KR100377514B1 - 찰콘 유도체, 그의 제조방법 및 그를 포함하는 약학적조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신규한 찰콘 유도체(chalcone derivatives), 그의 제조방법 및 그를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 당뇨병성 미세혈관 합병증의 유발 기전인 폴리올(polyol) 경로의 알도즈 환원효소(aldose reductase)에 대한 저해 효과와 산화성 스트레스(oxidative stress)에 대한 항산화 효과가 뛰어난 하기 화학식 1로 표시되는 신규의 찰콘 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염, 그의 제조 방법과 상기 화합물을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 찰콘 유도체 및 그를 포함하는 약학적 조성물은 당뇨병성 미세혈관 합병증 억제제 및 치료제로서 유용하게 사용할 수 있다.
상기 식에서 R1, R2는 명세서에 기재된 바와 같다.
Description
본 발명은 신규한 찰콘 유도체, 그의 제조방법 및 그를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 당뇨병성 미세혈관 합병증의 유발 기전인 폴리올 경로의 알도즈 환원효소에 대한 저해 효과와 산화적 스트레스에 대한 항산화 효과가 뛰어난 하기 화학식 1로 표시되는 신규의 찰콘 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염, 그의 제조 방법과 상기 화합물을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 찰콘 유도체 및 그를 포함하는 약학적 조성물은 당뇨병성 미세혈관 합병증 억제제 및 치료제로서 유용하게 사용할 수 있다.
화학식 1
상기 화학식 1에서,
R1은 4'-히드록시기(4'-OH)이고, R2는 2-히드록시기(2-OH), 3,4-디히드록시기(3,4-diOH) 또는 2,4-디메틸기(2,4-diCH3)이다.
당뇨병은 대표적인 성인병의 하나로서 전세계적으로 그 수가 급증하고 있고,우리나라에서도 마찬가지로 증가일로에 있다. 오늘날 당뇨병 치료에 있어서 최대목표중의 하나는 당뇨병성 미세혈관 합병증의 유발이나 진전을 저해하는데 있으며, 최근에 당뇨병 조절과 합병증과의 관계연구(Diabetes Control and Complication Trial)에 의하면 강화된 인슐린 치료를 하여 혈당을 정상화시킴으로써 당뇨병 합병증 발생을 크게 감소시킬 수 있다고 보고 되었다(Seaquist, E.R.et al., N. Eng. J. Med,320, 1161-65, 1989).
현재까지 당뇨병에 있어서 고혈당이 합병증을 유발시키는 기전으로 알려진 것으로, 폴리올 경로의 이상(Sato, Y.et al., J. Cell. Biol, 109, 309-315, 1989), 산화적 스트레스(Wiliamson, J.R.et al., Diabetes, 42, 801-813, 1993), 미오이노시톨(myoinositol)의 감소(Greene, D.A.et al., N. Eng. J. Med, 316, 599-606, 1987) 및 Na+,K+-ATP 분해효소(Na+,K+-ATPase) 활성의 감소(Greene, D.A.et al., N. Eng. J. Med, 316, 599-606, 1987)가 있다. 상기의 기전들은 서로 상호작용하고 있는 것으로 알려져 있는데, 특히 폴리올 경로의 이상은 산화적 스트레스, 미요이노시톨 감소 및 Na+,K+-ATP 분해효소 활성의 감소를 초래한다(The Diabetes Control and Complications Trial Research Group,N. Eng. J. Med, 329, 977-986, 1993).
상기의 폴리올 경로는 1920년대에 처음 발표되었으며, 수정체를 비롯하여 신경, 신장, 적혈구, 망막등에 분포되어 있다. 이와 관련하여, 당뇨병성 백내장이 유발된 수정체에서 폴리올 경로의 이상으로 인한 소비톨의 축적과(Heyningen, R.V.et al., Nature, 184, 194, 1959) 삼투압 변화설이 보고되었다(Kinoshita, J.H.et al., Invest. Opthamol, 4, 786, 1965).
`폴리올 경로는 하기의 반응식으로 표시되는 두 개의 반응계로 구성되는데, 포도당(glucose)의 알데히드기(aldehyde group)를 NADPH의 존재 하에 당 알코올(alcohol)로 환원시키는 효소인 알도즈 환원효소와 소비톨을 NAD+ 존재하에서 과당(fructose)으로 산화시키는 효소인 소비톨 탈수소효소(sorbital dehydrogenase)가 관여하고 있다.
정상상태에서 포도당은 생명을 유지하기 위한 중요한 에너지원으로 인슐린(insulin)에 의해 세포내로 유입된 후, 대부분이 헥소키나아제(hexokinase)의 작용으로 포도당-6-인산염(glucose-6-phosphate)으로 전환되어 해당계에서 대사되므로, 폴리올 경로를 통하여 대사되는 것은 약 3%에 불과하다(Malone, J.I.et al., Diabetes, 29, 861, 1980). 그러나, 신장세포, 신경세포, 수정체, 망막세포및 적혈구들은 포도당 유입에 있어서 인슐린에 의존하지 않고 확산에 의해 유입되므로, 당뇨병으로 인하여 고혈당이 유발되면 상기와 같은 세포내 포도당의 농도가 자동으로 상승한다. 이렇게 세포내 유입된 고농도의 포도당에 의하여 알도즈 환원효소가 활성화 되면, 정상상태의 약 2 내지 4 배의 포도당이 폴리올 경로를 거쳐 소비톨 및 과당이 생성된다(Travis, S.F.et al., Br. J. Haematol, 27, 597, 1994; Gabby, K.H.et al., Isr. J. Med. Sci. 8, 1626, 1972; Malone J.I.et al., Diabetes, 29, 861, 1980).
