 카르복실산의 반응성 유도체로는, 예를 들어 산할라이드, 산아지드, 산무수물, 혼합산무수물, 활성아미드, 활성에스테르, 활성티오에스테르 등의 반응성 유도체가 아실화반응에 제공된다. 산할라이드로는, 예를 들어 산클로라이드, 산브로마이드 등이; 혼합산 무수물로는 예를 들어, 모노 C1-6알킬탄산혼합산 무수물 (예를 들어, 유리산과 모노메틸탄산, 모노에틸탄산, 모노이소프로필탄산, 모노이소부틸탄산, 모노-tert-부틸탄산, 모노벤질탄산, 모노(p-니트로벤질) 탄산, 모노알릴탄산 등과의 혼합산 무수물), C1-6지방족 카르복실산 혼합산 무수물 (예를 들어, 유리산과 아세트산, 트리클로로아세트산, 시아노아세트산, 프로피온산, 부티르산, 이소부티르산, 발레르산, 이소발레르산, 피발산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 아세토아세트산 등과의 혼합산 무수물), C7-12방향족 카르복실산 혼합산 무수물 (예를 들어, 유리산과 벤조산, p-톨루일산, p-클로로벤조산 등과의 혼합산 무수물), 유기술폰산 혼합산 무수물 (예를 들어, 유리산과 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 혼합산 무수물) 등이; 활성아미드로는 예를 들어 질소함유 복소환 화합물과의 아미드 [예를 들어, 유리산과 피라졸, 이미다졸, 벤조트리아졸 등과의 산아미드이고, 이들 질소함유 복소환 화합물은 C1-6알킬기 (예, 메틸, 에틸 등), C1-6알콕시기 (예, 메톡시, 에톡시 등), 할로겐원자 (예, 불소, 염소, 브롬 등), 옥소기, 티오옥소기, C1-6알킬티오기 (예, 메틸티오, 에틸티오 등) 등으로 치환되어 있을 수도 있다] 등을 들 수 있다.
활성에스테르로는, β-락탐 및 펩티드합성 분야에서 활성 에스테르로 사용되는 것은 모두 이용할 수 있다. 예를 들어, 유기인산에스테르 (예를 들어, 디에톡시인산에스테르, 디페녹시인산에스테르 등), p-니트로페닐에스테르, 2,4-디니트로페닐에스테르, 시아노메틸에스테르, 펜타클로로페닐에스테르, N-히드록시숙신이미드에스테르, N-히드록시프탈이미드에스테르, 1-히드록시벤조트리아졸에스테르, 6-클로로-1-히드록시벤조트리아졸에스테르, 1-히드록시-1H-2-피리돈에스테르 등을 들 수 있다. 활성티오에스테르의 예로는, 방향족 복소환 티올 화합물과의 산에스테르 [예를 들어, 2-피리딜티올에스테르, 2-벤조티아졸릴티올티오에스테르 등에서, 이들 복소환은 C1-6알킬기 (예, 메틸, 에틸 등), C1-6알콕시기 (예, 메톡시, 에톡시 등), 할로겐원자 (예, 불소, 염소, 브롬 등), C1-6알킬티오기 (예, 메틸티오, 에틸티오 등) 등으로 치환되어 있을 수도 있다] 를 들 수 있다.
화합물 (Ⅲ) 은, 공지된 방법 (예를 들어, 일본 공개특허공보 소60(1985)-231684 호, 일본 공개특허공보 소62(1987)-149682 호, EP 0590681 호 등에 기재된 방법) 또는 그에 준한 방법에 의하여 용이하게 제조할 수 있다. 화합물 (Ⅲ) 의 반응성 유도체는 반응혼합물에서 단리된 후 물질로서 화합물 (II) 와 반응시킬 수도 있고, 또는 단리하기 전의 화합물 (Ⅲ) 의 반응성 유도체를 함유하는 반응혼합물을 그대로 화합물 (Ⅱ) 와 반응시킬 수도 있다. 화합물 (Ⅲ) 을 유리산 또는 염의 상태에서 사용하는 경우에는, 적당한 축합제를 사용한다. 축합제로는, 예를 들어 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 등의 N,N'-디 치환 카르보디이미드류, 예를 들어 N,N'-카르보닐디이미다졸, N,N'-티오카르보닐디이미다졸 등의 아졸리드류, 예를 들어 N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린, 옥시염화인, 알콕시아세틸렌 등의 탈수제, 예를 들어 2-클로로피리디늄메틸요오다이드, 2-플루오로피리디늄메틸요오다이드 등의 2-할로게노피리디늄염류 등을 사용할 수 있다. 이들 축합제를 사용하는 경우, 반응은 화합물 (Ⅲ) 의 반응성 유도체를 거쳐 진행되는 것으로 생각할 수 있다. 반응은 일반적으로 용매 중에서 이루어지고, 반응을 저해하지 않는 용매가 적절히 선택된다. 이러한 용매로는, 예를 들어 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, tert-부틸메틸에테르, 디이소프로필에테르, 에틸렌글리콜-디메틸에테르 등의 에테르류, 예를 들어 포름산에틸, 에틸아세테이트, n-부틸아세트산 등의 에스테르류, 예를 들어 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 트리클렌, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류, 예를 들어 n-헥산, 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소류, 예를 들어 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미도 등의 아미드류, 예를 들어 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤 등의 케톤류, 예를 들어 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 니트릴류, 디메틸술폭시드, 솔포란, 헥사메틸포스포르아미드, 물 등이 단독 또는 둘 이상의 혼합용매로서 사용된다.
화합물 (Ⅲ) 의 사용량은, 화합물 (Ⅱ) 1 몰 에 대하여 통상적으로 약 1 ~ 5 몰, 바람직하게는 약 1 ~ 2 몰 이다. 반응은 약 -80 ~ 80 ℃, 바람직하게는 약 -40 ~ 50 ℃, 가장 바람직하게는 약 -30 ~ 30 ℃ 의 온도범위에서 이루어진다. 반응시간은 화합물 (Ⅱ) 및 화합물 (Ⅲ) 의 종류, 사용된 용매의 종류 (혼합용매의 경우에는, 혼합비도), 반응온도 등에 의존하고, 통상적으로 약 1 분 ~ 72 시간 동안, 바람직하게는 약 15 분 ~ 3 시간 동안이다. 아실화제로서 산할라이드를 사용한 경우에는, 반응으로 형성된 할로겐화수소를 반응계에서 제거할 목적에서 탈산제(acid scavenger)의 존재하에서 반응시킬 수 있다. 이러한 탈산제로는, 예를 들어 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨 등의 무기염기, 예를 들어 트리에틸아민, 트리(n-프로필)아민, 트리(n-부틸)아민, 디이소프로필에틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 피리딘, 루티딘, γ-콜리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린 등의 3 급 아민, 예를 들어 프로필렌옥시드, 에피크롤히드린 등의 알킬렌옥시드 등을 들 수 있다. R1이 수소원자이고, 반응성 유도체 생성시에, 보호되어 있을 수도 있는 포스포노기가 도입되는 경우에는, R1이 디할로포스포릴기인 반응 생성물을 함유하는 반응혼합물은, 물로 더 처리함으로써 탈보호하고, R1이 포스포노기인 화합물 (Ⅰ) 로서 얻을 수도 있으며, 또한 동일한 반응혼합물을 다시, 예를 들어 메탄올, 에탄올 등의 알카놀로 처리하여, R1이 에스테르화된 포스포노기인 화합물 (Ⅰ) 을 얻을 수도 있다.
