KR100383467B1 - 아크리딘또는아크리딘유도체보조하의바이러스의불활성화방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 외피 또는 비외피 바이러스의 불활성화를 위한, 바람직하게는 벤즈알코늄 클로라이드와 조합된 아크리딘 또는 아크리딘 유도체의 용도에 관한 것이다. 본 발명에 따른 방법은 생물학적 활성이 실질적으로 유지되는 단백질의 존재하에서 수행된다.

Description

아크리딘 또는 아크리딘 유도체 보조하의 바이러스의 불활성화 방법
본 발명은 외피 또는 비외피 바이러스의 불활성화를 위한, 바람직하게는 벤즈알코늄 클로라이드와 조합되는, 아크리딘 또는 아크리딘 유도체의 용도에 관한 것이다. 본 발명에 따른 방법은 바람직하게는 생물학적 활성이 대부분 유지되는 단백질의 존재하에서 수행된다.
처리되지 않은 사람 혈장 또는 혈청은, 민감한 수혈자에게 전달되면 AIDS 또는 간염과 같은 심각한 질병을 발생시킬 수 있는 HIV, HBV 또는 HCV와 같은 사람 병인성 바이러스를 함유할 수 있다고 수년간 공지되어 왔다. 상기의 강력한 바이러스 전염을 예방하기 위해, 사람 혈장 또는 혈청으로부터 수득되는 치료제는 한편 으로는 누가 판단하더라도 바이러스가 없는 사전 선택된 출발물질로부터 제조되고, 다른 한편으로는 제조 과정중 바이러스-불활성화/제거 단계를 거쳐 제조된다. 사용된 바이러스 불활성화/제거 방법의 효능은 엄격한 측정수단을 사용하여 계속적으로 체크된다.
물리적인 바이러스 불활성화 단계 이외에, 화학적 바이러스 불활성화 단계가 또한 상기 치료제의 제조에 공지되어 있다. 특히 자주 논의되는 화학적 방법은 SD(용매/세제) 방법이다. 이는 외피 바이러스, 즉 지질-함유 막으로 둘러싸인 바이러스를 블활성화시키는데 적합하나, 모든 공지된 비외피(비코팅된) 바이러스에 대해서는 전혀 효과가 없다는 결정적인 단점이 있다. 또한, 치료제 또는 사람 혈장 또는 혈청의 단백질 성분의 생물학적 활성을 유지시킴과 동시에 비외피 바이러스를 불활성화시키는데 적합한 다른 화학적 방법은 공지되어 있지 않다.
비록 화학적 바이러스 불활성화 방법이 단지 물리적 방법에 대한 보조 수단으로만 사용되고 혈액 및 혈액 생성물에 의해 강력히 전달가능한 대부분의 바이러스가 지질 피막을 수반할지라도, 안전성을 이유로 비외피 바이러스를 확실히 불활성화시킬 수 있는 적용가능한 화학적 불활성화 방법이 예외적으로 필요하다. 이는 모두 혈액 또는 혈액 생성들에 의해 강력하게 전달가능한 서술된 바이러스에서와 같이, 최근 HAV 및 파보바이러스, 예를 들어 파보바이러스 B 19에서도 더욱 바람직하다[참조: Vox Sangunis 67, Supplement 1, 1994: Proceedings of a Symposium held at the New York Blood Center].
본 발명은 또한 외피 및 비외피 바이러스(예: 파보바이러스)를 치료학적으로 유용한 단백질과 같은 존재하는 단백질의 생물학적 활성을 유지하면서 불활성화시키는, 산업적으로 이용가능한 화학적 바이러스 불활성화 방법을 개발하려는 목적에 근거한 것이다.
본 발명의 목적은 처리될 단백질-함유 액체에 아크리딘 또는 아크리딘 유도체를 첨가함으로써 본 발명에 따라 달성된다. 놀랍게도, 아크리딘 또는 아크리딘 유도체는 외피 및 비외피 바이러스를 불활성화시키는 것으로 밝혀졌다. 아크리딘유도체는 예를 들어 에타크리딘, 9-아미노아크리딘(=아민아크린), 3,6-아크리딘디 아민(프로플라빈), 아크리소르신, 아크리잔 클로라이드(=펜안크리단 클로라이드), 아크리딘 오렌지, 퀸아크린, 아크리사이드, 아크리돈, 아크리딘-9-카복실산, 아크라닐 (1-[ (6-클로로-2-메톡시-9-아크리디닐 )아미노]-3-(디에틸아미노)-2-프로판올 디하이드로클로라이드) , 3,7-디아미노-5-페닐페나기늄 클로라이드(페노사프라닌 , 사프라닌 B 엑스트라), 페녹사진, 페노티아진 및 특히 아크리플라빈(3,6-디아미노 -10-메틸아크리디늄 클로라이드 및 3,6-아크리딘디아민) 및 이의 염(예: 클로라이드, 설페이트, 브로마이드)이다.
