KR100379596B1 - The method of preparing for urinary calculus lithiasis for treatment - Google Patents
The method of preparing for urinary calculus lithiasis for treatment Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 주성분인 구연산칼륨 110g~130g, 구연산30~40g을 함유하도록 정제수 150-250㎖에 용해하고, 구연산나트륨0.5 ~ 1g, 황산마그네슘 0.5-5g을 첨가 용해 후, 과당 또는 솔비톨 50-250g과 아스파탐 또는 스테비오사이드 1.5-5g에서 선택된 어느하나의 화합물을 혼합한 다음, 안식향산나트륨, 파라옥시안식향산메틸, 파라옥시안식향산프로필에서 선택된 하나의 화합물 또는 둘이상의 화합물 0.5g과, 향미제로 딸기향 또는 체리향 1.5g을 사용하여 제조하는 구연산칼륨을 주제로 한 경구용 요로결석치료제의 제조방법에 관한 것이다.The present invention is dissolved in 150-250 ml of purified water so as to contain 110 g to 130 g of potassium citrate as the main component and 30 to 40 g of citric acid, and after adding and dissolving 0.5 to 1 g of sodium citrate and 0.5-5 g of magnesium sulfate, 50-250 g of fructose or sorbitol and Mix any one compound selected from aspartame or stevioside 1.5-5g, then 0.5 g of one or more compounds selected from sodium benzoate, methyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, and strawberry or cherry flavor as a flavoring agent. The present invention relates to a method for preparing oral urinary tract stones based on potassium citrate prepared using 1.5 g.
Description
본 발명은 구연산칼륨을 주제로 경구용 요료결석치료제의 제조방법에 관한 것으로서, 좀 더 구체적으로 본 발명은 구연산칼륨 및 구연산을 과당 및 솔비톨에 완전히 용해시킬수 있도록 용해보조제를 첨가하여 환자들이 섭취가 용이할뿐만 아니라 제제학적으로 안정성을 보장하여 요로결석을 효과적으로 치료할 수 있으며, 유통기간을 극대화 할수 있는 구연산칼륨을 주제로 경구용 요료결석치료제의 제조방법에 관한 것이다.The present invention relates to a method for preparing oral urine stones for treatment with potassium citrate as a subject, and more specifically, the present invention is easy to consume by adding a dissolution aid to completely dissolve potassium citrate and citric acid in fructose and sorbitol. In addition, it is possible to effectively treat urolithiasis by ensuring the stability of the pharmaceutical formulations, and relates to a method of manufacturing oral urolithiasis treatment based on potassium citrate to maximize the shelf life.
요로결석은 생활수준의 향상과 식생활의 변화로 꾸준히 증가하는 선진국형 증상으로 비뇨기과를 방문하는 환자의 약 25% 이상을 차지할 정도로 비뇨기과에서 흔한 질병이다. 이들 요석을 구성하는 주요성분은 칼슘, 수산, 인산, 요산이며, 드물게는 인산마그네슘암모늄염, 시스틴 등이 있다. 요석은 이러한 성분들이 뇨중에 과다하게 배출되는 경우 쉽게 형성될 수 있으며, 이들의 결정화와 결정을 촉진하는 인자로는 뇨의 산도, 요로감염, 요로정체등을 들수 있다. 이러한 요로결석이 발생하면 가장 흔한 증상이 산통(colic)과 혈뇨의 발생이다. 산통은 급작스러운 요로폐색으로 인한 집뇨계 근육의 과도한 연동증강과 신피막, 신우에 의해서 발생된다.이러한 통증은 등, 옆구리, 복부등에 나타나며 그 정도가 매우 심해 환자의 고통은 말로 표현할 수 없다. 통증은 지속적 또는 간헐적인 양상을 보이며 오심, 구토, 혈뇨를 동반하며 기타 배뇨장애나 배뇨통을 일으키는 수도 있다.Urinary tract stones are an advanced national condition that is steadily increasing due to improved living standards and changes in diet, and is a common disease in urology, accounting for more than 25% of patients visiting urology. The main constituents of these stones are calcium, oxalic acid, phosphoric acid and uric acid. Rarely, magnesium ammonium phosphate salt, cystine and the like are used. Urinary stones can be easily formed when these components are excreted in urine excessively, and the factors that promote their crystallization and crystallization include urine acidity, urinary tract infection, and urinary tract stagnation. The most common symptom of urinary tract stones is the development of colic and hematuria. Colic is caused by excessive peristalsis of the urinary tract muscles due to sudden urinary tract obstruction, renal capsules, and pyelonephritis. These pains appear on the back, side, abdomen, and so on, and the pain of the patient cannot be expressed verbally. Pain may be persistent or intermittent, accompanied by nausea, vomiting, hematuria, and other urination disorders or urination pain.
