KR100373993B1 - 도파민베타-하이드록실라제억제제로서의벤조사이클로알킬아조레티온유도체 - Google Patents

도파민베타-하이드록실라제억제제로서의벤조사이클로알킬아조레티온유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 도파민 β-하이드록실라제 억제제인 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염, 각 이성체 및 이들 이성체들의 혼합물; 및 상기 벤조사이클로알킬아조레티온 화합물의 사용 방법 및 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 I]
상기식에서,
n은 0, 1 또는 2이고;
t는 0, 1, 2 또는 3이고;
R1은 독립적으로 할로, 하이드록시 또는 (C1-4)알킬옥시이고;
R2는 α-, β- 또는 γ-위치에서 결합되고, 하기 일반식 (a), (b) 및 (c)으로부터 선택되는 그룹이고:
상기 화합물의 벤조사이클로알킬 부분은 인다닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐 및 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵테닐(여기서, 벤조는 선택적으로 1 내지 2개의 치환체로 치환된다)로부터 선택되고;
상기 화합물의 아조레티온 부분은 2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-3-일, 5-티옥소-4,5-디하이드로-1H-[1,2,4]트리아졸-4-일 및 5-티옥소-4,5-디하이드로-1H-[1,2,4]트리아졸-1-일(이들은 선택적으로 1 내지 3개의 치환제로 치환된다)로부터 선택된다.

Description

도파민 베타-하이드록실라제 억제제로서의 벤조사이클로알킬아조레티온 유도체
도파민은 특정 도파민성 수용체와 함께 중추신경계에서 주로 발견되는 카테콜아민 신경전달물질이다. 노르에피네프린은 말초신경계에서 분리된 아드레날린성 수용체로서 작용하는 순환 카테콜아민이다. 도파민 β-하이드록실라제(DBH)는 도파민의 노르에피네프린으로의 전환을 촉매하고, 중추신경계 및 말초교감신경 뉴론에서 모두 발견된다. DBH의 억제는 동시에 도파민의 대사작용을 차단하여 도파민의 수준을 증가시키고, 노르에피네프린의 합성을 차단하여 노르에피네프린의 수준을 감소시킨다. 따라서, DBH를 억제하는 약물은 감소된 도파민 수준과 관련된 질병(예를 들어, 파킨슨 병)을 치료하는데 유용하고, 상승된 노르에피네프린 수준과 관련된 질병(예를 들어, 고혈압, 울혈성 심장마비 등)을 치료하는데 유용하다. DBH 억제제인 푸사르산은 파킨슨 병과 관련된 진전 및 기타 이상증상을 감소시킨다. 푸사르산은 또한 고혈압 환자의 혈압을 강하시키지만; 부신으로부터 노어에피네프린의 방출 및 이로인한 빈박증이 또한 관찰된다. 기타 보다 선택적인 DBH 억제제는 공지되어 있으나 종종 단점을 갖기도 한다.
본 발명은 신규한 벤조사이클로알킬아조레티온 도파민 β-하이드록실라제 억제제 및 상기 억제제의 사용방법 및 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염, 각 이성체 및 이들 이성체들의 혼합물에 관한 것이다:
[화학식 I]
상기식에서,
n은 0, 1 또는 2이고;
t는 0, 1, 2 또는 3이고;
R1은 독립적으로 할로, 하이드록시 또는 (C1-4)알킬옥시이고;
R2는 α-, β- 또는 γ- 위치에서 결합되고, 하기 일반식 (a), (b) 및 (c)으로부터 선택되는 그룹이고:
R4는 하이드로이고, R3는 하이드로 또는 -(CH2)qR9(여기서, q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R9는 카복시, (C1-4)알킬옥시카보닐, 카바모일, 또는 아릴 및 헤테로아릴(이들 그룹은 선택적으로 하이드록시, (C1-4)알킬옥시, 시아노, 1H-테트라조-5-일, 카복시 및(C1-4)알킬옥시카보닐로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 더 치환된다)로부터 선택되는 그룹이다)이고, R5는 하이드로 또는 -NHR10(여기서, R10은 하이드로, (C1-4)알카노일, 트리플루오로(C1-4)알카노일, 카바모일, (C1-4)알킬옥시카보닐, (C1-4)알킬카바모일, 디(C1-4)알킬카바모일, 아미노(C1-4)알카노일, (C1-4)알킬아미노(C1-4)알카노일, 디(C1-4)알킬아미노(C1-4)알카노일, 아로일 또는 헤테로아로일로부터 선택되는 그룹(상기 아로일 또는 헤테로아로일은 임의로 하이드록시, (C1-4)알킬옥시, 시아노, 1H-테트라졸-5-일, 카복시 및 (C1-4)알킬옥시카보닐로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환체로 더 치환된다) 또는 -C(NR11)NHR12(여기서, R11및 R12은 독립적으로 하이드로, 아세틸 또는 t-부톡시카보닐이다)이거나; 또는
R4및 R5는 각각 하이드로이고, R3는 -NHR10(여기서, R10은 상기 정의한 바와 같다)이거나; 또는
R5는 하이드로이고, R3는 하이드로 또는 -(CH2)qR9(여기서, q 및 R9은 상기 정의한 바와 같다)이고, R4는 (C1-4)알킬, 디(C1-4)알킬아미노메틸, 피페리딘-1-일메틸, 모르폴린-4-일메틸, 포밀, 1-하이드록시(C1-4)알킬 또는 -CH2NHR13(여기서, R13은 하이드로, (C1-4)알킬, (C1-4)알카노일, 트리플루오로(C1-4)알카노일, 카바모일, (C1-4)알킬옥시카보닐, (C1-4)알킬카바모일, 디(C1-4)알킬카바모일, 아미노(C1-4)알카노일, (C1-4)알킬아미노(C1-4)알카노일, 디(C1-4)알킬아미노(C1-4)알카노일, 카복시(C1-4)알킬, (C1-4)알킬옥시카보닐(C1-4)알킬, 카바모일(C1-4)알킬, 아로일, 헤테로아로일, 아릴(C1-4)알킬 및 헤테로아릴(C1-4)알킬로부터 선택되는 그룹(상기 아로일 또는 헤테로아로일은 임의로 하이드록시, (C1-4)알킬옥시, 시아노, 1H-테트라졸-5-일, 카복시 및 또는 (C1-4)알킬옥시카보닐로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환체로 더 치환된다) 또는 -C(NR11)NHR12(여기서, R11및 R12는 상기 정의한 바와 같다))이거나; 또는
R3는 하이드로 또는 -(CH2)qR9(여기서, q 및 R9는 상기 정의한 바와 같다)이고, R4는 하이드로, (C1-4)알킬 또는 -C(O)R14(여기서, R14는 아미노, 하이드록시, (C1-4)알킬옥시, 2-(디메틸아미노)에틸아미노, 4-메틸피페라진-1-일, 2-(디메틸아미노)에틸머캅토, 4-(메틸설포닐아미노)아닐리노 또는 1H-테트라졸-5-일아미노이다)이고, R5는 시아노, 하이드록시메틸, 1H-테트라졸-5-일, 4,5-디하이드로이미다졸-2-일, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리딘-1-일메틸, 모르폴린-4-일메틸, 피페라진-1-일메틸, 4-(C1-4)알킬피페라진-1-일메틸, -C(O)R14(여기서, R14는 상기 정의한 바와 같다), -C(NH)NR15R16(여기서, R15및 R16은 독립적으로 하이드로, (C1-4)알킬 또는 트리플루오로(C1-4)알킬이다) 또는 -CH2NR10R17(여기서, R10은 상기 정의한 바와 같고, R17은 하이드로 또는(C1-4)알킬이다)이거나; 또는
R3는 하이드로 또는 -(CH2)qR9(여기서, q 및 R9은 상기 정의한 바와 같다)이고, R4및 R5는 독립적으로 디(C1-4)알킬아미노메틸, 피페리딘-1-일메틸, 모르폴린-4-일메틸 또는 하이드록시메틸이고;
R6는 하이드로, 2-카복시에틸, 2-카바모일에틸 또는 2-(C1-4)알킬옥시카보닐에틸이고;
R7은 하이드로, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리딘-1-일메틸, 모르폴린-4-일메틸, 피페라딘-1-일메틸, 4-(C1-4)알킬피페라진-1-일메틸 또는 -CH2NR10R17(여기서, R10및R17은 상기 정의한 바와 같다)이고;
R8은 하이드로, 2-카복시에틸, 2-카바모일에틸, 2-(C1-4)알킬옥시카보닐에틸 또는 -NHR10(여기서, R10)은 상기 정의한 바와 같다)이다.
본 발명의 다른 양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 각 이성체, 이성체의 혼합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 염들의 치료효과량과 혼합된 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료가 필요한 동물에게 치료효과량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 각 이성체, 이성체의 혼합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 염들을 투여함을 포함하는, 상기 동물내의 도파민 β-하이드록실라제를 억제하므로써 경감시킬 수 있는 질병을 치료하는 방법이다.
본 발명의 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 제조 방법으로서, 본 발명의 상세한 설명에 개시되어 있다.
본 발명의 다른 양태는 하기 화학식 II의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용되는 염, 각 이성체, 및 이성체의 혼합물에 관한 것이다:
[화학식 II]
상기식에서,
n은 0, 1 또는 2이고;
t는 0, 1, 2 또는 3이고,
R1은 독립적으로 할로, 하이드록시 또는 (C1-4)알킬옥시이고;
R18는 α-, β- 또는 γ-위치에서 결합되고, 하기 일반식 (d), (e) 및 (f)로부터 선택되는 그룹이고:
R20은 하이드로이고, R19는 하이드로 또는 -(CH2)qR9(여기서, q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R9는 카복시, (C1-4)알킬옥시카보닐, 카바모일 또는 아릴 및 헤테로아릴(이 그룹은 선택적으로 하이드록시, (C1-4)알킬옥시, 시아노, 1H-테트라조-5-일, 카복시 및 (C1-4)알킬옥시카보닐로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 더 치환된다)로부터 선택되는 그룹이다)이고, R21은 -NR25R26(여기서, R25는 하이드로 또는 (C1-4)알킬이고, R26은 L-알라닐, L-아르기닐, L-아스파라기닐, L-α-아스파틸, L-β-아스파틸, L-시스테이닐, L-글루타미닐, L-α-글루타밀,L-γ-글루타밀, N-(C1-4)알카노일-L-α-글루타밀, -(C1-4)알카노일-L-γ-글루타밀, 글리실, L-히스티딜, L-이소류실, L-류실, L-라이실, L-메티오닐, L-오르니티닐, L-페닐알라닐, L-프로릴, L-세릴, L-트레오닐, L-트립토필, L-타이로실, L-발릴, 1-아미노-사이클로프로필카보닐, 1-아미노사이클로부틸카보닐, 1-아미노사이클로펜틸카보닐 또는 1-아미노사이클로헥실카보닐이다)이거나; 또는
R20및 R21은 각각 하이드로이고, R19는 -NR25R26(여기서, R25및 R26은 상기 정의한 바와 같다)이거나; 또는
R21은 하이드로이고, R19는 하이드로 또는 -(CH2)qR9(여기서, q 및 R9는 상기 정의한 바와 같다)이고, R20은 -CH2NR25R26(여기서, R25및 R26은 상기 정의한 바와 같다)이거나; 또는
R19는 하이드로 또는 -(CH2)qR9(여기서, q 및 R9는 상기 정의한 바와 같다)이고, R20은 하이드로, (C1-4)알킬 또는 -C(O)R14(여기서, R14는 아미노, 하이드록시(C1-4)알킬옥시, 2-(디메틸아미노)에틸아미노, 4-메틸피페라진-1-일, 2-(디메틸아미노)에틸머캅토, 4-(메틸설포닐아미노)아닐리노 또는 1H-테트라졸-5-일아미노이다)이고, R21은 -CH2NR25R26(여기서, R25및 R26은 상기 정의한 바와 같다)이고;
R22는 하이드로, 2-카복시에틸, 2-카바모일에틸 또는 2-(C1-4)알킬옥시카보닐에틸이고;
R23은 -CH2NR25R26(여기서, R25및 R26은 상기 정의한 바와 같다)이고;
R24는 -NR25R26(여기서, R25및 R26은 상기 정의한 바와 같다)이다.
본 발명의 다른 양태는 화학식 II의 화합물 또는 그의 각 이성체, 이성체의 혼합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 염들의 치료효과량과 혼합된 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료가 필요한 동물에게 치료효과량의 화학식 II의 화합물, 또는 그의 각 이성체, 이성체의 혼합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 염들을 투여함을 포함하는, 상기 동물내의 도파민 β-하이드록실라제를 억제하므로써 경감시킬 수 있는 질병을 치료하는 방법이다.
본 발명의 다른 양태는 화학식 II의 화합물의 제조 방법으로서, 본 발명의 상세한 설명에 개시되어 있다.
본 발명의 다른 양태는 하기 화학식 III의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염, 각 이성체 및 이들 이성체들의 혼합물에 관한 것이다:
[화학식 III]
상기식에서,
n은 0, 1 또는 2이고,
t는 0, 1, 2 또는 3이고,
R1은 독립적으로 할로, 하이드록시 또는 (C1-4)알킬옥시이고;
R27는 α-, β- 또는 γ-위치에서 결합되고, 하기 일반식 (g), (h) 및 (i)으로부터 선택되는 그룹이고:
R4는 하이드로이고, R3는 하이드로 또는 -NHR10(여기서, R10은 하이드로, (C1-4)알카노일, 트리플루오로(C1-4)알카노일, 카바모일, (C1-4)알킬옥시카보닐, (C1-4)알킬카바모일, 디(C1-4)알킬카바모일, 아미노(C1-4)알카노일, (C1-4)알킬아미노(C1-4)알카노일, 디(C1-4)알킬아미노(C1-4)알카노일, 아로일 또는 헤테로아로일로부터 선택되는 그룹(상기 아로일 또는 헤테로아로일은 임의로 하이드록시, (C1-4)알킬옥시, 시아노, 1H-테트라졸-5-일, 카복시 및 (C1-4)알킬옥시카보닐로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환체로 더 치환된다) 또는 -C(NR11)NHR12(여기서, R11및 R12은 독립적으로 하이드로, 아세틸 또는 t-부톡시카보닐이다)이거나; 또는
R5는 하이드로이고, R4는 (C1-4)알킬, 디(C1-4)알킬아미노메틸, 피페리딘-1-일메틸, 모르폴린-4-일메틸, 1-하이드록시(C1-4)알킬 또는 -CH2NHR13(여기서, R13은 하이드로, (C1-4)알킬, (C1-4)알카노일, 트리플루오로(C1-4)알카노일, 카바모일, (C1-4)알킬옥시카보닐, (C1-4)알킬카바모일, 디(C1-4)알킬카바모일, 아미노(C1-4)알카노일, (C1-4)알킬아미노(C1-4)알카노일, 디(C1-4)알킬아미노(C1-4)알카노일, 카복시(C1-4)알킬, (C1-4)알킬옥시카보닐(C1-4)알킬, 카바모일(C1-4)알킬, 아로일, 헤테로아로일, 아릴(C1-4)알킬 및 헤테로아릴(C1-4)알킬로부터 선택되는 그룹(상기 아로일, 헤테로아로일, 아릴 및 헤테로아릴은 임의로 하이드록시, (C1-4)알킬옥시, 시아노, 1H-테트라졸-5-일, 카복시 및 (C1-4)알킬옥시카보닐로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환체로 더 치환된다) 또는 -C(NR11)NHR12(여기서, R11및 R12는 상기 정의한 바와 같다))이거나; 또는
R4는 하이드로, (C1-4)알킬 또는 -C(O)R14(여기서, R14는 아미노, 하이드록시, (C1-4)알킬옥시, 2-(디메틸아미노)에틸아미노, 4-메틸피페라진-1-일, 2-(디메틸아미노)에틸머캅토, 4-(메틸설포닐아미노)아닐리노 또는 1H-테트라졸-5-일아미노이다)이고, R5는 하이드록시메틸, 1H-테트라졸-5-일, 4,5-디하이드로이미다졸-2-일, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리딘-1-일메틸, 모르폴린-4-일메틸, 피페라진-1-일메틸, 4-(C1-4)알킬피페라진-1-일메틸, -C(O)R14(여기서, R14는 상기 정의한 바와 같다), -C(HH)NR15R16(여기서, R15및 R16은 독립적으로 하이드로, (C1-4)알킬 또는 트리플루오로(C1-4)알킬이다) 또는 -CH2NR10R17(여기서, R10은 상기 정의한 바와 같고, R17은 하이드로 또는 (C1-4)알킬이다)이거나; 또는
R4및 R5는 독립적으로 디(C1-4)알킬아미노메틸, 피페리딘-1-일메틸, 모르폴린-4-일메틸 또는 하이드록시메틸이고;
R6는 하이드로, 2-카복시에틸, 2-카바모일에틸 또는 2-(C1-4)알킬옥시카보닐에틸이고;
R7은 하이드로, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리딘-1-일메틸, 모르폴린-4-일메틸, 피페라딘-1-일메틸, 4-(C1-4)알킬피페라진-1-일메틸 또는 -CH2NR10R17(여기서, R10및 R17은 상기 정의한 바와 같다)이고;
R28은 (C2-6)알킬{여기서, 알킬은 -N(R29)2, -C(O)OR30, -PO(OR30)2, -SO3R30,SO2NHR30및 -OR30으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 더 치환된다(여기서, 각 R29는 독립적으로 하이드로, 아세틸 또는 트리플루오로아세틸이고, 각 R30은 독립적으로 하이드로 또는 (C1-5)알킬이다)}이다.
본 발명의 다른 양태는 화학식 III의 화합물 또는 그의 각 이성체, 이성체의 혼합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 염들의 치료효과량과 혼합된 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물이다.
본 발명의 다른 양태는 치료가 필요한 동물에게 치료효과량의 화학식 III의 화합물, 또는 그의 각 이성체, 이성체의 혼합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 염들을 투여함을 포함하는, 상기 동물내의 도파민 β-하이드록실라제를 억제하므로써 경감시켜 질병을 치료하는 방법이다.
본 발명의 다른 양태는 화학식 III의 화합물의 제조 방법으로서, 본 발명의 상세한 설명에 개시되어 있다.
본 발명의 다른 양태는 하기 일반식의 화합물,즉 (S)-5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아민이다:
본 발명의 다른 양태는 (S)-5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아민의 합성 방법에 관한것으로, 본 발명의 상세한 설명에 개시되어 있다.
정의
본 원에 사용된 "알킬"은 1 내지 표시된 탄소원자 수를 갖는 직쇄 또는 분지된 포화탄화수소 라디칼을 의미한다(예를 들어, (C1-4)알킬은 메틸, 에틸, 프로프-1-일, 프로프-2-일, 부트-1-일, 부트-2-일, 2-메틸프로필 및 1,1-디메틸에틸 라디칼을 포함한다).
"트리플루오로알킬"은 1 내지 표시된 탄소원자 수를 갖고 트리플루오로메틸 기를 포함하는 상기 정의한 바와 같은 알릴 라디칼을 의미한다(예를 들어, 트리플루오로(C1-4)알킬은 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로프-1--일, 1,1,1-트리플루오로프로프-2-일 등).
"알킬옥시"는 -OR 라디칼을 의미하며, 여기서 R은 1 내지 표시된 탄소원자 수를 갖는 알킬이다(예를 들어, (C1-4)알킬옥시는 메톡시, 에톡시, 프로프-1-일옥시, 프로프-2-일옥시, 부트-1-일옥시, 부트-2-일옥시, 2-메틸프로프-1-일옥시 및 2-메틸프로프-2-일옥시를 포함한다).
아릴 또는 아릴(C1-4)알킬내에 사용된 바와 같은 "아릴"은 6 내지 14개의 탄소원자를 갖는 방향족 탄화수소로부터 유도되는 유기 라디칼로서, 모노사이클 또는 축합된 카보사이클 방향족 고리(예를 들어, 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐 등)를 포함하며, 할로 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환체로 임의로 더욱 치환될 수 있다.
"아로일"은 라디칼 -C(O)R을 의미하고, 여기서 R은 상기 정의한 바와 같은 아릴이다(예를 들어, 벤조일 등).
헤테로아릴 또는 헤테로아릴(C1-4)알킬내에 사용된 바와 같은 "헤테로아릴"은 5 내지 14개의 원자를 함유하고 이중 1 내지 5개의 원자는 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자인 방향족 탄화수소로부터 유도되는 유기 라디칼로서, 모노사이클 또는 축합된 카보사이클 방향족 고리(예를 들어, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 피리미디닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 인돌릴, 벤조[b]티에닐, 이소벤조푸라닐, 푸리닐, 이소퀴놀리닐, 프테르디닐, 페리미디닐, 이미다졸릴, 피리딜, 피라졸릴, 피라지닐 등)를 포함하고, 할로 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환체로 임의로 더욱 치환될 수 있다.
"헤테로아릴"은 라디칼 -C(O)R을 의미하고, 상기식에서 R은 상기 정의한 바와 같은 헤테로아릴이다(예를 들어, 니코티노일, 2-푸라노일, 피콜리노일 등).
카바모일, (C1-4)알킬카바모일, 디((C1-4)알킬카바모일 또는 카바모일(C1-4)알킬내에 사용된 바와 같은 "카바모일"은 아미노카보닐을 의미한다.
"알카노일"은 1 내지 표시된 탄소원자 수를 갖는 라디칼 -C(O)R을 의미한다(예를들어, 포밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 등).
"할로"는 플루오로, 클로로 또는 브로모를 의미한다.
"이탈기"는 합성 유기 화학에서 이와 통상적으로 관련된 의미를 갖는데, 즉 알킬화 조건하에서 치환가능한 원자 또는 그룹을 나타내고, 할로 및 알칸- 또는 아렌설포닐옥시, 예컨대 메실옥시, 에탄설포닐옥시, 벤젠설포닐옥시, 트리플루오로메탄설포닐옥시 및 토실옥시 등을 포함한다.
"동물"은 인간, 개, 고양이, 토끼, 소, 말, 양, 염소, 돼지 및 사슴과 같은 비-인간 포유동물, 및 가금류 등과 같은 비포유동물을 포함한다.
"질병"은 동물 및 그의 일부의 임의의 건강치못한 상태를 포함하고, 상기 동물에게 수행된 의료적 또는 수의학적 치료에 의해 야기되거나 이에 수반되는 건강치못한 상태, 즉 이러한 치료의 "부작용"을 포함한다.
"약학적으로 허용가능한"은 일반적으로 안전하고, 비극성이고, 생물학적으로나 어떤 관점에서도 바람직하지 않은 약학 조성물을 제조하는데 유용한 것을 의미하고, 인간의 약학 용도뿐만 아니라 수의학적 용도에서도 유용한 것을 포함한다.
"약학적으로 허용가능한 염"은 상기 정의한 바와 같이 약학적으로 허용가능하며 원하는 약리학적 활성을 갖는 염을 의미한다. 이러한 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 등과 같은 무기산과 형성된 산 부가 염을 포함하고, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 헥사노산, 헵타노산, 사이클로펜타프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, o-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, p-톨루엔설폰산, 캄포설폰산, 4-메틸비사이클로[2.2.2]옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스(3-하이드록시-2-엔-1-카복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, t-부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 무콘산 등과 같은 유기산과의 산 부가염을 포함한다.
약학적으로 허용가능한 염은 또한 존재하는 산성 양성자가 무기 염기 또는 유기 염기와 반응할 수 있는 경우 형성되는 염기 부가 염을 포함한다. 허용가능한 무기 염기는 수산화나트륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 수산화알루미늄 및 수산화칼슘을 포함한다. 허용가능한 유기 염기는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등을 포함한다.
"치료 효과량"은 질병을 치료하기 위하여 투여할 때 상기 질병을 치료하기에 충분히 효과적인 양을 의미한다.
질병의 "치료"는 (1) 질병에 이미 노출될 수 있으나 질병의 증상을 아직 경험하지 않거나 나타내지 않는 동물에서 질병이 일어나는 것을 예방하는 것; (2) 질병을 억제하는 것, 즉 질병의 발전을 정지시키는 것; 또는 (3) 질병을 완화시키는 것, 즉 질병을 퇴화시키는 것을 포함한다.
R3, R5또는 R8이 아미노이거나 또는 R4, R5또는 R7이 아미노메틸인 화학식 I의 화합물은 아미노산과 반응하여 화학식 II의 화합물을 생성할 수 있다. 적합한 아미노산은 L-알라닌, L-아르기닌, L-아스파라긴, L-아스파트산, L-시스테인, L-글루타민, L-글루탐산, 글리신, L-히스티딘, L-이소류신, L-류신, L-라이신, L-메티오닌, L-오르니틴, L-페닐알라닌, L-프롤린, L-세린, L-트레오닌, L-트립토판, L-티로신 또는 L-발린 및 1-아미노-1-사이클로프로판카복실산, 1-아미노-1-사이클로부탄카복실산, 1-아미노-1-사이클로펜탄카복실산(사이클로류신) 또는 1-아미노-1-사이클로헥산카복실산과 같은 비키랄성 사이클로 아미노산을 포함한다. 아미노산 그룹은 분자에 친수성을 부여한다. 친수성은 분자의 수용성을 증가시킨다. 이어서 아미드 결합은 생체내 단백질 분해반응에 의해 분해된다. 따라서, 화학식 II의 화합물은 R3, R5또는 R8이 아미노이거나 또는 R4, R5또는 R7이 아미노메틸인 화학식 I의 화합물을 위한 수용성 전구약물이다.
R3, R5또는 R8이 하이드로인 화학식 I의 화합물은 (C2-6)알킬{여기서, 알킬은 -N(R29)2, -C(O)OR30, -PO(OR30)2, -SO3R30, SO2NHR30, -SO2NHR30및 -OR30으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 더욱 치환된다(여기서, 각 R29는 독립적으로 하이드로, 아세틸 또는 트리플루오로아세틸이고, 각 R30은 독립적으로 하이드로 또는 (C1-5)알킬이다)}과 반응하여 디티오 결합을 형성할 수 있다. 치환된 알킬 그룹은 분자에 친수성을 부여한다. 친수성은 분자의 수용성을 증가시킨다. 이어서 디티오 결합은 생체내 화학적, 효소적 또는 대사적 전환에 의해 분해된다. 따라서, 화학식 III의 화합물은 R3, R5또는 R8이 하이드로인 화학식 I의 화합물을 위한 수용성 전구약물이다.
화학식 I, 2 및 3의 화합물은 분자의 벤조사이클로알킬 부분이 하기 일반식이고 하기와 같이 더욱 구체적으로 정의되는 벤조사이클로알킬아조레티온이다:
(1) n이 0이고, 1가 탄소가 1- 또는 2-번 위치(즉, α- 또는 β-위치)에 있는 하기 일반식의 그룹은 임의로 치환된 인단-1-일 또는 인단-2-일로 각각 칭한다:
(2) n이 1이고, 1가 탄소가 1- 또는 2-번 위치(즉, α- 또는 β-위치)에 있는 하기 일반식의 그룹은 각각 임의로 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일 또는 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일로 칭한다:
및 (3) n이 2이고, 1가 탄소가 5-, 6- 또는 7-번 위치에 있는 하기 일반식을 갖는그룹은 각각 임의로 치환된 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-5-일,6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일 또는 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-7-일로 칭한다.
벤조사이클로알킬 그룹의 1가 탄소는 키랄 중심일 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물 및 이의 합성에 사용되는 특정 화합물은 반대의 키랄성을 갖는 에난티오머 쌍중의 하나 또는 이들 에난티오머의 혼합물로서 존재할 수 있다. 화학식 II및 3의 화합물은 각각 1 또는 2개의 키랄 중심을 함유한다. 2개의 키랄 중심을 갖는 화학식 II 및 3의 화합물은 두쌍의 에난티오머(즉, 4개의 디아스테레오머)를 가지며, 이들 에난티오머중의 임의의 하나로서 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 상기 에난티오머는 이들의 키랄 중심의 절대 배위에 의해 특징되며, 칸-인골드-프레로그의 법칙(rule of Cahn, Ingold and Prelog)에 의해 R-배치 또는 S-배치로 기술된다. 두개의 키랄 증심이 존재하는 경우, 각 키랄 중심의 배위는 적절히 R 또는 S로 표시한다. 입체화학 명명법을 위한 관례, 입체화학의 결정 방법 및 입체이성체의 분리방법은 당해분야에 공지되어 있다(예를 들어, "Advanced Organic Chemistry", 3rd Ed., March, Jerry, John Wiley & Sons, New York, 1985 참조). 달리 언급하지 않는 한, 명세서 또는 청구범위 중의 화학식 I, II, III, 1-6, 8-32, 44-46 및 48의 특정키랄 화합물의 예시, 기술 또는 명명은 각 에난티오머 모두 및 이들의 혼합물, 라세미체 또는 기타의 혼합물을 포함하는 것으로 한다.
상기 분자의 아조레티온 부분(즉, 화학식 I, II 및 III의 각각 R2, R18및 R27그룹)은 이미다졸 레티온 또는 트리아조레티온 그룹이다. 예를 들어, R2는 하기와 같이 구체적으로 정의된다:
(1) 하기 일반식 (a)의 그룹:
주 명칭을 형성할 때는 1,3-디하이드로이미다졸--2-티온으로 칭하고, 주 명칭에 대한 접두사를 형성할 때는 2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸릴이라고 칭한다.
(2) 하기 일반식 (b)의 그룹:
주 명칭을 형성할 때는 2,4-디하이드로[1,2,4]트리아졸-3-티온이라고 칭하고, 주 명칭에 대한 접두사로 사용될 때 5-티옥소-4,5-디하이드로-1H-[1,2,4]트리아졸릴이라고 칭한다.
(3) 하기 일반식 (c)의 그룹:
주 명칭을 형성할 때 2,4-디하이드로[1,2,4]트리아졸-3-티온으로 칭하고, 주 명칭에 대한 접두사를 형성할 때는 5-티옥소-4,5-디하이드로-1H-[1,2,4]트리아졸릴이라고 칭한다.
특정 R2및 R18그룹은 티옥소와 머캅토 토오토머 사이에서 토오토머 평형을 이룬다(즉, R3가 하이드로인 일반식 (a)의 그룹). 토오토머중의 하나로 존재할 수 있는 그룹을 함유하는 화학식 I 또는 II의 화합물은 본 명세서에서 티온 또는 티옥소 치환된 유도체로서 명명되거나, 예시되거나 달리 기술된다. 그러나, 머캅토 토오토머는 이러한 명명, 예시 및 기술에 또한 포함되는 것을 이해할 것이다.
화학식 I, II 및 III의 화합물은 유기 화합물의 구조적 다이아그램으로부터 직접적으로 IUPAC 체계 명명을 위한 완전 자동 컴퓨터화된 시스템인 Beilstein-Institut and Springer-Verlag Berlin Heidelberg에 의한 AUTONOM 버전 1.0에 의해 명명된다. 예를 들어, n이 1이고, t가 0이고, R2가 β-위치에 결합되고 일반식 (a)의 그룹인, 즉 하기 일반식을 갖는 화학식 I의 화합물은 R5가 아미노메틸인 경우 5-아미노메틸-1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온이라고 명명되고, R5가 카복시인 경우 3-(1,3,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-카복실산으로 명명된다:
n이 1이고, t가 0이고, R2가 β-위치에 결합되고 일반식 (b)의 그룹인 화학식 I의 화합물은 R6가 아미노메틸인 경우 5-아미노메틸-4-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2,4-디하이드로[1,2,4]트리아졸-3-티온으로 명명된다.
n이 1이고, t가 0이고, R2가 β-위치에 결합되고 일반식 (c)의 그룹인 화학식 I의 화합물은 R7이 아미노인 경우4-아미노-2-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-2,4-디하이드로[1,2,4]트리아졸-3-티온이라고 명명되고, R7이 아세틸아미노인 경우 N-[1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-5-티옥소-4,5-디하이드로[1,2,4]트리아졸-4-일]아세트아미드로 명명된다.
n이 1이고, t가 0이고, R18이 β-위치에 결합되고 일반식 (d)인 R21이 L-α-아스파틸아미노메틸인, 즉 하기 일반식인 화학식 II의 화합물은 3S-아미노-N-[3-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2S-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일메틸]숙신남산으로 명명된다:
n이 1이고, t가 0이고, R27이 β-위치에 결합되고 일반식 (g)의 그룹(여기서, R5는 아미노메틸이고, R28은 2-아미노-2-카복시에틸이다)으로 하기 일반식을 갖는 화학식 III의 화합물은 2-아미노-3-[5-아미노메틸-1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-2-일디설파닐]프로피온산으로 명명된다:
현재 바람직한 실시양태:
본 발명에 의해 제시되는 화합물의 범위가 본 발명의 개요 부분에 개시되어 있으나, 화학식 I, II 및 III의 특정 화합물이 바람직하다. 화학식 I의 바람직한 화합물은 R2가 일반식 (a)인 것으로서 화학식 I(a)로 표시한다. 화학식 I(a)의 바람직한 화합물은 R2가 β-위치에서 분자의 벤조사이클로알킬 부분에 결합되고, 바람직하게는 n이 0 또는 1이고, R5가 디(C1-4)알킬아미노메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리딘-1-일메틸, 모르폴린-4-일메틸, 피페라진-1-일메틸, 4-(C1-4)알킬피페라진-1-일메틸 또는 -CH2NHR10인 것이다. 화학식 I(a)의 가장 바람직한 화합물은 R2가 β-위치에 결합되고, n이 0이고, t가 2이고, 각 R1이 바람직하게는 5-번 및 7-번 위치에서 플루오로이고, R5가 -CH2NHR10(여기서, R10은 하이드로, 카바모일 또는 (C1-4)알카노일, 바람직하게는 아세틸이다)인 것, 특히 이들의 S-에난티오머이다.
R2가 일반식 (b)인 화학식 I의 화합물은 화학식 I(b)의 화합물로 표시한다. 화학식I(b)의 바람직한 화합물은 R2가 β-위치에서 결합되고, 바람직하게는 n이 0 또는 1이고, R7이 디(C1-4)알킬아미노메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리딘-1-일메틸, 모르폴린-4-일메틸, 피페라진-1-일메틸, 4-(C1-4)알킬피페라진-1-일메틸 또는 -CH2NHR10인 것이다. 화학식 I(b)의 가장 바람직한 화합물은 R2가 β-위치에 결합되고, n이 0이고, t가 2이고, 각 R1이 바람직하게는 5-번 및 7-번 위치에서 플루오로이고, R6이 디(C1-4)알킬아미노메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리딘-1-일메틸, 모르폴린-4-일메틸, 피페라진-1-일메틸, 4-(C1-4)알킬피페라진-1-일메틸 또는 -CH2NHR10인 것, 특히 이들의 S-에난티오머이다.
R2가 일반식 (c)인 화학식 I의 화합물은 화학식 I(c)의 화합물로 표시한다. 화학식 I(c)의 바람직한 화합물은 R2가 β-위치에서 결합되고, 바람직하게는 n이 0 또는 1이고, R8이 -NH2인 것이다. 화학식 I(c)의 가장 바람직한 화합물은 R2가 β-위치에 결합되고, n이 0이고, t가 2이고, 각 R1이 바람직하게는 5-번 및 7-번 위치에서 플루오로이고, R6이 -NH2인 것, 특히 이들의 S-에난티오머이다.
화학식 II의 바람직한 화합물은 R18이 일반식 (d)의 그룹이고 β-위치에 결합되고, 바람직하게는 n이 0 또는 1이고, R21이 -CH2NHR26인 것이다. 가장 바람직한 것은 R18이 일반식 (d)의 그룹이고 β-위치에 결합되고, n이 0 또는 1이고, t가 2이고, 각 R1이 바람직하게는 5-번 또는 7-번 위치에서 플루오로이고, R21이 -CH2NHR26(여기서, R26이 바람직하게는 아르기닐, α-아스파틸, β-아스파틸, 히스티딜 또는 오르니티닐이다)인 화학식 II의 화합물이다.
화학식 III의 바람직한 화합물은 R27이 일반식 (g)의 그룹이고 β-위치에 결합되고, 바람직하게는 n이 0 또는 1이고, R5가 디(C1-4)알킬아미노메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리딘-1-일메틸, 모르폴린-4-일메틸, 피페라진-1-일메틸, 4-(C1-4)알킬피페라진-1-일메틸 또는 -CH2NHR10인 것이다. 가장 바람직한 것은 R27이 일반식 (g)의 그룹이고 β-위치에 결합되고, n이 0 또는 1이고, t가 2이고, 각 R1이 바람직하게는 5-번 또는 7-번 위치에서 플루오로이고, R5가 디(C1-4)알킬아미노메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리딘-1-일메틸, 모르폴린-4-일메틸, 피페라진-1-일메틸, 4-(C1-4)알킬피페라진-1-일메틸 또는 -CH2NHR10고, R28이 에틸, 1,1-디메틸에틸 및 프로필(이들 그룹은 카복시, 메톡시카보닐, 아미노 및 트리플루오로아세틸아미노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체로 더 치환된다)로부터 선택되고, 바람직하게는 (R)-2-아미노-2-메톡시카보닐에틸, (R)-2-아미노-2-카복시에틸, (R)-2-트리플루오로아세틸아미노-2-메톡시카보닐에틸, 2-아미노에틸, (S)-2-아미노-2-카복시-1,1,-디메틸에틸 또는 3-아미노-3-카복시-프로프-1-일인 화학식 III의 화합물이다.
약리학 및 용도
본 발명의 화합물은 도파민 β-하이드록실라제의 억제제이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 도파민 β-하이드록실라제의 억제에 의해 개선가능한 질병을 치료하는데 유용하다. 예를 들어, 본 발명의 화합물이 노르에피네프린 생합성을 억제하는 한, 이들은 교감신경 긴장 상태에 의해 야기되거나 악화되는 질병을 치료하는데 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물은 말초 혈관확장제이므로 이들은 울혈성 심장마비를 치료하는데 후하중 감소제로서 유용하다. 더우기, 본 발명의 화합물은 노르에피네프린의 수준을 감소시키므로 울혈성 심장마비에서 교감신경 긴장 활성이 생성시키는 심근층에의 악영향을 경감시킨다. 따라서, 본 발명의 화합물은 후하중을 감소시키므로써 심장혈액 박출양을 초기에 개선시키고 심근층 조직에서 노르에피네프린의 수준을 감소시키므로써 심장 기능을 지연 개선시키기 때문에 이들 화합물은 울혈성 심장마비를 치료하는데 유용하다.
시험 화합물의 도파민 β-하이드록실라제 억제 성질은 티라인에서 옥토파민으로의 DBH-촉매 전환 및 시험 화합물에 의한 DBH 활성 억제에 의존하는 당해분야에 공지된 생체외 분석에 의해 측정할 수 있으며, 실시예 63에 구체적으로 기술되어 있다. 시험 화합물의 도파민 β-하이드록실라제 억제 성질은 또한 도파민 및 노르에피네프린 조직 농도 및 이에 대한 시험 화합물의 영향에 의존적인 당해분야에 공지된 생체내 분석법에 의해 측정할 수 있으며(예를 들어, B.A. Berkowitz et al., 1988, J. Pharm. Exp Ther. 245, 850-857 참조), 실시예 64에 구체적으로 기술되어 있다. 시험 화합물의 혈압 강하 성질은 자발적 고혈압 래트를 이용하는 생체내 분석법에 의해 측정하며, 이것은 실시예 65에 구체적으로 기술되어 있다.
투여 및 약학 조성물
일반적으로, 본 발명의 화합물은 당해분야에 공지된 임의의 유용하고 허용가능한 방법으로 치료 효과량으로 투여되며, 단독으로 또는 본 발명의 다른 화합물과의 혼합물로서 또는 다른 치료제와의 혼합물로서 투여될 것이다. 치료 효과량은 질병의 중중도, 객체의 연령 및 상대적 건강 상태, 사용되는 화합물의 효능 및 기타 요인에 다라 크게 달라질 수 있다. 치료 효과량은 일일 체중 kg당 약 0.1 mg(0.1 mg/kg 체중) 내지 30 mg/kg의 범위이다. 바람직하게는 치료 효과량은 약 0.1 내지 10 mg/kg/일이다. 그러므로, 70 kg의 인간을 위한 치료 효과량은 7.0 내지 2100 mg/일이고, 바람직하게는 70 내지 700 mg/일이다.
상기 질병을 치료하는 분야의 숙련인은 불필요한 실험없이 개인적 지식 및 본원의 개시 내용을 따라 본 발명의 화합물의 치료 효과량을 확실히 정할 수 있을 것이다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 하기 경로중의 하나로 약학 조성물로서 투여될 것이다: 경구, 전신성(예를 들어, 피부를 통해, 비강내 또는 좌약에 의해) 또는 비경구(예를 들어, 근육내, 정맥내 또는 피하내). 조성물은 정제, 환제, 캡슐, 반고형물, 분말, 지연 방출 배합물, 용액, 현탁액, 엘릭시르, 에어로졸, 또는 임의의 기타 적절한 조성물의 형태를 취할 수 있으며, 일반적으로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합된 본 발명의 화합물로 구성된다. 허용가능한 부형제는 비독성의 투여 보조제로서 화학식 I의 화합물의 치료 효과에 역효과를 미치지 않는다. 이러한 부형제는 고체, 기체, 반고체중의 임의의 것일 수 있으며, 에어로졸 조성물의 경우 당해분야에 일반적으로 공지된 기체상 부형제일 수 있다.
고체 약학 부형제는 전분, 셀룰로즈, 활석, 글루코즈, 락토오즈, 수크로즈, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀, 백악, 실리카겔, 마그네슘 스테아레이트, 소디움 스테아레이트, 글리세롤모노스테아레이트, 염화나트륨, 건조 탈지유 등을 포함한다. 액체 및 반고체 부형제는 물, 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 다양한 오일(석유 오일, 동물성 오일, 식물성 오일 또는 합성 오일을 포함하며, 에컨대 낙화생유, 대두유, 광유, 피마자유 등)로부터 선택될 수 있다. 바람직한 액체 담체, 특히 주사가능한 용액을 위한 담체는 물, 염수, 수성 덱스트로즈 및 글리콜을 포함한다.
본 발명의 화합물을 에어로졸 형태로 분산시키기 위하여 압축 기체를 사용할 수 있다. 이러한 목적에 적합한 불활성 기체는 질소, 이산화탄소, 산화질소 등이다. 기타적합한 약학적 담체 및 이들의 배합물은 문헌[A.R. Alfonso Remington's Pharmaceutical Science 1985, 17th ed., Easton, Pa. Mack Publishing Company]에 기술되어 있다.
조성물중의 본 발명의 화합물의 양은 배합물의 유형, 단위 투여형의 크기, 부형제의 종류, 약학 분야의 숙련인에게 공지된 기타 요인에 따라 크게 달라질 수 있다. 일반적으로, 최종 조성물은 10 내지 90 중량%, 바람직하게는 25 내지 75 중량%의 본 화합물 및 나머지 량의 부형제 및 부형제들을 포함할 것이다.
약학 조성물은 바람직하게는 연속적 치료를 위하여 단일 투여형으로 투여하거나, 또는 특별히 증상의 완화를 필요로 하는 경우 임의의 양의 단일 투여형으로투여한다. 화학식 I의 화합물을 포함하는 예시적 약학 배합물은 실시예 67에 기술한다.
화학:
화학식 I(a)의 화합물:
R3, R4및 R5가 각각 하이드로인 화학식 I(a)의 화합물의 제조 방법을 하기 반응식 I에 도시한다:
[반응도 I]
상기식에서, L은 이탈기이고, R31은 알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸이고, 각 n, t 및 R1은 화학식 I에 대해 상기에서 정의한 바와 같다.
