KR100377559B1 - Orally available cephalosporin compound and their preparation - Google Patents

Abstract

본 발명은 항생제로 유용한 신규 세팔로스포린계 화합물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 강력한 항미생물 활성과 광범위한 항균 스펙트럼 및 많이 향상된 약물 동력학적 특성을 갖고 또한 경구투여용으로 사용하는 경우에도 효과가 있는 하기 화학식 (1) 의 신규한 세팔로스포린계 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 무독성 염, 생리학적으로 가수분해 가능한 그의 에스테르, 수화물 및 용매화물, 및 이들의 이성체에 관한 것이다:The present invention relates to novel cephalosporin-based compounds useful as antibiotics. More specifically, the present invention is a novel cephalosporin-based compound of formula (1) having strong antimicrobial activity, broad antibacterial spectrum and much improved pharmacokinetic properties, and also effective when used for oral administration, Pharmaceutically acceptable non-toxic salts thereof, physiologically hydrolysable esters thereof, hydrates and solvates, and isomers thereof:

상기식에서,In the above formula,

A는 수소 또는 아미노 보호기를 나타내고,A represents hydrogen or an amino protecting group,

R¹은 수소이거나, C_1-6알콕시, 시아노, 할로겐, C_3-6사이클로알킬 또는 질소원자나 산소원자를 하나 내지 두 개 포함하는 C_5-6헤테로아릴에 의해 일- 내지 삼치환될 수 있는 C_1-6알킬기, C_3-4알케닐기, 아미노에 의해 치환되거나 비치환된 C_3-4알키닐기, 또는 C_3-6사이클로알킬기를 나타내며,R ¹ may be hydrogen or may be mono- to trisubstituted by C _1-6 alkoxy, cyano, halogen, C _3-6 cycloalkyl or C _5-6 heteroaryl containing one or two nitrogen or oxygen atoms. C _1-6 alkyl group, C _3-4 alkenyl group, C _3-4 alkynyl group unsubstituted or substituted by amino, or C _3-6 cycloalkyl group,

R²는 수소, 또는 카르복실 보호기를 나타내고,R ² represents hydrogen or a carboxyl protecting group,

U는 수소, 또는 치환 또는 비치환된 아미노기를 나타내며,U represents hydrogen or a substituted or unsubstituted amino group,

V 및 W는 각각 C 또는 N을 나타내고,V and W each represent C or N,

Y 및 Z는 각각 치환 또는 비치환된 아민기, 하이드록실기 또는 C_1-4알킬기를 나타내며,Y and Z each represent a substituted or unsubstituted amine group, hydroxyl group or C _1-4 alkyl group,

Q는 CH, CX 또는 N을 나타내고,Q represents CH, CX or N,

여기에서 X는 할로겐을 의미한다.Where X means halogen.

또한, 본 발명은 상기 화학식(1) 화합물의 제조방법 및 이 화합물을 활성 성분으로 함유하는 항생제 조성물에 관한 것이다.The present invention also relates to a method for preparing the compound of formula (1) and an antibiotic composition containing the compound as an active ingredient.

Description

경구투여 가능한 세팔로스포린계 화합물 및 이의 제조 방법{Orally available cephalosporin compound and their preparation}Orally available cephalosporin-based compound and method for preparing the same {Orally available cephalosporin compound and their preparation}

본 발명은 항생제로 유용한 신규 세팔로스포린계 화합물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 강력한 항미생물 활성과 광범위한 항균 스펙트럼 및 많이 향상된 약물 동력학적 특성을 갖고, 또한 경구투여용으로 사용하는 경우에도 효과가 있는 하기 화학식 (1) 로 표시되는 신규한 세팔로스포린계 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 무독성 염, 생리학적으로 가수분해 가능한 그의 에스테르, 수화물 및 용매화물, 및 이들의 이성체에 관한 것이다:The present invention relates to novel cephalosporin-based compounds useful as antibiotics. More specifically, the present invention is a novel cephalosporin represented by the following general formula (1), which has strong antimicrobial activity, broad antibacterial spectrum and much improved pharmacokinetic properties, and is also effective when used for oral administration. System compounds, pharmaceutically acceptable non-toxic salts thereof, physiologically hydrolysable esters thereof, hydrates and solvates, and isomers thereof:

[화학식 1][Formula 1]

상기식에서,In the above formula,

A는 수소 또는 아미노 보호기를 나타내고,A represents hydrogen or an amino protecting group,

R¹은 수소이거나, C_1-6알콕시, 시아노, 할로겐, C_3-6사이클로알킬 또는 질소원자나 산소원자를 하나 내지 두 개 포함하는 C_5-6헤테로아릴에 의해 일- 내지 삼치환될 수 있는 C_1-6알킬기, C_3-4알케닐기, 아미노에 의해 치환되거나 비치환된 C_3-4알키닐기, 또는 C_3-6사이클로알킬기를 나타내며,R ¹ may be hydrogen or may be mono- to trisubstituted by C _1-6 alkoxy, cyano, halogen, C _3-6 cycloalkyl or C _5-6 heteroaryl containing one or two nitrogen or oxygen atoms. C _1-6 alkyl group, C _3-4 alkenyl group, C _3-4 alkynyl group unsubstituted or substituted by amino, or C _3-6 cycloalkyl group,

R²는 수소 또는 카르복실 보호기를 나타내고,R ² represents hydrogen or a carboxyl protecting group,

U는 수소, 또는 치환 또는 비치환된 아미노기를 나타내며,U represents hydrogen or a substituted or unsubstituted amino group,

V 및 W는 각각 C 또는 N을 나타내고,V and W each represent C or N,

Y 및 Z는 각각 치환 또는 비치환된 아민기, 하이드록실기 또는 C_1-4알킬기를 나타내며,Y and Z each represent a substituted or unsubstituted amine group, hydroxyl group or C _1-4 alkyl group,

Q는 CH, CX 또는 N을 나타내고,Q represents CH, CX or N,

여기에서 X는 할로겐을 의미한다.Where X means halogen.

또한, 본 발명은 상기 화학식(1) 화합물의 제조방법 및 이 화합물을 활성 성분으로 함유하는 항생제 조성물에 관한 것이다.The present invention also relates to a method for preparing the compound of formula (1) and an antibiotic composition containing the compound as an active ingredient.

세팔로스포린계 항생제는 인체 및 동물에 있어서 병원성 박테리아에 의한 감염성 질환을 치료하는데 널리 사용 되며 특히, 페니실린화합물과 같은 다른 항생제에 내성이 있는 박테리아에 의해 야기된 질병의 치료와 페니실린 과민성 환자를 치료하는데 유용하다. 이러한 감염성질환의 치료시에 대부분의 경우에는 그람 양성 및 그람 음성 미생물들 모두에 대해 항미생물 활성을 나타내는 항생제를 사용하는 것이 바람직하며, 이러한 세팔로스포린 항생제의 항미생물 활성이 세펨환의 3- 위치 또는 7- 위치에 존재하는 치환기의 종류에 따라 크게 영향을 받는다는 것은 잘 알려진 사실이다. 따라서, 광범위한 그람 양성 및 그람 음성균에 대해 강력한 항미생물활성을 보이는 항생제를 개발하려는 시도에 의해 지금까지 3- 또는 7-위치에 다양한 치환기가 도입된 수많은 세팔로스포린 항생제들이 개발되어 왔다.Cephalosporin antibiotics are widely used in the treatment of infectious diseases caused by pathogenic bacteria in humans and animals, especially in the treatment of diseases caused by bacteria resistant to other antibiotics, such as penicillin compounds, and in the treatment of penicillin-sensitive patients. useful. In the treatment of such infectious diseases, in most cases, it is preferable to use antibiotics that exhibit antimicrobial activity against both Gram-positive and Gram-negative microorganisms, and the antimicrobial activity of these cephalosporin antibiotics is determined by the 3-position or It is well known that it is greatly influenced by the kind of substituents present at the 7-position. Thus, numerous attempts have been made to develop cephalosporin antibiotics in which various substituents have been introduced at the 3- or 7-position in an attempt to develop antibiotics that exhibit potent antimicrobial activity against a wide range of Gram-positive and Gram-negative bacteria.

예를 들어 영국특허 제 1,399,086호에는 다음 화학식 (2) 의 세팔로스포린 유도체들이 광범위하고도 총괄적으로 설명되어 있다:For example, British Patent No. 1,399,086 describes the cephalosporin derivatives of formula (2) broadly and collectively:

상기식에서In the above formula

R³는 수소 또는 유기그룹이고,R ³ is hydrogen or an organic group,

R⁴는 에테르화 1가 유기그룹으로 탄소를 통하여 산소까지 연결된 것이며,R ⁴ is an etherified monovalent organic group that is linked to oxygen through carbon,

B는 -S- 또는 >S→O이고,B is -S- or> S → O,

P는 유기그룹이다.P is an organic group.

이들 화합물의 발명 이후 특히 그람 음성균에 대한 향상된 항균특성을 갖는항생제의 개발을 위한 많은 시도들이 이루어 졌으며 이런 시도들의 일환으로 영국특허 1,522,140호에는 신(syn)- 이성체이거나 신(syn)-이성체를 적어도 90%이상 함유하는 신(syn)-및 안티(anti)- 이성체의 혼합물로서 존재하는 하기 화학식 (3)의 세팔로스포린 항생제가 기술되어 있다.Since the invention of these compounds, many attempts have been made for the development of antibiotics with improved antimicrobial properties, particularly against Gram-negative bacteria. As part of these attempts, British Patent No. 1,522,140 discloses at least a syn-isomer or a syn-isomer. Cephalosporin antibiotics of formula (3) are described which exist as a mixture of syn- and anti-isomers containing at least 90%.

상기식에서,In the above formula,

R⁵는 푸릴 또는 티에닐기이고,R ⁵ is a furyl or thienyl group,

R⁶는 C_1-4알킬, C_3-4사이클로알킬, 푸릴메틸 또는 티에닐메틸기이며,R ⁶ is a C _1-4 alkyl, C _3-4 cycloalkyl, furylmethyl or thienylmethyl group,

R⁷은 수소, 또는 카바모일, 카르복실메틸, 설포닐 또는 메틸기이다.R ⁷ is hydrogen or carbamoyl, carboxymethyl, sulfonyl or methyl group.

이후 그람 음성균 뿐만 아니라 그람 양성균에도 향상된 항균 활성을 갖는 광범위한 항균 스펙트럼의 항생제를 개발하려는 수많은 시도들이 이루어졌고 결과적으로 화학식 (3)과 유사한 구조를 갖는 많은 세팔로스포린 항생제들이 개발되었다. 이 개발은 화학식(3)의 세펨핵의 7-위치에 아실아미도기 및 C-3위치에 특정한 기를 도입시키는 등 여러가지 변화를 유도하였다.Since then, numerous attempts have been made to develop antibiotics with a broad antimicrobial spectrum having improved antimicrobial activity to gram-positive bacteria as well as to gram-negative bacteria. As a result, many cephalosporin antibiotics having structures similar to those of formula (3) have been developed. This development led to a number of changes, including the introduction of an acylamido group and a specific group at the C-3 position at the 7-position of the cephem nucleus of formula (3).

예를 들어, 벨기에왕국 특허 제 852,427호에 화학식(2)중 R³가 2-아미노티아졸-4-일을 비롯한 다른 여러가지의 유기기로 치환되고, 옥시이미노기의 산소원자가 지방족 탄화수소기에 부착되며, 이 지방족 탄화수소기 자체가 카르복시기로 치환 될 수 있는 세팔로스포린 항생제 화합물이 기술되어 있으며, 이러한 화합물에 있어서 C-3 위치의 치환체는 아실옥시메틸, 하이드록시메틸, 포르밀 또는 임의로 치환된 복소환상 티오메틸기 등이다.For example, in Belgian Kingdom Patent No. 852,427, R ³ in Formula (2) is substituted with various other organic groups including 2-aminothiazol-4-yl, and the oxygen atom of the oxyimino group is attached to an aliphatic hydrocarbon group, Cephalosporin antibiotic compounds are described in which the aliphatic hydrocarbon group itself can be substituted with a carboxyl group, wherein the C-3 substituents are acyloxymethyl, hydroxymethyl, formyl or optionally substituted heterocyclic thio Methyl group;

최근에는 광범위한 병원균에 대해 강한 활성을 나타낼 뿐 아니라 높은 혈중농도를 유지하는 경구용으로도 사용 가능한 화합물로서 C-3위치에 티오알킬티오 체인을 도입하려는 시도가 있었다.Recently, attempts have been made to introduce thioalkylthio chains at the C-3 position as compounds that can be used for oral administration, which not only show strong activity against a wide range of pathogens but also maintain high blood levels.

즉, 미국 특허 제 5,214,037호에는 하기 화학식 (4)의 세팔로스포린 유도체가 광범위하고도 총괄적으로 기술되고 있으며, 이 특허에서는 C-3위치에 티오알킬티오 체인을 도입함으로써 광범위한 병원균에 대한 활성을 높이고 있다.That is, US Pat. No. 5,214,037 discloses a broad and comprehensive description of cephalosporin derivatives of formula (4), in which the thioalkylthio chain is introduced at the C-3 position to increase activity against a wide range of pathogens. have.

상기식에서,In the above formula,

아실기는 C₁-C₁₂아실을 나타내고,Acyl groups represent C ₁ -C ₁₂ acyl,

Het는 한 개 이상의 헤테로 원자를 포함하는 모노사이클릭 헤테로아로마틱 그룹(특히 피리딜, 1,2,3- 혹은 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3- 또는 1,3,4- 티아디아졸릴, 테트라졸릴 등이 대표적이다)을 나타내며,Het is a monocyclic heteroaromatic group containing at least one hetero atom (especially pyridyl, 1,2,3- or 1,2,4-triazolyl, 1,2,3- or 1,3,4- Thiadiazolyl, tetrazolyl, etc.)

R⁸은 단일결합 또는 C₁-C₄알킬렌을 나타내고,R ⁸ represents a single bond or C ₁ -C ₄ alkylene,

R⁹은 C₁-C₄알킬렌을 나타내며,R ⁹ represents C ₁ -C ₄ alkylene,

X'는 황원자 또는 술폭사이드를 나타내고,X 'represents a sulfur atom or sulfoxide,

Y'는 수소 또는 메톡시그룹을 나타낸다.Y 'represents hydrogen or methoxy group.

상기 특허에서는 C-3의 티오알킬티오 사슬에 여러가지의 헤테로아로마틱 고리가 도입되어 있으나 본 발명에서와 같은 헤테로고리와는 상이하다. 즉, 본 발명에서는 C-3위치에 치환된 혹은 비치환된 피리미디닐기가 도입된 것을 특징으로 하나 상기 특허에서는 이에 대한 언급이 전혀 없다.In this patent, various heteroaromatic rings are introduced in the thioalkylthio chain of C-3, but are different from the heterocycle as in the present invention. That is, the present invention is characterized in that a substituted or unsubstituted pyrimidinyl group at the C-3 position is introduced, but there is no mention of this in the patent.

이에 본 발명에 이르러, 그람 양성균을 포함하는 광범위한 병원균에 대해 강력한 항균활성을 나타 낼 뿐 아니라 더욱 향상된 약물동태학적 특성을 갖고 경구 투여시에도 효과가 있는 세팔로스포린 화합물을 개발하기위해 거듭된 노력을 하였으며 그 결과 C-3위치에 임의로 치환된 피리미디닐기로 대표되는 세팔로스포린 화합물들이 이들 목표에 부합된다는 사실을 발견함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.Thus, the present invention has been repeated efforts to develop a cephalosporin compound that exhibits strong antimicrobial activity against a wide range of pathogens, including Gram-positive bacteria, has improved pharmacokinetic properties and is effective even when administered orally. As a result, the present invention has been completed by discovering that cephalosporin compounds represented by pyrimidinyl groups optionally substituted at the C-3 position meet these goals.

본 발명의 목적은 하기 화학식(1)의 신규한 세팔로스포린계 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르, 수화물및 용매화물과 이들의 이성체를 제공하는 데 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 목적하는 바에 따라 주사용 제제 및 경구용 제제로 투여 할 수 있다.An object of the present invention is to provide a novel cephalosporin-based compound of formula (1), a pharmaceutically acceptable non-toxic salt thereof, physiologically hydrolysable esters, hydrates and solvates and isomers thereof. In addition, the compounds of the present invention can be administered as injectable and oral formulations as desired.

[화학식 1][Formula 1]

상기식에서,In the above formula,

A는 수소 또는 아미노 보호기를 나타내고,A represents hydrogen or an amino protecting group,

R¹은 수소이거나, C_1-6알콕시, 시아노, 할로겐, C_3-6사이클로알킬 또는 질소원자나 산소원자를 하나 내지 두 개 포함하는 C_5-6헤테로아릴에 의해 일- 내지 삼치환될 수 있는 C_1-6알킬기, C_3-4알케닐기, 아미노에 의해 치환되거나 비치환된 C_3-4알키닐기, 또는 C_3-6사이클로알킬기를 나타내며,R ¹ may be hydrogen or may be mono- to trisubstituted by C _1-6 alkoxy, cyano, halogen, C _3-6 cycloalkyl or C _5-6 heteroaryl containing one or two nitrogen or oxygen atoms. C _1-6 alkyl group, C _3-4 alkenyl group, C _3-4 alkynyl group unsubstituted or substituted by amino, or C _3-6 cycloalkyl group,

R²는 수소 또는 카르복실 보호기를 나타내고,R ² represents hydrogen or a carboxyl protecting group,

U는 수소, 또는 치환 또는 비치환된 아미노기를 나타내며,U represents hydrogen or a substituted or unsubstituted amino group,

V 및 W는 각각 C 또는 N을 나타내고,V and W each represent C or N,

Y 및 Z는 각각 치환 또는 비치환된 아민기, 하이드록실기 또는 C_1-4알킬기를 나타내며,Y and Z each represent a substituted or unsubstituted amine group, hydroxyl group or C _1-4 alkyl group,

Q는 CH, CX 또는 N를 나타내고,Q represents CH, CX or N,

여기에서 X는 할로겐을 의미한다.Where X means halogen.