활성화된 알도즈 환원효소에 의한 소비톨 축적은 세포내 삼투압을 상승시켜 세포를 팽윤화시키고 세포 투과성에 변화를 일으킴으로써 나트륨 이온과 염소 이온의 유입과, 칼륨 이온, 아미노산, 펩타이드 및 ATP(5'-adenosine triphosphate)등의 유출을 초래하며(Kinoshita, J.H.et al., Invest. Opthamol. 4, 786, 1965), 양이온 펌프 메카니즘의 손상으로 인하여 칼륨 이온을 유입시키지 못하는 동시에 나트륨 이온을 유출시키지 못한다. 따라서, 소비톨 축적을 억제함으로써 당뇨병성 합병증의 발병을 억제할 수 있는데, 이는 폴리오 경로의 알도즈 환원효소의 활성을 저해함으로써 가능하다(Sestani, K.et al., J.Med.Chem. 27, 255, 1984).
상기와 같은 이유로 백내장, 신경증, 망막증 및 신증과 같은 당뇨병성 합병증의 제어를 위하여, 폴리오 경로의 처음 단계인 알도즈 환원효소의 활성을 저해하여 합병증을 억제하고자 많은 연구가 진행되어 왔는데, 현재까지 하기 화학식 2에 나타난 바와 같이 몇가지의 알도즈 환원효소 저해제가 개발되었다.
상기의 저해제들은 구조적 특징으로 크게 카르복시산(carboxylic acids)류와 스피로히단토인(spirohydantoins)류로 나누어지나 이들은 임상단계에서 여러 가지 부작용을 보이는 것으로 알려졌다. 특히, 불소가 함유된 히단토인 유도체인 소비닐(sorbinil)의 경우에 과민증이 나타나고(Zenon, G.et al., Clin. Pharm., 9, 446-457, 1990), 알레스타틴(alrestatin)은 소비닐보다 약리효과는 떨어지고 독성이 더 심한 것으로 밝혀졌으며(Masson, EA.et al., Drug. 39, 190-202, 1990), 포날레스타트(ponalrestat) 역시 위약(僞藥)(placebo)과 비교했을 때 별 효과가 나타나지 않는 것으로 밝혀졌다(Hotta, N.et al., Biomed. Pharmacother. 5, 232-243, 1995). 이러한 기존의 저해제들은 상기와 같은 문제점들로 인하여 아직도 성공적으로 개발되지 못하고 있는 것이 대부분이다.
따라서, 약리효과도 높으면서 독성을 최소화 할 수 있는 화합물의 탐색이 요구되어 왔는데, 최근 천연물인 플라보노이드 계열 화합물이 독성이 없으면서 산화성 스트레스에 대한 항산화 기능까지 갖춘 알도즈 환원효소의 저해제로서 가능성 높은 화합물군으로 보고되고 있다(Yokozawa, T.et al., Phytotherapy Research. 11, 446-449, 1997).
또한, Shin 등은 한방이나 민간에서 당뇨병 및 그 합병증의 치료에 사용하여 온 50 여종의 생약을 실험재료로 하여 알도즈 환원효소 저해 활성을 지닌 생약을 탐색하여 그 중 10 여개가 높은 저해 활성을 나타냄을 입증하였으며, 특히 황금, 산국 및 백지등으로부터 활성물질을 분리하여 확인한 결과 대부분이 류테오린(leuteolin) 또는 퀘세틴(quercetin)등의 플라보노이드 계열의 유도체임을 밝혔다.
이외에도, 1990년 감초에서 분리한 성분중 플라보노이드 계열에 속하는 찰콘 성분인 이소리퀴리티제닌(isoliquilitigenin)이 강한 알도즈 환원효소 활성 저해 효과를 나타내었다는 연구결과가 발표된 바 있다(Kauro, A.et al., Planta Med.56, 255, 1990).