R3, R4및 R5가 각각 하이드로인 화학식 I(a)의 화합물은 일반식 2의 화합물을 통상적으로 알콜(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 적합한 알콜의 임의의 적절한 혼합물등, 바람직하게는 메탄올)과 같은 적합한 용매중에서 티오시안산과 반응시키므로써 제조할 수 있다. 상기 반응은 50 내지 100℃,통상적으로는 70 내지 90℃, 바람직하게는 액 80℃에서 1 내지 5시간동안 수성 산(예를 들어, 묽은 염산, 인산 또는 황산 등)의 존재하에서 티오시안산 칼륨을 사용하여 수행한다.
일반식 2의 화합물은 일반식 3의 화합물을 사용하여 디알킬옥시아세트알데히드, 바람직하게는 디메톡시아세트알데히드 또는 디에톡시아세트알데히드를 환원성 아민화시키므로써 제조할 수 있다. 상기 환원성 아민화반응은 화학적 환원제(예컨대, 소디움 시아노보로하이드라이드 등)의 존재하에서 수행하거나 또는 적합한 용매(예컨대, 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트, 적합한 용매의 임의의 혼합물 등)중에서 접촉수소화(예컨대, H2, 탄소상 팔라듐, H2, 라니?니켈 등)시키므로써 수행한다. 선택적으로 물을 표준 방법으로 반응 혼합물로부터 제거한다(예를 들어, 분자체와 같은 건조제를 사용하거나 또는 공비에 의해). 본 문단 및 상기 문단에 개시된 반응 단계의 보다 상세한 설명은 실시예 9에 나타낸다. 이와는 달리, 일반식 2의 화합물은 일반식 7의 화합물을 2,2-디알킬옥시에틸아민, 바람직하게는 2,2-디메톡시에틸아민 또는 2,2-디에톡시에틸아민으로 환원성 아민화시키므로써 제조할 수있다(보다 상세한 설명은 실시예 12 참조):
일반식 3의 화합물은 상업적으로 구입하거나 또는 일반식 5의 화합물을 적절한 용매(예컨대, 디메틸설폭사이드(DMSO), N,N-디메틸포름아미드(DMF) 등)중에서 적절한 아지드 염과 반응시키므로써 일반식 4의 아지드를 수득하고 이어서 환원시켜 제조할 수 있다. 아지드 염과의 반응은 50 내지 90℃, 전형적으로는 50 내지 60℃, 바람직하게는 약 50℃에서 12 내지 18시간동안 수행한다. 일반식 4의 화합물의 환원은 적합한 용매(예컨대, 에틸아세테이트, 에탄올 등)중에서 접촉 수소화(예를 들어, H2, 10% 탄소상 팔라듐 등)에 의해 수행할 수 있다. 본 문단에 개시된 반응 단계에 대한 보다 상세한 설명은 실시예 8에 기술한다.
일반식 5의 화합물은 화학식 6의 화합물을 적절한 제제로 처리하여 이탈기 L을 생성하므로써 제조한다. 예를 들어, L이 메실옥시인 일반식 5의 화합물은 적합한 용매(예를 들어, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란(THF), 메틸렌 클로라이드, 적합한 용매의 임의의 혼합물 중)중에서 일반식 6의 화합물을 메탄설포닐 클로라이드와 반응시키므로써 제조할 수 있다. 상기 반응은 트리에틸아민의 존재하에서 -20 내지 5℃, 전형적으로는 -25 내지 -5℃, 바람직하게는 약 -10℃에서 3 내지 15시간동안 수행한다(보다 상세한 설명은 실시예 7 참조).
R3, R4및 R5가 각각 하이드로인 화학식 I(a)의 화합물을 제조하는 다른 방법은 하기 반응식 II에 도시한다:
[반응식 II]
상기식에서, R31은 알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸이고, 각 n, t 및 R1은 상기 호학식 I에서 정의한 바와 같다.
R3, R4및 R5가 각각 하이드로인 화학식 I(a)의 화합물은 일반식 9의 화합물을 적합한 용매(예컨대, DMF, DMSO, 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(DMPU) 등)중에서 2,2-디알킬옥시에틸아민, 바람직하게는 2,2-디메톡시에틸아민 또는 2,2-디에톡시에틸아민과 반응시켜 일반식 8의 화합물을 수득하고, 이어서 일반식 8의 화합물을 산(예컨대, 염산)으로 처리하여 폐환시키므로써 제조한다. 아민과의 반응은 20 내지 90℃, 전형적으로는 70 내지 90℃, 바람직하게는 약 85℃에서 1 내지 2.5 시간동안 수행한다. 산으로의 처리 및 이로인한 폐환반응은 20 내지 90℃, 전형적으로는 70 내지 85℃, 바람직하게는 약 80℃에서 3 내지 72시간동안 수행한다. 본 문단에 개시한 반응 단계에 대한 상세한 설명은 실시예 11에 제공된다.
일반식 9의 화합물은 일반식 3의 화합물을 적합한 용매(예컨대, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 아세톤, 메틸렌 클로라이드, 적합한 용매의 임의의 혼합물 등)중에서 1,1'-티오카보닐디이미다졸과 반응시키므로써 제조할 수 있다. 상기 반응은 0 내지 50℃, 전형적으로는 10 내지 30℃, 바람직하게는 약 20℃에서 3 내지 18시간동안 수행한다(보다 상세한 설명은 실시예 10 참조).
R3가 -(CH2)qR9인 화학식 I(a)의 화합물의 제조 방법은 하기 반응식 III에 도시한다:
[반응식 III]
상기식에서, L은 이탈기이고, 각 n, t, R1, R4, R5및 R9은 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
R3가 -(CH2)qR9(일반식 10)인 화학식 I(a)의 화합물은 일반식 11의 화합물을 일반식 L-(CH2)qR9의 알킬화제로 알킬화시켜 상응하는 이미다졸륨 염을 생성하고, 이어서 황화시켜 제조할 수 있다. 알킬화는 적합한 용매(예컨대, 아세토니트릴, DMF, THF, 적합한 용매의 임의의 혼합물)내에서, 바람직하게는 아세토니르릴 또는 DMF중에서, 0 내지 160℃에서, 전형적으로는 약 25 내지 환류온도에서 1 내지 16시간동안 수행한다. 상기 황화반응은 적합한 약염기(예컨대, 트리에틸아민, 피리딘, 약염기의 임의의 혼합물, 바람직하게는 트리에틸아민과 피리딘의 혼합물)내에서 라크 황을 사용하여 50 내지 125℃, 전형적으로는 80 내지 100℃, 바람직하게는 90℃에서 1 내물은 화학식 11의 화합물을 아미노아릴 또는 알킬설포네이트(예컨대, o-메시틸렌설포닐-하이드록실아민, o-메탄설포닐하이드록실아민 또는 o-하이드록실아민설폰산)와 반응시켜 상응하는 3-아미노아미다졸륨 염을 수득하고, 이어서 황화시키므로써 제조할 수 있다. 설포네이트와의 상기 반응은 적합한 용매(예컨대, 아세토니트릴, 메틸렌 클로라이드, THF, 적합한 용매의 임의의 혼합물, 바람직하게는 아세토니트릴)내에서 0 내지 40℃, 전형적으로는 10 내지 30℃, 바람직하게는 20℃에서 0.5 내지 18시간동안 수행한다. 본 문단에 개시한 반응 단계에 대한 보다 상세한 설명은 실시예 15에 제공된다.
일반식 11의 화합물은 적합한 용매(예컨대, DMF, DMSO, 아세토니트릴 등)중에서 일반식 5의 상응하는 화합물을 적절히 치환된 이미다졸과 반응시키므로써 제조할 수 있다. 상기 반응은 50 내지 100℃, 바람직하게는 약 85℃에서 8 내지 24 시간동안 수행한다(보다 상세한 설명은 실시예 13 참조). 이와 유사한 방식으로, n이 1이고, 분자의 이미다졸 부분이 β-위치에 결합된 일반식 11의 화합물은 적절히 치환된 2-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-온을 적절히 치환된 이미다졸과 반응시키고 환원시켜 제조할 수 있다. 상기 환원 반응은 적합한 산성 용매(예컨대, 황산, 아세트산, 산들의 임의의 혼합물 등)중에서 15 내지 100 psi, 전형적으로는 40 내지 60 psi, 바람직하게는 약 50 psi에서 1 내지 24 시간동안 접촉 수소화(예컨대, H2, 수산화팔라듐)시켜 수행할 수 있다.
이와는 달리, 일반식 11의 화합물은 상응하는 화학식 I의 화합물을 라니 니켈로 처리하여 제조할 수 있다. 라니 니켈로의 처리는 적합한 용매(예컨대, 에탄올, 메탄올, 아세트산, 물, 적합한 용매의 임의의 혼합물 등)중에서 0 내지 100℃, 전형적으로는 25 내지 80℃, 바람직하게는 약 80℃에서 0.25 내지 4 시간동안 수행한다(보다 상세한 설명은 실시예 14 참조).
R3및 R4가 하이드로이고, R5가 디(C1-4)알킬아미노메틸, 피페리딘-1-일메틸 또는 모르폴린-4-일메틸인 화학식 I(a)의 화합물은 R4및 R5가 모두 하이드로인 일반식 11의 화합물을 적절히 치환된 N,N-이치환된 메틸렌암모늄 염(예컨대, N,N-디메틸메틸렌암모늄 클로라이드, N,N-디에틸메틸렌암모늄 클로라이드 등과 같은 N,N-디(C1-4)알킬메틸렌암모늄 염, 1-메틸렌피페리디늄 클로라이드, 4-메틸렌모르폴리늄 클로라이드 등)으로 알킬화시키고, 황화시키므로써 제조할 수 있다. 상기 알킬화는 적합한 용매(예컨대, DMF, DMPU, 아세토니트릴, 적합한 용매의 임의의 혼합물 등, 바람직하게는 DMF)중에서 50 내지 100℃, 전형적으로는 80 내지 100℃, 바람직하게는 약 95℃에서 4 내지 18 시간동안 수행한다.
R3가 하이드로인 화학식 I(a)의 화합물은 적합한 용매(예컨대, 1,2-디메톡시에탄, THF, 2-메톡시에틸 에테르 등)중에서 일반식 11의 화합물을 강염기(예컨대, n-부틸리튬, 리튬 디이소프로필아미드(LDA) 등)와 반응시켜 상응하는 2-이미다졸라이드를 생성하고 황화시키므로써 제조할 수 있다. 염기와의 상기 반응은 일반식 12의 화합물 용액을 0 내지 -78℃, 전형적으로는 -50 내지 -78℃, 바람직하게는 약 -78℃로 냉각시키고, 염기를 첨가하고, 반응이 0.25 내지 3시간동안 일어나도록 하므로써 수행한다. 황화반응은 0 내지 -78℃, 전형적으로는 -50 내지 -78℃, 바람직하게는 약 -78℃에서 2 내지 18 시간동안 수행한다. 본 문단에 개시한 반응 단계에 대한 상세한 설명은 실시예 16에 제공된다.
R3및 R4가 하이드로이고, R5가 아미노인 화학식 I(a)의 화합물의 제조 방법은 하기 반응식 IV에 도시한다:
[반응식 IV]
상기식에서, 각 n, t 및 R1은 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
R3및 R4가 하이드로이고, R5가 아미노(일반식 12)인 화학식 I(a)의 화합물은 일반식 13의 화합물을 알칼리 염기(예컨대, 수산화칼륨 또는 수산화나트륨)와 반응시켜 재배열을 수행하여 제조할 수 있다. 염기와의 반응 및 이에 수반되는 재배열은 0 내지 40℃, 전형적으로는 10 내지 30℃, 바람직하게는 약 20℃에서 0.1 내지 2 시간동안 수행한다.
일반식 13의 화합물은 적합한 용매(예컨대, 트리에틸아민, 아세토니트릴중의 트리에틸아민, 디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭사이드)내에서 일반식 9의 화합물을 아미노아세토니트릴 염산과 반응시키므로써 제조할 수 있다. 상기 반응은 20 내지 100℃, 전형적으로는 10 내지 30℃, 바람직하게는 약 20℃에서 12 내지 24 시간동안 수행한다. 본 문단의 상기 반응단계에 대한 보다 상세한 설명은 실시예 17에 제공된다.
R3가 하이드로이고, R4가 하이드로, (C1-4)알킬 또는 (C1-4)알킬옥시카보닐이고, R5가 시아노 또는 (C1-4)알콕시카보닐인 화학식 I(a)의 화합물의 제조 방법을 하기 반응식 V에 도시한다:
[반응식 V]
상기식에서, L은 이탈기(예컨대, 할로, 알킬옥시, 아실옥시, 아릴옥시 등)이고, R32는 시아노 또는 (C1-4)알킬옥시카보닐이고, R33은 (C1-4)알킬 또는 (C1-4)알킬옥시카보닐이고, 각 n, t 및 R1은 상기 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
R3가 하이드로이고, R4가 하이드로, (C1-4)알킬 또는 (C1-4)알킬옥시카보닐이고, R5가 시아노 또는 (C1-4)알킬옥시카보닐인(일반식 14) 화학식 I(a)의 화합물은 일반식 16의 화합물을 일반식 R33C(O)L의 화합물과 반응시켜 일반식 15의 화합물을 생성하고, 일반식 15의 화합물을 티오시안산과 반응시켜 제조할 수 있다. 일반식 R33C(O)L의 화합물과의 반응은 염기(예컨대, t-부톡시화 칼륨, LDA 등)의 존재하에서 적합한 용매(예컨대, THF, 1,2-디에톡시에탄, 디에틸에테르, 적합한 용매의 임의의 혼합물 등)중에서 수행한다.
예를 들어, R4가 하이드로인 일반식 15의 화합물은 t-부톡시화칼륨의 존재하에서 일반식 16의 화합물을 알킬 또는 아릴포르메이트(예컨대, 에틸 포르메이트, 페닐 포르메이트 등)와 반응시키므로써 제조할 수 있다. 포르메이트와의 상기 반응은 -40 내지 65℃, 전형적으로는 -30 내지 0℃, 바람직하게는 -15℃에서 3 내지 24 시간동안 수행한다(보다 상세한 설명은 실시예 24 참조). R4가 (C1-4)알킬인 일반식 15의 화합물은 일반식 16의 화합물을 LDA의 존재하에서 (C2-5)알카노산 또는 무수물(예컨대, 아세틸 클로라이드, 프로피오닐 클로라이드, 아세트산 무수물 등)과 반응시키므로써 제조할 수 있다. 산 염화물 또는 무수물과의 반응은 -78 내지 -15℃, 전형적으로는 -50 내지 -78℃, 바람직하게는 약 -78℃에서 1 내지 24 시간동안 수행한다(보다 상세한 설명은 실시예 25 참조). 티오시안산과의 반응은 수성산의 존재하에서 포타슘 티오시아네이트를 사용하여 50 내지 100℃, 전형적으로는 75 내지 95℃, 바람직하게는 약 85℃에서 1 내지 5 시간동안 수행한다.
일반식 16의 화합물은 n-부틸 포르메이트중에서 일반식 17의 화합물을 70 내지 105℃, 바람직하게는 약 105℃의 온도로 3 내지 24 시간동안 가열하여 제조할 수 있다. 이와는 달리, 일반식 16의 화합물은 일반식 17의 화합물을 적합한 용매(예컨대, 메틸렌 클로라이드, 디클로로메탄, THF 등)중에서 아세트산 무수물과 반응시켜 제조할 수 있다. 아세트산 포름산 무수물과의 반응은 -15 내지 25℃, 바람직하게는 약 0℃에서 0.5 내지 3 시간동안 수행한다.
R32가 에톡시카보닐인 일반식 17의 화합물은 에틸 글리옥살레이트를 일반식 3의 화합물로 환원성 아민화시키므로써 제조할 수 있다. 환원성 아민화는 화학적 환원제(예컨대, 소디움 시아노보로하이드라이드, 소디움 보로하이드라이드 등)의 존재하에서 적합한 용매(예컨대, 메탄올, 에탄올, 에틸아세테이트, 적합한 용매의 임의의 혼합물 등)중에서 수행한다. 선택적으로 물은 표준의 방법(예컨대, 분자체와 같은 건조제 사용하거나 또는 공비에 의해)으로 반응 혼합물로부터 제거한다. 본 문단 및 이전 문단에 개시된 반응 단계에 대한 상세한 설명은 실시예 23을 참조하라.
R32가 시아노인 일반식 17의 화합물은 적합한 용매(예컨대, 물, 수성 에탄올 등)중에서 일반식 3의 화합물을 포름알데히드 소디움 비설파이트 착체 및 포타슘 시아나이드와 반응시키므로써 제조할 수 있다. 상기 반응은 50 내지 80℃, 전형적으로는 50 내지 60℃, 바람직하게는 50℃에서 0.5 내지 2 시간동안 수행한다(보다 상세한 설명은 실시예 19 참조).
R3및 R5가 하이드로이고, R4가 포밀인 화학식 I(a)의 화합물의 제조 방법은 하기 반응식 VI에 도시한다:
[반응식 VI]
상기식에서, 각 n, t 및 R1은 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
R3및 R4가 포밀(일반식 18)인 화학식 I(a)의 화합물은 일반식 19의 화합물을 산화시켜 제조한다. 상기 산화반응은 적합한 용매(예컨대, 아세트산-벤젠, 아세트산-톨루엔, 아세트산, 적합한 용매의 임의의 혼합물 등)중에서 적절한 산화제(예컨대, 납 테트라아세테이트, 과요오드산 등)를 사용하여 0 내지 80℃, 전형적으로는 20 내지 40℃, 바람직하게는 약 25℃에서 0.25 내지 4 시간동안 수행한다.
일반식 19의 화합물은 일반식 9의 화합물을 D-(+)-글루코사민과 반응시키므로써 제조한다. 상기 반응은 적합한 용매, 전형적으로는 알콜(예컨대, 에탄올, 메탄올, 적합한 알콜의 임의의 혼합물 등), 바람직하게는 에탄올중에서 50 내지 80℃, 전형적으로는 70 내지 80℃, 바람직하게는 약 80℃에서 1 내지 2 시간동안 수행한다. 본 문단 및 상기 문단에 개시된 반응 단계에 대한 보다 상세한 설명은 실시예 22에 제공된다.
R3및 R4가 하이드로이고, R5가 하이드록시메틸인 화학식 I의 화합물은 적합한 용매(예컨대, 에틸아세테이트, THF, 디옥산, 적합한 용매의 임의의 혼합물 등,바람직하게는 에틸아세테이트)중에서 일반석 3의 화합물 또는 그의 산 부가염을 티오시안산 및 디하이드록시아세톤과 반응시키고, 이어서 반응 혼합물을 황산으로 처리(황산으로의 처리로 순도를 증가시킨다)하여 제조할 수 있다. 상기 반응은 산(예컨대, 빙초산, 프로피온산 등, 바람직하게는 빙초산)의 존재하에서 포타슘 티오이소시아네이트를 사용하여 질소하에서 20 내지 50℃에서 0.5 내지 3 시간동안 수행한다(보다 상세한 설명은 실시예 18 참조).
화학식 I(b)의 화합물:
R7이 하이드로, 아미노메틸, (C1-4)알킬아미노메틸, 디(C1-4)알킬아미노메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리딘-1-일메틸, 모르폴린-4-일메틸, 피페라진-1-일메틸 또는 4-(C1-4)알킬피페라진-1-일메틸인 화학식 I(b)의 화합물의 제조 방법은 하기 반응식 VII에 도시한다:
[반응식 VII]
상기식에서, R34는 하이드로, 아미노메틸, (C1-4)알킬아미노메틸, 디(C1-4)알킬아미노메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리딘-1-일메틸, 모르폴린-4-일메틸, 피페라진-1-일메틸 또는 4-(C1-4)알킬피페라진-1-일메틸, 또는 이들의 보호된 유도체이고, 각 n, t 및 R1은 화학식 I에 정의된 바와 같다.
R7이 하이드로, 아미노메틸, (C1-4)알킬아미노메틸, 디(C1-4)알킬아미노메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리딘-1-일메틸, 모르폴린-4-일메틸, 피페라진-1-일메틸 또는 4-(C1-4)알킬피페라진-1-일메틸(일반식 20)인 화학식 I(b)의 화합물은 일반식 21의 화합물 또는 이들의 보호된 유도체를 적합한 용매, 전형적으로는 알콜(예컨대, 에탄올, t-부탄올, 이소프로판올, 적합한 알콜의 임의의 혼합물 등), 바람직하게는 에탄올중에서 염기(예컨대, 에톡시화소나트륨, t-부톡시화칼륨 등)와 반응시켜 폐환반응을 수행하고 이어서 존재하는 임의의 보호기를 제거하므로써 제조할 수 있다. 염기와의 상기 반응 및 이로인한 폐환반응은 0 내지 75℃, 바람직하게는 약 20℃에서 1 내지 24 시간동안 수행한다. 탈보호는 적합한 용매(예컨대, 에틸아세테이트중의 15% 무수 염화수소, 메틸렌 클로라이드중의 트리플루오로아세트산 등)중에서 산으로 처리하여 수행할 수 있다.
일반식 21의 화합물은 적합한 용매(예컨대, DMF, 에틸 아세테이트, 적합한 용매의 임의의 혼합물 등)중에서 일반식 9의 화합물을 일반식 H2NHNC(O)R34의 하이드라지드 또는 그의 보호된 유도체와 반응시키므로써 제조한다. 상기 반응은 50 내지 100℃, 전형적으로는 70 내지 90℃, 바람직하게는 약 80℃에서 1 내지 4 시간동안 수행한다.
일반식 H2NHNC(O)R34의 하이드라지드는 적합한 용매(예컨대, 메탄올, 에탄올, DMF, 적합한 용매의 임의의 혼합물 등)중에서 상응하는 메틸 아미노아세테이트 또는 그의 보호된 유도체를 하이드라진과 반응시키므로써 제조할 수 있다. 상기 반응은 20 내지 80℃, 전형적으로는 50 내지 70℃, 바람직하게는 약 65℃에서 48 내지 96시간동안 수행한다. 적합한 메틸 아미노아세테이트는 상업적으로 구입하거나 또는 유기 합성 분야에 공지된 방법에 의해 용이하게 제조할 수 있다. 예를 들어, 메틸아미노아세테이트의 보호된 유도체는 N-(t-부톡시카보닐)글리신을 에스테르화시키므로써 제조할 수 있다. 기타 아미노아세테이트는 적합한 용매(예컨대, 아세토니트릴, 에탄올, DMF, 적합한 용매의 임의의 혼합물 등) 중에서 상응하는 메틸 클로로아세테이트를 일반식 NHR36R37(여기서, R36및 R37은 독립적으로 (C1-4)알킬이거나 또는 함께 -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)2-O-(CH2)2- 또는 -(CH2)2-NR38-(CH2)2-이고, 상기 R38은 하이드로 또는 (C1-4)알킬이다)의 아민과 반응시키므로써 제조할 수 있다. 상기 반응은 0 내지 100℃, 전형적으로는 65 내지 95℃, 바람직하게는 약 80℃에서 1내지 48 시간동안 수행한다. 본 문단 및 상기 문단에 개시된 반응 단계에 대한 보다 상세한 설명은 실시예 25을 참조하라.
화학식 I(c)의 화합물:
R7이 하이드로인 화학식 I(c)의 화합물의 제조 방법은 하기 반응식 VIII에도시한다:
[반응식 VIII]
상기식에서, 각 n, t 및 R1은 상기 화학식 I에 정의된 바와 같다.
R7이 하이드로(일반식 22)인 화학식 I(c)의 화합물은 일반식 23의 화합물을 적합한 염기(예컨대, 10% 수산화나트륨, t-부톡시화칼륨 등)와 반응시켜 제조할 수 있다. 염기와의 반응 및 이로인한 폐환반응은 20 내지 100℃, 전형적으로는 50 내지 90℃, 바람직하게는 약 70℃에서 1 내지 24 시간동안 수행한다.
일반식 22의 화합물은 적합한 용매(예컨대, 톨루엔, 1,2-디메톡시에탄, 적합한 용매의 임의의 혼합물 등)증에서 일반식 24의 화합물을 이소티오시아네이트(예컨대, 트리메틸실릴 이소티오시아네이트 등)와 반응시키므로써 제조한다. 상기 반응은 20 내지 110℃, 전형적으로는 50 내지 90℃, 바람직하게는 약 70℃에서 18 내지 24 시간동안 수행한다. 일반식 24의 화합물은 적합한 용매(예컨대, 에탄올, 이소프로판올 등)중에서 일반식 7의 화합물을 포름산 하이드라지드와 반응시키고 이어서 환원시키므로써 제조한다. 하이드라지드와의 반응은 산(예컨대, 염산, p-톨루엔 설폰산, 붕산, 트리플루오로아세트산 등)의 존재하에서 20 내지 100℃, 전형적으로는 60 내지 90℃, 바람직하게는 약 75℃에서 1 내지 5 시간동안 수행한다. 상기 환원반응은 적합한 용매, 전형적으로는 알콜(예컨대, 에탄올, 알콜의 임의의 적합한 혼합물 등), 바람직하게는 에탄올중에서 화학적 환원제(예컨대, 리튬 보로하이드라이드, 소디움 보로하이드라이드, 소디움 시아노보로하이드라이드 등)를 사용하여 20 내지 80℃에서 8 내지 24시간동안 수행할 수 있다. 본 문단 및 상기 문단에 개시된 반응 단계에 대한 상세한 설명은 실시예 27을 참조하라.
R7이 아미노인 화학식 I(c)의 화합물은 일반식 5의 화합물을 1,2,4-트리아졸-4-일아미노와 반응시켜 상응하는 4-아미노트리아졸륨 염을 생성하고, 이어서 황화시켜 제조할 수 있다. 4-아미노[1,2,4]트리아졸을 사용한 상기 반응은 50 내지 100℃, 전형적으로는 80 내지 90℃, 바람직하게는 약 90℃에서 1 내지 8시간동안 수행한다. 항기 황화반응은 약염기(예컨대, 트리에틸아민 등)의 존재하에서 라크 황을 사용하여 50 내지 125℃, 전형적으로는 80 내지 100℃, 바람직하게는 약 90℃에서 1 내지 8 시간동안 수행한다(보다 상세한 설명은 실시예 28 참조).
화학식 I의 화합물의 다른 제조 방법:
R5가 화학식 I인 화합물은 R5가 시아노인 화학식 I의 화합물을 하이드라조산유도체(예컨대, 트리부틸틴 아지드, 트리페닐실릴 아지드, t-부틸디페닐실릴 아지드 등)와 반응시켜 제조할 수 있다. 상기 반응은 100 내지 150℃, 전형적으로는 120 내지 140℃, 바람직하게는 약 130℃에서 2 내지 18시간동안 수행한다(보다 상세한 설명은 실시예 21 참조).
R5가 카바모일인 화학식 I의 화합물은 R5가 시아노인 화학식 I의 화합물을 가수분해시키므로써 제조할 수 있다. 상기 가수분해는 100 내지 140℃, 전형적으로는 125 내지 135℃, 바람직하게는 약 130℃에서 2 내지 18 시간동안 수성 염산을 사용하여 수행한다. 상기 기술한 바대로 수행하면 280℃ 이상의 융점을 갖는 5,6-디플루오로인단-2-일-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일-카복스아미드가 제조된다. R5가 -C(NH)NR15R16인 화학식 I의 화합물은 R5가 시아노인 화학식 I의 화합물을 적합한 용매(예컨대, 톨루엔, 벤젠, 메틸렌 클로라이드, 테트라클로로에탄, 적합한 용매의 임의의 혼합물 등)중에서 일반식 (CH3)2AlNR15R16의 시약과 반응시켜 제조할 수 있다. 상기 반응은 20 내지 130℃, 전형적으로는 60 내지 100℃, 바람직하게는 80℃에서 1 내지 18 시간동안 수행한다. 일반식 -C(NH)NR15R16의 시약은 일반식 NHR15R16의 아민을 트리메틸알루미늄과 반응시켜 제조한다. 상기와 같이 수행하여 5-(아미노이미노메틸)-1-(5,6-디플루오로인다닐-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 및 1-(5,6-디플루오로인단-2-일)-5-[이미노-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)메틸]-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온(융점: 199-200℃)을 수행한다.
R5가 4,5-디하이드로이미다졸-2-일인 화학식 I의 화합물은 R5가 시아노인 화학식 I의 화합물을 에틸렌디아민과 반응시켜 제조할 수 있다. 상기 반응은 p-톨루엔설폰산의 존재하에서 반응물을 100 내지 250℃, 전형적으로는 180 내지 220℃, 바람직하게는 약 200℃로 1 내지 3 시간동안 가열하여 수행할 수 있다. 상기와 같이 수행하여 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일-5-(4,5-디하이드로이미다졸-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온(융점: 130-145℃)을 제조한다.
R3및 R4가 하이드로이고 R5가 아미노메틸인 화학식 I의 화합물은 R5가 시아노인 화학식 I의 화합물을 환원시키므로써 제조할 수 있다. 상기 환원반응은 적합한 용매(예컨대, THF, 1,2-디메톡시에탄, 2,2-디메톡시에틸 에테르, 적합한 용매의 임의의 적합한 혼합물 등)중에서 화학적 환원제(예컨대, 리튬 알루미늄 하이드라이드, THF 중의 보란, 알루미늄 하이드라이드 등)를 사용하여 0 내지 65℃, 전형적으로는 0 내지 20℃, 바람직하게는 약 0℃에서 1 내지 5시간동안 수행한다(보다 상세한 설명은 실시예 20 참조).
R3및 R4가 하이드로이고, R5가 아미노메틸인 화학식 I의 화합물의 바람직한 제조방법은 하기 반응식 IX에 도시한다:
[반응식 IX]
상기식에서, R35는 하이드로, (C1-4)알킬 또는 트리플루오로(C1-4)알킬이고, 각 n, t 및 R1은 상기 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
R3및 R4가 각각 하이드로이고, R5가 아미노메틸(일반식 25)인 화학식 I의 화합물의 산 부가염은 R5가 포밀아미노메틸, (C1-4)알킬카보닐아미노메틸 또는 트리플루오로(C1-4)알킬카보닐-아미노메틸(일반식 26)인 화학식 I의 상응하는 화합물을 접촉 가수분해시키므로써 제조할 수 있다. 상기 가수분해는 적합한 용매, 전형적으로는 알콜(예컨대, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, 알콜의 적합한 임의의 혼합물 등), 바람직하게는 이소프로판올 중에서 질소하에서 62 내지 82℃, 바람직하게는 환류온도에서 0.5 내지 4 시간동안 수행한다.
R3및 R4가 각각 하이드로이고, R5가 아미노메틸인 화학식 I의 화합물의 약학적으로 하용가능한 산 부가염은 약학적으로 허용가능한 산(예컨대, 2 내지 8 당량의 진한염산, 바람직하게는 약 4 당량)으로 가수분해시키므로써 제조할 수 있다. 이와는 달리, 일반식 25의 화합물의 산 부가 염 형태는 허용가능한 무기 및 유기 염기와 반응시켜 상응하는 유리 염기 형태로 전환시킨 후 적합한 약학적으로 허용가능한 산과 반응시켜 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시킬 수 있다. 본 문단 및 상기 문단에 개시된 반응 단계의 상세한 설명은 실시예 31에 제공된다.
R5가 포밀아미노메틸, (C1-4)알킬카보닐아미노메틸 또는 트리플루오로(C1-4)알킬카보닐아미노메틸인 화학식 I의 화합물은 R5가 하이드록시메틸(일반식 27)인 화학식 I의 상응하는 화합물을 일반식 H2NC(O)R35(예컨대, 포름아미드, 아세트아미드, 트리플루오로아세트아미드 등)의 일차 아민과 반응시키므로써 제조할 수 있다. 상기 반응은 상기 아미드에 일반식 27의 화합물을 첨가한 후, 상기 혼합물을 0.5 내지 2 시간동안 질소 스트림하에서 150 내지 190℃에서 가열하므로써 수행한다. 상기 아미드는 포름아미드이고, 상기 반응을 170 내지 175℃에서 약 1 시간동안 수행하는 것이 바람직하다. 일차 아민 대신 우레아를 사용하여 이와 유사하게 수행하여 R5가 우레이도메틸인 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다. 본 문단에 개시된 반응 단계에 대한 보다 상세한 설명은 실시예 29에 제공된다.
일반식 26의 화합물의 바람직한 제조 방법은 일반식 27의 화합물을 일반식 NH4 +-OC(O)R35의 암모늄 염(예컨대, 암모늄 포르메이트, 암모늄 아세테이트, 암모늄 트리플루오로아세테이트 등, 바람직하게는 암모늄 포르메이트)과 반응시킴을 포함한다. 예를 들어, 일반식 27의 화합물은 암모늄 포르메이트와 반응하여 R35가 하이드로인 일반식 24의 화합물을 제공할 수 있다. 상기 반응은 순수한 상태로 또는 포름아미드내에서, 바람직하게는 포름아미드내에서, 100 내지 180℃, 바람직하게는 120 내지 150℃에서 1 내지 2 시간동안 수행한다(보다 상세한 설명은 실시예 30 참조).
R3및 R4가 하이드로이고, R5가 아미노메틸, (C1-4)알킬아미노메틸, 디(C1-4)알킬아미노메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리딘-1-일메틸, 모르폴린-4-일메틸, 피페라진-1-일메틸 또는 4-(C1-4)알킬피페라진-1-일메틸인 화학식 I의 화합물은 R5가 하이드록시메틸인 화학식 I의 화합물을 하기 일반식 28의 화합물로 전환시키고 일반식 28의 화합물을 일반식 HNR36R37의 아민(여기서, R36및 R37은 독립적으로 (C1-4)알킬이거나 또는 함께 -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)2-O-(CH2)2- 또는 -(CH2)2-NR38-(CH2)2-이고,상기 R38은 하이드로 또는 (C1-4)알킬이다)과 반응시키므로써 제조할 수 있다:
상기식에서, L은 이탈기이고, n, t 및 R1은 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다. 일반식 28의 화합물로의 전환은 적합한 용매(예컨대, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, THF, 적합한 용매의 임의의 적당한 혼합물 등)중에서 적절한 이탈기(예컨대, 메탄설포닐 클로라이드, 티오닐 클로라이드, 오염화인, 옥시염화인 등)를 형성하기 위하여 적당한 제제를 사용하여 수행한다. 아민과의 상기 반응은 적합한 용매(예컨대, THF, 1,2-디메톡시에탄, 아세토니트릴, 적합한 용매의 적당한 혼합물 등)중에서 -10 내지 20℃에서 1 내지 4 시간동안 수행한다. 본 문단에 개시된 반응 단계의 보다 상세한 설명은 실시예 32에 제공된다.
R4가 아미노메틸인 화학식 I의 화합물은 R4가 포밀인 화학식 I의 화합물을 하이드록실아민 염산과 반응시켜 상응하는 옥심을 생성하고 이어서 환원시키므로써 제조할 수 있다. 하이드록실아민 염산과의 반응은 적합한 염기(예컨대, 수산화나트륨, 소디움 아세테이트 등)의 존재하에서, 적합한 용매, 전형적으로는 알콜(예컨대, 에탄올, 메탄올, 알콜의 임의의 적당한 혼합물 등) 또는 알콜과 물의 혼합물(예컨대, 에탄올/물(1:1) 등)내에서, 20 내지 100℃, 전형적으로는 50 내지 70℃,바람직하게는 약 60℃에서 1 내지 8 시간동안 수행한다. 옥심의 환원은 적합한 용매(예컨대, THF, 적합한 용매의 임의의 혼합물 등)중에서 화학적 환원제(예컨대, 리튬 알루미늄 하이드라이드 등)를 사용하여 -50 내지 50℃, 전형적으로는 -20 내지 20℃, 바람직하게는 약 0℃에서 수행할 수 있다. 본 문단에 개시된 반응 단계의 보다 상세한 설명은 실시예 47에 제공된다.
R4가 -CH2NHR10(여기서, R10은 상기 화학식 I에서 정의한 바와 같다)인 화학식 I의 화합물은 R4가 포밀인 화학식 I의 화합물을 일반식 NH2R10의 아민(예컨대, 글리신t-부틸 에스테르 염산, 글리신아미드 염산, 페네틸아민, 메틸 4-(2-아미노-에틸)벤조에이트 등)으로 환원성 아민화시켜 제조할 수 있다. 상기 환원성 아민화는 적합한 용매(예컨대, THF, 물, 에틸 아세테이트, 알콜, 용매의 임의의 적당한 혼합물 등), 전형적으로는 알콜(예컨대, 에탄올, 메탄올, 알콜의 임의의 적당한 혼합물 등)내에서 화학적 환원제(예컨대, 소디움 시아노보로하이드라이드, 소디움 보로하이드라이드등)의 존재하에서 또는 접촉 수소화(예컨대, H2, 탄소상 팔라듐, H2, 라니?니켈 등)에 의해 20 내지 100℃, 바람직하게는 약 50℃에서 1 내지 8 시간동안 수행한다(보다 상세한 설명은 실시예 48참조).
R4가 1-하이드록시(C1-4)알킬인 화학식 I의 화합물은 R4가 포밀인 화학식 I의 상응하는 화합물을 적당한 알킬화제(예컨대, 메틸마그네슘 클로라이드, 에틸마그네슘 클로라이드, n-프로필마그네슘 클로라이드 등)와 반응시키므로써 제조할 수 있다. 상기 알킬화반응은 순수한 상태에서 -20 내지 60℃, 전형적으로는 0 내지 25℃, 바람직하게는 약 0℃에서 수행한다(보다 상세한 설명은 실시예 40 참조).
R3, R5또는 R8이 -NHC(NR11)NHR12인 화학식 I의 화합물 또는 R4, R5또는 R7이 -CH2NHC(NR11)NHR12(여기서, R11은 하이드로, 아세틸 또는 t-부톡시카보닐이고, R12는 아세틸 또는 t-부톡시카보닐이다)인 화학식 I의 화합물은 R3, R4, R5, R7또는 R8이 아미노 또는 아미노메틸인 화학식 I의 화합물을 적절히 치환된 아미딘(예컨대, N1-(t-부톡시-카보닐)메틸티오아미딘, N1,N2-디(t-부톡시카보닐)메틸티오아미딘, N1,N2-디(아세틸)메틸티오아미딘 등)과 반응시키므로써 제조할 수 있다. 상기 반응은 적합한 용매(예컨대, THF, 메탄올, 에탄올, DMF, 물, 적합한 용매의 임의의 적합한 혼합물 등, 바람직하게는 THF)중에서 0℃ 내지 환류온도, 전형적으로는 20℃ 내지 환류온도, 바람직하게는 약 50℃에서 불활성 대기하에서 1 내지 24 시간동안 수행한다(보다 상세한 설명은 실시예 49 참조).
R3, R5또는 R8이 -NHC(NR11)NHR12인 화학식 I의 화합물 또는 R4, R5또는 R7이 -CH2NHC(NR11)NHR12(여기서, R11및 R12는 하이드로이다)인 화학식 I의 화합물은 R11및/또는 R12가 아세틸 또는 t-부톡시카보닐인 화학식 I의 상응하는 화합물을 임의로적합한 보조용매(예컨대, 에탄올)와 함께 적합한 산(예컨대, 트리플루오로아세트산(TFA), 염화수소산, 브롬화수소산, 황산 등, 바람직하게는 TFA)으로 처리하여 제조할 수 있다. 상기 산 처리는 0 내지 120℃, 전형적으로는 0 내지 80℃, 바람직하게는 약 25℃에서 0.5 내지 12 시간동안 수행한다(보다 상세한 설명은 실시예 50 참조).
R3및 R5가 하이드로이고, R4가 디(C1-4)알킬알미노메틸, 피페리딘-1-일메틸 또는 모르폴린-4-일메틸인 화학식 I의 화합물은 R3, R4및 R5가 각각 하이드로인 화학식 I의 화합물을 적절히 N,N-이치환된 메틸렌암모늄 염으로 알킬화시키므로써 제조할 수 있다. 상기 알킬화는 적합한 용매(예컨대, DMF, 아세토니트릴, 적합한 용매의 임의의 적당한 혼합물 등, 바람직하게는 DMF)내에서 50 내지 130℃, 전형적으로는 80 내지 110℃, 바람직하게는 약 95℃에서 1 내지 24 시간동안 수행한다.
R4가 하이드로이고, R5가 디(C1-4)알킬아미노메틸, 피페리딘-1-일메틸 또는 모르폴린-4-일메틸이고, R3가 하이드로가 아닌 화학식 I의 화합물은 R5가 하이드로인 화학식 I의 상응하는 화합물을 적절히 N,N-이치환된 메틸렌암모늄 염 약 1 당량으로 알킬화시켜 제조할 수 있다. 상기 알킬화반응은 적합한 용매(예컨대, DMF, DMPU, 아세트니트릴, 적합한 용매의 임의의 적당한 혼합물 등, 바람직하게는 DMF)중에서 0℃ 내지 환류온도, 전형적으로는 25 내지 100℃, 바람직하게는 약 80℃에서 1 내지 24시간동안 수행한다(보다 상세한 설명은 실시예 35 참조).
R3및 R4가 하이드로이고, R5가 디(C1-4)알킬아미노메틸, 피페리딘-1-일메틸 또는 모르폴린-4-일메틸인 화학식 I의 화합물은 R5가 하이드로인 화학식 I의 상응하는 화합물의 티오 보호된 유도체(예컨대, 이들의 3-(이미다졸-2-일티오)프로피오네이트 유도체)를 적절히 N,N-이치환된 메틸렌암모늄 염 약 1 몰 당량으로 알킬화시킨 후 탈보호시켜 제조할 수 있다. 상기 알킬화는 적합한 용매(예컨대, DMF, DMPU, 아세토니트릴, 적합한 용매의 임의의 적당한 혼합물 등 바람직하게는 DMF)중에서 50 내지 130℃, 바람직하게는 80 내지 100℃에서 1 내지 24 시간동안 수행한다. 상기 탈보호 반응은 적합한 염기(예컨대, 에톡시화나트륨 등과 같은 알콕시화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등, 바람직하게는 에톡시화나트륨)를 사용하여 0 내지 50℃, 바람직하게는 약 25℃에서 수행할 수 있다.
적절히 티오 보호된 유도체는 R3가 하이드로인 화학식 I의 화합물을 에틸아세테이트와 반응시켜 3-(이미다졸-2-일티오)프로피오네이트 유도체를 생성하여 제조할 수 있다. 상기 보호 단계는 적합한 용매, 전형적으로는 알콜(예컨대, 메탄올, 에탄올, 적합한 알콜의 임의의 적당한 혼합물, 등), 바람직하게는 에탄올내에서 산(예컨대, 무수 염산)의 존재하에서 0℃ 내지 환류온도, 전형적으로는 50℃ 내지 환류온도, 바람직하게는 약 80℃에서 수행한다.
R3가 하이드로이고, R4및 R5가 각각 디(C1-4)알킬아미노메틸, 피페리딘-1-일메틸 또는 모르폴린-4-일메틸인 화학식 I의 화합물은 R4및 R5가 각각 하이드로인 화학식 I의 상응하는 화합물의 보호된 유도체를 적절히 N,N-이치환된 메틸렌암모늄 염 2 내지 15 몰당량, 전형적으로는 5 내지 10 몰당량, 바람직하게는 약 7 몰당량으로 알킬화시킨 후 탈보호시켜 제조할 수 있다. 상기 알킬화반응은 적합한 용매(예컨대, DMF, DMPU, 아세토니트릴, 적합한 용매의 임의의 적당한 혼합물 등, 바람직하게는 DMF)내에서 50 내지 130℃, 전형적으로는 90 내지 110℃, 바람직하게는 약 100℃에서 1 내지 24 시간동안 수행한다(보다 상세한 설명은 실시예 36 참조).