본 발명에 따른 화학식(1)의 화합물은 기하 이성체로서, 신(syn)- 이성체 또는 신(syn)-이성체를 90%이상 함유하는 신(syn)- 및 안티(anti)-이성체의 혼합물도 포함하며, 또한 화학식(1)의 화합물의 수화물 및 용매화물도 본 발명의 범위에 포함된다. 또한, 화학식(1)의 화합물의 아미노티아졸기는 하기와 같이 이미노티아졸린기와 토토머를 형성 할 수 있으며,The compound of formula (1) according to the present invention, as a geometric isomer, also includes a mixture of syn- and anti-isomers containing at least 90% of syn- or syn-isomers. In addition, hydrates and solvates of the compound of formula (1) are also included in the scope of the present invention. In addition, the aminothiazole group of the compound of formula (1) may form a tautomer with an iminothiazoline group as follows,

또한, Q가 N일때 아미노티아졸기는 하기와 같이 이미노티아디아졸린기와 토토머를 형성 할 수 있다.In addition, when Q is N, the aminothiazole group may form a tautomer with an iminothiadiazoline group as follows.

따라서 이와 같은 토토머들도 본 발명의 범위에 포함된다.Therefore, such tautomers are also included in the scope of the present invention.

화학식(1)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 무독성염은 염산, 브롬산, 인산, 황산과 같은 무기산과의 염, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 구연산, 포름산, 말레인산, 수산, 호박산, 벤조인산, 주석산, 푸말산, 만데린산, 아스코르빈산, 말린산과 같은 유기 카르복실산 또는 메탄술폰산, 파라-톨루엔술폰산과의 염 및 페니실린과 세팔로스포린 기술 분야에서 공지되어 사용되고 있는 다른 산들과의 염을 포함한다. 이들 산 부가염들은 통상의 기술에 의하여 제조 할 수 있다. 또한 화학식(1)의 화합물은 염기와 무독성 염을 형성 할 수도 있다. 이때 사용되는 염기로는 알칼리금속 수산화물류 (예: 수산화나트륨, 수산화칼륨), 알칼리금속 하이드로젼카르보네이트 (예: 중탄산나트륨, 중탄산칼륨), 알칼리금속 탄산염(예: 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 칼슘) 등과 같은 무기염기와 아미노산과 같은 유기 염기가 포함된다.Pharmaceutically acceptable non-toxic salts of the compounds of formula (1) are salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, bromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, citric acid, formic acid, maleic acid, hydroxyl, succinic acid, benzoic acid, Organic carboxylic acids such as tartaric acid, fumaric acid, manderinic acid, ascorbic acid, dried acid or salts with methanesulfonic acid, para-toluenesulfonic acid and salts with other acids known and used in the art of penicillin and cephalosporin do. These acid addition salts can be prepared by conventional techniques. The compounds of formula (1) may also form nontoxic salts with bases. Bases used here include alkali metal hydroxides (e.g. sodium hydroxide, potassium hydroxide), alkali metal hydrocarbonates (e.g. sodium bicarbonate, potassium bicarbonate), alkali metal carbonates (e.g. sodium carbonate, potassium carbonate, carbonic acid) Inorganic bases) and organic bases such as amino acids.

화학식(1)의 화합물들의 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르의 예로는 인다닐 프탈리딜, 메톡시메틸, 피바로일옥시메틸, 글리실옥시메틸, 페닐글리실옥시메틸, 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일 메틸 및 페니실린과 세팔로스포린 분야에서 공지되어 사용되는 다른 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르가 포함된다. 이러한 에스테르는 공지의 방법으로 제조할 수 있다.Examples of physiologically hydrolyzable esters of the compounds of formula (1) include indanyl phthalidyl, methoxymethyl, pivaloyloxymethyl, glycyloxymethyl, phenylglycyloxymethyl, 5-methyl-2- Oxo-1,3-dioxoren-4-yl methyl and other physiologically hydrolysable esters known and used in the art of penicillin and cephalosporin. Such esters can be produced by known methods.

본 발명에 따른 화학식(1)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르, 수화물 또는 용매화물은,Compounds of formula (1) according to the invention, pharmaceutically acceptable non-toxic salts, physiologically hydrolysable esters, hydrates or solvates thereof,

(a) 하기 화학식(5a)의 화합물을 염기의 존재하에서, 하기 화학식(6a)의 화합물과 반응시켜서 하기 화학식(1a)의 화합물을 제조하거나,(a) reacting a compound of formula (5a) with a compound of formula (6a) in the presence of a base to prepare a compound of formula (1a), or

(b) 하기 화학식(5b)의 화합물을 하기 화학식(6b)의 화합물과 반응시켜서 화학식(1a)의 화합물을 제조하거나,(b) reacting a compound of formula (5b) with a compound of formula (6b) to produce a compound of formula (1a), or

(c) m이 1인 화학식(1a) 화합물의 S→옥사이드를 환원시켜 제조할 수 있다:(c) can be prepared by reducing S → oxide of compound of formula (1a) wherein m is 1:

[화학식 1][Formula 1]

상기식에서,In the above formula,

A, R¹, R², U, V, W, Y, Z 및 Q 는 전술한 바와 같고,A, R ¹ , R ² , U, V, W, Y, Z and Q are as described above,

X''는 할로겐 원소이며,X '' is a halogen element,

m 은 0 또는 1 이다.m is 0 or 1;

상기의 단계(a)에서 사용되는 염기는 당기술분야에서 통상적으로 사용되는염기이며, 바람직하게는 유기아민이다.The base used in step (a) is a base commonly used in the art, preferably an organic amine.

상기식에서, A가 아미노보호기일 때, A는 아실, 치환 또는 비치환된 아르(저급)알킬(예, 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 4-메톡시벤질 등), 할로(저급)알킬(예, 트리클로로메틸, 트리클로로에틸 등), 테트라하이드로피라닐, 치환된 페닐티오, 치환된 알킬리덴, 치환된 아르아킬리덴, 치환된 사이클로리덴 등과 같은 통상의 아미노 보호기를 말한다. 아미노 보호기로 적당한 아실은 지방족 및 방향족 아실기 또는 복소환을 갖는 아실기일 수 있다. 이러한 아실기의 예로는 C_1-5의 저급 알카노일(예, 포르밀, 아세틸 등), C_2-6의 알콕시카르보닐(예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 등), 저급 알칸술포닐(예, 메틸술포닐, 에틸술포닐 등) 또는 아르(저급)알콕시카르보닐(예, 벤질옥시카르보닐 등)등을 들 수 있다. 상술한 아실은 1-3개의 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로 등과 같은 적당한 치환기를 가질 수 있다. 이외에 한 개 내지 두 개의 아미노산이 더하여져 아미드 결합을 이룬 화합물, 실란, 보론, 인화합물과 아미노기의 반응생성물도 아미노 보호기가 될 수 있다.Wherein A is an acyl, substituted or unsubstituted ar (lower) alkyl (e.g. benzyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl, 4-methoxybenzyl, etc.), halo (lower) alkyl Conventional amino protecting groups such as (e.g., trichloromethyl, trichloroethyl, etc.), tetrahydropyranyl, substituted phenylthio, substituted alkylidene, substituted aralkylidene, substituted cyclolidene and the like. Acyls suitable as amino protecting groups may be aliphatic and aromatic acyl groups or acyl groups having a heterocycle. Examples of such acyl groups include C _1-5 lower alkanoyl (eg formyl, acetyl, etc.), C _2-6 alkoxycarbonyl (eg methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, etc.), lower alkanesul Phenyl (for example, methylsulfonyl, ethylsulfonyl etc.) or ar (lower) alkoxycarbonyl (for example, benzyloxycarbonyl etc.) etc. are mentioned. The acyl described above may have suitable substituents, such as 1-3 halogens, hydroxy, cyano, nitro and the like. In addition, the reaction product of the compound, silane, boron, phosphorus compound and amino group formed by the addition of one or two amino acids to form an amide bond may also be an amino protecting group.

카르복실 보호기인 R²는 통상적으로 온화한 조건에서 쉽게 제거가 되는 것이면 적당하며, 예로는 (저급)알킬에스테르 (예, 메틸에스테르, t-부틸에스테르 등), (저급)알케닐에스테르 (예, 비닐에스테르, 알릴에스테르 등), (저급)알킬티오(저급)알킬에스테르 (예, 메틸티오메틸에스테르 등), 할로(저급)알킬에스테르 (예, 2,2,2-트리클로로에틸에스테르 등), 치환 또는 비치환된 아르알킬에스테르 (예, 벤질 에스테르, p-니트로벤질에스테르, p-메톡시벤질에스테르 등) 또는 실릴에스테르 등이 있다.The carboxyl protecting group R ² is usually suitable as long as it is easily removed under mild conditions, such as (lower) alkyl esters (eg methyl esters, t-butyl esters, etc.), (lower) alkenyl esters (eg vinyl Esters, allyl esters, etc.), (lower) alkylthio (lower) alkyl esters (eg, methylthiomethyl esters, etc.), halo (lower) alkyl esters (eg, 2,2,2-trichloroethyl esters, etc.), substitutions Or unsubstituted aralkyl esters (eg, benzyl esters, p-nitrobenzyl esters, p-methoxybenzyl esters, etc.) or silyl esters.

상기의 아미노 보호기 및 카르복실보호기는 가수분해, 환원 등의 온화한 반응조건하에서 쉽게 제거되어 유리 아미노기 또는 카르복실기를 형성할 수 있는 것으로, 화학식(1) 화합물의 화학적 성질에 따라 적절히 선택하여 사용한다.The amino protecting group and the carboxyl protecting group can be easily removed under mild reaction conditions such as hydrolysis and reduction to form a free amino group or a carboxyl group. The amino protecting group and carboxyl protecting group may be appropriately selected and used according to the chemical properties of the compound of formula (1).

이탈기 X''는 염소, 불소 및 요오드 등의 할로겐 원소를 나타낸다. 화학식 (5b) 또는 화학식(6a)의 X''로 표기된 할로겐 원소의 또다른 할로겐 원소로의 전환은 상용의 방법에 의해 이루어질 수 있다. 예를 들어, X''가 요오드원소인 화학식(5b) 또는 화학식(6a)의 화합물은 X''가 염소원소인 화학식(5b) 또는 화학식(6a)의 화합물과 요오드화 알칼리금속을 반응시킴으로써 얻을 수 있다.Leaving group X '' represents a halogen element such as chlorine, fluorine and iodine. The conversion of the halogen element represented by X ″ of formula (5b) or formula (6a) to another halogen element can be accomplished by a commercially available method. For example, a compound of formula (5b) or (6a) wherein X '' is an iodine element can be obtained by reacting a compound of formula (5b) or formula (6a) wherein X '' is a chlorine element with an alkali metal iodide have.

본 발명의 출발물질인 화학식(5a) 또는 화학식(5b)의 화합물은 다음 반응식에 따라 제조할 수 있다. 즉, 하기 화학식(7)의 화합물 또는 그의 염을 아실화제로 활성화시키고, 하기 화학식(8)의 화합물과 반응시켜 화학식(5a)의 화합물을 제조할 수 있고, 화학식(5b)의 화합물은 화학식(5a)의 화합물로부터 합성할 수 있다.Compounds of formula (5a) or formula (5b) that is the starting material of the present invention can be prepared according to the following scheme. That is, a compound of formula (7) or a salt thereof may be activated with an acylating agent and reacted with a compound of formula (8) to prepare a compound of formula (5a), and the compound of formula (5b) may be It can synthesize | combine from the compound of 5a).

상기 반응식에서,In the above scheme,

A, R¹, R², Q, m 및 X''는 전술한 바와 같다.A, R ¹ , R ² , Q, m and X '' are as described above.

상기의 화학식 (8)의 구조식 중 점선은 각 화학식 화합물의 2-세펨 또는 3-세펨 화합물 각각을 나타내거나 이들의 혼합물임을 의미한다.The dotted line in the structural formula of Formula (8) represents each of the 2-cefem or 3-cefem compound of the formula compound or means a mixture thereof.

즉, 화학식(8)의 화합물에서 점선이 나타내는 의미는 화학식(8)의 화합물이 단독으로서 다음 화학식(8a)의 화합물 또는 화학식(8b)의 화합물 각각을 나타내거나 화학식(8a)의 화합물과 화학식(8b)의 화합물의 혼합물 임을 나타낸다.In other words, the meaning of the dotted line in the compound of formula (8) means that the compound of formula (8) alone represents the compound of formula (8a) or the compound of formula (8b), or the compound of formula (8a) and It is a mixture of compounds of 8b).

상기식에서In the above formula

R²및 m 은 전술한 바와 같다.R ² and m are as described above.

화학식(5a)의 화합물을 제조하는데 있어서, 화학식(7)의 활성형인 아실화 유도체는 산염화물, 산무수물, 혼합 산 무수물 (바람직하게는 메틸클로로포르메이트, 메시틸렌술포닐 클로라이드, p-톨루엔술포닐 클로라이드 또는 클로로포스페이트와 형성되는 산무수물) 또는 활성화된 에스테르 (바람직하게는 디사이클로 헥실 카르보디이미드와 같은 축합체 존재하에 N-하이드록시 벤조트리아졸과의 반응에서 형성되는 에스테르) 등이 있다. 또한, 아실화 반응은 디사이클로 헥실 카르보디이미드, 카르보닐 디이미다졸과 같은 축합체의 존재하에 화학식(7)의 유리산에 의해서도 진행될 수 있다. 한편, 아실화 반응은 통상 3급 아민, 바람직하게는 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 피리딘과 같은 유기염기나 중탄산나트륨, 탄산나트륨 등의 무기염기 존재하에서 잘 진행되며, 사용되는 용매로서는 메틸렌클로라이드 및 클로로포름과 같은 할로겐화 탄소, 테르라하이드로퓨란, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 또는 디메틸 아세트아미드 등과 같은 종류의 용매가 있다. 또한 상기 용매들의 혼합 용매도 사용될 수 있으며 수용액 상태로도 사용될 수 있다. 아실화 반응의 온도는 -50℃~50℃, 바람직하게는 -30℃~20℃ 정도이며, 화학식(7)의 화합물의 아실화제는 화학식(8)의 화합물에 대해 동당량 또는 약간의 과량, 즉 1.05~1.2 당량을 사용할 수 있다.In preparing the compounds of formula (5a), the active acylated derivatives of formula (7) are acid chlorides, acid anhydrides, mixed acid anhydrides (preferably methylchloroformate, mesitylenesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl Acid anhydrides formed with chlorides or chlorophosphates) or activated esters (preferably esters formed in reaction with N-hydroxy benzotriazole in the presence of condensates such as dicyclo hexyl carbodiimide). The acylation reaction may also proceed with the free acid of formula (7) in the presence of condensates such as dicyclo hexyl carbodiimide, carbonyl diimidazole. On the other hand, the acylation reaction usually proceeds well in the presence of organic bases such as tertiary amines, preferably triethylamine, dimethylaniline, pyridine or inorganic bases such as sodium bicarbonate and sodium carbonate, and the solvent used is methylene chloride and chloroform. Solvents such as halogenated carbon, terahydrofuran, acetonitrile, dimethylformamide or dimethyl acetamide and the like. Also mixed solvents of the above solvents may be used and may be used in the form of an aqueous solution. The temperature of the acylation reaction is -50 ° C to 50 ° C, preferably about -30 ° C to 20 ° C, and the acylating agent of the compound of formula (7) is equivalent to or slightly excess with respect to the compound of formula (8), That is, 1.05 to 1.2 equivalents can be used.

화학식(5b)의 화합물은 화학식(5a)의 화합물로부터 합성할 수 있는 바, 상기 화학식(5a)의 화합물을 염기의 존재하에서 디할로게노메탄과 반응시켜 제조할 수 있다. 이때 사용되는 염기는 당업계에서 통상적으로 사용되는 염기이며, 바람직하게는 유기아민 중 2급아민 또는 방향족아민이 사용될 수 있고, 디할로게노메탄으로는 브로모클로로메탄 또는 클로로요오도메탄 등을 사용할 수 있다.Compounds of formula (5b) can be synthesized from compounds of formula (5a) and can be prepared by reacting compounds of formula (5a) with dihalogenomethane in the presence of a base. At this time, the base used is a base commonly used in the art, preferably a secondary amine or an aromatic amine among organic amines, and dihalogenomethane may be used as bromochloromethane or chloroiodomethane. Can be.