제조법 (2):
화합물 (Ⅰ) 중의 식:
(식중, 각 기호는 상기 의미와 동일하다) 로 나타내어지는 화합물 또는 그 염 (이하 화합물 (Ia) 라고도 한다) 은, 예를 들어 식:
[식중, R6및 R7은 동일 또는 상이하고 포스포노기의 보호기, 기타 기호는 상기 의미와 동일하다] 로 나타내어지는 화합물 또는 그 염류 (이하 화합물 (Ⅰb) 라고 하는 경우도 있다) 의 포스포노기의 보호기를 탈보호 반응시켜 R1을 포스포노기로 변환시켜 제조할 수 있다.
R6및 R7으로 나타내어지는 포스포노기의 보호기로는, 예를 들어 할로겐 (염소원자 등), 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등 탄소수 1 ~ 3 알콕시기), 아미노, 모르폴리노, 티오모르폴리노 등을 들 수 있다.
본 제조법은, 예를 들어 화합물 (Ⅰb) 를, 예를 들어 브롬화 트리메틸실릴, 요오드화 트리메틸실릴, 염화 트리메틸실릴 등의 할로겐화 트리메틸실릴, 예를 들어 요오드화 나트륨, 요오드화 칼륨, 브롬화 나트륨 등의 할로겐화 금속, 예를 들어 티오시안산 나트륨, 티오시안산 칼륨 등의 티오시안산 알칼리금속 등과 반응시킴으로써 행할 수 있다. 반응은 바람직하게는 염화 메틸렌, 디메틸아세트아미드와 같은 바람직한 용매 중에서 이루어지나, 반응에 영향을 주지 않는 유기용매이면 어떠한 용매 중에서도 행할 수 있다. 반응온도는 특별히 한정되지 않으나, 통상적으로 냉각하에서, 실온 내지 약간 가열된 정도의 온화한 조건하에서 반응이 이루어진다.
또한 이 반응에 있어서, 화합물 (Ⅰb) 의 R6및 R7이 상이한 경우에는, 반응조건을 선택함으로써, 화합물 (Ib) 의 R6및 R7의 한쪽만의 보호기를 제거할 수 있고, 이 경우 식:
[식중, 각 기호는 상기 의미와 동일하다] 로 나타내어지는 화합물 또는 그 염류 (이하, 화합물 (Ⅰc) 라고 하는 경우가 있다) 을 얻을 수 있다.
제조법 (3):
화합물 (Ⅰa) 는, 예를 들어 화합물 (Ⅰc) 를 탈보호시켜 포스포노기의 보호기를 제거하여 제조할 수 있다.
본 제법은, 예를 들어 화합물 (Ⅰc) 를, 산 등을 사용하여 행할 수 있다. 산으로는, 유기산 또는 무기산을 들 수 있다. 바람직한 산은 예를 들어, 포름산, 황산, 트리플루오로아세트산, 벤젠술폰산, 질산, P-톨루엔술폰산, 염산 등이 그 예이다. 더 바람직한 산은, 예를 들어 포름산, 트리플루오로아세트산, 염산 등이다. 반응에 적합한 산은, 가수분해해야 할 기의 종류에 따라서 선택된다. 이 반응은 용매를 사용하거나, 또는 사용하지 않고 이루어진다. 적당한 용매의 예로는, 관용적으로 사용되는 유기용매, 물 또는 이들 혼합물을 들 수 있다. 트리플루오로아세트산을 사용하는 경우, 아니솔의 존재하에 반응시키는 것이 바람직하다.
제조법 (4)
식:
[식중, 기호는 상기 의미와 동일하다] 로 나타내어지는 화합물 또는 그 염류 (이하, 화합물 (Ⅴ) 라고 하는 경우도 있다) 를 인산 유도체와 축합함으로써 화합물 (Ⅰ) 을 제조할 수 있다.
본 제법은, 예를 들어 화합물 (Ⅴ) 또는 그 염류와, 예를 들어 삼염화인, 오염화인 등의 할로겐화인, 옥시염화인 등의 옥시할로겐화인 등을 사용하여 행할 수 있다. 반응은, 통상적으로 예를 들어 염화메틸렌, 염화에틸렌 등의 할로겐화알킬렌, 톨루엔 등의 용매 중에서 이루어진다. 반응온도는 한정되지 않으나, 통상적으로 냉각, 실온 내지 가온하에서 반응이 이루어진다. 이 반응에서는, R1이 디할로포스포릴기인 얻어진 화합물 (Ⅰ) 을 함유하는 반응혼합물은, 다시 물로 처리하여 R1이 포스포노기인 화합물 (Ⅰ) 로서 얻을 수도 있고, 또는 동일한 반응혼합물을 다시 알코올 (예를 들어 메탄올, 에탄올 등의 알카놀) 등으로 처리하여, R1이 에스테르화된 포스포노기인 화합물 (Ⅰ) 을 얻을 수도 있다.
상기 제조법 (1) ~ (4) 에 기재된 방법에 의하여 제조한 화합물 (Ⅰ) 은 예를 들어 추출법, 칼럼크로마토그래피, 침전법, 재결정법 등의 공지된 처리수단에 의하여 단리 정제할 수 있다. 한편, 단리된 화합물 (Ⅰ) 을 공지된 방법에 의하여 생리학적으로 수용되는 염으로 변환시킬 수 있다.
원료 화합물 (Ⅲ) 의 제조법을, 이하에서 상세히 설명하기로 한다.
제법 A
상기 식중, R8은 식: CO2R8으로 나타내어지는 에스테르화된 카르복실기의 에스테르 부분을 나타낸다.
