KR100381308B1 - 신규 용도의 생활성 실리콘 및 실리콘 유리를 함유하는 신규 조성물 - Google Patents

신규 용도의 생활성 실리콘 및 실리콘 유리를 함유하는 신규 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 생활성 실리카 함유유리의 신규용도에 관한 것이다. 본 발명에 따라서, 상기 유리는 치아 치수염증의 감소 및/또는 치아구조를 강화시키는 제제를 제조하는데 사용된다. 또한 본 발명은 풀, 현탁액 또는 생리학적으로 적당한 액체에 혼합된 용액의 형태로 또는 생리학적으로 적당한 비히클에 결합된, 생활성 실리카 함유 유리인 유리상을 함유하는 약제학적 제제를 제공하는데 이 제제는 치아의 치수염증을 감소 및/또는 치아 구조를 강화시킨다. 생활성 실리카 함유유리는 오직 Si-산화물 또는 Si-수산화물만을 함유하는 물질이거나 Si-OH기의 형성 및 이동을 허락하는 물질일 수 있다. 바람직하게, 이 제제는 또한 칼슘과 포스페이트 원을 포함한다.

Description

생활성 실리콘 유리의 신규 용도 및 생활성 실리콘 유리를 함유하는 신규 조성물
본 발명의 목적은 생활성 유리의 신규 용도와 생활성 실리카 함유 유리를 포함하는 새로운 제제를 도입하는 것이다. 상기 제제는 치아를 강화시키고 개방성 소관의 결과로서 치수(齒髓)에 전달되는 고통을 감소시키기위해 상아질안의 상아질 소관을 폐쇄시키는데 사용될 수 있다.
상아질은 치아골격을 형성한다. 이것은 치수를 둘러싸고 치관상에서는 에나멜로, 치근상에서는 백악질로 덮여있다. 백악질은 항상 백악질-에나멜 결합에서 에나멜의 가장자리에서 마주치지는 않는다. 이러한 경우, 또다른 형태의 단단한 조직에 의해 보호되지않는 상아질은 치아의 치경(齒頸)에 노출된다. 젊었을 때, 이 부위는 항상 이 특정부위의 상아질을 덮고 있어서 구강이 염증에 노출되는 것을 방지하는 잇몸에 의해 덮여있다.
상아질은 치수공을 라이닝하는 조치세포(造齒細胞)에 의해 형성되는 세포외 매트릭스로 이루어진다. 상아질이 형성되어 더욱 두꺼워질 때 각 조치세포는 세포 확장 즉 조치세포 과정을 남긴다. 이러한 과정은 성장하는 조직내부에 남아서 에나멜-상아질/백악질-상아질 경계면으로부터 치수로 연장하는 상아질 소관을 형성한다. 노출시, 개방성 상아질 소관은 상아질 표면과 치수 사이에 고리를 형성한다.
상아질 구조는 도 1에 상세하게 도시되었다.
치아가 일단 성장을 멈추면, 조치세포는 그들의 기능을 지속하여 치아의 치수면에 제 2의 상아질을 형성한다. 그들은 또한 경조직 즉 나빠지는 치골아세포 돌기주위의 소관을 점진적으로 폐쇄하는 소관내 상아질을 형성한다 (도 2). 소관내 상아질의 광화작용수준은 간관내 상아질보다 훨씬 높다. 상아질 소관의 광화작용은 매우 느리지만 치아의 노화와 관련된 자연과정이다. 그 과정의 느린 속도와 예측불가능성은 다양한 임상적 상황에서 문제인 것이 명백하다.
노출된 상아질의 유체역학적 고통 전달 메카니즘은 하기와 같이 설명될 수 있다.
상아질 소관은 직경 1-2㎛이다. 단면이 상아질 표면에 대해 수직으로 절단했을때, ㎟당 약 30,000-40,000의 상아질 소관이 있다. 상아질 소관은 치수로부터의 액으로 둘러싸인 치골 아세포 돌기로 채워진다. 매우 강한 모세관 힘이 개방 및 노출된 상아질 소관에 보급된다. 결과적으로, 소관의 개구로부터 기계적으로 제거된 액체는 치수로부터 흘러나오는 액체에 의해 빠르게 대체된다. 마찬가지로, 강한 삼투압을 갖는 물질(예를들면 단(sweet) 용액)은 소관에 있는 액체의 외향흐름을 야기시키고 차례로 치수 실을 라이닝하는 조치세포의 변형을 이루게 하므로서 신경말단을 활성화시킨다. 반대로, 치수로 전달되는 염증은 상아질 소관내의 액체의 내향흐름에 의해 일어날 수 있다. 실제로, 유체역학적 메카니즘은 치수에서 자극 및 이로인한 유압적인 진동에 의해 발생된 상아질 소관에서의 액체흐름을 말한다. 최근 견해와 경험에 의하면, 소관을 폐쇄 및 결과적인 액체 흐름의 완전하거나 부분적인 방해는 기본적인 자극에서 불구하고 통증으로 감지되는 신경활성의 감소 또는 심지어는 제거까지 일으킨다(1). 통증전달 메카니즘은 도 3에 도시되었다.
임상적 문제 :
상아질 및 치수로 향하는 상아질 소관의 노출은 충치의 결과일 수 있다. 상아질을 보호하는 경조직(에나멜/백악질)은 부식과정동안 파괴된다. 이 상황은 충치구멍 형성과 관련된 알려진 고통스런 증상를 야기한다. 통증은 상아질 소관을 통해 치수신경 말단으로 전달되는 염증으로부터 기인한다. 부식과장동안, 소관 성분의 부분적 광화작용이 일반적으로 관찰된다. 이것은 완전한 상아질 조직에 인접한 에나멜과 상아질의 탈광화작용 과정에 의해 야기된 고 칼슘 및 포스페이트 이온의 결과이다. 이러한 현상을 강화시키고 이것을 충전물질의 특성에 도입하는 것이 바람직하다.