상기 화학식(1)의 화합물을 제조하는데 있어서, 화학식(5a) 또는 화학식(5b) 화합물의 아미노 보호기나 산 보호기는 세팔로스포린 분야에 널리 알려진 통상의 방법으로 제거할 수 있다. 즉, 가수분해 또는 환원 방법에 의해 보호기를 제거할 수 있으며, 보호기로서 아미도기를 포함할 경우에는 아미노 할로겐화 및 아미노 에테르화를 거쳐 가수분해 하는 것이 바람직하다. 산 가수분해는 트리(디)페닐메틸기 또는 알콕시 카르보닐기의 제거에 유용하며 개미산, 트리플루오로 아세트산, p-톨루엔술폰산 등의 유기산 또는 염산 등의 무기산을 사용하여 수행한다.In preparing the compound of formula (1), the amino protecting group or acid protecting group of the compound of formula (5a) or (5b) may be removed by conventional methods well known in the art of cephalosporins. That is, the protecting group can be removed by a hydrolysis or reduction method, and when including an amido group as the protecting group, it is preferable to hydrolyze through amino halogenation and amino etherification. Acid hydrolysis is useful for the removal of tri (di) phenylmethyl or alkoxycarbonyl groups and is carried out using inorganic acids such as formic acid, organic acids such as trifluoro acetic acid, p-toluenesulfonic acid or hydrochloric acid.

상기 반응의 반응생성물로부터 재결정화, 이온 영동법, 실리카겔컬럼 크로마토그래피 또는 이온 교환수지 크로마토그래피 등과 같은 여러방법에 의해 원하는 화학식(1)의 화합물을 분리 또는 정제할 수 있다.From the reaction product of the reaction, the desired compound of formula (1) can be separated or purified by various methods such as recrystallization, iontophoresis, silica gel column chromatography or ion exchange resin chromatography.

본 발명의 화합물은 목적하는 바에 따라 주사용 제제 및 경구용 제제로 투여 할 수 있다.The compounds of the present invention can be administered in injectable and oral formulations as desired.

본 발명의 화학식(1)의 화합물은 알려진 제약용 담체와 부형제를 이용하는 공지의 방법으로 제제화되어 단위 용량 형태 또는 다용량 용기에 내입될 수 있다. 제제 형태는 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태일 수 있으며, 통상의 분산제, 현탁제 또는 안정화제를 함유할 수 있다. 또한, 예를들면 무균, 발열물질이 제거된 물로 사용전에 녹여 사용하는 건조 분말의 형태일 수도 있다. 화학식(1)의 화합물은 또한 코코아버터 또는 기타 글리세리드와 같은 통상의 좌약기제를 이용하여 좌약으로 제제될 수도 있다. 경구 투여용 고체투여 형태는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 입제가 가능하고, 특히 캅셀제와 정제가 유용하다. 정제 및 환제는 장피제로 제조하는 것이 바람직하다. 고체투여 형태에는 본 발명에 따른 화학식 (1)의 활성화합물을 슈크로오즈, 락토오즈, 전분 등과 같은 하나 이상의 불활성 희석제 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 붕해제, 결합제 등과 같은 담체와 혼합시킴으로써 제조 할 수 있다.The compounds of formula (1) of the present invention can be formulated in a known manner using known pharmaceutical carriers and excipients and incorporated into unit dose forms or multidose containers. The formulation form may be in the form of a solution, suspension or emulsion in an oil or aqueous medium and may contain conventional dispersants, suspensions or stabilizers. In addition, for example, it may be in the form of dry powder which is dissolved before use with sterile, pyrogen-free water. The compounds of formula (1) may also be formulated into suppositories using conventional suppository bases such as cocoa butter or other glycerides. Solid dosage forms for oral administration may be capsules, tablets, pills, powders, and granules, and capsules and tablets are particularly useful. Tablets and pills are preferably prepared with enteric agents. The solid dosage form may be prepared by mixing the active compound of formula (1) according to the present invention with one or more inert diluents such as sucrose, lactose, starch and the like and a carrier such as a lubricant such as magnesium stearate, a disintegrant, a binder and the like. Can be.

본 발명에 따른 화학식 (1)의 커다란 특징중의 하나는 이를 함유하는 약제학적 조성물을 경구용 제제로 제형화하여 경구투여하는 경우에도 약효를 나타낸다는 점으로서, 이러한 사실은 쥐를 실험동물로 하여 약물동력학 실험을 수행 한 결과 본 발명의 약제학적 조성물을 경구로 투여한 경우 약물의 농도가 혈중에서 상당히 오랫동안 유지되는 특성이 있음을 확인함으로써 입증되었다.One of the great features of the formula (1) according to the present invention is that the pharmaceutical composition containing the same is orally administered even when formulated in oral preparations. Pharmacokinetic experiments demonstrated that oral administration of the pharmaceutical compositions of the present invention confirmed that the concentration of the drug was maintained for a fairly long time in the blood.

원한다면 본 발명의 화합물은 페니실린 또는 세팔로스포린과 같은 다른 항균제와 조합하여 투여할 수도 있다.If desired, the compounds of the present invention may be administered in combination with other antibacterial agents such as penicillin or cephalosporin.

본 발명의 화합물을 단위 용량 형태로 제형화 하는 경우, 이 단위 용량 형태가 화학식(1) 화합물의 활성성분을 약 50 내지 1,500mg 함유하는 것이 좋다. 화학식(1) 화합물의 투여량은 환자의 체중, 나이 및 질병의 특수한 성질과 심각성과 같은 요인에 따라 의사의 처방에 따른다. 그러나, 성인 치료에 필요한 투여량은 투여의 빈도와 강도에 따라 하루에 약 500 내지 5,000mg 범위가 보통이다. 성인에게 근육내 또는 정맥내 투여시 일회 투여량으로 분리하여 하루에 보통 약 150 내지 3,000mg의 전체 투여량이면 충분할 것이나, 일부 균주의 감염의 경우 더 높은 일일 투여량이 바람직할 수 있다.When formulating a compound of the present invention in unit dose form, it is preferred that this unit dose form contains about 50 to 1,500 mg of the active ingredient of the compound of formula (1). The dosage of the compound of formula (1) depends on the doctor's prescription depending on factors such as the patient's weight, age and the particular nature and severity of the disease. However, the dosage required for adult treatment typically ranges from about 500 to 5,000 mg per day, depending on the frequency and intensity of administration. A total dosage of about 150-3,000 mg per day, usually separated by a single dose for intramuscular or intravenous administration to adults, will be sufficient, but for some strains of infection a higher daily dosage may be desirable.

본 발명에 따른 화학식(1)의 화합물 및 그의 무독성염 (바람직하게는 알칼리금속염, 알칼리토금속염, 무기산염, 유기산염 및 아미노산과의 염)은 여러가지 그람 양성 및 그람 음성균을 포함한 광범위한 병원성균에 대하여 강력한 항미생물 활성 및 광범위한 항균 스펙트럼을 나타내므로 사람을 포함한 동물의 박테리아 감염에 의한 질병의 예방 및 치료에 매우 유용하다.Compounds of formula (1) according to the invention and their nontoxic salts (preferably salts with alkali metal salts, alkaline earth metal salts, inorganic acid salts, organic acid salts and amino acids) are resistant to a wide range of pathogenic bacteria, including various Gram-positive and Gram-negative bacteria. Its strong antimicrobial activity and broad antimicrobial spectrum make it very useful for the prevention and treatment of diseases caused by bacterial infection in animals including humans.

본 발명에 따른 주요한 화합물의 예를 아래에 정리하여 나타내었다:Examples of major compounds according to the invention are summarized below:

1-1.7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-(피리미딘-2-일술파닐메틸술파닐)-5-티아-1-아자-비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카르복실산, 1-1. 7-[(Z) -2- (2-amino-thiazol-4-yl) -2-methoxyimino-acetylamino] -8-oxo-3- (pyrimidin-2-ylsulfanylmethylsulfanyl) -5-thia-1-aza-bicyclo [4,2,0] oct-2-ene-2-carboxylic acid,

1-2.7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-(4-아미노-피리미딘-2-일술파닐메틸술파닐)-5-티아-1-아자-비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카르복실산, 1-2. 7-[(Z) -2- (2-amino-thiazol-4-yl) -2-methoxyimino-acetylamino] -8-oxo-3- (4-amino-pyrimidin-2-ylsulfanyl Methylsulfanyl) -5-thia-1-aza-bicyclo [4,2,0] oct-2-ene-2-carboxylic acid,

1-3.7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세틸아미노]-3-(4,6-디아미노-피리미딘-2-일술파닐메틸술파닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카르복실산, 1-3. 7-[(Z) -2- (2-amino-thiazol-4-yl) -2-methoxyimino-acetylamino] -3- (4,6-diamino-pyrimidin-2-ylsulfanylmethyl Sulfanyl) -8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo [4,2,0] oct-2-ene-2-carboxylic acid,

1-4.7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세틸아미노]-3-(2,6-디아미노-피리미딘-4-일술파닐메틸술파닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카르복실산, 1-4. 7-[(Z) -2- (2-amino-thiazol-4-yl) -2-methoxyimino-acetylamino] -3- (2,6-diamino-pyrimidin-4-ylsulfanylmethyl Sulfanyl) -8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo [4,2,0] oct-2-ene-2-carboxylic acid,

1-5.7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-(4,6-디아미노-피리미딘-2-일술파닐메틸술파닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카르복실산, 1-5. 7-[(Z) -2- (2-amino-thiazol-4-yl) -2-hydroxyimino-acetylamino] -3- (4,6-diamino-pyrimidin-2-ylsulfanylmethyl Sulfanyl) -8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo [4,2,0] oct-2-ene-2-carboxylic acid,

1-6.7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-(2,6-디아미노-피리미딘-4-일술파닐메틸술파닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카르복실산, 1-6. 7-[(Z) -2- (2-amino-thiazol-4-yl) -2-hydroxyimino-acetylamino] -3- (2,6-diamino-pyrimidin-4-ylsulfanylmethyl Sulfanyl) -8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo [4,2,0] oct-2-ene-2-carboxylic acid,

1-7.7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-(2,6-디아미노-피리미딘-4-일술파닐메틸술파닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카르복실산, 1-7. 7-[(Z) -2- (2-amino-5-chloro-thiazol-4-yl) -2-hydroxyimino-acetylamino] -3- (2,6-diamino-pyrimidine-4 -Ylsulfanylmethylsulfanyl) -8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo [4,2,0] oct-2-ene-2-carboxylic acid,

1-8.7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세틸아미노]-3-(2,6-디아미노-피리미딘-4-일술파닐메틸술파닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카르복실산, 1-8. 7-[(Z) -2- (2-amino-5-chloro-thiazol-4-yl) -2-methoxyimino-acetylamino] -3- (2,6-diamino-pyrimidine-4 -Ylsulfanylmethylsulfanyl) -8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo [4,2,0] oct-2-ene-2-carboxylic acid,

1-9.7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-5-클로로-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-(2-아미노-6-메틸-피리미딘-4-일술파닐메틸술파닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카르복실산, 1-9. 7-[(Z) -2- (2-amino-thiazol-5-chloro-4-yl) -2-hydroxyimino-acetylamino] -3- (2-amino-6-methyl-pyrimidine- 4-ylsulfanylmethylsulfanyl) -8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo [4,2,0] oct-2-ene-2-carboxylic acid,

1-10.7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-5-클로로-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-(4-아미노-피리미딘-2-일술파닐메틸술파닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카르복실산, 1-10. 7-[(Z) -2- (2-amino-thiazol-5-chloro-4-yl) -2-hydroxyimino-acetylamino] -3- (4-amino-pyrimidin-2-ylsulfanyl Methylsulfanyl) -8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo [4,2,0] oct-2-ene-2-carboxylic acid,

1-11.7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-5-클로로-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-(2-아미노-6-하이드록시-피리미딘-4-일술파닐메틸술파닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카르복실산, 1-11. 7-[(Z) -2- (2-amino-thiazol-5-chloro-4-yl) -2-hydroxyimino-acetylamino] -3- (2-amino-6-hydroxy-pyrimidine -4-ylsulfanylmethylsulfanyl) -8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo [4,2,0] oct-2-ene-2-carboxylic acid,

1-12.7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-5-클로로-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-(4,6-디아미노-피리미딘-2-일술파닐메틸술파닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카르복실산, 1-12. 7-[(Z) -2- (2-amino-thiazol-5-chloro-4-yl) -2-hydroxyimino-acetylamino] -3- (4,6-diamino-pyrimidine-2 -Ylsulfanylmethylsulfanyl) -8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo [4,2,0] oct-2-ene-2-carboxylic acid,

1-13.7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-5-클로로-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-(4-아미노-6-하이드록시-피리미딘-2-일술파닐메틸술파닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카르복실산, 1-13. 7-[(Z) -2- (2-amino-thiazol-5-chloro-4-yl) -2-hydroxyimino-acetylamino] -3- (4-amino-6-hydroxy-pyrimidine -2-ylsulfanylmethylsulfanyl) -8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo [4,2,0] oct-2-ene-2-carboxylic acid,

1-14.7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-5-클로로-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-(4,5-디아미노-2-하이드록시-피리미딘-6-일술파닐메틸술파닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카르복실산, 1-14. 7-[(Z) -2- (2-amino-thiazol-5-chloro-4-yl) -2-hydroxyimino-acetylamino] -3- (4,5-diamino-2-hydroxy -Pyrimidine-6-ylsulfanylmethylsulfanyl) -8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo [4,2,0] oct-2-ene-2-carboxylic acid,

1-15.7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-5-클로로-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-(2,5-디아미노-6-하이드록시-피리미딘-4-일술파닐메틸술파닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카르복실산, 1-15. 7-[(Z) -2- (2-amino-thiazol-5-chloro-4-yl) -2-hydroxyimino-acetylamino] -3- (2,5-diamino-6-hydroxy -Pyrimidin-4-ylsulfanylmethylsulfanyl) -8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo [4,2,0] oct-2-ene-2-carboxylic acid,

1-16.7-{[2-(2-아미노-5-클로로-1,3-티아졸-4-일)-2-(메톡시이미노)아세틸]아미노}-3-({[(2,6-디아미노-4-피리미디닐)술파닐]메틸}술파닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카르복실산 (E)-2-(에톡시카르보닐)-2-펜테닐 에스테르, 1-16. 7-{[2- (2-amino-5-chloro-1,3-thiazol-4-yl) -2- (methoxyimino) acetyl] amino} -3-({[(2,6-dia Mino-4-pyrimidinyl) sulfanyl] methyl} sulfanyl) -8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo [4,2,0] oct-2-ene-2-carboxylic acid ( E) -2- (ethoxycarbonyl) -2-pentenyl ester,

1-17.7-{[2-(2-아미노-5-클로로-1,3-티아졸-4-일)-2-(메톡시이미노)아세틸]아미노}-3-({[(2,6-디아미노-4-피리미디닐)술파닐]메틸}술파닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카르복실산 [(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸 에스테르, 및 1-17. 7-{[2- (2-amino-5-chloro-1,3-thiazol-4-yl) -2- (methoxyimino) acetyl] amino} -3-({[(2,6-dia Mino-4-pyrimidinyl) sulfanyl] methyl} sulfanyl) -8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo [4,2,0] oct-2-ene-2-carboxylic acid [ (2,2-dimethylpropanoyl) oxy] methyl ester, and

1-18.7-{[2-(2-{[(2S)-2-아미노-2-페닐아세틸]아미노}-5-클로로-1,3-티아졸-4-일)-2-(메톡시이미노)아세틸]아미노}-3-({[(2,6-디아미노-4-피리미디닐)술파닐]메틸}술파닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카르복실산. 1-18. 7-{[2- (2-{[(2S) -2-amino-2-phenylacetyl] amino} -5-chloro-1,3-thiazol-4-yl) -2- (methoxyimino) Acetyl] amino} -3-({[(2,6-diamino-4-pyrimidinyl) sulfanyl] methyl} sulfanyl) -8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo [4, 2,0] oct-2-ene-2-carboxylic acid.

하기 제조예 및 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 설명하기 위한 것이며, 이들이 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.The following Preparation Examples and Examples are intended to illustrate the present invention in more detail, but do not limit the scope of the present invention.

제조예 1.Preparation Example 1.

2-클로로메틸술파닐-피리미딘-4-일아민의 합성. Synthesis of 2-chloromethylsulfanyl-pyrimidin-4-ylamine .

4-아미노-2-머켑토-피리미딘 5g(39.32 mmol)을 DMF 40㎖에 가하고 온도를 0℃로 낮춘 후 소듐 하이드라이드 1.57g을 넣어 30분간 교반하였다. 다시 브로모클로로메탄 40㎖를 가하고 30분간 교반한 후 에틸 아세테이트로 묽히고 소금물로 세척후 황산마그네슘을 가하고, 여과 후 감압하에 용매를 제거하여 표제의 화합물6.2g(90%)을 얻었다.5 g (39.32 mmol) of 4-amino-2-merceto-pyrimidine was added to 40 mL of DMF, the temperature was lowered to 0 ° C., and 1.57 g of sodium hydride was added thereto, followed by stirring for 30 minutes. 40 ml of bromochloromethane was further added, stirred for 30 minutes, diluted with ethyl acetate, washed with brine, and magnesium sulfate, and filtered. The solvent was removed under reduced pressure to obtain the title compound (6.2 g, 90%).

¹H NMR(CDCl₃) δ 5.20 (bros,2H) ,5.30 (s,2H), 6.20 (d,1H,5.8Hz), 8.12 (d,1H,5.9Hz) ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ 5.20 (bros, 2H), 5.30 (s, 2H), 6.20 (d, 1H, 5.8Hz), 8.12 (d, 1H, 5.9Hz)

Mass(FAB, m/e) : 175Mass (FAB, m / e): 175

제조예 2.Preparation Example 2.