일반적으로 결석은 생성부위에 따라 신장결석, 요관결석, 방광결석 등으로 구분되며 이들의 치료법으로 많이 사용되는 방법으로는 비침습적인 결석 분쇄방법인 체외충격파 쇄석술법, 1-2cm 가량의 피부절개를 통해 내시경을 투입하여 결석을 제거하는 경피적쇄석술법과 개복수술에 의해 결석을 제거하는 방법등이 사용되고 있다. 그러나 이들의 효과적인 치료방법에도 불구하고 결석의 재발율은 70-80%에 이르고 있어 치료후 약물요법에 대한 대안이 필요불가결하게 되었다. 그러나 결석의 치료에 효과가 있다는 구연산칼륨과 구연산은 1회 유효섭취량이 너무 많아 환자들에게 섭취하는데 어려움이 있을뿐만 아니라 적절한 제제에 대한 연구도 시급한 실정이었다. 따라서 국내에서도 이러한 치료제의 개발이 시도되었으나 제조상의 문제점으로 인해 개발이 안된 실정이었다.In general, stones are classified into kidney stones, ureter stones, and bladder stones according to the generation site.The most commonly used methods of treatment include extracorporeal shock wave lithotripsy, a 1-2 cm skin incision. Transcutaneous lithotripsy, which removes stones by using an endoscope, and methods of removing stones by laparotomy are used. However, despite these effective treatments, the recurrence rate of the stones is 70-80%, which is an inevitable alternative to post-treatment drug therapy. However, potassium citrate and citric acid, which are effective in the treatment of stones, are difficult to consume in patients due to the large amount of one-time effective intake. Therefore, the development of such a therapeutic agent was attempted in Korea, but it was not developed due to manufacturing problems.
상기와 같은 문제점을 해결하고자, 본 발명자는 이러한 필요성에 따라 요로결석의 치료에 효과가 있는 치료제를 개발, 완료함으로써 요로결석 환자들이 섭취하기 편리하도록 제형을 액제화하는데 성공하였으며, 감미제, 안정화제, 착향제, 고미억제제를 첨가하여 환자들이 섭취하기 편리하도록 제제화 하였다. 또한 약사법에허용된 방부제인 파라벤계의 화합물을 수용액에 용해시켜 안정성이 확보될 수 있는 제조방법도 아울러 개발함으로써 국내외 요로결석 환자의 치료에 기여하고자 본 발명을 완성하게 되었다.In order to solve the above problems, the present inventors have developed and completed the formulation to facilitate the ingestion of patients with urolithiasis by developing and completing a therapeutic agent that is effective in treating urolithiasis according to such necessity. Flavoring agents and high-density inhibitors were added to make it convenient for patients to consume. In addition, the present invention has been completed to contribute to the treatment of patients with urinary tract stones at home and abroad by developing a manufacturing method capable of ensuring stability by dissolving a paraben-based compound, which is a preservative allowed in pharmacology, in an aqueous solution.
