KR100381216B1 - 피롤구조를갖는파네실전이효소억제제및그의제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 피롤구조를 포함하며 파네실 전이효소를 억제할 수 있는 하기 화학식 1의 화합물, 그의 제조방법, 이 화합물을 제조하는데 유용하게 사용되는 중간체, 및 화학식 1의 화합물을 활성성분으로 함유함을 특징으로 하는 항암제 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
상기식에서 A, n1, B, C, D 및 X 는 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

피롤구조를 갖는 파네실 전이효소 억제제 및 그의 제조방법
본 발명은 피롤구조를 포함하며 파네실 전이효소를 억제할 수 있는 하기 화학식 1의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체에 관한 것이다 :
화학식 1
상기식에서
n1은 1 내지 4의 정수를 나타내고,
X 는 0 또는 S를 나타내며,
A는 수소; C3-C7사이클로알킬 또는 저급알콕시에 의해 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1-C10알킬; 또는 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, 아미노티오카보닐, 저급알콕시, 페녹시 또는 저급알킬에 의해 치환되거나 비치환된 벤질을 나타내고,
B 는 수소; 또는 하이드록시, 머캅토, 저급알콕시, 저급알킬티오 또는 아릴에 의해 치환되거나 비치환된 저급알킬을 나타내며,
C 는 아릴에 의해 치환되거나 비치환된 저급알킬을 나타내거나; 하기 구조식의 그룹중 선택된 어느 하나를 나타내고,
여기에서 R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐, 시아노, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, 아미노티오카보닐, 하이드록시, 페닐 또는 페녹시를 나타내며,
D 는 아미노산 잔기 또는 아미노산 잔기의 저급알킬에스테르를 나타내거나; 하기 구조식의 그룹중 선택된 어느 하나를 나타내고,
여기에서
R3및 R4는 각각 독립적으로 수소; 할로겐; 하이드록시; 시아노; 저급알킬; 저급알콕시; 알콕시알킬; 알킬티오; 알킬설포닐; 알킬티오알킬; 알킬티오알킬옥시; 아릴; 또는 아릴에 의해 치환된 옥시, 티오, 설포닐 또는 저급알킬을 나타내며,
Y 는 O, S, SO2, C=O, C=S를 나타내거나, 저급알킬 또는 하이드록시에 의해 치환되거나 비치환된 CH2또는 NH 를 나타내고,
n2는 1 내지 3 의 정수를 나타내며,
R5및 R6은 각각 독립적으로 수소; 아릴; 아릴 또는 시아노아릴에 의해 치환되거나 비치환된 저급알킬; 또는을 나타내고, 여기에서 n3는 2 내지 4의 정수를 나타내며, Z 는 O, S 또는 SO2를 나타내고, R7은 수소 또는 저급 알킬을 나타낸다.
특히, 본 발명에 따른 화합물은 지금까지 알려진 파네실전이효소 억제제와는 상이한 특이구조를 갖고 있을 뿐아니라 티올기도 전혀 포함하지 않고 있다.
본 발명에는 또한, 상기 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법이 포함되어 있으며, 이 화합물을 제조하는 과정에서 유용하게 사용될 수 있는 중간체도 포함되어 있다. 본 발명은 또한, 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 함유함을 특징으로 하는 항암제 조성물을 제공한다. 따라서, 이들 제조방법, 중간체 화합물 및 조성물도 본 발명의 대상이다.
Ras 단백질은 세포의 성장과 분화에 중요한 역할을 하는 21kDa의 단백질로서 구아닌 뉴클레오타이드와 결합하며, 구아노신 트리포스페이트(GTP)를 구아노신 디포스페이트(GDP)로 가수분해하는 효소이다. 또한, 세포 내에서 특이적인 GTPase회로를 조절하는 분자스위치로도 작용하는 것으로 알려져 있다(참조: Bourne,H.R., Sanders,D.A., McCormick, F.Nature1991, 349, 117).
Ras 단백질은 포유동물세포에서 3 가지의 Ras 유전자에 의해 아미노산 188개의 K-Ras-4B 또는 189개의 H-Ras, K-ras-4A 및 N-Ras로 생성된다. 이 단백질의 12, 13, 61번 위치에 있는 아미노산은 GTP의 인산기와 근접하여 있어, 이 아미노산 잔기들은 GTP의 가수분해에 관여하는 물분자의 공간적 위치에 영향을 미침으로써 GTPase 활성에 영향을 미친다. 인체에서 암이 발생한 경우, 이 위치의 아미노산에 돌연변이가 관찰되는데, 이 돌연변이가 결국 Ras 단백질 고유의 GTPase 활성을 저해하여 GTP 결합상태를 지속시킴으로써 비정상적인 성장신호를 지속적으로 전달하여 발암성을 나타내는 것으로 알려져 있다. 이와 같이 발암성인 Ras 유전자는 특이적으로 췌장암, 방광암, 폐암 및 피부암등에 밀접한 관련이 있는 것으로 알려져 있으며(참조: Bos,J.L.,Cancer Res., 1989, 49, 4682), Ras 단백질은 혈관평활근(vascular smooth muscle) 세포의 성장에도 관여한다고 보고되어 있어 동맥경화 및 당뇨병과도 밀접한 관련이 있는 것으로 생각되고 있다(참조: JP H7-112930 호).
Ras 단백질이 생물학적으로 활성화 상태에 있기 위해서는 세포막 내에 부착되어야 하는데 이를 위해서는 Ras 파네실 전이효소, Ras 단백질 카복시 말단의 3개AAX 펩타이드 절단효소, 메틸 전이효소 및 팔미토일 전이효소에 의한 단백질 전이 후의 탄소말단의 변형이 요구된다. 이중 첫번째 단계인 파네실화는 파네실 전이효소(FTase)에 의해 이루어진다. 파네실 전이효소의 기질은 Ras 단백질의 카복시 말단에 있는 CA1A2X라는 네개의 펩타이드이며, 여기서 A1 및 A2는 전기적 부하를 띄지 않는 지방족 아미노산이고 X는 메티오닌, 알라닌 또는 세린등이다. 파네실 반응은 시스테인에 일어나 황에테르 결합을 형성시키며, H-Ras와 N-Ras의 경우에는 카복시 말단 근처의 또 다른 시스테인에 팔미토일화가 일어난다. 파네실화의 결과로 Ras 단백질은 친소성이 증가되어 세포막 내에 부착하게되며, 파네실화된 Ras 단백질은 카복시 말단으로 부터 연이어 3개의 AAX 펩타이드가 절단효소에 의해 제거되고 메틸화되어 파네실기가 세포막 내의 지질층 또는 다른 수용체와 결합하는 것을 용이하게 해주는 것으로 알려져 있다. 한편, K-Ras-4B는 H-Ras, N-Ras와는 달리 팔미토일화에 필요한 시스테인 대신 폴리베이직(Poly basic) 도메인이라 불리는 여러개의 라이신이 배열된 부위를 가지고 있으며, 이를 통해 세포막내의 음이온성 지질과의 결합이 용이하게 되는 것으로 알려져있다. Ras 단백질이 세포막내에 잘 부착하기 위해서는 모든 변형 단계가 필요하나, Ras 단백질의 활성화에는 파네실화만으로도 충분한 것으로 알려져 있으므로 이 파네실화를 차단함으로써 돌연변이에 의한 Ras 발암성을 억제하기 위한 연구가 활발히 진행되고 있다(참조: Buss. J. E.et al., Chemistry & Biology, 1995, 2, 787).
그간의 연구결과, Ras로 형질전환된 세포에서 파네실 전이효소를 저해했을때 세포의 성장이 저해되는 것으로 관찰되었으며, 또한 Ras에 의해 변형된 세포형질을개선하는 것으로 나타났다.
실제로 파네실 전이효소의 몇몇 저해제들은 Ras 발암성 유전인자의 세포내 프레닐기에 의한 반응을 선택적으로 저해하는 것으로 밝혀졌다(참조: Kohl, N.E.et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 91, 9141(1994); Kohl, N.E.et al., Nature Medicine, 1, 792(1995)). 개발된 파네실 전이효소 저해제로는 시스테인 티올(thiol)기를 함유하며 CAAX와 유사한 구조를 갖는 펩타이드 변형체 및 이를 개선한 저해제(참조: US Patent No. 5,141,851 호, Kohl, N. E.et al., Science260, 1934(1993); Grahamet al., PCT/US95/12224), 페닐기로 변형된 펩타이드(참조: Sebti, S.M.,J. Biol. Chem. 270, 26802, 1995), 향정신성 의약품 골격구조중 벤조디아제핀을 펩타이드의 turn 모사구조로 활용한 변형체(James,G.L.et. al., Science, 260, 1937, 1993), 펩타이드 구조에서 벗어나 트리사이클릭 유기 화합물을 골격으로한 저해제(참조: Bishop W.R.et al., J. Biol. Chem., 270, 30611, 1995)를 들 수 있다. 또한, 파네실 전이효소가 프레닐기를 전이시키는 작용기전이 전자 친화적 치환반응 (Electrophilic Displacement)이므로 반응의 트랜지션 상태(transition state)에 양성부하를 요구함에 착안하여 프레닐기에 트랜지션 상태의 양성 부하를 연결시킨 새로운 형태의 저해제가 제시되었다(참조: Poulter, C.D.et al., J. Am. Chem. Soc., 118, 8761, 1996).
그러나, 많은 경우의 인체암에서 K-Pas 활성화가 주요 원인으로 작용하며, 지금까지 개발된 대부분의 프레닐 전이효소 저해제들은 K-Ras를 활성화시킨다. 따라서, K-Pas에 의해 형질전환된 세포의 성장저해 정도가 H-Ras, N-Ras에 의해 형질전환된 세포의 성장저해에 비해 떨어지므로 K-Ras 활성을 효과적으로 저해할 수 있는 새로운 저해제의 연구가 주목을 받고 있다.
이에 본 발명자들은 K-Ras 기질에 대한 효소활성 저해능 및 세포내 K-Ras 프레닐화 저해능을 평가할 수 있는 새로운 평가체계를 확립하여 이를 활용함으로써 K-Ras 뿐만 아니라 H-Ras, N-Ras 기질의 파네실화를 저해하는 신규한 화합물을 합성하고 그 저해능을 평가하였다. 그 결과, 본 발명자들은 상기 화학식 1의 화합물이 본 발명의 소기 목적에 부합되어 이들이 항암제로서 유용하게 사용될 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 우수한 항암효과를 갖는 화학식 1의 화합물, 그의 제조방법 및 이 화합물의 제조과정에서 유용하게 사용될 수 있는 중간체에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 화학식 1의 화합물을 활성성분으로 함유함을 특징으로 하는 항암제 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 피롤구조를 포함하며 파네실 전이효소를 억제할 수 있는 하기 화학식 1의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체에 관한 것이다 :
화학식 1
상기식에서
n1은 1 내지 4의 정수를 나타내고,
X 는 O 또는 S를 나타내며,
A 는 수소; C3-C7사이클로알킬 또는 저급알콕시에 의해 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1-C10알킬; 또는 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, 아미노티오카보닐, 저급알콕시, 페녹시 또는 저급알킬에 의해 치환되거나 비치환된 벤질을 나타내고,
B 는 수소; 또는 하이드록시, 머캅토, 저급알콕시, 저급알킬티오 또는 아릴에 의해 치환되거나 비치환된 저급알킬을 나타내며,
C 는 아릴에 의해 치환되거나 비치환된 저급알킬을 나타내거나; 하기 구조식의 그룹중 선택된 어느 하나를 나타내고,
여기에서 R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐, 시아노, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, 아미노티오카보닐, 하이드록시, 페닐 또는 페녹시를 나타내며,
D 는 아미노산 잔기 또는 아미노산 잔기의 저급알킬에스테르를 나타내거나; 하기 구조식의 그룹중 선택된 어느 하나를 나타내고,
여기에서
R3및 R4는 각각 독립적으로 수소; 할로겐; 하이드록시; 시아노; 저급알킬; 저급알콕시; 알콕시알킬; 알킬티오; 알킬설포닐; 알킬티오알킬: 알킬티오알킬옥시; 아릴; 또는 아릴에 의해 치환된 옥시, 티오, 설포닐 또는 저급알킬을 나타내며,
Y 는 O, S, SO2, C=O, C=S를 나타내거나, 저급알킬 또는 하이드록시에 의해 치환되거나 비치환된 CH2또는 NH를 나타내고,
n2는 1 내지 3 의 정수를 나타내며,
R5및 R6은 각각 독립적으로 수소; 아릴; 아릴 또는 시아노아릴에 의해 치환된거나 비치환된 저급알킬; 또는을 나타내고, 여기에서 n3는 2 내지 4의 정수를 나타내며, Z 는 O, S 또는 SO2를 나타내고, R7은 수소 또는 저급알킬을나타낸다.
상기 화학식 1의 화합물에 대한 치환기 정의에서 용어 "저급알킬"은 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, t-부틸 등과 같은 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬을 의미한다.
본 발명에 따른 화합물은 비대칭탄소 중심을 가질 수 있으며, 따라서 R 또는 S 이성체, 라세미체, 또는 이들의 혼합물로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명의 범위에는 이들 각각의 이성체 및 이들의 혼합물이 포함된다.