R4및/또는 R5가 하이드로메틸인 화학식 I의 화합물은 R4및/또는 R5가 에톡시카보닐인 화학식 I의 화합물을 환원시키므로써 제조할 수 있다. 상기 환원반응은 적합한 용매(예컨대, THF, 디글라임, 디옥산, 적합한 용매의 적합한 혼합물 등, 바람직하게는 THF)중에서 화학적 환원제(예컨대, 소디움 보로하이드라이드, 칼슘 보로하이드라이드, 리튬 보로하이드라이드, 리튬 알루미늄 하이드라이드 등, 바람직하게는 염화칼슘의 존재하에서 소디움 보로하이드라이드)를 사용하여 -20℃ 내지 환류온도, 전형적으로는 0 내지 80℃, 바람직하게는 약 50℃에서 1 내지 72 시간동안 수행할 수 있다(보다 상세한 설명은 실시예 33 참조).
R3, R4, R5, R6, R7또는 R8이 아로일, 헤테로아로일, 아릴(C1-4)알킬 및 헤테로아릴(C1-4)알킬(여기서, 아로일, 헤테로아로일, 아릴 및 헤테로아릴은 1H-테트라졸-5-일치환체로 더 치환된다)로부터 선택되는 화학식 I의 화합물은 아로일, 헤테로아로일, 아릴 및 헤테로아릴 치환체가 시아노 치환체로 더 치환된 화학식 I의 상응 화합물을 하이드라조산 유도체(예컨대, 트리부틸틴 아지드)와 반응시켜 제조할 수 있다. 상기 반응은 순수한 상태로 또는 적합한 용매(예컨대, 크실렌, 톨루엔, 벤젠, 적합한 용매의 임의의 적당한 혼합물 등, 바람직하게는 크실렌)중에서 80 내지 150℃, 전형적으로는 80 내지 130℃, 바람직하게는 환류온도에서 4 내지 24 시간동안 수행한다(보다 상세한 설명은 실시예 39 참조).
R5또는 R4및 R5가 모두 1H-테트라졸-5-일-아미노카바모일, 2-(디메틸아미노)에틸카바모일, 4-메틸피페라진-1-일카보닐, 메틸설포닐아닐리노카보닐 또는2-(디메틸아미노)에틸머캅토카보닐인 화학식 I의 화합물은 R5또는 R4및 R5가 모두 카복시인 화학식 I의 화합물 또는 그의 산 유도체를 적당한 아밑 또는 티올(즉, 5-아미노-1H-테트라졸, 2-(디메틸아미노)테리아민, 4-메틸피페라진, 4-메틸설포닐아미노아닐린 또는 2-디메틸아미노에탄티올 염산)과 반응시켜 제조할 수 있다. 예를 들어, R5가 1H-테트라졸-5-일카바모일인 화학식 I의 화합물은 상응하는 카복실산을 산 할라이드로 전환시키고, 산 할라이드를 5-아미노-1H-테트라졸과 반응시켜 제조할 수 있다. 상기 5-아미노-1H-테트라졸과의 반응은 적합한 용매(예컨대, 피리딘, DMF, 적합한 용매의 임의의 적당한 혼합물 등)중에서 0 내지 40℃, 전형적으로는 20 내지 30℃, 바람직하게는 약 25℃에서 1 내지 24 시간동안 수행한다(보다 상세한 설명은 실시예 41 참조).
R5가 2-(디메틸아미노)에틸카바모일, 4-메틸피페라진-1--일카보닐 또는 2-(디메틸아미노)에틸머캅토카보닐인 화학식 I의 화합물은 적합한 용매(예컨대, THF, 메틸렌 클로라이드, DMF, 적합한 용매의 임의의 적당한 혼합물 등)중에서 상응하는 카복실산을 커플링제(예컨대, 1,1'-카보닐디이미다졸, 디사이클로헥실카보디이미드, 벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP) 등)로 처리한 후 적당한 아민 또는 티올과 반응시키므로써 제조할 수 있다. 상기 아민 또는 티올과의 반응은 0 내지 80℃, 전형적으로는 20 내지 30℃, 바람직하게는 약 25℃에서 1 내지 24 시간동안 수행한다(보다 상세한 설명은 실시예 42 참조).
R3, R6또는 R8이 2-(C1-4)알킬옥시카보닐에틸인 화학식 I의 화합물은 R3, R6또는 R8이 각각 하이드로인 화학식 I의 화합물을 (C1-4)알킬 아크릴레이트(예컨대, 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트 등)와 반응시켜 제조할 수 있다. 상기 반응은 염기(예컨대, 에톡시화나트륨, 수산화벤질트리메틸암모늄, 수산화나트륨 등)의 존재하에서, 적합한 용매(예컨대, 에탄올, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴 등)중에서 50 내지 100℃, 바람직하게는 80℃에서 1 내지 6 시간동안 수행한다(보다 상세한 설명은 실시예 34 참조).
R3, R4, R5, R6, R7또는 R8치환체가 카복시 또는 카복시 치환체로 더 치환되는 그룹인 화학식 I의 화합물은 R3, R4, R5, R6, R7또는 R8치환체가 (C1-4)알킬옥시카보닐 또는 (C1-4)알릴옥시카보닐 치환체로 더 치환되는 그룹인 화학식 I의 상응하는 화합물을 가수분해하여 제조할 수 있다. 상기 가수분해는 적합한 용매, 전형적으로는 알콜(예컨대, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 알콜의 임의의 적합한 혼합물 등), 바람직하게는 에탄올중에서 수성 염기(예컨대, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬등)를 사용하거나 또는 적합한 용매(예컨대, 메틸렌 클로라이드, 에틸아세테이트, 디옥산, DMF, THF 등)중에서 수성 산(예컨대, 염산, 트리플루오로아세트산, 황산, 브롬화수소산 등)을 사용하여 20 내지 120℃, 전형적으로는 90 내지 110℃, 바람직하게는 약 100℃에서 4 내지 24 시간동안 수행한다(보다 상세한 설명은 실시예 37 참조).
R3, R4, R5, R6, R7또는 R8치환체가 카바모일 또는 카바모일 치환체로 더 치환되는 그룹인 화학식 I의 화합물은 R3, R4, R5, R6, R7또는 R8이 카복시 또는 카복시 치환체로 더 치환되는 그룹인 화학식 I의 상응하는 화합물을 아민화시켜 제조할 수 있다. 상기 아민화는 카복실산을 상응하는 산 염화물로 전환한 후, 이어서 산 염화물을 수성 수산화암모늄과 반응시켜 제조할 수 있다. 산의 산 염화물로의 전환은 적합한 용매(예컨대, DMF, 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 적합한 용매의 임의의 적당한 혼합물 등, 바람직하게는 DMF)중에서 적당한 염화제(예컨대, 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 오염화인 등)를 사용하여 10 내지 40℃, 전형적으로는 15 내지 30℃, 바람직하게는 약 20℃에서 2 내지 18 시간동안 수행한다. 산 염화물과 수성 수산화암모늄사이의 반응은 0 내지 50℃, 전형적으로는 20 내지 30℃, 바람직하게는 약 25℃에서 0.5 내지 24 시간동안 수행한다. 본 문단에 개시된 반응 단계에 대한 상세한 설명은 실시예 38에 제공된다.
R3, R4, R5, R6, R7또는 R8이 (C1-4)알킬옥시카보닐 또는 (C1-4)알킬옥시카보닐로 더치환되는 그룹인 화학식 I의 화합물은 R3, R4, R5, R6, R7또는 R8이 카복시 또는 카복시 치환체로 더 치환되는 그룹인 화학식 I의 화합물을 (C1-4)알콜과 반응시켜 제조할 수 있다. 상기 반응은 20 내지 110℃, 바람직하게는 약 85℃에서 8 내지 72 시간동안 수행한다.
R10이 (C1-4)알카노일, 트리플루오로(C1-4)알카노일, 카바모일, (C1-4)알킬옥시카보닐, (C1-4)알킬카바모일, 디(C1-4)알킬카바모일, 아미노(C1-4)알카노일, (C1-4)알킬아미노(C1-4)알카노일, 디(C1-4)알킬아미노(C1-4)알카노일, 아로일 또는 헤테로아로일인 화학식 I의 화합물은 R3, R4, R5, R6, R7또는 R8이 아미노 또는 아미노메틸인 화학식 I의 상응하는 화합물을 적당한 아실화제(예컨대, 디메틸카바밀 클로라이드, 벤조일 클로라이드, 니코티닐 클로라이드 등과 같은 아실 할라이드, 아세트산 무수물 등과 같은 무수물, 메틸 클로로포르메이트 등과 같은 활성화된 에스테르 등) 또는 이들의 보호된 유도체와 반응시켜 제조할 수 있다. 상기 반응은 적합한 용매(예컨대, 메킬렌 클로라이드, THF, 피리딘, 물, 적합한 용매의 임의의 혼합물 등, 바람직하게는 피리딘)중에서 -10 내지 40℃, 전형적으로는 15 내지 35℃, 바람직하게는 약 25℃에서 0.5 내지 8 시간동안 수행한다(보다 상세한 설명은 실시예 44 참조).
이와는 달리, R10이 카바모일, (C1-4)알킬옥시카보닐, (C1-4)알킬카바모일, 디(C1-4)알킬카바모일, 아미노(C1-4)알카노일, (C1-4)알킬아미노(C1-4)알카노일, 디(C1-4)알킬아미노(C1-4)알카노일, 아로일 또는 헤테로아로일인 화학식 I의 화합물은 R3, R4, R5, R6, R7또는 R8이 아미노 또는 아미노메틸인 화학식 I의 상응하는 화합물을 적절한 산(예컨대, 피콜린산 등) 또는 이들의 보호된 유도체(예컨대, N-(t-부톡시카보닐)글리신 등)와 반응시켜 제조할 수 있다. 상기 반응은 적합한 용매(예컨대, DMF, DMPU, 아세토니트릴, THF, 메틸렌 클로라이드, 적합한 용매의 임의의 적당한 혼합물 등, 바람직하게는 DMF)중에서 비-친핵성 염기(예컨대, N,N-디이소프로필에틸아민(DIEA), N,N-디사이클로헥실메틸아민 등, 바람직하게는 DIEA) 및 적합한 커플링제(예컨대, PyBOP, 1,1'-카보닐디이미다졸, 디사이클로헥실카보디이미드 등, 바람직하게는 PyBOP)의 존재하에서 -20 내지 80℃, 전형적으로는 0 내지 30℃, 바람직하게는 약 25℃에서 수행한다(보다 상세한 설명은 실시예 45 참조).
이와는 달리, R3, R5또는 R8이 -NHR10인 화학식 I의 화합물 또는 R4, R5또는R7이 -CH2NHR10(여기서, R10은 (C1-4)알킬카바모일이다)인 화학식 I의 화합물은 R3, R4, R5, R7또는 R8이 아미노 또는 아미노메틸인 화학식 I의 상응하는 화합물을 (C1-4)알킬 이소시아네이트와 반응시켜 제조할 수 있다. 상기 반응은 적합한 용매(예컨대, THF, 벤젠, 메틸렌 클로라이드, 적합한 용매의 임의의 적당한 혼합물 등, 바람직하게는 THF)중에서 염기(예컨대, 트리에틸아민, 피리딘 등)의 존재하에서 0℃ 내지 환류온도, 전형적으로는 25 내지 80℃, 바람직하게는 약 50℃에서 수행한다(보다 상세한 설명은 실시예 46 참조).
R1이 하이드록시이고/이거나 또는 R3, R4, R5, R6, R7또는 R8이 아로일, 헤테로아로일, 아릴(C1-4)알킬 및 헤테로아릴(C1-4)알킬(여기서, 아로일, 헤테로아로일 및 헤테로아릴은 1 또는 2개의 하이드록시 치환체로 더 치환된다)인 화학식 I의 화합물은 R1이 메톡시이고/이거나 또는 R3, R4, R5, R6, R7또는 R8이 아로일, 헤테로아로일, 아릴(C1-4)알킬 및 헤테로아릴(C1-4)알킬(여기서, 아로일, 헤테로아로일, 아릴 및 헤테로아릴은 1 또는 2개의 메톡시 치환체로 더 치환된다)인 화학식 I의 화합물을 탈메틸화시켜 제조할 수 있다. 상기 탈메틸화는 적합한 용매(예컨대, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄, 니트로메탄, 적합한 용매의 임의의 적당한 혼합물 등, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드)중에서 보론 트리브로마이드를 사용하여 -10 내지 20℃, 전형적으로는 -5 내지 5℃, 바람직하게는 약 0℃에서 0.5 내지 4 시간동안수행한다. 본 문단에 개시된 반응 단계에 대한 보다 상세한 설명은 실시예 43에 제공된다.
화학식 I의 화합물은 이들의 라세미 혼합물을 광학 활성 분해제와 반응시켜 디아스테레오머 화합물 쌍을 생성하고, 이 디아스테레오머를 분리하고, 광학적으로 순수한 에난티오머를 분리하므로써 이들의 각 입체이성체로서 제조할 수 있다. 에난티오머의 분해를 화학식 I의 공유 디아스테레오머성 유도체를 사용하여 수행할 수 있으나, 분해가능한 착체를 사용하는 것이 바람직하다(예컨대, 결정질 디아스테레오머성 염). 화학식 I의 화합물이 염기성 아민 그룹을 함유하는 경우, 상기 결정질 디아스테레오머성 염은 분해제로서 적합한 광학 활성 산(예컨대, 타르타르산, 만델산, 말산, 2-아릴프로피온산, 일반적으로 캄포설폰산 등)을 사용하여 제조할 수 있다.
디아스테레오머는 구별되는 물리적 성질(예컨대, 융점, 비점, 용해도, 반응성 등)을 가지며, 이러한 비유사성의 장점을 이용하여 용이하게 분리할 수 있다. 디아스테레오머는 크로마토그래피, 또는 바람직하게는 용해도 차이를 기본으로 하는 분리/분해 기술을 사용하여 분리할 수 있다. 이어서 광학적으로 순수한 에난티오머를 라세미화를 일으키지않는 임의의 물리적 수단을 이용하여 분해제와 함께 회수한다. 라세미 혼합물로부터 화합물의 입체이성체를 분리할 수 있는 기술을 보다 상세히 설명하는 것은 문헌[Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wielen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley & Sons, Inc. (1981)]에서 찾아 볼 수 있다.
요약하면, 본 발명의 양태는 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 각 이성체, 이성체의 혼합물의 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 I]
상기식에서,
n은 0, 1 또는 2이고;
t는 0, 1, 2 또는 3이고,
R1은 독립적으로 할로, 하이드록시 또는 (C1-4)알킬옥시이고;
R2는 α-, β- 또는 γ-위치에서 결합되고, 하기 일반식 (a), (b) 및 (c)으로부터 선택되는 그룹이고:
R4는 하이드로이고, R3는 하이드로 또는 -(CH2)qR9(여기서, q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R9는 카복시, (C1-4)알킬옥시카보닐, 카바모일, 또는 아릴 및 헤테로아릴(이 그룹은 선택적으로 하이드록시, (C1-4)알킬옥시, 시아노, 1H-테트라조-5-일, 카복시 및 (C1-4)알킬옥시카보닐로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 더 치환된다)로부터 선택되는 그룹이다)이고, R5는 하이드로 또는 -NHR10(여기서, R10은 하이드로, (C1-4)알카노일, 트리플루오로(C1-4)알카노일, 카바모일, (C1-4)알킬옥시카보닐, (C1-4)알킬카바모일, 디(C1-4)알킬카바모일, 아미노(C1-4)알카노일, (C1-4)알킬아미노(C1-4)알카노일, 디(C1-4)알킬아미노(C1-4)알카노일, 아로일 또는 헤테로아로일로부터 선택되는 그룹(상기 아로일 또는 헤테로아로일은 임의로 하이드록시, (C1-4)알킬옥시, 시아노, 1H-테트라졸-5-일, 카복시 및 (C1-4)알킬옥시카보닐로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환체로 더 치환된다) 또는 -C(NR11)NHR12(여기서, R11및 R12은 독립적으로 하이드로, 아세틸 또는 t-부톡시카보닐이다)이거나;
R4및 R5는 각각 하이드로이고, R3는 -NHR10(여기서, R10)은 상기 정의한 바와 같다)이거나; 또는
R5는 하이드로이고, R3는 하이드로 또는 -(CH2)qR9(여기서, q 및 R9은 상기 정의한 바와 같다)이고, R4는 (C1-4)알킬, 디(C1-4)알킬아미노메틸, 피페리딘-1-일메틸, 모르폴린-4-일메틸, 포밀, 1-하이드록시(C1-4)알킬 또는 -CH2NHR13(여기서, R13은 하이드로, (C1-4)알킬, (C1-4)알카노일, 트리플루오로(C1-4)알카노일, 카바모일, (C1-4)알킬옥시카보닐, (C1-4)알킬카바모일, 디(C1-4)알킬카바모일, 아미노(C1-4)알카노일, (C1-4)알킬아미노(C1-4)알카노일, 디(C1-4)알킬아미노(C1-4)알카노일, 카복시(C1-4)알킬, (C1-4)알킬옥시카보닐(C1-4)알킬, 카바모일(C1-4)알킬, 아로일, 헤테로아로일, 아릴(C1-4)알킬 및 헤테로아릴(C1-4)알킬로부터 선택되는 그룹(상기 아로일, 헤테로아로일, 아릴 및 헤테로아릴은 임의로 하이드록시, (C1-4)알킬옥시,시아노, 1H-테트라졸-5-일, 카복시 및 또는 (C1-4)알킬옥시카보닐로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환체로 더 치환된다) 또는 -C(NR11)NHR12(여기서, R11및 R12는 상기 정의한 바와 같다))이거나; 또는
R3는 하이드로 또는 -(CH2)qR9(여기서, q 및 R9는 상기 정의한 바와 같다)이고, R4는 하이드로, (C1-4)알킬 또는 -C(O)R14(여기서, R14는 아미노, 하이드록시, (C1-4)알킬옥시, 2-(디메틸아미노)에틸아미노, 4-메틸피페라진-1-일, 2-(디메틸아미노)에틸머캅토, 4-(메틸설포닐아미노)아닐리노 또는 1H-테트라졸-5-일아미노이다)이고, R5는 시아노, 하이드록시메틸, 1H-테트라졸-5-일, 4,5-디하이드로이미다졸-2-일, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리딘--1-일메틸, 모르폴린-4-일메틸, 피페라진-1-일메틸, 4-(C1-4)알킬피페라진-1-일메틸, -C(O)R14(여기서, R14는 상기 정의한 바와 같다), -C(NH)NR15R16(여기서, R15및 R16은 독립적으로 하이드로, (C1-4)알킬 또는 트리플루오로(C1-4)알킬이다) 또는 -CH2NR10R17(여기서, R10은 상기 정의한 바와 같고, R17은 하이드로 또는(C1-4)알킬이다)이거나; 또는
R3는 하이드로 또는 -(CH2)qR9(여기서, q 및 R9은 상기 정의한 바와 같다)이고, R4및 R5는 독립적으로 디(C1-4)알킬아미노메틸, 피페리딘-1-일메틸, 모르폴린-4-일메틸 또는 하이드록시메틸이고;
R6는 하이드로, 2-카복시에틸, 2-카바모일에틸 또는 2-(C1-4)알킬옥시카보닐에틸이고;
R7은 하이드로, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리딘-1-일메틸, 모르폴린-4-일메틸, 피페라딘-1-일메틸, 4-(C1-4)알킬피페라진-1-일메틸 또는 -CH2NR10R17(여기서, R10및 R17은 상기 정의한 바와 같다)이고;
R8은 하이드로, 2-카복시에틸, 2-카바모일에틸, 2-(C1-4)알킬옥시카보닐에틸또는-NHR10(여기서, R10은 상기 정의한 바와 같다)이다.
상기 제조 방법은 하기 공정들을 포함한다:
(a) 하기 일반식 3의 화합물(하기식에서, 각 n, t 및 R1은 상기 화학식 I에서 정의한 바와 같다)을 화학적 환원제의 존재하에서 또는 접촉 수소화반응으로 디알킬옥시아세트알데히드와 반응시키고, 티오시안산으로 처리하여 R2가 일반식 (a)의 그룹이고, R3, R4및 R5가 각각 하이드로인 화학식 I의 화합물을 수득하거나:
또는
(b) 각 n, t 및 R1이 화학식 I에서 정의한 바와 같은 일반식 3의 화합물 또는 그의 산 부가염을 티오시안산 및 디하이드록시아세톤과 반응시킨 후, 선택적으로 반응 혼합물을 황산으로 처리하여 R3및 R4가 수소이고 R5가 하이드록시메틸인 화학식 I의 화합물을 수득하거나; 또는
(c) 하기 일반식 5의 화합물(하기식에서, 각 n, t 및 R1은 상기 화학식 I에서 정의한 바와 같다)을 1,2,4-트리아졸-4-일아미노와 반응시키고 이어서 황화시켜R2가 일반식 (c)의 그룹이고 R8이 아미노인 화학식 I의 화합물을 수득하거나:
또는
(d) 하기 일반식 7의 화합물(하기식에서, 각 n, t 및 R1은 상기 화학식 I에서 정의한 바와 같다)을 화학적 환원제의 존재하에서 또는 접촉 수소와에 의해 2,2-디알킬옥시에틸아민과 반응시킨 후 티오시안산으로 처리하여 R2가 일반식 (a)의 그룹이고, R3, R4및 R5가 각각 하이드로인 일반식 I의 화합물을 수득하거나:
또는
(e) 일반식 9의 화합물(하기식에서, 각 n, t 및 R1은 상기 화학식 I에서 정의한 바와 같다)을 2,2-디알킬옥시에틸아민과 반응시키고, 산으로 처리하여 R2가 일반식 (a)의 그룹이고 R3, R4및 R5가 각각 하이드로인 화학식 I의 화합물을 수득하거나:
또는
(f) 일반식 9의 화합물을 아미노아세토니트릴 염산과 반응시킨 후 염기로 처리하여 R2가 일반식 (a)의 그룹이고 R3및 R4가 각각 하이드로이고 R5가 아미노인 화학식 I의 화합물을 수득하거나; 또는
(g) 일반식 9의 화합물을 D-(+)-글루코사민과 반응시키고 산화시켜 R2가 일반식 (a)이고 R3및 R5가 각각 하이드로이고 R4가 포밀인 화학식 I의 화합물을 수득하거나; 또는
(h) 일반식 9의 화합물을 일반식 H2NHC(O)R34(여기서, R34는 하이드로, 아미노메틸, (C1-4)알킬아미노메틸, 디(C1-4)알킬아미노메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리딘-1-일메틸, 모르폴린-4-일메틸, 피페라진-1-일메틸 또는 4-(C1-4)알킬피페라진-1-일메틸이다)인 하이드라지드 또는 그의 보호된 유도체와 반응시킨 후, 염기와 반응시키고, 필요한 경우 탈보호시켜 R2가 일반식 (b)의 그룹이고 R6가 하이드로이고 R7이 하이드로, 아미노메틸, (C1-4)알킬아미노메틸, 디(C1-4)알킬아미노메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리딘-1-일메틸, 모르폴린-4-일메틸, 피페라진-1-일메틸 또는 4-(C1-4)알킬피페라진-1-일메틸인 화학식 I의 화합물을 수득하거나; 또는
(i) 하기 일반식 11의 화합물(하기식에서, 각 n, t, R4및 R5는 상기 화학식 I에서 정의한 바와 같다)을 강염기와 반응시키고 황화시켜 R3가 하이드로인 화학식 I의 화합물을 수득하거나:
또는
(j) 일반식 11의 화합물(여기서, 각 n, t 및 R1은 상기 화학식 I에서 정의한 바와 같다)을 일반식 L-(CH2)qR9의 화합물(여기서, L은 이탈기이고, 각 q 및 R9은 화학식 I에서 정의한 바와 같다)과 반응시키고, 황화시켜 R2가 일반식 (a)의 그룹이고 R3가 -(CH2)qR9인 화학식 I의 화합물을 수득하거나; 또는
(k) 일반식 11의 화합물(여기서, R4및 R5가 각각 하이드로이고, 각 n, t 및 R1은 상기 화학식 I에서 정의한 바와 같다)을 아미노 아릴- 또는 알킬설포네이트와 반응시켜 R2가 일반식 (a)의 그룹이고 R3가 아미노인 화학식 I의 화합물을 수득하거나; 또는
(1) 일반식 11의 화합물(여기서, R4및 R5는 각각 하이드로이고, 각 n, t 및 R1은 상기 화학식 I에서 정의한 바와 같다)을 적절히 N,N-이치환된 메틸렌암모늄 염과 반응시킨 후 황화시켜 R2가 일반식 (a)의 그룹이고 R5가 디(C1-4)알킬아미노메틸, 피페리딘-1-일메틸 또는 모르폴린-4-일메틸인 화학식 I의 화합물을 수득하거나; 또는 (m) 하기 일반식 16의 화합물(하기식에서, R32는 시아노 또는 (C1-4)알킬옥시카보닐이고, 각 n, t 및 R1은 화학식 I에서 정의한 바와 같다)을 일반식 R33C(O)L의 화합물과 반응시킨후 티오시안산으로 처리하여 R2가 일반식 (a)의 그룹이고 R2가 하이드로이고, R5가 시아노 또는 (C1-4)알콕시카보닐이고 R4가 하이드로, (C1-4)알킬옥시카보닐 또는 (C1-4)알킬인 화학식 I의 화합물을 수득하거나:
또는
(n) 하기 일반식 24의 화합물(하기식에서, 각 n, t 및 R1은 상기 화학식 I에서 정의한 바와 같다)을 이소티오시아네이트와 반응시키고 염기로 처리하여 R2가 일반식(c)의 그룹이고 R8이 하이드로인 화학식 I의 화합물을 수득하거나:
또는
(o) R5가 하이드록시메틸인 화학식 I의 화합물을 일반식 H2N(O)R31의 화합물 또는 일반식 NH4 +-OC(O)R31의 암모늄 염(여기서, R31은 수소, (C1-4)알킬 또는 트리플루오로(C1-4)알킬이다)과 반응시켜 R5가 포밀아미노메틸, (C1-4)알킬카보닐-아미노메틸 또는 트리플루오로(C1-4)알킬카보닐아미노메틸인 화학식 I의 화합물을 수득하고, 이 화합물을 선택적으로 더 가수분해하여 R3및 R4가 각각 하이드로이고 R5가 아미노메틸인 화학식 I의 화합물의 산 부가염을 수득하거나; 또는
(p) R5가 하이드록시메틸인 화학식 I의 화합물을 우레아와 반응시켜 R5가 우레이도메틸인 화학식 I의 화합물을 수득하거나; 또는
(q) R5가 시아노인 화학식 I의 화합물을 하이드라조산 유도체와 반응시켜 R5가 1H-테트라졸-5-일인 화학식 I의 화합물을 수득하거나; 또는
(r) R5가 시아노인 화학식 I의 화합물을 환원시켜 R5가 아미노메틸인 화학식I의 화합물을 수득하거나; 또는
(s) R5가 시아노인 화학식 I의 화합물을 가수분해하여 R5가 카바모일인 화학식 I의 화합물을 수득하거나; 또는
(t) R5가 시아노인 화학식 I의 화합물을 에틸렌디아민과 반응시켜 R5가 4,5-디하이드로이미다졸-2-일인 화학식 I의 화합물을 수득하거나; 또는
(u) R5가 시아노인 화학식 I의 화합물을 일반식 (CH3)2AlNR15R16의 화합물과 반응시켜 R5가 -C(NH)NR15R16이고, R15및 R16이 화학식 I에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 수득하거나; 또는
(v) R5또는 R4및 R5가 모두 에톡시카보닐인 화학식 I의 화합물을 환원시켜 R5또는 R4및 R5가 모두 하이드록시메틸인 화학식 I의 화합물을 수득하거나; 또는
(w) R5가 하이드록시메틸인 화학식 I의 화합물을 하기 일반식 28의 화합물(하기식에서, 각 n, t 및 R1은 상기 화학식 I에서 정의한 바와 같다)로 전환시키고, 상기 일반식 28의 화합물을 일반석 HNR36R37(여기서, R36및 R37은 독립적으로 (C1-4)알킬이거나 또는 함께 -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)2-O-(CH2)2- 또는 -(CH2)2-NR38-(CH2)2-이고, 상기 R38은 하이드로 또는 (C1-4)알킬이다)의 아민과 반응시켜 R5가 아미노메틸, (C1-4)알킬아미노메틸, 디(C1-4)알킬아미노메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리딘-1-일메틸, 모르폴린-4-일메틸, 피페라진-1-일메틸 또는 4-(C1-4)알킬피페라진-1-일메틸인 화학식 I의 화합물을 수득하거나:
또는
(x) R4가 포밀인 화학식 I의 화합물을 하이드록실아민 염산과 반응시키고, 환원시켜 R4가 아미노메틸인 화학식 I인 화합물을 생성하거나; 또는
(y) R4가 포밀인 화학식 I의 화합물을 화학적 환원제의 존재하에서 또는 접촉 수소화에 의해 일반식 NH2R10의 아민과 반응시켜 R4가 -CH2NHR10(여기서, R10은 화학식 I에서 정의한 바와 같다)인 화학식 I의 화합물을 생성하거나; 또는
(z) R4가 포밀인 화학식 I의 화합물을 알킬화시켜 R4가 1-하이드록시(C1-4)알킬인 화학식 I의 화합물을 생성하거나; 또는
(aa) R3, R5또는 R6이 아미노이거나 또는 R4, R5또는 R8이 아미노메틸인 화학식 I의 화합물을 적절히 치환된 아미딘과 반응시켜 R3, R5또는 R6이 -NHC(NR11)NHR12이거나 또는 R4, R5또는 R8이 -CH2NHC(NR11)NHR12이고, R11이 하이드로, 아세틸 또는 t-부톡시카보닐이고, R12가 아세틸 또는 t-부톡시카보닐인 화학식 I의 상응하는 화합물을 생성하거나; 또는
(bb) R3, R5또는 R6이 -NHC(NR11)NHR12이거나 또는 R4, R5또는 R8이 -CH2NHC(NR11)NHR12이고, R11이 하이드로, 아세틸 또는 t-부톡시카보닐이고, R12가 아세틸 또는 t-부톡시카보닐인 화학식 I의 화합물을 산과 반응시켜 R3, R5또는 R6이 -NHC(NH)NH2이거나 또는 R4, R5또는 R8이 -CH2NHC(NH)NH2인 화학식 I의 화합물을 생성하거나; 또는
(cc) R3, R5또는 R6이 아미노이거나 또는 R4, R5또는 R8이 아미노메틸인 화학식 I의 화합물을 적절한 아실화제 또는 그의 보호된 유도체로 아실화시키고, 이어서 필요한 경우 탈보호하여 R3, R5또는 R6이 -NHR10이거나 또는 R4, R5또는 R8이 -CH2NHR10이고, R10이 (C1-4)알카노일, 트리플루오로(C1-4)알카노일, 카바모일, (C1-4)알킬옥시카보닐, (C1-4)알킬카바모일, 디(C1-4)알킬카바모일, 아미노(C1-4)알카노일, (C1-4)알킬아미노(C1-4)알카노일, 디(C1-4)알킬아미노(C1-4)알카노일, 아로일 및 헤테로아로일로부터 선택되는 그룹(상기 아로일 또는 헤테로아로일은 임의로 (C1-4)알킬옥시, 시아노, 카복시 및 (C1-4)알킬옥시카보닐로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환체로 더 치환된다)인 화학식 I의 화합물을 생성하거나; 또는
(dd) R3, R5또는 R6이 아미노이거나 또는 R4, R5또는 R8이 아미노메틸인 화학식 I의 화합물을 (C1-4)알킬 이소시아네이트와 반응시켜 R3, R5또는 R6이 -NHR10이거나 또는 R4, R5또는 R8이 -CH2NHR10이고, R10이 (C1-4)알킬카바모일인 화학식 I의 화합물을 생성하거나; 또는
(ee) R3, R4및 R5가 각각 하이드로인 화학식 I의 화합물을 적절히 N,N-이치환된 메틸렌암모늄 염으로 알킬화시켜 R3및 R5가 각각 하이드로이고 R4가 디(C1-4)알킬아미노메틸, 피페리딘-1-일메틸 또는 모르폴린-4-일메틸인 화학식 I의 화합물을 생성하거나; 또는
(ff) R4가 하이드로이고 R3가 하이드로가 아닌 화학식 I의 화합물을 적절히 N,N-이 치환된 메틸렌암모늄 염으로 알킬화시켜 R5가 디(C1-4)알킬아미노메틸, 피페리딘-1-일메틸 또는 모르폴린-4-일메틸인 화학식 I의 상응하는 화합물을 생성하거나; 또는
(gg) R3이 하이드로인 화학식 I의 화합물을 티올 보호기로 보호하고, 적절히 N,N-이 치환된 메틸렌암모늄 염으로 알킬화시키고, 탈보호시켜 R3및 R4가 각각 하이드로이고 R5가 디(C1-4)알킬아미노메틸, 피페리딘-1-일메틸 또는 모르폴린-4-일메틸이거나 또는 R3가 하이드로이고 R4및 R5가 모두 디(C1-4)알킬아미노메틸, 피페리딘-1-일메틸 또는 모르폴린-4-일메틸인 화학식 I의 화합물을 생성하거나; 또는
(hh) R5또는 R4및 R5가 모두 카복시인 화학식 I의 화합물 또는 이들의 산 유도체를 적절한 아민 또는 티올과 반응시켜 R5또는 R4및 R5가 모두 1H-테트라졸-5-일-아미노카바모일, 2-(디메틸아미노)에틸카바모일, 4-메틸피페라진-1-일카보닐, 메틸설포닐아닐리노카보닐 또는2-(디메틸아미노)에틸머캅토카보닐인 화학식 I의 화합물을 생성하거나; 또는
(ii) R3, R6또는 R8이 하이드로인 화학식 I의 화합물을 (C1-4)알킬 아크릴레이트와 반응시켜 R3, R6또는 R8이 2-(C1-4)알킬옥시카보닐에틸인 화학식 I의 화합물을 생성하거나; 또는
(jj) R3, R4, R5, R6, R7또는 R8이 (C1-4)알킬옥시카보닐이거나 또는 (C1-4)알킬옥시카보닐 치환체로 더 치환되는 그룹인 화학식 I의 화합물을 가수분해시켜 R3, R4, R5, R6, R7또는 R8이 카복시 또는 카복시 치환체로 더 치환되는 그룹인 화학식 I의 화합물을 생성하거나; 또는
(kk) R3, R4, R5, R6, R7또는 R8이 카복시이거나 카복시 치환체로 더 치환되는 그룹인 화학식 I의 화합물을 아민화시켜 R3, R4, R5, R6, R7또는 R8이 카바모일 또는 카바모일 치환체로 더 치환되는 그룹인 화학식 I의 화합물을 생성하거나; 또는
(ll) R3, R4, R5, R6, R7또는 R8이 카복시 또는 카복시 그룹으로 더 치환되는 그룹인 화학식 I의 화합물을 (C1-4)알콜과 반응시켜 R3, R4, R5, R6, R7또는 R8이 (C1-4)알킬옥시카보닐 또는 (C1-4)알킬옥시카보닐 그룹으로 더 치환되는 그룹인 화학식 I의 화합물을 생성하거나; 또는
(mm) R1이 메톡시이고/이거나 또는 R3, R4, R5, R6, R7또는 R8이 아로일, 헤테로아로일, 아릴(C1-4)알킬 및 헤테로아릴(C1-4)알킬(여기서, 아로일, 헤테로아로일, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 2개의 메톡시 치환체로 더 치환된다)인 화학식 I의 화합물을 탈메틸화시켜 R1이 하이드록시이고/이거나 또는 R3, R4, R5, R6, R7또는 R8이 아로일, 헤테로아로일, 아릴(C1-4)알킬 및 헤테로아릴(C1-4)알킬(여기서, 아로일,헤테로아로일, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 2개의 하이드록시 치환체로 더 치환된다)인 화학식 I의 화합물을 생성하거나; 또는
(nn) R3, R5, R6또는 R8이 -NHR10이거나, 또는 R3, R5또는 R7이 -CH2NHR10(여기서, R10은 아로일, 헤테로아로일, 아릴(C1-4)알킬 및 헤테로아릴(C1-4)알킬(여기서, 아로일, 헤테로아로일, 아릴 및 헤테로아릴은 시아노 치환체로 더 치환된다)로부터 선택되는 화학식 I의 화합물을 하이드라조산 유도체와 반응시켜 R10이 아로일, 헤테로아로일, 아릴(C1-4)알킬 및 헤테로아릴(C1-4)알킬(여기서, 아로일, 헤테로아로일, 아릴 및 헤테로아릴은 1H-테트라졸-5-일 치환체로 더 치환된다)로부터 선택되는 화학식 I의 화합물을 생성하거나; 또는
(oo) 화학식 I의 화합물의 상응하는 비-염 형태를 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 산 또는 염기와 반응시켜 약학적으로 허용가능한 염을 생성하거나; 또는
(pp) 화학식 I의 화합물의 상응하는 산 부가염 또는 염기 부가염의 형태를 적합한 염기 또는 산과 각각 반응시켜 유리 산 또는 유리 염기를 생성하거나; 또는
(qq) 화학식 I의 화합물의 입체이성체의 혼합물을 분리하여 단일의 입체이성체를 생성한다.
일반식 3의 화합물:
n이 1이고, 아민이 β-위치에 결합된 일반식 3의 화합물의 각 (S)-에난티오머로서의 바람직한 제조 방법은 하기 반응식 X에 도시한다:
[반응식 X]
상기식에서, 각 t 및 R1은 상기 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
n이 1이고, 아민이 β-위치에 결합된 일반식 3의 화합물은 일반식 29의 화합물을 가수분해하여 각 (S)-에난티오머(일반식 3(a))로서 제조할 수 있다. 상기 가수분해는 적합한 용매, 전형적으로는 알콜(예컨대, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올), 바람직하게는 메탄올중에서 수성 염기(예컨대, 수산화리튬 1수화물, 수산화나트륨, 수산화알륨, 탄산칼륨 등, 바람직하게는 수산화리튬 1수화물)를 사용하여 25 내지 100℃, 바람직하게는 환류온도에서 0.5 내지 5 시간동안 수행할수 있다.
일반식 29의 화합물은 일반식 30의 화합물을 가수소분해하여 제조한다. 상기 가수소분해는 (i) 일반식 30의 화합물을 수소화하여 상응하는 1-나프톨로의 전환이 완료될 때까지 수소화를 수행하고, (ii) 황산을 첨가하고, 수소화반응을 계속하여 일반식 29의 화합물을 생성하는 두 단계 공정으로 성취할 수 있다. 일반식 30의 화합물의 1-나프톨로의 수소화는 적절한 촉매(예컨대, 펄먼 촉매, 탄소상 팔라듐 등, 바람직하게는 펄먼 촉매)의 존재하에서 아세트산 또는 트리플루오로아세트산(TFA), 바람직하게는 아세트산내에서 1 내지 130 psig의 압력 및 10 내지 30℃의 온도에서 0.5 내지 4시간동안 수행한다. 1-나프톨의 수소화반응은 황산 또는 과염소산 1 내지 10 당량, 바람직하게는 4 내지 6 당량을 첨가하고, 동일한 조건하에서 3 내지 120 시간동안 수소화반응을 유지시켜 수행한다. 이와는 달리, 가수소분해반응은 화합물 30을 황산 또는 아세트산중의 과염소산내의 적당한 촉매의 존재하에서 수소화시킴을 포함하는 1 단계 공정으로 수행한다. 단일 공정 가수소분해는 1 내지 130 psig의 압력 및 10내지 30℃의 온도에서 3 내지 120 시간동안 수행한다.
일반식 30의 화합물은 일반식 31의 화합물을 분자내 프리델-크래프트 반응시켜 제조한다. 상기 반응은 일반식 31의 화합물을 상응하는 산 염화물로 전환시키고, 상기 산 염화물을 적절한 루이스 산(예컨대, 염화암모늄, 불화수소 등, 바람직하게는 염화암모늄)으로 처리하여 일반식 30의 화합물을 생성하므로써 수행한다. 산 염화물로의 전환은 메틸렌 클로라이드중의 적절한 염화제(예컨대, 5염화인, 염화티오닐, 염화옥살릴 등, 바람직하게는 5염화인)를 사용하여 0 내지 10℃, 바람직하게는 5 내지 10℃에서 0.5 내지 2 시간동안 수행할 수 있다. 루이스산으로의 처리 및 이로인한 폐환반응은 0 내지 10℃, 바람직하게는 5 내지 10℃에 서 1 내지 3 시간동안 수행한다. 바람직하게는, 조 생성물을 메탄올/물 또는 이소프로판올/물 혼합물로부터 재결정하여 분리하고; 이어서 필요한 경우 톨루엔/헵탄 혼합물로부터 제결정한다.
일반식 31의 화합물은 일반식 32의 화합물을 가수소분해시켜 제조한다. 상기 가수소분해반응은 적절한 촉매(예컨대, 탄소상 20% 수산화팔라듐(펄먼 촉매), 탄소상 파라듐 등, 바람직하게는 펄먼 촉매) 및 빙초산내 황산 1 내지 5 당량, 바람직하게는 1.5 내지 2 당량의 존재하에서 1 내지 60 psig의 압력 및 5 내지 30℃의 온도에서 2 내지 48 시간동안 수소화시켜 수행한다.
일반식 32의 화합물은 선택적으로 치환된 벤젠을 N-(트리플루오로아세틸)-L-아스파트산 무수물로 프리델-크래프트 알킬화 반응을 시키므로써 제조한다. 상기 알킬화는 적합한 용매(예컨대, 메틸렌 클로라이드 등, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드)내에서 루이스산(예컨대, 염화알루미늄, 염화주석,불소화수소 등, 바람직하게는 염화알루미늄)의 존재하에서 25 내지 40℃, 바람직하게는 환류온도에서 2 내지 5 시간동안 수행한다.
N-(트리플루오로아세틸)-L-아스파트산 무수물은 L-아스파트산을 트리플루오로아세트산 무수물(TFAA)와 반응시켜 제조한다. 상기 반응은 발열반응이므로, 100 g 이상의 반응물을 사용할 때는 열을 방출할 수 있는 조건하에서 수행해야 한다. 예를 들어, 상기 반응을 수행하는 편리한 방법은 TFAA 2 내지 4 당량, 바람직하게는 2.3 내지 2.5 당량을 30 내지 40℃, 바람직하게는 환류온도로 가열하고, 이어서 1 당량의 L-아스파트산을 반응이 용이하게 진행하나 반응에 의해 발생되는 열이 환류에 의해 분산될 수 있는 속도로 첨가하는 것이다. L-아스파트산을 TFA중의 용액으로서 TFAA에 30 내지 60분동안 첨가하는 것이 바람직하다.
L-아스파트산 대신에 D-아스파트산을 사용하는 것을 제외하고는 상기 반응식 XIII을 수행하여, 일반식 3(a)의 화합물의 (R)-에난티오머를 제조할 수 있다. 상기 반응식 XII에 대한 반응 단계의 보다 상세한 설명은 실시예 6에 제공된다.