이에, 본 발명자들은 상기한 연구결과를 토대로 하여 부작용 및 독성이 적고 약리효과가 높은 당뇨병성 미세혈관 합병증 억제 및 치료제의 개발을 목적으로, 그 원인 기작인 폴리올 경로의 알도즈 환원효소 활성의 저해 효과를 나타내는 화합물을 탐색하기 위하여 노력한 결과, 플라보노이드계 이소리퀴리티제닌을 출발물질로 하여 상기 화학식 1로 표시되는 찰콘 유도체를 합성하였고 이 물질이 생체외 및 생체내에서 강력한 알도즈 환원효소의 활성 저해 및 항산화 효과를 보임을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 당뇨병성 미세혈관 합병증 억제제 및 치료제로써 새로운 찰콘 유도체와 약학적으로 허용되는 그의 염 및 그의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 화합물을 유효 성분으로 하며 부작용이 적고 약리효과가 높은 당뇨병성 미세혈관 합병증 억제제 및 치료를 위한 약학적 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
도 1은 소비탈(sorbitol) 표준시료를 측정하여 표준곡선을 구한 그래프이고,
X 축 : ㎍의 농도를 log값으로 취한 것
Y 축 : 흡광도
도 2는 급성 당뇨병을 유발시킨 렛트(rat)에 찰콘 유도체를 투여 한 후의 수정체속의 소비탈 함량을 나타낸 그래프이고,
대조군 : 당뇨병 렛트의 수정체
정상 : 정상 렛트의 수정체
2b : 2,2',4'-트리하이드록시찰콘(2,2',4'-trihydroxychalcone)
16b : 2',4'-디하이드록시-2,4-디메틸찰콘(2',4'-dihydroxy-2,4
-dimethylchalcone)
13b : 2',3,4,4'-테트라하이드록시찰콘(2',3,4,4'-tetrahydroxychalcone)
에팔레스타트(epalrestat) : 일본에서 시판되는 알도즈 환원효소 저해제(대 조약물로 이용)
도 3은 급성 당뇨병을 유발시킨 렛트에 찰콘 유도체를 투여한 후 좌골 신경속의 소비탈 함량을 나타낸 그래프이고,
대조군 : 당뇨병 렛트의 좌골 신경
정상 : 정상 렛트의 좌골 신경
2b : 2,2',4'-트리하이드록시찰콘
16b : 2',4'-디하이드록시-2,4-디메틸찰콘
13b : 2',3,4,4'-테트라하이드록시찰콘
에팔레스타트 : 일본에서 시판되는 알도즈 환원효소 저해제(대조약물로 이 용)
도 4는 급성 당뇨병을 유발시킨 렛트에 찰콘 유도체를 투여한 후 적혈구속의 소비탈 함량을 나타낸 그래프이다.
대조군 : 당뇨병 렛트의 적혈구
정상 : 정상 렛트의 적혈구
2b : 2,2',4'-트리하이드록시찰콘
16b : 2',4'-디하이드록시-2,4-디메틸찰콘
13b : 2',3,4,4'-테트라하이드록시찰콘
에팔레스타트 : 일본에서 시판되는 알도즈 환원효소 저해제(대조약물로 이 용)
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는 하기 화학식 1로 표시되는 새로운 찰콘 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염을 제공한다.
화학식 1
상기 화학식 1에서,
R1은 4'-히드록시기이고, R2는 2-히드록시기, 3,4-디히드록시기 또는 2,4-디메틸기이다.
상기 화학식 1의 화합물들 중 특히 바람직한 찰콘 유도체는 2,2',4'-트리히드록시찰콘, 2',4'-디히드록시-2,4-디메틸찰콘, 2',3,4,4'-테트라히드록시찰콘이다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 화학식 1의 화합물은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 따라 약제학적으로 형용되는 산 부가염을 형성할 수 있다. 유리산으로는 유리산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산, 인산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 구연산(citric acid), 초산, 젖산, 주석산(tartaric acid), 말레인산, 푸마르산(fumaric acid), 포름산, 프로피온산(propionic acid), 옥살산, 트리플루오로아세트산, 벤조산, 글루콘산, 메탄술폰산, 글리콜산, 숙신산, 4-톨루엔술폰산, 갈룩투론산, 엠본산, 글루탐산 또는 아스파르트산 등을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명에서는 화학식 1의 찰콘 유도체의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 제조 방법은
1) 옥시-2'-히드록시아세토페논(hydroxylated-2'-hydroxyacetophenone)에 메톡시메틸클로라이드(methoxymethylchloride)를 이용하여 아세톤(acetone)으로 환류(reflux)하여 메톡시메틸기로 보호된 2'-히드록시아세토페논을 제조하는 단계(단계1);
2) 상기 단계 1에서 제조된 화합물을 촉매 하에 메톡시메틸클로라이드와 반응시켜 메톡시메틸기로 수산기가 모두 보호된 아세토페논(acetophenone)을 제조하는 단계(단계 2); 및
3) 상기 단계 2에서 제조된 화합물을 포타슘히드록사이드 및 알데히드 화합물과 반응시킨 후 산성화하여 찰콘 유도체를 제조하는 단계(단계3)로 이루어진다.
상기 단계 1, 2 및 3에서 출발물질 및 반응물질로 사용되는 옥시-2'-히드록시아세토페논, 메톡시메틸클로라이드, 아세톤, 탄산칼슘, 포타슘히드록사이드 및 알데히드 화합물은 상업적으로 시판되는 물질로서 용이하게 구입하여 사용할 수 있다.
또한, 상기 단계 3의 알데히드 화합물은 화학식 1의 목적 화합물에 치환기인 알데히드기를 도입하기 위한 물질로서, 치환기의 종류에 따라 적절한 알데하이드 화합물을 선택할 수 있으며 이는 당해 기술 분야에 속하는 통상의 지식을 가진 자라면 용이하게 선택하여 사용할 수 있다.