2-클로로메틸술파닐-피리미딘의 합성. Synthesis of 2-chloromethylsulfanyl-pyrimidine .

제조예 1.과 같은 방법으로 2-머켑토피리미딘(3g)을 이용하여 표제의 화합물 4g(85%)을 얻었다.In the same manner as in Preparation Example 1, 4-mer (85%) of the title compound was obtained using 2-merctopyrimidine (3 g).

¹H NMR(CDCl₃) δ 5.31(s,2H), 7.09(t,1H,4.6Hz), 8.63(d,1H,4.8Hz) ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ 5.31 (s, 2H), 7.09 (t, 1H, 4.6Hz), 8.63 (d, 1H, 4.8Hz)

Mass(FAB, m/e) : 160Mass (FAB, m / e): 160

제조예 3.Preparation Example 3.

2-클로로메틸술파닐-피리미딘-4,6-디아민의 합성. Synthesis of 2-chloromethylsulfanyl-pyrimidine-4,6-diamine .

제조예 1.과 같은 방법으로 2-머켑토-4,6-디아미노-피리미딘(5g)을 이용하여 표제의 화합물 4.4g(66%)을 얻었다.In the same manner as in Preparation Example 1, 4.4 g (66%) of the title compound was obtained using 2-mercto-4,6-diamino-pyrimidine (5 g).

¹H NMR(DMSOd₆) δ 5.20(s,1H), 5.41(s,2H), 6.27(bros,4H) ¹ H NMR (DMSOd ₆ ) δ 5.20 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 6.27 (bros, 4H)

Mass(FAB, m/e) : 190Mass (FAB, m / e): 190

제조예 4.Preparation Example 4.

6-클로로메틸술파닐-피리미딘-2,4-디아민의 합성. Synthesis of 6-chloromethylsulfanyl-pyrimidine-2,4-diamine .

제조예 1.과 같은 방법으로 2,4-디아미노-6-머켑토-피리미딘(2g)을 이용하여 표제의 화합물 1.5g(56%)을 얻었다.1.5 g (56%) of the title compound was obtained using 2,4-diamino-6-mercotto-pyrimidine (2 g) in the same manner as in Preparation Example 1.

¹H NMR(DMSOd₆) δ 5.43(s,2H), 5.76(s,1H), 6.20(bros,2H), 6.60(bros, 2H) ¹ H NMR (DMSOd ₆ ) δ 5.43 (s, 2H), 5.76 (s, 1H), 6.20 (bros, 2H), 6.60 (bros, 2H)

Mass(FAB, m/e) : 190Mass (FAB, m / e): 190

제조예 5.Preparation Example 5.

3-아세틸술파닐-7-{2-메톡시이미노-2-[2-(트리틸-아미노)-티아졸-4-일]-아세틸아미노}-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카르복실산 벤즈히드릴 에스테르의 합성. 3-acetylsulfanyl-7- {2-methoxyimino-2- [2- (trityl-amino) -thiazol-4-yl] -acetylamino} -8-oxo-5-thia-1-aza -Synthesis of bicyclo [4,2,0] oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester .

(Z)-메톡시이미노-[2-(트리틸-아미노)-티아졸-4-일]-아세트산 1.67g(3.564 mmol)과 3-아세틸술파닐-7-아미노-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카르복실산 벤즈히드릴 에스테르 1.7g(1.0당량)을 메틸렌 클로라이드 50㎖에 가하고 온도를 30℃로 낮추었다. 이 용액에 피리딘 0.72㎖과 포스포러스옥시클로라이드 0.35㎖를 가하고 2시간 교반 후 에틸 아세테이트로 묽히고 소금물로 세척후 황산마그네슘를 가하고, 여과 후 감압하에 용매를 제거하고 관크로마토그래피를 이용하여 정제해서 표제의 화합물 2.5g(80%)을 얻었다.(Z) -methoxyimino- [2- (trityl-amino) -thiazol-4-yl] -acetic acid 1.67 g (3.564 mmol) and 3-acetylsulfanyl-7-amino-8-oxo-5- 1.7 g (1.0 equiv) of thia-1-aza-bicyclo [4,2,0] oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester was added to 50 ml of methylene chloride and the temperature was lowered to 30 ° C. . 0.72 ml of pyridine and 0.35 ml of phosphorus oxychloride were added to the solution, stirred for 2 hours, diluted with ethyl acetate, washed with brine, magnesium sulfate, filtered, and the solvent was removed under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography. 2.5 g (80%) of compound was obtained.

¹H NMR(CDCl₃) δ 2.02(s,3H), 3.38(d,1H,17.2Hz), 3.82(d,1H,17.4Hz), 4.05(s,3H), 5.18(d,1H,4.5Hz), 6.00(m,1H), 6.70(s,1H), 7.00(s,1H), 7.20 ~ 7.44(m.25H) ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ 2.02 (s, 3H), 3.38 (d, 1H, 17.2Hz), 3.82 (d, 1H, 17.4Hz), 4.05 (s, 3H), 5.18 (d, 1H, 4.5Hz ), 6.00 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.20-7.44 (m.25H)

Mass(FAB, m/e) : 865Mass (FAB, m / e): 865

제조예 6.Preparation Example 6.

3-아세틸술파닐-7-{2-[5-클로로-2-(트리틸-아미노)-티아졸-4-일]-2-메톡시이미노-아세틸아미노}-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카르복실산 벤즈히드릴 에스테르의 합성. 3-acetylsulfanyl-7- {2- [5-chloro-2- (trityl-amino) -thiazol-4-yl] -2-methoxyimino-acetylamino} -8-oxo-5-thia Synthesis of -1-aza-bicyclo [4,2,0] oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester .

제조예 5.와 같은 방법으로 (Z)-[5-클로로-2-(트리틸-아미노)-티아졸-4-일]-메톡시이미노 아세트산(2.1g)을 이용하여 표제의 화합물 2g(53%)을 얻었다.In the same manner as in Preparation Example 5, using the (Z)-[5-chloro-2- (trityl-amino) -thiazol-4-yl] -methoxyimino acetic acid (2.1 g), the title compound 2 g ( 53%).

¹H NMR(CDCl₃) δ 2.14(s,3H), 3.33(d,1H,17.2Hz), 3.80(d,1H,17.1Hz), 4.06(s,3H), 5.17(d,1H,4.4Hz), 6.03(m,1H), 6.99(s,1H), 7.22 ~ 7.40(m.25H) ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ 2.14 (s, 3H), 3.33 (d, 1H, 17.2Hz), 3.80 (d, 1H, 17.1Hz), 4.06 (s, 3H), 5.17 (d, 1H, 4.4Hz ), 6.03 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.22 to 7.40 (m.25H)

Mass(FAB, m/e) : 899Mass (FAB, m / e): 899

제조예 7.Preparation Example 7.

3-아세틸술파닐-7-[2-(2-t-부톡시카르보닐아미노-티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카르복실산 벤즈히드릴 에스테르의 합성. 3-acetylsulfanyl-7- [2- (2-t-butoxycarbonylamino-thiazol-4-yl) -2-trityl oxyimino-acetylamino] -8-oxo-5-thia-1 Synthesis of aza-bicyclo [4,2,0] oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl esters.

제조예 5.와 같은 방법으로 (Z)-(2-t-부톡시카르보닐아미노-티아졸-4-일)-트리틸옥시이미노-아세트산(2g)을 이용하여 표제의 화합물 2.5g(70%)을 얻었다.2.5 g (70) of the titled compound using (Z)-(2-t-butoxycarbonylamino-thiazol-4-yl) -trityloxyimino-acetic acid (2 g) in the same manner as in Preparation Example 5. %) Was obtained.

¹H NMR (CDCl₃) δ 1.49 (s,9H), 2.07 (s,3H), 3.27 (d,1H,17.5Hz), 3.76 (d,1H,17.2Hz), 5.16 (d,1H,4.4Hz), 6.08 (m,1H), 6.98 (s,1H), 7.01 (s,1H), 7.20 ~ 7.40(m.25H) ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ 1.49 (s, 9H), 2.07 (s, 3H), 3.27 (d, 1H, 17.5Hz), 3.76 (d, 1H, 17.2Hz), 5.16 (d, 1H, 4.4Hz ), 6.08 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.20 to 7.40 (m.25H)

Mass(FAB, m/e) : 951Mass (FAB, m / e): 951

제조예 8.Preparation Example 8.

3-아세틸술파닐-7-[2-(2-t-부톡시카르보닐아미노-5-클로로-티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카르복실산 벤즈히드릴 에스테르의 합성. 3-acetylsulfanyl-7- [2- (2-t-butoxycarbonylamino-5-chloro-thiazol-4-yl) -2-trityloxyimino-acetylamino] -8-oxo-5 Synthesis of -thia-1-aza-bicyclo [4,2,0] oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester .

제조예 5.와 같은 방법으로 (Z)-(2-t-부톡시카르보닐아미노-5-클로로-티아졸 -4-일)-트리틸옥시이미노-아세트산(2g)을 이용하여 표제의 화합물 2.2g(63%)을 얻었다.The title compound was prepared in the same manner as in Preparation Example 5, using (Z)-(2-t-butoxycarbonylamino-5-chloro-thiazol-4-yl) -trityloxyimino-acetic acid (2 g). 2.2 g (63%) was obtained.

¹H NMR (CDCl₃) δ 1.49 (s,9H), 2.04 (s,3H), 3.27 (d,1H,17.2Hz), 3.78 (d,1H,17.4Hz), 5.14 (d,1H,4.4Hz), 6.02(m,1H), 7.01(s,1H), 7.21 ~ 7.41(m.25H) ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ 1.49 (s, 9H), 2.04 (s, 3H), 3.27 (d, 1H, 17.2Hz), 3.78 (d, 1H, 17.4Hz), 5.14 (d, 1H, 4.4Hz ), 6.02 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.21-7.41 (m.25H)

Mass(FAB, m/e) : 981Mass (FAB, m / e): 981

제조예 9.Preparation Example 9.

7-[2-(2-t-부톡시카르보닐아미노-5-클로로-티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노-아세틸아미노]-3-클로로메틸술파닐-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카르복실산 벤즈히드릴 에스테르의 합성. 7- [2- (2-t-butoxycarbonylamino-5-chloro-thiazol-4-yl) -2-trityloxyimino-acetylamino] -3-chloromethylsulfanyl-8-oxo- Synthesis of 5-thia-1-aza-bicyclo [4,2,0] oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester .

3-아세틸술파닐-7-[2-(2-t-부톡시카르보닐아미노-5-클로로-티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카르복실산 벤즈히드릴 에스테르 2.39g (2.47mmol)을 DMF 20㎖에 녹이고 온도를 -5℃로 낮추었다. 몰폴린 0.44㎖ 및 피리딘 0.41㎖를 벤젠에 묽혀 10㎖로 만든 후 얻은 용액 2.4㎖ 를 가하고 30분간 교반하였다. 클로로요오도메탄 360㎕ (2.0당량)를 가하고 온도를 10℃로 올려 2시간 동안 교반하였다. 에틸아세테이트로 묽히고 1%-염산 용액과 소금물로 세척 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 관크로마토그래피를 이용하여 정제해서 표제의 화합물 1.72g (70%) 을 얻었다.3-acetylsulfanyl-7- [2- (2-t-butoxycarbonylamino-5-chloro-thiazol-4-yl) -2-trityloxyimino-acetylamino] -8-oxo-5 2.39 g (2.47 mmol) of -thia-1-aza-bicyclo [4,2,0] oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester was dissolved in 20 ml of DMF and the temperature was lowered to -5 ° C. It was. 0.44 ml of morpholine and 0.41 ml of pyridine were diluted with benzene to make 10 ml, and 2.4 ml of the resulting solution was added and stirred for 30 minutes. 360 µl (2.0 equiv) of chloroiodomethane was added and the temperature was raised to 10 ° C. and stirred for 2 hours. Diluted with ethyl acetate and washed with 1% hydrochloric acid solution and brine, the solvent was removed under reduced pressure. Purification by tube chromatography gave 1.72 g (70%) of the title compound.

¹H NMR (CDCl₃) δ 1.55 (s, 9H), 3.55 (d, 1H, 17.4Hz), 3.75 (d, 1H, 17.3Hz), 4.60 (d, 1H, 12.4Hz), 4.73 (d, 1H, 12.3Hz), 5.10 (d, 1H, 4.6Hz), 6.02 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.25∼7.35(m, 30H), 8.22 (bros, 1H) ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ 1.55 (s, 9H), 3.55 (d, 1H, 17.4 Hz), 3.75 (d, 1H, 17.3 Hz), 4.60 (d, 1H, 12.4 Hz), 4.73 (d, 1H , 12.3 Hz), 5.10 (d, 1H, 4.6 Hz), 6.02 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.25-7.35 (m, 30H), 8.22 (bros, 1H)

Mass (FAB, m/e): 992Mass (FAB, m / e): 992

실시예 1.Example 1.

7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-(피리미딘-2-일술파닐메틸술파닐)-5-티아-1-아자-비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카르복실산의 합성. 7-[(Z) -2- (2-amino-thiazol-4-yl) -2-methoxyimino-acetylamino] -8-oxo-3- (pyrimidin-2-ylsulfanylmethylsulfanyl) Synthesis of 5-5-thia-1-aza-bicyclo [4,2,0] oct-2-ene-2-carboxylic acid .

3-아세틸술파닐-7-{2-메톡시이미노-2-[2-(트리틸 아미노)-티아졸-4-일]-아세틸아미노}-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카르복실산 벤즈히드릴 에스테르 600mg(0.673 mmol)을 DMF 6㎖에 녹이고 0℃로 냉각 후 트리에틸 아민 0.467㎖와 몰폴린 0.293㎖를 벤젠 10㎖에 녹인 용액에서 2㎖를 분취하여 가하고 30분 간 교반하였다. 2-클로로메틸술파닐 피리미딘 204mg(1.2당량)을 아세톤 2㎖에 녹이고 소듐 요오다이드 400mg을 가한 후 40 ~ 50℃에서 3시간 교반하고나서 에틸 아세테이트로 묽히고 물로 세척후 황산마그네슘을 가하고, 여과하여 감압하에 용매를 제거하여 얻은 2-요오도메틸술파닐 피리미딘을 다시 가하고 30분간 교반후 에틸 아세테이트로 묽히고 소금물로 세척 후 감압하에 용매를 제거하였다. 디에틸 에테르를 가하고 여과하여 얻은 고체를 아니솔 1.5㎖에 녹이고 트리플루오로아세트산 1㎖를 가하고 60분간 교반 후 온도를 다시 0℃로 냉각하고 디에틸에테르 10㎖를 가하여 얻은 고체를 여과한 후 분취용고압액상 크로마토그래피를 이용하여 정제해 표제의 화합물 100mg(수율 21%)을 얻었다3-acetylsulfanyl-7- {2-methoxyimino-2- [2- (tritylamino) -thiazol-4-yl] -acetylamino} -8-oxo-5-thia-1-aza- 600 mg (0.673 mmol) of bicyclo [4,2,0] oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester was dissolved in 6 ml of DMF, cooled to 0 ° C., 0.467 ml of triethylamine and 0.293 ml of morpholine. 2 ml of a solution dissolved in 10 ml of benzene was added and stirred for 30 minutes. Dissolve 204 mg (1.2 equivalents) of 2-chloromethylsulfanyl pyrimidine in 2 ml of acetone, add 400 mg of sodium iodide, stir at 40 to 50 ° C for 3 hours, dilute with ethyl acetate, wash with water, and add magnesium sulfate, The 2-iodomethylsulfanyl pyrimidine obtained by filtration to remove the solvent under reduced pressure was added again, stirred for 30 minutes, diluted with ethyl acetate, washed with brine, and then the solvent was removed under reduced pressure. Diethyl ether was added, the solid obtained by filtration was dissolved in 1.5 ml of anisole, 1 ml of trifluoroacetic acid was added, stirred for 60 minutes, the temperature was cooled to 0 ° C. again, and 10 ml of diethyl ether was filtered, and the obtained solid was filtered. Purification was performed by using high pressure liquid chromatography. The title compound (100 mg, 21%) was obtained.

¹H NMR(D₂O) δ 3.70(d,1H, 17.6Hz), 3.98(d,1H, 17.2Hz), 4.02(s,3H), 4.56(s, 2H), 5.26(d,1H, 4.8Hz), 5.81(d,1H, 4.9Hz), 7.04(s,1H), 7.28(t,1H,4.3Hz) ¹ H NMR (D ₂ O) δ 3.70 (d, 1H, 17.6 Hz), 3.98 (d, 1H, 17.2 Hz), 4.02 (s, 3H), 4.56 (s, 2H), 5.26 (d, 1H, 4.8 Hz), 5.81 (d, 1H, 4.9 Hz), 7.04 (s, 1H), 7.28 (t, 1H, 4.3 Hz)

Mass(FAB, m/e) : 539Mass (FAB, m / e): 539

실시예 2.Example 2.

7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-(4-아미노-피리미딘-2-일술파닐메틸술파닐)-5-티아-1-아자-비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카르복실산의 합성. 7-[(Z) -2- (2-amino-thiazol-4-yl) -2-methoxyimino-acetylamino] -8-oxo-3- (4-amino-pyrimidin-2-ylsulfanyl Methylsulfanyl) -5-thia-1-aza-bicyclo [4,2,0] oct-2-ene-2-carboxylic acid .