놀랍게도, 아크리딘 또는 아크리딘 유도체와 벤즈알코늄 클로라이드의 조합물은 바이러스 불활성화중에 상승 작용을 나타내는데, 즉 조합물의 바이러스 불활성화 정도는 각 개개 물질의 것보다 훨씬 높다.
본 발명에 따른 바이러스 불활성화 방법은 혈액, 혈청, 혈장, 혈액 생성들, 요막액 또는 우유와 같은 단백질 용액으로 수행될 수 있다. 바이러스 불활성화는 pH 3 내지 10 또는 5 내지 9에서 (예를 들어, 혈청 또는 혈장 용액중) 및 1℃ 내지 80℃, 바람직하게는 20℃ 내지 60℃, 매우 바람직하게는 20℃ 내지 40℃ 또는 25℃ 내지 37℃의 온도에서 수행하고 30분 내지 10시간, 바람직하게는 2 내지 5시간 동안 지속시킨다. 바이러스 불활성화에 있어서, 1.0g/1 내지 0.00001g/1 또는 1.0g/1 내지 0.004g/1, 바람직하게는 0.1g/1 내지 0.001g/1 농도의 아크리딘 또는 아크리딘 유도체를 사용하고, 0.1g/1 내지 0.004g/1, 바람직하게는 0.05g/1 내지 0.01g/1 농도의 벤즈알코늄 클로라이드를 사용한다.
필요하다면, 단백질 용액으로부터 아크리딘 및 벤즈알코늄 클로라이드를 제거하는 것은 활성 탄소에의 흡착 또는 투석과 같은 단순한 공지된 방법에 의해 가능하다.
본 발명에 따른 바이러스 불활성화 방법의 장점은 처리될 물질의 단백질 성분을 매우 광범위하게 보호한다는 것이고; 다른 생물학적 활성(예: 항체 활성 및 응고 활성)은 감소되지 않거나 단지 허용가능한 정도로만 감소된다.
따라서, 본 발명에 따른 바이러스 불활성화 방법은 하기 물질의 정화를 위해 사용된다:
- 단백질-함유 용액(희석물 또는 농축물)
- 혈액 또는 혈액 생성물; 액체 및 세포성분 둘다
- 혈청 , 혈장
- 요막액
- 기관 추출물
- 우유
- 완충액
- 진단제에 대한 항원
- 백신, 백신에 대한 항원
또한, 본 발명에 따른 방법은 예를 들어 지하실, 장치, 폐수. 쓰레기 및 모든 종류의 표면의 바이러스 오염의 소독에 적합하다. 바이러스-오염된 기관 이식체(예: 각막, 뇌척수막, 간, 심장, 폐 또는 신장)의 소득에 또한 적합하다.
본 발명은 또한 하기 실시예에 의해 예시된다.
본 발명에 따른 과정에서 일반적으로 사용되는 방법.
바이러스 : 조직 배양액중에서 공지된 방식으로 복제된다; 바이러스 수거물을 원심 분리하고 후속 연구를 위한 출발물질로 사용한다. 감염 역가를 이중 적정에 의해 미세적정 플레이트-0.0ml/희석 단계의 8 복제체-에서 측정한다.
스톡 용액 :
일반적 실험 과정:
9부의 완충액 또는 매질 또는 단백질 용액을 1부의 바이러스와 혼합한다. 스톡 용액의 첨가량을 바이러스 불활성화에 대한 개개 실시예에서 제시되며, 후속 바이러스 적정물과의 재생 혼합이 수행된다. 시간 및 온도를 개개 실시예에서 언급한 후, 샘플을 제거하고 방법-연관된 바이러스 불활성화를 측정할 수 있도록 이중 측정물에서 적정한다.