우수한 항암효과를 나타내는 상기 화학식 1의 화합물중에서도 바람직한 화합물은
n1은 1 내지 3의 정수를 나타내고,
X는 0 또는 S를 나타내며,
A 는 수소, C5-C6사이클로알킬 또는 저급알콕시에 의해 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1-C10알킬, 4-브로보벤질, 또는 4-시아노벤질을 나타내고,
B 는 수소, 저급알킬, 또는 벤질을 나타내며,
C 는 하기 구조식의 그룹중 선택된 어느 하나를 나타내고,
여기에서 R1및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 저급알킬을 나타내며,
D 는 메티오닌 또는 루신 잔기 또는 이들 아미노산 잔기의 저급알킬에스테르를 나타내거나; 하기 구조식의 그룹중 선택된 어느 하나를 나타내고,
여기에서
R3및 R4는 각각 독립적으로 수소; 할로겐; 시아노; 저급알킬; 저급알콕시; 알킬티오알킬; 알킬티오알킬옥시; 페닐; 또는 페닐에 의해 치환된 옥시 또는 저급 알킬을 나타내며,
Y 는 O, S, SO2, C=O 를 나타내거나, 저급알킬 또는 하이드록시에 의해 치환되거나 비치환된 CH2또는 NH를 나타내고,
n2는 1 또는 2를 나타내며,
R5및 R6은 각각 독립적으로 수소; 페닐; 페닐 또는 4-시아노페닐에 의해 치환되거나 비치환된 저급알킬; 또는 하이드록시 또는 저급알콕시에 의해 치환된 C2-C4직쇄알킬을 나타낸다.
본 발명에 따른 화학식 1 화합물의 대표적인 예는 하기 표 1a 내지 1j 에 나타낸 바와 같다.
[표 1a]
[표 1b]
[표 1c]
[표 1d]
[표 1e]
[표 1f]
[표 1g]
[표 1h]
[표 1i]
[표 1j]
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 (a) 하기 화학식 2의 화합물을 용매중에서 염기의 존재하에 하기 화학식 3의 화합물과 반응시킨 후 트리플루오로아세트 산의 존재하에 트리틸 보호기를 제거하여 하기 화학식 1a의 화합물을 제조하거나; (b) 하기 화학식 4의 화합물을 용매중에서 염기의 존재하에 화학식 3의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 1b의 화합물을 제조하거나; (c) 하기 화학식 5의 화합물을 용매중에서 염기의 존재하에 하기 화학식 3의 화합물과 반응시키고 트리플루오로아세트산의 존재하에 트리틸 보호기를 제거하여 하기 화학식 6의 화합물을 제조한 다음 수첨반응을 수행하여 하기 화학식 1c의 화합물을 제조하거나; (d) 하기 화학식 7의 화합물을 가수분해시켜 하기 화학식 8의 화합물을 제조한 다음, 이를 하기 화학식 9의 화합물과 커플링제의 존재하에 커플링시켜 하기 화학식 1d의 화합물을 제조하거나; (e) 하기 화학식 1e 화합물의 카보닐그룹을 황화제 존재하에 티오카보닐 그룹으로 전환시켜 하기 화학식 1f의 화합물을 제조함을 특징으로하여 수득할 수 있으며, 이러한 화학식 1 화합물의 제조방법도 또한 본 발명의 목적이다.
그러나, 본 발명에 따른 화합물의 제조방법이 하기에 설명하는 것으로만 한정되는 것은 아니며, 본 명세서에 기재되거나 선행문헌에 개시된 여러 가지 합성방법을 임의로 조합함으로써 용이하게 제조할 수 있고, 이러한 조합은 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 범용화된 통상의 기술이다.
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 1a]
[화학식 4]
[화학식 1b]
[화학식 5]
[화학식 6]
[화학식 1c]
[화학식 7]
[화학식 8]
[화학식 9]
[화학식 1d]
[화학식 1e]
[화학식 1f]
상기식에서
A, n1, B, C, D, R5, R6는 앞에서 정의한 바와 같고,
A' 는 A 와 동일하나, 단 수소는 제외되며,
Tr 은 트리틸을 나타낸다.
상기 본 발명에 따른 방법에서 화학식 1d의 화합물을 제조하는데 중간체로 사용된 화학식 8의 화합물은 그 자체로 신규한 화합물이므로, 본 발명은 또한 화학식 8의 중간체 화합물을 제공함도 목적으로 한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물을 제조하는 상기 방법 (a) 내지 (e)에서 용매로는 반응에 불활성인 용매중 어느 것이라도 사용할 수 있으나, 바람직하게는 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 에탄올, 물, 메틸렌클로라이드, 테트라하이드로푸란 및 N-메틸피롤리디논 중에서 선택된 1 종 이상을 사용한다. 염기로는수소화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 포타슘 t-부톡사이드, 소듐비스(트리메틸실릴)아미드 및 포타슘비스(트리메틸실릴)아미드 중에서 선택된 1 종 이상을 사용할 수 있고, 특히 바람직하게는 수소화나트륨 또는 수산화칼륨을 사용한다.
화학식 8 화합물과 화학식 9 화합물의 반응에서 커플링제로는 디사이클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDC)등의 카르보디이미드류와 실리콘 테트라클로라이드 등의 무기탈수제 중에서 선택된 1 종 이상을 1-하이드록시벤조트리아졸과 혼합된 상태로 사용할 수 있다. 특히 바람직하게는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDC) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물의 존재하에 반응시킨다.
화학식 1e의 화합물로부터 화학식 1f의 화합물을 제조하는데 사용할 수 있는 황화제로는 2,4-비스(페닐티오)-1,3-디티아-2,4-디포스파탄-2,4-디설파이드, 로웨슨 시약(Lawesson's Reagent) 또는 P4S10을 들 수 있으며, 이중에서도 2,4-비스(페닐티오)-1,3-디티아-2,4-디포스파탄-2,4-디설파이드를 가장 바람직하게 사용한다.
본 발명에 따른 방법에서 출발물질로 사용된 화합물들은 하기 반응식 1 내지 4 에 도시된 방법에 따라 제조할 수 있다.
먼저, 화학식 2의 화합물은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이 보호기화 반응 및 할로겐화 반응을 거쳐 제조할 수 있다.
[반응식 1]
화학식 4의 화합물에서 A'가 4-시아노벤질인 화합물은 하기 반응식 2a에 도시한 바에 따라 보호기화, 아세틸화, 커플링, 탈보호기화 및 할로겐화 반응을 거쳐 합성할 수 있으며, A' 가 C3-C7사이클로알킬 또는 저급알콕시에 의해 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1-C10알킬을 나타내거나, 할로겐에 의해 치환되거나 비 치환된 벤질을 나타내는 화합물은 하기 반응식 2b에 도시한 바에 따라 폐환, 탈황 및 할로겐화 반응을 거쳐 합성할 수 있다.
[반응식 2a]
[반응식 2b]
상기 반응식 2b에서
A" 는 C3-C7사이클로알킬 또는 저급알콕시에 의해 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1-C10알킬을 나타내거나, 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 벤질을 나타낸다.
화학식 5의 화합물은 하기 반응식 3에 도시한 바에 따라 에스테르화, 보호기화, 환원 및 할로겐화 반응을 거쳐 합성할 수 있다.
[반응식 3]
상기 반응식 3에서
DIBAL 은 디이소부틸알루미늄하이드리드를 나타낸다.
상기 반응식 3에서 화학식 5의 클로라이드 화합물을 수득하기 전에 얻어지는 알콜화합물을 통상의 방법에 따라 환원시킨 후 티오닐클로라이드와 반응시키면 n1이 3인 화학식 2의 화합물을 제조할 수도 있다.
한편, 화학식 3의 화합물은 1-나프탈데히드로부터 하기 반응식 4a 또는 4b에 도시한 방법에 따라 합성할 수 있다.
[반응식 4a]
[반응식 4b]
상기 반응식 4a 및 4b에서
Ar 은 페닐, 피롤, 티에닐, 나프틸 등의 방향족 그룹을 나타내고,
TosMIC 는 토실메틸이소시아나이드를 나타낸다.
또한, 화학식 7의 화합물은 상기 반응식 4b에 나타낸 방법과 반응식 2a 및 2b에 나타낸 방법을 적절히 주합함으로써 용이하게 제조할 수 있다.
상기한 바와 같은 방법에 따라 제조되는 본 발명의 화합물은 상술한 바와 같이 파네실 전이효소에 대한 저해작용을 가지고 있어 항암제로 유용하게 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 또 다른 목적은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 활성성분으로서 화학식 1의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 그의 이성체를 함유하는 항암제 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 화합물을 임상적인 목적으로 투여시에 단일용량 또는 분리용량으로 숙주에게 투여될 총 일일용량은 체중 1kg 당 10 내지 100mg의 범위가 바람직하나, 특정 환자에 대한 특이 용량 수준은 사용될 특정 화합물, 환자의 체중, 성, 건강상태, 식이, 약제의 투여시간, 투여방법, 배설률, 약제혼합 및 질환의 중증도 등에 따라 변화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 목적하는 바에 따라 주사용 제제 및 경구용 제제로 투여할 수 있다. 주사용 제제, 예를들면 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액은 공지된 기술에 따라 적합한 분산제, 습윤제, 또는 현탁제를 사용하여 제조할 수 있다. 이를 위해 사용될 수 있는 용매에는 물, 링거액 및 등장성 NaCl 용액이 있으며, 멸균 고정오일도 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용한다. 모노-, 디-글리세라이드를 포함하여 어떠한 무자극성 고정오일도 이러한 목적으로 사용될 수 있으며, 또한 올레산과 같은 지방산도 주사용 제제에 사용할 수 있다.
경구투여용 고체투여 형태로는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 입제가 있으며, 특히 캅셀제와 정제가 유용하다. 정제 및 환제는 장피제로 제조하는 것이 바람직하다. 고체투여 형태는 본 발명에 따른 화학식 1 의 활성화합물을 슈크로오즈, 락토오즈, 전분 등과 같은 하나 이상의 불활성 희석제 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 붕해제, 결합제 등과 같은 담체와 혼합시킴으로서 제조할 수 있다.
본 발명, 특히 상기 설명한 제조방법들을 하기 제조예, 실시예 및 실험예에 의거하여 보다 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들 제조예, 실시예 및 실험예는 본 발명에 대한 이해를 돕기위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.
제조예 1: 4-클로로메틸-1-트리틸-1H-이미다졸 하이드로클로라이드의 합성
1-1) 4-하이드록시메틸-1-트리틸-1H-이미다졸의 제조
하이드록시메틸이미다졸 하이드로클로라이드 3.99g(29.6 밀리몰)을 디메틸포름아미드 30㎖와 트리에틸아민 10㎖의 혼합물에 녹인 후, 여기에 트리페닐메틸 클로라이드 9.35g(33.5 밀리몰)을 디메틸포름아미드 110㎖에 용해시킨 용액을 서서히 가하였다. 2시간 후, 반응액에 얼음물 500㎖를 가하고, 생성된 고체를 수득하였다. 이 고체를 디옥산으로 재결정하여 표제화합물 8.82g(수율 87%)을 수득하였다.
융점: 227-229℃
1-2) 4-클로로메틸-1-트리틸-1H-이미다졸 하이드로클로라이드의 제조
제조예 1-1)에서 수득한 화합물 1.50g(4.41 밀리몰)을 클로로포름 50㎖에 녹인 다음, 0℃에서 티오닐클로라이드 0.94㎖(13.2 밀리몰)을 서서히 가하고 상온에서 2시간동안 교반하였다. 감압하에 유기용매를 제거하여 표제화합물 1.66g(4.20 밀리몰, 수율 95%)을 수득하였으며, 이 화합물은 정제하지 않고 바로 다음 반응에 사용하였다.
제조예 2: 4-(5-클로로메틸-1H-이미다졸-1-일메틸)벤조니트릴 하이드로클로라이드의 합성
2-1) (4-아세톡시메틸-1-트리틸)이미다졸의 제조
피리딘 100㎖에 제조예 1-1)에서 수득한 화합물 5.00g(14.7 밀리몰)을 가하고 아세트산무수물 1.65g(16.2 밀리몰)을 가한 다음, 상온에서 24 시간동안 교반하였다. 반응액을 감압증류하여 피리딘을 제거하고 잔류물을 에틸아세테이트 200㎖에 녹인 다음, 소금물 100㎖로 세척해주었다. 유기용매를 감압증류하여 제거한 후, 칼럼 크로마토그래피(용리제: 디클로로메탄/메탄올=20/1, v/v)를 실시하여 표제화합물 5.22g(13.7 밀리몰, 수율 93%)을 수득하였다.
2-2) 4-(4-아세톡시메틸-1-트리틸-1H-이미다졸-3-일메틸)벤조니트릴 브로마이드의 제조
제조예 2-1)에서 수득한 화합물 5.00g(13.1 밀리몰)을 디클로로메탄 20㎖에녹이고, 4-시아노벤질브로마이드 2.82g(14.4 밀리몰)을 가한 다음, 상온에서 60 시간동안 교반하였다. 유기용매를 감압증류하여 제거하고 잔류물에 대해 칼럼 크로마토그래피(용리제: 디클로로메탄/메탄올=5/1, v/v)를 실시하여 표제화합물 5.31g(9.17 밀리몰, 수율 70%)을 수득하였다.
2-3) 4-(5-아세톡시메틸-1H-이미다졸-1-일메틸)벤조니트릴의 제조
제조예 2-2)에서 수득한 화합물 9.10g(15.7 밀리몰)을 디클로로메탄 500㎖에 녹인 후, 0℃에서 트리플루오로아세트산 6.06㎖(78.7 밀리몰) 및 트리에틸실란 12.5㎖(78.7 밀리몰)를 서서히 가하고 상온에서 1시간동안 교반하였다. 유기용매를 감압증류하여 제거하고, K2CO3포화 수용액으로 pH를 10으로 맞춘 다음, 에틸아세테이트 300㎖로 추출하였다. 유기용매를 감압증류하여 제거하고 잔류물에 대해 에틸아세테이트를 용리제로 하는 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 표제화합물 3.60 g(14.1 밀리몰, 수율 90%)을 수득하였다.
2-4) 4-(5-하이드록시메틸-1H-이미다졸-1-일메틸)벤조니트릴의 제조
제조예 2-3)에서 수득한 화합물 4.20g(16.5 밀리몰)을 메탄올 200㎖에 녹인후, K2CO34.50g(32.9 밀리몰)을 가한 다음, 상온에서 20분동안 교반하였다. 유기 용매를 감압증류하여 제거하고 에틸아세테이트 300㎖로 추출한 다음, 칼럼 크로마토그래피(용리제: 디클로로메탄/메탄올=10/1, v/v)를 수행하여 표제화합물 3.19g(15.0 밀리몰, 수율 91%)을 수득하였다.