상기 단계 1을 좀 더 구체적으로 설명하면, 여러 가지 플라보노이드 계열 화합물들이 수산기들을 포함하고 있는데, 이 수산기들은 생성물들의 수득률과 선택성을 떨어뜨리는 결과를 가져온다. 이를 보완하기 위하여, 일반적으로 메톡시메틸클로라이드를 이용하여 메톡시메틸기로 수산기를 보호한다. 본 발명에서도 찰콘의합성에 앞서 2,4-디히드록시아세토페논에 1 당량의 클로로메톡시메틸에테르를 이용하여 아세톤으로 환류시켜 1 당량만 보호된 선택적인 반응을 수행함으로써 2'-히드록시-4-메톡시아세토페논을 제조한다. 이 반응에서 아세톤은 반응물질을 용해시키는 용매로서 사용되며 TLC (Thin layer chromatography)로 기질이 소실된 것을 확인하고 감압농축하여 아세톤을 제거한다.
또한, 상기 단계 2를 좀 더 구체적으로 설명하면, 촉매로는 수소화 나트륨을 사용하고 2'-히드록시-4-메톡시아세토페논의 나머지 수산기를 메톡시메틸기로 보호하여 수산기가 모두 보호된 2',4'-비스(메톡시메톡시)아세토페논을 높은 수득률로 얻을 수 있다. 단계 1에서 제조된 화합물을 녹이는 용매로는 THF (Tetrahydrofuran)를 사용하고 수소화 나트륨을 가한 후 반응액을 빙냉하며, 클로로메톡시메틸 에테르를 천천히 첨가하여 반응을 시킨다. 이 때, 반응 종결은 물을 첨가하여 이루어지고 THF는 감압제거한다.
마지막으로, 상기 단계 3을 좀 더 구체적으로 설명하면, 단계 2에서 제조된 2',4'-비스(메톡시메톡시)아세토페논, 포타슘히드록사이드 및 알데히드 화합물이 혼합된 반응액은 TLC상에서 반응물이 없어질 때까지 교반하고 반응의 종결은 물을 가하여 이루어지며, 반응 종결 후 염산으로 산성화 한다.
또한, 본 발명에서는 화학식 1의 찰콘 유도체 및/또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 유효 성분으로 포함하는 당뇨병성 미세혈관 합병증 억제제 및 치료제의 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 찰콘 유도체는 당뇨병성 미세혈관 합병증의 원인 기전인 폴리올 경로의 알도즈 환원효소 활성을 저해하여 세포 팽윤화 및 세포 투과성의 변화를 초래하는 소비톨 축적을 저해하는 효과를 나타낸다. 또한, 당뇨병성 미세혈관 합병증의 다른 원인 기전인 산화성 스트레스에 대해 길항작용을 하는 항산화 기능도 나타낸다.
화학식 1의 화합물은 임상 투여시에 경구 또는 비경구로 투여, 예를 들어 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소 적용할 수 있으며, 일반적인 의약품 제제의 형태로 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물을 임상적으로 이용시에는 약제학적 분야에서 통상적인 담체와 함께 배합하여 약제학적 분야에서 통상적인 제제, 예를 들면 정제, 캅셀제, 크로키제, 액제, 현탁제 등의 경구 투여용 제제; 주사용 용액 또는 현탁액, 또는 주사시에 주사용 증류수로 제조하여 사용할 수 있는 즉시 사용형 주사용 건조 분말 등의 형태인 주사용 제제 등의 다양한 제제로 제형화 할 수 있다.
화학식 1의 화합물의 유효 용량은 일반적으로 성인에게 0.72 내지 8.5 mg/kg이고, 바람직하기로는 2.0 내지 6.0 mg/kg이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간 간격으로 1일 수회, 바람직하기로는 하루 2회 내지 3 회 분할 투여될 수 있다.
급성독성 실험결과 MLD 값이 1000mg/kg 이상으로 매우 안정하였다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<제조예 1> 2'-히드록시-4'-메톡시메톡시아세토페논의 제조
82.0 mmol의 2,4-디히드록시아세토페논 12.5 g과 무수의 포타슘카보네이트 76 g을 아세톤 300 ml에 용해시켜 10 분간 교반시킨 후, 102.5 mmol의 클로로메톡시메틸 에테르 7.9 ml을 천천히 가하고 30 분간 환류시켰다. TLC로 기질이 소실된 것을 확인한 뒤, 침전물을 여과한 후 감압농축하여 아세톤을 제거하여 목적 화합물을 얻었다.
<제조예 2> 2',4'-비스(메톡시메톡시)아세토페논의 제조
9.4 mmol의 2'-하이드록시-4'-메톡시메톡시아세토페논 10.0 g을 200 ml의 THF에 녹이고 130.1 mmol의 수소화 나트륨(80%w/v으로 오일내에 포함) 3.12 g을 가하여 10 분간 교반 후, 반응액을 빙냉하였다. 여기에 64.0 mmol의 클로로메소시메틸 에테르 4.8 ml을 서서히 가하고 교반하고 30 분 후 반응액에 물을 가해 반응을 종결시키고 THF를 감압제거한 뒤 에틸 아세트로 희석했다. 유기층을 브린(brine)으로 세척하고 무수망초로 건조한 뒤, 여과하여 얻은 여액을 감압농축하여 얻은 잔사를 실리카 젤 컬럼 크로마토그래피를 행하였는데, 이 때 용출은 핵산으로 20%v/v이 되도록 희석한 에틸 아세테이트로 이루어졌다.