조사될 바이러스형
또다른 약어/명칭이 본원에서 사용된다:
EME 배지 이글스 최소 필수 배지
베리에이트?P 파스퇴르화된 응고 인자 VIII. C 농축물
(Behringwerke AG, Marburg, Germany)
헤메이트?P 파스퇴르화된, 응고인자 VIII 및 본 빌레브란트 인자로부터의 농축물(Behringwerke AG, Marburg, Germany)
베리플렉스?P 파스퇴르화된 프로트롬빈 복합체 농축물
(Behrinwerke AG, Marburg, Germany)
베니뮴?정맥내 사용을 위한 사람 다가 면역글로블린 제제(7S)
(Behringwerke AG, Marburg, Germany)
엔토존?하기 조성의 제제:
디메톡시-6-니트로-9-[(3-디에틸아미노-2-하이드록시 )프로필 아미노]아크리딘 디하이드로클로라이드 0.059g 및 에타크리딘 락테이트 0. 295g을 함유하는 과립 1g(ASID Veterinar Vertriebs GmbH)
QAE 셀룰로즈 디에틸-2-하이드록시프로필아미노에틸 셀룰로즈
(단백짙 정제를 위한 이온 교환제)
FCS태송아지 혈청
실시예 1
BACl에 의한 PI3V의 불활성화
EME 배지를 PI3바이러스 및 BACI와 혼합하고 수욕중 37℃에서 인큐베이션한다. 시간을 나타낸 후, 샘플을 바이러스 불활성화에 대해 시험한다. 결과를 표 1에나타낸다.
표 1
37℃에서 BACI로 PI3바이러스의 불활성화
1) BACI의 첨가후와 반응 배치의 혼합중 내내 동일함
표 1의 결과로부터 나타나듯이, PI3바이러스는 고용량의 BACI(0.1mg/ml, 0.05mg/ml)에 의해 매우 급속히 불활성화된다. 즉, 바이러스-함유 샘플을 BACI와 완전히 혼합하고 샘플을 취하여 PI3바이러스의 감염성을 측정하기 위해 이를 적정하는데 필요한 시간에서는 감염성 바이러스가 더 이상 검출되지 않는다. 시험된 2개의 다른 BACI 농축물(0.025mg/ml 및 0.0125mg/ml)에서, 바이러스 불활성화의 분명한 농도-시간 의존성을 식별할 수 있다.
실시예 2
BACI 또는 엔토존에 의한 바이러스 불활성화
표 2에 나타낸 바이러스 종을 BACI 또는 엔토존으로 처리하고 45℃에서 인큐베이션한다. 바이러스 적정물의 샘플 채취를 시험 시작후 1 또는 2시간에서 수행한다.
표 2
45℃에서 BACI 또는 엔토존에 의한 바이러스 불활성화
표 2의 결과에서 볼 수 있는 바와 같이, BPV는 선택된 시험 조건하에서 BACI로 불활성화되지 않는다. 불활성화는 엔토존으로 가능하고, BPV는 실질적으로 PPV보다 더욱 급속히 불활성화시킨다.
실시예 3
BACI 및 아크리플라빈에 의한 바이러스 불활성화
표 3에 나타낸 바이러스 종의 현탁액을 BACI 또는 아크리플라빈으로 처리하고 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션한다. 샘플을 바이러스 불활성화를 측정하기 위해 적정한다.
표 3
표 3의 결과에서 볼 수 있는 바와 같이, 외피 바이러스 종-IBRV, PI3V, BVDB-는 BACI 및 아크리플라빈에 의해 불활성화되고, BACI에 의해 더욱 불활성화된다. 탈피된 바이러스 BPV는 BACI 단독에 의해서는 불활성화되지 않지만, 아크리플라빈에 의해 불활성화된다.
아크리플라빈 및 BACI에 의한 바이러스 불활성화를 EME 배지에서 측정한 후, 상기 물질이 단백질-함유 용액 중에서 바이러스를 또한 불활성화시킬 수 있는지를체크한다. 하기 단백질 용액을 지시된 바이러스 종으로 처리한다:
상기 실험에서 수득한 결과를 하기 표에 나타낸다.
실시예 4
단백질 용액중 아크리딘 및 벤즈알코늄 클로라이드에 의한 바이러스 불활성화
표 4에서의 결과로부터 나타나는 바와 같이, 아크리딘 및/또는 벤즈알코늄 플로라이드를 사용하여 단백질 용액중에서 방법론적으로 단순한 방법으로 상이한 바이러스를 완전히 불활성화시킬 수 있다. 그러나, 벤즈알코늄 클로라이드 단독으로는 단지 외피-함유 바이러스만이 불활성화되고, 아크리딘으로는 외피-함유 및 비외피 바이러스 종 모두가 블활성화된다. 두 물질은 바이러스 박멸 작용을 상승적으로 나타낸다. 즉, 아크리플라빈 + 벤즈알코늄 클로라이드의 조합물에 의한 바이러스 불활성화 정도는 두개의 개개 물질만을 사용한 경우의 것보다 더 크다.