2-5) 4-(5-클로로메틸-1H-이미다졸-1-일메틸)벤조니트릴 하이드로클로라이드의 제조
제조예 2-4)에서 수득한 화합물 3.00g(14.1 밀리몰)을 클로로포름 40㎖에 녹인 후, 0℃에서 티오닐클로라이드 5.02㎖(70.5 밀리몰)를 서서히 가하고 상온에서 2시간동안 교반하였다. 유기용매를 감압하에 제거하여 표제화합물 3.50g(13.1 밀리몰, 수율 93%)을 수득하였다. 이 화합물은 정제하지 않고 바로 반응에 사용하였다.
제조예 3: 4-(3-클로로-1-프로페닐)-1-트리틸-1H-이미다졸의 합성
3-1) 메틸 3-(1H-이미다졸-4-일)아크릴레이트의 제조
3-(1H-이미다졸-4-일)아크릴산 500mg(3.62 밀리몰)을 메탄올릭 HCl 20㎖에 가하고 10시간동안 상온에서 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하고 디클로로메탄 30㎖를 가한 다음, NaHCO3포화 수용액, 소금물, 물로 차례로 세척해주었다. 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조시키고 농축시켜 표제화합물 510mg(3.35 밀리몰, 수율 93%)을 수득하였다. 이 화합물은 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
3-2) 메틸 3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)아크릴레이트
제조예 3-1)에서 수득한 화합물 350mg(2.30 밀리몰)과 트리페닐메틸클로라이드 705mg(2.53 밀리몰)을 디메틸포름아미드 10㎖에 녹인 후 트리에틸아민 350㎕(2.53 밀리몰)를 첨가하였다. 2시간 후에 얼음물 100㎖를 가하고 생성된 고체를 여과한 다음, 디에틸에테르, 헥산으로 세척하고 건조시켜 표제화합물 810mg(2.05 밀리몰, 수율 87%)을 수득하였다.
3-3) 1-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)프로펜-3-올의 제조
제조예 3-2)에서 수득한 화합물 800mg(2.03 밀리몰)을 무수 디클로로메탄 20 ㎖에 가하고 -78℃로 냉각시킨 후 디이소부틸알루미늄하이드라이드 6.1㎖(1M 헥산 용액)를 첨가하였다. 온도를 천천히 상온으로 올리고 물 2㎖를 가하여 반응을 중지시켰다. 1N NaOH 3㎖를 첨가하고 다시 물 2㎖를 가한 후 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액의 유기층을 분리하고 물층을 디클로로메탄으로 추출하여 합한 후 무수 마그네슘설페이트로 건조시켰다. 감압하에 유기용매를 제거하고 잔류물에 대해 칼럼 크로마토그래피(용리제: 디클로로메탄/메탄올=20/1, v/v를 수행하여 표제 화합물 671mg(1.83 밀리몰, 수율 90%)을 수득하였다.
3-4) 4-(3-클로로프로페닐)-1-트리틸-1H-이미다졸의 제조
제조예 3-3)에서 수득한 화합물 650mg(1.77 밀리몰)을 클로로포름 10㎖에 가하고 0℃에서 티오닐클로라이드 135㎕(1.9 밀리몰)를 가한 다음 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 유기용매를 감압증류하여 제거하고, 잔류물을 에틸아세테이트 10 ㎖에 녹였다. NaHCO3포화 수용액으로 세척해준 다음 유기용매를 감압증류하여 표제화합물 647mg(1.68 밀리몰, 수율 95%)을 수득하였다.
제조예 4: 5-클로로메틸-1-메틸이미다졸 하이드로클로라이드의 합성
4-1) 5-하이드록시메틸-1-메틸이미다졸의 제조
디하이드록시아세톤과 메틸아민 하이드로클로라이드를 출발물질로하여 문헌(참조: J.M.Dener, L-H Zhang, H. Rapoport,J. Org. Chem., 1993, 58, 1159)에 기재된 방법대로 실시하여 32% 수율로 표제화합물을 수득하였다.
4-2) 5-클로로메틸-1-메틸이미다졸 하이드로클로라이드의 제조
제조예 4-1)에서 수득한 화합물을 출발물질로 사용하는 점을 제외하고는 제조예 1-2)에서와 유사하게 실시하여 95% 수율로 표제화합물을 수득하였다.
제조예 5: 1-(4-브로모벤질)-5-클로로메틸이미다졸 하이드로클로라이드의합성
5-1) 1-(4-브로모벤질)-5-하이드록시메틸이미다졸의 제조
디하이드록시아세톤과 4-브로모벤질아민 하이드로클로라이드를 출발물질로하여 제조예 4-1)에서와 유사한 반응을 수행함으로써 50% 수율로 표제화합물을 수득하였다.
5-2) 1-(4-브로모벤질)-5-클로로메틸이미다졸 하이드로클로라이드의 제조
제조예 5-1)에서 수득한 화합물을 출발물질로 사용하는 점을 제외하고는 제조예 1-2)에서와 유사하게 실시하여 96% 수율로 표제화합물을 수득하였다. 이 화합물을 정제하지 않고 바로 다음 반응에 사용하였다.
제조예 6: 5-클로로메틸-1-이소부틸이미다졸 하이드로클로라이드의 합성
6-1) 5-하이드록시메틸-1-이소부틸이미다졸의 제조
디하이드록시아세톤과 이소부틸아민 하이드로클로라이드를 출발물질로하여 제조예 4-1)에서와 유사한 반응을 수행함으로써 45%의 수율로 표제화합물을 수득하였다.
FAB (M+H): 155
6-2) 5-클로로메틸-1-이소부틸이미다졸 하이드로클로라이드의 제조
제조예 6-1)에서 수득한 화합물을 출발물질로 사용하는 점을 제외하고는 제조예 1-2)에서와 유사하게 실시하여 95% 수율로 표제화합물을 수득하였다.
제조예 7: 5-클로로메틸-1-사이클로헥실메틸이미다졸 하이드로클로라이드의 합성
7-1) 5-하이드록시메틸-1-사이클로헥실메틸이미다졸의 제조
디하이드록시아세톤과 사이클로헥실메틸아민 하이드로클로라이드를 출발물질로하여 제조예 4-1)에서와 유사한 반응을 수행함으로써 45% 수율로 표제화합물을 수득하였다.
FAB (M+H) : 195
7-2) 5-클로로메틸-1-사이클로헥실메틸이미다졸 하이드로클로라이드의 제조
제조예 7-1)에서 수득한 화합물을 출발물질로 사용하는 점을 제외하고는 제조예 1-2)에서와 유사하게 실시하여 95% 수율로 표제화합물을 수득하였다.
제조예 8: 5-클로로메틸-1-펜틸이미다졸 하이드로클로라이드의 합성
8-1) 5-하이드록시메틸-1-펜틸이미다졸의 제조
디하이드록시아세톤과 펜틸아민 하이드로클로라이드를 출발물질로하여 제조예 4-1)에서와 유사한 반응을 수행함으로써 50% 수율로 표제화합물을 수득하였다.
FAB (M+H) : 169
8-2) 5-클로로메틸-1-펜틸이미다졸 하이드로클로라이드의 제조
제조예 8-1)에서 수득한 화합물을 출발물질로 사용하는 점을 제외하고는 제조예 1-2)에서와 유사하게 실시하여 90% 수율로 표제화합물을 수득하였다.
제조예 9: 5-클로로메틸-1-옥틸이미다졸 하이드로클로라이드의 합성
9-1) 5-하이드록시메틸-1-옥틸이미다졸의 제조
디하이드록시아세톤과 옥틸아민 하이드로클로라이드를 출발물질로하여 제조예 4-1)에서와 유사한 반응을 수행함으로써 52% 수율로 표제화합물을 수득하였다.
FAB (M+H) : 211
9-2) 5-클로로메틸-1-옥틸이미다졸 하이드로클로라이드의 제조
제조예 9-1)에서 수득한 화합물을 출발물질로 사용하는 점을 제외하고는 제조예 1-2)에서와 유사하게 실시하여 93% 수율로 표제화합물을 수득하였다.
제조예 10: 5-클로로메틸-1-데실이미다졸 하이드로클로라이드의 합성
10-1) 5-하이드록시메틸-1-데실이미다졸의 제조
디하이드록시아세톤과 데실아민 하이드로클로라이드를 출발물질로하여 제조예 4-1)에서 유사한 반응을 수행함으로써 52% 수율로 표제화합물을 수득하였다.
FAB (M+H): 239
10-2) 5-클로로메틸-1-데실이미다졸 하이드로클로라이드의 제조
제조예 10-1)에서 수득한 화합물을 출발물질로 사용하는 점을 제외하고는 제조예 1-2)에서와 유사하게 실시하여 93% 수율로 표제화합물을 수득하였다.
제조예 11: 5-클로로메틸-1-(3-메틸)부틸이미다졸 하이드로클로라이드의 합성
11-1) 5-하이드록시메틸-1-(3-메틸)부틸이미다졸의 제조
디하이드록시아세톤과 이소아밀아민 하이드로클로라이드를 출발물질로하여 제조예 4-1)에서와 유사한 반응을 수행함으로써 52% 수율로 표제화합물을 수득하였다.
FAB (M+H): 169
11-2) 5-클로로메틸-1-(3-메틸)부틸이미다졸 하이드로클로라이드의 제조
제조예 11-1)에서 수득한 화합물을 출발물질로 사용하는 점을 제외하고는 제조예 1-2)에서와 유사하게 실시하여 93% 수율로 표제화합물을 수득하였다.
제조예 12: 5-클로로메틸-1-(2-메톡시)에틸이미다졸 하이드로클로라이드의 합성
12-1) 5-하이드록시메틸-1-(2-메톡시)에틸이미다졸의 제조
디하이드록시아세톤과 2-메톡시에틸아민 하이드로클로라이드를 출발물질로하여 제조예 4-1)에서 유사한 반응을 수행함으로써 60% 수율로 표제화합물을 수득하였다.
FAB (M+H) : 157
12-2) 5-클로로메틸-1-(2-메톡시)에틸이미다졸 하이드로클로라이드의 제조
제조예 12-1)에서 수득한 화합물을 출발물질로 사용하는 점을 제외하고는 제조예 1-2)에서와 유사하게 실시하여 93% 수율로 표제화합물을 수득하였다.
제조예 13: 5-클로로메틸-1-(3-메톡시)프로필이미다졸 하이드로클로라이드의 합성
13-1) 5-하이드록시메틸-1-(3-메톡시)프로필이미다졸의 제조
디하이드록시아세톤과 3-메톡시프로필아민 하이드로클로라이드를 출발물질로 하여 제조예 4-1)에서와 유사한 반응을 수행함으로써 61% 수율로 표제화합물을 수득하였다.
FAB (M+H): 171
13-2) 5-클로로메틸-1-(3-메톡시)프로필이미다졸 하이드로클로라이드의 제조
제조예 13-1)에서 수득한 화합물을 출발물질로 사용하는 점을 제외하고는 제조예 1-2)에서와 유사하게 실시하여 90% 수율로 표제화합물을 수득하였다.
제조예 14: 5-클로로메틸-1-(3-에톡시)프로필이미다졸 하이드로클로라이드의 합성
14-1) 5-하이드록시메틸-1-(3-에톡시)프로필이미다졸의 제조
디하이드록시아세톤과 3-에톡시프로필아민 하이드로클로라이드를 출발물질로 하여 제조예 4-1)에서와 유사한 반응을 수행함으로써 61% 수율로 표제화합물을 수득하였다.
FAB (M+H) : 185
14-2) 5-클로로메틸-1-(3-에톡시)프로필이미다졸 하이드로클로라이드의 제조
제조예 14-1)에서 수득한 화합물을 출발물질로 사용하는 점을 제외하고는 제조예 1-2)에서와 유사하게 실시하여 90% 수율로 표제화합물을 수득하였다.
제조예 15: 5-클로로메틸-1-(3-이소프로폭시)프로필이미다졸 하이드로클로라이드의 합성
15-1) 5-하이드록시메틸-1-(3-이소프로폭시)프로필이미다졸의 제조
디하이드록시아세톤과 3-이소프로폭시프로필아민 하이드로클로라이드를 출발 물질로하여 제조예 4-1)에서와 유사한 반응을 수행함으로써 61% 수율로 표제화합물을 수득하였다.
FAB (M+H): 199
15-2) 5-클로로메틸-1-(3-이소프로폭시)프로필이미다졸 하이드로클로라이드의 제조
제조예 15-1)에서 수득한 화합물을 출발물질로 사용하는 점을 제외하고는 제조예 1-2)에서와 유사하게 실시하여 90% 수율로 표제화합물을 수득하였다.
실시예 1 : 1-(1H-이미다졸-4-일)메틸-4-(나프탈렌-1-일)-3-(티오펜-2-일)카보닐-1H-피롤(1)의 합성
1-1) 3-(나프탈렌-1-일)-1-(티오펜-2-일)-프로프-2-엔-l-온의 제조
1-나프탈데히드 3.12g(20 밀리몰) 및 2-아세틸티오펜 2.52g(20 밀리몰)을 메탄올 20㎖에 녹이고 수산화나트륨 800mg(20 밀리몰)을 천천히 가하였다. 상온에서 8시간동안 반응시킨 후 생성된 고체를 여과하여 건조시켰다. 1N 염산을 사용하여여액의 pH를 4-6 으로 조절한 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 감압하에 유기용매를 제거하고 칼럼 크로마토그라피(용리제: 헥산/에틸아세테이트=4/1, v/v)를 수행하여 여과된 고체와 함께 표제화합물 4.23g(16 밀리몰, 수율 80%)을 수득하였다.