상아질 노출은 종종 치아의 치주질병과 관련되어 있으며 정상적인 노화과정 및 치아 위생습관과도 관련된다. 어떤 경우, 심지어 젊었을때라도 잇몸 함요 또는 이가 나와서 치아의 치경이 노출되게한다. 이것 자체가 상아질이 첫 번째 부위에서 보호적이고 민감하지 않은 백악질에 의해 덮여있지 않은 환자에게는 매우 고통스런 증상을 야기할 수 있다. 그러나, 종종 상아질의 노출은 너무 서툰 솜씨, 뻣뻣한 솔 또는 잘못된 기술을 사용하는 잘못된 칫솔질 습관과 관련된다. 이것은 뜨거운/차가운/쓴/단 음료와 음식에 대한 사람의 내성에 영향을 미쳐서 뜨겁고 찬 것에 대해 호흡을 어렵게하고 또한 적당한 구강 위생을 방해하는 마모되어 과민성인 치아가 되게한다.
치주 조직의 감염, 특히 치주감염의 치료는 일반적으로 잇몸 함요와 종종 꽤넓은 부위의 상아질 노출을 이끈다. 성공적인 치료법은 상아질을 보호하는 뿌리 백악질의 제거와 치아를 더욱 마모시키는 연마를 포함하기 때문에 이러한 치료의 일반적인 결과(25%)는 치경의 노출과 과민증임이 명백하다. 만약 환자가 꽤 나이가 있고 그들의 상아질 소관이 매우 광화된 간관내 상아질의 실제적인 층을 가지고 있다면, 치료후의 통증은 덜 심하다. 반대로, 치료로 생기는 통증은 어떤 경우 심한데, 이것은 몇주동안 계속될 수 있고 진통제의 사용을 요구할 수도 있다. 가장 극단적인 경우에는 염증이 감염을 야기하여 결과적으로 치아의 괴사 및 치근치료를 야기할 수 있다. 치아 치료와 관련하여, 과민성 치아는 자주 발생하는 염증문제여서, 간단하고 비싸지않은 치료를 한다(2). 도 4는 노출된 상아질 표면을 갖는 치아와 부위를 도시한다.
공지된 치료방법.
충치 구멍형성으로부터 발생한 치통은 과민성 상아질과의 유사성에도 불구하고 다른 문제로 언급된다. 충치와 관련된 민감성과 염증으로 인한 고통은 보통 충전재에 의해 치료된다. 생성된 충치구멍 바닥에 상업적으로 이용가능한 제제가 치수에 반대로 위치되는데, 이러한 제제의 생물학적 활성성분은 보통 칼슘 하이드록사이드(CaOH2)이다. 세포 수준에서는, 강한 알칼린 칼숨 하이드록사이드는 우선 염증을 야기시키는데 이것은 조직의 괴사를 야기한다. 그러나, 이것은 보다 긴 시간에 걸쳐 치료과정을 촉진시킨다. 치료의 결과는 회복성 제 2상아질의 형성이다. 형성된 조직층은 치수를 손상된 부위 또는 충전재로부터 분리시키지만 상아질 소관의광화작용에 대한 영향은 최소이다.
충전시, 상아질 소관은 또한 유리 이오노머 백악질에 의해 폐쇄되거나 폴리머 화학물질(바인더 플라스틱, 수지, 상아질 접착제)에 기초한 다른 제제로 폐쇄될 수 있다. 이러한 물질은 상아질 소관을 기계적으로 폐쇄하여 제조된 충전재의 보유성을 향상시킨다. 유리 이오노머 백악질로부터 방출되는 불소는 이론적으로 상아질 소관의 광화작용 과정에 긍정적인 효과를 갖는다. 그러나, 이 현상의 가능한 임상적 역할에 대해서는 어떤 연구 결과도 없다. 플라스틱계 제제는 치료과정 및 치수와 손상되거나 회복된 부위 사이의 경조직의 형성을 촉진시키는 어떤 생물학적 효과도 갖지 않는다.
과민성 상아질에 의해 발생된 문제의 범위와 치료의 필요성을 기술하는 유행 병학적 데이터는 제한되어 있다. 사실상, 상아질 과민증은 일반적이고 전형적으로 다양한 문제이다. 증상은 사람의 습성에 밀접하게 관련되어 오랜시간 진행되었다가 사라졌다하기 때문에 ; 그리고 민감성을 낮추는 상업적으로 입수 가능한 치약이 있기 때문에, 문제의 실재정도는 사람들이 특정문제에 대해 치과의사의 전문적인 도움을 얼마나 자주 필요로 하는지만을 기초로 해서는 정의하기 어렵다. 염증이 생긴 잇몸의 치료와 치아를 지탱하는 조직과 관련하여, 과민성 치아를 경감시키기 위한 필요성은 종종 급성이다.
오늘날에는, 과민성 치아를 치료하기 위한 두 개의 다른 개념이 이용가능하다. 이러한 치료는 치아의 시초에 고통한계를 증가시키거나 치아의 표면 또는 바람직하게는 상아질 소관에 보호적인 광화작용 침전물 형성 시키는 것에 기초를 두고있다. 또한, 치료는 부드러운(가능하게 화학적인) 플라크 조절, 식이요법 안내 및 치수의 염증 한계가 과다한 씹음 또는 치수에서 만성적 감염을 유지하는 나쁜 충전재에 의해 낮추어지지 않는다는 것의 확인을 포함한다.
오랫동안, 어떤 치약은 과민성 치아에 도움을 주기위해 지정된 물질을 함유한다(3,4,5,6). 목표는 상아질 소관 성분의 변성(포름알데히드) 또는 광물성 침전물(스트론튬 클로라이드, 플루오라이드, 연마재)의 형성이 되어왔다.
소듐플루오로포스페이트는 실제로 약간의 치료효과를 갖는다. 포타슘나이트레이트와 포타슘사이테이트는 상아질 소관(7)의 실제적인 성분에 영향을 미치지 않고 치수 신경의 감응성을 감소시킨다. 신경말단의 활성수준을 단순히 향상시키는 물질(코르티코스테로이드를 포함하는)이 갖는 문제는 그들이 치아를 강화시키지 않고 치수가 심지어 치료후에도 유체역학적 염증에의 노출을 유지한다는 것이다. 결과적으로, 이러한 치료의 치료효과는 단지 짧은 시간동안만 지속된다. 치약의 치료효과에 집중하는 연구결과는 매우 모순된다. 한편, 플라시보효과 및 다른 한편으로는, 80%까지 고통 절감 효과가 보고되었다. 일반적으로, 치약이 갖는 문제점은 그들이 매우 느리게, 종종 사용 몇 주후에 작용한다는 것이다. 따라서, 치약은 아급성(subcute) 문제의 가정내 치료에 적당할 수 있다. 그러나, 급성의 고통에 대한 위한 보다 강력하고 빠르게 작용하는 작용방법을 구할 필요가 있다.