실시예 1.과 같은 방법으로 2-클로로메틸술파닐-피리미딘-4-일아민(220mg)을 이용하여 표제의 화합물 85mg(22%)을 얻었다.In the same manner as in Example 1. 85 mg (22%) of the title compound were obtained using 2-chloromethylsulfanyl-pyrimidin-4-ylamine (220 mg).

¹H NMR(D₂O) δ 3.65(d,1H, 17.2Hz), 3.88(d,1H, 17.4Hz), 4.02(s,3H), 4.50(s,2H), 5.22(d,1H, 4.6Hz), 5.80(d,1H,4.7Hz), 6.34(d,1H,5.8Hz), 7.02(s,1H), 7.94(d,1H,5.9Hz) ¹ H NMR (D ₂ O) δ 3.65 (d, 1H, 17.2Hz), 3.88 (d, 1H, 17.4Hz), 4.02 (s, 3H), 4.50 (s, 2H), 5.22 (d, 1H, 4.6 Hz), 5.80 (d, 1H, 4.7 Hz), 6.34 (d, 1H, 5.8 Hz), 7.02 (s, 1H), 7.94 (d, 1H, 5.9 Hz)

Mass(FAB, m/e) : 554Mass (FAB, m / e): 554

실시예 3.Example 3.

7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세틸아미노]-3-(4,6-디아미노-피리미딘-2-일술파닐메틸술파닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카르복실산의 합성. 7-[(Z) -2- (2-amino-thiazol-4-yl) -2-methoxyimino-acetylamino] -3- (4,6-diamino-pyrimidin-2-ylsulfanylmethyl Sulfanyl) -8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo [4,2,0] oct-2-ene-2-carboxylic acid .

실시예 1.과 같은 방법으로 2-클로로메틸술파닐-피리미딘-4,6디아민(750mg)을 이용하여 표제의 화합물 220mg(19%)을 얻었다.220 mg (19%) of the title compound were obtained using 2-chloromethylsulfanyl-pyrimidine-4,6diamine (750 mg) in the same manner as in Example 1.

¹H NMR(D₂O) δ 3.58(d,1H, 17.3Hz), 3.78(d,1H, 17.4Hz), 3.93(s,3H), 4.42(q,2H,14.1Hz), 5.10(d,1H, 4.5Hz),5.40(s,1H), 5.71(d,1H,4.6Hz), 6.95(s,1H) ¹ H NMR (D ₂ O) δ 3.58 (d, 1H, 17.3 Hz), 3.78 (d, 1H, 17.4 Hz), 3.93 (s, 3H), 4.42 (q, 2H, 14.1 Hz), 5.10 (d, 1H, 4.5Hz), 5.40 (s, 1H), 5.71 (d, 1H, 4.6Hz), 6.95 (s, 1H)

Mass(FAB, m/e) : 569Mass (FAB, m / e): 569

실시예 4.Example 4.

7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세틸아미노]-3-(2,6-디아미노-피리미딘-4-일술파닐메틸술파닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카르복실산의 합성. 7-[(Z) -2- (2-amino-thiazol-4-yl) -2-methoxyimino-acetylamino] -3- (2,6-diamino-pyrimidin-4-ylsulfanylmethyl Sulfanyl) -8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo [4,2,0] oct-2-ene-2-carboxylic acid .

실시예 1.과 같은 방법으로 4-클로로메틸술파닐-피리미딘-2,6-디아민(500mg)을 이용하여 표제의 화합물 200mg(26%)을 얻었다.In the same manner as in Example 1. 200 mg (26%) of the title compound were obtained using 4-chloromethylsulfanyl-pyrimidine-2,6-diamine (500 mg).

¹H NMR(D₂O) δ 3.58(d,1H, 17.2Hz), 3.84(d,1H, 17.1Hz), 3.98(s,3H), 4.38(q,2H,14.3Hz), 5.18(d,1H, 4.6Hz),5.79(d,1H,4.5Hz), 6.04(s,1H), 7.00(s,1H) ¹ H NMR (D ₂ O) δ 3.58 (d, 1H, 17.2 Hz), 3.84 (d, 1H, 17.1 Hz), 3.98 (s, 3H), 4.38 (q, 2H, 14.3 Hz), 5.18 (d, 1H, 4.6 Hz), 5.79 (d, 1H, 4.5 Hz), 6.04 (s, 1H), 7.00 (s, 1H)

Mass(FAB, m/e) : 569Mass (FAB, m / e): 569

실시예 5.Example 5.

7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-(4,6-디아미노-피리미딘-2-일술파닐메틸술파닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카르복실산의 합성. 7-[(Z) -2- (2-amino-thiazol-4-yl) -2-hydroxyimino-acetylamino] -3- (4,6-diamino-pyrimidin-2-ylsulfanylmethyl Sulfanyl ) -8-oxo-5-thia-1-aza- bicyclo [4,2,0] oct-2-ene-2-carboxylic acid.

3-아세틸술파닐-7-[2-(2-t-부톡시카르보닐아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카르복실산 벤즈히드릴 에스테르 640mg(0.673 mmol)을 DMF 6㎖에 녹이고 0℃로 냉각 후 트리에틸 아민 0.467㎖와 몰폴린 0.293㎖를 벤젠 10㎖에 녹인 용액에서 2㎖를 분취하여 가하고 30분 간 교반하였다. 2-클로로메틸술파닐 피리미딘-4,6-디아민 230mg을 아세톤 3㎖에 녹이고 소듐 요오다이드 460mg을 가한 후 40 ~ 50℃에서 3시간 교반하고나서 에틸 아세테이트로 묽히고 물로 세척후 황산마그네슘을 가하고, 여과하여 감압하에 용매를 제거하여 얻은 2-요오도메틸술파닐 피리미딘-4,6-디아민을 다시 가하고 30분간 교반후 에틸 아세테이트로 묽히고 소금물로 세척 후 감압하에 용매를 제거하였다. 디에틸 에테르를 가하고 여과하여 얻은 고체를 아니솔 0.5㎖에 녹이고 트리플루오로아세트산 1㎖를 가하고 2시간 교반 후 온도를 다시 0℃로 냉각하고 디에틸에테르 10㎖를 가하여 얻은 고체를 여과한 후 분취용고압액상 크로마토그래피를 이용하여 정제해 표제의 화합물 30mg(수율 8%)을 얻었다3-acetylsulfanyl-7- [2- (2-t-butoxycarbonylaminothiazol-4-yl) -2-trityloxyimino-acetylamino] -8-oxo-5-thia-1- 640 mg (0.673 mmol) of aza-bicyclo [4,2,0] oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester was dissolved in 6 ml of DMF and cooled to 0 ° C., then 0.467 ml of triethylamine and morpholine 2 ml of a solution of 0.293 ml in 10 ml of benzene was added and stirred for 30 minutes. Dissolve 230 mg of 2-chloromethylsulfanyl pyrimidine-4,6-diamine in 3 ml of acetone, add 460 mg of sodium iodide, stir at 40 to 50 ° C for 3 hours, dilute with ethyl acetate, wash with water, and magnesium sulfate. 2-iodomethylsulfanyl pyrimidine-4,6-diamine obtained by filtration and removing the solvent under reduced pressure was added again, stirred for 30 minutes, diluted with ethyl acetate, washed with brine, and then the solvent was removed under reduced pressure. Diethyl ether was added, the solid obtained by filtration was dissolved in 0.5 ml of anisole, 1 ml of trifluoroacetic acid was added, the mixture was stirred for 2 hours, the temperature was cooled to 0 ° C again, and 10 ml of diethyl ether was filtered, and the obtained solid was filtered. Purified by high pressure liquid chromatography. The title compound (30 mg, yield 8%) was obtained.

¹H NMR(D₂O) δ 3.57(d,1H, 17.0Hz), 3.80(d,1H, 17.1Hz), 4.42(q, 2H,14.4Hz), 5.11(d,1H, 4.6Hz), 5.40(s,1H), 5.74(d,1H, 4.4Hz), 6.91(s,1H) ¹ H NMR (D ₂ O) δ 3.57 (d, 1H, 17.0 Hz), 3.80 (d, 1H, 17.1 Hz), 4.42 (q, 2H, 14.4 Hz), 5.11 (d, 1H, 4.6 Hz), 5.40 (s, 1H), 5.74 (d, 1H, 4.4 Hz), 6.91 (s, 1H)

Mass(FAB, m/e) : 555Mass (FAB, m / e): 555

실시예 6.Example 6.

7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-(2,6-디아미노-피리미딘-4-일술파닐메틸술파닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카르복실산의 합성. 7-[(Z) -2- (2-amino-thiazol-4-yl) -2-hydroxyimino-acetylamino] -3- (2,6-diamino-pyrimidin-4-ylsulfanylmethyl Sulfanyl) -8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo [4,2,0] oct-2-ene-2-carboxylic acid .

실시예 5.와 같은 방법으로 4-클로로메틸술파닐-피리미딘-2,6디아민(240mg)을 이용하여 표제의 화합물 40mg을 얻었다.40 mg of the title compound was obtained by using 4-chloromethylsulfanyl-pyrimidine-2,6diamine (240 mg) in the same manner as in Example 5.

¹H NMR (D₂O) δ 3.57 (d,1H, 17.3Hz), 3.83 (d,1H, 17.4Hz), 4.42 (q,2H,14.4Hz), 5.17(d,1H, 4.6Hz),5.81(d,1H,4.5Hz), 6.03(s,1H), 6.96(s,1H) ¹ H NMR (D ₂ O) δ 3.57 (d, 1H, 17.3 Hz), 3.83 (d, 1H, 17.4 Hz), 4.42 (q, 2H, 14.4 Hz), 5.17 (d, 1H, 4.6 Hz), 5.81 (d, 1H, 4.5Hz), 6.03 (s, 1H), 6.96 (s, 1H)

Mass(FAB, m/e) : 555Mass (FAB, m / e): 555

실시예 7.Example 7.

7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-(2,6-디아미노-피리미딘-4-일술파닐메틸술파닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카르복실산의 합성. 7-[(Z) -2- (2-amino-5-chloro-thiazol-4-yl) -2-hydroxyimino-acetylamino] -3- (2,6-diamino-pyrimidine-4 -Sylsulfanylmethylsulfanyl) -8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo [4,2,0] oct-2-ene-2-carboxylic acid .

(방법 1)(Method 1)

실시예 5.와 같은 방법으로 3-아세틸술파닐-7-[2-(2-t-부톡시카르보닐아미노 -5-클로로-티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카르복실산 벤즈히드릴 에스테르(700mg)와 4-클로로메틸술파닐-피리미딘-2,6디아민(250mg)을 이용하여 표제의 화합물 57mg(14%)을 얻었다.3-acetylsulfanyl-7- [2- (2-t-butoxycarbonylamino-5-chloro-thiazol-4-yl) -2-trityloxyimino-acetyl in the same manner as in Example 5. Amino] -8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo [4,2,0] oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester (700 mg) with 4-chloromethylsulfanyl- Pyrimidine-2,6diamine (250 mg) gave 57 mg (14%) of the title compound.

(방법 2)(Method 2)

7-[2-(2-t-부톡시카르보닐아미노-5-클로로-티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카르복실산 벤즈히드릴 에스테르 1.72g (1.73mmol)을 DMF 20㎖에 녹이고 소듐 요오다이드 740mg 과 2.4-디아미노-6-머켑토피리미딘헤미술페이트 567mg을 가한 후 20시간 동안 교반하였다. 에틸아세테이트로 묽히고 물로 세척후 감압하에 용매를 제거하였다. 디에틸에테르를 가하고 여과하여 얻은 고체를 아니솔 2㎖에 녹이고 온도를 0℃로 낮추고 트리플루오로아세트산 4㎖를 가하였다. 상온으로 온도를 올리고 3시간 교반 후 다시 온도를 0℃로 낮추고 디에틸에테르 25㎖를 가하여 얻은 고체를 여과한 후 분취용 고압액상 크로마토그래피를 이용하여 정제해서 표제의 화합물 200mg(20%)을 얻었다.7- [2- (2-t-butoxycarbonylamino-5-chloro-thiazol-4-yl) -2-trityloxyimino-acetylamino] -8-oxo-5-thia-1-aza 1.72 g (1.73 mmol) of bicyclo [4,2,0] oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester was dissolved in 20 ml of DMF and 740 mg of sodium iodide and 2.4-diamino-6- 567 mg of mertopyrimidine hemisulfate was added and stirred for 20 hours. Dilute with ethyl acetate, wash with water, and remove solvent under reduced pressure. Diethyl ether was added and the solid obtained by filtration was dissolved in 2 ml of anisole, the temperature was lowered to 0 ° C., and 4 ml of trifluoroacetic acid was added thereto. After raising the temperature to room temperature and stirring for 3 hours, the temperature was lowered to 0 ° C., and 25 ml of diethyl ether was added thereto. .

¹H NMR(D₂O) δ 3.60 (d,1H, 17.4Hz), 3.86 (d,1H, 17.3Hz), 4.42 (q,2H,25Hz), 5.21 (d,1H, 4.6Hz), 5.87 (d,1H,4.6Hz), 6.04 (s,1H) ¹ H NMR (D ₂ O) δ 3.60 (d, 1H, 17.4Hz), 3.86 (d, 1H, 17.3Hz), 4.42 (q, 2H, 25Hz), 5.21 (d, 1H, 4.6Hz), 5.87 ( d, 1H, 4.6Hz), 6.04 (s, 1H)

Mass(FAB, m/e) : 589Mass (FAB, m / e): 589

실시예 8.Example 8.

7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세틸아미노]-3-(2,6-디아미노-피리미딘-4-일술파닐메틸술파닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카르복실산의 합성. 7-[(Z) -2- (2-amino-5-chloro-thiazol-4-yl) -2-methoxyimino-acetylamino] -3- (2,6-diamino-pyrimidine-4 -Sylsulfanylmethylsulfanyl) -8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo [4,2,0] oct-2-ene-2-carboxylic acid .

실시예 2.와 같은 방법으로 3-아세틸술파닐-7-{2-메톡시이미노-2-[2-(트리틸 아미노)-5-클로로-티아졸-4-일]-아세틸아미노}-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카르복실산 벤즈히드릴 에스테르(1.4g)와 4-클로로메틸술파닐-피리미딘-2,6디아민(520mg)을 이용하여 표제의 화합물 260mg(22%)을 얻었다.3-acetylsulfanyl-7- {2-methoxyimino-2- [2- (trityl amino) -5-chloro-thiazol-4-yl] -acetylamino}-in the same manner as in Example 2. 8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo [4,2,0] oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester (1.4 g) with 4-chloromethylsulfanyl-pyrimidine 260 mg (22%) of the title compound were obtained using -2,6 diamine (520 mg).

¹H NMR(D₂O) δ 3.57(d,1H, 17.2Hz), 3.85(d,1H, 17.3Hz), 4.04(s,3H), 4.38(q,2H,18.5Hz), 5.19(d,1H, 4.6Hz),5.82(d,1H,4.5Hz), 6.01(s,1H) ¹ H NMR (D ₂ O) δ 3.57 (d, 1H, 17.2 Hz), 3.85 (d, 1H, 17.3 Hz), 4.04 (s, 3H), 4.38 (q, 2H, 18.5 Hz), 5.19 (d, 1H, 4.6Hz), 5.82 (d, 1H, 4.5Hz), 6.01 (s, 1H)

Mass(FAB, m/e) : 589Mass (FAB, m / e): 589

실시예 9.Example 9.

7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-5-클로로-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-(2-아미노-6-메틸-피리미딘-4-일술파닐메틸술파닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카르복실산의 합성. 7-[(Z) -2- (2-amino-thiazol-5-chloro-4-yl) -2-hydroxyimino-acetylamino] -3- (2-amino-6-methyl-pyrimidine- Synthesis of 4-ylsulfanylmethylsulfanyl) -8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo [4,2,0] oct-2-ene-2-carboxylic acid .

3-아세틸술파닐-7-[(Z)-2-(2-t-부톡시카르보닐아미노티아졸-5-클로로-4-일)-2-트리틸옥시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카르복실산 벤즈히드릴 에스테르 1.45g(1.5mmol)을 DMF 10㎖에 녹이고 0℃로 냉각 후 트리에틸 아민 83㎖와 몰폴린 50㎖를 벤젠 467㎖에 녹인 용액에서 1.5㎖를 분취하여 가하고 30분간 교반하였다. 4-클로로메틸술파닐-6-메틸-피리미딘-2-아민 1g을 아세톤 10㎖에 녹이고 소듐 요오다이드 2g을 가한 후 40∼50℃에서 20분간 교반하고 나서 에틸 아세테이트로 묽히고 물로 세척후 황산마그네슘을 가하고,여과하여 감압하에 용매를 제거하여 얻은 4-요오도메틸술파닐-6-메틸-피리미딘-2-아민을 다시 가하고 30분간 교반 후 에틸 아세테이트로 묽히고 소금물로 세척 후 감압하에 용매를 제거하였다. 에틸 에스테르를 가하고 여과하여 얻은 고체를 아니솔 2㎖에 녹이고 트리플루오로아세트산 4㎖를 가하고 2시간 교반 후 온도를 다시 0℃로 냉각하고 디에틸에테르 40㎖를 가하여 얻은 고체를 여과한 후 분취용고압액상 크로마토그래피를 이용하여 정제해 표제의 화합물 104mg(수율 12%)을 얻었다.3-acetylsulfanyl-7-[(Z) -2- (2-t-butoxycarbonylaminothiazol-5-chloro-4-yl) -2-trityloxyimino-acetylamino] -8- 1.45 g (1.5 mmol) of oxo-5-thia-1-aza-bicyclo [4,2,0] oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester is dissolved in 10 ml of DMF and cooled to 0 ° C. Subsequently, 1.5 ml of a solution of 83 ml of triethyl amine and 50 ml of morpholine dissolved in 467 ml of benzene was added, and stirred for 30 minutes. Dissolve 1 g of 4-chloromethylsulfanyl-6-methyl-pyrimidin-2-amine in 10 ml of acetone, add 2 g of sodium iodide, stir at 40 to 50 ° C. for 20 minutes, dilute with ethyl acetate, and wash with water. Magnesium sulfate was added, followed by filtration to remove the solvent under reduced pressure, and then 4-iodomethylsulfanyl-6-methyl-pyrimidin-2-amine was added again, stirred for 30 minutes, diluted with ethyl acetate, washed with brine, and then under reduced pressure. Solvent was removed. Ethyl ester was added, the solid obtained by filtration was dissolved in 2 ml of anisole, 4 ml of trifluoroacetic acid was added, and after stirring for 2 hours, the temperature was cooled to 0 ° C. again, and 40 ml of diethyl ether was filtered out, and the resultant was collected for fractionation. Purification using high pressure liquid phase chromatography gave 104 mg (12%) of the title compound.