1-2) 4-(나프탈렌-1-일)-3-(티오펜-2-일)카보닐-1H-피롤의 제조
실시예 1-1)에서 수득한 화합물 2.64g(9.99 밀리몰)과 토실메틸이소시아나이드 2.35g(12.0 밀리몰)을 테트라하이드로푸란 30㎖에 용해시켰다. 여기에 포타슘 t-부톡사이드 1.35g(12.0 밀리몰)을 천천히 첨가하고 30분간 환류시켰다. 용매를 감압하에 제거하고 물 15㎖ 및 에틸아세테이트 20㎖를 가하여 잘 흔들어준 후 생성된 고체를 여과하였다. 디에틸에테르로 세척해준 다음 건조시켜 표제화합물 1.97 g(6.48 밀리몰, 수율 65%)을 수득하였다.
1-3) 4-(나프탈렌-1-일)-3-(티오펜-2-일)카보닐-1-(1-트리틸-1N-이미다졸-4-일)메틸-1N-피롤의 제조
실시예 1-2)에서 수득한 화합물 200mg(0.99밀리몰)을 디메틸포름아미드 5㎖에 녹이고 0℃에서 수소화나트륨(50%) 95mg(4.0밀리몰)을 가한 후 5분간 교반하였다. 반응액에 제조예 1-2)에서 수득한 화합물 391mg(0.99밀리몰)을 첨가하고 상온에서 5시간동안 교반하였다. 용매를 감압증류하여 제거한 다음, 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출액을 무수 마그네슘설페이트로 건조시키고 농축시킨 후, 칼럼 크로마토그라피(용리제: 헥산/에틸아세테이트=1/3, v/v)를 수행하여 표제화합물 205mg(0.33밀리몰, 수율 33%)을 수득하였다.
1-4) 1-(1H-이미다졸-4-일)메틸-4-(나프탈렌-1-일)-3-(티오펜-2-일)카보닐-1H-피롤의 제조
실시예 1-3)에서 수득한 화합물 190mg(0.304 밀리몰)을 트리플루로로아세트산/디클로로메탄의 혼합액(0.5mℓ/0.5㎖)에 녹이고 상온에서 2시간동안 교반하였다. 유기용매를 감압하에 제거하고 에틸아세테이트 10㎖에 녹인 후 포화 Na2CO3수용액과 물로 세척해주었다. 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 농축시킨 후, 칼럼 크로마토그라피(용리제: 에틸아세테이트)를 수행하여 표제화합물 103mg(0.269 밀리몰, 수율 88%)을 수득하였다.
FAB MS: 384(M+1)
실시예 2 내지 29:
실시예 1과 유사한 방법으로 반응을 수행하여 하기 표 2a 내지 2c 에 열거한화합물들을 수득하였다.
[표 2a]
[표 2b]
[표 2c]
실시예 30 : 1-[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]메틸-4-(나프탈렌-1-일)-3-(티오펜-2-일)카보닐-1H-피롤(30)의 합성
제조예 2-5)에서 수득한 화합물 80mg(0.3밀리몰)과 실시예 1-2)에서 수득한 화합물 90mg(0.3밀리몰)을 디메틸포름아미드 2㎖에 녹이고 60% 수소화나트륨 36mg을 가한 후 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압증류하여 제거하고 칼럼 크로마토그래피(용리제: 디클로로메탄/메탄올=10/1, v/v)를 수행하여 표제화합물 83mg(0.17밀리몰, 수율 56%)을 수득하였다.
FAB MS : 499 (M+1)
실시예 31 내지 34:
실시예 3O과 유사한 방법으로 반응을 수행하여 하기 표 3에 열거한 화합물들을 수득하였다.
[표 3]
실시예 35 : 3-(4-플루오로벤조일)-1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(35)의 합성
3-(4-플루오로벤조일)-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤 및 제조예 4-2)에서 수득한 화합물을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1-3)에서와 동일하게 실시하여 75% 수율로 표제화합물을 수득하였다.
FAB MS (M+1) : 410
실시예 36 : 1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸-4-(나프탈렌-1-일)-3-(4-페녹시벤조일)-1H-피롤(36)의 합성
4-(나프탈렌-1-일)-3-(4-페녹시벤조일)-1H-피롤 및 제조예 4-2)에서 수득한 화합물을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1-3)에서와 동일하게 실시하여 70% 수율로 표제화합물을 수득하였다.
FAB MS (M+1): 484
실시예 37: (S)-1-(1H-이미다졸-4-일)메틸-3-[N-(1-메톡시카보닐-3-메틸티오)프로필]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(37)의 합성
37-1) 에틸 3-(나프탈렌-1-일)아크릴레이트의 제조
트리에틸포스포노아세테이트 22.4g(0.10 몰)을 테트라하이드로푸란 500㎖에 녹인 후 포타슘 t-부톡사이드 12.4g(1.1 몰)을 서서히 첨가하였다. 이 용액에 1-나프탈데히드 15.6g(0.10 몰)을 테트라하이드로푸란 20㎖에 녹여 서서히 가한 후 8 시간동안 교반하였다. 유기용매를 감압증류하여 제거한 후 에틸아세테이트에 녹이고 물로 2번 세척해주었다. 무수 마그네슘설페이트로 건조시키고 농축시킨 후 칼럼 크로마토그라피(용리제: 헥산/에틸아세테이트=95/5, v/v)를 수행하여 표제화합물20.3g(0.090 몰, 수율 90%)을 수득하였다.
37-2) 3-에톡시카보닐-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤의 제조
실시예 37-1)에서 수득한 에틸 3-(나프탈렌-1-일)아크릴레이트 500mg(1.89밀리몰)과 토실메틸이소시아나이드 368mg(1.89 밀리몰)을 테트라하이드로푸란 10㎖에 녹였다. 여기에 포타슘 t-부톡사이드 255mg(2.27 밀리몰)의 테트라하이드로푸란(10㎖)용액을 천천히 첨가하고 30분간 환류시켰다. 반응액에 물 10㎖를 가하여 반응을 중지시키고 감압하에 용매를 제거하였다. 디에틸에테르로 추출하고 소금물로 세척해준 후 무수 마그네슘설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거한 다음, 칼럼 크로마토그래피(용리제: 에틸아세테이트/헥산=1/3, v/v)를 수행하여 표제화합물 385mg(1.45 밀리몰, 수율 77%)을 수득하였다.
37-3) 3-에톡시카보닐-1-(1H-이미다졸-4-일)메틸-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤의 제조
실시예 37-2)에서 수득한 화합물 및 제조예 1-2)에서 수득한 화합물로부터실시예 1-3) 및 1-4)의 방법을 이용하여 39% 수율로 표제화합물을 수득하였다.
37-4) 3-하이드록시카보닐-1-(1H-이미다졸-4-일)메틸-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤의 제조
실시예 37-3)에서 수득한 화합물 220mg(0.64 밀리몰)을 50% 에탄올 5㎖에 녹이고 수산화칼륨 216mg(3.8 밀리몰)을 적가한 후 7 시간동안 환류시켰다. 반응액을 상온으로 냉각시킨 후 pH 를 4-5로 맞추고 에틸아세테이트로 추출하였다. 무수 소듐설페이트로 건조시키고 감압하에 용매를 제거하여 표제화합물 162mg(0.51 밀리몰, 수율 80%)을 수득하였다. 이 화합물은 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
37-5) (S)-1-(1H-이미다졸-4-일)메틸-3-[N-(1-메톡시카보닐-3-메틸티오)프로필]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤의 제조
실시예 37-4)에서 수득한 화합물 200mg(0.60 밀리몰)을 디메틸포름아미드 2 ㎖에 녹이고 EDC 150mg(0.78 밀리몰) 및 HOBT 105mg(0.78밀리몰)을 가한 다음 0℃에서 5분간 교반하였다. 반응액에 L-메티오닌 메틸에스테르 120mg(0.60밀리몰)을 가하고 실온에서 5시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 NaHCO3포화 수용액 10㎖를 가한 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 소금물과 물로 세척해주고 무수 소듐설페이트로 건조시킨 후 농축시켰다. 잔류물에 대해 칼럼 크로마토그래피(용리제: 디클로로메탄/메탄올=20/1, v/v)를 수행하여 표제화합물 104mg(0.225 밀리몰, 수율 37%)을 수득하였다.
FAB MS : 463 (M+1)
실시예 38 : (S)-3-[N-(1-하이드록시카보닐-3-메틸티오)프로필]카바모일-1-(1H-이미다졸-4-일)메틸-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(38)의 합성
실시예 37-5)에서 수득한 화합물 70mg(0.15 밀리몰)을 테트라하이드로푸란/메탄올/물(3/2/1, v/v/v)의 혼합용매 2㎖에 녹이고 수산화리튬 10mg(0.18 밀리몰)을 가한 다음, 4시간동안 상온에서 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하여 표제 화합물의 리튬염 68mg(0.15 밀리몰, 수율 99.7%)을 수득하였다.
FAB MS : 449 (M+1)
실시예 39 내지 55:
실시예 37과 유사한 방법으로 반응을 수행하여 하기 표 4a 및 4b에 열거한화합물들을 수득하였다.
[표 4a]
[표 4b]
실시예 56 : 1-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸-3-(모폴린-4-일)카보닐-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(56)의 합성
실시예 42에서 수득한 화합물에 제조예 1-1)에서와 같이 트리틸 보호기를 도입한 후, 메틸요오다이드를 사용하여 제조예 2-2) 및 2-3)과 유사하게 실시함으로써 55% 수율로 표제화합물을 수득하였다.
FAB MS : 401 (M+1)
실시예 57 : (S)-1-[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]메틸-3-[N-(1-메톡시카보닐-3-메틸티오)프로필]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(57)의 합성
57-1) 1-[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일메틸]-3-하이드록시카보닐-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤의 제조
실시예 37-2)에서 수득한 화합물과 제조예 2-5)에서 수득한 화합물로부터 실시예 30 및 실시예 37-4)의 방법을 차례로 실시하여 75% 수율로 표제화합물을 수득하였다.
57-2) (S)-1-[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]메틸-3-[N-(1-메톡시카보닐-3-메틸티오)프로필]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤의 제조
실시예 57-1)에서 수득한 화합물을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 37-5)와 동일하게 실시하여 35% 수율로 표제화합물을 수득하였다.
FAB MS : 578 (M+1)
실시예 58 : (S)-1-[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]메틸-3-[N-(1-하이드록시카보닐-3-메틸티오)프로필]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(58)의 합성
실시예 57-2)에서 수득한 화합물로부터 실시예 38에서와 유사하게 실시하여 96% 수율로 표제화합물의 리튬염을 수득하였다.
FAB MS : 564(M+1)
실시예 59 및 60:
실시예 57 및 58과 유사한 방법으로 반응을 수행하여 하기 표 5에 열거한 화합물들을 수득하였다.
[표 5]
실시예 61 및 62:
실시예 58과 유사한 방법으로 반응을 수행하여 하기 표 6에 열거한 화합물들을 수득하였다.
[표 6]
실시예 63 : 1-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]-3-(모폴린-4-일)카보닐-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(63)의 합성
63-1) 2-(1H-이미다졸-1-일)에틸 p-토실레이트의 제조
2-(1H-이미다졸-1-일)에탄올 0.24g(2.41 밀리몰)과 토실클로라이드 0.55g (2.88 밀리몰)을 디클로로메탄 20㎖에 녹이고 0℃에서 트리에틸아민 0.67㎖를 서서히 첨가한 후 상온에서 4시간동안 교반하였다. 감압하에 유기용매를 제거한 후 에틸아세테이트 10㎖에 녹이고, 1N 염산수용액, 중탄산나트륨 포화수용액, 소금물을 사용하여 차례로 세척해주었다. 무수 마그네슘설페이트로 건조시킨 후 농축시켰다. 잔류물에 대해 칼럼 크로마토그래피(용리제: 디클로로메탄/메탄올=20/1, v/v)를 수행하여 표제화합물 0.30g(1.13 밀리몰, 수율 47%)을 수득하였다.
63-2) 3-하이드록시카보닐-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤의 제조
실시예 37-2)에서 수득한 화합물을 실시예 37-4)의 방법으로 가수분해하여 80% 수율로 표제화합물을 수득하였다.
63-3) 3-(모폴린-4-일)카보닐-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤의 제조
실시예 63-2)에서 수득한 화합물과 모폴린으로부터 실시예 37-5)의 방법에 따라 실시하여 99% 수율로 표제화합물을 수득하였다.
63-4) 1-[2-(1H-이미다졸릴-일)에틸]-3-(모폴린-4-일)카보닐-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤의 제조
실시예 63-1)에서 수득한 화합물과 실시예 63-3)에서 수득한 화합물을 실시예 1-3)의 방법에 따라 반응시켜 51% 수율로 표제화합물을 수득하였다.
FAB MS : 401 (M+1)
실시예 64 : (S)-1-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-3-[N-(1-메톡시카보닐-3-메틸티오)프로필]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(64)의 합성
64-1) 3-에톡시카보닐-4-(나프탈렌-1-일)-1-[3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)알릴]-1H-피롤의 제조
실시예 37-2)에서 수득한 화합물과 제조예 3-4)에서 수득한 화합물을 실시예 1-3)의 방법에 따라 반응시켜 85% 수율로 표제화합물을 수득하였다.
64-2) 3-에톡시카보닐-4-(나프탈렌-1-일)-1-[3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)프로필]-1H-피롤의 제조
실시예 64-1)에서 수득한 화합물 300mg(0.49 밀리몰)을 메탄올 2㎖에 녹이고 Pd/C를 촉매량 가한 후 수소대기하에서 1시간동안 교반하였다. 여과하여 촉매를 제거하고 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물에 대해 칼럼 크로마토그래피(용리제: 디클로로메탄/메탄올=98/2, v/v)를 수행하여 표제화합물 246mg(0.40 밀리몰, 수율 82%)을 수득하였다.