오늘날 임상적 상황에서, 과민성치아를 치료하기 위한 가장 일반적인 방법은 플루오라이드 즉, 2-10% 혼합물로의 소듐 플루오라이드 또는 주석 플루오라이드를 사용하는 것이다(8,9,10). 플루오라이드 또한 와니스계 물질과 조합하여 치아의 표면에 국소적으로 도포될 수 있다(Duraphat(11)). 와니스는 불소의 효과를 연장하고 동시에 와니스 그 자체는 어떤 소관 블로킹 효과를 갖는다. 적어도 짧은 시간에 걸쳐, 불소제제는 긍정적인 치료효과를 갖는 것으로 나타났다. 최근에, 관심은 이러한 제제의 산성도와 이 산성도에 관련한 염증에 집중된다. 그러나, 치수에서 산성도에 의해 야기되는 문제는 칼슘하이드록사이드와 불소를 번갈아 사용하므로서 경감될 수 있다. 이 치료는 실험적이었다. 이론적으로, 결과는 긍정적이었다. 치료의 효과 또는 이의 지속성의 객관적인 연구 데이터는 이용가능하지 않다. 그러나, 알칼린 칼슘하이드록사이드의 존재는 실제적으로 불용해성, 따라서 바람직한 틴플루오로포스페이트의 형성을 어렵게하고 ; 대신에 중성 환경에서 용해되는 칼슘플루오라이드의 형성을 촉진한다. 이러한 상황에서, 치료는 효과적이지만 일시적이다.
치아표면의 재광화작용을 돕는 용액은 충분히 긴 시간동안 사용될 때 민감성을 또한 감소시킬 수 있다. 그들의 수성특성과 느린 효과 때문에, 이 방법 또는 치약을 사용하는 것은 급성의 통증을 치료하기 위해 매우 우수한 것은 아니다. 예를들면, 두 개의 광화작용 용액 -A와 B-이 사용된다. 용액 A는 6mM PO4와 13mM Ca을 함유한다. 또한, 두 용액 모두 0.15mM NaCl와 5ppm F를 함유한다. 용액 A 10㎖와 용액 B 10㎖는 사용하기 전에 즉시 컵안에서 혼합된다. 물로 희석된 광화작용 용액의 혼합물을 1-2분동안 입안에서 헹구어낸 후 뱉는다. 이 과정은 양치질 후 바람직하게는 하루에 2회 반복할 것이 추천된다.
포타슘옥살레이트(K2C2O4또는 KHC2O4, 3-30%)는 과민성 치아의 치료에 사용된다. 치료제로서 이러한 화학물질을 사용하는 뒷배경은 치아의 표면 위 또는 상아질 액체 안에 잔류하는 칼슘을 침전시키는 옥살레이트의 능력에 기초한다. 이 반응에서, 치아표면으로부터 치수내로 유압 자극의 전달을 방해하는 결정물이 형성된다. 따라서 보통 얻어지는 침전물의 대부분은 1주일내에 용해되지만 상아질 소관의 직경은 치료전보다 더욱 작게 유지된다. 치료의 장기간 효과는 여전히 확인되고 있다(3,12,13). 더욱 지속적인 결과는 다른 옥살레이트 치료에서 보다 페로-옥살레이트(6%)치료에서 얻어졌다(14). 그러나, 적어도 하나의 연구보고는 과민성 치아에 대하여 옥살레이트보다 효과적인 산성 식탁 염 용액을 발견했다.
플라스틱 폴리머(수지, 상아질 접착제)와 시아노아크릴레이트에 기초한 생성물은 효과적으로 상아질 소관을 봉쇄한다(15). 적어도 짧은 시간동안, 그들은 고통을 제거하고 직접적인 염증으로부터 치수를 보호한다. 그러나, 이러한 물질은 자연적인 치료과정과 상아질 소관의 광화작용을 야기하지 않기 때문에 생물학적인 것으로 간주될 수 없다. 상아질 접착제는 심하게 알레르기를 일으키는 것으로 발견되었다. 그러나 치아 치료를 하는 사람들은 그들의 알레르기 효과의 중요한 표적이다. 게다가, 아크릴레이트, 메타-아크릴레이트 및 시아노 아크릴레이트 조성물은 자극제인 것으로 발견되었고, 또한 동물실험과 세포배양연구에서 모두 생식독성이고 발암성인 것으로 발견되었다. 플라스틱계 "코팅제"는 최근에 치료된 질병의 재발을 쉽게 이끄는, 잇몸-치아 접합점 부위에서 세균을 보유하는 표면을 형성한다. 따라서, 상아질 접착제의 사용은 특히 치주 환자들에게 있어서 의미 있는 것으로 간주될 수 없다. 충전물질을 고려할 때, 유리 이오노머 백악질이 과민성 치아의 치료를위해 제안되었다(11). 유리 이오노머 백악질의 잇점은 상아질과 결합하고 불소를 방출시키는 성질이다. 사실상, 유리 이오노머 백악질은 특히 광범위하게 노출된 상아질의 치료에 사용하기 어렵다. 그러나, 잇몸 가장자리위에 명확하게 발견되는, 뚜렷하게 나타나고 상대적으로 깊은 염증장애를 치료하기에 적당하다.
보다 오래된 문서는 상아질 소관이 질산은을 사용하여 폐쇄되어야 한다고 제시한다. 이 물질을 사용한 결과는 매우 다양하다. 게다가, 질산은은 고도의 착색제이다. 첫째로 아연 클로라이드로 다음에 포타슘 페로시아나이드로의 치근표면의 치료가 제안되었다. 이 치료는 치아의 표면에 보호적인 침전물을 생산한다. 그 결과는 만족스럽다고 보고되었다. 그러나, 만약 실수로 삼킨다면 그 착색제는 독성이 있다.
NdYAG레이저의 사용이 상아질 소관을 폐쇄하기 위한 가능한 신규 접근으로서 제안되었다. 이 치료의 예비적인 결과는 전망인 밝다. 치료이후의 메카니즘, 치료의 지속성 및 치수에 대한 이것의 가능한 역 효과는 현재까지 확인중이다.