<실시예 1> 2, 2',4'-트리스히드록시찰콘의 제조
9.4 mmol의 2',4'-비스(메톡시시메톡시)아세토페논 2.0 g, 47.0 mmol의 포타슘 히드록사이드 2.64 g 및 메톡시메틸기에 의해 보호된 9.4 mmol의 살리실알데히드(MOM-protected salicylaldehyde) 1.72 g을 가하여 TLC 상에 반응물이 없어질 때까지 교반하고 반응액에 증류수를 가하여 반응을 종결시킨 후 1 N 염산으로 산성화하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 브린으로 세척한 후, 무수망초로 건조, 여과 후 얻은 여액을 감압농축하여 얻은 잔사를 실리카 젤 컬럼 크로마토그래피를 하였는데, 이 때 핵산(hexane)으로 33%v/v이 되도록 희석한 에틸 아세테이트로 용출을 하여 3.17 g(수득율 87%)의 2,2',4'-트리스(메톡시메톡시)찰콘을 얻었다. 상기의 방법으로 제조된 8.18 mmol의 2, 2',4'-트리스(메톡시메톡시)찰콘 3.17 g을 3 N 염산 3.0 ㎖에 넣고 환류시키면서 3 시간 동안 교반한 후 에틸 아세테이트로 희석했고 유기층을 브린으로 세척했다. 무수망초로 건조, 여과 후 얻은 고체를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(silica gel chromatography)에 흡착시키고, 핵산으로 38%v/v이 되도록 희석한 에틸 아세테이트로 용출하여 0.88 g(수득율 42.5%)의 목적 화합물을 얻었다.
m.p. : 138∼142℃
IR(cm-1) : 3393, 1630, 1458, 1363, 1026
1H-NMR(Acetone-d6, 300MHz) δ8.04(d,J=9.0, 1H) 8.25(d,J=15.0, H) 7.95(d,J=15.0, 1H) 6.95(dd,J=2.1, 8.7, 1H) 7.45(dd,J=2.1, 8.7, 1H) 7.2-7.3(m, 1H) 7.74(d,J=8.7, 1H) 6.37(d,J=9.0, 1H) 6.47(dd,J=2.1, 9.0, 1H)
<실시예 2> 2',3,4,4'-테트라히드록시찰콘의 제조
9.18 mmol의 2',4'-비스(메톡시메톡시)아세토페논 2.5 g, 45.6 mmol의 포타슘히드록사이드 2.58 g 및 9.18 mmol의 3,4-비스(메톡시시메톡시)벤즈알데히드(3,4
-Bis(methoxymethoxy)benzaldehyde)를 혼합하여 실시예 1과 동일한 방법으로 2',3,4,4'-테트라(메톡시메톡시)찰콘 4.11 g(수득률 94.4%)을 얻었다. 이렇게 얻은 9.18 mmol의 2',3,4,4'-테트라(메톡시메톡시)찰콘 4.11 g과 3 N의 염산 3.0 ㎖를 혼합하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물 1.34 g(수득률 53.8%)을 얻었다.
m.p. : 214∼216℃
IR(cm-1) : 3335, 1637, 1604, 1450, 1026, 1284, 1032
1H-NMR(Acetone-d6, 300MHz) δ8.10(d,J=9.0, 1H) 7.74(d,J=15.6, 1H) 7.50(d,J=15.6, 1H) 7.17(d,J=8.4, 1H) 6.81(d,J=8.4, 1H) 7.12(dd,J=2.1, 8.4, 1H) 6.35(d,J=9.0, 1H) 6.45(d,J=9.0, 1H)
<실시예 3> 2',4'-디히드록시-2,4-디메틸찰콘의 제조
4.17 mmol의 2',4'-비스(메톡시메톡시)아세토페논 1.0 g, 20.8 mmol의 포타슘히드록사이드 1.27 g 및 4.17 mmol의 2,4-디메틸벤즈알데히드 0.56 g을 혼합하고 실시예 1과 동일한 방법으로 2',4'-비스(메톡시메톡시)-2,4-디메틸찰콘 1.12 g(수득률 95.7%)을 얻었다. 이렇게 얻은 3.15 mmol의 2',4'-비스(메톡시메톡시)-2,4-디메틸찰콘 1.12 g과 3 N의 염산 2.0 ㎖를 혼합하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물 0.61 g(수득률 72.6%)을 얻었다.
m.p. : 110∼112℃
IR(cm-1) : 3410, 1630, 1470, 1360, 1113
1H-NMR(Acetone-d6, 300MHz) δ7.78(d,J=9.0, 1H) 7.60(d,J=15.3, 1H) 7.43(d,J=15.3, 1H) 6.81(d,J=9.0, 1H) 7.54(d,J=9.0, 1H) 7.41(dd,J=3.0, 9.0, 1H) 6.79(d,J=9.0, 1H) 6.89(dd,J=3.0, 9.0, 1H)
<실험예 1> 생체외(
in vitro
)에서 알도즈 환원효소 활성 저해 효과
화학식 1의 화합물들의 알도즈 환원효소 활성 저해 효과를 알아보기 위하여, 하기와 같은 생체외 실험을 실시하였다.