64-3) (S)-1-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-3-[N-(1-메톡시카보닐-3-메틸티오)프로필]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤의 제조
실시예 64-2)에서 수득한 화합물에 대해 실시예 1-4) 및 37-4)의 방법을 차례로 실시하여 트리틸기를 제거하고 가수분해를 수행한 다음, (L)-메티오닌 메틸에스테르와 실시예 37-5)의 방법으로 반응을 실시하여 29% 수율로 표제화합물을 수득하였다.
FAB MS : 491(M+1)
실시예 65 : (S)-3-[N-(1-하이드록시카보닐-3-메틸티오)프로필]카바모밀-1-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(65)의 합성
실시예 64-3)에서 수득한 화합물을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 38에서와 동일하게 실시하여 95% 수율로 표제화합물을 수득하였다.
FAB MS : 477(M+1)
실시예 66 : 1-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-3-(모폴린-4-일)카보닐-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(66)의 합성
실시예 64-2)에서 수득한 화합물에 대해 모폴린을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 64-3)과 동일한 방법을 적용하여 42% 수율로 표제화합물을 수득하였다.
FAB MS : 415(M+1)
실시예 67 : 1-[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]메틸-3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(67)의 합성
67-1) 3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤의 제조
실시예 63-2)에서 수득한 화합물 100mg(0.42 밀리몰)과 N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아민 38mg(0.4 밀리몰)을 사용하여 실시예 37-5)에서와 유사한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물 110mg(0.35 밀리몰, 수율 85%)을 수득하였다.
67-2) 1-[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]메틸-3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤의 제조
실시예 67-1)에서 수득한 화합물 98mg(0.32 밀리몰)과 제조예 2-5)에서 수득한 화합물 85mg(0.32 밀리몰)을 사용하여 실시예 1-3)과 유사한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물 115mg(0.23 밀리몰, 수율(72%)을 수득하였다.
FAB MS : 504 (M+1)
실시예 68 : 1-[1-(4-브로모벤질)-1H-이미다졸-5-일]메틸-3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(68)의 합성
실시예 67-1)에서 수득한 화합물 105mg(0.29 밀리몰)과 제조예 5-2)에서 수득한 화합물 78mg(0.29 밀리몰)을 사용하여 실시예 1-3)과 유사한 방법으로 반응을수행하여 표제화합물 121mg(0.21 밀리몰, 수율 75%)을 수득하였다.
FAB MS : 557 (M+1)
실시예 69 : 1-[1-(4-브로모벤질)-1H-이미다졸-5-일]메틸-3-(모폴린-4-일)카보닐-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(69)의 합성
실시예 63-3)에서 수득한 화합물 100mg(0.33 밀리몰)과 제조예 5-2)에서 수득한 화합물 105mg(0.33 밀리몰)을 사용하여 실시예 1-3)과 유사한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물 130mg(0.23 밀리몰, 수율 71%)을 수득하였다.
FAB MS : 555 (M+1)
실시예 70: 1-[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]메틸-3-(모폴린-4-일)티오카보닐-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(70)의 합성
실시예 61에서 수득한 화합물 20mg(0.04 밀리몰)과 2,4-비스(페닐티오)-1,3-디티아-2,4-디포스파탄-2,4-디설파이드 18mg을 테트라하이드로푸란 1㎖에 녹인 후 상온에서 3시간동안 교반하였다. 반응액에 포화 중탄산나트륨 수용액 2㎖를 가하고에틸아세테이트로 추출하였다. 무수 소듐설페이트로 건조시키고 감압하에 유기용매를 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용리제: 디클로로메탄/메탄올=9/1, v/v)로 정제하여 표제화합물 9mg(0.017 밀리몰, 수율 43%)을 수득하였다.
FAB MS : 518 (M+1)
실시예 71: 3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-1-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(71)의 합성
71-1) 4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤-3-카복실산의 제조
실시예 37-2)의 화합물 2.64g(10 밀리몰)을 50% 에탄올 50㎖에 녹이고 수산화칼륨 2.24g(40 밀리몰)을 가한 후 7 시간동안 환류시켰다. 반응액을 상온으로 냉각시킨후 pH를 4-5로 조절하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하여 표제화합물 1.62g(8.1 밀리몰; 수율 81%)을 수득하였다. 이 화합물은 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
FAB (M+H): 236
71-2) 3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤의 제조
실시예 71-1)에서 수득한 화합물 234mg(1 밀리몰)을 디메틸포름아미드 2㎖에 용해시키고 EDC 230mg(1.2 밀리몰), 트리에틸아민 101mg(1 밀리몰)과 HOBT 162mg(1.7 밀리몰)을 넣어준 뒤 0℃에서 5분간 교반하였다. 여기에 N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아민 하이드로클로라이드 124mg(1 밀리몰)을 넣고 실온에서 5시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 포화 탄산칼륨 수용액 10㎖를 넣은 후 에틸아세테이트 20㎖로 추출하고, 1N 염산 수용액 10㎖로 세척해주었다. 계속하여 소금물과 물로 세척해주고 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 후 농축하여 표제화합물 246mg(0.8 밀리몰)을 수득하였다.
FAB (M+H) : 309
71-3) 1-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸-3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤의 제조
실시예 71-2)에서 수득한 화합물 618mg(2.0 밀리몰)을 디메틸포름아미드 10 ㎖에 녹이고 0℃에서 수소화나트륨(60%) 264mg(6.6 밀리몰)을 가한후 5분간 교반하였다. 여기에 5-클로로메틸-1-메틸이미다졸 하이드로클로라이드 367mg(2.2 밀리몰)을 첨가하고 상온에서 5시간동안 교반하였다. 용매를 감압증류하여 제거한후 물 10㎖를 첨가하고 에틸아세테이트 20㎖로 2회 추출하였다. 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시킨 후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제:디클로로메탄/메탄올=90/10, v/v)를 실시하여 표제화합물 644mg(수율 80%)을 수득하였다.
FAB (M+H): 403
실시예 72: 1-(1-이소부틸-1H-이미다졸-5-일)메틸-3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(72)의 합성
실시예 71-2)에서 수득한 화합물 618mg(2.0 밀리몰)을 디메틸포름아미드 10 ㎖에 녹이고 0℃에서 수소화나트륨(60%) 264mg(6.6 밀리몰)을 가한 후 5분간 교반하였다. 여기에 제조예 6-2)에서 수득한 화합물 459mg(2.2 밀리몰)을 첨가하고 상온에서 5시간동안 교반하였다. 용매를 감압증류하여 제거한후 물 10㎖를 첨가하고 에틸아세테이트 20㎖로 2회 추출하였다. 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시킨후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제:디클로로메탄/메탄올=90/10, v/v)를 실시하여 표제화합물 667mg(수율 75%)을 수득하였다.
FAB (M+H): 445
실시예 73: 1-(1-사이클로헥실메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸-3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(73)의 합성
실시예 71-2)에서 수득한 화합물 618mg(2.0 밀리몰)을 디메틸포름아미드 10㎖에 녹이고 0℃에서 수소화나트륨(60%) 264mg(6.6 밀리몰)을 가한후 5분간 교반하였다. 여기에 제조예 7-2)에서 수득한 화합물 647mg(2.2 밀리몰)을 첨가하고 상온에서 5시간동안 교반하였다. 용매를 감압증류하여 제거한후 물 10㎖를 첨가하고 에틸아세테이트 20㎖로 2회 추출하였다. 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축 시킨후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제:디클로로메탄/메탄올=90/10, v/v)를 실시하여 표제화합물 726mg(수율 75%)을 수득하였다.
FAB (M+H) : 485
실시예 74: 3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1-(1-펜틸-1H-이미다졸-5-일)메틸-1H-피롤(74)의 합성
실시예 71-2)에서 수득한 화합물 618mg(2.0 밀리몰)을 디메틸포름아미드 10㎖ 에 녹이고 0℃에서 수소화나트륨(60%) 264mg(6.6 밀리몰)을 가한후 5분간 교반하였다. 여기에 제조예 8-2)에서 수득한 화합물 429mg(2.2 밀리몰)을 첨가하고 상온에서 5시간동안 교반하였다. 용매를 감압증류하여 제거한 후 물 10㎖를 첨가하고 에틸아세테이트 20㎖로 2회 추출하였다. 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시킨후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제:디클로로메탄/메탄올=90/10, v/v)를 실시하여 표제화합물 714mg(수율 78%)을 수득하였다.
FAB (M+H) : 459
실시예 75 : 3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1-(1-옥틸-1H-이미다졸-5-일)메틸-1H-피롤(75)의 합성
실시예 71-2)에서 수득한 화합물 618mg(2.0 밀리몰)을 디메틸포름아미드 10㎖에 녹이고 0℃에서 수소화나트륨(60%) 264mg(6.6 밀리몰)을 가한후 5분간 교반하였다. 여기에 제조예 9-2)에서 수득한 화합물 508mg(2.2 밀리몰)을 첨가하고 상온에서 5시간동반 교반하였다. 용매를 감압증류하여 제거한 후 물 10㎖를 첨가하고 에틸아세테이트 20㎖로 2회 추출하였다. 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시킨 후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제:디클로로메탄/메탄올=90/10, v/v)를실시하여 표제화합물 760mg(수율 76%)을 수득하였다.
FAB (M+H): 501
실시예 76: 1-(1-데실-1H-이미다졸-5-일)메틸-3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(76)의 합성
실시예 71-2)에서 수득한 화합물 618mg(2.0 밀리몰)을 디메틸포름아미드 10㎖에 녹이고 0℃에서 수소화나트륨(60%) 264mg(6.6 밀리몰)을 가한 후 5분간 교반 하였다. 여기에 제조예 10-2)에서 수득한 화합물 567mg(2.2 밀리몰)을 첨가하고 상온에서 5시간동안 교반하였다. 용매를 감압증류하여 제거한 후 물 10㎖를 첨가하고 에틸아세테이트 20㎖로 2회 추출하였다. 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시킨 후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제:디클로로메탄/메탄올=90/10, v/v)를 실시하여 표제화합물 667mg(수율 75%)을 수득하였다.
FAB (M+H): 529
실시예 77: 3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-1-[1-(3-메틸부틸)-1H-이미다졸-5-일]메틸-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(77)의 합성
실시예 71-2)에서 수득한 화합물 618mg(2.0 밀리몰)을 디메틸포름아미드 10㎖에 녹이고 0℃에서 수소화나트륨(60%) 264mg(6.6 밀리몰)을 가한 후 5분간 교반 하였다. 여기에 제조예 11-2)에서 수득한 화합물 429mg(2.2 밀리몰)을 첨가하고 상온에서 5시간동안 교반하였다. 용매를 감압증류하여 제거한 후 물 10㎖를 첨가하고 에틸아세테이트 20㎖로 2회 추출하였다, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시킨 후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제:디클로로메탄/메탄올=90/10, v/v)를 실시하여 표제화합물 667mg(수율 75%)을 수득하였다.
FAB (M+H): 459
실시예 78: 1-[1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-5-일]메틸-3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(78)의 합성
실시예 71-2)에서 수득한 화합물 618mg(2.0 밀리몰)을 디메틸포름아미드 10㎖에 녹이고 0℃에서 수소화나트륨(60%) 264mg(6.6 밀리몰)을 가한 후 5분간 교반하였다. 여기에 제조예 12-2)에서 수득한 화합물 429mg(2.2 밀리몰)을 첨가하고 상온에서 5시간동안 교반하였다. 용매를 감압증류하여 제거한 후 물 10㎖를 첨가하고 에틸아세테이트 20㎖로 2회 추출하였다. 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시킨 후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제:디클로로메탄/메탄올=90/10, v/v)를 실시하여 표제화합물 667mg(수율 75%)을 수득하였다.
FAB (M+H) : 431
실시예 79: 3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-1-[1-(3-메톡시프로필)-H-이미다를-5-일]메틸-4-(나프탈렌-1-일)-IH-피롤(79)의 합성
실시예 71-2)에서 수득한 화합물 6l8mg(2.0 밀리몰)을 디메틸포름아미드 10 ㎖에 녹이고 0"C에서 수소화나트륨(60%) 264mg(6.6 밀리몰)을 가한후 5분간 교반하였다. 여기에 제조에 13-2)에서 수득한 화합물 459mg(2.2 밀리몰)을 첨가하고 상온에서 5시간동안 교반하였다. 용매를 감압즙류하여 제거한 후 물 10㎖를 첨가하고 에틸아세테이트 20㎖로 2회 추출하였다. 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시킨 후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제:디클로로메탄/메탄올=90/10, v/v)를실시하여 표제화합물 683mg(수율 70%)을 수득하였다,
FAB (M+H) : 445
실시예 80: 1-[1-(3-에톡시프로필)-1H-이미다졸-5-일]메틸-3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(80)의 합성
실시예 71-2)에서 수득한 화합물 618mg(2.0 밀리몰)을 디메틸포름아미드 10㎖에 녹이고 0℃에서 수소화나트륨(60%) 264mg(6.6 밀리몰)을 가한후 5분간 교반하였다. 여기에 제조예 14-2)에서 수득한 화합물 459mg(2.2 밀리몰)을 첨가하고 상온에서 5시간동안 교반하였다. 용매를 감압증류하여 제거한 후 물 10㎖를 첨가하고 에틸아세테이트 20㎖로 2회 추출하였다. 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시킨 후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 디클로로메탄/메탄올=90/10, v/v)를실시하여 표제화합물 712mg(수율 71%)을 수득하였다.