¹H NMR(D₂O)δ 2.26(s, 3H), 3.60(d, 1H, 17.0Hz), 3.82(d, 1H, 17Hz), 4.49(q, 2H, 13.7Hz), 5.18(d, 1H, 4.6Hz), 5.85(d, 1H, 5.0Hz), 6.64(s, 1H) ¹ H NMR (D ₂ O) δ 2.26 (s, 3H), 3.60 (d, 1H, 17.0Hz), 3.82 (d, 1H, 17Hz), 4.49 (q, 2H, 13.7Hz), 5.18 (d, 1H , 4.6 Hz), 5.85 (d, 1H, 5.0 Hz), 6.64 (s, 1H)

Mass(FAB, m/e): 588Mass (FAB, m / e): 588

실시예 10.Example 10.

7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-5-클로로-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-(4-아미노-피리미딘-2-일술파닐메틸술파닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카르복실산의 합성. 7-[(Z) -2- (2-amino-thiazol-5-chloro-4-yl) -2-hydroxyimino-acetylamino] -3- (4-amino-pyrimidin-2-ylsulfanyl Methylsulfanyl) -8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo [4,2,0] oct-2-ene-2-carboxylic acid .

실시예 9 와 같은 방법으로 2-클로로메틸술파닐-피리미딘-4-아민을 이용하여 표제의 화합물 74mg을 얻었다.In the same manner as in Example 9, 74 mg of the title compound was obtained using 2-chloromethylsulfanyl-pyrimidin-4-amine.

¹H NMR(D₂O)δ 3.65(d, 1H, 17.8Hz), 3.87(d, 1H, 17.5Hz), 4.38(d, 1H, 14.2Hz), 4.64(d, 1H, 13.8Hz), 5.15(d, 1H, 4.6Hz), 5.82(d, 1H, 5.0Hz), 6.37(d,1H, 6.4Hz), 7.95(d, 1H, 6.4Hz) ¹ H NMR (D ₂ O) δ 3.65 (d, 1H, 17.8 Hz), 3.87 (d, 1H, 17.5 Hz), 4.38 (d, 1H, 14.2 Hz), 4.64 (d, 1H, 13.8 Hz), 5.15 (d, 1H, 4.6 Hz), 5.82 (d, 1H, 5.0 Hz), 6.37 (d, 1H, 6.4 Hz), 7.95 (d, 1H, 6.4 Hz)

Mass(FAB, m/e): 574Mass (FAB, m / e): 574

제조예 10.Preparation Example 10

7-[(Z)-2-(2-t-부톡시카르보닐아미노-5-클로로-티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-(1-클로로메틸티오)-5-티아-1-아자-비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카르복실산 벤즈히드릴 에스테르의 합성. 7-[(Z) -2- (2-t-butoxycarbonylamino-5-chloro-thiazol-4-yl) -2-trityloxyimino-acetylamino] -8-oxo-3- ( Synthesis of 1-chloromethylthio) -5-thia-1-aza-bicyclo [4,2,0] oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester .

3-아세틸술파닐-7-[(Z)-2-(2-t-부톡시카르보닐아미노티아졸-5-클로로-4-일)-2-트리틸옥시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카르복실산 벤즈히드릴 에스테르 4g(4.13mmol)을 DMF 40㎖에 녹이고 0℃로 냉각후 트리에틸 아민 83㎖와 몰폴린 50㎖를 벤젠 467㎖에 녹인 용액에서 4.13㎖를 분취하여 가하고 30분간 교반하였다. 브로모클로로메탄 0.54㎖를 가하고 5℃에서 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트로 묽히고 소금물로 세척 후 감압하에서 용매를 제거하고 관크로마토그래피를 이용하여 정제해 1.7g(42%)을 얻었다.3-acetylsulfanyl-7-[(Z) -2- (2-t-butoxycarbonylaminothiazol-5-chloro-4-yl) -2-trityloxyimino-acetylamino] -8- 4 g (4.13 mmol) of oxo-5-thia-1-aza-bicyclo [4,2,0] oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester was dissolved in 40 ml of DMF and cooled to 0 ° C. In a solution of 83 ml of triethyl amine and 50 ml of morpholine dissolved in 467 ml of benzene, 4.13 ml was added and stirred for 30 minutes. 0.54 mL bromochloromethane was added and stirred at 5 ° C. overnight. Diluted with ethyl acetate and washed with brine, the solvent was removed under reduced pressure and purified using tube chromatography to give 1.7g (42%).

¹H NMR(CDCl₃)δ 1.49(s, 9H), 3.56(d, 1H, 16.9Hz), 3.77(d, 1H, 16.8Hz), 4.60(d, 1H, 11.2Hz), 4.76(d, 1H, 11.2Hz), 5.20(d, 1H, 4.9Hz), 6.00(m, 1H), 6.96(s, 1H), 7.26∼7.35(m, 25H), 8.11(br, s, 1H) ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ 1.49 (s, 9H), 3.56 (d, 1H, 16.9 Hz), 3.77 (d, 1H, 16.8 Hz), 4.60 (d, 1H, 11.2 Hz), 4.76 (d, 1H , 11.2 Hz), 5.20 (d, 1H, 4.9 Hz), 6.00 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.26 to 7.35 (m, 25H), 8.11 (br, s, 1H)

Mass(FAB, m/e): 991Mass (FAB, m / e): 991

실시예 11.Example 11.

7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-5-클로로-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-(2-아미노-6-하이드록시-피리미딘-4-일술파닐메틸술파닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카르복실산의 합성. 7-[(Z) -2- (2-amino-thiazol-5-chloro-4-yl) -2-hydroxyimino-acetylamino] -3- (2-amino-6-hydroxy-pyrimidine 4-ylsulfanylmethylsulfanyl) -8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo [4,2,0] oct-2-ene-2-carboxylic acid .

제조예 7 또는 10 에서 얻은 7-[(Z)-2-(2-t-부톡시카르보닐아미노-5-클로로-티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-(1-클로로메틸티오)-5-티아-1-아자-비사클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카르복실산 벤즈히드릴 에스테르 800mg (0.82 mmol)을 아세톤 10㎖에 녹이고 소듐 요오다이드 246㎖를 가하고 상온에서 한시간 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하고 DMF 10㎖에 녹인 후 2-아미노-4-머켑토-6-하이드록시피리미딘 235mg을 가하여 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트로 묽히고 소금물로 세척후 감압하에서 용매를 제거하였다. 에틸 에스테르를 가하고 여과하여 얻은 고체를 아니솔 1㎖에 녹이고 트리플루오로아세트산 2㎖를 가하고 2시간 교반후 온도를 다시 0℃로 냉각하고 디에틸에테르 40㎖를 가하여 얻은 고체를 여과한 후 분취용 고압 액상 크로마토그래피를 이용하여 정제해 표제의 화합물 65mg(수율 14%)을 얻었다.7-[(Z) -2- (2-t-butoxycarbonylamino-5-chloro-thiazol-4-yl) -2-trityloxyimino-acetylamino] obtained in Production Example 7 or 10 800 mg (0.82 mmol) of 8-oxo-3- (1-chloromethylthio) -5-thia-1-aza-bisaclo [4,2,0] oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester ) Was dissolved in 10 ml of acetone, 246 ml of sodium iodide was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The solvent was removed under reduced pressure, dissolved in 10 ml of DMF, and 235 mg of 2-amino-4-merceto-6-hydroxypyrimidine was added and stirred overnight. Dilute with ethyl acetate, wash with brine, and remove solvent under reduced pressure. Ethyl ester was added, the solid obtained by filtration was dissolved in 1 ml of anisole, 2 ml of trifluoroacetic acid was added, and after stirring for 2 hours, the temperature was cooled to 0 ° C. again, and 40 ml of diethyl ether was filtered out. Purification using high pressure liquid chromatography gave 65 mg (14%) of the title compound.

¹H NMR(D₂O)δ 3.63(d, 1H, 17.4Hz), 3.85(d, 1H, 17.4Hz), 4.34(d, 1H, 13.8Hz), 4.45(d, 1H, 13.7Hz), 5.21(d, 1H, 4.6Hz), 5.85(d, 1H, 6.2Hz) ¹ H NMR (D ₂ O) δ 3.63 (d, 1H, 17.4 Hz), 3.85 (d, 1H, 17.4 Hz), 4.34 (d, 1H, 13.8 Hz), 4.45 (d, 1H, 13.7 Hz), 5.21 (d, 1H, 4.6 Hz), 5.85 (d, 1H, 6.2 Hz)

Mass(FAB, m/e): 590Mass (FAB, m / e): 590

실시예 12.Example 12.

7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-5-클로로-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-(4,6-디아미노-피리미딘-2-일술파닐메틸술파닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카르복실산의 합성. 7-[(Z) -2- (2-amino-thiazol-5-chloro-4-yl) -2-hydroxyimino-acetylamino] -3- (4,6-diamino-pyrimidine-2 -Sylsulfanylmethylsulfanyl) -8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo [4,2,0] oct-2-ene-2-carboxylic acid .

실시예 11 과 같은 방법으로 4,6-디아미노-2-머켑토피리미딘을 이용하여 표제의 화합물 75mg을 얻었다.In the same manner as in Example 11, 75 mg of the title compound was obtained using 4,6-diamino-2-merchitopyrimidine.

¹H NMR(D₂O)δ 3.65(d, 1H, 17.2Hz), 3.84(d, 1H, 17.4Hz), 4.48(d, 1H, 12Hz), 4.58(d, 1H, 12.5Hz), 5.18(d, 1H, 5.0Hz), 5.52(s, 1H), 5.83(d, 1H, 5.2Hz) ¹ H NMR (D ₂ O) δ 3.65 (d, 1H, 17.2 Hz), 3.84 (d, 1H, 17.4 Hz), 4.48 (d, 1H, 12 Hz), 4.58 (d, 1H, 12.5 Hz), 5.18 ( d, 1H, 5.0 Hz), 5.52 (s, 1H), 5.83 (d, 1H, 5.2 Hz)

Mass(FAB, m/e): 589Mass (FAB, m / e): 589

실시예 13.Example 13.

7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-5-클로로-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-(4-아미노-6-하이드록시-피리미딘-2-일술파닐메틸술파닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카르복실산의 합성. 7-[(Z) -2- (2-amino-thiazol-5-chloro-4-yl) -2-hydroxyimino-acetylamino] -3- (4-amino-6-hydroxy-pyrimidine 2-ylsulfanylmethylsulfanyl) -8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo [4,2,0] oct-2-ene-2-carboxylic acid .

실시예 11 과 같은 방법으로 4-아미노-2-머켑토-6-하이드록시피리미딘을 이용하여 표제의 화합물 80mg을 얻었다.In the same manner as in Example 11, 80 mg of the title compound was obtained using 4-amino-2-merceto-6-hydroxypyrimidine.

¹H NMR(D₂O)δ 3.68(d, 1H, 17.4Hz), 3.99(d, 1H, 17.2Hz), 4.62(s, 2H),5.22(d, 1H, 4.6Hz), 5.25(s, 1H), 5.88(d, 1H, 4.2Hz) ¹ H NMR (D ₂ O) δ 3.68 (d, 1H, 17.4 Hz), 3.99 (d, 1H, 17.2 Hz), 4.62 (s, 2H), 5.22 (d, 1H, 4.6 Hz), 5.25 (s, 1H), 5.88 (d, 1H, 4.2 Hz)

Mass(FAB, m/e): 590Mass (FAB, m / e): 590

실시예 14.Example 14.

7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-5-클로로-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-(4,5-디아미노-2-하이드록시-피리미딘-6-일술파닐메틸술파닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카르복실산의 합성. 7-[(Z) -2- (2-amino-thiazol-5-chloro-4-yl) -2-hydroxyimino-acetylamino] -3- (4,5-diamino-2-hydroxy -Pyrimidine-6-ylsulfanylmethylsulfanyl) -8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo [4,2,0] oct-2-ene-2-carboxylic acid .

실시예 11 과 같은 방법으로 4,5-디아미노-6-머켑토-2-하이드록시피리미딘을 이용하여 표제의 화합물 21mg을 얻었다.In the same manner as in Example 11, 21 mg of the title compound was obtained using 4,5-diamino-6-merceto-2-hydroxypyrimidine.

¹H NMR(D₂O)δ 3.51(d, 1H, 17.4Hz), 3.77(d, 1H, 17.3Hz), 4.39(q, 2H, 11Hz), 5.20(d, 1H, 5.0Hz), 5.88(d, 1H, 5.2Hz) ¹ H NMR (D ₂ O) δ 3.51 (d, 1H, 17.4 Hz), 3.77 (d, 1H, 17.3 Hz), 4.39 (q, 2H, 11 Hz), 5.20 (d, 1H, 5.0 Hz), 5.88 ( d, 1H, 5.2 Hz)

Mass(FAB, m/e): 605Mass (FAB, m / e): 605

실시예 15.Example 15.

7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-5-클로로-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-(2,5-디아미노-6-하이드록시-피리미딘-4-일술파닐메틸술파닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카르복실산의 합성. 7-[(Z) -2- (2-amino-thiazol-5-chloro-4-yl) -2-hydroxyimino-acetylamino] -3- (2,5-diamino-6-hydroxy -Pyrimidin-4-ylsulfanylmethylsulfanyl) -8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo [4,2,0] oct-2-ene-2-carboxylic acid .

실시예 11 과 같은 방법으로 2,5-디아미노-6-머켑토-2-하이드록시-피리미딘을 이용하여 표제의 화합물 41mg을 얻었다.In the same manner as in Example 11, 41 mg of the title compound was obtained using 2,5-diamino-6-mercotto-2-hydroxy-pyrimidine.

¹H NMR(D₂O)δ 3.46(d, 1H, 17.8Hz), 3.75(d, 1H, 17.9Hz), 4.45(d, 2H, 14.2Hz), 4.52(d, 1H, 14.2Hz), 5.18(d, 1H, 5.0Hz), 5.86(d, 1H, 4.6Hz) ¹ H NMR (D ₂ O) δ 3.46 (d, 1H, 17.8 Hz), 3.75 (d, 1H, 17.9 Hz), 4.45 (d, 2H, 14.2 Hz), 4.52 (d, 1H, 14.2 Hz), 5.18 (d, 1H, 5.0 Hz), 5.86 (d, 1H, 4.6 Hz)

Mass(FAB, m/e): 605Mass (FAB, m / e): 605

제조예 11.Preparation Example 11.

7-[(Z)-2-(2-t-부톡시카르보닐아미노-5-클로로-티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-(1-클로로에틸티오)-5-티아-1-아자-비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카르복실산 벤즈히드릴 에스테르의 합성. 7-[(Z) -2- (2-t-butoxycarbonylamino-5-chloro-thiazol-4-yl) -2-trityloxyimino-acetylamino] -8-oxo-3- ( Synthesis of 1-chloroethylthio) -5-thia-1-aza-bicyclo [4,2,0] oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester .

3-아세틸술파닐-7-[(Z)-2-(2-t-부톡시카르보닐아미노티아졸-5-클로로-4-일)-2-트리틸옥시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카르복실산 벤즈히드릴 에스테르 2g (2 mmol)을 DMF 20㎖에 녹이고 0℃로 냉각 후 트리에틸아민 83㎖와 몰폴린 50㎖ 를 벤젠 467㎖에 녹인 용액에서 2.06㎖를 분취하여 가하고 30분간 교반하였다. 브로모클로로에탄 0.5㎖을 가하고 5℃에서 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트로 묽히고 소금물로 세척 후 감압하에 용매를 제거하고 관크로마토그래피를 이용하여 정제해 0.8g(40%)을 얻었다.3-acetylsulfanyl-7-[(Z) -2- (2-t-butoxycarbonylaminothiazol-5-chloro-4-yl) -2-trityloxyimino-acetylamino] -8- 2 g (2 mmol) of oxo-5-thia-1-aza-bicyclo [4,2,0] oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester was dissolved in 20 ml of DMF and cooled to 0 ° C. In a solution of 83 ml of triethylamine and 50 ml of morpholine dissolved in 467 ml of benzene, 2.06 ml was aliquoted and added, followed by stirring for 30 minutes. 0.5 ml bromochloroethane was added and stirred at 5 ° C. overnight. Diluted with ethyl acetate and washed with brine, the solvent was removed under reduced pressure and purified using tube chromatography to give 0.8g (40%).