표 4에서의 결과는 또한 단백질 용액중 바이러스 불활성화가
1 불활성화될 바이러스 종
2. 단백질 용액의 성분과 성질
3. 불활성화제 농도
4. 불활성화 시간
5. 불활성화 온도
에 의존한다는 것을 보여준다.
바이러스 불활성화는 또한 pH-의존성이다-결과는 제시하지 않는다. pH 5.5 미만에서는 바이러스 불활성화가 더 높은 pH에서보다 더욱 서서히 일어난다.
표 5 내지 7은 아크리플라빈 및/또는 벤즈알코늄 클로라이드에 의한 바이러스 불활성화후 단백질 용액의 생물학적 활성의 결과를 포함한다. 생물학적 활성은 바이러스 불할성화 전후에 항체 성분으로 베니뮴?에서 측정하고, 국제 단위로 측정된 응고-촉진 활성의 측정에 의해 헤메이트?, 베리에이트?및 베리플렉스?에서 측정한다.
표 5
아크리플라빈 및 벤즈알코늄 클로라이드에 의한 바이러스 블활성화 전후에단백짙 용액중 생물학적 활성(항체 역가)의 측정
1 8 복제체/희석 단계를 사용한 1og2희석 시리즈로부터 스피어맨-퀘버(Spearman-Karber)에 따른 역가 계산치
2 아크리플라빈 0.001mg/ml + BACI 0.02mg/ml
표 6
아크로플라빈 및 벤즈알코늄 클로라이드에 의한 바이러스 불활성화 전후에단백질 용액중 생물학적 활성(항체 역가)의 측정
1 1og2 희석 시리즈에서 역가 측정
2 I. = 불활성화제: 아크리플라빈 0.001mg/ml + BACI 0.02mg/ml
표 7
아크리플라빈(A) 및 벤즈알코늄 클로라이드(BACL)에 의한 바이러스 불활성화전후에 단백질 용액의 생물학적 활성(응고 활성)의 측정
표 5 및 6에서의 결과로부터 나타나는 바와 같이, 베니뮴?중 증화(폴리오형1) 및 혈구 응집-억제(HAH) 항체(PI3- 및 Reo3 바이러스)의 성분은 아크리딘 및 벤즈알코늄 클로라이드에 의한 바이러스 불활성화 동안 시험 편차(통상적으로 ±1 1og2단계)를 초과하는 정도로 영향을 받지는 않는다. 아크리딘/벤즈알코늄 클로라이드 불활성화후 응고 제제(베리에이트?, 헤메이트?, 베리플렉스?)에 의한 활성 감소는 허용될 수 있다(표 7 참조).

Claims (11)

  1. 생물학적 활성이 유지되는 단백질의 존재하에서, 0.0001 내지 1.0g/1 농도의 아크리딘 또는 아크리딘 유도체를 벤즈알코늄 클로라이드와 함께 사용되는 것을 특징으로 하는 바이러스의 불활성화 방법.
  2. 제1항에 있어서, 인큐베이션을 20℃ 내지 60℃의 온도에서 수행하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 온도가 25 내지 37℃인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 인큐베이션을 pH 5 내지 9에서 수행하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 아크리딘 또는 아크리딘 유도체가 0.0005 내지 0.1g/1의 농도로 사용되는 방법.
  6. 제1항에 있어서,
    벤즈알코늄 클로라이드가 0.004 내지 0.1g/1의 농도로 사용되는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 벤즈알코늄 클로라이드가 0.001 내지 0.5g/1의 농도로 사용되는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 인큐베이션 시간이 0.5 내지 10.0시간인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 인큐베이션 시간이 2 내지 5시간인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 바이러스가 파보바이러스 또는 기타 비외피 바이러스인 방법.
  11. 제1항에 있어서, 바이러스가 외피 바이러스인 방법.
KR1019950047626A 1994-12-10 1995-12-08 아크리딘또는아크리딘유도체보조하의바이러스의불활성화방법 KR100383467B1 (ko)

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