FAB (M+H) : 457
실시예 81: 1-[1-(3-이소프로폭시프로필)-1H-이미다졸-5-일]메틸-3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(81)의 합성
실시예 71-2)에서 수득한 화합물 618mg(2.0 밀리몰)을 디메틸포름아미드 10㎖에 녹이고 0℃에서 수소화나트륨(60%) 264mg(6.6 밀리몰)을 가한후 5분간 교반하였다. 여기에 제조예 15-2)에서 수득한 화합물 459mg(2.2 밀리몰)을 첨가하고 상온에서 5시간동안 교반하였다. 용매를 감압증류하여 제거한 후 물 10㎖를 첨가하고 에틸아세테이트 20㎖로 2회 추출하였다. 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시킨 후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 디클로로메탄/메탄올=90/10, v/v)를 실시하여 표제화합물 751mg(수율 73%)을 수득하였다.
FAB (M+H): 469
실시예 82: 1-[1-(4-브로모벤질)-1H-이미다졸-5-일]메틸-3-[4-메틸피페라진-1-일]카보닐-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤의 합성
82-1) 3-[4-메틸피페라진-1-일]카보닐-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤의 제조
실시예 63-2)에서 수득한 화합물과 4-메틸피페라진으로부터 실시예 37-5)의 방법에 따라 실시하여 90% 수율로 표제화합물을 수득하였다.
FAB(M+H): 320
82-2) 1-[1-(4-브로모벤질)-1H-이미다졸-5-일]메틸-3-[4-메틸피페라진-1-일]카보닐-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤의 제조
실시예 82-1)에서 수득한 화합물 64mg(0.2 밀리몰)을 디메틸포름아미드 2㎖에 녹이고 0℃에서 수소화나트륨 26mg(0.66 밀리몰)을 가한후 5분간 교반하였다. 여기에 제조예 5-2)에서 수득한 화합물 66mg(0.22 밀리몰)을 첨가하고 상온에서 5시간동안 교반하였다. 용매를 감압증류하여 제거한 후 물 10㎖를 첨가하고 에틸아세테이트 10㎖로 2회 추출하였다. 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시킨 후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 디클로로메탄/메탄올=90/10, v/v)를 실시하여 표제화합물 91mg(수율 80%)을 수득하였다.
FAB(M+H): 569
실시예 83: 1-[1-(4-클로로벤질)-1H-이미다졸-5-일]메틸-3-[4-메틸피페라진-1-일]카보닐-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(83)의 합성
실시예 82-1)에서 수득한 화합물 64mg(0.2 밀리몰)을 디메틸포름아미드 2㎖에 녹이고 0℃에서 수소화나트륨 26mg(0.66 밀리몰)을 가한 후 5분간 교반하였다. 여기에 제조예 5에서와 유사한 반응을 수행하므로써 수득한 1-(4-클로로벤질)-5-클로로메틸이미다졸 하이드로클로라이드 55mg(0.22 밀리몰)을 첨가하고 상온에서 5시간동안 교반하였다. 용매를 감압증류하여 제거한 후 물 10㎖를 첨가하고 에틸아세테이트 10㎖로 2회 추출하였다. 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시킨 후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 디클로로메탄/메탄올=90/10, v/v)를 실시하여표제화합물 77mg(수율 57%)을 수득하였다.
FAB(M+H): 523.5
실시예 84: 1-[1-(4-플루오로벤질)-1H-이미다졸-5-일]메틸-3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(84)인 합성
실시예 71-2)에서 수득한 화합물 62mg(0.2 밀리몰)을 디메틸포름아미드 2㎖에 녹이고 0℃에서 수소화나트륨 26mg(0.66 밀리몰)을 가한후 5분간 교반하였다. 여기에 제조예 5)에서와 유사한 반응을 수행하므로써 수득한 1-(4-플루오로벤질)-5-클로로메틸이디다졸 하이드로클로라이드 51mg(0.22 밀리몰)을 첨가하고 상온에서 5시간동안 교반하였다. 용매를 감압증류하여 제거한 후 물 10㎖를 첨가하고 에틸아세테이트 10㎖로 2회 추출하였다. 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시킨 후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 디클로로메탄/메탄올=90/10, v/v)를 실시하여 표제화합물 77mg(수율 80%)을 수득하였다.
FAB(M+H): 497
실시예 85: 1-[1-(4-플루오로벤질)-1H-이미다졸-5-일]메틸-3-[4-메틸피페라진-1-일]카보닐-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(85)의 합성
실시예 82-1)에서 수득한 화합물 64mg(0.2 밀리몰)을 디메틸포름아미드 2㎖에 녹이고 0℃에서 수소화나트륨 26mg(0.66 밀리몰)을 가한후 5분간 교반하였다. 여기에 제조예 5)에서와 유사한 반응을 수행하므로써 수득한 1-(4-플루오로벤질)-5-클로로메틸이미다졸 하이드로클로라이드 51mg(0.22 밀리몰)을 첨가하고 상온에서 5시간동안 교반하였다. 용매를 감압증류하여 제거한 후 물 10㎖를 첨가하고 에틸아세테이트 10㎖로 2회 추출하였다. 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시킨 후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 디클로로메탄/메탄올=90/10, v/v)를 실시하여 표제화합물 79mg(수율 80%)을 수득하였다.
FAB(M+H):507
제조예 16: 5-클로로메틸-1-(4-메톡시벤질)이미다졸 하이드로클로라이드의합성
16-1) 5-하이드록시메틸-1-(4-메톡시벤질)이미다졸의 제조
디하이드록시아세톤과 4-메톡시벤질아민 하이드로클로라이드를 출발물질로하여 제조예 4-1)에서와 유사한 반응을 수행하므로서 30% 수율로 표제화합물을 수득하였다.
FAB(M+H):219
16-2) 5-클로로메틸-1-(4-메톡시벤질)이미다졸 하이드로클로라이드의 제조
제조예 16-1)에서 수득한 화합물을 출발물질로 사용하는 점을 제외하고는 제조예 1-2)에서와 유사하게 실시하여 95% 수율로 표제화합물을 수득하였다.
제조예 17: 5-클로로메틸-1-(3-클로로벤질)이미다졸 하이드로클로라이드의 합성
17-1) 5-하이드록시메틸-1-(3-클로로벤질)이미다졸의 제조
디하이드록시아세톤과 3-클로로벤질아민 하이드로클로라이드를 출발물질로하여 제조예 4-1)에서와 유사한 반응을 수행하므로서 60% 수율로 표제화합물을 수득하였다.
FAB(M+H): 239.5
17-2) 5-클로로메틸-1-(3-클로로벤질)이미다졸 하이드로클로라이드의 제조
제조예 17-1)에서 수득한 화합물을 출발물질로 사용하는 점을 제외하고는 제조예 1-2)에서와 유사하게 실시하여 92% 수율로 표제화합물을 수득하였다.
제조예 18: 5-클로로메틸-1-(2-클로로벤질)이미다졸 하이드로클로라이드의 합성
18-1) 5-하이드록시메틸-1-(2-클로로벤질)이미다졸의 제조
디하이드록시아세톤과 2-클로로벤질아민 하이드로클로라이드를 출발물질로하여 제조예 4-1)에서와 유사한 반응을 수행하므로서 60% 수율로 표제화합물을 수득하였다.
FAB(M+H):239.5
18-2) 5-클로로메틸-1-(2-클로로벤질)이미다졸 하이드로클로라이드의 제조
제조예 18-1)에서 수득한 화합물을 출발물질로 사용하는 점을 제외하고는 제조예 1-2)에서와 유사하게 실시하여 92% 수율로 표제화합물을 수득하였다.
제조예 19: 5-클로로메틸-1-(2-플루오로벤질)이미다졸 하이드로클로라이드의 합성
19-1) 5-하이드록시메틸-1-(2-플루오로벤질)이미다졸의 제조
디하이드록시아세톤과 2-플루오로벤질아민 하이드로클로라이드를 출발물질로하여 제조예 4-1)에서와 유사한 반응을 수행하므로서 71% 수율로 표제화합물을 수득하였다.
FAB(M+H): 223
19-2) 5-클로로메틸-1-(2-플루오로벤질)이미다졸 하이드로클로라이드의 제조
제조예 19-1)에서 수득한 화합물을 출발물질로 사용하는 점을 제외하고는 제조예 1-2)에서와 유사하게 실시하여 93% 수율로 표제화합물을 수득하였다.
제조예 20: 5-클로로메틸-1-(4-메틸벤질)이미다졸 하이드로클로라이드의 합성
20-1) 5-하이드록시메틸-1-(4-메틸벤질)이미다졸의 제조
디하이드록시아세톤과 4-메틸벤질아민 하이드로클로라이드를 출발물질로하여 제조예 4-1)에서와 유사한 반응을 수행하므로서 65% 수율로 표제화합물을 수득하였다.
FAB(M+H): 219
20-2) 5-클로로메틸-1-(4-메틸벤질)이미다졸 하이드로클로라이드의 제조
제조예 20-1)에서 수득한 화합물을 출발물질로 사용하는 점을 제외하고는 제조예 1-2)에서와 유사하게 실시하여 91% 수율로 표제화합물을 수득하였다.
제조예 21: 5-클로로메틸-1-(3-메틸벤질)이미다졸 하이드로클로라이드의 합성
21-1) 5-하이드록시메틸-1-(3-메틸벤질)이미다졸의 제조
디하이드록시아세톤과 3-메틸벤질아민 하이드로클로라이드를 출발물질로하여 제조예 4-1)에서와 유사한 반응을 수행하므로서 60% 수율로 표제화합물을 수득하였다.
FAB(M+H): 219
21-2) 5-클로로메틸-1-(3-메틸벤질)이미다졸 하이드로클로라이드의 제조
제조예 21-1)에서 수득한 화합물을 출발물질로 사용하는 점을 제외하고는 제조예 1-2)에서와 유사하게 실시하여 92% 수율로 표제화합물을 수득하였다.
실시예 86: 1-[1-(4-메톡시벤질)-1H-이미다졸-5-일]메틸-3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(86)의 합성
실시예 71-2)에서 수득한 화합물 62mg(0.2 밀리몰)을 디메틸포름아미드 2㎖에 녹이고 0℃에서 수소화나트륨 26mg(0.66 밀리몰)을 가한후 5분간 교반하였다. 여기에 제조예 16-2)에서 수득한 화합물 60mg(0.22 밀리몰)을 첨가하고 상온에서 5시간동안 교반하였다. 용매를 감압증류하여 제거한후 물 10㎖를 첨가하고 에틸아세테이트 10㎖로 2회 추출하였다. 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시킨후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 디클로로메탄/메탄올=95/5, v/v)를 실시하여 표제화합물 77mg(수율 76%)을 수득하였다.
FAB (M+H): 509, C31H32N4O3
실시예 87: 1-[1-(4-메톡시벤질)-1H-이미다졸-5-일]메틸-3-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(87)의 합성
실시예 82-1)에서 수득한 화합물 64mg(0.2 밀리몰)을 디메틸포름아미드 2㎖에 녹이고 0℃에서 수소화나트륨 26mg(0.66 밀리몰)을 가한후, 5분간 교반하였다. 여기에 제조예 16-2)에서 수득한 화합물 60mg(0.22 밀리몰)을 첨가하고 상온에서 5시간동안 교반하였다. 용매를 감압증류하여 제거한 후 물 10㎖를 첨가하고 에틸아세테이트 10㎖로 2회 추출하였다. 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시킨 후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 디클로로메탄/메탄올=90/10, v/v)를 실시하여 표제화합물 79mg(수율 80%)을 수득하였다.
FAB (M+H): 520, C32H33N502
실시예 88: 1-[1-(3-클로로벤질)-1H-이미다졸-5-일]메틸-3-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(88)의 합성
실시예 82-1)에서 수득한 화합물 64mg(0.2 밀리몰)을 디메틸포름아미드 2㎖에 녹이고 0℃에서 수소화나트륨 26mg(0.66 밀리몰)을 가한후 5분간 교반하였다. 여기에 제조예 17-2)에서 수득한 화합물 61mg(0.22 밀리몰)을 첨가하고 상온에서 5 시간동안 교반하였다. 용매를 감압증류하여 제거한 후 물 10㎖를 첨가하고 에틸아세테이트 10㎖로 2회 추출하였다. 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시킨 후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 디클로로메탄/메탄올=90/10, v/v)를 실시하여 표제화합물 75mg(수율 71%)을 수득하였다.
FAB (M+H): 524.5, C31H3ON5OCl
실시예 89: 1-[1-(3-클로로벤질)-1H-이미다졸-5-일]메틸-3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(89)의 합성
실시예 71-2)에서 수득한 화합물 62mg(0.2 밀리몰)을 디메틸포름아미드 2㎖에 녹이고 0℃에서 수소화나트륨 26mg(0.66 밀리몰)을 가한후 5분간 교반하였다. 여기에 제조예 17-2)에서 수득한 화합물 61mg(0.22 밀리몰)을 첨가하고 상온에서 5시간동안 교반하였다. 용매를 감압증류하여 제거한 후 물 10㎖를 첨가하고 에틸아세테이트 10㎖로 2회 추출하였다. 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시킨 후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 디클로로메탄/메탄올=95/5, v/v)를 실시하여 표제화합물 80mg(수율 78%)을 수득하였다.
FAB (M+H): 513.5, C30H29N4O2Cl
실시예 90: 1-[1-(2-클로로벤질)-1H-이미다졸-5-일]메틸-3-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(90)의 합성
실시예 82-1)에서 수득한 화합물 64mg(0.2 밀리몰)을 디메틸포름아미드 2㎖에 녹이고 0℃에서 수소화나트륨 26mg(0.66 밀리몰)을 가한후 5분간 교반하였다. 여기에 제조예 18-2)에서 수득한 화합물 61mg(0.22 밀리몰)을 첨가하고 상온에서 5시간동안 교반하였다. 용매를 감압증류하여 제거한 후 물 10㎖를 첨가하고 에틸아세테이트 10㎖로 2회 추출하였다. 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시킨 후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 디클로로메탄/메탄올=90/10, v/v)를 실시하여 표제화합물 80mg(수율 76%)을 수득하였다.