일반식 6의 화합물:
일반식 6의 화합물은 상응하는 일반식 7의 화합물을 환원시키므로써 제조할 수 있다. 상기 환원반응은 적합한 용매, 전형적으로는 알콜(예컨대, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 적합한 용매의 알콜의 적당한 혼합물 등)내에서 수소화붕소나트륨 또는 적합한 용매(예컨대, 디에틸에테르, THF, 1,2-디메톡시에탄, 적합한 용매의 임의의 적당한 혼합물 등)내에서 리튬알루미늄 하이드라이드와 같은 화학적 환원제를 사용하여 0 내지 80℃에서 1 내지 2 시간동안 수행한다(보다 상세한 설명은 실시예 1 참조).
n이 0 또는 1이고 하이드록시가 β-위치에 결합된 일반식 6의 화합물의 다른 제조방법을 하기 반응식 XI에 도시한다:
[반응식 XI]
상기식에서, n은 0 또는 1이고, t 및 R1은 상기 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
n이 0 또는 1이고 하이드록시가 β-위치에 결합된 일반식 6의 화합물(일반식 6(b))은 일반식 34의 화합물을 3-클로로퍼옥시벤조산(m-CPBA)과 반응시켜 일반식 33의 에폭사이드를 생성하고, 이어서 상기 에폭사이드를 환원하여 상응하는 β-알콜을 생성하므로써 제조할 수 있다. m-CPBA와의 반응은 적합한 용매(예컨대, 벤젠, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 적합한 용매의 임의의 적당한 혼합물 등)내에서 0 내지 20℃, 바람직하게는 약 0℃에서 0.5 내지 5 시간동안 수행한다. 에폭사이드의 환원반응은 적합한 용매(예컨대, 에틸아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 적합한 용매의 임의의 적당한 혼합물 등)내에서 접촉 수소화(예컨대, H2, 탄소상 10% 팔라듐 등)에의해 수행할 수 있다.
일반식 34의 화합물은 일반식 6(a)의 α-알콜을 적합한 용매(예컨대, 벤젠,톨루엔, 디클로로에탄, 메틸렌 클로라이드 등)중에서 p-톨루엔설폰산을 사용하여 20 내지 110℃, 전형적으로는 60 내지 100℃, 바람직하게는 약 80℃에서 1 내지 5 시간동안 수행한다. 본 문단 및 상기 문단에 개시된 반응 단계에 대한 상세한 설명은 실시예2에 제공된다.
화학식 I의 화합물은 출발물질의 각 입체이성체로부터 이들의 각 입체이성체로서 제조할 수 있다. 출발물질은 상기 기술된 분해 방법 또는 당해분야의 숙련인에게 공지된 임의의 방법에 의해 각 입체이성체로서 제조할 수 있다. 예를 들어, 일반식 6의 화합물은 적합한 효소(예컨대, 돼지 췌장 리파아제, 칸디다 실린드라세아, 판크레아틴 등)를 사용하여 동력학적 효소 분해에 의해 각 입체이성체로서 제조할 수 있다.
이와는 달리, 화학식 I의 화합물을 제조하는 공정중의 특정 출발물질은 키랄 합성에 의해 그들의 각 입체이성체로서 제조할 수 있다. 예를 들어, 일반식 6의 화합물은 상응하는 일반식 7의 화합물을 키랄 환원시켜 그들의 각 입체이성체로서 제조할 수 있다. 하이드록시가 α-위치에 결합된 일반식 6의 화합물은 일반식 7의 상응 화합물을 THF중의 (S)-1-아자-2-보로-3-옥소-4,4-디페닐[3.3.0]비사이클로옥탄의 존재하에서 보로하이드라이드로 환원시켜 (R)-에난티오머로서 제조할 수 있다. 이와 유사하게, (S)-에난티오머는 (R)-1-아자-2-보로-3-옥소-4,4-디페닐[3.3.0]비사이클로옥탄의 존재하에서 일반식 7의 화합물을 환원시키므로써 제조할 수 있다.
하이드록시가 β-위치에 결합된 일반식 6의 화합물은 (1R, 2S)-N-메틸에페드린 및 2-에틸아미노피리딘의 존재하에서 일반식 7의 상응 화합물을 리튬 알루미늄하이드라이드로 환원시켜 제조할 수 있다. 이와 유사하게, (S)-에난티오머는 (1R, 2S)-N-메틸에페드린 및 2-에틸아미노피리딘의 존재하에서 일반식 7의 화합물을 환원시켜 제조할 수 있다.
일반식 7의 화합물:
일반식 7의 화합물은 상업적으로 구입하거나 또는 당해분야의 숙련인에 위해 용이하게 제조될 수 있다. 예를 들어, 일반식 7의 적합한 화합물은 일반식 6의 이용가능한 화합물을 산화시키므로써 제조할 수 있다. 일반식 6의 화합물의 산화는 적합한 용매(예컨대, THF, 메틸렌 클로라이드 중)중에서 적절한 산화제(예컨대, 데스-마틴 시약)를 사용하여 수행할 수 있다.
n이 0 또는 1이고, 옥소가 α-위치에 결합된 일반식 7의 화합물을 하기 반응식 XII에 도시한다:
[반응식 XII]
상기식에서, n은 0 또는 1이고, t 및 R1은 상기 화학식 I에서 정의한 바와같다.
n이 0 또는 1이고, 옥소가 α-위치에 결합된 일반식 7의 화합물(일반식 7(a))은 적합한 용매(예컨대, 메틸렌 클로라이드, 이황화탄소, 니트로벤젠, 적합한 용매의 임의의 적당한 혼합물 등)중에서 일반식 35의 화합물을 루이스산(예컨대, 염화알루미늄, 브롬화알루미늄, 삼불화붕소, 불화수소 등)과 반응시켜 제조할 수 있다. 상기 반응은 이황화탄소의 존재하에서 20 내지 45℃, 전형적으로는 30 내지 45℃, 바람직하게는 약 45℃에서 1 내지 8시간동안 수행한다.
일반식 35의 화합물은 적합한 용매(예컨대, 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 적합한 용매의 임의의 적당한 혼합물 등)중에서 20 내지 40℃, 전형적으로는 10 내지 30℃, 바람직하게는 약 20℃에서 2 내지 18시간동안 일반식 36의 화합물을 염소화제(예컨대, 옥살릴 클로라이드, 티노일클로라이드, 오염화인 등, 바람직하게는 옥살릴클로라이드)와 반응시켜 제조할 수 있다. 본 문단 및 상기 문단에 개시한 반응 단계에 대한 상세한 설명은 실시예 1에 제공된다.
n이 0인 일반식 36의 화합물은 적합한 용매(예컨대, DMF, 디메틸아세트아미드, DMPU, 적합한 용매의 임의의 적당한 혼합물 등)중에서 선택적으로 치환된 브로모- 또는 요로도벤젠과 에틸아크릴레이트를 반응시킨 후 환원시키고 가수분해하여 제조할 수 있다. 에틸아크릴레이트와의 반응은 적합한 팔라듐 촉매(예컨대, 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 클로라이드)의 존재하에서 70 내지 110℃, 전형적으로는 80 내지 100℃, 바람직하게는 약 90℃에서 4 내지 72 시간동안 수행한다. 상기 환원 반응은 표준 조건하에서 접촉 수소화에 의해 수행할 수 있다. 상기 가수분해는 적합한 용매(예컨대, 에탄올중의 수성 수산화나트륨, 디옥산중의 수성 황산 등)중에서 수성 염기를 사용하여 수행할 수 있다.
이와 유사하게, n이 1인 일반식 36의 화합물은 선택적으로 적합한 용매(예컨대, DMF 및 트리에틸아민 등)중에서 치환된 브로모- 또는 요오도벤젠을 3-부탄-1-올과 반응시키고, 환원시키고, 산화시켜 제조할 수 있다. 3-부틴-1-울과의 반응은 적합한 팔라듐 촉매(예컨대, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드)의 존재하에서 80 내지 90℃, 바람직하게는 약 85℃에서 4 내지 24 시간동안 수행한다. 산화반응은 적합한 산화제(예컨대, 이크롬산(VI)칼륨, 과망간산칼륨 등)를 사용하여 수행할 수 있다.
n이 1이고 옥소가 β-위치에 결합된 일반식 7의 화합물의 제조방법을 하기 반응식 XIII에 도시한다:
[반응식 XIII]
상기식에서, 각 t 및 R1은 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
n이 1이고 옥소가 β-위치에 결합된 일반식 7의 화합물(일반식 7(b))은 일반식 38의 화합물을 상응하는 산 염화물(일반식 37)로 전환시키고, 상기 산 염화물을 루이스산(예컨대, 염화알루미늄, 삼불화붕소, 브롬화알루미늄 등)의 존재하에서 에틸렌과 반응시켜 제조할 수 있다. 산 염화물로의 전환은 적합한 용매(예컨대, 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 적합한 용매의 임의의 적당한 혼합물 등)중에서 적절한 염화제(예컨대, 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 오염화인 등)를 사용하여 20 내지 40℃, 전형적으로는 20 내지 30℃, 바람직하게는 약 20℃에서 2 내지 18 시간동안 수행한다. 에틸렌과의 반응은 적합한 용매(예컨대, 메틸렌 클로라이드, 이황화탄소, 적합한 용매의 임의의 적당한 혼합물 등)중에서 반응 혼합물이 -40℃ 미만, 바람직하게는 -60℃ 미만을 유지하기에 충분한 속도로 루이스산에 산 염화물을 첨가하고, -78 내지 -40℃, 전형적으로는 -60 내지 -78℃, 바람직하게는 약 -78℃에서 상기 혼합물을 에틸렌 기체로 0.1 내지 0.5 시간동안 버블링시켜 수행한다.
n이 2이고 옥소가 β-위치에 결합된 일반식 7의 화합물의 제조 방법을 하기 반응식 XIV에 도시한다:
[반응식 XIV]
상기식에서, 각 t 및 R1은 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
n이 2이고 옥소가 β-위치에 결합된 일반식 7의 화합물은 적합한 용매(예컨대, 아세트산-물, 트리플루오로아세트산-물, 아세트산-에탄올 등)중에서 일반식 39의 화합물을 아질산나트륨과 반응시켜 제조할 수 있다. 상기 반응은 -15 내지 20℃, 전형적으로는 -10 내지 0℃, 바람직하게는 약 0℃에서 1 내지 18 시간동안 수행한다.
일반식 39의 화합물은 일반식 7(c)의 화합물을 트리메틸실릴 시아나이드(TMSCN) 및 염화아연으로 적합한 용매(예컨대, 메틸렌 클로라이드, 적합한 용매의 임의의 적당한 혼합물 등)중에서 반응시켜 일반식 40의 화합물을 생성한 후 환원시켜 제조한다. TMSCN과의 반응은 0 내지 20℃, 전형적으로는 10 내지 20℃, 바람직하게는 약 20℃에서 1 내지 18시간동안 수행한다. 상기 환원은 적합한 용매중에서 화학적 환원제를 사용하여 수행한다. 본 문단 및 상기 문단에 개시된반응 단계에 대한 상세한 설명은 실시예 4에 제공된다.
n이 2이고 옥소가 γ-위치에 결합된 일반식 7의 화합물의 제조 방법을 하기 반응식 XV에 도시한다:
[반응식 XV]
상기식에서, 각 t 및 R1은 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
n이 2이고 옥소가 γ-위치에 결합된 일반식 7의 화합물(일반식 7(e))은 일반식 42의 화합물을 에톡시화나트륨으로 처리하여 폐환반응을 수행하고 일반식 41의 화합물을 수득한 후, 일반식 41의 화합물을 가수분해하여 상응하는 산을 생성하고 상기 산을 탈카복시화시키므로써 제조할 수 있다. 에톡시화나트륨과의 반응 및 이로인한 폐환반응은 적합한 용매(예컨대, 톨루엔, 에탄올, 적합한 용매의 임의의 적당한 혼합물등)중에서 80 내지 110℃, 전형적으로는 90 내지 110℃, 바람직하게는 약 100℃에서 수행한다. 가수분해는 수성 염기 또는 산중에서 가열하므로써 수행한다. 탈카복시화반응은 80 내지 125℃, 전형적으로는 90 내지 110℃, 바람직하게는약 100℃에서 4시간동안 수행한다. 일반식 42의 화합물은 일반식 43의 화합물을 환원시켜 제조할 수 있다. 상기 환원반응은 접촉 수소화(예컨대, H2, 탄소상 팔라듐 등)에 의해 수행할 수 있다.
일반식 43의 화합물은 선택적으로 치환된 디브로모 또는 디요오도 벤젠을 에틸아크릴레이트와 반응시키므로써 제조할 수 있다. 에틸아크릴레이트와의 반응은 적합한 용매(예컨대, DMF, 적합한 용매의 임의의 적당한 혼합물 등)중에서 적합한 팔라듐 촉매(예컨대, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 등)의 존재하에서 75 내지 130℃, 전형적으로는 85 내지 105℃, 바람직하게는 약 95℃에서 72 내지 168 시간동안 수행한다. 본 문단 및 상기 문단에 개시된 반응 단계에 대한 상세한 설명은 실시예 5에 제공된다.
화학식 II의 화합물의 제조방법:
R18이 일반식 (d)의 그룹이고 R21이 -CH2NR25R26인 화학식 II의 화합물의 제조방법을 하기 반응식 XVI에 도시한다:
[반응식 XVI]
상기식에서, 각 n, t, R1, R25및 R26은 상기 화학식 II에서 정의한 바와 같다.
R18이 일반식 (d)의 그룹이고 R21이 -CH2NR25R26인 화학식 II의 화합물은 적합한 용매(예컨대, DMF, 메틸렌 클로라이드, THF, 적합한 용매의 임의의 적당한 혼합물등)중에서 R5가 -CH2NR25인 화학식 I(a)의 화합물을 L-아미노산의 보호된 유도체와 반응시킨 후 존재하는 모든 보호기를 제거하므로써 제조할 수 있다. L-아미노산과의 반응은 비-친핵성 염기(예컨대, DIEA, N,N-디사이클로헥실메틸아민 등) 및 펩타이드 커플링제(예컨대, PyBOP, 벤조트리아졸-1-일옥시(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트, N,N-디사이클로헥실카보디이미드, 브로모트리스(피롤리딘-1-일)포수포늄 헥사플루오로포스페이트 등)의 존재하에서 20내지 80℃, 바람직하게는 약 20℃에서 8 내지 24 시간동안 수행한다(상세한 설명은 실시예 51 참조).
보호된 L-아미노산은 적합한 L-아미노산을 적합한 보호기(예컨대, 디-t-부틸디카보네이트, 9-플루오레닐메틸숙신이미딜카보네이트 등)와 반응시켜 제조한다. 예를 들어, L-라이신의 보호된 유도체는 적합한 용매(예컨대, THF, DMF, 적합한 용매의 임의의 적당한 혼합물 등)중에서 L-라이신을 디-t-부틸디카보네이트와 반응시켜 제조한다. 상기 반응은 0 내지 20℃, 바람직하게는 약 20℃에서 8 내지 48 시간동안 수행한다. 보호기의 제거는 적합한 용매(예컨대, 에틸아세테이트, 1,2-디메톡시에탄, 적합한 용매의 임의의 적당한 혼합물 등)중에서 산 가수분해(예컨대, 15% 염화수소)에 의해 수행할 수 있다. 9-플루오레닐메톡시카보닐 보호기는 DMF중의 피페리딘으로 제거할 수 있다. 카보벤질옥시 보호기는 탄소상 팔라듐으로 수소화시키므로써 제거할 수 있다.
상기와 유사하게, R18이 일반식 (d)의 그룹이고, R20이 -CH2NR25R26인 화학식 II의 화합물은 R4가 -CH2NR25인 화학식 I(a)의 화합물로부터 제조한다. R18이 일반식 (d)의 그룹이고, R21이 -NR25R26인 화학식 II의 화합물은 R5가 -NHR25인 화학식 I(a)의 화합물로부터 제조한다. R18이 일반식 (e)의 그룹이고, R23이 -CH2NR25R26인 화학식 II의 화합물은 R7이 -CH2NHR25인 화학식 I(b)의 화합물로부터 제조한다. R18이 일반식 (d)의 그룹이고, R19가 -NR25R26인 화학식 II의 화합물은 R3이 -NHR25인 화학식 I(a)의 화합물로부터 제조한다. R18이 일반식 (f)의 그룹이고, R15가 -NR25R26인 화학식 II의 화합물은 R8이 -NHR25인 화학식 I(c)의 화합물로부터 제조한다.
화학식 III의 화합물의 제조방법:
R27이 일반식 (g)의 그룹인 화학식 III의 화합물의 제조 방법을 하기 반응식 XVII에 도시한다:
[반응식 XVII]
상기식에서, 각 n, t, R1및 R28은 화학식 III에서 정의한 바와 같다.
R27이 일반식 (g)의 그룹인 화학식 III의 화합물(일반식 46)은 적합한 용매(예컨대, 에틸아세테이트, 에틸렌디클로라이드, THF, 적합한 용매의 임의의 적당한 혼합물등)중에서 R3가 하이드로인 일반식 I(a)의 화합물을 일반식 47의 화합물과 반응시킨 후 모든 존재하는 보호기를 제거하여 제조할 수 있다. 일반식 47의 화합물과의 반응은 20 내지 110℃, 바람직하게는 약 80℃에서 1 내지 4 시간동안 수행한다.
일반식 47의 화합물은 일반식 X-SR28(여기서, X는 할로이다)의 화합물 또는 그의 보호된 유도체를 적합한 용매(예컨대, 에틸렌디클로라이드, 사염화탄소, 1,1,1,2-테트라클로로에탄 등)중에서 포타슘 프탈이미드와 반응시키므로써 제조할 수 있다. 상기 반응은 -30 내지 20℃, 바람직하게는 약 -20℃에서 1 내지 3 시간동안 수행한다. 일반식 X-SR28의 화합물은 당해분야의 숙련인에 의해 용이하게 제조될 수 있다. 예를 들어, 일반식 X-SR28(여기서, X는 브로모이고, R28은 2-t-부톡시카보닐-2-(t-부톡시카보닐아미노)에틸이다)인 화합물은 N-(t-부톡시카보닐)시스테인을 적합한 용매(예컨대, 디클로로에탄 등)중에서 브롬과 반응시켜 제조할 수 있다. 상기 반응은 -40 내지 20℃, 바람직하게는 약 -23℃에서 1 내지 3 시간동안 수행한다. 상기 반응식 XVII에 의해 개시된 반응 단계의 상세한 설명은 실시예 52에 제공된다.
상기와 유사하게, R27이 일반식 (h)의 그룹인 화학식 III의 화합물은 일반식 I(b)의 화합물로부터 제조된다. R27이 일반식 (i)인 화학식 III의 화합물은 R8이 하이드로인 일반식 1(c)의 화합물로부터 제조된다.
실시예 1
5,6-디플루오로-1-하이드록시인단
하기는 n이 0이고, t가 2이고, R1이 플루오로인 일반식 6의 화합물의 제조방법이다.
3-(3,4-디플루오로페닐)프로피온산(80.0 g, 0.43 mol)을 3 방울의 DMF 및 350 ml의 메틸렌 클로라이드중에 용해시켰다. 옥살릴 클로라이드(75 ml, 0.860 mol)를 첨가하고, 혼합물을 질소하에서 실온에서 약 3시간동안 교반하였다. 증발에 의해 과량의 옥살릴 클로라이드를 제거하고, 잔사를 200 ml의 사염화탄소와 함께 2회 공증발시켜 95.0 g의 오일상태의 잔사를 수득하였다.
염화알루미늄(200 g)을 800 ml의 이황하탄소내에 현탁시키고, 현탁액을 0℃로 냉각시켰다. 300 ml의 이황화탄소내의 잔사 용액을 상기 현탁액에 20분동안 첨가하고, 혼합물을 4시간동안 환류시키면서 교반하였다. 상기 혼합물을 2 kg의 분쇄 얼음에 부어넣고, 수성층을 에틸아세테이트(3 × 300 ml)로 추출하였다. 이황화탄소 층 및 에틸아세테이트 추출물 모두를 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 모았다. 용매를 증발에 의해 제거하고, 잔사를 이소프로필 에테르로부터 재결정하여 고체 상태의 5,6-디플루오로인단-1-온 54.3 g을 수득하였다. 모액을 실리카겔(용출: 10%에틸아세테이트/헥산) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5,6-디플루오로인단-1-온 5.2 g을 수득하였다.
5,6-디플루오로인단-1-온(59.3 g, 0.353 mol)을 1ℓ의 에탄올에 용해시키고, 소디움 보로하이드라이드(6.68 g, 0.176 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 48 시간동안 교반시키고, 에탄올을 감압하에서 증발로 제거하였다. 잔사를 디에틸에테르와 물 사이에 분배시키고, 혼합물을 1N 염산으로 산성화시켰다. 혼합물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 증발시켜 오일 상태의 5,6-디플루오로-1-하이드록시인단(59.6 g)을 수득하였다.
3-(3,4-디플루오로페닐)프로피온산 대신 다른 출발물질을 사용하고, 실시예 1과 같이 수행하여 일반식 6의 하기 화합물들을 제조하였다:
3-(3,5-디플루오로페닐)프로피온산으로 대체하여 5,7-디플루오로-1-하이드록시-인단(융점: 102-103℃)을 수득;
4-(2,4-디플루오로페닐)부티르산으로 대체하여 오일 상태의 5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-1-하이드록시나프탈렌을 수득;
4-(3,4-디플루오로페닐)부티르산으로 대체하여 오일 상태의 6,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-1-하이드록시나프탈렌을 수득;
4-(4-플루오로페닐)부티르산으로 대체하여 오일 상태의 7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-1-하이드록시나프탈렌을 수득;
4-(3-플루오로페닐)부티르산으로 대체하여 오일 상태의 6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-1-하이드록시나프탈렌을 수득;
4-(3,5-디플루오로페닐)부티르산으로 대체하여 6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-1-하이드록시나프탈렌(융점: 102-103℃)을 수득하였다.
실시예 2
5,6-디플루오로-2-하이드록시인단
하기는 n이 0이고, t가 2이고 R1이 5- 도는 6-번 위치에서 플루오로인 일반식 6의 화합물의 제조방법이다.
실시예 1에서 제조된 5,6-디플루오로-1-하이드록시인단(59.8 g, 356 mmol)을 600 ml의 벤젠에 용해시키고, p-톨루엔설폰산 1수화물(3.36 g, 17.66 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 120℃로 가열하고, 약 2 시간동안 증류하고, 냉각시켰다. 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하고 벤젠 층을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 벤젠 층을 여과하고, 여과 잔사를 디에틸에테르로 세척하였다.
벤젠/디에틸에테르 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 15분동안 m-CPBA(75.5 g, 0.35 mol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간동안 교반하였다. 디에틸에테르를 회전증발기상에서 제거하고, 메틸렌 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 2시간동안 교반하였다. 추가의 m-CPBA(30.0 g, 0.14 mol)를 첨가하고, 혼합물을 2 시간동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 150 ml 물중의 요오드화칼륨(45 g)을 첨가하였다. 혼합물을 약 15분동안 교반하고, 150 ml 물중의 티오황산나트륨(40 g)을 첨가하였다. 쿠겔로어 증류(비점 60-90℃[0.1 mm])를하여 불순한 1,2-에폭시-5,6-디플루오로인단 30 g을 오일로서 수득하였다.
불순한 1,2-에폭시-5,6-디플루오로인단을 100 ml의 에탄올에 용해시키고, 탄소상 10% 팔라듐(450 mg)으로 15 시간동안 수소화시켰다. 혼합물을 여과하고, 증발시켜 5,6-디플루오로-2-하이드록시인단(2.7Z g, 15.0 mmol)(융점: 57-58℃)을 수득하였다. 5,6-디플루오로-1-하이드록시인단 대신 다른 출발물질을 사용하여 실시예 2와 같이 수행하여 하기 일반식 6의 화합물을 제조하였다:
5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-1-하이드록시나프탈렌으로 대체하여 5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-2-하이드록시나프탈렌(융점: 93-94℃)을 수득;
4,6-디플루오로-하이드록시인단으로 대체하여 4,6-디플루오로-2-하이드록시인단(융점: 52-56℃)을 수득;
6,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-2-하이드록시나프탈렌으로 대체하여 오일상태의 6,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-2-하이드록시나프탈렌을 수득;
6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-1-하이드록시나프탈렌으로 대체하여 6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-2-하이드록시나프탈렌을 수득하였다.
실시예 3
(R)-5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-2-하이드록시나프탈렌
t가 2이고, R1이 5- 및 7-번 위치에서 플루오로인 일반식 6의 화합물의 제조방법이다.
3,5-디플루오로페닐아세트산(100 g, 0.58 mmol) 및 티오닐 클로라이드(113.7 M, 100 ml, 1.37 mol)의 혼합물을 실온에서 15시간동안 교반하였다. 증발시켜 3,5-디플루오로페닐아세틸 클로라이드를 오일상태의 잔사로 수득하였다. 1ℓ의 메틸렌 클로라이드중의 염화알루미늄(154 g, 1.16 mmol)의 교반된 현탁액을 -65℃로 냉각시키고, 200 ml의 메틸렌 클로라이드중의 산 염화물을 반응온도가 -60℃를 넘지 않도록 적가하였다. 에틸렌 기체를 현탁액을 통해 -65℃에서 10분동안 빠른 속도로 버블링시켰다. 반응 혼합물을 2 시간동안 0℃로 가온시키고, 이어서 -10℃로 냉각시키고, 500 ml의 물로 처리하였다. 유기층을 분리하고, 100 ml의 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 상기 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에서 농축하였다. 잔사를 진공하에서 증류하여(비점 90-110℃[0.1 내지 0.7 mm]) 등명한 증류액을 수득하였다. 재증류(비점 100-105℃[0.3 mm])하여 백색 고체로서의 5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-온(73.56 g, 0.342 mol)(융점: 46℃)을 수득하였다.
1.2 ℓ의 무수 디에틸에테르중의 (1R, 2S)-N-메틸에페드린(81.3 g, 0.454 mol)의 용액을 45분동안 리튬알루미늄 하이드라이드(디에틸에테르중의 1.0M, 416ml, 0.416 mol)에 첨가하였다. 혼합물을 1 시간동안 환류하에서 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 100 ml의 무수 디에틸에테르중의 2-에틸아미노피리딘(110.7 g, 0.907 mol)의 용액을 45분동안 첨가하였다. 혼합물을 1시간동안 환류하에 가열하고, 이어서 -65℃로 냉각시켰다. 반응 온도가 -60℃를 넘지않도록 100 ml의 디에틸테에르중의 5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-온(23.0 g, 0.107 mol) 용액을 적가하였다. 반응 온도가 -60℃가 넘지 않도록 혼합물을 3 시간동안 -65℃ 내지 -68℃에서 교반하였다. 혼합물을 -65 내지 -68℃에서 10분동안 교반하고, -20℃로 가온하고, 반응 온도가 35℃를 넘지않도록 3N 염산 3.0ℓ를 첨가하였다. 디에틸에테르 층을 분리하고, 200 ml의 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에서 농축하였다. 20 ml의 디에틸에테르 및 200 ml의 헥산으로부터 결정화시키고, 진공하에서 건조시켜 (R)-5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-2-하이드록시나프탈렌(10.87 g, 0.05 mol)(융점: 85℃)을 수득하였다. [α]D 25=+36.03° (c=1.59, CHCl3).
3,5-디플루오로페닐아세트산 대신에 다른 출발물질을 사용하여 실시예 3과 같이 ㅈ행하여 하기 일반식 6의 화합물들을 제조하였다:
3-플루오로페닐아세트산으로 대체하여 (R)-7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-2-하이드록시나프탈렌을 수득, 융점: 59-61℃, [α]D 25=+48.8° (c=2.0, CHCl3);
4-플루오로폐닐아세트산으로 대체하여 (R)-6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-2-하이드록시나프탈렌을 수득, [α]D 25=+49.2° (c=1.84, CHCl3);
페닐아세트산으로 대체하여 오일 상태의 (R)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-하이드록시나프탈렌을 수득, [α]D 25=+62.2° (c=1.6, CHCl3);
1,3-디플루오로페닐아세트산으로 대체하여 (R)-6,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-2-하이드록시나프탈렌을 수득하였다. 융점: 88-92℃, [α]D 25=+39.0° (c=2.2, CHCl3).
(1S, 2R)-N-메틸에페드린 대신 (1R, 2S)-N-메틸에페드린을 사용하여 실시예 3과 같이 수행하여 (S)-5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-2-하이드록시나프탈렌(융점: 84-85℃,[α]D 25=+37.4° (c=2.6, CHCl3))을 수득하였다.
3,5-디플루오로페닐아세트산 대신 다른 출발물질을 사용하고 (1R, 2S)-N-메틸에페드린 또는 2-에틸아미노피리딘을 사용하지 않고 환원시켜 실시예 3과 같이 수행하여 하기 일반식 3의 화합물들을 제조하였다:
4-브로모페닐아세트산으로 대체하여 오일 상태의 6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-2-하이드록시나프탈렌을 수득;
4-클로로페닐아세트산으로 대체하여 오일 상태의 6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-2-하이드록시나프탈렌을 수득;
3-클로로페닐아세트산으로 대체하여 7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-2-하이드록시나프탈렌을 수득, 융점: 79-81℃;
3,5-디클로로페닐아세트산으로 대체하여 5,7-디클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-2-하이드록시나프탈렌을 수득, 융점: 84-86℃;
3,5-디플루오로페닐아세트산으로 대체하여 5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-2-하이드록시나프탈렌을 수득;
3,4-디플루오로페닐아세트산으로 대체하여 6,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-2-하이드록시나프탈렌을 수득;
3,4-디클로로페닐아세트산으로 대체하여 6,7-디클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-2-하이드록시나프탈렌을 수득, 융점: 103-105℃;
4-플루오로페닐아세트산으로 대체하여 6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-2-하이드록시나프탈렌을 수득하였다.
실시예 4
1,3-디플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐
하기는 t가 2이고, R1이 1- 및 3-번 위치에서 플루오로인 일반식 6의 화합물의 제조방법이다.
5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-온(4.0 g, 22.0 mmol), 요오드화아연(22.0 mg, 68.9 mmol) 및 트리메틸실릴 시아나이드(3.23 ml, 24.2 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에서 실온에서 18 시간동안 교반하였다. TMSCN을 감압하에서 증발시키고, 잔사(6.13 g)를 45 ml의 무수 디에틸에테르에 용해시켰다. 온화한 환류를 유지하는 속도로 디에틸에테르중의 리튬 알루미늄 하이드라이드(1.0M, 24.2 ml, 24.2 mmol)를 상기 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하고, 0.84 ml의 물, 0.84 ml의 15% 수산화나트륨 및 1.63 ml의 추가의 물을 연속적으로 첨가하였다. 수성 층을 10분동안 교반하고, 여과하고, 디에틸에테르로 추출하였다. 모은 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 농축시켜 4.21 g의 잔사를 수득하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(용출: 10% 메탄올/메틸렌 클로라이드)로 정제하여 1-아미노메틸-5,7-디플루오로-1-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(3.67 g, 17.2 mmol)을 수득하였다.
8 ml의 아세트산 및 20 ml의 물중의 1-아미노메틸-5,7-디플루오로-1-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌(3.58 g, 16.8 mmol) 및 질산나트륨(2.32 g, 33.6 mmol)의 혼합물을 -5℃로 가열하고, 이어서 실온으로 가온시키고, 18 시간동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 제거하고, 3.14 g의 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(용출: 50% 헥산/메틸렌 클로라이드)로 정제하여 1.8 g의 잔사를 수득하였다. THF중의 상기 정제된 잔사 및 LAH(9.2 ml 9.2 mmol)의 혼합물을 0℃에서 18 시간동안 교반하고, 0.64 ml의 물, 0.64 ml의 15% 수산화나트륨 및 1.3 ml의 추가의 물을 연속적으로 첨가하였다. THF층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축하여 1.8 g의 잔사를 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피(용출; 메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여 1.3-디플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-6-하이드록시-5H-벤조사이클로헵텐(1.4 g, 7.06 mmol)을 수득하였다.
실시예 5
1,3-디플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-7-하이드록시-5H-벤조사이클로헵텐
하기는 t가 2이고, R1이 1- 및 3-번 위치에서 플루오로인 일반식 6의 화합물의 제조방법이다.
300 ml의 DMF 중의 1,2-디브로모-3,5-디플루오로벤젠(24.7 g, 91.6 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(2.57 g, 3.66 mmol) 및 트리에틸아민(51.0 ml, 366 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에서 약 85℃에서 15분동안 교반하였다. 하이드라진 수화물(366 ㎕, 7.54 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가의 10분동안 교반하였다. 에틸아크릴레이트(39.7 ml, 366 mmo1)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 하에서 약 85℃ 에서 약 144 시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시켜 제거하고, 잔사를 1.0ℓ의 에틸아세테이트에 용해시켰다. 에틸아크릴레이트 용액을 물로 3회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 조질의 에틸 3-{3,5-디플루오로-2-[2-(에톡시카보닐)비닐]페닐}아크릴레이트(36 g)를 수득하였다.
250 ml의 에틸아세테이트중의 에틸 3-{3,5-디플루오로-2-[2-(에톡시카보닐)비닐]페닐}아크릴레이트(5.7 g, 18.4 mmol)을 탄소상 10% 팔라듐상에서 60 psi에서 4시간동안 수소화시키고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 증발시켜 무색 오일상태의 에틸 3-{3,5-디플루오로-2-[2-(에톡시카보닐)에틸]페닐}프로피오네이트(5.73 g, 22.4 mmol)을 수득하였다.
DMF 중의 t 부톡시화 칼륨(167 ml, 0.167 mol)을 400 ml의 톨루엔에 첨가하고, DMF를 증발시켜 제거하였다. 에틸 3-{3,5-디플루오로-2-[2-(에톡시카보닐)에틸]페닐}프로피오네이트(5.65 g, 18.0 mmol)를 첨가하고, 흔합물을 100℃에서 아르곤하에서 8 시간동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 11.5 ml의 아세트산을 첨가하여 산성화시키고, 물로 3회 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 에틸 1,3-디플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-7-옥소-5H-벤조-사이클로헵텐-6-카복실레이트 및 에틸 1,3-디플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-7-옥소-5H-벤조사이클로헵텐-8-카복실레이트(4.3 g)를 수득하였다.
상기 카복실레이트 이성체(4.2 g)를 20 ml의 아세트산 및 10 ml의 9N 염산에 용해시키고, 이 용액을 10 시간동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디에틸에테르(1 × 200 ml 및 이어서 1 × 50 ml)로 추출하였다. 추출물을 모으고, 120 ml의 10% 수성 탄산나트륨과 혼합하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 제거하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(용출: 50% 메틸렌 클로라이드/헥산)로 정제하여 1,3-디플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-7-온(1.5 g, 7.6 mmol)을 수득하였다.
1,3-디플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-7-온(1.5 g, 7.6 mmol)을 30 ml의 건조 THF에 용해시키고, 용액을 아르곤 하에서 0℃로 냉각시키고, THF중의 1M LAH(7.5 ml, 7.5 mmol)를 2분동안 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반하고, 0.28 ml의 물, 0.28 ml의 15% 수성 수산화나트륨 및 0.9 ml의 물을 순서대로 첨가하였다. 혼합물을 5분동안 교반하고, 여과하고, 에틸아세테이트로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 오일 상태의 1,3-디l플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-7-하이드록시-5H-벤조사이클로헵텐(1.55 g, 7.8 mmol)을 수득하였다.
실시예 6
(S)-5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아민 염산
하기는 n이 1이고, t가 2이고, R1이 5- 및 7-번 위치에서 플루오로인 일반식 3의 화합물의 제조방법이다.
(a) 트리플루오로아세트산 무수물(7.7 kg, 5.3ℓ,37.5 mmol)을 환류온도로 가열하고, 9ℓ 트리플루오로아세트산내의 L-아스파트산(2.0 kg, 15.0 mol)의 용액(65℃로 점차적으로 가열하고 3 시간동안 교반하여 제조)을 환류하는 TFAA에 30분동안 첨가하였다. 혼합물을 중류시키고, 9ℓ의 TFA를 제거하였다. 잔류하는 혼합물을 질소하에서 8ℓ의 차가운 헥산에 첨가하였다. 헥산 혼합물을 얼음욕내에서 3시간동안 교반하여 결정질 물질을 수득하였다. 상기 물질을 여과하여 분리하고, 여과된 잔사를 약 25ℓ의 헥산으로 세척하였다. 질소 블리드하에서 50℃에서 진공 오븐중에서 일정 중량까지 건조시켜 N-(트리플루오로아세틸)-L-아스파트산 무수물(2.9 kg, 13.7 mol)을 수득하였다(융점: 140-141℃, [α]D=-27.4° (c=3.28, THF)).
(b) 5ℓ의 메틸렌 클로라일드중의 1,3-디플루오로벤젠(2.3 kg, 20.0 mol)의 용액을 25ℓ의 메틸렌 클로라이드중의 N-(트리플루오로아세틸)-L-아스파트산 무수물(4.2 kg, 20.0 mol) 및 염화알루미늄(7.4 kg, 55.5 mol)의 혼합물에 첨가하였다.반응 혼합물의 온도를 1.5시간동안 점차 증가시키고, 3 시간동안 환류온도로 고정시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 10ℓ의 물 및 20ℓ의 6N 염산을 진탕시키면서 첨가하였다. 메틸렌 클로라이드 층을 분리하고, 물 및 염수로 차례로 세척하고, 휘발물질을 대기압하에서 증류하여 제거하였다.
관사를 40ℓ의 톨루엔에 용해시키고, 8ℓ의 휘발물질을 진공중에서 혼합물을 증류시키므로써 제거하였다. 상기 용액을 50℃로 가열하고, 8ℓ의 헥산을 첨가하였다. 혼합물을 30℃로 냉각시키고, 90ℓ의 헥산을 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 3시간동안 교반하여 결정질 물질을 수득하였다. 상기 물질을 여과하여 분리하고, 여과된 잔사를 헥산(3 × 10 ℓ)으로 세척하였다. 질소 블리드하에서 실온에서 진공오븐중에서 일정 중량까지 건조시켜 (S)-2-[(트리플루오로아세틸)아미노]-4-(2,4-디플루오로페닐)-4-옥소부타노산(5.2 kg, 16.0mol)을 수득하였다(융점: 82.4-84.0℃, [α]D=+15.2° (c=0.956, CH3OH)).
(c) 5 ℓ의 아세트산중의 (S)-2-[(트리플루오로아세틸)아미노]-4-(2,4-디플루오로페닐)-4-옥소부타노산(4.8 kg, 14.7mol) 및 활성탄 다르코(Darco?)(0.4 kg)의 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 상기 혼합물을 펄먼 촉매(0.5 kg, 50% 습식)상으로 여과하고, 15 ℓ의 빙초산으로 세척하였다. 1 ℓ의 빙초산중의 광산(1.2 ℓ, 21.8 mol)을 혼합물로 여과하고, 2.8ℓ의 빙초산으로 세척하였다. 반응 용기를 질소를 사용하여 진공/압력으로 3회 퍼징하고, 이어서 10psig로 수소를 사용하여 6회 퍼징하였다. 혼합물을 대기압실온에서 수소하에서 24시간동안 격렬히교반하였다. 이어서 상기 반응 용기를 잘소로 퍼징하고, 혼합물을 4.6 kg의 아세트산나트륨 3수화물 상으로 여과하였다. 필터를 10ℓ의 빙초산으로 세척하였다. 빙초산을 진공중에서 상기 혼합물을 증류시켜 제거하였다.
잔사를 20ℓ의 메틸렌 클로라이드와 40ℓ의 물 사이에 분배시켰다. 수성층을 10ℓ의 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 모은 메틸렌 클로라이드를 10ℓ의 물로 세척하였다. 이어서 메틸렌 클로라이드 혼합물을 황산나트륨(10kg) 상에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 진공중에서 제거하고, 잔사를 5ℓ의 메틸렌 클로라이드에 용해시켰다. 상기 용액을 헥산 혼합물의 온도가 0 내지 5℃ 내에 있도록 질소하에서 15ℓ의 헥산에 첨가하였다. 상기 혼합물을 1 시간동안 정치시켜 결정질 물질을 수득하였다. 상기 물질을 여과하여 분리하고, 여과 잔사를 10ℓ의 헥산으로 세척하였다. 질소 블리드로 25℃에서 진공중에서 일정 중량까지 건조시켜 (S)-2-[(트리플루오로아세틸)아미노]-4-(2,4-디플루오로페닐)부타노산(3.3 kg, 10.4mol)을 수득하였다(융점: 62-83.5℃). 분석적으로 순수한 시료는 86 내지 89℃의 융점을 가진다. [α]D=+6.8° (c=0.995, CH3OH)).
(d) 12ℓ의 메틸렌 클로라이드중의 오염화인(2.2 kg, 10.6 mol)의 현탁액을 5℃로 냉각시키고, 12ℓ의 메틸렌 클로라이드중의 (S)-4-[(2,4-디플루오로페닐)-2[(트리플루오로아세틸)아미노]부타노산(3.1 kg, 9.9mol)을 20분동안 첨가하였다. 메탄올로 급냉시킨 분획을 박층 크로마토그래피한 결과 부타노산이 상응하는 산 염화물로 전환되었음을 확인하였다.
상기 혼합물을 30분동안 교반하고, 38.8ℓ의 메틸렌 클로라이드중의 염화알루미늄(4.3 kg)의 슬러리에 슬러리 온도가 1 내지 5℃를 유지하도록 하는 속도로 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간동안 교반하고, 28kg의 얼음 및 5.3 kg의 진한 염산에 첨가하였다. 혼합물을 1 시간동안 교반하고 온도를 20℃로 상승시켰다.
수성층을 분리하고, 메틸렌 클로라이드(2 × 15 ℓ)로 추출하였다. 메틸렌 클로라이드 층을 물로 1회 세척하고 메틸렌 클로라이드 추출물과 함께 모았다. 모은 메틸렌 클로라이드를 물로 세척하였다. 수성 상을 pH는 수성 중탄산나트륨 용액을 첨가하여 6으로 조절하였다. 메틸렌 클로라이드 층을 물 및 염수로 차례로 세척하였다. 메틸렌 클로라이드를 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 혼합물을 대기압에서 증발시켜 농축하고 잔사를 15ℓ의 메탄올에 용해시켰다. 메탄올 용액을 증류시켜 잔류된 메틸렌 클로라이드를 제거하고 9.9ℓ의 물을 첨가하였다. 상기 혼합물을 56℃로 가온시키고, 실온으로 냉각시키고, 약 12 시간동안 교반하였다. 결정질물질이 생성되어 여과하여 분리하였다. 여과 잔사를 15ℓ의 물로 세척하였다. 분리된 물질을 진공하에서 실온에서 질소 블리드로 일정 중량으로 건조시켰다.
상기 물질을 90℃의 온도에서 5ℓ의 톨루엔에 용해시키고, 80℃에서 10ℓ의 헵탄과 혼합하였다. 혼합물의 온도를 1.5 시간동안 점차적으로 감소시켰다. 이어서 혼합물을 5℃에서 약 12 시간동안 교반하여 결정질 물질을 수득하였다. 상기 물질을 야과하여 분리하고 여과 잔사를 15ℓ의 헵탄으로 세척하였다. 실온에서 진공하에서 질소 블리드로 일정 중량까지 건조시켜 (S)-5,7-디플루오로-2-[(트리플루오로아세틸)아미노]-3,4-디하이드로-(2H)-나프탈렌-1-온(2.0 kg, 6.8mol)을수득하였다(융점: 142.4-144.6℃, [α]D=-59.4° (c=0.994, CH3OH)).
(e) 11 ℓ의 TFA중의 (S)-5,7-디플루오로-2-[(트리플루오로아세틸)아미노]-3,4-디하이드로-(2H)-나프탈렌-1-온(1.1 kg, 3.8mol) 및 펄먼 촉매(0.55 kg, 50% 습식)의 혼합물을 갖는 반응 용기를 질소로 8회 진공/압력 퍼칭시키고, 이어서 11 psig의 수소로8회 퍼징하였다. 혼합물을 실온에서 수소(125 psig)하에서 24 시간동안 격렬히 교반하였다. 박층 크로마토그래피로 나프탈렌-1-온이 (S)-1-하이드록시-5,7-디플루오로-2-[(트리플루오로아세틸)아미노]-3,4-디하이드로-(2H)-나프탈렌으로 전환되었음을 확인하였다.