따라서 본 발명의 목적은 구연산칼륨, 구연산을 주성분으로 함유하고, 여기에 감미제, 고미억제제, 향미제, 방부제, 안정화제 등에서 선택된 1종 이상의 보조성분을 가하고 여기에 물을 적당량 가하여 멸균하거나 통상의 복용형태의 제형으로 하여 얻어지는 신규의 구연산칼륨을 주제로 한 경구용 요료결석 치료제의 제조방법을 제공하는 것이다.Therefore, an object of the present invention is to contain potassium citrate, citric acid as a main component, to which one or more auxiliary ingredients selected from sweeteners, high-density inhibitors, flavoring agents, preservatives, stabilizers, etc. are added thereto, and an appropriate amount of water is added thereto to sterilize or take a conventional dose. The present invention provides a method for producing an oral urinary stone therapeutic agent based on the novel potassium citrate obtained in the form of a dosage form.
상기와 같은 목적을 달성하고자, 본 발명에 사용될 수 있는 감미제는 과당, 이성화당, 맥아당, 올리고당, 만니톨, 솔비톨, 아스파탐, 스테비오사이드 및 기타 통상의 감미제를 사용할수 있으며, 본 방법에는 주성분으로 구연산칼륨을 110㎖당 20~30g 과 구연산을 100㎖당 5~10g 이상을 함유하고 용해보조제 또는 안정화제로 프로필렌글리콜, 트윈 20, 구연산나트륨을, 감미제로 과당, 솔비톨, 아스파탐, 스테비오사이드, 방부제로 안식향산나트륨, 파라옥시안식향산메틸, 파라옥시안식향산프로필, 디하이드로초산나트륨, 착향제로 딸기 및 체리향을 사용하여 제조시 용해방법 및 첨가순서에 의해 주성분 및 보조성분의 용해성을 극대화시켜 제제학적으로 안정성을 보장할수 있는 구연산칼륨을 주제로 한 경구용 요로결석치료제의 제조방법에 관한 것이다.In order to achieve the above object, sweeteners that can be used in the present invention may be fructose, isomerized sugar, maltose, oligosaccharides, mannitol, sorbitol, aspartame, stevioside and other conventional sweeteners, and in this method potassium citrate as a main component 20 to 30g per 110ml and citric acid more than 5 to 10g per 100ml When using strawberry and cherry fragrance as a flavor, methyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, sodium dihydroacetate, and flavoring agents, the solubility of the main and auxiliary ingredients is maximized by the dissolution method and the order of addition. The present invention relates to a method for preparing oral urinary tract stones based on potassium citrate.
본 발명에 사용되는 안정화제 및 용해보조제로는 프로필렌글리콜, 트윈 20, 구연산나트륨 등에서 선택된 어느하나의 화합물이거나, 기타 통상 사용되는 안정화제이다.Stabilizers and dissolution aids used in the present invention are any compound selected from propylene glycol, tween 20, sodium citrate, and the like, or other commonly used stabilizers.
본 발명에 사용되는 착향제로는 오렌지향, 딸기향, 체리향, 파인애플향, 포도향 등 및 이들의 엣센스에서 선택된 어느하나의 화합물이 사용될 수 있다.As the flavoring agent used in the present invention, any one compound selected from orange flavor, strawberry flavor, cherry flavor, pineapple flavor, grape flavor and the like and their essences may be used.
본 발명에 사용할 수 있는 방부제는 안식향산, 안식향산나트륨, 메칠파라벤, 프로필파라벤, 디하이드로초산 및 기타 의약품에 통상 사용되는 방부제에서 선택된 하나의 화합물을 사용할 수 있다.Preservatives that can be used in the present invention may use one compound selected from preservatives commonly used in benzoic acid, sodium benzoate, methylparaben, propylparaben, dihydroacetic acid and other pharmaceuticals.