식 (Ⅵ) 로 나타내어지는 화합물 또는 카르복실기에서의 반응성 유도체 또는 그 염류 (이하, 화합물 (Ⅵ) 라고도 한다) 을 에스테르화 반응에 제공함으로써 (Ⅶ) 로 나타내어지는 화합물 또는 그 염류 (이하, 화합물 (Ⅶ) 이라고도 한다) 를 제조할 수 있다.
화합물 (Ⅵ) 의 바람직한 염류로는, 예를 들어 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리금속염, 및 예를 들어 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리 토류금속염과 같은 금속염, 암모늄염, 예를 들어 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 피리딘염, 피콜린염, 디시클로헥실아민염, N,N'-디벤질아민염 등의 유기염기와의 염등을 들 수 있다. 화합물 (Ⅵ) 의 카르복실산에 있어서의 바람직한 반응성 유도체로는, 화합물 (Ⅲ) 에 대하여 예시한 것을 들 수 있다.
이 에스테르화반응에 사용해야 하는 에스테르화제로는, 식:
(R8)2SO4, R8a-N2또는 R8-X1
[식중, R8은 상기 의미와 동일하고, R8a는 R8에서 수소를 제거한 기, X1은 히드록시 또는 할로겐을 각각 의미한다] 로 나타내어지는 화합물을 들 수 있다. 바람직한 할로겐으로는 염소, 브롬, 요오드 또는 불소를 들 수 있다.
황산에스테르, 및 알킬할라이드를 에스테르화제로서 사용하는 경우, 반응은 통상적으로 물, 아세톤, 염화메틸렌, 에탄올, 에테르 디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서도 이루어지나, 반응에 영향을 주지 않는 용매이면, 그밖의 어떠한 용매 중에서도 행할 수 있다. 반응은 바람직하게는 상기 무기염기 또는 유기염기의 존재하에서 이루어진다. 반응온도는 특별히 한정되지 않으나, 통상적으로는 냉각하에서 또는 사용되는 용매의 비등점 이하 온도까지의 가열하에서 반응이 이루어진다.
에스테르화제로서 디아조 화합물을 사용하는 경우, 반응은 통상 에테르, 테트라히드록푸란의 존재 하에서 이루어지고, 반응온도는 특별히 한정되지 않으나, 통상적으로 냉각하 또는 실온에서 반응이 이루어진다.
화합물 (Ⅶ) 의 바람직한 염류로는, 예를 들어 아세트산염, 말레산염, 타르타르산염, 벤젠술폰산염, 톨루엔술폰산염 등의 유기산염, 또는 예를 들어 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염과 같은 산부가염 등을 들 수 있다.
제법 B 및 D
화합물 (Ⅵ) 및 화합물 (Ⅶ) 각각의 아미노기에, 보호되어 있을 수도 있는 포스포노기를 도입반응에 제공함으로써, 식 (Ⅲ) 으로 나타내어지는 화합물 또는 그 카르복실기에 있어서의 반응성 유도체 또는 그 염 (이하 화합물 (Ⅲ) 이라고 한다) 및 식 (Ⅲa) 로 나타내어지는 화합물 또는 그 카르복실기에 있어서의 반응성 유도체 또는 그 염 (이하 화합물 (Ⅲa) 라고 한다) 을 제조할 수 있다.
화합물 (Ⅵ) 및 화합물 (Ⅶ) 의 카르복실기에 있어서의 반응성 유도체로서 바람직한 예로는 화합물 (Ⅲ) 에 대하여 예시한 것을 포함한다.
이 도입반응에 사용해야 하는 바람직한 도입제로는, 예를 들어 삼염화인, 오염화인 등의 할로겐화인, 옥시염화인 등을 들 수 있다. 이 반응은 통상적으로 예를 들어 염화메틸렌, 염화에틸렌 등의 할로겐화알킬렌, 톨루엔, 에틸아세테이트, 테트라히드로푸란 등의 용매 중에서 이루어진다.
이 반응에 있어서는, 화합물 (Ⅵ) 또는 (Ⅶ) 을 예를 들어 할로겐화인 등의 상기 도입제와 반응시킴으로써 얻어진, R1이 디할로포스포릴기인 화합물 (III) 또는 화합물 (IIIa) 를 함유하는 반응혼합물을 다시 물로 처리하여 R1이 포스포노기인 화합물 (Ⅲ) 또는 (Ⅲa) 를 함유하는 반응 혼합물을 얻을 수도 있고, 또한 동일한 반응혼합물을 다시 예를 들어 메탄올, 에탄올 등의 알카놀과 같은 알코올 등으로 처리하여, R0가 에스테르화된 포스포노기기인 화합물 (Ⅲ) 또는 (Ⅲa) 를 함유하는 반응 혼합물을 얻을 수도 있다. R0이 디할로포스포릴기인 화합물 (Ⅲ) 또는 (Ⅲa) 의 반응생성물은, 전술한 반응혼합물로부터 관용적으로 사용되는 단리방법에 의하여 얻어지고, 다음 공정의 반응에 사용될 수 있다.
화합물 (Ⅲa) 의 카르복실기가 반응 중에 그 반응성 유도체로 변화되는 경우에도, 이 반응의 범위내에 포함된다.
제법 C
화합물 (Ⅲa) 을 탈에스테르화반응에 제공함으로써 화합물 (Ⅲ) 을 제조할 수 있다.
바람직한 화합물 (Ⅲ) 의 염류로는, 화합물 (Ⅵ) 에 대하여 예시한 것을 들 수 있다.
이 반응은, 가수분해, 환원 등의 통상적인 방법에 의하여 행할 수 있다. 가수분해반응은 바람직하게는 염기 또는 산의 존재하에서 이루어진다. 바람직한 염기로는, 예를 들어 나트륨, 칼륨 등의 알칼리금속, 마그네슘, 칼슘 등의 알칼리 토류금속, 상기 금속의 수산화물, 탄산염, 탄산수소염, 예를 들어 트리메틸아민, 트리에틸아민 등의 트리알킬아민, 피콜린, 1,5-디아자비시클로[4,3,0]노나-5-엔, 1,4-디아자비시클로[2,2,2]옥탄, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데칸 등과 같은 무기염기 및 유기염기를 들 수 있다. 바람직한 산으로는, 예를 들어 포름산 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산 등의 유기산, 염산, 브롬화수소산, 황산 등의 무기산을 들 수 있다. 트리플루오로아세트산은 예를 들어 아니솔 등의카르보 양이온 안정화제의 존재하에서 사용하는 것이 바람직하다.