¹H NMR(CDCl₃)δ 1.58(s, 9H), 2.94(m, 2H), 3.32(d, 1H, 17.0Hz), 3.44(m, 3H), 5.09(d, 1H, 4.6Hz), 5.94(m, 1H), 6.97(s, 1H), 7.28∼7.36(m, 25H), 8.20(br, s, 1H) ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ 1.58 (s, 9H), 2.94 (m, 2H), 3.32 (d, 1H, 17.0 Hz), 3.44 (m, 3H), 5.09 (d, 1H, 4.6 Hz), 5.94 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.28-7.36 (m, 25H), 8.20 (br, s, 1H)

Mass(FAB, m/e): 1005Mass (FAB, m / e): 1005

제조예 12.Preparation Example 12

3-(아세틸술파닐)-7-{[2-[2-({(2S)-2-[(t-부톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}아미노)-5-클로로-1,3-티아졸-4-일]-2-(메톡시이미노)아세틸]아미노}-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카르복실산 벤즈히드릴 에스테르의 합성. 3- (acetylsulfanyl) -7-{[2- [2-({(2S) -2-[(t-butoxycarbonyl) amino] -2-phenylacetyl} amino) -5-chloro-1 , 3-thiazol-4-yl] -2- (methoxyimino) acetyl] amino} -8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo [4,2,0] oct-2-ene- Synthesis of 2-carboxylic acid benzhydryl esters .

2-[2-({(2S)-2-[(t-부톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}아미노)-5-클로로-1,3-티아졸-4-일]-2-(메톡시이미노)아세트산 에틸 에스테르 3.1g (7.742 mmol)을 THF/H₂O(30㎖/30㎖) 혼합용매에 녹였다. 리튬하이드록사이드 모노하이드레이트 974mg(23.2245 mmol)을 가하고 상온에서 10시간 교반하였다. 감압 증류하여 THF를 제거하고 1N HCl 용액으로 pH 3 정도로 산성화 시켰다. 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 뒤 감압 증류하여 얻은 고체 화합물을 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.2- [2-({(2S) -2-[(t-butoxycarbonyl) amino] -2-phenylacetyl} amino) -5-chloro-1,3-thiazol-4-yl] -2 3.1 g (7.742 mmol) of (methoxyimino) acetic acid ethyl ester was dissolved in THF / H ₂ O (30 mL / 30 mL) mixed solvent. 974 mg (23.2245 mmol) of lithium hydroxide monohydrate was added and stirred at room temperature for 10 hours. THF was removed by distillation under reduced pressure and acidified to pH 3 with 1N HCl solution. Extraction with ethyl acetate, the organic layer was dried over magnesium sulfate and distilled under reduced pressure to obtain a solid compound obtained in the next reaction without purification.

위에서 얻어진 산 900mg (1.9196 mmol)과 3-(아세틸술파닐)-7-아미노-8-옥소 -5-티아-1-아자-비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카르복실산 벤즈히드릴 에스테르 914mg (1.9196 mmol)을 15㎖ 디클로로메탄에 녹였다. 피리딘 390㎕(4,799 mmol)을 가하고 반응온도를 -30℃로 낮추었다. 포스포릴옥시클로라이드 233㎕(2,4955 mmol)를 가한 후 -10℃ 까지 천천히 올리면서 2시간 교반하였다. 과량의 에틸아세테이트를 가하고 물과 소금물로 세척하였다. 황산마그네슘으로 유기층을 건조, 여과하고 감압증류하였다. 남은 잔류물을 관 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물(수율 60.4%)을 얻었다.900 mg (1.9196 mmol) of acid obtained above with 3- (acetylsulfanyl) -7-amino-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo [4,2,0] oct-2-ene-2- 914 mg (1.9196 mmol) of the carboxylic acid benzhydryl ester were dissolved in 15 mL dichloromethane. 390 μl (4,799 mmol) of pyridine was added and the reaction temperature was lowered to -30 ° C. 233 μl (2,4955 mmol) of phosphoryloxychloride was added thereto, followed by stirring for 2 hours while slowly raising the temperature to -10 ° C. Excess ethyl acetate was added and washed with water and brine. The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and distilled under reduced pressure. The remaining residue was purified by column chromatography to give the title compound (yield 60.4%).

¹H NMR(CDCl₃)δ 10.81(br, s, 1H), 7.89(br, s, 1H), 7.35∼7.25(m, 15H), 7.00(s, 1H), 5.99∼5.98(d, 1H, J=5.04Hz), 5.18(br, m, 1H), 5.22∼5.21(d, 1H, J=5.04Hz), 4.07(s, 3H), 3.89∼3.81(Abq, 1H, J=17.87Hz), 3.45∼3.43(Abq, 1H, J=17.87Hz), 2.01(s, 3H), 1.43(s, 9H) ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ 10.81 (br, s, 1H), 7.89 (br, s, 1H), 7.35 to 7.25 (m, 15H), 7.00 (s, 1H), 5.99 to 5.98 (d, 1H, J = 5.04 Hz), 5.18 (br, m, 1H), 5.22 to 5.21 (d, 1H, J = 5.04 Hz), 4.07 (s, 3H), 3.89 to 3.81 (Abq, 1H, J = 17.87 Hz), 3.45 to 3.43 (Abq, 1H, J = 17.87 Hz), 2.01 (s, 3H), 1.43 (s, 9H)

Mass(m/e): 819.4Mass (m / e): 819.4

제조예 13.Preparation Example 13.

2-[2-({(2S)-2-[(t-부톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}아미노)-5-클로로-1,3-티아졸-4-일]-2-(메톡시이미노)아세트산 에틸 에스테르의 합성. 2- [2-({(2S) -2-[(t-butoxycarbonyl) amino] -2-phenylacetyl} amino) -5-chloro-1,3-thiazol-4-yl] -2 Synthesis of-(methoxyimino) acetic acid ethyl ester .

2-(2-아미노-5-클로로-1,3-티아졸-4-일)-2-(메톡시이미노)아세트산 에틸 에스테르 100mg (0.4363 mmol)과 부톡시카르보닐-(L)-페닐글리콜 83mg (0.4363mmol)을 3㎖ DMF에 녹였다. HOBT (하이드록시벤조트리아졸) 59mg (0.4363mmol), EDC (1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드) 100mg(0.5236mmol)을 각각 순서대로 가한 후 상온에서 10시간 교반하였다. 과량의 에틸아세테이트를 가하고 물과 소금물로 세척하였다. 황산마그네슘으로 유기층을 건조, 여과하고 감압 증류하였다. 남은 잔류물을 관 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물(수율 88.7%)을 얻었다.100 mg (0.4363 mmol) of 2- (2-amino-5-chloro-1,3-thiazol-4-yl) -2- (methoxyimino) acetic acid ethyl ester with butoxycarbonyl- (L) -phenylglycol 83 mg (0.4363 mmol) was dissolved in 3 ml DMF. 59 mg (0.4363 mmol) of HOBT (hydroxybenzotriazole) and 100 mg (0.5236 mmol) of EDC (1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide) were added sequentially, followed by stirring at room temperature for 10 hours. . Excess ethyl acetate was added and washed with water and brine. The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and distilled under reduced pressure. The remaining residue was purified by column chromatography to give the title compound (yield 88.7%).

¹H NMR(CDCl₃)δ 9.72(br, m, 1H), 7.33∼7.32(m, 5H), 5.54(br, m, 1H), 4.35∼4.33(q, 2H), 4.00(s, 3H), 1.41(s, 9H), 1.34∼1.31(t, 3H) ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ 9.72 (br, m, 1H), 7.33 to 7.32 (m, 5H), 5.54 (br, m, 1H), 4.35 to 4.33 (q, 2H), 4.00 (s, 3H) , 1.41 (s, 9H), 1.34-1.31 (t, 3H)

Mass(m/e): 496.4Mass (m / e): 496.4

실시예 16.Example 16.

7-{[2-(2-아미노-5-클로로-1,3-티아졸-4-일)-2-(메톡시이미노)아세틸]아미노}-3-({[(2,6-디아미노-4-피리미디닐)술파닐]메틸}술파닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카르복실산 (E)-2-(에톡시카르보닐)-2-펜테닐 에스테르의 합성 7-{[2- (2-amino-5-chloro-1,3-thiazol-4-yl) -2- (methoxyimino) acetyl] amino} -3-({[(2,6-dia Mino-4-pyrimidinyl) sulfanyl] methyl} sulfanyl) -8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo [4,2,0] oct-2-ene-2-carboxylic acid ( E) Synthesis of 2- (ethoxycarbonyl) -2-pentenyl ester

7-{[2-(2-아미노-5-클로로-1,3-티아졸-4-일)-2-(메톡시이미노)아세틸]아미노}-3-({[(2,6-디아미노-4-피리미디닐)술파닐]메틸}술파닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카르복실산 110mg(0.1821 mmol)을 3㎖ DMF에 녹인 후 에틸(z)-2-(브로모메틸)-2-펜테노에이트 127mg(0.5776 mmol)을 5℃에서 천천히 적가하였다. 5℃∼10℃로 반응 온도를 유지하면서 2시간 30분 교반시킨 뒤 과량의 에틸 아세테이트를 가하고, 유기층을 물과 소금물로 세척하였다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하고 용매가 10㎖ 정도 남을 때까지 감압 증류하였다. 상온에서 교반시키면서 염산/에탄올 용액 3∼4 방울을 적가하였다. 30분 교반시킨 후 생성된 고체 수득물을 여과하고 에틸 아세테이트 용매로 3번 세척하였다. 질소 가스하에서 건조시켜 표제의 화합물(수율 57.9%)을 얻었다.7-{[2- (2-amino-5-chloro-1,3-thiazol-4-yl) -2- (methoxyimino) acetyl] amino} -3-({[(2,6-dia Mino-4-pyrimidinyl) sulfanyl] methyl} sulfanyl) -8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo [4,2,0] oct-2-ene-2-carboxylic acid 110 mg (0.1821 mmol) was dissolved in 3 mL DMF, and then 127 mg (0.5776 mmol) of ethyl (z) -2- (bromomethyl) -2-pentenoate was slowly added dropwise at 5 ° C. After stirring for 2 hours and 30 minutes while maintaining the reaction temperature at 5 ℃ to 10 ℃ excess ethyl acetate was added, and the organic layer was washed with water and brine. After drying over magnesium sulfate, the mixture was filtered and distilled under reduced pressure until about 10 ml of solvent remained. 3-4 drops of hydrochloric acid / ethanol solution were added dropwise while stirring at room temperature. After stirring for 30 minutes, the resulting solid obtained was filtered and washed three times with ethyl acetate solvent. Drying under nitrogen gas afforded the title compound (yield 57.9%).

¹H NMR(DMSO)δ 9.60∼9.58(d, 1H), 7.39(br, s, 1H), 6.97∼6.95(m, 1H), 5.98(br, s, 1H), 5.77∼5.75(m, 1H), 5.18∼5.17(d, 1H, J=5.05Hz), 4.9(q, 2H), 4.6(m, 2H), 4.13(q, 2H), 3.86(s, 3H), 1.21∼1.17(m, 5H), 1.0(m, 3H) ¹ H NMR (DMSO) δ 9.60 to 9.58 (d, 1H), 7.39 (br, s, 1H), 6.97 to 6.95 (m, 1H), 5.98 (br, s, 1H), 5.77 to 5.75 (m, 1H) ), 5.18 to 5.17 (d, 1H, J = 5.05 Hz), 4.9 (q, 2H), 4.6 (m, 2H), 4.13 (q, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.21 to 1.17 (m, 5H), 1.0 (m, 3H)

Mass(m/e): 744.3Mass (m / e): 744.3

실시예 17.Example 17.

7-{[2-(2-아미노-5-클로로-1,3-티아졸-4-일)-2-(메톡시이미노)아세틸]아미노}-3-({[(2,6-디아미노-4-피리미디닐)술파닐]메틸}술파닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카르복실산 [(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸 에스테르의 합성. 7-{[2- (2-amino-5-chloro-1,3-thiazol-4-yl) -2- (methoxyimino) acetyl] amino} -3-({[(2,6-dia Mino-4-pyrimidinyl) sulfanyl] methyl} sulfanyl) -8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo [4,2,0] oct-2-ene-2-carboxylic acid [ Synthesis of (2,2-dimethylpropanoyl) oxy] methyl ester .

7-{[2-(2-아미노-5-클로로-1,3-티아졸-4-일)-2-(메톡시이미노)아세틸]아미노}-3-({[(2,6-디아미노-4-피리미디닐)술파닐]메틸}술파닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카르복실산 110mg(0.1821 mmol)을 2㎖ DMF에 녹인 후 -20℃로 냉각하였다. 피발로일요오다이드 58mg(0.2367 mmol)을 0.8㎖ DMF에 녹여 천천히 적가하였다. -20℃∼-15℃로 반응 온도를 유지하면서 1시간 교반시킨 뒤 과량의 에틸 아세테이트를 가하고, 유기층을 물과 소금물로 세척하였다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하고 용매가 10㎖ 정도 남을 때까지 감압 증류하였다. 상온에서 교반시키면서 염산/에탄올 용액 3∼4 방울을 적가하였다. 30분 교반시킨후 생성된 고체 수득물을 여과하고 에틸 아세테이트 용매로 3번 세척하였다. 질소 가스하에서 건조시켜 표제의 화합물(수율 59.7%)을 얻었다.7-{[2- (2-amino-5-chloro-1,3-thiazol-4-yl) -2- (methoxyimino) acetyl] amino} -3-({[(2,6-dia Mino-4-pyrimidinyl) sulfanyl] methyl} sulfanyl) -8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo [4,2,0] oct-2-ene-2-carboxylic acid 110 mg (0.1821 mmol) was dissolved in 2 mL DMF and cooled to -20 ° C. 58 mg (0.2367 mmol) of pivaloyl iodide was dissolved in 0.8 ml DMF and slowly added dropwise. After stirring for 1 hour while maintaining the reaction temperature at -20 ℃ to -15 ℃ excess ethyl acetate was added, and the organic layer was washed with water and brine. After drying over magnesium sulfate, the mixture was filtered and distilled under reduced pressure until about 10 ml of solvent remained. 3-4 drops of hydrochloric acid / ethanol solution were added dropwise while stirring at room temperature. After stirring for 30 minutes, the resulting solid obtained was filtered and washed three times with ethyl acetate solvent. Drying under nitrogen gas afforded the title compound (yield 59.7%).

¹H NMR(DMSO)δ 9.62∼9.60(d, 1H), 6.03(s, H), 5.83∼5.75(m, 3H), 5.22∼5.21(d, 1H, J=5.04Hz), 3.9(m, 2H), 3.86(s, 3H), 1.14(s 9H) ¹ H NMR (DMSO) δ 9.62 to 9.90 (d, 1H), 6.03 (s, H), 5.83 to 5.75 (m, 3H), 5.22 to 5.21 (d, 1H, J = 5.04 Hz), 3.9 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.14 (s 9H)

Mass(m/e): 718.2Mass (m / e): 718.2

실시예 18.Example 18.

7-{[2-(2-{[(2S)-2-아미노-2-페닐아세틸]아미노}-5-클로로-1,3-티아졸-4-일)-2-(메톡시이미노)아세틸]아미노}-3-({[(2,6-디아미노-4-피리미디닐)술파닐]메틸}술파닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카르복실산의 합성. 7-{[2- (2-{[(2S) -2-amino-2-phenylacetyl] amino} -5-chloro-1,3-thiazol-4-yl) -2- (methoxyimino) Acetyl] amino} -3-({[(2,6-diamino-4-pyrimidinyl) sulfanyl] methyl} sulfanyl) -8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo [4, Synthesis of 2,0] oct-2-ene-2-carboxylic acid .

3-(아세틸술파닐)-7-{[2-[2-({[(2S)-2-[(t-부톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}아미노)-5-클로로-1,3-티아졸-4-일]-2-(메톡시이미노)아세틸]아미노}-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카르복실산 벤즈히드릴 에스테르 600mg (0.673 mmol)을 DMF 6㎖에 녹이고 0℃로 냉각 후 트리에틸아민 0.467㎖와 몰폴린 0.293㎖를 벤젠 10㎖에 녹인 용액에서 2㎖를 분취하여 가하고 30분간 교반하였다. 2-클로로메틸술파닐 피리미딘 204mg(1.2당량)을 아세톤 2㎖에 녹이고 소듐 요오다이드 400mg을 가한 후 40∼50℃에서 3시간 교반하고 나서 에틸 아세테이트로 묽히고 물로 세척후 황산마그네슘을 가하고, 여과하여 감압하에 용매를 제거하여얻은 2-요오도메틸술파닐 피리미딘을 다시 가하고 30분간 교반후 에틸 아세테이트로 묽히고 소금물로 세척 후 감압하에 용매를 제거하였다. 에틸 에스테르를 가하고 여과하여 얻은 고체를 아니솔 1.5㎖에 녹이고 트리플루오로아세트산 1㎖를 가하고 60분간 교반 후 온도를 다시 0℃로 냉각하고 디에틸에테르 10㎖를 가하여 얻은 고체를 여과한 후 분취용 고압 액상 크로마토그래피를 이용하여 정제해 표제의 화합물 100mg(21%)을 얻었다.3- (acetylsulfanyl) -7-{[2- [2-({[(2S) -2-[(t-butoxycarbonyl) amino] -2-phenylacetyl} amino) -5-chloro- 1,3-thiazol-4-yl] -2- (methoxyimino) acetyl] amino} -8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo [4,2,0] oct-2-ene 600 mg (0.673 mmol) of 2-carboxylic acid benzhydryl ester was dissolved in 6 ml of DMF, cooled to 0 ° C., and 2 ml of a solution of 0.467 ml of triethylamine and 0.293 ml of morpholine in 10 ml of benzene was added thereto. Stir for 30 minutes. Dissolve 204 mg (1.2 equivalents) of 2-chloromethylsulfanyl pyrimidine in 2 ml of acetone, add 400 mg of sodium iodide, stir at 40 to 50 ° C for 3 hours, dilute with ethyl acetate, wash with water, and add magnesium sulfate. 2-iodomethylsulfanyl pyrimidine obtained by filtration to remove the solvent under reduced pressure was added again, stirred for 30 minutes, diluted with ethyl acetate, washed with brine, and then the solvent was removed under reduced pressure. Ethyl ester was added, the solid obtained by filtration was dissolved in 1.5 ml of anisole, 1 ml of trifluoroacetic acid was added thereto, stirred for 60 minutes, the temperature was cooled to 0 ° C. again, and 10 ml of diethyl ether was filtered out. Purification using high pressure liquid chromatography gave 100 mg (21%) of the title compound.