상기에 소개된 가능한 치료의 이종은 과민성 치아의 효과적인 치료에 있어서 치과의사의 실질적이고 현실적인 선택의 좋은 상황을 제공한다. 심지어 실험 몇년 이후에도, 제공된 선택중 어떤 것도 다른 것보다 더 우수하다고 입증되지 않았으므로 따라서 이것이 치료의 우수한 방법이다. 모든 제안된 방법의 공통점은 그들이 상아질 소관을 폐쇄하기 위해 자연적으로 선택된 인회석계 화합물(Ca10(PO4)6X2, 여기에서 X는 수산기 또는 불소이다)을 생성하는데 의식적으로 목표를 두고 있지는않다는 것이다. 일반적으로 목표는 가능한 빨리 상아질 소관을 폐쇄하기 위한 어떤 형태로든지의 침전물을 만드는 것이었다(3,16,17). 치료의 시험된 방법 중 어떤것도 침전물/결정물의 형성시에 필수적으로 침전하는 칼슘 및/또는 포스페이트를 동시에 첨가시키므로서 결정화과정 그 자체에 기여하는데 목표를 두고 있지는 않았다. 따라서, 보고된 부분적으로 모순된 결과의 배경에서는 짧은 치료 기간동안 이러한 필수적인 이온의 이용가능성이 있을 수 있다. 한편, 이러한 치료중 어떤 것은 짧은 기간의 적용(예를들면 치약과 재광화작용 용액)의 누적 효과를 통한 결과를 발견했다. 비록 그들의 효과가 치료되는 부위에서 칼슘 또는 포스페이트의 이용가능성을 증가시키는 것에 기초하지 않을 지라도 이러한 치료개념의 예외는 불소함유제제의 사용이다.
본 발명의 목적은 상기 언급된 문제를 제거하고 치수 염증 즉 치아의 과민성을 줄이거나 억제하기 위한 새롭고 효과적인 제제를 제공하는 것이다. 이 제제는 또한 효과적으로 치아를 강화시키기 위한 새로운 방법을 제공한다.
본 발명의 특징적인 특성은 독립항에 제시된다.
본 발명은 치수 염증을 감소시키고 및/또는 치아구조를 강화하는 제제를 제조하기 위한 생활성 실리카 함유 유리의 신규 용도에 관한것이다. 본 발명은 또한 치수 염증 감소 및/또는 치아구조를 강화시키는 약제학적 제제에 관한 것이다. 이 제제는 생리학적으로 적당한 용액에서 풀, 현탁액 또는 용액의 형태로 또는 피브리노겐 또는 키틴질과 같은 생리학적으로 적당한 비히클에 결합된 생활성 실리카 함유 유리인 유리상을 포함한다.
하기에서, "생활성 실리카 함유유리"라는 용어는 Si-산화물 또는 Si-수산화물을 포함하는 물질을 말하는데 여기에서 상기 물질은 Si-OH-기의 형성 및 이동을 허락한다. 생활성 실리카 함유유리는 예를들면, 1) 하나이상의 원소를 갖는 Si-산화물 또는 Si-수산화물의 혼합물로 언급되는 생활성 유리로서, 여기에서 원소는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 붕소, 티타늄, 알루미늄, 질소, 포스포러스 및 불소이다 ; 2) 물 유리형 소듐 실리케이트 ; 3) 실리카켈 즉 Si-수산화물 ; 4) Si-OH기를 포함하는 용액 ; 5) Ca,P를 포함하는 실리카 겔 또는 6) Si-산화물 또는 Si-수산화물을 포함하는 하이드록시아파티트일 수 있다. 생활성 실리카 함유유리가 Si-OH기의 형성과 이동을 허락하는 것은 기본이다. 생활성 실리카 함유유리는 칼슘과 포스페이트 이온의 형성과 이동도 허용하는 것으로 추천된다.
도 5는 특정 산화물 혼합물의 생활성 부위의 3상 다이아그램을 도시한 것이다. SiO2, CaO와 Na2O 이외에 혼합물은 물론 상기에서 언급된 원소와 함께 산화물을 포함할 수 있다. 전형적인 생활성 유리 조성물 중 일부가 표 1에 제시되었다.
표 1. 어떤 생활성 유리 형태 1-10의 조성물 (중량-%)
Figure pct00001
생활성 실리카 함유유리는 생리학적으로 적당한 액체에 현탁되거나 생리학적으로 적당한 비히클에 결합된 분말 형태의 제제로 사용될 수 있다. 제제는 유리상과 상아질 사이의 화학적 상호작용이 유지되도록 충분한 습기를 가져야 한다.
제제의 유리상은 실리카 겔과 같은 Si-산화물 또는 Si-수산화물 단독으로 이루어질 수 있다. 선택적으로, Si-산화물 또는 Si-수산화물 이외에, 유리상은 하나 이상의 하기 원소 : Ca, P, Na, K, Al, B, N, Mg, Ti 또는 F를 포함할 수 있다.
유리상의 적당한 조성물은 하기와 같다 :
Figure pct00002
비록 실리카겔 또는 물 유리형태의 알칼리 함유 실리케이트 유리가 본체 체액에 존재하는 칼슘과 포스페이트의 도움으로 상아질의 광화작용을 야기시킬지라도, 칼슘과 포스페이트를 포함하는 생활성 유리 조성물과 같은 것을 사용하는 것이 바람직하다. 선택적으로, 세라믹 분말과 같은 칼슘과 포스페이트 함유원이 제제에 첨가될 수 있다.
적당한 결합제로는 예를들면 피브리노겐 또는 키틴질이 있다. 이 제제는 TiO2와 같은 결정화를 촉진시키는 물질도 포함할 수 있다. 결정화를 돕는 제제는 결정 형성에 기여하거나 크기 증가를 돕는 제제를 말한다.
제제는 치주낭, 뚫어진 충치구멍 또는 손상된 표면 그렇지 않으면 노출된상아질 표면에서 그 부위를 상기 제제로 그 부위를 국부적 또는 전체적으로 덮으므로서 치아 표면과 접촉하여 위치하고 있다. 이 제제는 보호적인 패킹, 백악질 또는 제제의 이탈을 막는 다른 상응하는 방법으로 덮여있을 수 있다. 도 6은 상아질 표면에 대한 제제의 적용을 도시한 것이다.