본 발명은 요로결석치료에 효과가 있는 액제 및 통상의 제제를 제조하는 방법으로 특히, 액제 500㎖를 제조 시 주성분인 구연산칼륨 110~130g, 구연산30~40g을 함유하도록 정제수 150-250㎖에 용해하고 여기에 용해보조제로 구연산나트륨0.5-1g을, 고미억제제로서 황산마그네슘 0.5-5g을 첨가 용해 후 감미제로 과당 또는 솔비톨 50-250g 혼합하거나, 아스파탐 또는 스테비오사이드 1.5-5g을 혼합하고 방부제로 안식향산나트륨, 파라옥시안식향산메틸, 파라옥시안식향산프로필에서 선택된 하나의 화합물 또는 하나의상의 화합물을 0.5g, 향미제로 딸기향 또는 체리향 1.5g를 사용하여 제조한 것이다. 즉, 이들의 첨가시 고형분 함량이 과량임을 고려하여 완전한 용해를 위하여 용해도 증가의 일환으로 다음과 같이 제조하였다.The present invention is a method of preparing a liquid and a conventional formulation effective in treating urolithiasis, in particular, 500 ml of the solution is dissolved in 150-250 ml of purified water to contain 110-130 g of potassium citrate and 30-40 g of citric acid, which are the main components in the preparation. Add 0.5-1 g of sodium citrate as a dissolution aid and 0.5-5 g of magnesium sulfate as a high inhibitor. , 0.5 mg of one compound selected from methyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate or one phase is prepared by using strawberry or cherry flavor as a flavoring agent. In other words, considering the fact that the solid content is excessive in the addition thereof was prepared as follows as part of the solubility increase for complete dissolution.
500㎖ 액제 제조시 제조 방법의 계통도Schematic diagram of manufacturing method when preparing 500 ml liquid
↓·구연산칼륨, 구연산, 용해보조제 혼합↓ · Potassium citrate, citric acid, dissolution aid mixture
↓·정제수 150-250㎖ 첨가↓ ・ 150-250 ml of purified water is added
↓·별도의 용기에 황산마그네슘을 소량의 정제수에 용해↓ · Magnesium sulfate is dissolved in a small amount of purified water in a separate container
↓·감미료(과당, 솔비톨) 100-200g 서서히 혼합↓ ・ 100-200 g of sweetener (fructose, sorbitol) mixed slowly
↓·필요시 아스파탐, 스테비오사이드 첨가↓ · Add Aspartame and Stevioside if necessary
↓·방부제, 착향제, 착색제를 차례로 첨가↓ ・ Adding preservative, flavoring agent, coloring agent
↓·안정화제 첨가↓ ・ stabilizer addition
↓·여과↓ · filtration
↓·멸균↓ · sterilization
↓·충진↓ ・ Fill
이하 실시예를 통하여 본발명을 상세히 설명하고자 한다.Through the following examples will be described in detail the present invention.
실시예1Example 1
구연산칼륨 110g110 g potassium citrate
구연산 33.4gCitric acid 33.4g
액상과당 50-250gLiquid fructose 50-250 g
황산마그네슘 2.5gMagnesium sulfate 2.5g
파라옥시안식향산메칠 350mgParaoxybenzoic Acid 350mg
파라옥시안식향산프로필 150mg150 mg of paraoxybenzoate
적색 40호 20mgRed 40, 20 mg
황색 4호 5mgYellow No. 4 5mg
딸기향 1.5gStrawberry Flavor 1.5g
프로필렌글리콜 1.5-5㎖Propylene Glycol 1.5-5ml
에탄올 적량Ethanol
정제수 적량Purified water
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500㎖500 ml
상기의 성분을 통상의 액제의 제조방법에 따라서 제조하고 500㎖ 용량의 병에 충진하고 필요에 따라 멸균시켜 구연산칼륨을 주제로 한 경구용 요로결석치료제를 제조하였다.The above components were prepared according to a conventional method for preparing a liquid, and filled into a 500 ml bottle and sterilized as needed to prepare an oral urinary tract stone treatment based on potassium citrate.