(f) 1ℓ의 TFA증의 황산(1.1ℓ, 19.4 mol)을 첨가하고, 이 혼합물을 수소(125 psig)하에서 실온에서 24 시간동안 교반하였다. 이어서 반응 용기를 질소로 퍼징하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 11ℓ의 TFA로 세척하였다. 여액을 2.8kg의 이세트산나트륨 3수화물 및 80ℓ의 물과 혼합하였다. 혼합물을 10℃로 냉각시켜 결정질 물질을 수득하였다. 상기 물질을 여과하여 분리하고 여과 잔사를 10ℓ의 얼음물로 세척하였다. 건조시켜 (S)-5,7-디플루오로-2-[(트리플루오로아세틸)아미노]-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(0.8 kg, 2.9mol)을 수득하였다(융점: 159.9-160.9℃, [α]D=-56.0° (c=1.01, CH3OH)).
(g) 187 ml의 메탄올 및 21 ml의 물중의 (S)-5,7-디플루오로-2-[(트리플루오로아세틸)아미노]-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(20.8 g, 74.5 mmol)의 용액에 수산화리튬 1수화물(7.8 g, 0.2 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 30분동안 환류하면서교반하고, 200 ml의 메탄올로 희석하였다. 이어서 희석된 혼합물을 60ml의 물, 24.8 ml의 진한 염산 및 4.2 g의 활성탄 다르코?와 혼합하였다. 혼합물을 30분동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 헤드 온도가 75℃에 도달할 때까지 증류하였다. 잔류하는 혼합물을 냉각시키고, 약 60 시간동안 정치시켰다. 혼합물을 얼음욕내에서 냉각시켜 결정질 물질을 수득하였다. 상기 물질을 여과하여 분리하고 여과 잔사를 물로 세척하였다. 실온에서 진공중에서 질소 스트림하에서 일정 중량으로 건조시켜 (S)-5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아민 염산(14.8g, 67.6 mol)을 수득하였다. 융점: 280℃ 이상, [α]D=-66.2° (c=0.162, CH3OH)).
실시예 7
(R)-5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 메탄설포네이트
하기는 n이 1 이고, t가 2이고, R1이 5-번 및 7-번 위치에서 플루오로이고, L이 메톡시인 일반식 5의 화합물의 제조 방법이다.
실시예 3에서 제조된 (R)-5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-2-하이드록시나프탈렌(59.0 g, 0.32 mol) 및 트리에틸아민(13.8 M, 74.2 ml, 0.53 mol)의 혼합물을 메탄올/얼음욕을 사용하여 냉각시켰다. 메탄설포닐 클로라이드(12.9M, 37.2 ml, 0.48 mol)를 아르곤 하에서 5 내지 10분동안 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간동안 교반하였다. 혼합물을 물과 에테르 사이에 분배시키고, 에테르 층을 분리하고, 수성층을 에테르로 추출하였다. 모은 에테르 층을 1N 염산, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 각각 1회씩 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 증발시켜 회색 고체로서의 (R)-5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 메탄설포네이트(87.12 g)를 수득하였다. 융점: 79-80℃, [α]D=+16.77° (c=2.0, CHCl3)).
(R)-5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-2-하이드록시나프탈렌 대신 다른 출발물질을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 7과 같이 수행하여 하기 일반식 5의 화합물들을 제조하였다:
1,2,3,4-테트라하이드로-2-하이드록시나프탈렌으로 대체하여 1,2,3,4-테트라하이드로-마프탈렌-2-일 메탄설포네이트를 수득;
(R)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-하이드록시나프탈렌으로 대체하여 (R)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 메탄설포네이트를 수득;
(R)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-2-하이드록시나프탈렌으로 대체하여 (S)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 메탄설포네이트를 수득;
(R)-6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-2-하이드록시나프탈렌으로 대체하여 (S)-6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 메탄설포네이트를 수득;
(R)-7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-2-하이드록시나프탈렌으로 대체하여 (S)-7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 메탄설포네이트를 수득;
6,7-디클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-2-하이드록시나프탈렌으로 대체하여2-6,7--디클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 메탄설포네이트를 수득;
(-)-6,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-2-하이드록시나프탈렌으로 대체하여 (-)-6,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 메탄설포네이트를 수득;
6,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-2-하이드록시나프탈렌으로 대체하여 6,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 메탄설포네이트를 수득;
(S)-5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-2-하이드록시나프탈렌으로 대체하여 (R)-5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 메탄설포네이트를 수득;
5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-2-하이드록시나프탈렌으로 대체하여 5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 메탄설포네이트를 수득;
6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-2-하이드록시나프탈렌으로 대체하여 6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 메탄설포네이트를 수득;
(R)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-2-하이드록시나프탈렌으로 대체하여 (S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 메탄설포네이트를 수득;
6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-2-하이드록시-7-메톡시나프탈렌으로 대체하여 6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-7-메톡시나프탈렌-2-일 메탄설포네이트를 수득;
2-하이드록시인단으로 대체하여 인단-2-일 메탄설포네이트를 수득;
4,6-디플루오로-2-하이드록시인단으로 대체하여 4,6-디플루오로인단-2-일 메탄설포네이트를 수득;
5,6-디플루오로-2-하이드록시인단으로 대체하여 5,6-디플루오로인단-2-일 메탄설포네이트를 수득;
5,6-디플루오로-1-하이드록시인단으로 대체하여 5,6-디플루오로인단-1-일 메탄설포네이트를 수득;
5,7-디플루오로-2-하이드록시인단으로 대체하여 5,7-디플루오로인단-1-일 메탄설포네이트를 수득하였다.
실시예 8
(S)-5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아민 염산
하기는 n이 1이고, t가 2이고, R1이 5- 및 7-번 위치에서 플루오로인 일반식 3의 화합물의 제조방법이다.
400 ml의 DMF중의 상기 실시예 7에서 제조한 (S)-5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 메탄설포네이트(54.0 g) 및 리튬 아지드(15.8 g, 0.322 mol)의 혼합물을 아르곤 하에서 50℃에서 16 시간동안 교반하였다. 200 ml의 물을 사용하여 상기 반응을 정지시키고, 상기 혼합물을 1 ℓ의 펜탄으로 추출하였다. 추출물을 50 ml의 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 감압하 35℃에서 증발시켜 황색 잔사로서의 조절의 (S)-2-아지도-5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(59.8 g)을 수득하였다.
1.2ℓ의 에틸아세테이트중에 아지드 잔사를 용해시키고, 10% 탄소상 팔라듐(6g) 상에서 수소화시키고, 수소를 매시간 재충진시켜 발생된 질소 기체를 제거하였다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에테르계 염화수소(1N, 250 ml)와 함께 교반하여 결정질 물질을 수득하였다. 상기 물질을 4시간동안 여과하여 분리하고, 여과 잔사를 에틸아세테이트로 세척하였다. 진공중에서 잔류 용매를 제거하여 백색 고체로서의 (S)-5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아민 염산(48.2 g, 0.22 mol)을 수득하였다. 융점: 280℃ 이상, [α]D=-60.15° (c=2.7, CH3OH)).
(R)-5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 메탄설포네이트 대신에 다른 출발물질을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 8과 같이 수행하여 하기 일반식 3의 화합물을 제조하였다:
1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 메탄설포네이트로 대체하여 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아민 염산을 수득, 융점: 239-242℃;
(R)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 메탄설포네이트로 대체하여 (S)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아민 염산을 수득, 융점: 241-244℃;
(R)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 메탄설포네이트로 대체하여 (S)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아민 염산을 수득, 융점: 280℃ 이상;
(R)-6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 메탄설포네이트로 대체하여 (S)-6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아민 염산을 수득, 융점: 264-265℃;
(R)-7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 메탄설포네이트로 대체하여 (S)-7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아민 염산을 수득, 융점: 280℃ 이상;
6,7-디클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 메탄설포네이트로 대체하여 6,7-디클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아민 염산을 수득, 융점: 280℃ 이상;
(-)-6,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 메탄설포네이트로 대체하여 (-)-6,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아민 염산을 수득;
6,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 메탄설포네이트로 대체하여 6,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아민 염산을 수득;
(S)-5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 메탄설포네이트로 대체하여 (R)-5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아민 염산을 수득, 융점: 280℃ 이상;
5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 메탄설포네이트로 대체하여 5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아민 염산을 수득;
6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 메탄설포네이트로 대체하여 6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아민 염산을 수득;
(R)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 메탄설포네이트로 대체하여 (S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아민 염산을 수득;
6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-7-메톡시나프탈렌-2-일 메탄설포네이트로 대체하여 6,8-디플루오로-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아민 염산을 수득;
2-인단-2-일 메탄설포네이트로 대체하여 인단-2-일아민 염산을 수득;
4,6-디플루오로인단-2-일 메탄설포네이트로 대체하여 4,6-디플루오로인단-2-일아민을 수득;
5,6-디플루오로인단-2-일 메탄설포네이트로 대체하여 5,6-디플루오로인단-2-일아민 염산을 수득, 융점: 280℃ 이상;
5,6-디플루오로인단-1-일 메탄설포네이트로 대체하여 5,6-디플루오로인단-1-일아민 염산을 수득;
5,7-디플루오로인단-1-일 메탄설포네이트로 대체하여 5,7-디플루오로인단-1-일아민 염산을 수득하였다.
실시예 9
5,7-디플루오로-1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온
하기 서술은 n이 1이고, t가 2이고 및 R3, R4및 R5가 각각 하이드로이고 R1이 5- 및 7- 위치에서 플루오로인 일반식 I(a)의 화합물의 제조 방법이다.
실시예 8에서 제조된 (S)-5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아민(2.05g, 11.2mmol), 및 에탄올 50mL 내 디메톡시아세트알데히드(1.73g, 13.1mmol)의 혼합물을 탄소 상 10% 팔라듐(500mg)에 의해 18시간 동안 수소화했다. 혼합물을 여과하고 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 1N 염산 30mL 및 에탄올 20mL 내 티오시안산 칼륨(1.57g, 16.2mmol)과 혼합하고 혼합물을 18 시간 동안 70-80℃에서 가열하였다. 혼합물을 얼음 욕 내에서 냉각시켜 결정 물질을 얻고 상기를 여과에 의해 분리하였다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터의 재결정으로 1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온(1.27g, 4.76mmol)(융점 250-251 ℃)을 수득했다.
(S)-5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일아민을 다른 출발 물질로 대체한 것을 제외하고는 실시예 9에서와 같이 공정을 진행하여 일반식 I 화합물을 제조했다:
7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아민으로 대체하여 1-(7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온(융점 215-217℃)을 수득했다;
6,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아민으로 대체하여 1-(6,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온242-2 43℃)을 수득했다;
6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아민으로 대체하여 1-(6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온(융점 250-251℃)을 수득했다;
5-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아민으로 대체하여 1-(1,2,3,4-테트라하이드로-5-메톡시나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온(융점 250-251℃)을 수득했다;
6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아민으로 대체하여 1-(1,2,3,4-테트라하이드로-6-메톡시나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온(융점 226-227℃)을 수득했다;
7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아민으로 대체하여 1-(1,2,3,4-테트라하이드로-7-메톡시나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온(융점 271-273℃)을 수득했다;
8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아민으로 대체하여 1-(1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온(융점 249-257℃)을 수득했다;
6,8-디플루오로-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아민으로 대체하여 1-(6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-7-메톡시나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온(융점 228-230℃)을 수득했다;
5-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일아민으로 대체하여 1-(1,2,3,4-테트라하이드로-5-메톡시나프탈렌-1-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온(융점 176-177℃)을 수득했다;
6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일아민으로 대체하여 1-(1,2,3,4-테트라하이드로-6-메톡시나프탈렌-1-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온(융점 190-192℃)을 수득했다;
7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일아민으로 대체하여 1-(1,2,3,4-테트라하이드로-7-메톡시나프탈렌-1-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온(융점 142-143℃)을 수득했다;
4,6-디플루오로인단-2-일아민으로 대체하여 1-(4,6-디플루오로인단-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온(융점 185-186℃)을 수득했다;
5,6-디플루오로인단-2-일아민으로 대체하여 1-(5,6-디플루오로인단-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온(융점 255-257℃)을 수득했다;
5-메톡시인단-1-일아민으로 대체하여 1-(5-메톡시인단-1-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온(융점 195-196℃)을 수득했다;
(-)-4,6-디플루오로인단-1-일아민으로 대체하여 (+)-1-(4,6-디플루오로인단-1-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온(융점 191-193℃)을 수득했다;
(+)-4,6-디플루오로인단-1-일아민으로 대체하여 (-)-1-(4,6-디플루오로인단-1-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온(융점 181-191℃)을 수득했다;
5,6-디플루오로인단-1-일아민으로 대체하여 1-(5,6-디플루오로인단-1-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온(융점 183-187℃)을 수득했다; 그리고
5,7-디플루오로인단-1-일아민으로 대체하여 1-(5,7-디플루오로인단-1-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온(융점 212-215℃)을 수득했다.
실시예 10
(-)-6,7-플루오로-2-이소티오시아노-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌
하기 서술은 n이 1이고, t가 2이고 및 R1이 6- 및 7- 위치에서 플루오로인 일반식 9의 화합물의 제조 방법이다.
실시예 8에서 제조된 (-)-6,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아민(0.56g, 3.06mmol), 및 에틸 아세테이트 15mL 내 1,1'-티오카르보닐디이미다졸(0.82g, 4.59mmol)의 혼합물을 반응이 완결될 때 까지 교반하였다. 용매를 증발에 의해 제거하였다. 실리카겔 상 칼럼 크로마토그래피(용출: 5% 아세톤/염화 메틸렌)에 의한 잔류물의 정제로 (-)-6,7-디플루오로-2-이소티오시아노-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(0.55g, 2.42mmol)([α]D 25-15.5°, (c=1.0, CH3OH)을 수득했다.
(-)-6,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아민을 다른 출발 물질로 대체한 것을 제외하고는 실시예 10에서와 같이 공정을 진행하여 일반식 9의 화합물을 제조했다:
1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아민으로 대체하여 2-이소티오시아노-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌을 오일로서 수득했다; 그리고
(+)-6,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아민으로 대체하여 (+)-6,7-디플루오로-2-이소티오시아노-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(융점 206-207℃)을 수득했다.
실시예 11
(-)-6,7-디플루오로-1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온
하기 서술은 n이 1이고, t가 2이고 및 R3, R4및 R5가 각각 하이드로이고 R1이 5-및 7- 위치에서 플루오로인 일반식 I(a)의 화합물의 제조 방법이다.
실시예 10에서 제조한 (-)-6,7-디플루오로-2-이소티오시아노-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(0.49g, 2.2mmol) 및 DMF 내 2,2-디메톡시에틸아민(0.23g, 2.2mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 2.5 시간 동안 85℃에서 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 에탄올 2 내지 3mL 및 4N 염산 20mL에 용해시켰다. 용액을 대략 48시간 동안 85℃에서 가열하고 냉각시켜 결정 물질을 수득했다. 물질을 여과에 의해 분리하고 건조시켰다. 실리카겔 상 칼럼 크로마토그래피(용출: 3% 메탄올/염화메틸렌)에 의한 정제로 (-)-6,7-디플루오로-1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온(0.225g, 0.84mmol)(융점 200-205℃, [α]D 25-15.5° , (c=0.6, CH3Cl/CH3OH))을 수득했다.
(+)-(6,7-플루오로-1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌을 (+)-6,7-디플루오로-2-이소티오
-시아노-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 11에서와 같이 공정을 진행하여 (+)-6,7-디플루오로-1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온-(0.225g, 0.84mmol)(융점 206-207℃, [α]D 2586.98, (c=1.06, 2:1 CHCl3/CH3OH)을 수득했다.
실시예 12
1-(4,6-디플루오로인단-1-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온
하기 서술은 n이 0이고, t가 2이고, R1이 4- 및 6- 위치에서 플루오로이고 R3, R4및 R5가 각각 하이드로인 일반식 I(a)의 화합물의 제조 방법이다.
4,6-디플루오로인단-1-온(11.3g, 67.26mmol), 2,2-디메톡시에틸아민(7.07g, 67.26mmol) 및 메탄올 75mL 내 나트륨 시아노보로히드라이드(4.23g)의 혼합물을 온건한 환류하에 가열하고 질소하에 대략 18 시간 동안 교반하였다. 부가의 나트륨 시아노보로히드라이드(2.12g)을 첨가하고 혼합물을 20시간 동안 65℃에서 가열하였다. 용매를 증발에 의해 제거하였다. 실리카겔 상 칼럼 크로마토그래피(용출: 2.5% 메탄올/염화 메틸렌)에 의한 잔류물의 정제로 4.6-디플루오로인단-1-일)-(2,2-디메톡시에틸)아민을 수득했다.
(4,6-디플루오로인단-1-일)-(2,2-디메톡시에틸)아민(11.68g, 45.9mmol), 12 N 염산 21.6mL 내 티오시안산 칼륨(4.46g, 45.9mmol), 에탄올 86mL 및 물 86mL의 혼합물을 15 시간 동안 80 내지 85℃에서 가열하였다. 혼합물을 얼음 욕 내에서 냉각시키고 물로 희석하여 결정 물질을 수득했다. 물질을 여과에 의해 분리하고 여과 잔류물을 차가운 에탄올(2×25mL) 및 디에틸 에테르 50mL로 세정하였다. 건조시켜 1-(4,6-디플루오로인단-1-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온(5.65g, 22.2mmol)(융점 205-207 ℃)을 수득했다.
4,6-디플루오로인단-1-온을 위해 다른 출발 물질로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 12에서와 같이 공정을 진행하여 하기 일반식 I의 화합물을 제조했다:
1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-온으로 대체하여 1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온(융점 188-189℃)을 수득했다;
6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-온으로 대체하여 1-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온(융점 190-192℃)을 수득했다;
5-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-온으로 대체하여 1-(5-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온(융점 176-177℃)을 수득했다;
7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-온으로 대체하여 1-(7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온(융점 142-143℃)을 수득했다;
인단-2-온으로 대체하여 1-(인단-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온(융점 210-211℃)를 수득했다; 그리고
인단-1-온으로 대체하여 1-(인단-1-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온(융점 136-137℃)을 수득했다.
실시예 13
1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)이미다졸
하기 서술은 n이 1이고 t가 0인 일반식 11의 화합물의 제조 방법이다.
실시예 7에서 제조한 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 메타설포네이트(15.74g, (69.6mmol), 및 DMF 100mL 내 이미다졸(23.68g, 349mmol)의 혼합물을 아르곤하에 24 시간 동안 80 내지 90℃에서 가열했다. 용매를 진공하에 회전 증발시켜 제거했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 500mL에 용해시키고 용액을 물(5×250mL)으로 세척했다. 합한 수성층을 에틸 아세테이트 500mL로 추출하고 나서 추출물을 물(5×250mL)로 세척했다. 합친 에틸 아세테이트 추추물을 염화 나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산 마그네슘 상 건조시키고 회전 증발에 의해 농축시켰다. 실리카겔 상 칼럼 크로마토그래피(용출: 5% 메탄올/염화 메틸렌)에 의한 잔류물의 정제로 1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)이미다졸(5.18g, 26.1mmol)(융점 93-95℃)을 수득했다.
이미다졸 대신 4-메틸이미다졸을 그리고 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 메탄설포네이트 대신 2-브로모-1,2,3,4-테트라나프탈렌-1-온을 대체하고 나서 환원시킨 것을 제외하고는 실시예 13에서와 같이 공정을 진행시켜 1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4-메틸이미다졸을 수득했다.
실시예 14
(S)-H-[3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일메틸]포름아미드
하기 서술은 n이 1이고, t가 2이고, R1이 5- 및 7-위치에서 플루오로이고 R4가 하이드로인 일반식 11의 화합물의 제조 방법이다.
실시예 29에서 제조한 포름아미드, (S)-N-[3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일메틸]-포름아미드(1.38g, 4.27mmol) 및 에탄올 50mL 내 활성화 Raney?니켈(11g)의 혼합물을 80℃에서 1 시간 동안 빠르게 교반하였다. 혼합물을 실라이트를 통해 여과하고 여액을 증발시켜 백색 고체(0.98g)를 수득했다. 고체를 에틸 아세테이트/메탄올로부터 재결정하여 (S)-N-[3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일메틸]포름아미드(융점 194-195℃)를 수득했다.
(S)-N-[3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일메틸]포름아미드를 다른 출발 물질로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 14에서와 같이 공정을 진행하여 하기 일반식 11의 화합물을 제조하였다;
(S)-5-아미노메틸-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 염산을 대체하여 (S)-[3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일메틸]아민(융점 273-274℃)을 수득했다; 그리고
1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온으로 대체하여 1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸을 수득했다.
실시예 15
3-아미노-1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온
하기 서술은 n이 1이고, t가 0이고, R3이 아미노이고 R4및 R5가 각각 하이드로인 일반식 I(a)의 화합물의 제조 방법이다.
실시예 13에서 제조한 1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)이미다졸(198mg, 1mmol), 및 아세토니트릴 내 O-메시틸렌설포닐하이드록시아민(215mg, 1mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 18시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하여 오일의 침전물을 수득했다. 용매를 기울여 따라내고 잔류물을 디에틸 에테르(2×10mL)로 세척했다. 잔류 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류를 및 피리딘 1mL 및 트리에틸아민 0.5mL 내 라크 황(32mg, 1.0mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 대략 90℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발에 의해 제거하고 잔류물을 톨루엔과 함께 공-증발시켰다. 잔류물을 염화 메틸렌으로 용출시키는 실리카겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-아미노-1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온(5.18g, 26.1mmol)(융점 187-189℃)을 수득했다.
O-메시틸렌설포네이트하이드록시아민 및/또는 1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)이미다졸을 다른 출발 물질로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 15에서와 같이 공정을 진행하여 일반식 I의 화합물을 수득했다:
4차-부틸 브로모아세테이트로 대체하여 4차-부틸 3-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일아세테이트(융점 167-169℃)을 수득했다;
메틸 4-브로모부틸레이트 및 1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)이미다졸로 대체하여 메틸 4-[3-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일]부티레이트를 수득했다;
메틸 5-브로모메틸피콜리네이트 및 1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)이미다졸로 대체하여 5-[3-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일메틸]피콜리네이트를 오일로서 수득했다;
메틸 4-브로모메틸벤조에이트 및 1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)이미다졸로 대체하여 메틸 4-[3-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일메틸]벤조에이트(융점 133-135℃)를 수득했다;
메틸 3-브로모메틸벤조에이트 및 1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)이미다졸로 대체하여 메틸 3-[3-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일메틸]벤조에이트(융점 130-132℃)를 수득했다;
3,4-디메톡시벤질 클로라이드 및 1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)이미다졸로 대체하여 3-(3,4-디메톡시벤질)-1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온(융점 129-131℃)을 수득했다;
메틸 4-브로모메틸벤조에이트 및 1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4-메틸이미다졸로 대체하여 메틸 4-[3-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-5-메틸-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일메틸]벤조에이트(융점(140-141℃)을 수득했다;
6-디메틸아미노-3-브로모피리다진 및 1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)이미다졸로 대체하여 3-(6-디메틸아미노피리다진-3-일)-1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온(융점 198-199℃)을 수득했다;
2-브로모에틸벤젠 및 1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)이미다졸로 대체하여 3-(2-페닐에틸)-1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온(융점 140-142℃)을 수득했다;
메틸 4-(2-브로모에틸)벤조에이트 및 1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)이미다졸로 대체하여 메틸 4-{2-[3-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이마디졸-1-일]에틸}벤조에이트(융점 159-161℃)을 수득했다;
4-(2-브로모에틸)벤조산 및 1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)이미다졸로 대체하여 4-[3-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일에틸]벤조산(융점 227-230℃)을 수득했다;
3,4-디메톡시-1-(2-브로모에틸)벤젠 및 1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)이미다졸로 대체하여 3-[2-(3,4-디메톡시페틸)에틸]-1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온(융점 97-101℃)을 수득했다;
4-(2-브로모에틸)벤조산 및 (S)-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)이미다졸로 대체하여 (S)-4-{2-[3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일]에틸}-벤조산(융점 222-224℃)을 얻고, 메탄올 내 수산화 칼륨으로 처리하고 건조될 때 까지 증발시키고 메탄올/이소프로판올로부터 재결정화하여 칼륨 (S)-4-{2-[3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일]에틸}벤조에이트(융점 >280℃)을 수득했다;
4-(2-브로모에틸)-1-시아노벤젠 및 (S)-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)이미다졸로 대체하여 (S)-3-[2-(4-시아노페닐)에틸]-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온(융점 130-133℃)을 수득했다;
4-(2-브로모에틸)벤젠 및 (S) -1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)이미다졸로 대체하여 (S)-3-(2-페닐에틸)-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온(융점 131-133℃)을 수득했다;
4-(2-프로모에틸)-1-시아노벤젠 및 1-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)이미다졸 대체하여 3-[2-(4-시아노페닐)에틸]-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온(융점 169-170℃)을 수득했다;
4-(2-브로모에틸)벤조산 및 (S)-N-[3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일메틸]포름아미드로 대체하여(S)-4-{2-[4-포르밀아미노메틸-3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일]에틸}벤조산을 수득했다;
에틸 3-브로모프로피오네이트 및 (S)-N-[3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일메틸]포름아미드로 대체하여 (S)-3-[4-포르밀아미노메틸-3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로=1H-이미다졸-1-일]프로피오네이트를 수득했다.
실시예 16
1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온
하기 서술은 n이 1이고 t가 0이고 R3, R4및 R5가 각각 하이드로인 일반식 I(a)의 화합물의 제조 방법이다.
THF 30mL 내 실시예 13에서 제조한 1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)이미다졸(1.6g, 8.1mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고 n-부틸리튬(6mL, 9.7mmol)을 15분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반하고 라크 황(0.34g, 10.5mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 부가의 2 시간 동안 -78℃에서 교반하고나서 실온으로 데웠다. 혼합물을 물 100mL에 부어 결정 물질을 수득했다. 물질을 여과에 의해 분리하고, 에틸 에테르로 세척하고 건조시켰다. 여액을 염화 메틸렌(2×100mL)으로 추출하고 추출물을 염수로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상 칼럼 크로마토그래피(용출: 1.5% 메탄올(2% 농축 수산화 암모늄 함유)]에 의해 정제하였다. 결정 물질을합하여 1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온(0.81g, 3.5mmol)(융점 233-234℃)를 수득했다.
실시예 17
5-아미노-1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온
하기 서술은 n이 1이고 t가 0이고 R3및 R4가 하이드로이고 및 R5가 아미노인 일반식 I(a)의 화합물의 제조 방법이다.
실시예 10에서 제조한 2-이소티오시아노-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(1.92g, 10.1mmol), 트리에틸아민 1.41mL 내 아미노아세토니트릴 염산(0.94g, 10.1mmol)의 혼합물을 60℃에서 1 시간 동안 가열했다. 용매를 증발시키고 잔류물을 플래시 크로마토그래피(용출: 염화 메틸렌 이후 염화 메틸렌 내 3% 메탄올)에 의해 정제했다.
정제된 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화했다. 잔류물(1.06g) 및 0.1 N 수산화 칼륨 44mL를 질소하에 15분 동안 교반하였다. 잔류물을 여과에 의해 분리하고, 물로 세척하고, 공기 건조시키고나서 염화 메틸렌과 함께 교반하였다. 여과하고 건조시켜 5-아미노-1-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온(융점 169-171℃)을 수득했다.
실시예 18
(S)-5-하이드록시메틸-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온
하기 서술은 n이 1이고, t가 2이고 및 R1이 5- 및 7-위치에서 플루오로이고 R5가 하이드록시메틸인 일반식 I(a)의 화합물의 제조 방법이다.
티오시안산 칼륨(15.9g, 162.6mmol)을 질소하에 175℃로 가열하여 건조시키고 나서 진공하에 몇몇 질소 퍼징을 사용하여 35℃로 냉각시켰다. 디하이드록시아세톤(15.9g, 176.7mmol) 및 에틸 아세테이트 540mL 내 실시예 6에서 제조한 (S)-5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아민 염산(30.0g, 137.0mmol)의 혼합물을 건조한 티오시안산 칼륨에 첨가하였다. 반응 용기를 질소로 퍼징하고 빙초산 40.83g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 35℃에서 2 시간 동안 교반하고 1.0M 황산 100mL을 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하고나서 얼음 욕 내에서 냉각시키고 2.5M 수산화 나트륨을 혼합물이 pH 7이 될 때 까지 첨가하였다. 유기층을 중탄산 나트륨 포화 수용액 50mL로 세척하고 나서 염수 50mL로 세척했다. 유기층을 증류에 의해 480mL로 농축시키고 혼합물을 6℃로 냉각시키고 12 시간 동안 방치하여 결정 물질을 수득했다. 물질을 여과에 의해 분리하고, 여과 잔류물을 차가운 에틸 아세테이트로 세척하고 분리된 물질을 건조시켰다.
물질을 에틸 아세테이트 650mL 및 물 25mL에 용해시켰다. 혼합물을 휘발 물질 500mL가 제거될 때 까지 증류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 45 분 동안 교반하여 결정 물질을 수득했다. 물질을 여과에 의해 분리하고 여과 잔류물을 차가운 에틸 아세테이트로 세척하였다. 진공중에 질소 블리드로 건조시켜 (S)-5-하이드록시메틸-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온(30.4g, 107.4mol)(융점 206-207℃ [α]D-40° (c=0.682, CH3OH)을 수득했다.
(S)-5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아민 염산을 (S)-6,7-디클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아민 염산으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 18에서와 유사하게 공정을 진행하여 (S)-5-하이드록시메틸-1-(6,7-디클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온(융점 247-248℃)을 수득했다.
실시예 19
(S)-5-시아노-1-(5,7-디클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온
하기 서술은 n이 1이고, t가 2이고, R1이 5- 및 7-위치에서 플루오로이고, R3및 R4가 각각 하이드로이고 R5가 시아노인 일반식 I(a)의 화합물의 제조 방법이다.
실시예 8에서 제초한 (S)-5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아민염산(50.3g, 0.23mol), 및 물 450mL 내 수산화 나트륨(10.0g, 0.25mol)의 용액을 50℃로 가열하고 나서 포름알데히드 나트륨 비설파이트 착물(30.8g, 0.23mol)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고 칼륨 시아나이드(15.0g,0.23mol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하고, 1 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고 나서, 에틸아세테이트로 추출하였다. 증발시켜 오일 잔류물(51.3g)을 수득했다. 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피(용출: 5% 메탄올/염화 메틸렌)에 의해 정제하여 (S)-5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아미노)아세토니트릴(39.4g) 및 (S)-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아민(7.12g)을 수득했다. 상기와 유사하게 공정을 진행시키고, 회수된 출발물질을 다시 순환시키고 수득물을 합하여 (S)-5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아미노)아세토니트릴(44.8g, 0.20mol)(융점 73-76℃, [α]D 25= -58.04° (c=1.6, CHCl3)을 수득했다.
부틸 포르메이트(8.7M, 240mL, 2.10mol) 내 (S)-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아미노)아세토니트릴의 용액을 환류로 가열하고 질소 하에 19 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 톨루엔을 첨가하고 나서 증발시켰다. 건조시켜 (S)-N-(시아노메틸)-N-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)포름아미드를 오일 잔류물(53.2g)로 수득했다. 포름아미드(53.2g) 및 무수 THF 내 에틸 포르메이트(12.4M, 48.7mL, 604mol)의 교반시킨 혼합물을 -15℃로 냉각시켰다. THF(1.0M, 302mL, 0.302mol) 내 칼륨 4차-부톡시드의 용액을 20분에 걸쳐 첨가하고 혼합물을 18 시간 동안 교반했다. 용매를 증발시켜 칼륨(S)-N-(1-시아노-2-옥시비닐)-N-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)포름아미드를 잔류물로 수득했다.
포타슘 (S)-N-(1-시아노-2-옥시비닐)-N-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)포름아미드 및 1N 염산 0.99L 및 메탄올 0.497L 내 티오시안산 칼륨(78.1g, 0.80mol)의 혼합물을 85℃로 가열하고 135 분 동안 교반하였다. 그리고 나서 혼합물을 얼음 욕 내에서 냉각시켜 침전물을 형성시키고 상기를 슬러리로 수집하였다. 헥산 내 충진된 실리카겔 상 칼럼 크로마토그래피(용출: 10% 아세톤/염화메틸렌)에 의한 정제로 (S)-5-(1-시아노-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온(18.1g, 0.06mol)(융점 241-249℃, [α]D 25= -69.1° (c = 1.20, DMSO)을 수득했다.
(S)-5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아민 염산을 다른 출발 물질로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 19에서와 같이 공정을 진행하여 하기 일반식 I의 화합물을 수득했다:
5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아민으로 대체하여 5-시아노-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온(융점 255℃)을 수득했다;
(R)-5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아민으로 대체하여 (R)-5-시아노-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온을 수득했다;
(S)-7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아민으로 대체하여 (S)-5-시아노-1-(7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온을 수득했다;
(S)-6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아민으로 대체하여 (S)-5-시아노-1-(6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온을 수득했다;
(S)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아민으로 대체하여 (S)-5-시아노-1-(5-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온을 수득했다;
(S)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아민으로 대체하여 (S)-5-시아노-1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온을 수득했다;
6,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아민으로 대체하여 5-시아노-1-(6,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온을 수득했다;
(S)-6,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아민으로 대체하여 (S)-5-시아노-1-(6,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온을 수득했다;
5,6-디플루오로인단-2-일아민으로 대체하여 5-시아노-1-(5,6-디플루오로인단-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온을 수득했다.
실시예 20
(S)-5-아미노메틸-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티옥소 염산
하기는 n이 1이고, t가 2이고, R1이 5- 및 7-위치에서 플루오로이고, R3및 R4가 하이드로이고, R5가 아미노메틸인 화학식 1(a)의 화합물의 제조방법이다.
실시예 19에서 제조된 (S)-5-시아노-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온(5.0g, 0.017mol)을 75㎖의 THF중에서 아르곤하에서 빙욕에서 교반하고, THF중의 LAH 용액(1.0M, 34.3㎖, 34.3mmol)의 용액을 10분동안 적가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨후 실온으로 가온될 만큼 30분동안 교반하고 1.5시간동안 정치시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨후 혼합물에 자유롭게 교반할수 있을 만큼의 충분한 양의 포화 소디움 포타슘 타르타레이트 용액을 첨가하였다. 포화 소디움 포타슘 타르타레이트 용액의 추가 30㎖ 및 200㎖의 메틸렌 클로라이드중의 10% 메탄올을 첨가하고, 혼합물을 15분간 교반한후에, 100 내지 150㎖의 물을 첨가하였다. 유기 층을 분리시키고 수성 층을 메틸렌 클로라이드증의 10% 메탄올(2x125㎖)로 2회 추출하였다. 혼합된 추출물을 75㎖의 물로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고 증발시켜 잔사로 농축시켰다(5.2g). 실리카겔상에서의 칼럼 크로마토그래피(용출: 5% 메탄올/메틸렌 클로라이드)하여 (S)-5-아미노메틸-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온(2.92g, 10.0mmol)을 수득하였다.
(S)-5-아미노메틸-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온을 메탄올중에 용해시키고 에틸 에테르중의 무수 염화수소 1.5 당량으로 처리하였다. 에틸 아세테이트와 공증발시켜 용매를 제거하여 (S)-5-아미노메틸-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 염산(m.p. 245℃, [α]D 25= 11.30° (c=0.5, DMSO))을 수득하였다.
실시예 20에서 개시된 바와 같지만, (S)-5-시아노-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 대신 다른 출발 물질을 사용하여 하기 화학식 1의 화합물을 수득하였다:
5-시아노-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온을 사용하여 5-아미노메틸-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온(m.p. 172-178℃) 및 5-아미노메틸-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 염산(m.p. 265-270℃)을 수득하였고,
(R)-5-시아노-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온을 사용하여 (R)-5-아미노메틸-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 염산을 수득하고,
(S)-5-시아노-1-(7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온을 사용하여 (S)-5-아미노메틸-1-(7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 염산(m.p. 237-247℃)을 수득하였고,
(S)-5-시아노-1-(6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온을 사용하여 (S)-5-아미노메틸-1-(6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 염산(m.p. 240-249℃)을 수득하였고,
(S)-5-시아노-1-(5-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온을 사용하여 (S)-5-아미노메틸-1-(5-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 염산(m.p. 273-276℃)을 수득하였고,
(S)-5-시아노-1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온을 사용하여 (S)-5-아미노메틸-1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 염산(m.p. 255-258℃)을 수득하였고,
5-시아노-1-(6,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온을 사용하여 5-아미노메틸-1-(6,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 염산(m.p. 260-263℃(분해))을 수득하였고,
(S)-5-시아노-1-(6,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온을 사용하여 (S)-5-아미노메틸-1-(6,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 염산(m.p.253-270℃)을 수득하였고,
5-시아노-1-(5,6-디플루오로인단-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온을 사용하여 5-아미노메틸-1-(5,6-디플루오로인단-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 염산(m.p. 280℃이상(분해))을 수득하였다.
실시예 21
1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-5(1H)-테트라졸-5-일-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온
하기는 n이 1이고, t가 2이고, R1이 5- 및 7-위치에서 플루오로이고, R3가 1H-테트라졸-5-일인 화학식 1(a)의 화합물의 제조방법이다.
실시예 19에서 제조된 5-시아노-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온(0.554g, 1.9mniol)을 1.6㎖의 트리부틸틴 아지드중에서 질소 대기하에서 130℃에서 2.5시간동안 교반한 후 10㎖의 톨루엔을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨후, 약 5㎖의 디에틸 에테르를 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨후, 약 15분동안 디에틸 에테르중의 1N 염화수소 10㎖로 처리하였다. 혼합물을 15 내지 20㎖의 물 및 75㎖의 에틸 아세테이트 중의 포타슘 플루오라이드 단수화물(15.0g)의 용액에 부었다. 에틸 아세테이트 층을 2N 수산화 나트륨으로 추출하고 수성층을 메틸렌 클로라이드로 6회 세척하였다. 수성층을 농축염산으로 산성화시킨후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 증발시켜1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-5(1H)-테트라졸-5-일-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온(0.57g, 1.7mmol, m.p. 214 내지 215℃)을 수득하였다.
실시예 21에서 개시된 바와 같지만, 5-시아노-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온을 다른 출발 물질로 사용하여 하기 화학식 1의 화합물을 수득하였다:
5-시아노-1-(5,6-디플루오로인단-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온을 사용하여 1-(5,6-디플루오로인단-2-일)-5(1H)-테트라졸-5-일-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온(m.p. 142-147℃)을 수득하였고,
5-시아노-1-(6,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온을 사용하여 1-(6,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-5(1H)-테트라졸-5-일-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온(m.p. 195-212℃)을 수득하였다.
실시예 22
3-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌급-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-5-카발데히드
하기는 n이 1이고, t가 0이고, R3및 R5가 각각 하이드로이고 R4가 포밀인 화학식 1(a)의 화합물의 제조방법이다.
실시예 10에서와 같이 제조된 2-이소티오시아노-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(1.89g, 10mmol) 및 D-(+)-글루코사민(1.78g, 10mmol)의 혼합물을 균질해질 때까지 90℃에서 교반한 후, 0.8㎖의 아세트산을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 30분동안 교반한후 냉각시켰다. 용매를 회전 증발시켜 제거하고 잔사를 톨루엔(2×25㎖)과 함께 공증발시켰다. 잔사를 아세트산에 용해시키고 90 내지 100℃에서 30분동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 아세톤으로 저작하여 결정성 물질을 수득하였다. 물질을 여과하여 단리하고 필터 잔사를 아세톤으로 세척하였다. 건조시켜 4-(1R,2R,3S,4)-테트라하이드록시부트-1-일)-1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온(1.48g, 4.23mmol)을 수득하였다.
15㎖ 33% 아세트산/벤젠중의 4-(1R,2R,3S,4)-테트라하이드록시부트-1-일)-1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온(0.252g, 0.72mmol) 및 납 테트라아세테이트(0.851g, 1.92mmol)의 현탁액을 혼합물이 균질해질때까지 및 30분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 125㎖의 포화 탄산 나트륨 용액에 붓고 혼합물을 여과하였다. 유기층을 분리하고 황산 마그네슘상에서 건조시키고 농축하였다. 잔사를 40㎖의 THF 및 2㎖의 황산(6% SO2)에 용해시켰다. 용매를 증발시켜 3-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-5-카발데히드(0.15g, 0.59mmol, m.p. 206-210℃)를 수득하였다.
실시예 22에서 개시된 바와 같지만, 2-이소티오시아노-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌에 대해 (S)-2-이소티오시아노-5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌을 사용하여 (S)-3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-5-카발데히드(m.p. >285℃)를 수득하였다.
실시예 23
에틸 [(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)(포밀)아미노]아세테이트
하기는 n이 1이고, t가 2이고, R1이 5- 및 7-위치에서 플루오로이고, R32가 에톡시카보닐인 화학식 17의 화합물의 제조방법이다.
300㎖ 에탄올중의 실시예 8에서 제조된 바와 같은 5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아민(6.0g, 32.8mmol) 및 에틸 글리옥실레이트(4.6g, 36.0mmol)의 혼합물을 10시간동안 탄소상의 10% 팔라듐(0.75g)상에서 수소화시켰다. 혼합물을 여과하고 증발시켜 농축하였다. 잔사를 실리카 겔(용출: 30% 에틸 아세테이트/헥산)상에서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 오일로서 에틸 [(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)아미노]아세테이트(7.5g, 27.9mmol)를 수득하였다.
아르곤 대기하에서 20㎖ 메틸렌 클로라이드 중의 에틸 [(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노]아세테이트(715g, 25.6mmol)의 용액을 약 0℃로 냉각시켰다. 아세트 포름산 무수물(9.7㎖, 67.3mmol)을 0℃로 냉각시켜 5 내지 10분동안 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간동안 냉각시킨후 실온으로가온하였다. 용매를 톨루엔(3×50㎖)으로 공증발시켜 제거하였다. 고 진공하에서 잔사를 결정화시켜 에틸 [(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)(포밀)아미노]아세테이트(7.68g, 25.0mmol)를 수득하였다.
실시예 23에서 개시된 바와 같지만, 5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아민을 다른 출발 물질로 사용하여 하기 화학식 17의 화합물을 수득하였다:
6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아민을 사용하여 에틸 [(6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)(포밀) 아미노]아세테이트를 수득하였고,
4,6-디플루오로인단-2-일아민을 사용하여 에틸[(4,6-디플루오로인단-2-일)-(포밀)아미노]아세테이트를 수득하였고,
5,7-디플루오로인단-2-일아민을 사용하여 에틸[(5,7-디플루오로인단-2-일)-(포밀)아미노]아세테이트를 수득하였고,
5,6-디플루오로인단-2-일아민을 사용하여 에틸[(5,6-디플루오로인단-2-일)-(포밀)아미노]아세테이트를 수득하였다.
실시예 24
에틸 3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-카복실레이트
하기는 n이 1이고, t가 0이고, R1이 5- 및 7-위치에서 플루오로이고, R3및R4가 하이드로이고 R5가 에톡시카보닐인 화학식 1(a)의 화합물의 제조방법이다.
60㎖ THF중의 실시예 23에서 제조된 에틸 [(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-(포밀)아미노]아세테이트(7.58g, 24.7mmol) 및 에틸 포르메이트(5.91㎖, 72.7mmol)의 혼합물을 아르곤하에서 -10℃로 냉각시켰다. 45㎖의 THF중의 포타슘 t-부톡사이드(4.08g, 36.4mmol)를 첨가하고, 혼합물을 -10℃에서 2시간동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 실온으로 가온하고 추가로 4시간동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 제거하고 잔사를 1N 염산 75㎖ 및 에탄올 50㎖에 용해시켰다. 포타슘 티오시아네이트(2.65g, 75mmol)를 첨가하고 혼합물을 85℃에서 15시간동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 125㎖의 물에 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 에틸 아세테이트를 회전 증발시켜 제거하였다. 잔사를 실리카 겔(용출: 2.5% 메탄올/메틸렌 클로라이드)상에서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 에틸 3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이 미다졸-4-카복실 레이트(8.07g, 24.6mmol, m.p. 159-161℃)를 수득하였다.