본 발명자들은 알도즈 환원효소원을 조제하기 위하여 Hayman 등이 사용한 방법(Hayman, S.et al., J., Bio. Chem., 240, 877-882, 1965)을 수정하여 실시하였으며, 표준 비교물질로 테트라메틸렌 글루타르산(tetramethylene glutaric acid)과현재 일본에서 개발되어 시판되고 있는 에팔레스타트를 사용하였다.
본 발명에 사용된 생체외에서의 알도즈 환원효소 저해 활성을 측정하는 방법은 하기와 같다.
먼저, 렛트의 수정체를 적출하고, 그 습중량에 따라 일정량의 인산염 완충용액(phosphate buffer)을 가하여 분쇄(homogenization)하였다. 이를 4℃에서 원심 분리한 후 상등액을 취하여 암모늄 설패이트(ammonium sulfate)로 40% 까지 포화시키고 다시 원심 분리하여 상등액을 취한 후 70%가 되도록 암모늄 설페이트를 첨가하였다. 1 시간 동안 혼합한 후 원심분리하여 얻어진 침전물(pellet)을 최소량의 완충용액에 현탁하여 1 일 정도 투석한 후 효소원으로 사용하였다.
상기의 과정으로 조제된 알도즈 환원효소원에 기질인 DL-글리세알데히드(DL-glyceraldehyde)와 화학식 1의 화합물을 혼합하여 반응을 시키고, 그 반응용액중 일부를 취하여 340 nm에서 NADPH 흡광도의 감소율을 측정하였다.
알도즈 환원효소의 활성에 대한 저해율은 시험 화합물을 넣지 않은 대조군의 활성에 대한 저해 효과를 기준으로 계산하였으며, 그 결과를 백분율로 환산하여 하기 표 1에 나타내었다.
화합물 | 치환기 | 저해율(%) | IC50(μM) | |||
R1 | R2 | 10-5M | 10-6M | 10-7M | ||
2b | 4'-OH | 2-OH | 96.0 | 72.7 | 25.6 | 0.38 |
13b | 4'-OH | 3,4-diOH | 93.6 | 90.7 | 6.3 | 0.46 |
16b | 4'-OH | 2,4-diCH3 | 92.6 | 70.4 | 26.4 | 0.40 |
4b | 4'-OH | 4-OH | 95.3 | 56.4 | 13.0 | 0.81 |
TMG | _ | _ | 72.4 | 35.7 | 22.4 | 4.27 |
에팔레스타트 | _ | _ | 100 | 98.3 | 91.6 | 0.08 |
2b : 2,2',4'-트리히드록시찰콘
13b : 2',3,4,4'-테트라히드록시찰콘
16b : 2',4'-디히드록시-2,4-디메틸찰콘
4b : 찰콘 유도체 합성의 출발화합물인 이소리퀴리티제닌
TMG : 테트라메틸렌 글루타르산
IC50(μM) : 50% 활성 저해 효과를 나타내는데 요구되는 시험 화합물의 농도
상기 표 1에서 나타나 있듯이, 본 발명의 찰콘 유도체들인 2,2',4'-트리히드록시찰콘, 2',3,4,4'-테트라히드록시찰콘, 2',4'-디히드록시-2,4-디메틸찰콘의 IC50가 각각 0.38, 0.46, 0.40 μM로 이소리퀴리티제닌 보다 우수한 알도즈 활성 저해 효과를 나타내었다.
<실험예 2> 항산화 활성 측정
1,1-Diphenyl-2-picrylhydrazyl(이하 'DPPH'로 칭함) 라디칼 소거 효과를 측정함으로써 본 발명의 화학식 1의 화합물들의 항산화 활성을 측정하였으며 표준 비교물질로는 α-토코페롤(α-tocopherol)을 사용하였다.
본 발명에서 사용된 DPPH 라디칼 소거 효과의 측정은 M.S. Blois의 방법으로 실시하였다(Blios, M.S.et al., Nature, 26,1199-1200, 1958).
먼저, 다양한 농도의 시료가 든 4 ㎖의 메탄올 용매에 1.5 X 10-4M 농도의 DPPH 메탄올 용액 1 ㎖을 첨가하였다. 이를 실온에서 30 분간 방치한 후, 흡광도 측정기(spectrophotometer, Hitachi U-3210)를 사용하여 520 nm에서 흡광도를 측정하였고, 남아있는 DPPH의 양을 계산하였다.
DPPH 소거 효과에 의한 항산화 활성은 시험 화합물을 넣지 않은 대조군을 기준으로 계산하였으며, 그 결과는 하기 표 2에 나타내었다.
화합물 | 치환기 | 저해율(%) | |
R1 | R2 | ||
α-토코페롤 | ++ | ||
이소리퀴리티제닌 | 4'-OH | 4-OH | + |
2,2',4'-트리히드록시찰콘 | 4'-OH | 2-OH | |
2',3,4,4'-테트라히드록시찰콘 | 4'-OH | 3,4-diOH | +++ |
상기 표 2에서 볼 수 있듯이, 화학식 1의 화합물들이 모두 1 X 10-4M 농도에서 DPPH 소거 활성을 나타내었다. + 표시가 없는 것은 25% 이하의 소거율, + 표시는 25 내지 50% 소거율, ++ 표시는 51 내지 75% 소거율, 그리고 +++ 표시는 76 내지 100% 소거율을 의미한다. 특히, 2',3,4,4'-테트라히드록시찰콘은 알도즈 환원효소 저해 효과 뿐만 아니라, 높은 항산화 효과도 나타내었다.