본 발명의 몇개의 실시예가 하기에 제시된다.
일시적인 충전재를 제조할 때, 본 발명에 제시된 방법에 따라 생활성 실리카 함유유리로 충치로부터 생긴 충치구멍의 바닥에 충전하므로서(도 7) 상아질 소관을 광화시키는(경화시키는)것이 가능하다. 남아있는 경조직 층은 강화될 것이고 영구적인 충전재 또는 이것의 제제에 의해 발생하는 가능한 치수염증은 감소될 것이다. 바꾸어말하면, 본 발명에 기술된 방법으로 강화된 조직 층은 격리층으로 제공된다.비 존재 또는 매우 얇은 상아질 층의 경우, 유리는 제 2 상아질의 형성을 돕는 생활성 표면으로서 작용한다. 게다가, 잘 광화된 상아질은 덜 광화된 상아질 보다 새로운 충치 공격에 대해 저항성이 크다.
치아의 침식은 치아의 표면이 충치의 경우에서와 같이 박테리아에 의해 생성되지 않는 산에 의해 용해되는 현상을 말한다. 만약 위액이 구강으로 올라온다면(예를들면 산성 트림과 이상 식욕항진) 이러한 산은 입으로 들어온다. 이것은 예를들면 가슴앓이(궤양)의 경우, 만약 많은 감귤류 과일을 먹고 산성 술 또는 스포츠음료를 마신다면 또한 일어날 수 있다. 이러한 상황에서는, 치아의 표면이 빠르게 침식하고(도8) 치아는 과민성이 된다. 본 발명의 방법에 따라 기본적인 장애와 표면을 치료하므로서 두 개의 잇점이 얻어진다 : 과민성이 제거되고 상아질이 높은 수준의 광화작용때문에 새로운 산성 공격에 대해 저항성이 커진다. 상아질의 경화가 기계적 마모에 대항하여 치아를 강화시키므로 본 발명의 제제는 또한 다른 형태의 마찰 손상, 예를들면 잘못된 양치질 습관에 의해 발생하는 것을 치료하는데 사용될 수 있다.
근관 치료를 요구하는 치아에 있어서, 치수는 죽고 거의 항상 감염되는데 이것은 치근의 정점을 둘러싼 뼈의 파괴를 일으킨다. 적당한 치료로 이러한 종류의 치아 기능을 유지시키는 것이 가능하다. 그러나, 이 치아는 건강한 치아보다 무르고, 이것은 금이가고 심지어는 부서진다. 최종 충전전에 본 발명의 유리 풀/현탁액으로 일시적으로 비어있는 근관을 충전시키므로서, 상아질 소관을 광화하고 치아를 강화시키는 것이 가능하다(도 9). 동시에, 이 방법은 치근의 정점에 있는 뼈의 치료과정을 위한 유리한 환경을 만든다.
치관 보철술에서 치아는 원뿔기둥 모양으로 다듬어지고 치아의 꼭대기에서 치관이 설치된다. 다듬는 과정동안, 많은 상아질 소관은 노출되는데 이것은 작업이 완전히 끝날때까지 매우 민감한 치아가 된다. 다듬어진 치아는 과정동안 임시 치관으로 덮여진다. 임시 치관은 결합제로서 생활성 실리카 유리함유 풀을 사용하여 그부위에 고정된다(도 10). 잇점을 회복과 같은 것이다. 기둥은 점점 강해지고 과민성문제는 사라지고, 끝마칠 때 보철치관의 모서리에 있는 상아질은 충치에 대해 덜 민감하다.
얻어진 임상적 효과는 첫째로 제제가 치아의 상아질 소관에서 인회석의 결정화를 야기시키고 ; 둘째로 조치세포 활성 유발의 결과로서 상아질 형성을 촉진하다는 사실에 기초한다.
바람직한 작용의 관점에서, 높은 칼슘과 포스페이트 이온 농도가 이온이 가능한 깊이 소관으로 확산되는 것을 확인하기에 충분히 오랫동안 상아질 소관 가까운 근처에 유지되는 것이 바람직하다. 실제적인 침전/결정화는 결정형성을 방해하는 에너지 장벽을 낮추고 상아질 소관의 자연적인 폐쇄과정을 개시시키는 소위 핵자(nucleator)라고 불리는 요소에 의해 유도된다. 본 발명에서, 핵자뿐만 아니라 침전물의 조성과 결정의 크기에 기여하는 이온은 치아와 접촉하여 활성 실리카 함유유리를 유지시키므로서 외부로부터 도입된다.
핵 형성 :
생물학적 현상으로서 광화작용은 조절하기에 복잡하고 어렵다. 이것의 기본적인 메카니즘을 이해하기 위해서, 광화작용은 집중적이고 계속되는 연구목표이다. 광화작용에 관한 기본특징 중 하나는 비록 혈청과 조직액이 칼슘과 포스페이트에 관련한 용액을 과포화 시키지만, 자발적인 결정화는 조직에서 일어나지 않는다는 것이다. 따라서, 예를들면 동등한 농도의 칼습과 포스페이트를 갖는 조직 유체 또는 다른 용액이 어떤 결정 형성없이 끝없이 오랫동안 시험관에 유지될 수 있다. 만약 하이드록시아파타이트의 작은 결정이 시험관에 첨가된다면 용액에서 칼슘과 포스페이트가 없어지면서 결정은 성장하기 시작한다. 결정화는 결정핵의 형성을 위한 필요조건인 이온집단의 응축이 화학반응이 일반적으로 일어나는 것과 같이 에너지를 요구하기 때문에 도움없이 시작될 수 없다. 한계를 넘어가는데에는 특별한 조건 및/또는 외부요소(핵자)가 요구된다.
원칙적으로, 결정화의 개시, 즉 결정핵의 형성은 3가지 방법으로 원조될 수 있다.
1) 무기 이온의 양이 증가될 수 있고, 그러므로 어떤 임계수의 이온집단이 작은 공간에 국부적으로 동시에 형성된다. 이러한 상황하에서 이온집단 중 어떤것의 응축을-방해하는 에너지 한계를 넘어갈 수 있다. 형성된 결정핵은 크기 자체를 성장시키거나 핵 주위에 여전히 불안정한 이온집단용 핵자로서 작용시키므로서 결정화를 진행시킨다(제 2의 핵형성). 만약 결정형성이 상기 기술된 바와같이 개시된다면, 이것은 동형 핵형성으로 일컬어진다.