실시예2Example 2
구연산칼륨 110g110 g potassium citrate
구연산 33.4gCitric acid 33.4g
솔비톨 50-250gSorbitol 50-250g
황산마그네슘 1-5gMagnesium sulfate 1-5g
파라옥시안식향산메칠 350mgParaoxybenzoic Acid 350mg
파라옥시안식향산프로필 150mg150 mg of paraoxybenzoate
적색 40호 20mgRed 40, 20 mg
황색 4호 5mgYellow No. 4 5mg
딸기향 1.5gStrawberry Flavor 1.5g
프로필렌글리콜 1.5-5㎖Propylene Glycol 1.5-5ml
에탄올 적량Ethanol
정제수 적량Purified water
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500㎖500 ml
상기의 성분을 실시예 1의 방법에 따라 구연산칼륨을 주제로 한 경구용 요로결석치료제를 제조하였다.According to the method of Example 1, oral urinary tract stones based on potassium citrate were prepared.
실시예3Example 3
구연산칼륨 110g110 g potassium citrate
구연산 33.4gCitric acid 33.4g
액상과당 50-250gLiquid fructose 50-250 g
황산마그네슘 2.5gMagnesium sulfate 2.5g
안식향산나트륨 500mgSodium Benzoate 500mg
적색 40호 20mgRed 40, 20 mg
황색 4호 5mgYellow No. 4 5mg
딸기향 1.5gStrawberry Flavor 1.5g
프로필렌글리콜 1.5-5㎖Propylene Glycol 1.5-5ml
에탄올 적량Ethanol
정제수 적량Purified water
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500㎖500 ml
상기의 성분을 실시예 1의 방법에 따라 구연산칼륨을 주제로 한 경구용 요로결석치료제를 제조하였다.According to the method of Example 1, oral urinary tract stones based on potassium citrate were prepared.
실시예4Example 4
구연산칼륨 110g110 g potassium citrate
구연산 33.4gCitric acid 33.4g
솔비톨 50-250gSorbitol 50-250g
황산마그네슘 2.5gMagnesium sulfate 2.5g
안식향산나트륨 500mgSodium Benzoate 500mg
적색 40호 20mgRed 40, 20 mg
황색 4호 5mgYellow No. 4 5mg
딸기향 1.5gStrawberry Flavor 1.5g
프로필렌글리콜 1.5-5㎖Propylene Glycol 1.5-5ml
에탄올 적량Ethanol
정제수 적량Purified water
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500㎖500 ml
상기의 성분을 실시예 1의 방법에 따라 구연산칼륨을 주제로 한 경구용 요로결석치료제를 제조하였다.According to the method of Example 1, oral urinary tract stones based on potassium citrate were prepared.
실시예5Example 5
구연산칼륨 110g110 g potassium citrate
구연산 33.4gCitric acid 33.4g
액상과당 50-250gLiquid fructose 50-250 g
구연산나트륨 0.5-2.5gSodium citrate0.5-2.5g
안식향산나트륨 500mgSodium Benzoate 500mg
적색 40호 20mgRed 40, 20 mg
황색 4호 5mgYellow No. 4 5mg
딸기향 1.5gStrawberry Flavor 1.5g
프로필렌글리콜 1.5-5㎖Propylene Glycol 1.5-5ml
에탄올 적량Ethanol
정제수 적량Purified water
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500㎖500 ml
상기의 성분을 실시예 1의 방법에 따라 구연산칼륨을 주제로 한 경구용 요로결석치료제를 제조하였다.According to the method of Example 1, oral urinary tract stones based on potassium citrate were prepared.
실시예6Example 6
구연산칼륨 110g110 g potassium citrate
구연산 33.4gCitric acid 33.4g
솔비톨 50-250gSorbitol 50-250g
구연산나트륨 0.5-2.5gSodium citrate0.5-2.5g
안식향산나트륨 500mgSodium Benzoate 500mg
적색 40호 20mgRed 40, 20 mg
황색 4호 5mgYellow No. 4 5mg
딸기향 1.5gStrawberry Flavor 1.5g
프로필렌글리콜 1.5-5㎖Propylene Glycol 1.5-5ml
에탄올 적량Ethanol
정제수 적량Purified water
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500㎖500 ml
상기의 성분을 실시예 1의 방법에 따라 구연산칼륨을 주제로 한 경구용 요로결석치료제를 제조하였다.According to the method of Example 1, oral urinary tract stones based on potassium citrate were prepared.