실시예 24에서 개시된 바와 같지만, 에틸 [(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-(포밀)아미노]아세테이트를 다른 출발 물질로 사용하여 하기 화학식 1의 화합물을 수득하였다:
에틸 [(6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-(포밀)아미노]아세테이트를 사용하여 에틸 3-(6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-카복실레이트(m.p. 187-189℃)를 수득하였고,
에틸 (1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-(포밀)아미노아세테이트를 사용하여 에틸 3-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-카복실레이트(m.p. 70-72℃)를 수득하였고,
에틸 (7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-(포밀)아미노아세테이트를 사용하여 에틸 3-(7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-카복실레이트를 수득하였고,
에틸 [(4,6-디플루오로인단-2일)-(포밀)아미노]아세테이트를 사용하여 에틸 3-(4,6-디플루오로인단-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-카복실레이트를 수득하였고,
에틸 [(5,7-디플루오로인단-2일)-(포밀)아미노]아세테이트를 사용하여 에틸 3-(5,7-디플루오로인단-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-카복실레이트를 수득하였고,
에틸 [(5,6-디플루오로인단-2일)-(포밀)아미노]아세테이트를 사용하여 에틸 3-(5,6-디플루오로인단-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-카복실레이트를 수득하였다.
실시예 25
에틸 3-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-5-메틸-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-카복실레이트
하기는 n이 1이고, t가 0이고, R3가 하이드로이고, R4가 메틸이고 R5가 에톡시카보닐인 화학식 1(a)의 화합물의 제조방법이다.
아르곤하에서 무수 THF 30㎖중의 디이소프로필아민(1.54㎖, 11mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고 n-부틸리튬(6.25㎖, 10mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 20㎖ THF중의 실시예 23에서와 같이 제조된 에틸 [(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-(포밀)아미노]아세테이트(1.33g, 5.0mmol)를 15분동안 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간동안 교반하였고, 아세틸 클로라이드(0.427㎖, 6.0 mmol)를 5분동안 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 3시간동안 교반한 후 실온에서 1시간동안 가온시켰다. 용매를 증발시켜 제거하고 잔사를 25㎖의 1N 염산 및 25㎖의 에탄올에 용해시켰다. 포타슘 티오시아네이트(1.94g, 20mmol)를 첨가하고 혼합물을 75 내지 80℃에서 18시간동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 에틸 아세테이트를 진한 오일로 농축하였다. 잔사를 실리카 겔(용출: 2% 메탄올/메틸렌 클로라이드)상에서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하고 에틸 아세테이트/이소프로필 에테르로 저작하여 담황색 고형물로서 에틸 3-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-5-메틸-2-티옥소-1,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-카복실레이트(m.p. 225-227℃)를 수득하였다.
실시예 25에서 개시된 바와 같지만, 에틸 [(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-(포밀)아미노]아세테이트 및/또는 아세틸 클로라이드를 다른 출발 물질로 사용하여 하기 화학식 1의 화합물을 수득하였다:
이소부티릴 클로라이드를 사용하여 에틸 3-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-5-프로프-2-일-2-티옥소-1,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-카복실레이트(m.p. 195-197℃)를 수득하였고,
트리메틸아세틸 클로라이드를 사용하여 에틸 3-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-5-(1,1-디메틸에틸)-2-티옥소-1,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-카복실레이트를 포움으로 수득하였고,
에틸 (5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)(포밀)-아미노아세테이트를 사용하여 에틸 3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-5-메틸-2-티옥소-1,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-카복실레이트(m.p. 207-209℃)를 수득하였고,
에틸 옥살릴 클로라이드를 사용하여 에틸 3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-5-에톡시카보닐-2-티옥소-1,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-카복실레이트(m.p. 160-161℃)를 수득하였다.
실시예 26
5-아미노메틸-4-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2,4-디하이드로[1,2,4]트리아졸-3-티온
하기는 n이 1이고, t가 0이고, R7이 아미노메틸인 화학식 1(b)의 화합물의 제조방법이다.
5㎖의 DMF 중의 실시예 10에서 제조된 2-이소티오시아노-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(0.19g, 1.0mmol) 및 (t-부틸옥시카보닐)아미노아세틸-하이드라지드(0.19g, 1.1mmol)의 혼합물을 질소하에서 80℃에서 2.5시간동안 가열하였다. 용매를 회전증발시켜 제거하였다. 잔사를 실온에서 질소하에서 교반하였고, 4.5㎖의 소디움 에톡사이드(나트륨 0.46g 및 에탄올 45㎖에서 제조)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 24시간동안 질소하에서 환류시키고 냉각시킨후 여과하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하고 잔사를 물에 용해시켰다. 용액을 10% 염산으로 pH 3으로 산성화시킨후, 여과하였다. 감압하에서 물을 증발시켜 5-(t-부틸옥시카보닐)아미노메틸-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-2,4-디하이드로[1,2,4]트리아졸-3-티온(0.203g, 0.56 mmol)을 수득하였다.
무수 염화수소(4.22g)를 얼음-메탄올 욕중의 에틸 아세테이트 15㎖속으로 폭기하였다. 5-(t-부틸옥시카보닐)아미노메틸-4-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2,4-디하이드로[1,2,4]트리아졸-3-티온(0.178g, 0.49mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 교반하였다. 에테르를 첨가하고 혼합물을 질소하에서 여과하였다. 용매를 감압하에서 증발시켜 5-아미노메틸-4-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2,4-디하이드로[1,2,4]트리아졸-3-티온 염산(0.125g, 0.41mmol, m.p. 279-281℃)을 수득하였다.
실시예 26에서 개시된 바와 같지만, 2-이소티오시아노-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌 및/또는 (t-부틸옥시카보닐)아미노아세틸하이드라지드를 다른 출발물질로 사용하여 하기 화학식 1의 화합물을 수득하였다:
2-이소티오시아노-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌 및 4-메틸피페라진-1-일아세틸하이드라지드를 사용하여 5-(4-메틸피페라진-1-일)-4-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2,4-디하이드로[1,2,4]트리아졸-3-티온(m.p. 217-218℃)을 수득하였고,
(S)-5,7-디플루오로-2-이소티오시아노-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌 및 (t-부틸옥시카보닐)아미노아세틸하이드라지드를 사용하여 (S)-5-아미노메틸-4-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2,4-디하이드로[1,2,4]트리아졸-3-티온 및(S)-5-아미노메틸-4-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2,4-디하이드로[1,2,4]트리아졸-3-티온 염산(m.p. >280℃)을 수득하였다.
실시예 27
2-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2,4-디하이드로[1,2,4]트리아졸-3-티온
하기는 n이 1이고, t가 0이고, R8이 하이드로인 화학식 1(c)의 화합물의 제조방법이다.
25㎖의 메탄올 및 1방울의 농축 염산중의 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-온(3.5g, 24.0mmol) 및 포름 하이드라지드(1.56g, 26.0mmol)를 70℃에서 1시간동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하여 결정성 물질을 수득하였다. 물질을 여과하여 단리하고 에탄올로 세척하였다. 건조시켜 2-포밀하이드라조노-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(3.5g, 8.7mmol)을 수득하였다.
25㎖의 에탄올중의 2-포밀하이드라조노-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(3.0g, 16.0mmo1) 및 소디움 보로하이드라이드의 혼합물을 실온에서 20시간동안 교반하였다. 혼합물을 물로 급냉시킨후, 에틸 아세테이트(2×50㎖)로 추출하였다. 혼합된 에틸 아세테이트 추출물을 염수로 세척하고 황산 나트륨상에서 건조시키고 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피로 정제(용출:2% 메탄올/메틸렌 클로라이드)하여 2-포밀하이드라조-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(2g, 10.7mmol)을 수득하였다.
20㎖의 톨루엔중의 2-포밀하이드라조-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(2.0g, 10.7mmol) 및 트리메틸실릴 이소티오시아네이트(2.8g, 21.0mmol)의 혼합물을 60 내지 65℃에서 교반하여 결정성 물질을 수득하였다. 여과 및 건조시켜 N-[(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)(아미노티오-카보닐)아미노]포름아미드(0.6g, 2.4mmol)를 수득하였다.
10% 수산화 나트륨 10㎖중의 N-[(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)(아미노티오카보닐)아미노]포름아미드(0.6g, 2.4mmol)의 용액을 70℃에서 30분동안 가열하였다. 용액을 냉각시키고 희석 염산으로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정시키고 여과하여 2-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2,4-디하이드로[1,2,4]트리아졸-3-티온(0.25g, 1.06mmol, m.p. 200.5℃)을 수득하였다.
실시예 28
4-아미노-2-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2,4-디하이드로[1,2,4]트리아졸-3-티온
하기는 n이 1이고, t가 0이고, R8이 아미노인 화학식 1(c)의 화합물의 제조방법이다.
8㎖의 DMF중의 2-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(1.06g, 5mmol) 및 4-아미노[1,2,4]트리아졸(2.1g, 25mmol)을 90℃에서 가열하고 2시간동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 제거하고 잔사를 5㎖ 피리딘에 용해시켰다. 라크 설퍼(0.16g, 5mmol) 및 2.5㎖의 트리에틸아민을 첨가하고 혼합물을 약 90℃에서 가열하고 아르곤하에서 4시간동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 제거하고 잔사를 톨루엔(x2)으로 공증발시켜 제거하였다. 플래시 크로마토그래피(용출: 3-5% 메탄올/메틸렌 클로라이드)으로 정제하여 4-아미노-2-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2,4-디하이드로[1,2,4]트리아졸-3-티온(0.35g, 1.42mmol, m.p. 147-150℃)을 수득하였다.
실시예 29
(S)-N-[3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일]메틸]포름아미드
하기는 n이 1이고, t가 2이고, R1이 5- 및 7-위치에서 플루오로이고, R5가 포밀아미노메틸인 화학식 1(a)의 화합물의 제조방법이다.
포름아미드(250㎖, 6.3mol)을 175℃로 가열하고 실시예 18에서 제조된 바와같은 (S)-5-하이드록시메틸-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온(25.0g, 88.3mmol)을 부분으로 30분동안 첨가하고 반응혼합물을 질소 스윕하에서 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 50℃로 냉각시키고, 2.5g의 활성 탄소, Darco?를 첨가하였다. 혼합물을 30℃로 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과시키고 25㎖의 포름아미드로 세척하였다. 여액을 95℃로 가열시킨후, 1ℓ의 물을 적가하였다. 혼합물을 냉각시킨후 실온에서 12시간동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시켜 결정성 물질을 수득하였다. 물질을 여과시켜 단리하고 건조시켰다.
물질을 약 5배 중량의 70% THF/30% 헥산으로 5분동안 교반하였다. 물질을 여과하여 단리하고 필터 잔기를 50% THF/50% 헥산으로 세척하였다. 일정한 중량으로 건조시켜 (S)-N-[3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일메틸]포름아미드(19.5g, 62.7mmol, m.p. 245-246℃, [α]D+48.9° (c=0.613, DMSO))를 수득하였다.
실시예 29에서 개시된 바와 같지만, (S)-5-하이드록시메틸-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-3-티온 또는 포름아미드를 다른 출발물질로 사용하여 하기 화학식 1(a)의 화합물을 수득하였다:
(S)-5-하이드록시메틸-1-(6,7-디클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온을 사용하여 (S)-N-[3-(6,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일메틸]포름아미드를 수득하였고,
우레아를 사용하여 (S)-5-우레이도메틸-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온(m.p). 258-260℃, [α]D+34.3°(c=0.574, DMSO)를 수득하였다.
실시예 30
(S)-N-[3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일]메틸]포름아미드
하기는 n이 1이고, t가 2이고, R1이 5- 및 7-위치에서 플루오로이고, R5가 포밀아미노메틸인 화학식 1(a)의 화합물의 제조방법이다.
실시예 18에서와 같이 제조한 (S)-5-하이드록시메틸-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온(1.0g, 3.5 mmol) 및 암모늄 포르메이트(10g, 158.6mmol)의 혼합물을 약 125℃에서 1시간동안 교반하였다. 그런 다음 혼합물을 약 138℃로 가열하고 추가로 35분동안 교반하였다. 혼합물을 25㎖의 물로 희석하고 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 약 18시간동안 노화시켜 결정성 물질을 수득하였다. 물질을 여과시켜 단리하였고, 필터 잔사를 물로 세척하였다. 일정한 중량으로 건조시켜 (S)-N-[3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일메틸]포름아미드(0.92g, 2.96mmol)를 수득하였다.
실시예 30에서 개시된 바와 같지만, 암모늄 포르메이트를 암모늄 아세테이트로 사용하여 (S)-N-[3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일메틸]아세타미드(m.p. 275.5-276℃(분해), [α]D+41.3°(c=1.00, DMSO)를 수득하였다.
실시예 31
(S)-5-아미노메틸-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 염산
하기는 n이 1이고, t가 2이고, R1이 5- 및 7-위치에서 플루오로이고, R5가 아미노메틸인 화학식 1(a)의 화합물의 제조방법이다.
400㎖ 이소프로판올중의 실시예 30에서 제조된 바와 같은 (S)-N-[3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일메틸]포름아미드(19.1g, 59.0mmol) 및 25㎖의 농축 염산(12.0M, 25㎖, 300mmol)의 혼합물을 12분동안 환류시켜 가열하고 1시간 40분동안 교반하였다. 혼합물을 150㎖의 이소프로판올을 제거하기위해 증류하였다. 혼합물을 점차적으로 실온으로 냉각시키고 3시간 45분동안 교반하였다. 물질을 여과하여 단리하고 필터 잔사를 75㎖의 이소프로판올로 세척하였다. 110 내지 125℃에서 질소 블리드로 진공 건조시켜 (S)-5-아미노메틸-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 염산(15.6g, 47.1 mmol, m.p. 251.9℃, [α]D+10.2°(c=0.500, DMSO))를 수득하였다.
실시예 31에서 개시된 바와 같지만, (S)-N-[3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일메틸]포름아미드를 다른 출발 물질로 사용하여 하기 화학식 1의 화합물을 수득하였다:
(S)-N-[3-(6,7-디클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일메틸]포름아미드를 사용하여 (S)-5-아미노메틸-1-(6,7-디클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 염산(m.p. 190℃(분해))을 수득하였고,
(S)-4-{2-[4-포밀아미노메틸-3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일]에틸}벤조산을 사용하여 (S)-4-12-[4-아미노메틸-3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일]에틸}벤조산 염산(m.p. 246-248℃)을 수득하였고,
(S)-3-[4-포밀아미노메틸-3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일]프로피온산을 사용하여 (S)-3-[4-아미노메틸-3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일]프로피온산 염산(m.p. 191℃)를 수득하였다.
실시예 32
(S)-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-5-피롤리딘-1-일메틸-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온
하기는 n이 1이고, t가 2이고, R1이 5- 및 7-위치에서 플루오로이고, R3및R4가 하이드로이고 R5가 피롤리딘-1-일메틸인 화학식 1(a)의 화합물의 제조방법이다.
20㎖의 THF 및 1방울의 DMF중의 실시예 18에서와 같이 제조된 (S)-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-5-하이드록시메틸-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온(140mg, 0.47mmol)의 용액을 0 내지 5℃의 온도에서 냉각시키고 티오닐 클로라이드(13.7M, 109㎕, 1.49mmol)를 질소 대기하에서 적가하였다. 혼합물을 0.5시간동안 실온에서 교반하고, 0.5시간동안 환류시키고, 다시 0.5시간동안 실온에서 교반하였다. 그런다음 혼합물을 0 내지 5℃의 온도로 냉각시키고 피롤리딘(12.0M, 818㎕, 9.8mmol)을 적가하였다. 혼합물을 1.5시간동안 환류 교반하였다. 용매를 증발시켜 제거하고 잔사를 물로 희석하였다. 에틸 아세테이트를 희석액에 첨가하고 혼합물을 pH 7로 적정하였다. 에틸 아세테이트 층을 건조시키고 증발시켜 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로-5-(피롤리딘-1-일메틸)-이미다졸-2-티온(100mg. 0.29mmol [α]D-10.96° (c=1.3, DMSO))을 수득하였다.
디에틸 에테르중의 1M 무수 염화수소의 2 몰 당량으로 처리하여 (S)-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로-5-(피롤리딘-1-일메틸)-이미다졸-2-티온 염산(100mg, 0.26mmol, m.p. 187-189℃)을 수득하였다.
실시예 32에서 개시된 바와 같지만, (S)-5-하이드록시메틸-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온을 다른 출발물질로 사용하여 하기 화학식 1의 화합물을 수득하였다:
메틸아민을 사용하여 (S)-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-5-(메틸아미노메틸)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온(m.p. 250-260℃) 및 (S)-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-5-(메틸아미노메틸)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 염산(m.p. 250℃, [α]D+7.7° (c=2.4, DMSO))을 수득하였고,
디메틸아민을 사용하여 (S)-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-5-(디메틸아미노메틸)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 및 (S)-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-5-(디메틸아미노메틸)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 염산(m.p. 207-208)을 수득하였고,
피페리딘을 사용하여 (S)-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-5-(피페리딘-1-일메틸)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 및 (S)-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-5-(피페리딘-1-일메틸)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 염산(m.p. 169-170)을 수득하였고,
모르폴린을 사용하여 (S)-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-5-(모르폴린-4-일메틸)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온(m.p. 198-201℃, [α]D 25=-7.56° (c=2.38, DMSO)) 및 (S)-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-5-(모르폴린-4-일메틸)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온염산(m.p. 182-184℃)을 수득하였고,
1-메틸피페라진을 사용하여 (S)-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-5-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 및 (S)-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 염산(m.p. 237-245)을 수득하였다.
실시예 33
1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4,5-디(하이드록시메틸)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온
하기는 n이 1이고, t가 0이고, R3가 하이드로이고, R4및 R5가 각각 하이드록시메틸인 일반식 I(a)의 화합물의 제조이다.
10ml의 무수 THF 중 소디움 보로하이드라이드(0.22g, 5.8mmol) 및 무수 염화칼슘(0.34g, 3.1mmol)을 약 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 10ml의 무수 THF중 실시예 25에서와 같이 제조된 에틸 3-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-5-에톡시카보닐-2-티오속-1,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-카복실레이트(0.37g, 1mmol)를 가하였다. 혼합물을 50℃에서 약 72시간 동안 교반하고 농축하였다. 잔여물을 20ml 10% 수산화나트륨 및 50ml의 에틸 아세테이트로 처리하고, 여과하고 수성상을 다시 에틸 아세테이트(3×50ml)로 추출하였다. 배합된 추출물을 건조시키고(MgSO4) 농축하였다. 잔여물을 메틸렌 클로라이드/메탄올(93:7)과 함께 교반하고 혼합물을 여과하였다. 상기 수성 상을 증발 건조시키고, 잔여물을 메탄올과 함께 교반하였다. 메탄올 혼합물을 여과하고 이어서 메틸렌 클로라이드/메탄올 여액과 배합하였다. 배합된 혼합물을 농축하고 잔여물을 실리카겔 상에서 메틸렌 클로라이드/메탄올(93:7 내지 96:4)로 용출하면서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4,5-디(하이드록시메틸)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온(35mg, 0.12mmol)을 수득하였다: 융점 199 내지 200℃.
실시예 34
에틸 3-[3-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일]프로피오네이트
하기는 n이 1이고, t가 0이고, R3가 2-에톡시카보닐에틸이고, R4및 R5가 각각 하이드로인 일반식 I(a)의 화합물의 제조이다.
14ml의 에탄올 중 실시예 9에서와 같이 제조된 1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온(1.3g, 5.6mmol) 및 에틸 아크릴레이트(3.1ml, 28.2mmol) 및 메탄올 중 1.28ml의 N-벤질트리메틸암모늄 하이드록사이드(2.8mmol)의 혼합물을 질소하에 2시간 동안 80℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각하고 회전증발기로 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 상에서 헥산/에틸 아세테이트(3:1)로 용출하면서 크로마토그래피로 정제하여 에틸 3-[3-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)2-티옥소-2,3-디하이드록-1H-이미다졸-1-일]프로피오네이트(1.2g, 3.7mmol)를 수득하였다: 융점 71 내지 73℃.
실시예 34와 같이 진행하지만, 1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온을 상이한 출발 물질로 대체하여 하기 일반식 I의 화합물을 수득한다:
t-부틸 4-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-5-티옥소-1,5-디하이드로[1,2,4]트리아졸-3-일메틸아미노포메이트로 대체하여 에틸-3-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-3-(t-부톡시카보닐아미노메틸)-5-티옥소-1,5-디하이드로[1,2,4]트리아졸-1-일]프로피오네이트를 수득하였다;
(S)-(1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌 -2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온으로 대체하여 (S)-3-[3-(5디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일]-프로피오네이트를 수득하였다: 융점 105 내지 107℃.
실시예 35
에틸 3-[3-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4-디메틸아미노메틸 2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일]프로피오네이트
하기는 n이 1이고, t가 0이고, R3가 2-(에톡시카보닐)에틸이고 R4는 하이드로이고, R5는 디메틸아미노메틸인 일반식 I(a)의 화합물의 제조이다.
7ml DMF 중의 실시예 34와 같이 제조된 에틸 3-[3-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일]프로피오네이트(0.5g,1.5mmol) 및 N,N-디메틸메틸렌암모늄 클로라이드(0.17g, 1.8mmol)의 혼합물을 질소하에 16시간 동안 80℃에서 가열하였다. 이 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액 및 에틸 아세테이트간에 분배시켰다. 유기 층을 분리시키고, 식염수로 세척하고, 건조하고(NaSO4), 여과 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 3-[3-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4-디메틸아미노메틸-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일]프로피오네이트(277mg, 0.7mmol)를 수득하였다: 융점 128 내지 130℃.
실시예 35에서와 같이 진행하지만, 에틸 3-[3-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일]프로피오네이트를 메틸 4-[3-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-5-메틸-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일메틸]벤조에이트로 대체하여 메틸 4-[3-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4-디메틸아미노-5-메틸-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일메틸]벤조에이트를 포움으로 수득하였다.
실시예 36
1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4,5-디(디메틸아미노)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온
하기는 n이 1이고, t가 0이고, R3가 하이드로이고, R4및 R5가 각각 디메틸아미노메틸인 일반식 I(a)의 화합물의 제조이다.
20ml의 에탄올 중 실시예 9에서와 같이 제조된 1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온(1g, 4.3mmol) 및 염산(에테르 중 1N, 8.7ml, 8.7mmol)의 혼합물을 질소하에 약 5시간 동안 80℃에서 가열하였다. 이 혼합물을 냉각하고 농축하여 포화 중탄산나트륨 용액 및 메틸렌 클로라이드에 분배시켰다. 유기 층을 분리시키고, 건조하고(K2CO3), 여과 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔상에서 메틸렌 클로라이드/메탄올(99:1)로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 3-[1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)이미다졸-2-일-티오]프로피오네이트(1.36g, 4.1mmol)를 수득하였다.
25ml의 DMF중 에틸 3-[1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-이미다졸-2-일티오]프로피오네이트(1.36g, 4.1mmol) 및 N,N-디메틸메틸렌 암모늄 클로라이드(1.66g, 17.7mmol) 혼합물을 질소하에 약 22시간 동안 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 약 90℃로 냉각하고 추가로 N,N-디메틸메틸렌 암모늄 클로라이드(0.83g, 8.8mmol)을 가하였다. 혼합물을 31.5시간 동안 가열하고, 이어서 중탄산나트륨 및 에틸 아세테이트간에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 식염수로 세척하고, 건조하고(K2CO3) 여과 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 상에서 메틸렌 클로라이드 중 5 내지 10% 메탄올로 용출하면서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸3-[1-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-4,5-디(디메틸아미노메틸)이미다졸-2-일티오]프로피오네이트(0.55g, 1.2mmol)을 수득하였다.
5ml의 에탄올 중 에틸 3-[1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4,5-디(디메틸아미노메틸)이미다졸-2-일-티오]프로피오네이트(0.55g, 1.2mmol) 및 소듐 에톡사이드(45ml의 에탄올 중 450mg의 나트륨으로부터 제조된 3.5ml의 용액, 1.4mmol) 혼합물을 1.75시간 동안 약 25℃에서 가열하였다. 혼합물을 농축하고 물 및 에틸 아세테이트간에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 식염수로 세척하고, 건조하고(K2CO3), 여과 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 상에서 메틸렌 클로라이드/메탄올(97:3)로 용출하면서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4,5-디(디메틸아미노)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온(0.24g, 0.7mmol)을 수득하였다: 융점 182 내지 184℃
실시예 37
3-(5-7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-카복실산
하기는 n이 1이고, t가 2이고, R1이 5- 및 7-위치에서 플루오로이고, R3및 R4가 하이드로이고, R5가 카복시인 일반식 I (a)의 화합물의 제조이다.
130ml의 에탄올/물(10:3) 중 실시예 24에서와 같이 제조된 에틸 3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-카복실레이트(4.6g, 13.6mmol) 및 수산화칼륨(3.14g, 47.6mmol)을 5시간 동안 85 내지 90℃에서 교반하였다. 용매는 증발시켜 제거하였고, 잔여물은 물 중에 용해시켰다. 용액을 1N 염산으로 pH 1로 산성화하여 결정성 물질을 제공하였다. 여과에 의해 물질을 분리하여 3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-카복실산(3.86g, 12.5mmol)을 수득하였다; 융점 250 내지 252℃.
실시예 37에서와 같이 진행하지만, 에틸 3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-카복실레이트를 상이한 출발 물질로 대체하여 하기 일반식 I(a)의 화합물을 수득하였다:
에틸 3-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-카복실레이트로 대체하여 에틸 3-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-카복실산을 수득하였다: 융점 231 내지 332℃(분해);
에틸 3-(7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-카복실레이트로 대체하여 에틸 3-(7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-카복실산을 수득하였다: 융점 207 내지 209℃;
에틸 3-(6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-카복실레이트로 대체하여 3-(6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-카복실산을 수득하고(융점 207 내지 208℃) 메탄올 중 수산화칼륨으로 처리하고, 증발 견조하고 메탄올/이소프로판올로부터 재결정화하여 포타슘 3-(6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-카복실레이트를 수득하였다: 융점 160 내지 163℃;
에틸 3-(4,6-디플루오로인단-1-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-카복실레이트로 대체하여 3-(4,6-디플루오로인단-1-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-카복실산을 수득하고 메탄올 중 수산화칼륨으로 처리하고, 증발하여 건조하고 메탄올/이소프로판올로부터 재결정화하여 포타슘 3-(4,6-디플루오로인단-1-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-카복실레이트를 수득하였다: 융점 163 내지 173℃;
에틸 3-(5,7-디플루오로인단-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-카복실레이트로 대체하여 3-(5,7-디플루오로인단-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-카복실산을 수득하고(융점 230 내지 232℃) 메탄올 중 수산화칼륨으로 처리하고, 증발시켜 건조하고 메탄올/이소프로판올로부터 재결정화하여 포타슘 3-(5,7-디플루오로인단-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-카복실레이트를 수득하였다: 융점 170 내지 174℃;
에틸 3-(5,6-디플루오로인단-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-카복실레이트로 대체하여 3-(5,6-디플루오로인단-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-카복실산을 수득하였다: 융점 233 내지 234℃;
메틸 3-[3-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일메틸]벤조에이트 및 수산화나트륨으로 대체하여 3-[3-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일메틸]벤조산을 수득하였다: 융점 252 내지 254℃;
메틸4-[3-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일메틸]벤조에이트 및 수산화나트륨으로 대체하여 4-[3-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일메틸]벤조산을 수득하였다: 융점 211 내지 212℃;
메틸 4-[3-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일]부티레이트로 대체하여 4-[3-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일]부티르산을 수득하였다: 융점 156 내지 158℃;
메틸 5-[3-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일메틸]피코네이트로 대체하고 에탄올 중 염산 용액으로부터 재결정화하여 5-[3-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일메틸]피콜린산 염산을 수득하였다: 융점 204 내지 205℃;
메틸 3-[3-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1일]프로피오네이트로 대체하여 3-[3-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일]프로피온산을 수득하였다: 융점 167 내지 168℃;
메틸 4-[3-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-5-메틸-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1일메틸]벤조에이트로 대체하여 4-[3-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-5-메틸-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일메틸]벤조산을 수득하였다: 융점 181 내지 182℃;
에틸 3-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-3-(t-부톡시카보닐아미노메틸)-5-티옥소-1,5-디하이드로[1,2,4]트리아졸-1-일]프로피오네이트로 대체하여 3-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-3-(t-부톡시카보닐아미노메틸)-5-티옥소-1,5-디하이드로[1,2,4]트리아졸-1-일]프로피온산을 수득하였다: 융점 76 내지 78℃;
에틸 (S)-3-[3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1일]프로피오네이트로를 대체하여 (S)-3-[3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일]프로피온산을 수득하였다: 융점 182 내지 184℃;
에틸 3-[3-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4-디메틸아미노-메틸-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1일]프로피오네이트로 대체하여 3-[3-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4-디메틸아미노메틸-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일]프로피온산을 수득하였다: 융점 171 내지 174℃;
메틸 (S)-4-{2-[3-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일-메틸아미노]에틸}벤조에이트로 대체하여 (S)-4-{2-[3-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일메틸아미노]에틸}벤조산 염산을 수득하였다: 융점 240 내지 241℃; 및
에틸 (S)-3-[4-포밀아미노메틸-3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1일]프로피오네이트로 대체하여 (S)-3-[4-포밀아미노메틸-3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일]-프로피온산을 수득하였다.
실시예 37에서와 같이 진행하지만, 에틸 3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-카복실레이트를 상이한 출발 물질로 대체하고, 산 촉매된 가수분해를 수행하여 하기 일반식 I(a)의 화합물을 수득하였다:
t-부틸-3-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1일아세테이트 및 트리플루오로아세트산으로 대체하여 3-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일-아세트산을 수득하였다: 융점 228 내지 230℃;
t-부틸-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일메틸아미노아세테이트 및 염산으로 대체하여 1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일메틸아미노아세트산 염산을 수득하였다: 융점 214 내지 216℃;
t-부틸 (S)-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일메틸아미노아세테이트 및 염산으로 대체하여 (S)-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일메틸아미노아세트산 염산을 수득하였다: 융점214℃(eff.); 및 t-부틸 1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일메틸아미노아세테이트 및 염산으로 대체하여 1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일-메틸아미노아세트산 염산을 수득하였다: 융점 208 내지 211℃.
실시예 38
4-[3-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일]부티르아미드
하기는 n이 1이고, t가 0이고, R3가 4-(카바모일)프로필이고 R4및 R5가 각각 하이드로인 일반식 I(a)의 화합물의 제조이다.
10ml의 메틸렌 클로라이드 중 실시예 37에서와 같이 제조된 4-[3-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일]부티르산(100mg, 0.32mol), 옥살릴 클로라이드(2M, 0.32ml, 0.64mol) 및 5방울의 DMF의 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 용매 및 초과량의 옥살릴 클로라이드는 증발하여 제거하고, 잔여물은 5ml의 30% 수성 수산화암모늄으로 처리하고 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 중탄산나트륨에 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 추출물을 건조하고(Na2SO4) 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 상에서 메틸렌 클로라이드/메탄올(99:1 내지 96:4)로 용출하면서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 4-[3-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일]부티르아미드(70mg, 0.22mmol)을 포움으로서 수득하였다.
실시예 38에서와 같이 진행하지만, 4-[3-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일]부티르산을 상이한 출발 물질로 대체하여 하기 일반식 I의 화합물을 수득하였다:
4-[3-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일에틸]벤조산으로 대체하여 4-[3-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일에틸]벤즈아미드를 수득하였다: 융점 158 내지 160℃; 및
3-[3-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일]프로피온산으로 대체하여 3-[3-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일]프로피온아미드를 수득하였다: 융점 180 내지 181℃.
실시예 39
3-[2-(4(1H)-테트라졸-5-일페닐)에틸]-1-(1,2,1,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온
하기는 n이 1이고, t가 0이고, R3가 2-(4(1H)-테트라졸-5-일페닐)에틸이고, R4및 R5가 각각 하이드로인 일반식 I(a)의 화합물의 제조이다.
3ml의 크실렌 중 실시예 15에서와 같이 제조된 3-[2-(4-시아노페닐)에틸]-1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온(0.5g, 1.4mmol)을 약 16시간 동안 질소하에 120℃에서 가열하였다. 혼합물을 실리카겔 상에서 메틸렌 클로라이드/메탄올로 용출하면서 크로마토그래피로 정제하고, 정제된 생성물을 에틸아세테이트/메탄올로부터 재결정하여 3-[2-(4(1H)-테트라졸-5-일페닐)에틸]-1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온(0.5g, 1.4mmol)을 수득하였다: 융점 218 내지 220℃.
실시예 40
(S)-4-(1-하이드록시)에틸-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온
하기는 n이 1이고, t가 0이고, R3및 R5가 하이드로이고 R4가 1-하이드록시에틸인 일반식 I(a)의 화합물의 제조이다.
실시예 22에서와 같이 제조된 (S)-3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-5-카바알데히드(178mg, 0.6mmol)는 1시간 동안 약 0℃에서 교반하고 약 25℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 5ml의 희석 황산으로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출하였다(2×). 배합된 추출물을 건조하고(MgSO4) 농축하고, 잔여물을 실리카겔 상에서 메틸렌 클로라이드/메탄올(98:2)로 용출시키면서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 정제된 잔여물을 추가로 실리카겔 상에서 메틸렌 클로라이드/메탄올(95:5)로 용출하면서 프렙(preparative) 박층 크로마토그래피로 정제하여 (S)-4-(1-하이드록시)에틸-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온(22 mg, 0.1mmol)을 수득하였다: 융점 210 내지 211℃.
실시예 40에서와 같이 진행하지만, 메틸마그네슘 클로라이드를 n-프로필마그네슘 클로라이드로 대체하여 (S)-4-(1-하이드록시)부트-1-일-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온을 수득하였다: 융점 154 내지 156℃.
실시예 41
N-1H-테트라졸-5-일-3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-카복스아미드
하기는 n이 1이고, t가 2이고, R1이 5- 및 7-위치에서 플루오로이고 R5가 1H-테트라졸-5-일-카바모일인 일반식 I(a)의 화합물의 제조이다.
실시예 37에서와 같이 제조된 3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-카복실산(1g, 3.33mmol)을 15ml의 옥살릴 클로라이드에 용해시키고, 1방울의 DMF 및 이 용액을 질소하에 3시간 교반하였다. 초과량의 옥살릴 클로라이드는 회전 증발기에 의해 제거하고, 잔여물을 사염화탄소와 함께 공증발시켰다(2×25ml). 잔여물을 0℃에서 냉각시키고 무수 5-아미노-1H-테트라졸(0.85g, 10mmol) 및 25ml의 피리딘을 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 이어서 16시간 동안 교반하였다. 용매는 증발시켜 제거하고 잔여물을 톨루엔과 함께 공증발시켰다. 1% 아세트산을 함유하는 5%의 메탄올/메틸렌 클로라이드에 충진된 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피함으로써 잔여물을 정제하여 0.9g의 불순한 생성물을 수득하였다. 불순한 생성물을 수성 탄산칼륨에 용해시키고 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성 층을 산성화하여 고형 물질을 수득하였다. 물질을 여과하여 분리한 결과 N-1H-테트라졸-5-일-3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-카복스아미드(0.54g, 1.56mmol)가 밝은 오렌지색 고형물로 수득되었다: 228 내지 230℃.
실시예 42
(4-메틸피페라진-1-일)[3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일]메타논
하기는 n이 1이고, t가 2이고, R1이 5- 및 7-위치에서 플루오로이고, R5가 4-메틸-피페라진-1-일카보닐인 일반식 I(a)의 화합물의 제조이다.
6ml의 THF 중 실시예 37에서와 같이 제조된 3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-1,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-카복실산(0.75g, 2.42mmol) 및 1,1'-카보닐디이미다졸(0.43g, 2.65mmol) 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 약 18시간 동안 교반하였다. N-메틸피페라진(0.29ml, 2.65mmol)을 가하고, 혼합물을 아르곤하에 실온에서 약 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 및 물간에 분배시켰다. 메틸렌 클로라이드 층은 물로 4회 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조하고 증발시켜 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트/메탄올로부터 재결정하면 (4-메틸피페라진-1-일)[3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일]메타논(0.68g,1.76mmol)이 수득되었다; 248 내지 250℃.
실시예 42에서와 같이 진행하지만, 3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-1,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-카복실산 및/또는 N-메틸피페라진을 상이한 출발 물질로 대체하여 하기 일반식 I의 화합물을 수득하였다:
3-(6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-1,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-카복실산으로 대체하여 (4-메틸피페라진-1-일)[3-(6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일]메타논을 오일로서 수득하였다;
3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-1,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-카복실산 및 N,N-디메틸에틸렌디아민으로 대체하여 N-(2-디메틸아미노에틸)-3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-카복스아미드를 수득하였다: 융점 125℃;
3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-1,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-카복실산 및 p-메틸설포닐아미노아닐린으로 대체하여 N-[4-(메틸설포닐아미노)페닐]-3-(5,7-디플루오로-1,3,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-1,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-카복스아미드를 수득하였다: 융점 225 내지 230℃;
디클로로헥실카보이미드의 존재하에 3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-1,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-카복실산 및 디메틸아미노에탄티올 염산으로 대체하여 3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-1,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-카보티오산 S-(2-디메틸아미노에틸)에스테르를 수득하였다: 융점 204 내지 206℃; 및
디클로로헥실카보이미드의 존재하에 3-(6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-1,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-카복실산 및 디메틸아미노에탄티올 염산으로 대체하여 3-(6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-1,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-카보티오산 S-(2-디메틸아미노에틸)에스테르를 수득하였다: 융점 275 내지 277℃.
실시예 43
3-(3,4-디하이드록시벤질)-1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온
하기는 n이 1이고, t가 0이고, R3가 3,4-디하이드록시벤질이고, R4및 R5가 각각 하이드로인 일반식 I (a)의 화합물의 제조이다.
10mldml 메틸렌 클로라이드 중 실시예 15에서와 같이 제조된 3-(3,4-디메톡시벤질)-1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온(900mg, 2.37mol)을 질소하에 0℃로 냉각하고 10ml의 메틸렌 클로라이드 이외에 삼브롬화붕소(1M, 7.1ml, 7.1mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 16시간 동안 교반하고 물에 천천히 가하였다. 유기층을 분리하고 식염수로 세척하고, 건조(Na2SO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔상에서 메틸렌 클로라이드/메탄올(96:4)로 용출하면서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하고,이어서 메탄올/에탄올/헥산으로부터 결정화하여 3-(3,4-디하이드록시벤질)-1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온(520mg)을 수득하였다: 융점 173 내지 174℃.
실시예 43에서와 같이 진행하지만, 3-(3,4-디메톡시벤질)-1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온을 상이한 출발 물질로 대체하여 하기 일반식 I의 화합물을 수득하였다:
3-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온으로 대체하여 3-[2-(3,4-디하이드록시페닐)에틸]-1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온을 수득하였다: 융점165 내지 167℃;
1-(5-메톡시인단-1-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온으로 대체하여 1-(5-하이드록시인단-1-일)-1,3-디하이드로이미다졸-3-티온을 수득하였다: 융점 208 내지 209℃.
1-(1,2,3,4-테트라하이드로-6-메톡시나프탈렌-1-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온으로 대체하여 1-(1,2,3,4-테트라하이드로-6-하이드록시나프탈렌-1-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온을 수득하였다: 융점 213 내지 215℃.
1-(1,2,3,4-테트라하이드로-5-메톡시나프탈렌-1-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온으로 대체하여 1-(1,2,3,4-테트라하이드로-5-하이드록시나프탈렌-1-일)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온을 수득하였다: 융점 188 내지 190℃.
1-(1,2,3,4-테트라하이드로-7-메톡시나프탈렌-1-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온으로 대체하여 1-(1,2,3,4-테트라하이드로-7-하이드록시나프탈렌-1-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온을 수득하였다: 융점 195 내지 196℃,
1-(1,2,3,4-테트라하이드로-5-메톡시나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온으로 대체하여 1-(1,2,3,4-테트라하이드로-5-하이드록시나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온을 수득하였다: 융점 263 내지 265℃.
1-(1,2,3,4-테트라하이드로-6-메톡시나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온으로 대체하여 1-(1,2,3,4-테트라하이드로-6-하이드록시나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온을 수득하였다: 융점 240 내지 241℃.
1-(1,2,3,4-테트라하이드로-7-메톡시나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온으로 대체하여 1-(1,2,3,4-테트라하이드로-7-하이드록시나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온을 수득하였다: 융점 248 내지 250℃.
1-(1,2,3,4-테트라하이드로-8-메톡시나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온으로 대체하여 1-(1,2,3,4-테트라하이드로-8-하이드록시나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온을 수득하였다: 융점 274 내지 276℃.
1-(6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-7-메톡시나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온으로 대체하여 1-(6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-7-하이드록시나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온을 수득하였다: 융점 258 내지 260℃.
실시예 44
(S)-N-[3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일메틸]-4-부틸벤즈아미드
하기는 n이 1이고, t가 2이고, R1이 5- 및 7-위치에서 플루오로이고 R5가 4-부틸벤조일아미노메틸인 일반식 I(a)의 화합물의 제조이다.
10ml의 무수 피리딘 중 실시예 31에서와 같이 제조된 (2)-5-아미노메틸-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-2-일 )-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온(0.30g, 1mmol) 및 4-부틸벤조일 클로라이드(0.21ml, 1.1mmol)을 아르곤하에 약 0℃에서 1시간 동안 교반하고 약 25℃에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔여물을 물로 처리하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3×)로 추출하고 배합된 추출물을 건조하고(MgSO4) 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 (S)-N-[3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일메틸]-4-부틸벤즈아미드(0.25g, 0.55mmol)을 수득하였다: 융점 242 내지 243℃.
실시예 44에서와 같이 진행하지만, (S)-5-아미노메틸-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 및/또는 4-부틸벤조일 클로라이드를 상이한 출발 물질로 대체하여 하기 일반식 I의 화합물을 수득하였다;
니코티노일 클로라이드로 대체하여 (S)-N-[3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일메틸]-니코틴아미드를 수득하였다: 융점 218 내지 221℃;
벤조일 클로라이드로 대체하여 (S)-N-[3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일메틸]벤즈아미드를 수득하였다: 융점 260 내지 261℃;
디메틸카바밀 클로라이드로 대체하여 (S)-N-[3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일메틸]디메틸카바마이드를 수득하였다: 융점 218 내지 221℃;
메틸 클로로포메이트로 대체하여 (S)-3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일메틸]카바메이트를 수득하였다; 융점 220 내지 222℃;
(S)-3-아미노-1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 및 무수아세트산으로 대체하여 N-[3-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일]아세트아미드를 수득하였다: 융점 196 내지 200℃; 및
2-푸란카복실산 클로라이드로 대체하여 (S)-N-[3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일메틸]-2-푸란카복스아미드를 수득하였다: 융점 227 내지 231℃; 및
4-아미노-2-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2,4-디하이드로[1,2,4]트리아졸-3-티온 및 무수아세트산으로 대체하여 N-[1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-5-티옥소-4,5-디하이드로-1H-[1,2,4]트리아졸-4-일]아세트아미드를 수득하였다: 융점 199 내지 201℃.
실시예 45
(S)-N-[3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일메틸]피콜린아미드
하기는 n은 1이고, t는 2이고, R1은 5- 및 7-위치에서 플루오로이고 R5는 피콜리노일아미노메틸인 화학식 1(a)의 화합물의 제법이다.