반응은 통상적으로, 물 염화메틸렌, 테트라히드로푸란, 예를 들어 메탄올, 에탄올 등의 알코올, 또는 이들 혼합물 중에서 이루어지나, 반응에 영향을 미치지 않는 용매이면 그밖의 어떠한 용매 중에서도 행할 수 있다. 액체형상의 염기 또는 산도 용매로서 사용할 수 있다. 반응온도는 특별히 한정되지 않으나, 통상적으로 냉각하 내지 온화한 조건하에서 이루어진다.
환원은 바람직하게는, 4-니트로벤질, 2-요오도에틸, 2,2,2-트리클로로에틸 등과 같은 에스테르 보호기의 탈보호에 적용할 수 있다. 탈에스테르반응에 적용될 수 있는 환원법으로는, 예를 들어 아연, 아연 아말감 등의 금속 또는, 예를 들어 염화 제1크롬, 제1 크롬아세테이트염 등의 크롬 화합물염과 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 염산 등의 유기산 또는 무기산과의 조합을 사용하는 환원법, 및 예를 들어 팔라듐-탄소 등의 상용되는 금속촉매의 존재하에서의 촉매환원법을 들 수 있다.
원료 화합물인 식 (Ⅲd) 로 나타내어지는 화합물 또는 그 반응성 유도체 또는 그 염 (이하 화합물 (Ⅲd) 라고 한다) 의 제법을 이하에서 기술하기로 한다.
[식중, R0a는 디할로포스포릴기이고, R1a는 보호되어 있을 수도 있는 포스포노기를 나타낸다. (R1a는 R1과 정의가 동일하나, R1과는 서로 동일하거나 상이할 수 있다)]
제법 E
화합물 (VII) 을 화합물 (VII) 의 아미노기에 디할로포스포릴기를 도입하는 반응에 제공함으로써 식 (Ⅲb) 로 나타내어지는 화합물 또는 그 반응성 유도체 또는 그 염 (이하, 화합물 (Ⅲb) 라고 한다) 을 제조할 수 있다. 이 반응은 제법 B 및 제법 D 의 방법에 준하여 행할 수 있다.
제법 F
화합물 (Ⅲb) 를, 디할로포스포릴기의 디할로포스포릴기 이외의 포스포노기로 변환시키는 반응에 제공함으로써 식 (Ⅲc) 로 나타내어지는 화합물 또는 그 반응성 유도체 또는 그 염 (이하 화합물 (Ⅲc) 라고 한다) 을 제조할 수 있다.
이 변환반응은, 화합물 (Ⅲb) 를 에스테르화 반응 및/또는 아미드화 반응에제공함으로써 행할 수 있다.
이 에스테르화 반응은, 화합물 (Ⅲb) 를, 알코올과 반응시킴으로써 행할 수 있다. 바람직한 알코올로는, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등의 알코올 등을 들 수 있다. 아미드화반응은. 화합물 (Ⅲb) 을 아민과 반응시킴으로써 행할 수 있다. 바람직한 아민으로는 암모니아, 예를 들어 메틸아민, 에틸아민 등의 1급 아민, 예를 들어 모르폴린, 디메틸아민 등의 제2급 아민 등을 들 수 있다.
이 에스테르화반응 또는 아미드화반응은, 통상적으로 염화메틸렌, 염화에틸렌 등의 할로겐화알킬렌, 테트라히드로푸란, 물과 같은 용매 중에서 이루어진다. 그러나 반응에 영향을 미치지 않는 용매이면, 그밖에 어떠한 용매 중에서도 행할 수 있다. 반응온도는 특별히 한정되지 않으나, 통상적으로는 냉각하 또는 실온에서 반응이 이루어진다.제법 G
화합물 (Ⅲc) 를 탈에스테르화반응에 제공함으로써 화합물 (Ⅲd) 를 제조할 수 있다.
이 반응은, 제법 C 에 준하여 행할 수 있다.
상기 본 발명의 각 반응에 있어서, 출발 화합물이 치환기로서 아미노기, 카르복실기, 히드록실기를 가지는 경우, 이들 기는 펩티드화학 분야등에서 일반적으로 사용되는 보호기로 보호될 수 있고, 반응 후에 필요에 따라서 보호기를 제거함으로써 목적 화합물을 얻을 수 있다.
아미노기의 보호기로는, 예를 들어 포르밀기, C1-6알킬카르보닐기 (예를 들어, 아세틸, 에틸카르보닐 등), 벤질기, tert-부틸옥시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐기, 알릴옥시카르보닐기, 페닐카르보닐기, C1-6알킬옥시카르보닐기 (예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 등), C7-10아르알킬카르보닐기 (예를 들어, 벤질카르보닐 등), 트리틸기, 프탈로일기, N,N-디메틸아미노메틸렌기 등을 사용할 수 있다. 이들 기는 1 내지 3 개의 할로겐원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬 등), 니트로기 등으로 치환되어 있을 수도 있다.
카르복실기의 보호기로는, 예를 들어 C1-6알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸 등), 페닐기, 실릴기, 벤질기, 알릴기 등을 사용할 수 있다. 이들 기는 1 내지 3 개의 할로겐원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬 등), 니트로기 등으로 치환되어 있을 수도 있다.
히드록시기의 보호기로는, 예를 들어 메톡시메틸기, 알릴기, tert-부틸기, C7-10아르알킬기 (예를 들어, 벤질 등), 포르밀기, C1-6알킬카르보닐기 (예를 들어, 아세틸, 에틸카르보닐 등), 벤조일기, C7-10아르알킬카르보닐기 (예를 들어, 벤질카르보닐 등), 피라닐기, 푸라닐기, 트리알킬실릴기 등을 사용할 수 있다. 이들 기는, 1 내지 3 개의 할로겐원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬 등), C1-6알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸 등), 페닐기, C7-10아르알킬기 (예를 들어, 벤질 등), 니트로기 등으로 치환되어 있을 수도 있다.
이들 보호기의 제거방법으로는, 자체 공지 또는 이에 준하는 방법을 사용할 수 있다. 예를 들어, 산, 염기, 환원, 자외광, 히드라진, 페닐히드라진, N-메틸디티오카르바민산나트륨, 테트라부틸암모늄플루오리드, 팔라듐아세테이트 등을 사용하는 방법 등을 사용할 수 있다.
상기 본 발명의 각 반응에 의하여, 화합물이 유리된 상태에서 얻어지는 경우에는, 상법에 따라서 염으로 치환할 수도 있고, 또한 염으로 얻어지는 경우에는, 상법에 따라서 유리된 형태 또는 기타의 다른 염으로 변환될 수도 있다.