2) 결정핵의 형성을 방해하는 에너지 한계를 낮추는 요소(핵자)의 존재로, 이온 농도를 증가시키는 것이 필요하지 않다. 만약 결정형성이 외부 핵자의 도움으로 개시된다면, 이것은 이형 핵자라고 일컬어진다.
3) 에너지 한계를 올리고 따라서 결정핵의 형성을 방해하는 제제가 있다. 대부분 알려진 작용제들 중 하나는 파이로포스페이트이다. 결과적으로, 이러한 국소적으로 작용하는 억제제의 제거 또는 불활성화는 광화작용을 도울 수 있다.
일단 결정핵이 형성되면, 새로운 이온이 용액으로부터 결정 표면위로 계속적으로 확산하도록 성장이 계속된다. 정상적인 생물학적 환경에서, 연결조직의 광화작용은 또한 세포활성을 포함한다. 세포는 여분의 세포 매트릭스에 의해 형성된 광화작용 골격을 만든다. 적어도 광화작용 과정의 초기에는, 작은 멤브레인 라이닝 구조물(매트릭스 소낭)이 경조직을 형성하는 세포의 표면위에서 나타날 수 있다. 소낭은 칼슘결합 지질과 알칼리 포스페이트를 함유한다. 이것은 명확하게 이러한 상태가 제 1결정핵을 형성하는데 특히 유리하다고 생각된다. 일단 결정핵이 형성되면, 소낭이 파열하고 결정이 세포의 내부에 남아서 경조직을 위한 기본 구조물이 된다. 이러한 소낭이 단지 경조직 형성의 초기에만 나타나기 때문에, 조직의 광화작용을 이끄는 다른 메카니즘이 또한 있다는 것이 명백하다. 사실상, 세포외 매트릭스는 적어도 시험관내에서 핵자로서 작용할 수 있는 아주 약간의 유기분자를 함유한다. 이러한 분자들은 예를들면, 오스테오넥틴, 포스포프로테인, 콜라겐, 음이온성 포스포리피드 및 콘드로이틴설페이트와 세라탄설페이트와 같은 황함유 화합물을 포함한다.
알칼린 포스파타제는 경조직이 형성되는 곳에서 항상 발견된다. 경조직의 형성에서 이것의 역할은 완전히 명백하지는 않다. 그러나, 이것이 알칼리 환경에서다른 유기 화합물의 가수분해시 및 포스페이트 이온의 방출시에 모두 나타나는 효소인 것은 명백하다.
소관내의 상아질은 실제적인 광화작용프레임(유기 매트리스)를 함유하지 않는다. 이것은 광물질이 제거된 치아 샘플이 제조되고 상아질 소관이 소관내의 상아질로 충전된 이러한 부위에서 구멍이 생길 때 나타난다. 그러나, 이것은 소관내 상아질의 광화작용에서 핵자의 포함을 배제하지 않는다. 이 상황은 조치세포 및/또는 그들의 돌기가 어떤 자극에 대해 반응하는 것으로 알려지고, 적어도 어느정도는 보호적인 소관내의 상아질 형성을 가속화시킬 수 있기 때문에 반대인 것처럼 보인다. 그러나, 기본적인 자극이 세포 활성을 자극하는 것이 아니라 세포의 퇴화를 개시하는데 충분하다는 것이 또한 가능하다. 따라서, 퇴화세포의 일부는 핵자로서 작용할 수 있다. 후자의 경우는 적어도 부분적으로 병리학적 현상의 표시이다. 세 번째 선택은 상아질 소관내로 흐르는 조직 유체의 특정 성분이 핵자로서 작용한다는 것이다. 이러한 종류의 상황은 예를들면 치근표면의 백악질 층이 치주염을 치료하는 동안 제거되고 상아질 소관이 치아의 치수에 개방 연결을 갖는 상처와 유사한 표면으로서 노출될 때 생긴다.
핵자로서의 실리카 :
본 실시예에서 사용된 유리형태로부터의 실리카의 용해는 표면의 pH가 9이하일 때 최소이다. 이 수치이상에서는, 이것의 용해가 상당히 증가하고 pH가 9.5를 초과할 때 우세하다. 활성유리의 특징적인 특성은 그 주변에서 pH를 증가시키므로,그것의 Si(OH)4분자가 용해하기 시작한다는 것이다. 제한된 반응공간에서 작은 그래늄 크기를 사용할 때, pH는 실리카의 풍부한 방출을 가져오도록 차례로 아주 높다는 것이 명백하다. 생물학적 환경에서 실리카는 또한 조직전체로 퍼진다.
유리표면상에 침전하는 Ca, P층은 전체 침전 부위에 걸쳐 실리카가 풍부하다. 이것은 실리카가 침전형성에 활성적인 역할을 한다는 것을 제시한다. 실리카가 조직내로 퍼지기 때문에, 이것은 또한 거기에서 핵자로서 작용할 수 있다. 반대로, 유리가 성분 중 하나인 많은 유기 시스템에서는 인회석 결정용 핵자로서 작용하기 위한 콜라겐의 능력이 중요하다.
유리가 예를들어 체액과 접촉할 때, 유리의 표면 반응은 체액에 있는 수소이온 및 H3O+이온이 유리표면위로 확산하고 이어서 알칼린 Na+와 K+이온이 유리로부터 방출되기 때문에 빠른 이온 교환에 의해 유도된다. 유리의 Si-O-Si 결합에 의해 형성된 네트워크는 부서지지만 만약 pH가 9.5이하라면, 유리 표면에 실리카가 풍부한 겔형의 층으로 즉시 재중합할 수 있다. 그러나, 이러한 상황에서 실리카는 또한 항상 용해된다. 만약 pH가 9.5이상이라면, 용해는 완전하다. 주위 액체의 pH는 이온교환에 강한 영향을 미친다. 유리의 낮은 실리카 함량과 실리카 원자 네트워크에 의해 형성된 개방 구조는 이온의 빠른 교환을 촉진시킨다. 유리에 있는 칼슘과 포스페이트 이온은 실리카가 풍부한 층을 통해 확산된다 ; 그리고, 그들은 실리카가 풍부한 층의 상부에 무정형의 칼슘포스페이트층을 형성한다. 유리가 액체와 접촉이 일어날 때 몇분안에 이러한 반응이 개시된다. 이어지는 몇일동안 실리카가 풍부한층과 칼슘포스페이트 층은 점차로 두꺼워진다. 동시에, 무정형 칼슘포스페이트는 인회석으로 결정화하기 시작한다. 형성된 인회석층은 실리카가 풍부하다. 이것은 유리와 액체에 의해 형성된 무기 시스템에서 결정 형성을 위한 핵자로서 작용하는 실리카라는 간접적인 증거이다. 생활성 유리의 표면에서 상기 언급된 반응은 도 11에 도시되었다.