실시예7Example 7
구연산칼륨 110g110 g potassium citrate
구연산 33.4gCitric acid 33.4g
아스파탐 1.5-5gAspartame 1.5-5g
구연산나트륨 0.5-2.5gSodium citrate0.5-2.5g
안식향산나트륨 500mgSodium Benzoate 500mg
적색 40호 20mgRed 40, 20 mg
황색 4호 5mgYellow No. 4 5mg
딸기향 1.5gStrawberry Flavor 1.5g
프로필렌글리콜 1.5-5㎖Propylene Glycol 1.5-5ml
에탄올 적량Ethanol
정제수 적량Purified water
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500㎖500 ml
상기의 성분을 실시예 1의 방법에 따라 구연산칼륨을 주제로 한 경구용 요로결석치료제를 제조하였다.According to the method of Example 1, oral urinary tract stones based on potassium citrate were prepared.
실시예8Example 8
구연산칼륨 110g110 g potassium citrate
구연산 33.4gCitric acid 33.4g
스테비오사이드 1.5-5gStevioside 1.5-5g
구연산나트륨 0.5-2.5gSodium citrate0.5-2.5g
안식향산나트륨 500mgSodium Benzoate 500mg
적색 40호 20mgRed 40, 20 mg
황색 4호 5mgYellow No. 4 5mg
딸기향 1.5gStrawberry Flavor 1.5g
프로필렌글리콜 1.5-5㎖Propylene Glycol 1.5-5ml
에탄올 적량Ethanol
정제수 적량Purified water
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500㎖500 ml
상기의 성분을 실시예 1의 방법에 따라 구연산칼륨을 주제로 한 경구용 요로결석치료제를 제조하였다.According to the method of Example 1, oral urinary tract stones based on potassium citrate were prepared.
실시예9 (연질캅셀)Example 9 (soft capsule)
구연산칼륨 440mgPotassium Citrate 440mg
구연산 133.6mgCitric Acid 133.6mg
비타민 E 8-20mgVitamin E 8-20mg
대두레시틴 5-30mgSoybean Lecithin 5-30mg
밀납 25mgBeeswax 25mg
대두유 388.4-351.4mgSoybean oil 388.4-351.4 mg
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1,000mg1,000mg
상기의 성분을 통상의 연질캅셀의 제조방법에 따라서, 구연산칼륨을 주제로 한 경구용 요로결석치료제 연질캅셀을 제조하였다.According to the conventional method for producing soft capsules, the oral soft capsules for oral urolithiasis treatment based on potassium citrate were prepared.
실시예10(정제)Example 10 (Tablet)
구연산칼륨 440mgPotassium Citrate 440mg
구연산 133.6mgCitric Acid 133.6mg
전분 240mgStarch 240mg
밀납 20mgBeeswax 20mg
스테아린산마그네슘 6.4mgMagnesium Stearate 6.4mg
셀룰로스 10mgCellulose 10mg
유당 150mgLactose 150mg
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1,000mg1,000mg
상기의 성분을 통상의 정제의 제조방법에 따라서 구연산칼륨을 주제로 한 경구용 요로결석치료제 정제를 제조하였다.According to the conventional method for preparing a tablet, an oral urolithiasis therapeutic tablet based on potassium citrate was prepared.
실시예11(과립)Example 11 (Granules)
구연산칼륨 440mgPotassium Citrate 440mg
구연산 133.6mgCitric Acid 133.6mg
전분 266.4mgStarch 266.4mg
셀룰로스 10mgCellulose 10mg
유당 150mgLactose 150mg
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1,000mg1,000mg
상기의 성분을 통상의 과립의 제조방법에 따라서 구연산칼륨을 주제로 한 경구용 요로결석치료제 과립을 제조하였다.According to the conventional method for producing granules, oral urinary stone therapeutic granules based on potassium citrate were prepared.