FAB (M+H): 524.5, C31H30N50Cl
실시예 91: 1-[1-(2-클로로벤질)-1H-이미다졸-5-일]메틸-3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(91)의 합성
실시예 71-2)에서 수득한 화합물 62mg(0.2 밀리몰)을 디메틸포름아미드 2㎖에 녹이고 0℃에서 수소화나트륨 26mg(0.66 밀리몰)을 가한후 5분간 교반하였다. 여기에 제조예 18-2)에서 수득한 화합물 61mg(0.22 밀리몰)을 첨가하고 상온에서 5시간동안 교반하였다. 용매를 감압증류하여 제거한 후 물 10㎖를 첨가하고 에틸아세테이트 10㎖로 2회 추출하였다. 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시킨후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 디클로로메탄/메탄올=95/5, v/v)를 실시하여 표제화합물 77mg(수율 75%)을 수득하였다.
FAB (M+H): 513.5, C30H29N4O2Cl
실시예 92: 1-[1-(2-플루오로벤질)-1H-이미다졸-5-일]메틸-3-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(92)의 합성
실시예 82-1)에서 수득한 화합물 64mg(0.2 밀리몰)을 디메틸포름아미드 2㎖에 녹이고 0℃에서 수소화나트륨 26mg(0.66 밀리몰)을 가한후 5분간 교반하였다. 여기에 제조예 19-2)에서 수득한 화합물 51mg(0.22 밀리몰)을 첨가하고 상온에서 5시간동안 교반하였다. 용매를 감압증류하여 제거한 후 물 10㎖를 첨가하고 에틸아세테이트 10㎖로 2회 추출하였다. 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시킨 후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제, 디클로로메탄/메탄올=90/10, v/v)를 실시하여 표제화합물 79mg(수율 77%)을 수득하였다.
FAB (M+H): 508, C31H30N50F
실시예 93: 1-[1-(4-메틸벤질)-1H-이미다졸-5-일]메틸-3-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(93)의 합성
실시예 82-1)에서 수득한 화합물 64mg(0.2 밀리몰)을 디메틸포름아미드 2㎖에 녹이고 0℃에서 수소화나트륨 26mg(0.66 밀리몰)을 가한후 5분간 교반하였다. 여기에 제조예 20-2)에서 수득한 화합물 57mg(0.22 밀리몰)을 첨가하고 상온에서 5시간동안 교반하였다. 용매를 감압증류하여 제거한 후 물 10㎖를 첨가하고 에틸아세테이트 10㎖로 2회 추출하였다. 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시킨 후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 디클로로메탄/메탄올=90/10, v/v)를 실시하여 표제화합물 81mg(수율 80%)을 수득하였다.
FAB (M+H): 504, C32H33N50
실시예 94: 1-[1-(4-메틸벤질)-1H-이미다졸-5-일]메틸-3-(모폴린-4-일)카보닐-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(94)의 합성
실시예 63-3)에서 수득한 화합물 62mg(0.2 밀리몰)을 디메틸포름아미드 2㎖에 녹이고 0℃에서 수소화나트륨 26mg(0.66 밀리몰)을 가한후 5분간 교반하였다. 여기에 제조예 20-2)에서 수득한 화합물 57mg(0.22 밀리몰)을 첨가하고 상온에서 5시간동안 교반하였다. 용매를 감압증류하여 제거한 후 물 10㎖를 첨가하고 에틸아세테이트 10㎖로 2회 추출하였다. 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시킨 후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 디클로로메탄/메탄올=95/5, v/v)를 실시하여 표제화합물 80mg(수율 81%)을 수득하였다.
FAB (M+H): 491, C31H30N4O2
실시예 95: 1-[1-(3-메틸벤질)-1H-이미다졸-5-일]메틸-3-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(95)의 합성
실시예 82-1)에서 수득한 화합물 64mg(0.2 밀리몰)을 디메틸포름아미드 2㎖에 녹이고 0℃에서 수소화나트륨 26mg(0.66 밀리몰)을 가한후 5분간 교반하였다. 여기에 제조예 21-2)에서 수득한 화합물 57mg(0.22 밀리몰)을 첨가하고 상온에서 5시간동안 교반하였다. 용매를 감압증류하여 제거한 후 물 10㎖를 첨가하고 에틸아세테이트 10㎖로 2회 추출하였다. 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시킨 후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 디클로로메탄/메탄올=90/10, v/v)를 실시하여 표제화합물 74mg(수율 73%)을 수득하였다.
FAB (M+H) : 504, C32H33N50
실험예 1: Ras 파네실 전이효소 억제능 분석
본 실험에서는 폼프리아노 등의 방법(참조: Pompliano et al., Biochemistry 31, 3800, 1992)의 개선된 방법을 이용하였다. 즉, 유전자 재조합 기술에 의해 제조된 Ras 파네실 전이효소를 사용하였으며, 기질로는 H-Ras(H-Ras-CVLS)와 K-Ras의 카복시말단에 존재하는 다염기성 라이신 도메인을 치환시킨 H-Ras와의 결합단백질(참조: 대한민국 특허출원 제97-14409 호)을 기보고된 방법(참조: Chung et al., Bichimica et Biophysica Acta 1129, 278, 1992)에 따라 정제하여 사용하였다.
효소 반응은 염화칼륨 25mM, 염화마그네슘 25mM, 디티티(DTT) 10mM 및 염화아연 50μM을 함유하는 50㎕의 50mM 소듐히피스 완충용액중에서 수행하였으며, Ras 기질 단백질 1.5μM, 트리튬-파네실 피로 포스페이트 0.15μM 및 파네실 전이효소 4.5nM이 사용되었다. 파네실 전이효소를 첨가하고 37℃에서 30분간 반응을 지속시킨 후 1M 염산을 함유한 에탄올 용액 1㎖를 첨가하여 반응을 정지시켰다. 생성된침전물을 필터바인딩을 위한 호퍼 하베스터(호퍼 #FH 225V)를 사용하여 GF/B 필터에 흡착시킨후, 에탄올을 사용하여 세척하고, 건조시킨 필터의 방사능을 LKB 베타 카운터를 사용하여 측정하였다. 효소의 역가검정은 Ras 기질 단백질과 파네실 효소의 농도가 정량적 역가관계를 나타내는 기질 불포화 상태에서 측정되었으며, 본 발명에 따라 합성된 화합물은 디메틸설폭사이드(DMSO) 용매에 용해시켜 전체 반응액의 5% 이내로 첨가하여 효소 저해능을 평가하였다. 효소 저해능은 시험화합물이 없는 상태에서 Ras 기질 단백질에 도입된 파네실량에 대해 시험화합물 존재하에 측정된 파네실 도입량을 백분율로 표시하였으며, 50%의 효소활성을 저해하는 농도를 각 시험화합물의 IC50으로 결정하였다. 시험화합물의 선택적 저해능을 평가하기 위한 제라닐제라닐 전이효소는 샤버 등의 방법(참조: Schaber et al.J. Biol. Chem., 265, 14701, 1990)을 변형하여 소뇌로부터 정제하여 사용하였으며, 파네실 전이효소 반응과 유사한 조건에서 제라닐제라닐 전이효소의 특이적 기질인 제라닐제라닐 피로 포스페이트와 Ras-CVIL 기질 단백질을 사용하여 실험을 수행하였다. 실험결과는 하기 표 7a 내지 7e에 나타내었다.
실험예 2: 세포내 Ras 파네실 전이효소의 억제효능 분석
본 실험에서는 돌연변이에 의해 형질전환 활성을 갖는 C-Harvey-Ras 단백질을 발현하는 Rat2 세포주 및 K-Ras 카복시 말단의 다염기성 라이신 도메인으로 치환된 H-Ras 결합 단백질로 형질전환된 Rat2 세포주(참조: 대한민국 특허출원 제 97-14409 호)를 사용하였으며, 실험은 드크루 등의 방법(참조: Declue. J. E. etal., Cancer Research, 51, 712, 1991)을 변형시켜 다음과 같이 수행하였다.
형질전환된 Rat2 섬유아세포(fibroblast) 세포주를 60mm 세포배양 디쉬에 디쉬당 3x105세포의 밀도로 분주하여 37℃ 세포배양기에서 48시간동안 배양함으로써 50% 이상의 밀도로 성장시킨 후 시험화합물로 처리하였다. 이때 시험화합물의 용매로는 디메틸설폭사이드(DMSO)를 사용하였으며, 대조군과 시험군 모두 디메틸설폭사이드 농도를 1%로 사용하였다. 시험화합물로 처리한지 4시간이 경과한 후에 배지 1㎖당 150μCi의 방사성동위원소[35S]로 표지된 메티오닌을 첨가하고 20시간 동안 배양한 후 생리적 식염수로 세포를 세척하였다. 냉각된 세포 용해 완충용액(염화마그네슘 5mM, 디티티 1mM, NP40 1%, EDTA 1mM, PMSF 1mM, 루펩틴 2μM, 펩스타틴에이 2μM 및 안티페인 2μM을 포함하는 소듐히피스 완충용액 50mM) 1㎖를 가하여 세포를 용해시킨 후, 세포가 용해되어있는 상등액을 고속원심분리(12,000g x 5분)에 의해 수득하였다. 상등액의 방사성 동위원소 표지량을 측정하여 면역침전 반응시 정량적 결과를 얻을수 있도록 표준화하였다. 그 후, 반응액에 Ras 단백질에 특이적 결합을 하는 단일클론항체, Y13-259(참조: Furth, M.E.et al., J. Virol., 43, 294, 1982)를 가하고 4℃에서 15시간동안 반응시켰다. 이 용액에 다시 고트에서 유래된 쥐의 면역글로블린에 대한 항체가 결합된 Protein A-아가로즈 현탁액을 가하여 1시간동안 4℃에서 반응시킨 후 면역반응 침전물로부터 비특이적 결합물을 제거하기 위해 완충용액(염화나트륨 50mM, 소듐 디옥시콜레이트 0.5%, NP40 0.5% 및 SDS 0.1%를 포함하는 트리스 클로라이드 50mM 완충용액)으로 세척하였다. 전기영동방법을 사용하여 침전물을 분석하기 위해, 침전물을 전기영동 시료 완충액에 가하여 끓인 후 13.5%의 SDS 폴리아크릴아미드 겔을 사용하여 전기영동을 수행하였다. 전기영동후 겔을 고정시키고 건조시킨 후 X-ray 필름에 감광시켜 현상인화하였다. 세포내 Ras 파네실 전이효소의 억제효능은 Ras 단백질의 파네실이 결합된 밴드와 결합되지 않은 밴드의 강도를 측정하여 파네실 결합이 50% 저해된 시험화합물의 농도(CIC50)로 나타내었다. 하기 표 7a 내지 7e 에는 본 발명에 따른 대표적인 화합물들의 억제효능을 나타내었다. 여기서 IC50은 실험예 1을 수행한 결과 얻어진 데이터이고 CIC50은 실험예 2를 수행한 결과 얻어진 데이터이다.