실시예 31에서 제조된 (S)-5-아미노메틸-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티엔(295mg,1mmol), 10ml의 건조 DMF중의 피콜린산(l23mg, 1mmol) 및 PyBOP(620mg, 1.2mmol)의 혼합물을 약 25℃에서 5분동안 아르곤하에서 교반하여 N,N-디이소프로필에틸아민(0.58ml, 3.3mmol)을 가했다. 상기 혼합물을 약 12시간동안 교반하여 10ml의 물을 가했다. 수성층을 에틸아세테이트(3 × 10ml)로 추출하였고 혼합된 추출물을 물로 세척하고, 건조(MgSO4)하고 농축하였다. 잔사를 헥산/THF(1:1 내지 8:2)로 용출하는 실리카겔상에 플래쉬크로마토그래피로 정제하여 (S)-N-[3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일메틸]피콜린아미드(80mg, 0.2mmol)를 수득하였다. 융점 216 내지 217℃.
실시예 45와 같이 진행하였지만, 피콜린산대신에 다른 출발물질을 대체하여 하기 화학식 1의 화합물을 수득하였다:
N-(t-부톡시카보닐)글리신을 사용하고 탈보호시켜 (S)-N-[3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일메틸]아미노아세트아미드, 융점 144 내지 153℃를 수득하고;
N-(t-부톡시카보닐)글리신을 사용하고 탈보호시켜 (S)-N-[3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일메틸]-2-아미노-2-메틸프로피온아미드 트리플루오로아세테이트, 융점 158℃를 수득하고;
5-부틸피콜린산을 사용하여 (S)-N-[3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일메틸]-5-부틸피콜린아미드를 수득하였다. 융점 99 내지 104℃.
실시예 46
(S)-N-[3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일메틸]에틸카바마이드
하기는 n은 1이고, t는 2이고, R1은 5- 및 7-위치에서 플루오로이고 R5는 에틸우리에도메틸인 화학식 1(a)의 화합물의 제법이다.
실시예 31에서 제조된 (S)-5-아미노메틸-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티엔(294mg, 1mmol) 및 10ml의 THF중의 에틸이소시아네이트(0.16ml, 2mmol)의 혼합물을 약 50℃에서 아르곤하에서 약 60시간동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고 여과된 고체를 에틸 아세테이트/메탄올로부터 재결정하여 (S)-N-[3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일메틸]에틸카바마이드(110mg, 0.3mmol), 융점 219 내지 220℃를 수득하였다.
실시예 47
4-아미노메틸-1-(1,2,3,4,-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온
하기는 n은 1이고, t는 0이고, R3및 R5는 각각 하이드로이고 R4는 아미노메틸인 화학식 1(a)의 화합물의 제법이다.
3-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-카발데하이드(0.25g, 1.0mmol), 2ml의 에탄올 및 2ml의 물중의 하이드록실아민 염산(0.09)g, 1.3mmo1) 및 수산화나트륨(0.064g, 1.6mmol)의 혼합물을 60℃에서 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 냉각하여 결정성 물질을 수득하였다. 상기 물질을 여과하고 건조시켜 분리시켰다. 여과물을 에틸아세테이트로 교반하여 더욱 결정성 물질을 수득하였다. 상기 물질을 여과하고 건조시켜 분리시켰다. 결정성 물질을 혼합하여 1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-5-카발데하이드 옥심(0.186g, 0.68mmol)을 수득하였다.
실시예 22와 같이 제조된 20ml의 THF중의 3-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-5-카발데하이드 옥심(0.158g, 0.58mmol)의 현탁액을 0℃에서 냉각하여 THF중의 LAH(1.0M, 1.16ml, 1.16mmol)을 천천히 가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반하고 포화 암모늄 클로라이드, 물 및 에틸아세테이트를 가하였다. 수성충을 아틸 아세테이트로 분리하고 추출하였다. 혼합된 에틸 아세테이트를 마그네슘 설페이트로 건조하고 증발하여 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래프(용출: 3 내지 10% 메탄올/메틸렌 클로라이드)에 의한 잔사의 정제는 4-아미노메틸-1-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온, 융점 197 내지 200℃를 수득하였다.
실시예 48
(S)-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4-(2-페닐에틸)아미노메틸-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온
하기는 n은 1이고, t는 2이고, R1은 5- 및 7-위치에서 플루오로이고 R4는 2-(페닐)에틸아미노메틸인 화학식 1(a)의 화합물의 제법이다.
실시예 22에서 제조된 바와 같이, (S)-3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-5-카발데하이드(147mg,0.5mmol), 10ml의 메탄올중의 페네틸아민(75㎕, 0.6mmol) 및 소디움 시아노보로하이드라이드(47mg, 0.75mmol)의 혼합물을 약 60℃에서 2시간동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축하고 잔사를 메틸렌 클로라이드/메탄올(97:3)로 용출하는 실리카겔상의 플래쉬크로마토그래프에 의해 정제하였다. 정제된 생성물을 농축하고, 염산염으로 전환하고 에틸 아세테이트/메탄올로부터 재결정화하여 (S)-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4-(2-페닐에틸)아미노메틸-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 염산(68mg, 0.2mmol), 융점 227 내지 229℃를 수득하였다.
실시예 48과 같이 진행하였지만, (S)-3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-5-카발데하이드 및/또는 페니틸아민 대신에 다른 출발물질을 대체하여 하기 화학식 1의 화합물을 수득하였다:
3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-5-카발데하이드 및 글리신 t-부틸 에스테르 염산을 대체하여 t-부틸 3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-5-일메틸아미노아세테이트를 수득하고;
(S)-3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-5-카발데하이드 및 글리신 t-부틸 에스테르 염산을 대체하여 t-부틸 (S)-3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-5-일메틸아미노아세테이트를 수득하고;
3-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-5-카발데하이드 및 글리신 t-부틸 에스테르 염산을 대체하여 t-부틸 3-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-5-일메틸아미노아세테이트를 수득하고;
글리신아미드 염산을 대체하여 (S)-3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-5-일-메틸아미노아세트아미드, 융점 212 내지 213℃를 수득하고;
메틸 4-(2-아미노에틸)벤조에이트 염산을 대체하여 메틸 (S)-4-{2-[3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-5일-메틸아미노]에틸}벤조에이트, 융점 159 내지 160℃를 수득하였다.
실시예 49
(S)-N3-[3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일메틸]-N1,N2-디(t-부톡시카보닐)포름아미딘
하기는 n은 1이고, t는 2이고, R1은 5- 및 7-위치에서 플루오로이고 R5는 N1,N2-디(t-부톡시카보닐)아미디노아미노메틸인 화학식 1(a)의 화합물의 제법이다.
실시예 31에서 제조된 바와 같이 (S)-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-5-아미노메틸-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온(0.6g,2mmol) 및 15ml의 THF중의 N1,N2-디(t-부톡시카보닐)메틸티오아미딘(0.65g, 2.2mmol)의 혼합물 및 0.3ml의 물을 약 50℃에서 아르곤하에서 4시간동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔사를 5%수성 중탄산나트륨으로 혼합하였다. 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고 추출물을 (MgSO4)로 건조하고 농축하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드/메탄올(99:1)로 용출하는 실리카겔상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-N3-[3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일메틸]-N1,N2-디(t-부톡시카보닐)포름아미딘(0.54g, 1mmol),융점 155℃를 수득하였다.
실시예 49와 같이 진행하였지만, N1,N2-디(t-부톡시카보닐)메틸티오아미딘 대신에 다른 출발물질을 대체하여 하기 화학식 1의 화합물을 수득하였다:
N1,N2-디(아세틸)메틸티오아미딘을 대체하여 (S)-N3-[3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일메틸]-N1,N2-디(아세틸)포름아미딘, 융점 213 내지 214℃를 수득하고;
N1-(t-부톡시카보닐)메틸티오아미딘을 대체하여 (S)-N3-[3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일메틸]-N1-(t-부톡시카보닐)포름아미딘, 융점 280℃이상을 수득하였다.
실시예 50
(S)-N3-[3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일메틸]포름아미딘
하기는 n은 1이고, t는 2이고, R1은 5- 및 7-위치에서 플루오로이고 R5는 아미디노아미노메틸인 화학식 I(a)의 화합물의 제법이다.
실시예 50에서 제조된 바와 같이 20ml의 트리플루오로아세트산중의 (S)-N3-[3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일메틸]-N1,N2-디(t-부톡시카보닐)포름아미딘(0.34g, 0.6mmol)의용액을 약 25℃에서 1.5시간동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔사를 100ml의 디에틸 에테르로 혼합하였다. 디에틸 에테르를 따르고 잔사를 100ml의 디에틸 에테르로 혼합하였다. 상기 혼합물을 여과하고 여과된 잔사를 에틸 아세테이트로 용해하였다. 상기 용액을 농축하고, 비우고 생성된 포움을 디에틸 에테르로 처리하였다. 상기 혼합물을 여과하여 (S)-N3-[3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일메틸]포름아미딘 트리플루오로아세테이트(0.28g, 0.6mmol), 융점 103℃를 수득하였다.
실시예 51
2S-아미노-3-(3H-이미다졸-4-일)-N-[3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2R-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일메틸]프로피온아미드 염산
하기는 n은 1이고, t는 2이고, R1은 5- 및 7-위치에서 플루오로이고 R18은 식(d)의 기이고, R21은 L-히스티딜아미노메틸인 화학식 2의 화합물의 제법이다.
실시예 31에서 제조된 바와 같이, (R)-5-아미노메틸-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온(0.55g,1.86mmol), (s)-2-(t-부톡시카보닐)아미노-3-(3-t-부톡시카보닐-3H-이미다졸-4-일)프로피온산(0.76g, 1.86mmol) 및 6.2ml의 DMF중의 PyBOP(1.07g, 2.05mmol)의 혼합물을 아르곤하에 균일할때까지 교반하였다. 디에틸이소프로필에틸아민(1.07ml, 6.15mmol)을 가하고 혼합물을 약 18시간동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물과 에틸아세테이트사이에서 분리하고 유기층을 물로 2회 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조시켜 증발에 의해 농축하였다. 칼럼 크로마토그래피(용출: 5% 메탄올/메틸렌 클로라이드)로 잔사를 정제하여 포옴으로서 2S-(t-부톡시-카보닐)아미노-3-(3-t-부톡시카보닐-3H-이미다졸-4-일)-N-[3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2R-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일메틸]프로피온아미드(1.003g)를 수득하였다.
2S-(t-부톡시-카보닐)아미노-3-(3-t-부톡시카보닐-3H-이미다졸-4-일)-N-[3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2R-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일메틸]프로피온아미드(0.935g)를 45ml의 30% 무수 염화수소/에틸 아세테이트중에서 용해하고 상기 혼합물을 18시간동안 교반하여 결정성 물질을 수득하였다. 여과에 의해 물질의 분리 및 진공하에서 60℃에서 건조로 2S-아미노-3-(3H-이미다졸-4-일)-N-[3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2R-일)-2-틸옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일메틸]프로피온아미드 염산(0.655g, 1.24mmol), 융점 228℃를 수득하였다.
실시예 51에서와 같이 진행하지만, (R)-5-아미노메틸-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 및/또는 (s)-2-(t-부톡시카보닐)아미노-3-(3-t-부톡시카보닐-3H-이미다졸-4-일)프로피온산은 하기 화학식 2의 화합물을 수득하였다:
5-아미노메틸-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 및/또는 (s)-3-(t-부톡시카보닐-2-t-부톡시카보닐아미노프로피온산을 대체하여 3S-아미노-N-[3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일-메틸]숙신남산 염산, 융점 220℃를 수득하고;
5-아미노메틸-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 및 (s)-3-(t-부톡시카보닐-3-(t-부톡시카보닐아미노)프로피온산을 대체하여 2S-아미노-N-[3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일-메틸]숙신남산 염산, 융점 220℃를 수득하고;
5-아미노메틸-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 및 (s)-2,5-디(t-부톡시카보닐아미노)발레르산을 대체하여 2S,5-디아미노-N-[3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일메틸]발레르아미드 염산, 융점 212 내지 216℃를 수득하고,
5-아미노메틸-1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 및 (s)-2,5-디(t-부톡시카보닐아미노)발레르산을 대체하여 2S,5-디아미노-N-[3-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일메틸]발레르아미드 염산, 융점 191 내지 205℃를 수득하고;
5-아미노메틸-1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 및 (s)-2-(t-부톡시카보닐-5-(t-부톡시카보닐)구아니디노발레르산을 대체하여 2S-아미노-N-[3-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일메틸]-5-구아니디노발레르아미드 염산, 융점 160℃를 수득하고;
3-아미노-1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 및 (s)-2-(t-부톡시카보닐)아미노-3-(3-t-부톡시카보닐-3H-이미다졸-4-일)프로피온산을 대체하여 2S-아미노-3-(3H-이미다졸-4-일)-N-[3-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일]프로피온아미드 염산, 융점 197 내지 205℃를 수득하고;
5-아미노메틸-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 및 (s)-2-(t-부톡시카보닐)아미노-3-(3-t-부톡시카보닐-3H-이미다졸-4-일)프로피온산을 대체하여 2S-아미노-3-(3H-이미다졸-4-일)-N-[3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일메틸]프로피온아미드 염산, 융점 195 내지 238℃를 수득하고,
(S)-5-아미노메틸-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 및 (s)-2-(t-부톡시카보닐-아미노-3-(3-t-부톡시카보닐-3H-이미다졸-4-일)프로피온산을 대체하여 2S-아미노-3-(3H-이미다졸-4-일)-N-[3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2S-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일메틸]프로피온아미드 염산, 융점 225℃를 수득하고;
(S)-5-아미노메틸-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 및 (s)-4-아세틸아미노-4-t-부톡시카보닐부티르산을 대체하여 2S-아아세틸아미노-4-[3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2S-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일메틸아미노카보닐]부티르산, 융점 159℃를 수득하고;
(S)-5-아미노메틸-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 및 (S)-2,5-디(t-부톡시카보닐아미노)펜타노산을 대체하여 2S,5-디아미노N-[2-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2S-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일메틸]발레르아미드 염산, 융점 233 내지 237℃를 수득하고;
(R)-5-아미노메틸-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 및 (S)-2,5-디(t-부톡시카보닐아미노)펜타노산을 대체하여 2S,5-디아미노-N-[3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2R-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일메틸]발레르아미드 염산, 융점 128 내지 150℃를 수득하고;
(S)-5-아미노메틸-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 및 (S)-3-(t-부톡시카보닐)-2-(t-부톡시카보닐아미노)프로피온산을 대체하여 3S-아미노-N-[3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2S-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일-메틸]숙신남산 염산, 융점 194℃를 수득하고;
(R)-5-아미노메틸-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 및 (S)-3-(t-부톡시카보닐)-2-(t-부톡시카보닐아미노)프로피온산을 대체하여 3S-아미노-N-[3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2R-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일-메틸]숙신남산 염산, 융점 193℃를 수득하고;
4-아미노-2-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2,4-디하이드로[1,2,4]트리아졸-3-티온 및 (S)-2,5-디(t-부톡시카보닐아미노)발레르산을 대체하여 2S,5-디아미노-N-[1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-5-티옥소-4,5-디하이드로-1H-[1,2,4]트리아졸-4-일]발레르아미드 염산을 수득하고;
4-아미노-2-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2,4-디하이드로[1,2,4]트리아졸-3-티온 및 (S)-2-디(t-부톡시카보닐)아미노-3-(3-t-부톡시카보닐-3H-이미다졸-4-일)프로피온산을 대체하여 2S-아미노-3-(3H-이미다졸-4-일)-4-일)-N-[1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-5-티옥소-4,5-디하이드로-1H-[1,2,4]트리아졸-4-일]프로피온아미드 염산, 융점 221 내지 224℃를 수득하고;
(S)-5-메틸아미노메틸-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 및 (S)-3-(t-부톡시카보닐)-2-(t-부톡시카보닐아미노)프로피온산을 대체하여 3S-아미노-N-[3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일-메틸]N-메틸숙신남산 염산을 수득하고;
4-아미노-2-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2,4-디하이드로[1,2,4]트리아졸-3-비온 및 (S)-3-(t-부톡시카보닐)-3-(t-부톡시카보닐아미노)프로피온산을 대체하여 2S-아미노-N-[1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-5-티옥소-4,5-디하이드로-1H-[1,2,4]트리아졸-4-일]숙신남산 염산, 융점 193 내지 196℃를 수득하였다.
실시예 52
2R-아미노-3-[1-(4,6-디플루오로인단-1-일)-1-H-이미다졸-2-일디설파닐]프로피온산 염산
하기는 n은 0이고, t는 2이고, R1은 5- 및 7-위치에서 플루오로이고 R27은 식(g)의 기이고, R4및 R5는 각각 하이드로이고 R28은 2-아미노-2-카복시에틸인 화학식 3의 화합물의 제법이다.
5ml의 에틸렌디클로라이드중의 (R,R')-3,3'-디설파닐비스[t-부틸-2-(t-부톡시-카보닐)아미노프로피오네이트(1.06g, 2.0mmol)의 용액을 아르곤하에서 -23℃로 냉각하였다. 브롬(51.3㎕, 1.0mmol)을 적가하고 상기 혼합물을 약 20분동안 교반한다음 2ml의 에틸렌디클로라이드를 첨가하여 희석하였다. 5ml의 에틸렌디클로라이드중의 포타슘 프탈리마이드의 현탁액(370mg, 2.0mmol)을 약 -23℃로 냉각한다음 45분이상 실온으로 데웠다. 상기 혼합물을 여과하고 진공중에서 농축하였다. 잔사를 벤젠중에서 용해하였다. 크로마토그래피에 의한 정제로 오일로서 (R)-N-[2-(t-부톡시카보닐)에틸설파닐]프탈리마이드(684mg)를 수득하였다.
실시예 9에서 제조된 8ml의 에틸 아세테이트중의 (R)-N-[2-(t-부톡시카보닐아미노)-2-(t-부톡시카보닐)-에틸설파닐]프탈리마이드(660mg, 1.61mmol) 및 1-(4,6-디플루오로인단-1-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온(400mg, 1.59mmol) 혼합물을 아르곤하에서 1시간동안 환류하여 가열하였다. 상기 혼합물을 실온에서 냉각시켜 결정성 침전물을 수득한다음 상기 용매를 감압하에서 증발하여 제거하였다. 잔여 반고체를 벤젠으로 분쇄하고 상기 벤젠 혼합물을 여과하였다. 상기 벤젠용액을 증발하여 농축하였다. 크로마토그래피에 의한 잔사의 정제는 t-부틸 2R-(t-부톡시카보닐)아미노-3-[1-(4,6-디플루오로인단-1-일)-1-H-이미다졸-2-일디설파닐]프로피오네이트(672mg)을 수득하였다.
15ml의 트리플루오로아세트산중의 t-부틸-2R-(t-부톡시카보닐)아미노-3-[1-(4,6-디플루오로인단-1-일)-1-H-이미다졸-2-일디설파닐]프로피오네이트(672mg) 및 15ml의 메틸렌클로라이드의 혼합물을 실온에서 질소대기하에서 2시간동안 교반하였다. 상기 용매를 증발하여 제거하고 상기 잔사를 에틸 아세테이트(2×50ml)로 조증발시켰다.
에테르상의 염화수소로 처리하여 고체로서 2R-아미노-3-[5-아미노메틸-1-(4,6-디플루오로인단-1-일)-1H-이미다졸-2-일디설파닐]프로피온산 염산
(768mg, 1.74mmol), 융점 147 내지 154℃를 수득하였다.
실시예 52와 같이 진행하지만, (R,R')-3,3'-디설파닐비스[t-부틸-2-(t-부톡시-카보닐)아미노프로피오네이트 및/또는 1-(4,6-디플루오로인단-1-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 대신 다른 출발물질을 대체하여 하기 화학식 3의 화합물을 수득하였다:
(R,R')-3,3'-디설파닐비스[t-부틸-2-(t-부톡시-카보닐)아미노프로피오네이트를 대체하여 메틸 2R-아미노-3-[5-아미노메틸-1-(4,6-디플루오로인단-1-일)이미다졸-2-일-디설파닐]프로피오네이트 염산, 융점 155 내지 157℃를 수득하고;
3,3'-디설파닐비스[2-(t-부톡시카보닐)아미노메틸]를 대체하여 메틸 2-2-(아미노에틸디설파닐)-1-(4,6-디플루오로인단-1-일)이미다졸 염산, 융점 175 내지 177℃를 수득하고;
(R,R')-3,3'-디설파닐비스[메틸-2-(트리플루오로아세틸)아미노프로피오네이트]를 대체하여 오일로서 메틸 2-(트리플루오로아세틸)아미노-3-[1-(4,6-디플루오로인단-1-일)이미다졸-2-일-디설파닐]프로피오네이트를 수득하고;
(R,R')-3,3'-디설파닐비스[t-부틸-2-(t-부톡시-카보닐)아미노-프로피오네이트를 대체하여 메틸 2R-아미노-3-[1-(4,6-디플루오로인단-2-일)이미다졸-2-일-디설파닐]프로피온산 염산, 융점 145 내지 150℃를 수득하고;
1-(4,5-디플루오로인단-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온을 대체하여 2R-아미노-3-[1-(4,5-디플루오로인단-2-일)-1H-이미다졸-2-일-디설파닐]프로피온산 염산, 융점 140℃를 수득하고;
1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온을 대체하여 2R-아미노-3-[1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-2-일디설파닐]프로피온산 염산, 융점 130℃를 수득하고;
1-(6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2 티온을 대체하여 2R-아미노-3-[1-(6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-2-일디설파닐]프로피온산 염산, 융점 141℃를 수득하고;
1-(6,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2 티온을 대체하여 2R-아미노-3-[1-(6,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-2-일디설파닐]프로피온산 염산, 융점 130℃를 수득하고;
1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-1,3-디하이드로이미다졸-5-카복실산을 대체하여 2R-아미노-3-[5-카복시-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)이미다졸-2-일디설파닐]프로피온산 염산, 융점 129 내지 138℃를 수득하고;
1-(4,5-디플루오로인단-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 및 (S,S')-4,4'-디설파닐비스[t-부틸-2-(t-부톡시카보닐)아미노부티레이트]를 대체하여 2S-아미노-4-[1-(4,5-디플루오로인단-2-일)이미다졸-2-일-디설파닐]부티르산 염산, 융점 146℃를 수득하고;
1-(4,5-디플루오로인단-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 및 3,3'-디설파닐비스[2-(t-부톡시카보닐)아미노에틸]을 대체하여 2-(2-아미노에틸디설파닐)-1-(4,5-디플루오로인단-2-일)이미다졸-2-일]이미다졸 염산, 융점 59℃를 수득하고;
1-(4,5-디플루오로인단-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 및 (S,S')-3,3'-디설파닐비스[t-부틸-2-(t-부톡시카보닐)아미노-3-메틸부티레이트]를 대체하여 2S-아미노-3-[1-(4,5-디플루오로인단-2-일)-1-H-이미다졸-2-일-디설파닐]-3-메틸부티르산염산, 융점 143 내지 149℃를 수득하고;
1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-5(1H)-테트라졸-5-일-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 및 3,3'-디설파닐비스[2-(t-부톡시카보닐)아미노에틸]을 대체하여 2-(2-아미노에틸디설파닐)-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-5(1H)-테트라졸-5-일-1,3-디하이드로이미다졸 염산, 융점 165℃를 수득하고;
(S)-5-(t-부톡시카보닐)아미노메틸-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 및 (R,R')-3,3'-디설파닐비스[t-부틸-2-(t-부톡시카보닐)아미노프로피오네이트]를 대체하여 2R-아미노-3-[5-아미노메틸-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-2-일디설파닐]프로피온산 염산, 융점 179 내지 180℃를 수득하고;
실시예 53
N-(트리플루오로아세틸)-L-아스파트산 무수물
트리플루오로아세트산 무수물(7.7kg, 5.3ℓ, 37.5mol)을 환류 온도에서 가열하고 9ℓ의 트리플루오로아세트산(65℃로 점차적인 가열을 하고 3시간동안 교반하여 제조함)중의 L-아스파트산(2.0kg, 15.0mol)의 용액을 30분동안 환류 트리플루오로아세트산 무수물에 가했다. 상기 혼합물을 증류하고 9ℓ의 트리플루오로아세트산을 제거하였다. 잔여 혼합물을 8ℓ의 질소하의 냉각 헥산에 가했다. 헥산 혼합물을 얼음 욕조에서 3시간동안 교반하여 결정성 물질을 수득하였다. 상기 물질을 여과하여 분리시키고 여과물 잔사를 약 25ℓ의 헥산으로 세척하였다. 50℃에서 질소기체블리드하에서 진공 오븐내에서 일정량으로 건조시켜 N-(트리플루오로아세틸)-L-아스파트산 무수물(2.9kg, 13.7mol), 융점 140 내지 141℃, [α]D-27.4° (C= 3.28, THF)를 수득하였다.
실시예 54
(S)-2-[(트리플루오로아세틸)아미노]-4-(2,4-디플루오로페닐)-4-옥소부타노산
하기는 n은 1이고, t는 2이고 R1은 2- 및 4-위치에서 플루오로인 화학식 31의 화합물의 제법이다.
실시예 53에서 제조된 바와 같은 5ℓ의 메틸렌 클로라이드중의 1,3-디플루오로벤젠(2.3kg, 20.0mol)의 용액을 N-(트리플루오로아세틸)-L-아스파트산 무수물(4.2kg, 20.0mol) 및 25ℓ의 메틸렌 클로라이드중의 알루미늄 클로라이드(7.4kg, 55.5mol)의 혼합물에 가했다. 반응 혼합물의 온도를 점차적으로 1.5시간동안 증가하고 추가로 3시간동안 환류하여 유지시켰다. 상기 혼합물을 냉각시키고 10ℓ의 물 및 20ℓ의 6N 염산을 양질의 교반으로 가했다. 메틸렌 클로라이드 층을 분리하고, 물로 세턱한다음 염수로 세척하고, 휘발성을 대기압에서 증류하여 제거하였다.
잔사를 40ℓ의 톨루엔에서 용해하고 8ℓ의 휘발성을 진공중에서 혼합물을 증류하여 제거하였다. 상기 용액을 50℃에서 가열하고 8ℓ의 헥산을 가했다. 상기 혼합물을 25℃에서 3시간동안 교반하여 결정성 물질을 수득하였다. 상기 물질을 여과하여 분리하고 상기 여과 잔사를 헥산(3×10ℓ)으로 세척하였다. 질소 블리드하에서 실온에서 진공 오븐내에서 일정량으로 건조하여 (S)-2-[(트리플루오로아세틸)아미노]-4-(2,4-디플루오로페닐)-4-옥소부타노산(5.2kg, 16.0mol), 융점 82.4 내지 84.0℃. [α]D+15.2° (C= 0.956, CH3OH)를 수득하였다.
실시예 55
(S)-2-[(트리플루오로아세틸)아미노]-4-(2,4-디플루오로페닐)부타노산
하기는 n은 1이고, t는 2이고 R1은 2- 및 4-위치에서 플루오로인 화학식 30의 화합물의 제법이다.
실시예 54에서 제조된 바와 같은 (S)-2-[(트리플루오로아세틸)아미노]-4-(2,4-디플루오로페닐)-4-옥소부타노산(4.8kg, 14.7mol) 및 5ℓ의 아세트산중의 활성화 탄소, Darco?(0.4kg)의 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 상기 혼합물을 펄만 촉매(0.5kg, 50%습도)상에서 여과하고 15ℓ의 빙초산으로 세척하였다. 1ℓ의 빙초산중의 황산(1.2ℓ, 21.8mol)을 상기 혼합물내에서 여과하고 2.8ℓ의 빙초산으로 세척하였다. 반응 용기는 질소로 3회 퍼징한다음 질소로 6회 퍼징하여 10psig로 된 진공/압력이다. 상기 혼합물을 질소하에서 대기압으로 실온에서 24시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응용기를 질소로 퍼징한다음 상기 혼합물을 4.6kg의 소디움 아세테이트 트리하이드레이트로 여과하였다. 여과물을 10ℓ의 빙초산으로 세척하였다. 빙초산을 진공에서 혼합물을 증류하여 제거하였다.
잔사를 10ℓ의 메틸렌 클로라이드와 40ℓ의 물사이에 위치하였다. 수성층을10ℓ의 메틸렌 클로라이드로 추출하고 혼합된 메틸렌 클로라이드를 10ℓ의 물로 세척하였다. 메틸렌 클로라이드 혼합물을 황산나트륨(10kg)으로 건조하고 여과하였다. 상기 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 5ℓ의 메틸렌 클로라이드중에서 용해하였다. 상기 용액을 질소하에서 15ℓ의 헥산으로 잔류하는 헥산 혼합물이 0과 5℃사이의 온도와 같은 비율로 가했다. 상기 혼합물을 1시간동안 유지하여 결정성 물질을 수득하였다. 상기 물질을 여과에 의해 분리하고 여과 잔사를 10ℓ의 헥산으로 세척하였다. 진공중에서 질소 블리드로 25℃에서 일정량으로 건조하여 (S)-2-[(트리플루오로아세틸)아미노]-4-(2,4-디플루오로페닐)부타노산(3.3kg, 10.4mol)를 수득하였다. 융점 62 내지 83.5℃. 분석적인 순수시료는 86 내지 89℃의 융점을 가졌다. [α]D+6.8° (C= 0.995, CH3OH).
실시예 56
(S)-5,7-디플루오로-2-[(트리플루오로아세틸)아미노]-3,4-디하이드로-1(2H)-나프탈렌온
하기는 n이 1이고 t가 2이며 R1이 5- 및 7- 위치에서 플루오로인 화학식 29의 화합물의 제조방법이다.
메틸렌 클로라이드 12ℓ중의 오염화인(2.2 kg, 10.6 mol)의 현탁액을 5℃까지 냉각시키고 실시예 55에서 제조한 메틸렌 클로라이드 12ℓ중의 (S)-4-(2,4-디플루오로페닐)-2-[(트리플루오로아세틸)아미노]부탄산(3.1 kg, 9.9 mol)을 20분에 걸쳐 가한다. 메탄올-급냉된 분취액의 박층 크로마토그래피로 부탄산이 상응하는 염소화물로 전환한 것을 확인한다.
혼합물을 30분동안 교반하고 메틸렌 클로라이드 38.8ℓ 중의 염화알루미늄 슬러리(4.3 kg)를 슬러리의 온도가 1 내지 5℃로 유지되도록 하는 속도로 가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고 얼음 28 kg을 가한 후 진한 염산 5.3 kg을 가한다. 혼합물을 1시간동안 교반하고 온도를 20℃까지 상승시킨다.
수성층을 분리하고 메틸렌 클로라이드로 추출한다(2 × 15ℓ). 메틸렌 클로라이드층을 물로 1회 세척하고 메틸렌 클로라이드 추출액과 합한다. 합쳐진 메틸렌 클로라이드를 물로 세척한다. 이탄산나트륨 수용액을 부가하여 수성층의 pH를 6으로 조절한다. 메틸렌 클로라이드층을 물로 세척하고 이어서 염수로 세척한다. 메틸렌 클로라이드를 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과한다. 혼합물을 대기압하에 증발에 의해 농축시키고 잔사를 메탄을 15ℓ 안에 용해시킨다. 메탄올 용액을 증류시켜 잔류 메틸렌 클로라이드를 제거하고 물 9.9ℓ을 가한다. 혼합물을 56℃까지 덥히고 실온까지 냉각시킨 다음 약 12시간 동안 교반한다. 결정성 물질을 수득하고 여과에 의해 분리한다. 여과기 잔류물을 물 15ℓ으로 세척한다. 분리된 물질을 일정한 질량까지 진공하에 실온에서 질소 블리드로 건조시킨다.
물질을 90℃의 온도에서 톨루엔 5ℓ중에 용해시키고 80℃의 온도에서 헵탄 10ℓ과 합친다. 혼합물의 온도를 1.5 시간동안 서서히 내린다. 이어서 혼합물을 5℃에서 약 12시간 동안 교반하여 결정성 물질을 수득한다. 물질을 여과하여 분리하고 여과기 잔류물을 헵탄 15ℓ으로 세척한다. 일정한 질량까지 진공하에 실온에서 질소 블리드로 건조시켜 (S)-5,7-디플루오로-2-[(트리플루오로아세틸)아미노]-3,4-디하이드로-(2H)-나프탈렌-1-온(2.0 kg, 6.8 mol)을 수득한다(융점 142.4-144.6℃, [α]D-59.4°, c = 0.994, CH3OH).
실시예 57
(S)-5,7-디플루오로-2-[(트리플루오로아세틸)아미노]-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌
하기는 n이 1이고 t가 2이며 R1이 5- 및 7- 위치에서 플루오로인 화학식 28의 화합물의 제조방법이다.
TFA 11 ℓ중 실시예 56에서 제조한 (S)-5,7-디플루오로-2-[(트리플루오로아세틸)아미노]-3,4-디하이드로-(2H)-나프탈렌-1-온(1.1 kg, 3.8 mo1) 및 펄만 촉매(0.55 kg, 습도 50%)의 흔합물을 함유하는 반응 용기를 질소로 8회 이어서 수소로 8회 11 psi 까지 진공/가압 세척한다. 혼합물을 실온에서 수소(125 psig)하에 24시간 동안 격렬하게 교반한다. 박층 크로마토그래피를 하여 나프탈렌-1-온이 (S)-1-하이드록시-5,7-디플루오로-2-[(트리플루오로아세틸)아미노]-3,4-디하이드로-(2H)-나프탈렌으로 전환한 것을 확인한다.
TFA 1ℓ중의 황산(1.1ℓ, 19.4 mol)을 가하고 이어서 혼합물을 수소(125 psig)하에 실온에서 24시간 동안 추가로 교반한다. 반응 용기를 질소로 세척하고 혼합물을 셀라이트상에서 여과한 후 TFA 11ℓ으로 세척한다. 여과액을 아세트산 나트륨 삼수화물 2.8 kg 및 물 80ℓ과 합친다. 혼합물을 10℃까지 냉각시키고 결정성 물질을 수득한다. 물질을 여과에 의해 분리하고 여과기 잔류물을 빙수 10ℓ으로 세척한다. 건조시켜 (S)-5,7-디플루오로-2-[(트리플루오로아세틸)아미노]-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(0.8 kg, 2.9 mol)을 수득한다(융점 159.9-160.9℃, [α]D-56.0 °, c = 1.01, CH3OH).
실시예 58
(S)-5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아민 염산
하기는 n이 1이고 t가 2이며 R1이 5- 및 7- 위치에서 플루오로인 화학식 3의 화합물의 제조방법이다.
수산화리튬 일수화물(7.8 g, 0.2 mol)을 메탄올 187 mL 및 물 21 mL중의 실시예 57에서 제조한 (S)-5,7-디플루오로-2-[(트리플루오로아세틸)아미노]-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(20.8 g, 74.5 mmol)의 용액에 가한다. 혼합물을 환류하에 30분 동안 교반하고 메탄올 200 mL로 희석시킨다. 이어서 희석된 혼합물을 물 60 mL, 진한염산 24.8 mL 및 활성 탄소, 다르코?(Darco?) 4.2 g과 합친다. 혼합물을 30분 동안 교반하고 셀라이트를 통해 여과한다. 여과액을 상부 온도가 75℃에 다다를 때까지 증류시킨다. 남아 있는 혼합물을 냉각시키고 약 60시간 동안 정치한다. 이어서 혼합물을 얼음 욕조 안에서 냉각시켜 결정성 물질을 수득한다. 물질을 여과하여 분리하고 여과기 잔류물을 물로 세척한다. 실온에서 진공하에 일정한 질량이 될 때까지 질소 기류로 건조시켜 (S)-5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아민염산(14.8 g, 67.6 mol)을 수득한다(융점 280℃ 이상, [α]D-66.2°, c = 0.162, CH3OH).
실시예 59
(S)-5-하이드록시메틸-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온
하기는 n이 1이고 t가 2이며 R1이 5- 및 7- 위치에서 플루오로인 화학식 27의 화합물의 제조방법이다.
칼륨 티오시아네이트(15.9 g, 162.6 mol)를 질소하에 175℃까지 가열하여 건조시키고 진공하에 수회 질소 세척하면서 35℃까지 냉각시킨다. 디하이드록시아세톤(15.9 g, 176.7 mmol) 및 에틸 아세테이트 540 mL중의 실시예 58에서 제조한 (S)-5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아민 염산(30.0 g, 137.0 mmol)의 혼합물을 무수 칼륨 티오시아네이트에 가한다. 반응 용기를 질소로 세척하고 빙냉 아세트산 40.83 g을 가한다. 반응 혼합물을 35℃에서 2시간 동안 교반하고 1.0 M 황산 100 mL을 가한다. 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, 얼음 욕조에서 냉각시키고 2.5 M 수산화나트륨을 혼합물의 pH가 7이 될 때까지 가한다. 유기층을 포화 수성 이 탄산나트륨 50 mL로 세척하고 이어서 염수 50 mL로 세척한다. 유기층을 증류에 의해 480 mL까지 농축시키고 혼합물을 6℃까지 냉각시킨 후 12시간 동안 정치하여 결정성 물질을 수득한다. 물질을 여과에 의해 분리하고 여과기 잔류물을 차가운 에틸 아세테이트로 세척하고 분리된 물질을 건조시킨다.
물질을 에틸 아세테이트 650 mL 및 물 25 mL중에 용해시킨다. 혼합물을 500mL 휘발량이 제거될 때까지 증류시킨다. 혼합물을 실온까지 냉각하고 45분 동안 교반하여 결정성 물질을 수득한다. 물질을 여과에 의해 분리하고 여과기 잔류물을 차가운 에틸 아세테이트로 세척한다. 진공하에 질소 블리드로 건조시켜 (S)-5-하이드록시메틸-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온(30.4 g, 107.4 mol)을 수득한다(융점 206-207℃, [α]D-40 °, c =0.682, CH3OH).
실시예 60
(S)-N-[3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일메틸]포름아미드
하기는 n이 1이고 t가 2이며 R1이 5- 및 7- 위치에서 플루오로이고 R2가 수소인 화학식 26의 화합물의 제조방법이다.
포름아미드(250 mL, 6.3 mol)를 175℃까지 가열하고 실시예 59에서 제조한 (S)-5-하이드록시메틸-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온(25.0 g, 88.3 mmol)을 30분 동안 여러번에 가하고 반응 혼합물을 질소 스위프하에 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 50℃까지 냉각시키고 활성 탄소, 다르코?2.5 g을 가한다. 혼합물을 30℃까지 냉각시키고, 셀라이트를 통해 냉각시킨 후 포름아미드 25 mL로 세척한다. 여과액을 95℃까지 가열하고 물 1ℓ을 적가한다. 혼합물을 냉각시키고 이어서 실온에서 12시간 동안 교반한다.혼합물을 0℃까지 냉각시켜 결정성 물질을 수득한다. 물질을 여과에 의해 분리하고 건조시킨다.
물질을 (70% THF)/(30% 헥산) 중량의 약 5배가 되도록 5분 동안 교반한다. 물질을 여과에 의해 분리하고 여과기 잔류물을 (50% THF)/(50% 헥산)으로 세척한다. 일정한 질량까지 건조시켜 (S)-N-[3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일메틸]포름아미드(19.5 g, 62.7 mmol)를 수득한다(융점 245-246℃, [α]D+48.9 °, c = 0.613, DMSO).
실시예 60에서와 유사하게 공정을 수행하되, 포름아미드를 우레아로 대체하여 (S)-5-우레이도메틸-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온을 수득한다(융점 258-260℃, [α]D+34.3 °, c = 0.574, DMSO).
실시예 61
(S)-N-[3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일메틸]포름아미드
하기는 n이 1이고 t가 2이며 R1이 5- 및 7- 위치에서 플루오로이고 R2가 수소인 화학식 26의 화합물의 제조방법이다.
실시예 59에서 제조된 (S)-5-하이드록시메틸-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온(1.0 g, 3.5 mmol)과 포름산 암모늄(10 g, 158.6 mmol)의 혼합물을 약 125℃에서 1시간 동안 교반한다.혼합물을 약 138℃까지 가열하고 35분 동안 추가로 교반한다. 혼합물을 물 25 mL로 희석하고 실온까지 냉각시킨다. 혼합물을 약 18시간 동안 시효경화시켜 결정성 물질을 수득한다. 물질을 여과에 의해 분리하고 여과기 잔류물을 물로 세척한다. 일정한 질량까지 건조시켜 (S)-N-[3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일메틸]포름아미드(0.92 g, 2.96 mmol)를 수득한다.
실시예 61에서와 유사하게 공정을 수행하되, 포름산 암모늄을 아세트산 암모늄으로 대체하여 (S)-N-[3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-1-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일메틸아세트아미드를 수득한다(융점 275.5-276℃(분해), [α]D+41.3 °, c = 1.00, DMSO).
실시예 62
(S)-5-아미노메틸-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2,3-디하이드로-2-티옥소-1H-이미다졸 염산
하기는 n이 1이고 t가 2이며 R1이 5- 및 7- 위치에서 플루오로인 화학식 25의 화합물의 제조방법이다.
이소프로판올 400 mL중의 실시예 60에서 제조된 (S)-N-[3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일메틸]포름아미드(19.1 g, 59.0 mmol)와 진한 염산 25 mL(12.0 M, 25 mL, 300 mmol)의 혼합물을 환류하면서 약 12분 동안 가열하고 1시간 40분 동안 교반한다. 혼합물을 증류하여 이소프로판올 150 mL을 제거한다. 혼합물을 실온까지 점차적으로 냉각시키고 3시간 45분 동안 교반한다. 물질을 여과에 의해 분리하고 여과기 잔류물을 이소프로판올 75 mL로 세척한다. 진공하에 질소 블리드로 110 내지 125℃에서 건조시켜 (S)-5-아미노메틸-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 염산(15.6 g, 47.1 mmol)를 수득한다(융점 251.9℃, [α]D+10.2 °, c = 0.500, DMSO).
실시예 63
생체외 도파민 β-하이드록실라아제 억제
하기는 도파민 β-하이드록실라아제(DBH)를 억제하는 화합물을 확인하는 생체외 시험에 대해 기술한다. 이 시험은 티라민의 옥토파민으로의 DBH-촉매 전이 및 시험 화합물에 의한 DBH 활성의 억제에 의존한다.
50 mM 아세트산 나트륨 완충액(pH 4.5) 0.65 mL중의 소 부신 DBH(13.8 mUnits/mL), Cu2+(2 mM), 아스코르브산(10 mM), 카탈라아제(200 ㎍/mL) 및 시험화합물을 포함하는 혼합물을 37℃에서 10분 동안 배양한다. 티라민을 가하고 반응혼합물을 37℃에서 10분 동안 배양한다. 반응을 진한 수산화암모늄 0.1 mL로 급냉시킨다. 옥토파민 생성물을 2% 나트륨 메타페리오데이트 0.2 mL를 가함으로써 p-하이드록시벤즈알데히드로 산화시키고 추가로 4분 동안 배양한다. 과량의 나트륨 메타페리오데이트를 10% 이황산나트륨 0.2 mL로 환원시키고 분광 광도법으로 330 nm의 파장에서 측정한다.
선택적으로, 소 부신 DBH(0.02 mUnits/mL), 0.125 M 아세트산 나트륨, 10 mM 푸마레이트, 0.5 μM CuSO4, 100 ㎍/mL카탈라아제 및 10 mM 티라민 Cu2+(2 mM)을 포함하는 혼합물을 30℃에서 5분 동안 배양하고 N,N-디메틸-1,4-페닐렌디아민(DMPD)을 가하여 반응을 개시한다. 흡수물질을 분광 광도법으로 515 nm의 파장에서 계속해서 모니터링한다.
시험 화합물을 여러 가지 범위의 농도로 시험하고 DBH 활성의 50% 억제허기 위해 필요한 시험 화합물의 농도를 내삽한다(ID50).