<실험예 3> 생체내(
in vivo
)에서 알도즈 환원효소 활성 저해 효과
생체내에서 화학식 1의 화합물들의 알도즈 환원효소 활성 저해 효과를 알아보기 위하여, 하기와 같은 실험을 실시하였다.
렛트에서 급성으로 당뇨병을 유발시킨 후 본 발명의 시료를 투여한 군, 투여하지 않은 군 및 정상군의 수정체, 좌골신경 및 적혈구에서 알도즈 환원효소의 생성물인 소비톨 함량을 측정하였다. 급성으로 당뇨병을 유발시키기 위하여 Peterson(Peterson, M. J.et. al. Matab. Clin. Exp. 28, Supp. 1, 456-461, 1979) 등이 사용한 방법을 이용하였고, 소비톨 함량을 측정하기 위하여 Clements(Clements, R.S.et al., Science, 166, 1007, 1969) 등이 사용한 방법을 수정하여 이용하였다. 당뇨병 유발제로는 스트렙토조토신(streptozotocin)을 이용하였으며, 화학식 1의 생체내 활성을 확인하기 위하여 현재 일본에서 시판되고 있는 에팔레스타트를 대조약물로 사용하였다.
본 발명에서 실시한 생체내 소비탈 함량 측정은 하기와 같다.
먼저, 스트렙토조토신 85 mg/kg을 0 시간, 4 시간, 7 시간 및 24 시간에 각각 6 마리의 렛트에게 투여하고, 마지막 투여 후 3 시간이 지난 후 적혈구, 좌골신경 및 수정체를 적출하였다. 적출된 기관은 단백질을 제거하여 소비톨 함량의 측정에 시료로 사용되었다.
적혈구의 시료를 준비하기 위하여, 적출된 렛트의 적혈구 5 ㎖을 저온의 생리식염수(saline)로 4℃에서 원심분리하는 방법으로 3 회 씻어주었다. 상기의 적혈구 1 ㎖을 취하여 3 ㎖의 6% 과염산(perchloric acid)과 혼합하고 원심분리하여단백질을 침전시킨 후, 상등액에 2.5 M 탄산칼륨 1 ㎖를 첨가하여 중화하였다. 또한, 좌골신경 및 수정체의 시료를 준비하기 위하여, 적출된 좌골신경 및 수정체를 동결건조한 후, 1.5 ㎖의 증류수를 첨가하여 분쇄하고 원심분리하였다. 적혈구에서 실시한 방법과 동일하게 상등액 4.5 ㎖과 6% 과염산을 혼합하고 원심분리하여 단백질을 침전시킨 후, 상등액에 2.5 M 탄산칼륨 1 ㎖을 첨가하여 중화하였다.
상기와 같이, 단백질이 제거된 시료 0.5 ㎖과 반응 혼합물(글리신 완충용액 pH 9.4, 0.2 mM nicotinamide adenine dinucleotide, 0.64 U sorbitol dehydrogenase) l ㎖을 혼합하고, 25 분 후도 1의 소비톨 표준 곡선에 나타낸 표준 함량(1.0-50.0 nm/ml)과의 상대적인 함량을 형광 흡광도 측정기(fluorscence spectrophotometer, Hitachi F-2000)로 측정하여 산출하였다. 각 기관의 소비톨 함량을 측정하기 위하여 활성측정의 동일한 조건 하에서 소비톨 표준시료를 측정하여 표준곡선을 구하였다(도 1).
그 결과, 수정체에서 2,2',4'-트리히드록시찰콘은 84.21%(p<0.01), 2',3,4,4'-테트라히드록시찰콘은 90.75%(p<0.01), 2',4'-디히드록시-2,4-디메틸찰콘은 98.48%(p<0.01), 그리고 대조약물인 에팔레스타트는 98.21%(p<0.01)의 소비톨 감소 효과를 나타내었다. 특히, 시험 화합물중 2',4'-디히드록시-2,4-디메틸찰콘투여시 소비톨 함량이 가장 작게 측정되었고 에팔레스타트와 유사한 효과를 나타내었다(도 2).
또한, 좌골 신경에 있어서도, 2,2',4'-트리히드록시찰콘은 17.21%, 2',4'-디히드록시-2,4-디메틸찰콘은 18.33%, 2',3,4,4'-테트라히드록시찰콘은 79.73%, 그리고 대조약물인 에팔레스타트는 27.41%의 소비톨 감소 효과를 나타내었다. 특히, 2',3,4,4'-테트라히드록시찰콘은 소비톨 함량이 가장 작게 측정되어 대조 약물인 에팔레스타트 보다 높은 알도즈 환원효소 저해 활성을 나타내었다(도 3).