[표 7a]
[표 7b]
[표 7c]
[표 7d]
[표 7e]

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체 :
    화학식 1
    상기식에서
    n1은 1 내지 4의 정수를 나타내고,
    X는 0 또는 S를 나타내며,
    A 는 수소; C3-C7-사이클로알킬 또는 C1-C4-알콕시에 의해 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1-C10-알킬; 또는 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, 아미노티오카보닐, C1-C4-알콕시, 페녹시 또는 C1-C4-알킬에 의해 치환되거나 비치환된 벤질을 나타내고,
    B 는 수소; 또는 하이드록시, 머캅토, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오 또는 페닐에 의해 치환되거나 비치환된 C1-C4-알킬을 나타내며,
    C 는 페닐에 의해 치환되거나 비치환된 C1-C4-알킬을 나타내거나; 하기 구조식의 그룹중 선택된 어느 하나를 나타내고,
    여기에서 R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 할로겐, 시아노, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, 아미노티오카보닐, 하이드록시, 페닐 또는 페녹시를 나타내며,
    D 는 아미노산 잔기 또는 아미노산 잔기의 C1-C4-알킬에스테르를 나타내거나; 하기 구조식의 그룹중 선택된 어느 하나를 나타내고,
    여기에서
    R3및 R4는 각각 독립적으로 수소; 할로겐; 하이드록시; 시아노; C1-C4-알킬; C1-C4-알콕시; C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬; C1-C4-알킬티오; C1-C4-알킬설포닐; C1-C4-알킬티오-C1-C4-알킬; C1-C4-알킬티오-C1-C4-알킬옥시; 페닐; 또는 페닐에 의해 치환된 옥시, 티오, 설포닐 또는 C1-C4-알킬을 나타내며,
    Y 는 O, S, SO2, C=O, C=S를 나타내거나, C1-C4-알킬 또는 하이드록시에 의해 치환되거나 비치환된 CH2또는 NH를 나타내고,
    n2는 1 내지 3 의 정수를 나타내며,
    R5및 R6은 각각 독립적으로 수소; 페닐; 페닐 또는 시아노페닐에 의해 치환 되거나 비치환된 C1-C4-알킬; 또는을 나타내고, 여기에서 n3는 2 내지 4의 정수를 나타내며, Z 는 O, S 또는 SO2를 나타내고, R7은 수소 또는 C1-C4-알킬을 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    n1은 1 내지 3의 정수를 나타내고,
    X는 O 또는 S를 나타내며,
    A 는 수소, C5-C6-사이클로알킬 또는 C1-C4-알콕시에 의해 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1-C10-알킬, 4-브로모벤질, 또는 4-시아노벤질을 나타내고,
    B는 수소, C1-C4-알킬, 또는 벤질을 나타내며,
    C는 하기 구조식의 그룹중 선택된 어느 하나를 나타내고,
    여기에서 R1및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4-알킬을 나타내며,
    D 는 메티오닌 또는 루신 잔기 또는 이들 아미노산 잔기의 C1-C4-알킬에스테르를 나타내거나; 하기 구조식의 그룹중 선택된 어느 하나를 나타내고,
    여기에서
    R3및 R4는 각각 독립적으로 수소; 할로겐; 시아노; C1-C4-알킬; C1-C4-알콕시; C1-C4-알킬티오-C1-C4-알킬; C1-C4-알킬티오-C1-C4-알킬옥시; 페닐; 또는 페닐에 의해 치환된 옥시 또는 C1-C4-알킬을 나타내며,
    Y 는 O, S, SO2, C=O 를 나타내거나, C1-C4-알킬 또는 하이드록시에 의해 치환되거나 비치환된 CH2또는 NH를 나타내고,
    n2는 1 또는 2를 나타내며,
    R5및 R6은 각각 독립적으로 수소; 페닐; 페닐 또는 4-시아노페닐에 의해 치환되거나 비치환된 C1-C4-알킬; 또는 하이드록시 또는 C1-C4-알콕시에 의해 치환된 C2-C4-직쇄알킬을 나타내는 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    1-(1H-이미다졸-4-일)메틸-4-(나프탈렌-1-일)-3-(티오펜-2-일)카보닐-1H-피롤(1),
    1-(1H-이미다졸-4-일)메틸-4-(나프탈렌-1-일)-3-(티오펜-3-일)카보닐-1H-피롤(2),
    3-벤조일-1-(1H-이미다졸-4-일)메틸-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(3),
    3-(2-브로모벤조일)-1-(1H-이미다졸-4-일)메틸-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(4),
    3-(3-브로모벤조일)-1-(1H-이미다졸-4-일)메틸-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(5),
    3-(4-브로모벤조일)-1-(1H-이미다졸-4-일)메틸-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(6),
    1-(1H-이미다졸-4-일)메틸-3-(2-메틸벤조일)-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(7),
    1-(1H-이미다졸-4-일)메틸-3-(3-메틸벤조일)-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(8),
    1-(1H-이미다졸-4-일)메틸-3-(4-메틸벤조일)-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(9),
    1-(1H-이미다졸-4-일)메틸-3-(3-메톡시벤조일)-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(10),
    1-(1H-이미다졸-4-일)메틸-3-(4-메톡시벤조일)-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(11),
    3-(2-클로로벤조일)-1-(1H-이미다졸-4-일)메틸-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(12),
    3-(4-클로로벤조일)-1-(1H-이미다졸-4-일)메틸-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(13),
    3-(2,4-디클로로벤조일)-1-(1H-이미다졸-4-일)메틸-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤 (14),
    3-(4-플루오로벤조일)-1-(1H-이미다졸-4-일)메틸-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(15),
    3-(2,4-디플루오로벤조일)-1-(1H-이미다졸-4-일)메틸-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤 (16),
    3-(4-시아노벤조일)-1-(1H-이미다졸-4-일)메틸-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(17),
    1-(1H-이미다졸-4-일)메틸-3-(4-메틸티오메틸벤조일)-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(18),
    1-(1H-이미다졸-4-일)메틸-3-[4-(2-메틸티오에틸)벤조일]-4-(나프탈렌-1-일 )-1H-피롤(19),
    1-(1H-이미다졸-4-일)메틸-3-[4-(2-메틸티오에톡시)벤조일]-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(20),
    1-(1H-이미다졸-4-일)메틸-3-(3-메틸티오메틸벤조일)-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(21),
    1-(1H-이미다졸-4-일)메틸-4-(나프탈렌-1-일)-3-(3-페닐벤조일)-1H-피롤(22),
    1-(1H-이미다졸-4-일)메틸-4-(나프탈렌-1-일)-3-(4-페닐벤조일)-1H-피롤(23),
    1-(1H-이미다졸-4-일)메틸-4-(나프탈렌-1-일)-3-(4-페녹시벤조일)-1H-피롤(24),
    3-(4-벤질벤조일)-1-(1H-이미다졸-4-일)메틸-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(25),
    1-(1H-이미다졸-4-일)메틸-4-(나프탈렌-1-일)-3-(나프탈렌-1-일)카보닐-1H-피롤(26),
    1-(1H-이미다졸-4-일)메틸-3-(4-메틸벤조일)-4-(1-메틸인돌-3-일)-1H-피롤(27),
    5-n-부틸-3-(2,4-디클로로벤조일)-1-(1H-이미다졸-4-일)메틸-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(28),
    5-벤질-3-(2,4-디클로로벤조일)-1-(1H-이미다졸-4-일)메틸-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(29),
    1-[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]메틸-4-(나프탈렌-1-일)-3-(티오펜-2-일)카보닐-1H-피롤(30),
    1-[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]메틸-4-(나프탈렌-1-일)-3-(티오펜-3-일)카보닐-1H-피롤(31),
    3-벤조일-1-[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]메틸-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(32),
    3-(3-브로모벤조일)-1-[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]메틸-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(33),
    3-(4-브로모벤조일)-1-[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]메틸-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(34),
    3-(4-플루오로벤조일)-1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(35),
    1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸-4-(나프탈렌-1-일)-3-(4-페녹시벤조일)-1H-피롤(36),
    (S)-1-(1H-이미다졸-4-일)메틸-3-[N-(1-메톡시카보닐-3-메틸티오)프로필]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(37),
    (S)-3-[N-(1-하이드록시카보닐-3-메틸티오)프로필]카바모일-1-(1H-이미다졸-4-일)메틸-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(38),
    1-(1H-이미다졸-4-일)메틸-4-(나프탈렌-1-일)-3-(N-페닐)카바모일-1H-피롤(39),
    3-(N-벤질)카바모일-1-(1H-이미다졸-4-일)메틸-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(40),
    1-(1H-이미다졸-4-일)메틸-4-(나프탈렌-1-일)-3-(피페리딘-1-일)카보닐-1H-피롤(41),
    1-(1H-이미다졸-4-일)메틸-3-(모폴린-4-일)카보닐-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(42),
    1-(1H-이미다졸-4-일)메틸-4-(나프탈렌-1-일)-3-(티아모폴린-4-일)카보닐-1H-피롤(43),
    3-(1,1-디옥소티아모폴린-4-일)카보닐-1-(1H-이미다졸-4-일)메틸-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(44),
    1-(1H-이미다졸-4-일)메틸-4-(나프탈렌-1-일)-3-(피페라진-1-일)카보닐-1H-피롤(45),
    1-(1H-이미다졸-4-일)메틸-3-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(46),
    1-(1H-이미다졸-4-일)메틸-4-(나프탈렌-1-일)-3-(티아졸리딘-3-일)카보닐-1H-피롤(47),
    3-(4-하이드록시피페리딘-1-일)카보닐-1-(1H-이미다졸-4-일)메틸-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(48),
    1-(1H-이미다졸-4-일)메틸-4-(나프탈렌-1-일)-3-(4-옥소피페리딘-1-일)카보닐-1H-피롤(49),
    3-[N-(2-하이드록시에틸)]카바모일-1-(1H-이미다졸-4-일)메틸-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(50),
    3-[N-(2-하이드록시에틸)-N-메틸]카바모일-1-(1H-이미다졸-4-일)메틸-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(51),
    1-(1H-이미다졸-4-일)메틸-3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(52),
    1-(1H-이미다졸-4-일)메틸-3-(모폴린-4-일)카보닐-4-(퀴놀린-4-일)-1H-피롤(53),
    4-(1,2-디하이드로아세나프탈렌-5-일)-1-(1H-이미다졸-4-일)메틸-3-(모폴린-4-일)카보닐-1H-피롤(54),
    3-[N-(4-시아노벤질)]카바모일-1-(1H-이미다졸-4-일)메틸-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(55),
    1-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸-3-(모폴린-4-일)카보닐-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(56),
    (S)-1-[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]메틸-3-[N-(1-메톡시카보닐-3-메틸티오)프로필]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(57),
    (S)-1-[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]메틸-3-[N-(1-하이드록시카보닐-3-메틸티오)프로필]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(58),
    (S)-1-[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]메틸-3-[N-(1-메톡시카보닐-3-메틸)부틸]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(59),
    (S)-1-[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]메틸-3-[N-(1-하이드록시카보닐-3-메틸)부틸]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(60),
    1-[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]메틸-3-(모폴린-4-일)카보닐-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(61),
    1-[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]메틸-3-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(62),
    1-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]-3-(모폴린-4-일)카보닐-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(63),
    (S)-1-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-3-[N-(1-메톡시카보닐-3-메틸티오)프로필]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(64),
    (S)-3-[N-(1-하이드록시카보닐-3-메틸티오)프로필]카바모일-1-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(65),
    1-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-3-(모폴린-4-일)카보닐-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(66),
    1-[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]메틸-3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(67),
    1-[1-(4-브로모벤질)-1H-이미다졸-5-일]메틸-3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(68),
    1-[1-(4-브로모벤질)-1H-이미다졸-5-일]메틸-3-(모폴린-4-일)카보닐-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(69),
    1-[1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일]메틸-3-(모폴린-4-일)티오카보닐-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(70),
    3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-1-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(71),
    1-(1-이소부틸-1H-이미다졸-5-일)메틸-3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(72),
    1-(1-사이클로헥실메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸-3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(73),
    3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1-(1-펜틸-1H-이미다졸-5-일)메틸-1H-피롤(74),
    3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1-(1-옥틸-1H-이미다졸-5-일)메틸-1H-피롤(75),
    1-(1-데실-1H-이미다졸-5-일)메틸-3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(76),
    3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-1-[1-(3-메틸부틸)-1H-이미다졸-5-일]메틸-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(77),
    1-[1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-5-일]메틸-3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(78),
    3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-1-[1-(3-메톡시프로필)-1H-이미다졸-5-일]메틸-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(79),
    1-[1-(3-에톡시프로필)-1H-이미다졸-5-일]메틸-3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(80),
    1-[1-(3-이소프로폭시프로필)-1H-이미다졸-5-일]메틸-3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(81),
    1-[1-(4-브로모벤질)-1H-이미다졸-5-일]메틸-3-[4-메틸피페라진-1-일]카보닐-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(82),
    1-[1-(4-클로로벤질)-1H-이미다졸-5-일]메릴-3-[4-메틸피페라진-1-일]카보닐-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(83),
    1-[1-(4-플루오로벤질)-1H-이미다졸-5-일]메틸-3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(84),
    1-[1-(4-플루오로벤질)-1H-이미다졸-5-일]메틸-3-[4-메틸피페라진-1-일]카보닐-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(85),
    1-[1-(4-메톡시벤질)-1H-이미다졸-5-일]메틸-3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(86),
    1-[1-(4-메톡시벤질)-1H-이미다졸-5-일]메틸-3-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(87),
    1-[1-(3-클로로벤질)-1H-이미다졸-5-일]메틸-3-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(88),
    1-[1-(3-클로로벤질)-1H-이미다졸-5-일]메틸-3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(89),
    1-[1-(2-클로로벤질)-1H-이미다졸-5-일]메틸-3-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(90),
    1-[1-(2-클로로벤질)-1H-이미다졸-5-일]메틸-3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸]카바모일-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(91),
    1-[1-(2-플루오로벤질)-1H-이미다졸-5-일]메틸-3-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(92),
    1-[1-(4-메틸벤질)-1H-이미다졸-5-일]메틸-3-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(93),
    1-[1-(4-메틸벤질)-1H-이미다졸-5-일]메틸-3-(모폴린-4-일)카보닐-4-(나프탈렌-1-일-1H-피롤(94), 또는
    1-[1-(3-메틸벤질)-1H-이미다졸-5-일]메틸-3-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(95)인 화합물.
  4. 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 반응시킨 후 트리플루오로아세트산의 존재하에 보호기를 제거하여 하기 화학식 1a의 화합물을 제조함을 특징으로하여 제 1 항에 정의된 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법:
    화학식 2
    화학식 3
    화학식 1a
    상기식에서
    n1, B, C, D는 제 1 항에서 정의한 바와 같고,
    Tr 은 트리틸을 나타낸다.
  5. 하기 화학식 8의 화합물 :
    화학식 8
    상기식에서 A, n1, B 및 C는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  6. 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 유효성분으로 제 1 항에 따르는 화합물을 함유하는 항암제 조성물.
  7. 하기 화학식 4의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 1b의 화합물을 제조함을 특징으로하여 제 1 항에 정의된 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법:
    화학식 4
    화학식 3
    화학식 1b
    상기식에서
    n1, B, C, D는 제 1 항에서 정의한 바와 같고,
    A' 는 제 1 항에 정의된 A와 동일하나, 단 수소는 제외된다.
  8. 하기 화학식 5의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 반응시키고 트리플루오로아세트산의 존재하에 보호기를 제거하여 하기 화학식 6의 화합물을 제조한 다음 수첨반응을 수행하여 하기 화학식 1c의 화합물을 제조함을 특징으로하여 제 1 항에 정의된 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법:
    화학식 5
    화학식 3
    화학식 6
    화학식 1c
    상기식에서
    B, C, D는 제 1 항에서 정의한 바와 같고,
    Tr 은 트리틸을 나타낸다.
  9. 하기 화학식 7의 화합물을 가수분해시켜 하기 화학식 8의 화합물을 제조한 다음 하기 화학식 9의 화합물과 커플링시켜 하기 화학식 1d의 화합물을 제조함을 특징으로하여 제 1 항에 정의된 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법:
    화학식 7
    화학식 8
    화학식 9
    HNR5R6
    화학식 1d
    상기식에서
    A, n1, B, C, R5, R6는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  10. 하기 화학식 1e 화합물의 카보닐그룹을 황화제 존재하에 티오카보닐 그룹으로 전환시켜 하기 화학식 1f의 화합물을 제조함을 특징으로하여 제 1 항에 정의된 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법 :
    화학식 1e
    화학식 1f
    상기식에서
    A, n1, B, C, D는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
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5쪽 그림, Med Chem Res, 7(2), 1997, 89~108 *

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