이렇게 하여 얻어지는 본 발명의 화합물 (Ⅰ) 은, 공지된 수단 예를 들어 전용(phase transfer), 농축, 용매추출, 분리증류, 결정화, 재결정, 크로마토그래피 등에 의하여 반응용매로부터 단리, 정제할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물 (Ⅰ) 이 디아스테레오머, 컨포머(conformer) 등으로 존재하는 경우에는, 원할 경우 상술한 바와 같은 통상의 단리, 정제수단에 의하여 각각을 단리 및 정제할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물 (Ⅰ) 이 라세미체인 경우에는, 통상의 광학분리수단에 의하여 화합물 (I) 의 d 체, l 체로 분리할 수 있다.
본 발명의 화합물 (Ⅰ) 은, 물에 난용성인 유리 아미노티아디아졸릴 화합물 (즉, R1기가 아미노기인 화합물 (I) 을 의미한다) 과 비교하여, 물에 대하여 큰 용해성을 가지는 특징이 있고, 또한 R1인 기가 생리조건에서 절단되어 대응하는 유리 아미노티아디아졸릴 화합물을 생성할 수 있다는 장점을 가지고 있는 점에 특징이 있다. 나아가, 유리 아미노티아디아졸 화합물을 투여한 경우보다도, 우수한 항균력을 가지고, 또한 스펙트럼의 광범위한 항균활성을 가지고, 독성이 낮으므로 사람 및 포유동물 (예를 들어, 마우스, 래트, 토끼, 개, 고양이, 소, 돼지 등) 에 있어서의 병원성 세균에 의하여 발생되는 여러 가지의 질병, 예를 들어 기도감염, 요로감염의 예방 및 치료를 위하여 안전하게 사용될 수 있다. 항균성 화합물 (Ⅰ) 의 항균스펙트럼의 특징으로서 다음과 같은 점을 들 수 있다.
(1) 다양한 그램 음성균에 대하여 매우 높은 활성을 나타낸다.
(2) 그램 양성균 (예를 들어, 스타피로코쿠스ㆍ아우레우스 (Staphylococcus aureus), 코리네박테륨ㆍ디프테리아에 (Corynebacterium diphtheriae) 등) 에 대하여 높은 활성을 가진다.
(3) 메티실린 내성 포도구균 (methicillin-resistant Staphylococcus aureus: MRSA) 에 대하여 높은 활성을 가지고 있다.
(4) 많은 β-락타마제 생산성 그램 음성균 (예를 들어, 에쉐리쉬아속 (Escherichia), 엔테로박터속 (Enterobacter), 세라티아속 (Serratia), 프로테우스속 (Proteus) 등) 에 대해서도 높은 활성을 가지고 있다.
또한, 본 발명의 항균성 화합물 (Ⅰ) 은, 우수한 안정성을 가지기 때문에, 화합물 (Ⅴ) 에 비하여 약효의 유효성이 높다는 특징을 가진다.
본 발명의 화합물 (Ⅰ) 은, 공지의 페니실린제, 세팔로스포린제와 마찬가지로 주사제, 캡슐제, 정제, 과립제로써 비경구 또는 경구적으로 투여할 수 있다. 특히 주사제로써 투여하는 것이 바람직하고, 이 경우 그 투여량은 예를 들어 상기 한 바와 같은 병원성 세균에 감염된 사람 또는 동물의 체중 1 ㎏ 당 화합물 (Ⅰ) 로서 통상 0.5 ~ 80 ㎎/day, 보다 바람직하게는 2 ~ 40 ㎎/day 이고, 통상 1 일 2 ~ 3 회에 나누어 투여된다.
본 발명의 의약은 화합물 (Ⅰ) 의 원료 자체일 수도 있으나, 통상적으로 약학적으로 허용될 수 있는 담체, 희석제 및 증량제 등, 예를 들어 부형제 (예를 들어, 탄산칼슘, 카올린, 탄산수소나트륨, 락토스, D-만니톨, 전분류, 결정셀룰로스, 탈크, 미세과립당(fine granulated sugar), 다공성물질 등), 결합제 (예를 들어 덱스트린, 검류, 알파화전분, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 풀루란 등), 증점제 (예를 들어, 천연 검류, 셀룰로스 유도체, 아크릴산 유도체 등), 붕괴제 (예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스칼슘, 크로스카르멜로스나트륨, 크로스포비돈, 저치환도 히드록시프로필셀룰로스, 부분 알파화전분 등), 용제 (예를 들어, 주사용 물, 알코올, 프로필렌글리콜, 매크로골, 참깨유, 옥수수유 등), 분산제 (예를 들어, 트윈 80, HCO 60, 폴리에틸렌글리콜, 카르복시메틸셀룰로스, 아르긴산나트륨 등), 용해보조제 (예를 들어, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, D-만니톨, 벤조산벤질, 에탄올, 트리스아미노메탄, 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 구연산나트륨 등), 현탁화제 (예를 들어, 스테아릴트리에탄올아민, 라우릴황산나트륨, 염화벤잘코늄, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시메틸셀룰로스 등), 무통화제 (예를 들어, 벤질알코올 등), 등장화제 (예를 들어, 염화나트륨, 글리세린 등), 완충제 (인산염, 아세트산염, 탄산염, 시트르산염 등), 활택제 (예를 들어, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 탈크, 전분, 벤조산나트륨 등), 착색제 (예를 들어 타르색소, 카라멜, 삼이산화철, 산화티탄, 리보플라빈류 등), 교미제 (예를 들어, 감미제, 향료 등), 안정제 (예를 들어 아황산나트륨, 아스코르브산 등) 및 보존제 (예를 들어, 파라벤류, 소르브산 등) 등 중에서 적절히 적정량을 사용하여 상법에 따라서 조제된다.
상기 약학적으로 얻을 수 있는 담체, 희석제, 증량제 등을 포함할 수도 있는 본 발명의 의약조성물은, 본 발명의 치료 및 예방하는데 유효한 화합물 (Ⅰ) 의 양을 함유한다. 본 발명의 화합물 (Ⅰ) 의 본 발명 제제 중의 함유량은 통상적으로 약학 제제 전체의 약 0.1 내지 약 100 중량% 이다. 또한, 본 발명에서 사용되는 약학 제제는, 본 발명의 화합물 (Ⅰ) 이외의 의약성분 (예를 들어, 이하에서 나타내는 항종양제 등) 을 함유하고 있을 수도 있고, 이들 성분은 본 발명의 목적이 달성되는 한 특별히 한정되지 않고, 적절히 적당량의 배합비율로 함유시켜 제제를 함유할 수 있다. 제형의 구체예로는, 예를 들어 정제 (당의정, 필름코팅정을 포함한다), 환제, 캡슐제 (마이크로캡슐을 포함한다), 과립제, 세립제, 산제, 점적제, 시럽제, 에멀션제, 현탁제, 주사제, 흡입제, 연고제, 좌제, 트로키제, 파프제 (cataplasms), 서방제 등을 사용할 수 있다. 이들 제제는 상법 (예를 들어, 일본약전 제 12 개정에 기재된 방법 등) 에 따라서 조제된다.