본 발명은 하기 실시예에서 보다 상세하게 설명된다.
실시예 1
SiO2(벨기에 모래), Na2CO2, CaCO3및 CaHPO4H2O를 바람직한 비율로 혼합하고 백금 도가니에 부었다. 도가니를 1360℃의 오븐안에 두었다. 3시간 후, 도가니를 오븐밖으로 꺼내서 용융된 조성물을 정수에 부었다. 결과적으로 분쇄된 유리의 조성물은 표1에서 조성 번호4 (S53P4)와 동등했다. 유리를 즉시 물에서 제거하고 알콜로 헹구었다. 유리를 볼밀(ball mill)에서 미세한 분말로 만들고 체질했다. 45㎛이하의 입자는 다음 사용을 위해 수집했다. 제조된 유리 분말을 하기와 같이 본 발명에 기술된 제제에 사용했다 : 유리분말(1.2g)을 치근의 표면에 적용시키기 전에 물(0.4g)에 현탁시켰다.
실시예 2
표 1에서 번호 5와 동등한 조성을 갖는 유리분말(S45P7)을 제조했다. 하기를 제외하고는 실시예1에서와 같은 원료와 방법을 사용했다 : 용융 시간은 1340℃에서2.5시간이었다. 제조된 유리분말을 사용하기 전에 생리 식염용액에 현탁시켰다.
실시예 3
표 1의 조성 번호 7의 유리분말(S46PO)은 실시예 2에 기술된 바와같이 제조했다. 이 조성물은 포스페이트를 함유하지 않는다. 제조된 유리분말을 사용하기 전에 생리 식염용액에 현탁시켰다.
실시예 4
실시예 3에 기술된 조성물을 Al2O3가 동등량의 SiO2로 대체되게 변성시켰다. 그렇지 않으면, 유리분말을 실시예 3에 기술된 바와같이 제조했다. 이 조성물은 실시예3의 조성물보다 보다 빠르게 실리카를 방출했다. 제조된 유리분말을 사용하기 전에 생리 식염용액에 현탁시켰다.
실시예 5
소듐실리케이트 유리분말을 실시예 1-4에 기술된 방법에 따라 제조했다. SiO2와 Na2CO3를 원료로 사용했고, 유리는 1350℃에서 3시간 동안 용융시켰다. 제조된 유리분말을 사용하기 전에 물에 현탁시켰다.
실시예 6
상업적인 물 유리, 즉 소듐실리케이트 용액을 본 발명의 제제에 사용했다.
실시예 7
상업적인 물 유리를 염산으로 중성화했다. 형성된 Si-겔을 이온 교환된 물로 세척했다. Si-겔을 건조하고 분말을 실시예 1에 기술된 바와같이 사용하기 전에 물에 현탁시켰다.
실시예 8
예비 임상 실험 :
평균 51세인 6명의 사람 (여자 5명과 남자 1명)이 이 실험에 참여했다. 4명의 피검자가 최근에 치주관 외과수술을 했다. 6명의 모든 피검자가 예민하고 과민성인 상아질로 고통받았다. 총 19개 치아를 치료했다. 생활성 유리 분말(S53P4 ; 표 1 ; 최대입자크기 45㎛)을 실시예 1에 기술된 바와같이 사용하기 바로 전에 현탁액/풀을 형성하도록 생리 식염 용액에 혼합했다. 제제로 치료된 부위를 조심스럽게 세척하고 건조했다. 풀을 완전히 두꺼운 층을 형성하기 위해 폼 패드로 그 부위에 걸쳐 분산시켰다. 이 부위를 일주일동안 외과용 패킹(Coe-Pak)으로 덮었다. 치료기간 직후에 시력동족 측정법(VAS)를 사용하므로서 측정된, 통증에 대한 환자의 주관적 감각을 통증의 절감을 평가하는데 사용했다. 통증은 공기의 돌풍을 사용하고 탐침으로 문지르므로서 시작되었다. 통증의 정도는 스케일의 일단에서는 심각한 고통으로 스케일의 타단에서는 아무 고통이 없는 것으로 측정되었다.
결과 :
도 12는 초기 치료후 통증의 주관적인 평가를 도시한 것이다. 모든 환자들에 있어서, 하나의 단일 치료 후 통증은 실제적으로 감소했다. 치료는 두명의 피검자에게 반복되었고, 그 이후 환자 중 누구도 치아표면을 탐침하거나 공기 돌풍을 할 때 고통을 경험하지 않았다. 한 환자가 3달이후 조절 후 검사를 위해 돌아왔다. 그녀는 더 이상 과민증상을 경험하지 않았다.
실시예 9
젊은 환자에 대하여 수행된 치아 노출 수술과 관련하여 잇몸으로부터 뽑아낸 작은 샘플을 생활성 유리 원질(substratum)인, S53P4에서 배양했다. 일반적으로, 조직 샘플은 유리표면위에서 잘 성장하는 것으로 발견되었고 조직 배양 기술은 생활성 유리와 다른 형태의 연질 조직 사이의 반응을 연구하는데 적합하다. 조직 배양의 잇점은 상피와 결합조직 모두의 반응을 동시에 연구 가능하다는 것이다. 샘플을 전자현미경적으로 검사할 때, 상피세포가 유리표면에 대해 유기 부착물 즉 헤미데스모좀 및 기저판과 유사한 구조를 형성하는 것으로 발견되었다.
일찌기 공개된 이러한 실험(18)을 상피조직이 생활성 유리를 받아들여 그곳에 부착하는 것으로 나타낸다.
실험 10
시험관내에서 배양된 결합조직에서 발견된 CaP-침전물.