마지막으로, 적혈구속의 소비톨 함량 감소 효과는 2,2',4'-트리히드록시찰콘이 0%, 2',4'-디히드록시-2,4-디메틸찰콘이 54.49%, 2',3,4,4'-테트라히드록시찰콘이 81.05%, 그리고 대조약물로 사용된 에팔레스타트가 85.17%의 소비톨 감소 효과를 나타내어 좌골신경에서와 마찬가지로 2',3,4,4'-테트라히드록시찰콘에서 소비톨 함량이 가장 작게 측정되었는데, 이는 대조약물인 에팔레스타트와 큰 차이를 나타내지 않았다(도 4).상기한 결과를 바탕으로 본 발명의 찰콘 유도체의 생체내 알도즈 활성 저해율을 하기 표 3에 나타내었다. 알도즈 저해율은 다음의 계산식으로 산출하였다.
(당뇨병 대조군-시험군)/(당뇨병 대조군-정상 대조군) X 100
화합물 | R1 | R2 | 저해율(%) | ||
수정체 | 적혈구 | 좌골신경 | |||
2b | 4'-OH | 2-OH | 84.51 | 0 | 17.12 |
13b | 4'-OH | 3,4-diOH | 90.75 | 81.05 | 79.73 |
16b | 4'-OH | 2,4-diCH3 | 98.48 | 54.49 | 27.41 |
에팔레스타트 | - | 98.92 | 85.17 | 27.41 |
2b : 2,2',4'-트리히드록시찰콘
13b : 2',3,4,4'-테트라히드록시찰콘
16b : 2',4'-디히드록시-2,4-디메틸찰콘
에팔레스타트 : 대조 약물
결론적으로 렛트를 이용한 생체내 실험에서, 2,2',4'-트리히드록시찰콘, 2',3,4,4'-테트라히드록시찰콘 및 2',4'-디히드록시-2,4-디메틸찰콘을 투여하여 수정체, 좌골 신경 및 적혈구의 소비톨 함량을 측정한 결과 수정체에서는 모든 화합물이 소비톨 축적을 억제하였고, 좌골 신경 및 적혈구에서는 2',3,4,4'-테트라히드록시찰콘이 가장 높은 소비톨 축적 억제 효과를 나타내었다.
상기에서 살펴 본 바와 같이, 본 발명에 의한 상기 화학식 1로 표시되는 찰콘 유도체는 생체내외에서 당뇨병성 미세혈관 합병증의 기전인 폴리올 경로의 알도즈 환원효소에 대한 활성 저해 효과 및 산화적 스트레스에 대한 항산화 효과를 나타내므로, 폴리오 경로 이상이나 산화적 스트레스에 의한 당뇨병성 미세혈관 합병증의 억제제 및 치료제로 유용하게 사용할 수 있다. 또한 본 발명의 찰콘 유도체를 제조하는데 있어서, 출발 화합물로 사용된 찰콘 성분인 아이소리퀼리티제닌은 독성이 적은 것으로 보고 되어있는 플라보노이드 계열 화합물이므로 부작용도 적다. 특히, 상기의 찰콘 유도체들중 2',3,4,4'-테트라하이드록시찰콘은 현재 일본에서 시판되는 대조약물과 유사 또는 보다 높은 생체내 알도즈 환원효소 저해 활성 및 항산화 효과를 나타내어 약리효과가 높을 뿐만 아니라, 독성도 적어 당뇨병성 미세혈관 합병증 억제제 및 치료제로 유용하게 사용할 수 있다.
Claims (8)
- 화학식 1로 표시되는 찰콘 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염을 함유하고, 당뇨병성 합병증 억제제 및 치료제용 약학적 조성물.화학식 1상기 화학식 1에서,R1은 4-히드록시기이고 R2는 3,4-디히드록시기 또는 2,4-디메틸기이다.
- 제 1항에 있어서, 화학식 1의 화합물은 2',3,4,4'-테트라히드록시찰콘인 것을 특징으로 하는 찰콘 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염.
- 제 1항에 있어서, 화학식 1의 화합물은 2',4'-디히드록시-2,4-디메틸찰콘인 것을 특징으로 하는 찰콘 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염.
- 1) 옥시-2'-히드록시아세토페논에 메톡시메틸클로라이드를 이용하여 아세톤으로 환류하여 메톡시메틸기로 보호된 2'-히드록시아세토페논을 제조하는 단계(단계1);2) 상기 단계 1에서 제조된 화합물을 촉매로 수소화 나트륨을 사용하고 메톡시메틸클로라이드와 반응시켜 메톡시메틸기로 수산기가 모두 보호된 아세토페논을 제조하는 단계(단계 2); 및3) 상기 단계 2에서 제조된 화합물을 포타슘히드록사이드의 존재하에서 3,4-비스(메톡시메톡시)벤즈알데히드 또는 2,4-디메틸벤즈알데히드 화합물과 반응시켜 하기의 화학식 1로 표시되는 찰콘 유도체를 제조하는 단계(단계3)로 이루어지는 것을 특징으로 하는 하기의 화학식 1로 표시되는 찰콘 유도체의 제조방법.화학식 1상기 화학식 1에서,R1은 4-히드록시기이고 R2는 3,4-디히드록시기 또는 2,4-디메틸기이다.
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- 2000-05-23 KR KR20000027661A patent/KR100377514B1/ko not_active IP Right Cessation
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