특히, 주사제로서 사용되는 경우의 담체는, 예를 들어 증류수, 생리식염수 등을 사용할 수 있고, 캡슐제, 분제, 과립제, 정제로 사용되는 경우에는, 공지된 약학적으로 허용되는 부형제 (예를 들어, 전분, 말토스, 슈크로스, 탄산칼슘, 인산칼슘 등), 결합제 (예를 들어, 전분, 아라비아고무, 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 결정셀룰로스 등), 활택제 (예를 들어, 스테아르산마그네슘, 탈크 등), 붕괴제 (예를 들어, 카르복시메틸칼슘, 탈크 등) 와 혼합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물 (Ⅰ) 은 공지된 페니실린제, 세팔로스포린제와 마찬가지로 주사제, 캡슐제, 정제, 과립제 (특히 주사제가 바람직하다) 로서 비경구 또는 경구적으로 투여할 수 있다. 투여량은 상기한 바와 같은 병원성 세균에 감염된 사람 또는 동물의 체중 1 ㎏ 당 화합물 (Ⅰ) 로서 0.5 ~ 80 ㎎/day, 바람직하게는 2 ~ 40 ㎎/day 을 1 일 2 ~ 3 회에 나누어 투여하면 된다. 주사제로 사용되는 경우의 담체는, 예를 들어 증류수, 생리식염수 등이 사용되고, 캡슐제, 분제, 과립제, 정제로 사용되는 경우에는, 공지된 약리학적으로 허용되는 부형제 (예를 들어, 전분, 말토스, 슈크로스, 탄산칼슘, 인산칼슘 등), 결합제 (예를 들어, 전분, 아라비아고무, 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 결정셀룰로스 등), 활택제 (예를 들어, 스테아르산 마그네슘, 또는 탈크 등), 붕괴제 (예를 들어, 카르복시메틸칼슘, 탈크 등) 와 혼합하여 사용할 수 있다. 또한, 본원 명세서에 있어서 사용되는 의약조성물 및 항균조성물은 화합물 (Ⅰ) 의 단독일 수도 있고, 상기한 바와 같은 담체 등이 포함되어 있을 수도 있으며, 기타 항균성 화합물 등이 적절히 적당량 포함되어 있을 수도 있다.
본 발명은 하기 참고예, 실시예에서 더욱 상세히 설명하나, 이들 예는 단순한 실례로서 본 발명을 한정하는 것은 아니다. 또한 본 발명의 범위를 일탈하지 않는 범위에서 변화시킬 수도 있다.
실시예의 칼럼 크로마토그래피에 있어서의 용출은 TLC (Thin Layer Chromatography, 박층 크로마토그래피) 에 의한 관찰 하에서 이루어진다. TLC 관찰에 있어서는, TLC 플레이트로서 머크 (Merck Co. Inc.) 사에서 제조한 60F254를, 전개용매로는 칼럼크로마토그래피로 용출용매로서 사용된 용매를, 검출법으로서 UV 검출기를 채용하였다. 칼럼용 실리카겔은 마찬가지로 머크사에서 제조한 키에젤겔 (Kieselgel) 60 (70 ~ 230 메시) 을 사용하였다. ODS-AM 은 YMC 주식회사에서 제조하고, Dowex50W 는 다우케미칼사에서 제조, 다이아이온(Diaion) HP-2OSS 및 SP-207 은 미츠비시가가꾸사에서 제조한 것이다. NMR 스펙트럼은 내부 또는 외부 기준으로 테트라메틸실란을 사용하여 Gemini200 형 스펙트로미터로 측정하고, 모든 δ치를 ppm 으로 나타내었다. 혼합용매에 있어서 괄호 안에 나타낸 수치는 각 용매의 용량혼합비이다. 또한 용액에 있어서의 % 는 용액 100 ㎖ 중의 g 수를 나타낸다. 또한 참고예, 실시예 중의 기호는 다음과 같은 의미이다.
s : 싱글렛 (singlet)
d : 더블렛 (doublet)
t : 트리플렛 (triplet)
q : 쿼텟 (quartet)
ABq : AB형 쿼텟 (AB type quartet)
dd : 더블 더블렛 (double doublet)
m : 멀티플렛 (multiplet)
bs : 브로드 싱글렛 (broad singlet)
J : 커플링 정수 (coupling constant)
실시예 1
7β-[2(Z)-에톡시이미노-2-(5-포스포노아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-3-세펨-4-카르복실레이트
빙냉하에서, 7β-아미노-3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-3-세펨-4-카르복실레이트 염산염 (1.55 g) 을 테트라히드로푸란 (50 ㎖) 과 물 (50 ㎖) 혼합액에 용해시키고, 0.6 M 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, pH 를 7.4 로 조정하였다. 여기에 2-(5-디클로로포스포릴아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세틸클로리드 3.69 g 을 서서히 첨가하고, 0.6 M 탄산수소나트륨 수용액으로 pH 7.2 ~ 7.3 을 유지하였다. 빙냉하에서 10 분 동안 교반한 후, 아세트산나트륨 861 ㎎ 을 함유하는 물 10 ㎖ 를 첨가하고 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. (pH 4.5 이상을 유지, 0.6 M 탄산수소나트륨 수용액 56 ㎖ 추가) 1 N 염산 4 ㎖ 를 첨가하여, pH 3 으로 조정한 후 감압하에서 농축시켰다. 농축물을 물 0.8 ℓ로 희석시키고, MCI gel HP-20SS 칼럼크로마토그래피 (500 ㎖ : 용출액 = 물 1.5 ℓ, 10 % 에탄올 수용액 0.5 ℓ, 20 % 에탄올 수용액 1.5 ℓ) 로 정제하였다. 표기 화합물을 함유하는 분획을 모아 감압하에서 농축시켰다. 농축물을 동결건조시켜 조제 (粗製) 의 표기 화합물을 1.64 g 얻었다.