다음의 실험은 본 발명에 있어서 구연산과 구연산칼륨을 주제로 기타 각기의 감미제, 향미제, 고미억제제, 안정화제, 방부제 등에서 선택된 1종 이상의 보조성분을 사용하여 액제의 안정성을 실험한 결과이다The following experiments are the results of experiments on the stability of liquid solutions using one or more auxiliary components selected from citrus acid and potassium citrate, and other sweeteners, flavors, high-inhibitors, stabilizers, and preservatives.
실험예1Experimental Example 1
1) 저온실험1) Low temperature experiment
냉장고(5℃)에서 각각의 액제로 제조된 실시예를 30일간 보관하면서 3, 5, 7, 14, 21, 30일째의 색상의 변화와 침전 유무를 확인하였다. 색상의 변화는 Hunter's color difference meter에 의해 L. a. b값을 측정하였고, 침전의 유무는 육안과 여과법에 의해 여과된 양을 정밀저울로 측정하여 여과지의 항량을 구하였다.While keeping the examples prepared in each liquid in a refrigerator (5 ℃) for 30 days, the change in color and the presence or absence of precipitation at 3, 5, 7, 14, 21, 30 days was confirmed. The color change was determined by Hunter's color difference meter. The b value was measured, and the presence or absence of precipitation was determined by measuring the amount of the filter paper by the naked eye and the filtration method using a precision balance to determine the amount of filter paper.
2) 고온실험2) High temperature experiment
60℃ 드라이 오븐에서 각각의 액제로 제조된 실시예를 30일간 보관하면서 3, 5, 7, 14, 21, 30일째의 색상의 변화와 침전 유무를 확인하였다. 색상의 변화는 Hunter's color difference meter에 의해 L. a. b값을 측정하였고, 침전의 유무는 육안과 여과법에 의해 여과된 양을 정밀저울로 측정하여 여과지의 항량을 구하였다.While keeping the examples prepared in each liquid in a dry oven at 60 ℃ 30 days, the change in color and the presence or absence of precipitation at 3, 5, 7, 14, 21, 30 days was confirmed. The color change was determined by Hunter's color difference meter. The b value was measured, and the presence or absence of precipitation was determined by measuring the amount of the filter paper by the naked eye and the filtration method using a precision balance to determine the amount of filter paper.
3) 실험결과3) Experiment result
표 1a, 1b, 2a, 2b에서 나타난 바와 같이 각 실시예의 안정성 검사 결과 색상의 변화 및 여과에 의한 침전물의 형성이 거의 없었으며 따라서 본 발명에 의한 제제의 안정성은 확인되었다.As shown in Tables 1a, 1b, 2a, and 2b, the stability test of each example showed little change in color and formation of precipitates by filtration, and thus the stability of the preparations according to the present invention was confirmed.
표 1a. 각 실시예의 저온과 고온에서 보관하면서 측정된 L, a, b값의 결과Table 1a. Results of L, a, b values measured while stored at low and high temperatures of each example
표 1b. 각 실시예의 저온과 고온에서 보관하면서 측정된 L, a, b값의 결과Table 1b. Results of L, a, b values measured while stored at low and high temperatures of each example
* L : lightness, a : redness, b : yellownessL: lightness, a: redness, b: yellowness
표 2a. 각 실시예의 액제를 저온과 고온에서 보관하면서 측정된 침전유무의 결과Table 2a. The result of precipitation measured while storing the liquid solution of each Example at low temperature and high temperature
표 2b. 각 실시예의 액제를 저온과 고온에서 보관하면서 측정된 침전유무의 결과Table 2b. The result of precipitation measured while storing the liquid solution of each Example at low temperature and high temperature
* 여지잔류물 무게 = 여과후 여지의 항량 무게 - 여과전 여지의 항량 무게* Weight of filter residue = weight of filter media after filtering-weight of filter media after filtering
다음의 실험에는 본 발명의 주제인 구연산칼륨 및 구연산을 주성분으로 실시예 1-8의 구연산칼륨을 주제로 한 경구용 요로결석치료제를 사용하여 급성독성실험(단회투여독성실험)을 실시한 결과이다.The following experiment is the result of acute toxicity test (single dose toxicity test) using the oral urinary tract stones with the topical content of potassium citrate and citric acid as the main components of the present invention in Examples 1-8.