¹H NMR(D₂O)δ 7.45∼7.42(br, m, 5H), 6.02(m, 1H), 5.88∼5.86(m, 1H), 5.18∼5.16(m, 1H), 4.40∼4.35(m, 2H), 4.05(s, 3H), 3.82(m, 1H), 3.66(m, 1H), 3.57(m, 1H) ¹ H NMR (D ₂ O) δ 7.45 to 7.42 (br, m, 5H), 6.02 (m, 1H), 5.88 to 5.86 (m, 1H), 5.18 to 5.16 (m, 1H), 4.40 to 4.35 (m , 2H), 4.05 (s, 3H), 3.82 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.57 (m, 1H)

Mass( m/e): 750.2Mass (m / e): 750.2

참조예 1. 최소억제농도(MIC)Reference Example 1. Minimum Inhibitory Concentration (MIC)

본 발명에 따른 화합물의 유용성은 공지의 화합물 세프타지딤(Ceftazidime)과 세프디니르(Cefdinir)를 대조 약제로 하여 상기 실시예에서 제조된 화합물 (I-1 ~ I-8)의 표준균주에 대한 최소억제농도 (Minimum Inhibitory Concentration)를 구하여 평가하였다. 즉 최소억제농도는 시험물질들을 2배 희석법에 의하여 희석시킨 후 뮬러-힌톤 (Mueller-Hinton) 한천 배지에 분산시킨 다음 ㎖당 10⁷cfu (colonyforming unit)를 갖는 시험균주를 2㎕씩 접종하고 37^oC에서 20시간 배양하여 구하였으며 그 결과를 표 1에 나타내었다. 균주들에 대한 최소억제농도 실험결과 본 발명에 따른 화합물들은 그람양성균과 음성균 모두에 우수한 활성을 갖는 것으로 나타났다.The usefulness of the compound according to the present invention is the standard strain of the compounds (I-1 to I-8) prepared in the above examples using the known compounds Ceftazidime and Cefdinir as a control agent. Minimum Inhibitory Concentration was obtained and evaluated. I.e., minimum inhibitory concentrations of the test substance was diluted by 2-fold dilution Mueller-hinton (Mueller-Hinton) and a test strain with these 10 ⁷ cfu (colonyforming unit) per ㎖ dispersed in an agar medium inoculated by 2㎕ 37 ^It was obtained by incubating for 20 hours at C and the results are shown in Table 1. As a result of the minimum inhibitory concentration for the strains, the compounds according to the present invention were found to have excellent activity against both Gram-positive and negative bacteria.

참조예 2. 약물동력학Reference Example 2. Pharmacokinetics

무게가 230±10g 정도 되는 웅성 쥐를 약물동력학 실험에 사용하였다. 1-7번화합물을 1%용액으로 조제한 후 20mg/kg의 용량으로 정맥 및 경구 투여하였다. 투여 후 정해진 시간에 따라서 혈액을 채취하여 HPLC 정량분석에 의하여 혈중농도를 구하고 이를 바탕으로 약물동태학적 파라메터를 계산하여 표 2에 나타내었다. 아래의 표 2에서 1-7 번 화합물을 정맥투여 시 약물이 쥐의 혈액 내로 신속히 분포한 후 느리게 소실됨을 관찰할 수 있었다. 1-7 번 화합물의 정맥투여 시 쥐에서의 소실 반감기는 139분으로 세프디니르의 반감기 21분 보다 7배 가량 길었다. 또한, 1-7 번 화합물을 경구투여시 흰쥐에서 13.8㎍/㎖ 의 높은 흡수경향을 나타내었다.Male rats weighing about 230 ± 10 g were used for pharmacokinetic experiments. Compounds 1-7 were prepared in 1% solution and then administered intravenously and orally at a dose of 20 mg / kg. Blood was collected according to a predetermined time after administration, and the blood concentration was determined by HPLC quantitative analysis, and the pharmacokinetic parameters were calculated based on the results. In Table 2 below, the intravenous administration of compound 1-7 resulted in the rapid dissipation of the drug into the blood of rats, followed by a slow disappearance. Intravenous administration of compounds 1-7 resulted in a loss of half-life in rats of 139 minutes, seven times longer than cefdinir's half-life of 21 minutes. In addition, oral administration of compound 1-7 showed a high absorption tendency of 13.8 µg / ml in rats.

Claims (4)

하기 화학식(1)의 세팔로스포린 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르, 수화물, 용매화물 또는 이성체:A cephalosporin compound of formula (1), a pharmaceutically acceptable non-toxic salt, physiologically hydrolysable ester, hydrate, solvate or isomer thereof: [화학식 1][Formula 1] 상기식에서,In the above formula, A는 수소 또는 아미노 보호기를 나타내고,A represents hydrogen or an amino protecting group, R¹은 수소이거나, C_1-6알콕시, 시아노, 할로겐, C_3-6사이클로알킬 또는 질소원자나 산소원자를 하나 내지 두 개 포함하는 C_5-6헤테로아릴에 의해 일- 내지 삼치환될 수 있는 C_1-6알킬기, C_3-4알케닐기, 아미노에 의해 치환되거나 비치환된 C_3-4알키닐기, 또는 C_3-6사이클로알킬기를 나타내며,R ¹ may be hydrogen or may be mono- to trisubstituted by C _1-6 alkoxy, cyano, halogen, C _3-6 cycloalkyl or C _5-6 heteroaryl containing one or two nitrogen or oxygen atoms. C _1-6 alkyl group, C _3-4 alkenyl group, C _3-4 alkynyl group unsubstituted or substituted by amino, or C _3-6 cycloalkyl group, R²는 수소 또는 카르복실 보호기를 나타내고,R ² represents hydrogen or a carboxyl protecting group, U는 수소, 또는 치환 또는 비치환된 아미노기를 나타내며,U represents hydrogen or a substituted or unsubstituted amino group, V 및 W는 각각 C 또는 N을 나타내고,V and W each represent C or N, Y 및 Z는 각각 치환 또는 비치환된 아민기, 히드록실기 또는 C_1-4알킬기를 나타내며,Y and Z each represent a substituted or unsubstituted amine group, hydroxyl group or C _1-4 alkyl group, Q는 CH, CX 또는 N을 나타내고,Q represents CH, CX or N, 여기에서 X는 할로겐을 의미한다.Where X means halogen. 제 1항에 있어서,The method of claim 1, 7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-(피리미딘-2-일술파닐메틸술파닐)-5-티아-1-아자-비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카르복실산,7-[(Z) -2- (2-amino-thiazol-4-yl) -2-methoxyimino-acetylamino] -8-oxo-3- (pyrimidin-2-ylsulfanylmethylsulfanyl) -5-thia-1-aza-bicyclo [4,2,0] oct-2-ene-2-carboxylic acid, 7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-(4-아미노-피리미딘-2-일술파닐메틸술파닐)-5-티아-1-아자-비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카르복실산,7-[(Z) -2- (2-amino-thiazol-4-yl) -2-methoxyimino-acetylamino] -8-oxo-3- (4-amino-pyrimidin-2-ylsulfanyl Methylsulfanyl) -5-thia-1-aza-bicyclo [4,2,0] oct-2-ene-2-carboxylic acid, 7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세틸아미노]-3-(4,6-디아미노-피리미딘-2-일술파닐메틸술파닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카르복실산,7-[(Z) -2- (2-amino-thiazol-4-yl) -2-methoxyimino-acetylamino] -3- (4,6-diamino-pyrimidin-2-ylsulfanylmethyl Sulfanyl) -8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo [4,2,0] oct-2-ene-2-carboxylic acid, 7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세틸아미노]-3-(2,6-디아미노-피리미딘-4-일술파닐메틸술파닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카르복실산,7-[(Z) -2- (2-amino-thiazol-4-yl) -2-methoxyimino-acetylamino] -3- (2,6-diamino-pyrimidin-4-ylsulfanylmethyl Sulfanyl) -8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo [4,2,0] oct-2-ene-2-carboxylic acid, 7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-(4,6-디아미노-피리미딘-2-일술파닐메틸술파닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카르복실산,7-[(Z) -2- (2-amino-thiazol-4-yl) -2-hydroxyimino-acetylamino] -3- (4,6-diamino-pyrimidin-2-ylsulfanylmethyl Sulfanyl) -8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo [4,2,0] oct-2-ene-2-carboxylic acid, 7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-(2,6-디아미노-피리미딘-4-일술파닐메틸술파닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카르복실산,7-[(Z) -2- (2-amino-thiazol-4-yl) -2-hydroxyimino-acetylamino] -3- (2,6-diamino-pyrimidin-4-ylsulfanylmethyl Sulfanyl) -8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo [4,2,0] oct-2-ene-2-carboxylic acid, 7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-(2,6-디아미노-피리미딘-4-일술파닐메틸술파닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카르복실산,7-[(Z) -2- (2-amino-5-chloro-thiazol-4-yl) -2-hydroxyimino-acetylamino] -3- (2,6-diamino-pyrimidine-4 -Ylsulfanylmethylsulfanyl) -8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo [4,2,0] oct-2-ene-2-carboxylic acid, 7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세틸아미노]-3-(2,6-디아미노-피리미딘-4-일술파닐메틸술파닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카르복실산,7-[(Z) -2- (2-amino-5-chloro-thiazol-4-yl) -2-methoxyimino-acetylamino] -3- (2,6-diamino-pyrimidine-4 -Ylsulfanylmethylsulfanyl) -8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo [4,2,0] oct-2-ene-2-carboxylic acid, 7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-5-클로로-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-(2-아미노-6-메틸-피리미딘-4-일술파닐메틸술파닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카르복실산,7-[(Z) -2- (2-amino-thiazol-5-chloro-4-yl) -2-hydroxyimino-acetylamino] -3- (2-amino-6-methyl-pyrimidine- 4-ylsulfanylmethylsulfanyl) -8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo [4,2,0] oct-2-ene-2-carboxylic acid, 7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-5-클로로-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-(4-아미노-피리미딘-2-일술파닐메틸술파닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카르복실산,7-[(Z) -2- (2-amino-thiazol-5-chloro-4-yl) -2-hydroxyimino-acetylamino] -3- (4-amino-pyrimidin-2-ylsulfanyl Methylsulfanyl) -8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo [4,2,0] oct-2-ene-2-carboxylic acid, 7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-5-클로로-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-(2-아미노-6-하이드록시-피리미딘-4-일술파닐메틸술파닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카르복실산,7-[(Z) -2- (2-amino-thiazol-5-chloro-4-yl) -2-hydroxyimino-acetylamino] -3- (2-amino-6-hydroxy-pyrimidine -4-ylsulfanylmethylsulfanyl) -8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo [4,2,0] oct-2-ene-2-carboxylic acid, 7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-5-클로로-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-(4,6-디아미노-피리미딘-2-일술파닐메틸술파닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카르복실산,7-[(Z) -2- (2-amino-thiazol-5-chloro-4-yl) -2-hydroxyimino-acetylamino] -3- (4,6-diamino-pyrimidine-2 -Ylsulfanylmethylsulfanyl) -8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo [4,2,0] oct-2-ene-2-carboxylic acid, 7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-5-클로로-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-(4-아미노-6-하이드록시-피리미딘-2-일술파닐메틸술파닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카르복실산,7-[(Z) -2- (2-amino-thiazol-5-chloro-4-yl) -2-hydroxyimino-acetylamino] -3- (4-amino-6-hydroxy-pyrimidine -2-ylsulfanylmethylsulfanyl) -8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo [4,2,0] oct-2-ene-2-carboxylic acid, 7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-5-클로로-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-(4,5-디아미노-2-하이드록시-피리미딘-6-일술파닐메틸술파닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카르복실산,7-[(Z) -2- (2-amino-thiazol-5-chloro-4-yl) -2-hydroxyimino-acetylamino] -3- (4,5-diamino-2-hydroxy -Pyrimidine-6-ylsulfanylmethylsulfanyl) -8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo [4,2,0] oct-2-ene-2-carboxylic acid, 7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-5-클로로-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-(2,5-디아미노-6-하이드록시-피리미딘-4-일술파닐메틸술파닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카르복실산,7-[(Z) -2- (2-amino-thiazol-5-chloro-4-yl) -2-hydroxyimino-acetylamino] -3- (2,5-diamino-6-hydroxy -Pyrimidin-4-ylsulfanylmethylsulfanyl) -8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo [4,2,0] oct-2-ene-2-carboxylic acid, 7-{[2-(2-아미노-5-클로로-1,3-티아졸-4-일)-2-(메톡시이미노)아세틸]아미노}-3-({[(2,6-디아미노-4-피리미디닐)술파닐]메틸}술파닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카르복실산 (E)-2-(에톡시카르보닐)-2-펜테닐 에스테르,7-{[2- (2-amino-5-chloro-1,3-thiazol-4-yl) -2- (methoxyimino) acetyl] amino} -3-({[(2,6-dia Mino-4-pyrimidinyl) sulfanyl] methyl} sulfanyl) -8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo [4,2,0] oct-2-ene-2-carboxylic acid ( E) -2- (ethoxycarbonyl) -2-pentenyl ester, 7-{[2-(2-아미노-5-클로로-1,3-티아졸-4-일)-2-(메톡시이미노)아세틸]아미노}-3-({[(2,6-디아미노-4-피리미디닐)술파닐]메틸}술파닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카르복실산 [(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸 에스테르, 및7-{[2- (2-amino-5-chloro-1,3-thiazol-4-yl) -2- (methoxyimino) acetyl] amino} -3-({[(2,6-dia Mino-4-pyrimidinyl) sulfanyl] methyl} sulfanyl) -8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo [4,2,0] oct-2-ene-2-carboxylic acid [ (2,2-dimethylpropanoyl) oxy] methyl ester, and 7-{[2-(2-{[(2S)-2-아미노-2-페닐아세틸]아미노}-5-클로로-1,3-티아졸-4-일)-2-(메톡시이미노)아세틸]아미노}-3-({[(2,6-디아미노-4-피리미디닐)술파닐]메틸}술파닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카르복실산인 화합물.7-{[2- (2-{[(2S) -2-amino-2-phenylacetyl] amino} -5-chloro-1,3-thiazol-4-yl) -2- (methoxyimino) Acetyl] amino} -3-({[(2,6-diamino-4-pyrimidinyl) sulfanyl] methyl} sulfanyl) -8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo [4, 2,0] oct-2-ene-2-carboxylic acid. 약제학적으로 허용되는 담체와 함께, 제 1 항에서 청구된 화학식(1)의 화합물을 활성성분으로서 함유하는 항생제 조성물.An antibiotic composition comprising as an active ingredient a compound of formula (1) as claimed in claim 1 together with a pharmaceutically acceptable carrier. (a) 하기 화학식(5a)의 화합물을 염기의 존재하에서, 하기 화학식(6a)의 화합물과 반응시켜서 하기 화학식(1a)의 화합물을 제조하거나,(a) reacting a compound of formula (5a) with a compound of formula (6a) in the presence of a base to prepare a compound of formula (1a), or (b) 하기 화학식(5b)의 화합물을 하기 화학식(6b)의 화합물과 반응시켜서 화학식(1a)의 화합물을 제조하거나,(b) reacting a compound of formula (5b) with a compound of formula (6b) to produce a compound of formula (1a), or (c) m이 1인 화학식(1a) 화합물의 S→옥사이드를 환원시켜 화학식(1)의 화합물을 제조하는 방법:(c) A process for preparing a compound of formula (1) by reducing S → oxide of compound of formula (1a) wherein m is 1 [화학식 1][Formula 1] [화학식 1a][Formula 1a] [화학식 5a][Formula 5a] [화학식 5b][Formula 5b] [화학식 6a][Formula 6a] [화학식 6b][Formula 6b] 상기식에서,In the above formula, A, R¹, R², U, V, W, Y, Z 및 Q 는 각각 제 1 항에서 정의한 바와 같고,A, R ¹ , R ² , U, V, W, Y, Z and Q are as defined in claim 1, respectively. X''는 할로겐 원소이며,X '' is a halogen element, m 은 0 또는 1 이다.m is 0 or 1;