실시예 2
7β-[2(Z)-에톡시이미노-2-(5-포스포노아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-3-세펨-4-카르복실레이트
실시예 1 에서 얻어진 동결건조 화합물 1.54 g 을 탄산수소나트륨 378 ㎎ 을 함유하는 물 16 ㎖ 에 용해시키고, ODS-AM 칼럼크로마토그래피 (450 ㎖ : 용출액 = 1 N 염산 4.5 ㎖, 물 1.0 ℓ, 5 % 아세토니트릴 수용액 500 ㎖, 20 % 아세토니트릴 수용액 250 ㎖) 를 수행하였다. 표기 화합물을 함유하는 분획을 모아 감압하에서 농축시켰다. 동결건조시켜 표기 화합물 431 ㎎ 을 얻었다.
원소분석치 : C22H21N8O8PS4ㆍ2.0H2O
계산치 : C, 36.66 ; H, 3.50 ; N, 15.55
실측치 : C, 36.70 ; H, 3.94 ; N, 15.53
실시예 3
7β-[2(Z)-플루오로메톡시이미노-2-(5-포스포노아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-3-세펨-4-카르복실레이트
빙냉하에서, 7β-아미노-3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-3-세펨-4-카르복실레이트 염산염 (1.42 g) 을 테트라히드로푸란 (50 ㎖) 과 물 (50 ㎖) 혼합액에 용해시키고, 0.6 M 탄산수소나트륨 수용액 12 ㎖ 를 첨가하고, pH 를 7.5 로 조정하였다. 여기에 2-(5-디클로로포스포릴아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-플루오로메톡시이미노아세틸클로리드 3.41 g 을 적가하고, 0.6 M 탄산수소나트륨 수용액 24 ㎖ 으로 pH 7.2 ~ 7.5 를 유지하면서, 5 ℃ 에서 10 분 동안 교반한 후, 아세트산나트륨 787 ㎎ 을 함유하는 물 20 ㎖ 를 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물은 1 N 염산 3.4 ㎖ 를 첨가하여, pH 3.0 으로 조정한 후 감압하에서 농축시켰다. 농축물은 물 0.75 ℓ로 희석시키고, MCI gel HP-20SS 칼럼크로마토그래피 (500 ㎖ : 용출액 = 물 1.5 ℓ, 10 % 에탄올 수용액 0.5 ℓ, 20 % 에탄올 수용액 1.5 ℓ) 로 정제하였다. 표기 화합물을 함유하는 분획을 모아 감압하에서 농축시켰다. 동결건조시켜 조제 (粗製) 의 표기 화합물을 0.96 g 얻었다.
실시예 4
7β-[2(Z)-플루오로메톡시이미노-2-(5-포스포노아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-3-세펨-4-카르복실레이트
실시예 3 에서 얻어진 조제 (crude) 동결건조 화합물 0.96 g 을 탄산수소나트륨 234 ㎎ 을 함유하는 물 15 ㎖ 에 용해시키고, ODS-AM 칼럼크로마토그래피 (450 ㎖ : 용출액 = 1 N 염산 3.06 ㎖, 물 1.0 ℓ, 20 % 아세토니트릴 수용액 250 ㎖, 30 % 아세토니트릴 수용액 600 ㎖) 를 수행하였다. 표기 화합물을 함유하는 분획을 모아 감압하에서 농축시켰다. 농축물은 동결건조시켜 표기 화합물 600 ㎎ 을 얻었다.
원소분석치 : C21H18N8O8FPS4ㆍ2.0H2O
계산치 : C, 34.81 ; H, 3.06 ; N, 15.46 ; P, 4.27
실측치 : C, 34.84 ; H, 3.28 ; N, 15.43 ; P, 4.18
실시예 5
7β-[2(Z)-에톡시이미노-2-(5-포스포노아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-3-세펨-4-카르복실레이트
빙냉하에서, 7β-아미노-3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-3-세펨-4-카르복실레이트 염산염 (3.0 g) 을 테트라히드로푸란 (150 ㎖) 과 물 (150 ㎖) 혼합액에 용해시키고, 0.6 M 탄산수소나트륨 수용액 34 ㎖ 를 첨가하였다. 여기에 2-(5-디클로로포스포릴아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세틸클로리드 4.76 g 및 0.6 M 탄산수소나트륨 수용액 23 ㎖ 를 연속적으로 첨가하고, 빙냉하에서 15 분, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 다시 빙냉으로 만든 후, 1 N 수산화나트륨으로 pH 를 5.0 으로 조정하여 감압하에서 농축시켰다. 농축물은 물 2.5 ℓ로 희석시키고, 1 N 염산으로 pH 를 3.0 으로 조정하고, MCI gel SP-207 칼럼크로마토그래피 (750 ㎖ : 용출액 = 물 4 ℓ, 15 % 에탄올 수용액 6 ℓ) 로 정제하고, 표기 화합물을 함유하는 분획을 모아 감압하에서 농축시켰다. 농축물은 동결건조시켜 조제 (粗製) 의 표기 화합물을 2.6 g 얻었다.
실시예 6
7β-[2(Z)-에톡시이미노-2-(5-포스포노아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-3-세펨-4-카르복실레이트
실시예 5 에서 얻어진 조제 동결건조 화합물 1.24 g 을, 빙냉하에서 1 N 수산화나트륨 3.24 ㎎ 을 함유하는 물 13 ㎖ 에 용해시키고, ODS-AM 칼럼크로마토그래피 (450 ㎖ : 용출액 = 물) 을 수행하였다. 표기 화합물인 디나트륨염을 함유하는 분획을 모아 Dowex 50 ×8 칼럼(H형)(20 ~ 50 mesh, 100 ㎖) 에 통과시켰다. 용출액을 감압하에서 농축시켰다. 농축물은 동결건조시켜 표기 화합물 377 ㎎ 을 얻었다.
원소분석치 : C22H21N8O8PS4ㆍ3.5H2O
계산치 : C, 35.29 ; H, 3.77 ; N, 14.97
실측치 : C, 35.26 ; H, 3.45 ; N, 14.99
실시예 7
7β-[2(Z)-에톡시이미노-2-(5-포스포노아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-3-세펨-4-카르복실레이트
7β-아미노-3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-3-세펨-4-카르복실레이트 염산염 (240 ㎎) 을 염화메틸렌 (4 ㎖) 에 현탁하고, 트리메틸실릴아세트아미드 919 ㎎ 을 첨가하여 실온에서 40 분 동안 교반하였다. -15 ℃ 의 빙냉하에서, 2-(5-디클로로포스포릴아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세틸클로리드 351 ㎎ 을 첨가하고, -15 ~ -5 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 농축물에 물 150 ㎖ 를 첨가하였다. 빙냉하에, 1 N 수산화나트륨으로 혼합물의 pH 를 5.0 으로 조정하였다. 혼합물은 물 200 ㎖ 로 희석시키고, 1 N 염산으로 pH 를 2.8 로 조정하고, MCI gel SP-207 칼럼크로마토그래피 (180 ㎖ : 용출액 = 물 500 ℓ, 15 % 에탄올 수용액 600 ㎖) 로 정제한다. 표기 화합물을 함유하는 분획을 모아 감압하에서 농축시켰다. 농축물은 동결건조시켜 조제 (粗製) 의 표기 화합물을 100 ㎎ 얻었다.