[실험 예 2]Experimental Example 2
1) 동물실험1) Animal Experiment
실험동물은 체중 15-20g의 CDFI마우스를 사용하여 고형사료와 물을 충분히 공급하면서 2주간 사육하여 실험실 환경에 순응시킨 후 사용하였다.Experimental animals were used after acclimatization to the laboratory environment for two weeks while feeding a solid feed and water sufficiently using a CDFI mouse of 15-20g body weight.
2) 실험방법2) Experiment Method
실험동물인 마우스를 10마리를 1군으로 10개군으로 나누었으며 급성독성실험은 베렌스-카르버(Behrens-Karber)법에 의하여 LD50을 구하였다.The experimental animals were divided into 10 groups into 1 group and 10 groups. The acute toxicity test was performed to obtain LD 50 by the Behrens-Karber method.
각군별 투여방법으로는 각 실시예에서 제조된 액제를 정제수로 10배 희석하여 1㎖/Kg부터 10㎖/Kg까지 등차적으로 증량하였으며 투여 후 72시간 이내에 죽은 동물수를 조사하였다.As a method of administration for each group, the solution prepared in each Example was diluted 10-fold with purified water to increase the amount from 1ml / Kg to 10ml / Kg isotropically and the number of animals died within 72 hours after administration.
3) 실험결과3) Experiment result
표 2a, 2b에서 나타난 바와 같이 각 용량의 경구(p.o) 투여경로에 대하여 치사는 없었으며 본 발명에서 사용된 구연산칼륨과 구연산을 주성분으로 여기에 감미제, 안정화제, 고미억제제, 방부제, 향미제, 착색제 등에서 선택된 1종 이상의 보조성분을 가하여 제조된 액제는 독성이 거의 없는 것으로 확인되었다.As shown in Tables 2a and 2b, there were no lethal doses for the oral (po) administration route of each dose. It was confirmed that the liquid prepared by adding one or more auxiliary ingredients selected from colorants and the like has little toxicity.
표 2a, 2b. 실시예 1-8에 의해 제조된 액제의 독성실험 결과Table 2a, 2b. Toxicity test results of the liquid preparation prepared according to Example 1-8
상기와 같은 본 발명은 요로결석에 탁월한 효과가 있는 구연산칼륨과 구연산을 치료처방에 의거 제조함에 있어서 섭취하기 편하도록 액상의 제형을 연구하였으며 그 결과 제조순서 및 제조방법에 따라 용해성의 차이를 나타낼 뿐만 아니라 용해보조제, 감미제, 착향제의 사용으로 환자들이 거부감 없이 본 발명의 약물을 쉽게 섭취하도록 제조하였다. 또한 본 발명은 수용액중에서 파라벤 계통의 방부제를 사용함으로서 확실한 방부효과를 나타낼 뿐만 아니라 유통기간을 연장함으로서 유통 및 제조비용을 절감할 수 있는 부수적인 효과등이 있는 것이다.As described above, the present invention has been studied the liquid formulation to facilitate the ingestion of potassium citrate and citric acid having excellent effect on urolithiasis in accordance with the prescription of treatment, and as a result, it shows a difference in solubility according to the production order and preparation method. Rather, the use of solubilizers, sweeteners, and flavoring agents was prepared to allow patients to easily consume the drug of the present invention without objection. In addition, the present invention not only shows a certain antiseptic effect by using a paraben-based preservative in an aqueous solution, but also has an ancillary effect of reducing distribution and manufacturing costs by extending the shelf life.
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