조직 배양은 실시예 9에 기술된 바와같이 수행되었다. 칼슘염을 착색하는 Von Kossa 착색은 광 현미경하에서 검사했을때 유리표면으로부터 연결조직내로 깊이 들어가는 CaP-침전을 나타냈다. 스캐닝 전자현미경으로의 샘플의 분석은 조직학적 발견을 확인했다 : 연결조직의 콜라겐 섬유를 유리의 표면에서 성장하는 인회석 층 내부에서 잡았다 (도 13과 14).
샘플의 원소 분석은 Si이온이 연결조직내로 깊숙히 확산한다는 것을 나타낸다.
실시예 11
석회질이 제거된 상아질에 대한 시험관내 실험
뽑힌치아를 200㎛두께 절편으로 잘라내고 무기 성분을 녹이기 위해 염산으로 처리했다. 상아질 소관은 매우 광화된 소관내의 상아질이 용해되는 것과 같이 개방되었다. 남아있는 매트릭스는 부드럽고 예를들면 구강점막의 연결조직과 같은 거의 순수한 타입 I 콜라겐을 함유했다. 실시예 9에 기술된 조직 배양 기술을 사용하여 상아질을 배지에서 5일동안 배양했다. 유리(S53P4)와 콜라겐 이 서로 부착하는 것은 발견되지 않았지만 콜라겐 샘플을 산 처리하기전에 상아질 절편에 했던 것과 같이 손으로 구부렸는데 이것은 단단했다. 광 현미경하에서 검사했을때, 절편을 100-150㎛ 깊이로 재광화된 것으로 발견되었다. 유리표면 근처의 상아질 소관은 완전히 광화되었다 (도 15와 16).
이 실험은 생활성 실리카 함유 유리가 콜라겐 구조를 광화시키고 상아질에서 상아질 소관을 폐쇄하는데 사용될 수 있는 비히클로서 작용한다는 것을 나타낸다. 이 실험은 본 발명에 따른 제제를 치근소관 치료와 치아의 충전과 조합하여 사용할때 치아 조직을 강화시킬 수 있다는 것을 명백하게 제시한다. 또한 이 실험은 본 발명의 제제의 도움으로 콜라겐을 경화하고 뼈 대체 또는 살아있는 조직에서 이식될 수 있는 또다른 형태의 제제에 적당한 작용제를 제조하는 것이 가능하다는 것을 제시한다.
실시예 12
쥐에서 생체내 실험
실험적인 치주골의 결손은 쥐 윗턱 어금니옆에서 구개골적으로 만들어진다.식염용액에 혼합된 생활성유리(조성물=표 1에 있는 S53P4) 분말(그래뉼크기 250-315㎛)을 한쪽의 턱에 적용하고 다른쪽은 대조군으로 제공했다. 뼈 결손의 치료과정을 개시하기 위해, 생활성 유리를 3주동안 작용시켰다. 부드러운 조직이 실험적인 쪽과 대조군 쪽 모두에게 유사하게 나타났다. 치아의 표면위에 재부착된 상피와 연결조직은 염증성 세포의 침윤을 나타내지 않는다. 이 물질은 이 위치에서 잘 교합하는 것으로 발견되었다.
이 실험은 생체내에서 물질의 조직 적합성을 입증했다.
본 발명의 실시예는 하기에 제시될 청구범위와 다른 형태를 취할 수 있다는 것은 본 기술분야의 전문가에게는 명백하다.
참고문헌목록
Figure pct00003

Claims (11)

  1. 치수의 염증의 감소 및/또는 치아구조의 강화에 유용하고, 상아질 조직내로 실리카의 전달을 가능하게 하는 제제의 제조에 사용하는 것을 특징으로 하는 생활성 실리카 함유 유리.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 생활성 실리카 함유 유리는 분말, 풀, 현탁액 또는 생리학적으로 적당한 액체를 갖는 용액의 형태로 사용될 수 있거나 생리학적으로 적당한 비히클에 결합되는 것을 특징으로 하는 생활성 실리카 함유 유리.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 생활성 실리카 함유 유리는 칼슘과 포스페이트 이온을 포함하거나, 또는 칼슘과 포스페이트 제공원이 제제에 첨가되는 것을 특징으로 하는 생활성 실라카 함유 유리.
  4. 생활성 실리카 함유유리를 포함하는 유리상이
    -풀, 현탁액 또는 용액을 형성하기 위해 생리학적으로 적당한 액체, 또는
    -유리상과 상아질 사이의 화학적 상호작용을 유지하여 상아질 조직내로 실리카를 전달하기에 충분한 습기를 갖는 제제를 생산하는, 피프리노겐 또는 키틴과 같은, 생리학적으로 적당한 바인더와 혼합되는 것을 특징으로 하는, 치아의 치수 염증 감소 및/또는 치아 구조의 강화를 위한 약제학적 제제.
  5. 제 4 항에 있어서, 칼슘과 포스페이트원을 포함하는 것을 특징으로 하는 제제.
  6. 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서, 상기 제제가 표적 조직에서 결정의 생장을 촉진시키는 작용제를 포함하는 것을 특징으로 하는 제제.
  7. 제 4,5 또는 6 항에 있어서, 유리상이
    - 실리카 겔과 같은 Si-산화물 또는 Si-수산화물단독이거나,
    - Si-산화물 또는 Si-수산화물에 추가로 하나 이상의 하기 원소를 포함하거나 : Na, K, Ca, Mg, B, Ti, Al, P, N 또는 F, 또는
    - Si-OH-기를 포함하는 용액인 것을 특징으로 하는 제제.
  8. 제 7 항에 있어서, 유리상의 조성이 하기인 것을 특징으로 하는 제제.
    Figure pct00004
    Figure pct00005
  9. 제 7 항에 있어서, 유리상의 조성이 하기와 같은 것을 특징으로 하는 제제 :
    SiO2 53% ; CaO 20% ; P2O5 4% 및 Na2O 23%
  10. 제 7 항에 있어서, 유리상의 조성이 하기와 같은 것을 특징으로 하는 제제 :
    SiO2 53% ; CaO 22% ; P2O5 7% ; Na2O 24% 및 B2O3 2%
  11. 상기 항들 중 어느 한 항에 있어서, 제제가 세라믹 분말을 포함하는 것을 특징으로 하는 제제.
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