실시예 8
실시예 6 에서 얻어진 동결 건조된 7β-[2(Z)-에톡시이미노-2-(5-포스포노아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-3-세펨-4-카르복실레이트 (300 ㎎ 역가(equivalent)) 에 주사용 생리식염수를 첨가하고, pH 6 으로 조정하여 투약액 5 ㎖ (60 ㎎ 역가/㎖) 를 얻었다.
(실험예 1)
실시예 6 에서 얻어진 동결 건조된 7β-[2(Z)-에톡시이미노-2-(5-포스포노아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-3-세펨-4-카르복실레이트 (포스포노아미노체) 를 마우스의 혈장에 대하여, 10 ㎍ 역가/㎖ 의 농도로 용해시키고, 37 ℃ 에서 인큐베이터한 후, 7β-[2(Z)-에톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-3-세펨-4-카르복실레이트 (아미노체) 에 대한 변환량을 측정하였다. 30 분 후 및 1 시간 후에의 변환량 (포스포노아미노체에서 아미노체로 변환되는 비율) 은 다음과 같았다.
30 분 후 35 %
1 시간 후 62 %
본 발명의 세펨 화합물 (Ⅰ) 은, 그램 음성균 및 포도구균(Staphylococcus bacteria) 및 MRSA 를 함유하는 그램 양성균에 대하여 광범위한 항균 스펙트럼과 우수한 항균작용을 가지고 있고, 이들 균에 기초하는 감염증 치료 및 예방에 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물 (Ⅰ) 은, 물에 대한 용해성이 비교적 높고, 특히 주사제 등의 제제화에 유효하다.

Claims (28)

  1. 식
    [식중, R1은 포스포노기 또는 포스포노기로 변할 수 있는 기를 나타내고; R2는 수소원자 또는 탄소원자를 통하여 결합하는 기를 나타내며; Q 및 X 는 각각 질소원자 또는 CH 를 나타내고; Y 는 S, O 또는 CH2를 나타내고; n 은 0 또는 1 을 나타내고; R3및 R4중의 한쪽은 치환되어 있을 수도 있는 피리디늄기를, 다른 쪽은 수소원자 또는 치환되어 있을 수도 있는 탄화수소기를 나타내거나, 또는 R3및 R4는 서로 결합하여 4 급화된 질소원자를 함유하는 치환되어 있을 수도 있는 복소환을 나타낸다] 로 표시되는 화합물 또는 그 에스테르 또는 그 염.
  2. 제 1 항에 있어서, R1이 보호되어 있을 수도 있는 포스포노기인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, R1이 포스포노, 디알콕시포스포릴, O-알킬포스포노, 디아미노포스포릴, (아미노)(히드록시)포스포릴, (알콕시)(모르폴리노)포스포릴 또는 디할로포스포릴인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, R1이 포스포노기인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, Y 가 S 인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, R2가 치환되어 있을 수도 있는 C1-6알킬기 또는 C3-5시클로알킬기인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, R3이 치환되어 있을 수도 있는 피리디늄기이고, R4가 수소원자인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    [식중, R5는 치환되어 있을 수도 있는 탄화수소기를 나타낸다] 로 나타내어지는 기인 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서, Q 가 질소원자인 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서, X 가 질소원자인 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서, n 이 0 인 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서, 7β-[2(Z)-에톡시이미노-2-(5-포스포노아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-3-세펨-4-카르복실레이트 또는 그 에스테르 또는 그 염인 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서, 7β-[2(Z)-플루오로메톡시이미노-2-(5-포스포노아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-3-세펨-4-카르복실레이트 또는 그 에스테르 또는 그 염인 화합물.
  14. 식 :
    [식중의 기호는 제 1 항에 기재된 의미와 동일하다] 으로 나타내어지는 화합물 또는 그 에스테르 또는 그 염과 식 :
    [식중의 각 기호는 제 1 항에 기재된 의미와 동일하다] 으로 나타내어지는 카르복실산 또는 그 염 또는 반응성 유도체를 반응시키고, 필요에 따라서 R1을 포스포노기로 변환시키는 것을 특징으로 하는 제 1 항에 기재된 화합물의 제조법.
  15. 식
    [식중, R3'및 R4'중의 한쪽은 치환되어 있을 수도 있는 피리딜기를, 다른 쪽은 수소원자 또는 치환되어 있을 수도 있는 탄화수소기를 나타내거나, 또는 R3'및 R4'는 서로 결합하여 질소원자를 함유하는 치환되어 있을 수도 있는 복소환을 나타내고, 기타의 기호는 제 1 항에 기재된 것과 동일한 의미를 나타낸다] 로 나타내어지는 화합물 또는 그 에스테르 또는 그 염을 4 급 암모늄화 반응에 제공하고, 필요에 따라서 R1을 포스포노기로 변환시키는 것을 특징으로 하는 제 1 항에 기재된 화합물의 제조법.
  16. 제 1 항에 기재된 화합물을 함유하는 항균조성물인 의약.
  17. 제 1 항에 기재된 화합물과 약리학적으로 허용될 수 있는 담체, 희석제 및 증량제 중 하나 이상을 함유하는 항균조성물인 의약.
  18. 삭제
  19. 제 16 항에 있어서, 항 MRSA 제인 의약.
  20. 제 16 항에 있어서, 주사제인 의약.
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 제 1 항에 기재된 화합물의 유효량을 사람을 제외한 균 감염증 포유동물에게 투여하는 것을 특징으로 하는 균 감염증의 치료 방법.
  26. 제 1 항에 기재된 화합물의 유효량과, 약학적으로 허용될 수 있는 담체, 희석제 및 증량제 중 하나 이상을 사람을 제외한 균 감염증 포유동물에게 투여하는 것을 특징으로 하는 균 감염증의 치료 방법.
  27. 제 25 항에 있어서, 감염증이 MRSA 감염증인 방법.
  28. 제 25 항에 있어서, 주사에 의하여 투여하는 방법.
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