실시예 63과 같이 공정을 수행하면서 본 발명의 화합물을 시험하고 DBH 억제 활성을 가지는 것을 발견한다. 예를 들면, 5-(S)-아미노메틸-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 염산은 8.5 nm의 ID50를 가진다.
실시예 64
생체내 도파민 β-하이드록실라아제 억제
하기는 도파민 β-하이드록실라아제(DBH)를 억제하는 화합물을 확인하는 생체내 시험에 대해 기술한다. 이 시험은 도파민과 노르에피네프린 조직 농도 및 여기에 대한 시험 화합물의 효과에 의존한다.
정상 혈압의 또는 선천적으로 고혈압인 수컷의 래트에게 비이클(1 내지 10 mL/kg) 또는 시험 화합물(0.3 내지 100 mg/kg)을 경구 또는 정맥내로 투여한다. 몇마리의 래트에게는 24일 이하의 기간동안 매일 1 내지 2회 투여한다. 최종 투여하고 2 내지 12시간 후, 래트를 할로테인으로 마취시키고 목을 자른다. 선택된 조직(예: 대뇌피질, 척수, 장간막 동맥 및 좌심실)을 신속하게 채취하고 칭량하여 차가운 과염소산 0.4 mL중에 둔다. 도파민 및 노르에피네프린의 조직 농도를 HPLC 및 전기화학적 검출법으로 측정한다.
시험 화합물을 넓은 범위의 투여량으로 시험하고 이들의 효과를 대조군과 비교한다. DBH 억제는 통계학적 유효치로서(p≤0.05) 노르에피네프린 농도의 감소, 동시에 도파민 농도의 증가 및 도파민:노르에피네프린 비의 증가로서 한정된다.
실시예 64와 같이 수행하면서 본 발명의 화합물을 시험하고 DBH 억제 활성을 가지는 것을 확인한다. 12시간 동안 3가지 경구에 따르는 투여로 인한 선천성 고혈압 래트의 좌심실에서의 도파민과 노르에피네프린(조직의 g/g) 및 도파민:노르에피네프린(g/g)에 대한 5-(S)-아미노메틸-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 염산의 효과를 다음 표에 요약한다. 값들은 평균(9 래트/그룹) ± 표준편차로 나타낸다.
실시예 65
혈압 강하 효과
하기는 혈압을 강하시키는 화합물을 확인하는 시험에 대해 기술한다.
선천적으로 고혈압인 수컷의 래트를 마취시키고 계속해서 혈압을 모니터링하면서 대퇴부 동맥 또는 경동맥에게 캐뉼라를 삽입한다. 래트를 30 내지 60분 동안 마취로부터 회복되게 하고 기본 혈압 수준을 수득한다. 래트에게 비이클(10 mL/kg) 또는 시험 화합물(0.3 내지 30 mg/kg)을 경구 또는 정맥내 투여로 투여한 다음 4 내지 6시간동안 둔다.
시험 화합물을 넓은 범위의 투여량으로 시험하고 혈압 강하 효과를 통계학적 유효치(p≤0.05)로서 혈압 강하를 비이클 치료된 래트와 비교하여 한정한다.
실시예 65와 같이 수행하면서 본 발명의 화합물을 시험하고 혈압 강하 활성을 가지는 것을 확인한다. 예를 들면, 투여 전부터 1회 경구 투여(mg/kg) 4시간 후에 걸친 평균 동맥 혈압에서의 변화에 대한 5-(S)-아미노메틸-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미딘졸-2-티온 염산의 제한된 선천성 고혈압 래트에게 부여된 효과를 다음 표에 요약한다.
실시예 66
독성
5-(S)-아미노메틸-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 염산은 종합적인 시험에서 돌연변이를 유도하지 않는다. 화합물의 치사 투여량은 마우스에게는 1000 mg/kg이고, 래트 및 개에게는 각각 2500 mg/kg 이상, 400 mg/kg 이상이다.
실시예 67
하기는 화학식 1의 화합물을 함유하는 약제학적 제형을 나타낸다.
경구 투여용 제형
경구투여를 위한 대표적인 용액은 다음을 함유한다.
정맥내 투여용 제형
정맥내 투여를 위한 대표적인 용액은 다음을 함유한다:
정제 제형
화학식 1의 화합물의 대표적인 정제 형태는 다음을 함유한다:
실시예 67에서와 같이 수행하면서 화학식 2 또는 화학식 3의 화합물을 함유하는 약제학적 제형을 제조할 수 있다.

Claims (37)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 각 이성체 및 이성체의 혼합물, 또는 그의 전구약물:
    [화학식 I]
    상기식에서,
    n은 0, 1 또는 2이고;
    t는 0, 1, 2 또는 3이고;
    R1은 독립적으로 할로, 하이드록시 또는 (C1-4)알킬옥시이고;
    R2는 α-, β- 또는 γ-위치에서 결합되고, 하기 일반식 (a), (b) 및 (c)로부터 선택되는 그룹이고:
    상기에서, R4는 하이드로이고, R3는 하이드로 또는 -(CH2)qR9[여기서, q는 0,1, 2, 3 또는 4이고, R9는 카복시, (C1-4)알킬옥시카보닐, 카바모일; 또는 하이드록시, (C1-4)알킬옥시, 시아노, 1H-테트라조-5-일, 카복시 및 (C1-4)알킬옥시카보닐로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 아릴 및 헤테로아릴(상기에서, "아릴"은 6개 내지 14개 탄소원자를 포함하는 방향족 탄화수소로부터 유도되는 유기 라디칼로서 모노사이클 또는 축합된 카보사이클 방향족 고리를 포함하고, "헤테로아릴"은 5개 내지 14개 원자를 포함하는 방향족 탄화수소로부터 유도되는 유기 라디칼로서 이들 중 1개 내지 5개의 원자가 N, O 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자이고, 모노사이클 또는 축합된 헤테로사이클 및 축합된 카보사이클인 헤테로사이클 방향족 고리를 포함한다)로부터 선택되는 그룹이다]이고, R5는 하이드로 또는 -NHR10(여기서, R10은 하이드로, (C1-4)알카노일, 트리플루오로(C1-4)알카노일; 카바모일, (C1-4)알킬옥시카보닐, (C1-4)알킬카바모일, 디(C1-4)알킬카바모일, 아미노(C1-4)알카노일, (C1-4)알킬아미노(C1-4)알카노일, 디(C1-4)알킬아미노(C1-4)알카노일; 또는 하이드록시, (C1-4)알킬옥시, 시아노, 1H-테트라졸-5-일, 카복시 및 (C1-4)알킬옥시카보닐로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 아로일 및 헤테로아로일(상기에서, "아로일"은 -C(O)R이고, 여기서 R은 상기 정의한 "아릴"이며, "헤테로아로일"은 -C(O)R'이고, 여기서 R'는 상기 정의한 "헤테로아릴"이다)로부터 선택되는 그룹 또는 -C(NR11)NHR12(여기서, R11및 R12은 독립적으로 하이드로, 아세틸 또는 t-부톡시카보닐이다)이거나; 또는
    R4및 R5는 각각 하이드로이고, R3는 -NHR10(여기서, R10은 상기 정의한 바와 같다)이거나; 또는
    R5는 하이드로이고, R3는 하이드로 또는 -(CH2)qR9(여기서, q 및 R9은 상기 정의한 바와 같다)이고, R4는 (C1-4)알킬, 디(C1-4)알킬아미노메틸, 피페리딘-1-일메틸, 모르폴린-4-일메틸, 포밀, 1-하이드록시(C1-4)알킬 또는 -CH2NHR13[여기서, R13은 하이드로, (C1-4)알킬, (C1-4)알카노일, 트리플루오로(C1-4)알카노일, 카바모일, (C1-4)알킬옥시카보닐, (C1-4)알킬카바모일, 디(C1-4)알킬카바모일, 아미노(C1-4)알카노일, (C1-4)알킬아미노(C1-4)알카노일, 디(C1-4)알킬아미노(C1-4)알카노일, 카복시(C1-4)알킬, (C1-4)알킬옥시카보닐(C1-4)알킬, 카바모일(C1-4)알킬; 또는 아로일, 헤테로아로일, 아릴(C1-4)알킬 및 헤테로아릴(C1-4)알킬로부터 선택되는 그룹(상기 아로일, 헤테로아로일, 아릴 및 헤테로아릴은 상기 정의한 바와 같으며, 하이드록시, (C1-4)알킬옥시, 시아노, 1H-테트라졸-5-일, 카복시 및 (C1-4)알킬옥시카보닐로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환체로 더 치환되거나 치환되지 않은 것이다) 또는 -C(NR11)NHR12(여기서, R11및 R12는 상기 정의한 바와 같다)]이거나; 또는
    R3는 하이드로 또는 -(CH2)qR9(여기서, q 및 R9는 상기 정의한 바와 같다)이고, R4는 하이드로, (C1-4)알킬 또는 -C(O)R14(여기서, R14는 아미노, 하이드록시, (C1-4)알킬옥시, 2-(디메틸아미노)에틸아미노, 4-메틸피페라진-1-일, 2-(디메틸아미노)에틸머캅토, 4-(메틸설포닐아미노)아닐리노 또는 1H-테트라졸-5-일아미노이다)이고, R5는 시아노, 하이드록시메틸, 1H-테트라졸-5-일, 4,5-디하이드로이미다졸-2-일, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리딘-1-일메틸, 모르폴린-4-일메틸, 피페라진-1-일메틸, 4-(C1-4)알킬피페라진-1-일메틸, -C(O)R14(여기서, R14는 상기 정의한 바와 같다), -C(NH)NR15R16(여기서, R15및 R16은 독립적으로 하이드로, (C1-4)알킬 또는 트리플루오로(C1-4)알킬이다) 또는 -CH2NR10R17(여기서, R10은 상기 정의한 바와 같고, R17은 하이드로 또는(C1-4)알킬이다)이거나; 또는
    R3는 하이드로 또는 -(CH2)qR9(여기서, q 및 R9은 상기 정의한 바와 같다)이고, R4및 R5는 독립적으로 디(C1-4)알킬아미노메틸, 피페리딘-1-일메틸, 모르폴린-4-일메틸 또는 하이드록시메틸이고;
    R6는 하이드로, 2-카복시에틸, 2-카바모일에틸 또는 2-(C1-4)알킬옥시카보닐에틸이고;
    R7은 하이드로, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리딘-1-일메틸, 모르폴린-4-일메틸, 피페라진-1-일메틸, 4-(C1-4)알킬피페라진-1-일메틸 또는 -CH2NR10R17(여기서, R10및 R17은 상기 정의한 바와 같다)이고;
    R8은 하이드로, 2-카복시에틸, 2-카바모일에틸, 2-(C1-4)알킬옥시카보닐에틸 또는 -NHR10(여기서, R10은 상기 정의한 바와 같다)이며,
    다만, R2가 α-위치에 결합한 일반식 (a)일 때, R3가 수소이고, R4가 수소이고 R5가 -COR14(여기서, R14는 아미노, 하이드록시 또는 저급 알킬옥시이다)인 경우 또는 R3가 수소이고 R4와 R5모두가 -COR14(R14는 저급 알킬옥시이다)인 경우는 제외한다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R2가 β-위치에 결합된 일반식 (a), (b) 또는 (c)의 그룹인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R2가 β-위치에 결합된 일반식 (a)의 그룹이고, n이 0 또는 1이고, R5가 디(C1-4)알킬아미노메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리딘-1-일메틸, 모르폴린-4-일메틸, 피페라진-1-일메틸, 4-(C1-4)알킬피페라진-1-일메틸 또는 -CH2NHR10인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    n이 1이고, t가 2이고, 각 R1이 플루오로인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    R5가 아미노메틸인 화합물, 즉 5-아미노메틸-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이거나;
    R5가 우레이도메틸인 화합물, 즉 5-우레이도메틸-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이거나; 또는
    R5가 아세틸아미노메틸인 화합물, 즉 N-[3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일메틸]아세트아미드 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제 2 항에 있어서,
    R2가 β-위치에 결합된 일반식 (b)의 그룹이고, n이 0또는 1이고, R7이 디(C1-4)알킬아미노메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리딘-1-일메틸, 모르폴린-4-일메틸, 피페라진-1-일메틸, 4-(C1-4)알킬피페라진-1-일메틸 또는 -CH2NHR10인 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    n이 1이고, t가 2이고, 각 R1이 플루오로인 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    R6가 하이드로이고 R7이 아미노메틸인 화합물, 즉 5-아미노메틸-4-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-'2,4-디하이드로[1,2,4]트리아졸-3-티온 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제 2 항에 있어서,
    R2가 β-위치에 결합된 일반식 (c)의 그룹이고, n이 0 또는 1이고, R8이 아미노인 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    n이 1이고, t가 2이고, 각 R1이 5번 및 7번 위치에서 플루오로인 화합물, 즉 4-아미노-2-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2,4-디하이드로[1,2,4]트리아졸-3-티온.
  11. 하기 화학식 II의 화합물로서 제 1 항 화합물의 전구약물인 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 각 이성체 또는 이성체의 혼합물:
    [화학식 II]
    상기식에서,
    n은 0, 1 또는 2이고;
    t는 0, 1, 2 또는 3이고;
    R1은 독립적으로 할로, 하이드록시 또는 (C1-4)알킬옥시이고;
    R18는 α-, β- 또는 γ-위치에서 결합되고, 하기 일반식 (d), (e) 및 (f)로부터 선택되는 그룹이고;
    R20은 하이드로이고, R19는 하이드로 또는 -(CH2)qR9[여기서, q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R9는 카복시, (C1-4)알킬옥시카보닐, 카바모일; 또는 하이드록시, (C1-4)알킬옥시, 시아노, 1H-테트라조-5-일, 카복시 및 (C1-4)알킬옥시카보닐로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 더 치환되거나 치환되지 않은 아릴 및 헤테로아릴(상기에서, "아릴"은 6개 내지 14개 탄소원자를 포함하는 방향족 탄화수소로부터 유도되는 유기 라디칼로서 모노사이클 또는 축합된 카보사이클 방향족 고리를 포함하는 것이고, "헤테로아릴"은 5개 내지 14개 원자를 포함하는 방향족 탄화수소로부터 유도되는 유기 라디칼로서 이들 중 1개 내지 5개의 원자가 N, O 또는 S로부터 선택되는 헤테로 원자이고, 모노사이클 또는 축합된 헤테로사이클 및 축합된 카보사이클인 헤테로사이클 방향족 고리를 포함한다)로부터 선택되는 그룹이다]이고, R21은 -NR25R26(여기서, R25는 하이드로 또는 (C1-4)알킬이고, R26은 L-알라닐, L-아르기닐, L-아스파라기닐, L-α-아스파틸, L-β-아스파틸, L-시스테이닐, L-글루타미닐, L-α-글루타밀, L- γ -글루타밀, N-(C1-4)알카노일-L-α-글루타밀, N-(C1-4)알카노일-L-γ-글루타밀, 글리실, L-히스티딜, L-이소류실, L-류실, L-라이실, L-메티오닐, L-오르니티닐, L-페닐알라닐, L-프로릴, L-세릴, L-트레오닐, L-트립토필, L-타이로실, L-발릴, 1-아미노-사이클로프로필카보닐, 1-아미노사이클로부틸카보닐, 1-아미노사이클로펜틸카보닐 또는 1-아미노사이클로헥실카보닐이다)이거나; 또는
    R20및 R21은 각각 하이드로이고, R19는 -NR25R26(여기서, R25및 R26은 상기 정의한 바와 같다)이거나; 또는
    R21은 하이드로이고, R19는 하이드로 또는 -(CH2)qR9(여기서, q 및 R9는 상기 정의한 바와 같다)이고, R20은 -CH2HR25R26(여기서, R25및 R26은 상기 정의한 바와 같다)이거나; 또는
    R19는 하이드로 또는 -(CH2)qR9(여기서, q 및 R9는 상기 정의한 바와 같다)이고, R20은 하이드로, (C1-4)알킬 또는 -C(O)R14(여기서, R14는 아미노, 하이드록시(C1-4)알킬옥시, 2-(디메틸아미노)에틸아미노, 4-메틸피페라진-1-일, 2-(디메틸아미노)에틸머캅토, 4-(메틸설포닐아미노)아닐리노 또는 1H-테트라졸-5-일아미노이다)이고, R21은 -CH2NR25R26(여기서, R25및 R26은 상기 정의한 바와 같다)이고;
    R22는 하이드로, 2-카복시에틸, 2-카바모일에틸 또는 2-(C1-4)알킬옥시카보닐에틸이고;
    R23은 -CH2NR25R26(여기서, R25및 R26은 상기 정의한 바와 같다)이고;
    R24는 -NR25R26(여기서, R25및 R26은 상기 정의한 바와 같다)이다.
  12. 제 11 항에 있어서,
    R18이 β-위치에 결합된 일반식 (d)의 그룹이고, n이 0 또는 1이고, t가 2이고, 각 R21이 플루오로이고, R21이 -CH2NHR26인 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    R1이 5번 및 7번 위치에서 플루오로이고, R26이 L-아르기닐, L-α-아스파틸, L-β-아스파틸, L-히스티딜 또는 L-오르니티닐인 화합물.
  14. 제 13 항에 있어서,
    R26이 L-α-아스파틸인 화합물, 즉 3S-아미노-N-[3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일-메틸]숙신남산 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이거나;
    R26이 L-히스티디닐인 화합물, 즉 3S-아미노-3-(3H-이미다졸-4-일)-N-[3-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일]프로피온아미드 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이거나; 또는
    R26이 L-오르니티닐인 화합물, 즉 2S,5-디아미노-N-[3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일메틸]발레르아미드 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  15. 하기 화학식 III의 화합물로서 제 1 항 화합물의 전구약물인 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 각 이성체 또는 이성체의 혼합물:
    [화학식 III]
    상기식에서,
    n은 0, 1 또는 2이고;
    t는 0, 1, 2 또는 3이고;
    R1은 독립적으로 할로, 하이드록시 또는 (C1-4)알킬옥시이고;
    R27는 α-, β- 또는 γ-위치에서 결합되고, 하기 일반식 (g), (h) 및 (i)으로부터 선택되는 그룹이고:
    상기에서, R4는 하이드로이고, R5는 하이드로 또는 -NHR10(여기서, R10은 하이드로, (C1-4)알카노일, 트리플루오로(C1-4)알카노일, 카바모일, (C1-4)알킬옥시카보닐, (C1-4)알킬카바모일, 디(C1-4)알킬카바모일, 아미노(C1-4)알카노일, (C1-4)알킬아미노(C1-4)알카노일, 디(C1-4)알킬아미노(C1-4)알카노일; 또는 하이드록시, (C1-4)알킬옥시, 시아노, 1H-테트라졸-5-일, 카복시 및 (C1-4)알킬옥시카보닐로부터 독립적으로 선택되는 1내지 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 아로일 및 헤테로아로일(상기에서, "아로일"은 -C(O)R이고, 여기서 R은 상기 정의한 "아릴"이다. "헤테로아로일"은 -C(O)R'이고, 여기서 R'는 상기 정의한 "헤테로아릴"이다)로부터 선택되는 그룹 또는 -C(NR11)NHR12(여기서, R11및 R12은 독립적으로 하이드로, 아세틸 또는 t-부톡시카보닐이다)이거나; 또는
    R5는 하이드로이고, R4는 (C1-4)알킬, 디(C1-4)알킬아미노메틸, 피페리딘-1-일메틸, 모르폴린-4-일메틸, 1-하이드록시(C1-4)알킬 또는 -CH2NHR13(여기서, R13은 하이드로, (C1-4)알킬, (C1-4)알카노일, 트리플루오로(C1-4)알카노일, 카바모일, (C1-4)알킬옥시카보닐, (C1-4)알킬카바모일, 디(C1-4)알킬카바모일, 아미노(C1-4)알카노일, (C1-4)알킬아미노(C1-4)알카노일, 디(C1-4)알킬아미노(C1-4)알카노일, 카복시(C1-4)알킬, (C1-4)알킬옥시카보닐(C1-4)알킬, 카바모일(C1-4)알킬; 또는 아로일, 헤테로아로일, 아릴(C1-4)알킬 및 헤테로아릴(C1-4)알킬로부터 선택되는 그룹(상기 아로일, 헤테로아로일, 아릴 및 헤테로아릴은 상기 정의한 바와 같으며, 하이드록시, (C1-4)알킬옥시, 시아노, 1H-테트라졸5-일, 카복시 및 (C1-4)알킬옥시카보닐로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환체로 더 치환되거나 치환되지 않은 것이다) 또는 -C(NR11)NHR12(여기서, R11및 R12는 상기 정의한 바와 같다))이거나; 또는
    R4는 하이드로, (C1-4)알킬 또는 -C(O)R14(여기서, R14는 아미노, 하이드록시, (C1-4)알킬옥시, 2-(디메틸아미노)에틸아미노, 4-메틸피페라진-1-일, 2-(디메틸아미노)에틸머캅토, 4-(메틸설포닐아미노)아닐리노 또는 1H-테트라졸-5-일아미노이다)이고, R5는 하이드록시메틸, 1H-테트라졸-5-일, 4,5-디하이드로이미다졸-2-일, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리딘-1-일메틸, 모르폴린-4-일메틸, 피페라진-1-일메틸, 4-(C1-4)알킬피페라진-1-일메틸, -C(O)R14(여기서, R14는 상기 정의한 바와 같다), -C(NH)NR15R16(여기서, R15및 R16은 독립적으로 하이드로, (C1-4)알킬 또는 트리플루오로(C1-4)알킬이다) 또는 -CH2NR10R17(여기서, R10은 상기 정의한 바와 같고, R17은 하이드로 또는 (C1-4)알킬이다)이거나; 또는
    R4및 R5는 독립적으로 디(C1-4)알킬아미노메틸, 피페리딘-1-일메틸, 모르폴린-4-일메틸 또는 하이드록시메틸이고;
    R6는 하이드로, 2-카복시에틸, 2-카바모일에틸 또는 2-(C1-4)알킬옥시카보닐에틸이고;
    R7은 하이드로, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리딘-1-일메틸, 모르폴린-4-일메틸, 피페라딘-1-일메틸, 4-(C1-4)알킬피페라진-1-일메틸 또는 -CH2NR10R17(여기서, R10및 R17은 상기 정의한 바와 같다)이고;
    R28은 (C2-6)알킬(여기서, 알킬은 -N(R29)2, -C(O)OR30, -PO(OR30)2, -SO3R30, SO2NHR30및 -OR30으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 더 치환되며, 여기서, 각 R29는 독립적으로 하이드로, 아세틸 또는 트리플루오로아세틸이고,각 R30은 독립적으로 하이드로 또는 (C1-5)알킬이다)이다.
  16. 제 15 항에 있어서,
    R27이 β-위치에 결합된 일반식 (g)의 그룹이고, n이 0 또는 1이고, t가 2이고, 각 R1이 플루오로인 화합물.
  17. 제 16 항에 있어서,
    R28이 에틸, 1,1-디메틸에틸 및 프로필로부터 선택되는 그룹(여기서, 이들 그룹은 카복시, 메톡시카보닐, 아미노 및 트리플루오로아세틸아미노로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 더 치환된다)인 화합물.
  18. 치료효과량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 각 이성체 또는 이성체의 혼합물, 또는 그의 전구약물을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 포함하는, 파키슨병, 고혈압 또는 울혈성 심장마비를 치료하기위한 약학 조성물.
    [화학식 I]
    상기식에서,
    n은 0, 1 또는 2이고;
    t는 0, 1, 2 또는 3이고;
    R1은 독립적으로 할로, 하이드록시 또는 (C1-4)알킬옥시이고;
    R2는 α-, β- 또는 γ-위치에서 결합되고, 하기 일반식 (a), (b) 및 (c)으로부터 선택되는 그룹이고:
    상기에서, R4는 하이드로이고, R3는 하이드로 또는 -(CH2)qR9[여기서, q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R9는 카복시, (C1-4)알킬옥시카보닐, 카바모일; 또는 하이드록시, (C1-4)알킬옥시, 시아노, 1H-테트라조-5-일, 카복시 및 (C1-4)알킬옥시카보닐로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 아릴 및 헤테로아릴(상기에서, "아릴"은 6개 내지 14개 탄소원자를 포함하는 방향족 탄화수소로부터 유도되는 유기 라디칼로서 모노사이클 또는 축합된 카보사이클 방향족 고리를 포함하는 것이고, "헤테로아릴"은 5개 내지 14개 원자를 포함하는 방향족 탄화수소로부터 유도되는 유기 라디칼로서 이들 중 1개 내지 5개의 원자가 N, O 또는S로부터 선택되는 헤테로 원자이고, 모노사이클 또는 축합된 헤테로사이클 및 축합된 카보사이클인 헤테로사이클 방향족 고리를 포함한다)로부터 선택되는 그룹이다]이고, R5는 하이드로 또는 -NHR10[여기서, R10은 하이드로, (C1-4)알카노일, 트리플루오로(C1-4)알카노일, 카바모일, (C1-4)알킬옥시카보닐, (C1-4)알킬카바모일, 디(C1-4)알킬카바모일, 아미노(C1-4)알카노일, (C1-4)알킬아미노(C1-4)알카노일, 디(C1-4)알킬아미노(C1-4)알카노일, 또는 하이드록시, (C1-4)알킬옥시, 시아노, 1H-테트라졸-5-일, 카복시 및 (C1-4)알킬옥시카보닐로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환체로 더 치환되거나 치환되지 않은 아로일 및 헤테로아로일(상기에서, "아로일"은 -C(O)R이고, 여기서 R은 상기 정의한 "아릴"이고, "헤테로아로일"은 -C(O)R'이고, 여기서 R'는 상기 정의한 "헤테로아릴"이다)로부터 선택되는 그룹 또는 -C(NR11)NHR12(여기서, R11및 R12은 독립적으로 하이드로, 아세틸 또는 t-부톡시카보닐이다]이거나;
    R4및 R5는 각각 하이드로이고, R3는 -NHR10(여기서, R10은 상기 정의한 바와 같다)이거나; 또는
    R5는 하이드로이고, R3는 하이드로 또는 -(CH2)qR9(여기서, q 및 R9은 상기 정의한 바와 같다)이고, R4는 (C1-4)알킬, 디(C1-4)알킬아미노메틸, 피페리딘-1-일메틸,모르폴린-4-일메틸, 포밀, 1-하이드록시(C1-4)알킬 또는 -CH2NHR13(여기서, R13은 하이드로, (C1-4)알킬, (C1-4)알카노일, 트리플루오로(C1-4)알카노일, 카바모일, (C1-4)알킬옥시카보닐, (C1-4)알킬카바모일, 디(C1-4)알킬카바모일, 아미노(C1-4)알카노일, (C1-4)알킬아미노(C1-4)알카노일, 디(C1-4)알킬아미노(C1-4)알카노일, 카복시(C1-4)알킬, (C1-4)알킬옥시카보닐(C1-4)알킬, 카바모일(C1-4)알킬; 또는 아로일, 헤테로아로일, 아릴(C1-4)알킬 및 헤테로아릴(C1-4)알킬로부터 선택되는 그룹(상기 아로일, 헤테로아로일, 아릴 및 헤테로아릴은 상기 정의한 바와 같으며, 하이드록시, (C1-4)알킬옥시, 시아노, 1H-테트라졸-5-일, 카복시 및 (C1-4)알킬옥시카보닐로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환체로 더 치환되거나 치환되지 않은 것이다) 또는 -C(NR11)NHR12(여기서, R11및 R12는 상기 정의한 바와 같다))이거나; 또는
    R3는 하이드로 또는 -(CH2)qR9(여기서, q 및 R9는 상기 정의한 바와 같다)이고, R4는 하이드로, (C1-4)알킬 또는 -C(O)R14(여기서, R14는 아미노, 하이드록시, (C1-4)알킬옥시, 2-(디메틸아미노)에틸아미노, 4-메틸피페라진-1-일, 2-(디메틸아미노)에틸머캅토, 4-(메틸설포닐아미노)아닐리노 또는 1H-테트라졸-5-일아미노이다)이고, R5는 시아노, 하이드록시메틸, 1H-테트라졸-5-일, 4,5-디하이드로이미다졸-2-일, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리딘-1-일메틸, 모르폴린-4-일메틸, 피페라진-1-일메틸, 4-(C1-4)알킬피페라진-1-일메틸, -C(O)R14(여기서, R14는 상기 정의한 바와 같다), -C(NH)NR15R16(여기서, R15및 R16은 독립적으로 하이드로, (C1-4)알킬 또는 트리플루오로(C1-4)알킬이다) 또는 -CH2NR10R17(여기서, R10은 상기 정의한 바와 같고, R17은 하이드로 또는(C1-4)알릴이다)이거나; 또는
    R3는 하이드로 또는 -(CH2)qR9(여기서, q 및 R9은 상기 정의한 바와 같다)이고, R4및 R5는 독립적으로 디(C1-4)알킬아미노메틸, 피페리딘-1-일메틸, 모르폴린-4-일메틸 또는 하이드록시메틸이고;
    R6는 하이드로, 2-카복시에틸, 2-카바모일에틸 또는 2-(C1-4)알킬옥시카보닐에틸이고;
    R7은 하이드로, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리딘-1-일메틸, 모르폴린-4-일메틸, 피페라진-1-일메틸, 4-(C1-4)알킬피페라진-1-일메틸 또는 -CH2NR10R17(여기서, R10및 R17은 상기 정의한 바와 같다)이고;
    R8은 하이드로, 2-카복시에틸, 2-카바모일에틸, 2-(C1-4)알킬옥시카보닐에틸또는 -NHR10(여기서, R10은 상기 정의한 바와 같다)이다.
  19. 제 18 항에 있어서,
    상기 화합물이,
    5-아미노메틸-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염;
    5-우레이도메틸-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-1-티온;
    N-[3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일메틸]아세트아미드;
    5-아미노메틸-4-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프트-2-일)-2,4-디하이드로[1,2,4]트리아졸-3-티온 및 그의 약학적으로 허용가능한 염;
    4-아미노-2-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프트-2-일)-2,4-디하이드로[1,2,4]트리아졸-3-티온; 또는
    3S-아미노-N-[3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일-메틸]숙신남산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 2S-아미노-3-(3H-이미다졸-4-일)-N-(3-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일]프로피온아미드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 2S,5-디아미노-N-[3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일메틸]발레르아미드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제 11 항 및 제 15 항의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 전구약물 약학 조성물.
  20. 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 각 이성체, 이성체의 혼합물, 또는 그의 전구약물의 제조 방법에 있어서;
    [화학식 I]
    [상기식에서,
    n은 0, 1 또는 2이고;
    t는 0, 1, 2 또는 3이고,
    R1은 독립적으로 할로, 하이드록시 또는 (C1-4)알킬옥시이고;
    R2는 α-, β- 또는 γ-위치에서 결합되고, 하기 일반식 (a), (b) 및 (c)으로부터 선택되는 그룹이고:
    상기에서, R4는 하이드로이고, R3는 하이드로 또는 -(CH2)qR9[여기서, q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R9는 카복시, (C1-4)알킬옥시카보닐, 카바모일, 또는 하이드록시, (C1-4)알킬옥시, 시아노, 1H-테트라조-5-일, 카복시 및 (C1-4)알킬옥시카보닐로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 아릴 및 헤테로아릴(상기에서, "아릴"은 6개 내지 14개 탄소원자를 포함하는 방향족 탄화수소로부터 유도되는 유기 라디칼로서 모노사이클 또는 축합된 카보사이클 방향족 고리르 포함하는 것이고, "헤테로아릴"은 5개 내지 14개 원자를 포함하는 방향족 탄화수소로부터 유도되는 유리 라디칼로서 이들 중 1개 내지 5개의 원자가 N, O 또는 S로부터 선택되는 헤테로 원자이고, 모노사이클 또는 축합된 헤테로사이클 및 축합된 카보사이클인 헤테로사이클 방향족 고리를 포함한다)로부터 선택되는 그룹이다]이고, R5는 하이드로 또는 -NHR10[여기서, R10은 하이드로, (C1-4)알카노일, 트리플루오로(C1-4)알카노일, 카바모일, (C1-4)알킬옥시카보닐, (C1-4)알킬카바모일, 디(C1-4)알킬카바모일, 아미노(C1-4)알카노일, (C1-4)알킬아미노(C1-4)알카노일, 디(C1-4)알킬아미노(C1-4)알카노일, 또는 하이드록시, (C1-4)알킬옥시, 시아노, 1H-테트라졸-5-일, 카복시 및 (C1-4)알킬옥시카보닐로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지않은 아로일 및 헤테로아로일(상기에서, "아로일"은 -C(O)R이고,여기서 R은 상기 정의한 "아릴"이다. "헤테로아로일"은 -C(O)R'이고, 여기서 R'는 상기 정의한 "헤테로아릴"이다)로부터 선택되는 그룹 또는 -C(NR11)NHR12(여기서, R11및 R12은 독립적으로 하이드로, 아세틸 또는 t-부톡시카보닐이다]이거나;
    R4및 R5는 각각 하이드로이고, R3는 -NHR10(여기서, R10은 상기 정의한 바와 같다)이거나; 또는
    R5는 하이드로이고, R3는 하이드로 또는 -(CH2)qR9(여기서, q 및 R9은 상기 정의한 바와 같다)이고, R4는 (C1-4)알킬, 디(C1-4)알킬아미노메틸, 피페리딘-1-일메틸, 모르폴린-4-일메틸, 포밀, 1-하이드록시(C1-4)알킬 또는 -CH2NHR13(여기서, R13은 하이드로, (C1-4)알킬, (C1-4)알카노일, 트리플루오로(C1-4)알카노일, 카바모일, (C1-4)알킬옥시카보닐, (C1-4)알킬카바모일, 디(C1-4)알킬카바모일, 아미노(C1-4)알카노일, (C1-4)알킬아미노(C1-4)알카노일, 디(C1-4)알킬아미노(C1-4)알카노일, 카복시(C1-4)알킬, (C1-4)알킬옥시카보닐(C1-4)알킬, 카바모일(C1-4)알킬; 또는 아로일, 헤테로아로일, 아릴(C1-4)알킬 및 헤테로아릴(C1-4)알킬로부터 선택되는 그룹(상기 아로일, 헤테로아로일, 아릴 및 헤테로아릴은 상기 정의한 바와 같으며, 하이드록시, (C1-4)알킬옥시, 시아노, 1H-테트라졸-5-일, 카복시 및 또는 (C1-4)알킬옥시카보닐로부터 독립적으로선택되는 1 내지 2개의 치환체로 더 치환되거나 치환되지 않은 것이다) 또는 -C(NR11)NHR12(여기서, R11및 R12는 상기 정의한 바와 같다))이거나; 또는
    R3는 하이드로 또는 -(CH2)qR9(여기서, q 및 R9는 상기 정의한 바와 같다)이고, R4는 하이드로, (C1-4)알킬 또는 -C(O)R14(여기서, R14는 아미노, 하이드록시, (C1-4)알킬옥시, 2-(디메틸아미노)에틸아미노, 4-메틸피페라진-1-일, 2-(디메틸아미노)에틸머캅토, 4-(메틸설포닐아미노)아닐리노 또는 1H-테트라졸-5-일아미노이다)이고, R5는 시아노, 하이드록시메틸, 1H-테트라졸-5-일, 4,5-디하이드로이미다졸-2-일, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리딘-1-일메틸, 모르폴린-4-일메틸, 피페라진-1-일메틸, 4-(C1-4)알킬피페라진-1-일메틸, -C(O)R14(여기서, R14는 상기 정의한 바와 같다), -C(NH)NR15R16(여기서, R15및 R16은 독립적으로 하이드로, (C1-4)알킬 또는 트리플루오로(C1-4)알킬이다) 또는 -CH2NR10R17(여기서, R10은 상기 정의한 바와 같고, R17은 하이드로 또는(C1-4)알킬이다)이거나; 또는
    R3는 하이드로 또는 -(CH2)qR9(여기서, q 및 R9은 상기 정의한 바와 같다)이고, R4및 R5는 독립적으로 디(C1-4)알킬아미노메틸, 피페리딘-1-일메틸, 모르폴린-4-일메틸또는 하이드록시메틸이고;
    R6는 하이드로, 2-카복시에틸, 2-카바모일에틸 또는 2-(C1-4)알킬옥시카보닐에틸이고;
    R7은 하이드로, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리딘-1-일메틸, 모르폴린-4-일메틸, 피페라진-1-일메틸, 4-(C1-4)알킬피페라진-1-일메틸 또는 -CH2NR10R17(여기서, R10및 R17은 상기 정의한 바와 같다)이고;
    R8은 하이드로, 2-카복시에틸, 2-카바모일에틸, 2-(C1-4)알킬옥시카보닐에틸 또는 -NHR10(여기서, R10은 상기 정의한 바와 같다)이다]
    (a) 하기 일반식 3의 화합물(하기식에서, 각 n, t 및 R1은 상기 화학식 I에서 정의한 바와 같다)을 화학적 환원제의 존재하에서 디알킬옥시아세트알데히드와 반응시키거나 또는 촉매성 수소화 반응시키고, 티오시안산으로 처리하여 R2가 일반식 (a)의 그룹이고, R3, R4및 R5가 각각 하이드로인 화학식 I의 화합물을 수득하거나:
    또는
    (b) 일반식 3의 화합물(각 n, t 및 R1이 화학식 I에서 정의한 바와 같다) 또는 그의 산 부가염을 티오시안산 및 디하이드록시아세톤과 반응시킨 후, 선택적으로 반응 혼합물을 황산으로 처리하여 R3및 R4가 수소이고 R5가 하이드록시메틸인 화학식 I의 화합물을 수득하거나; 또는
    (c) 하기 일반식 5의 화합물(하기식에서, 각 n, t 및 R1은 상기 화학식 I에서 정의한 바와 같다)을 1,2,4-트리아졸-4-일아미노와 반응시키고 이어서 황화시켜 R2가 일반식 (c)의 그룹이고 R8이 아미노인 화학식 I의 화합물을 수득하거나:
    또는
    (d) 하기 일반식 7의 화합물(하기식에서, 각 n, t 및 R1은 상기 화학식 I에서 정의한 바와 같다)을 화학적 환원제의 존재하에서 2,2-디알킬옥시에틸아민과 반응시키거나 또는 촉매성 수소화 반응 후 티오시안산으로 처리하여 R2가 일반식 (a)의 그룹이고, R3, R4및 R5가 각각 하이드로인 일반식 I의 화합물을 수득하거나:
    또는
    (e) 하기 일반식 9의 화합물(하기식에서, 각 n, t 및 R1은 상기 화학식 I에서 정의한 바와 같다)을 2,2-디알킬옥시에틸아민과 반응시키고, 산으로 처리하여 R2가 일반식(a)의 그룹이고 R3, R4및 R5가 각각 하이드로인 화학식 I의 화합물을 수득하거나:
    또는
    (f) 일반식 9의 화합물을 아미노아세토니트릴 염산과 반응시킨 후 염기로 처리하여 R2가 일반식 (a)의 그룹이고 R3및 R4가 각각 하이드로이고 R5가 아미노인 화학식 I의 화합물을 수득하거나; 또는
    (g) 일반식 9의 화합물을 D-(+)-글루코사민과 반응시키고 산화시켜 R2가 일반식 (a)의 그룹이고 R3및 R5가 각각 하이드로이고 R4가 포밀인 화학식 I의 화합물을 수득하거나; 또는
    (h) 일반식 9의 화합물을 일반식 H2NHC(O)R34(여기서, R34는 하이드로, 아미노메틸, (C1-4)알킬아미노메틸, 디(C1-4)알킬아미노메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리딘-1-일메틸, 모르폴린-4-일메틸, 피페라진-1-일메틸 또는 4-(C1-4)알킬피페라진-1-일메틸이다)인 하이드라지드 또는 그의 보호된 유도체와 반응시킨 후, 염기와 반응시키고, 필요한 경우 탈보호시켜 R2가 일반식 (b)의 그룹이고 R6가 하이드로이고 R7이 하이드로, 아미노메틸, (C1-4)알킬아미노메틸, 디(C1-4)알킬아미노메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리딘-1-일메틸, 모르폴린-4-일메틸, 피페라진-1-일메틸 또는 4-(C1-4)알킬피페라진-1-일메틸인 화학식 I의 화합물을 수득하거나; 또는
    (i) 하기 일반식 11의 화합물(하기식에서, 각 n, t, R4및 R5는 상기 화학식 I에서 정의한 바와 같다)을 강염기와 반응시키고 황화시켜 R3가 하이드로인 화학식 I의 화합물을 수득하거나:
    또는
    (j) 일반식 11의 화합물(여기서, 각 n, t 및 R1은 상기 화학식 I에서 정의한바와 같다)을 일반식 L-(CH2)qR9의 화합물(여기서, L은 이탈기이고, 각 q 및 R9은 화학식 I에서 정의한 바와 같다)과 반응시키고, 황화시켜 R2가 일반식 (a)의 그룹이고 R3가 -(CH2)qR9인 화학식 I의 화합물을 수득하거나; 또는
    (k) 일반식 11의 화합물(여기서, R4및 R5가 각각 하이드로이고, 각 n, t 및 R1은 상기 화학식 I에서 정의한 바와 같다)을 아미노 아릴- 또는 알킬설포네이트와 반응시켜 R2가 일반식 (a)의 그룹이고 R3가 아미노인 화학식 I의 화합물을 수득하거나; 또는
    (l) 일반식 11의 화합물(여기서, R4및 R5는 각각 하이드로이고, 각 n, t 및 R1은 상기 화학식 I에서 정의한 바와 같다)을 적절히 N,N-이치환된 메틸렌암모늄 염과 반응시킨 후 황화시켜 R2가 일반식 (a)의 그룹이고 R5가 디(C1-4)알킬아미노메틸, 피페리딘-1-일메틸 또는 모르폴린-4-일메틸인 화학식 I의 화합물을 수득하거나; 또는
    (m) 하기 일반식 16의 화합물(하기식에서, R32는 시아노 또는 (C1-4)알킬옥시카보닐이고, 각 n, t 및 R1은 화학식 I에서 정의한 바와 같다)을 일반식 R33C(O)L의화합물과 반응시킨후 티오시안산으로 처리하여 R2가 일반식 (a)의 그룹이고 R3가 하이드로이고, R5가 시아노 또는 (C1-4)알킬옥시카보닐이고 R4가 하이드로, (C1-4)알킬옥시카보닐 또는 (C1-4)알킬인 화학식 I의 화합물을 수득하거나:
    또는
    (n) 하기 일반식 24의 화합물(하기식에서, 각 n, t 및 R1은 상기 화학식 I에서 정의한 바와 같다)을 이소티오시아네이트와 반응시키고 염기로 처리하여 R2가 일반식(c)의 그룹이고 R8이 하이드로인 화학식 I의 화합물을 수득하거나:
    또는
    (o) R5가 하이드록시메틸인 화학식 I의 화합물을 일반식 H2N(O)R31의 화합물 또는 일반식 NH4 + -OC(O)R31의 암모늄 염(여기서, R31은 수소, (C1-4)알킬 또는 트리플루오로(C1-4)알킬이다)과 반응시켜 R5가 포밀아미노메틸, (C1-4)알킬카보닐-아미노메틸 또는 트리플루오로(C1-4)알킬카보닐아미노메틸인 화학식 I의 화합물을 수득하고, 이 화합물을 선택적으로 더 가수분해하여 R3및 R4가 각각 하이드로이고 R5가 아미노메틸인 화학식 I의 화합물의 산 부가염을 수득하거나; 또는
    (p) R5가 하이드록시메틸인 화학식 I의 화합물을 우레아와 반응시켜 R5가 우레이도메틸인 화학식 I의 화합물을 수득하거나; 또는
    (q) R5가 시아노인 화학식 I의 화합물을 하이드라조산 유도체와 반응시켜 R5가 1H-테트라졸-5-일인 화학식 I의 화합물을 수득하거나; 또는
    (r) R5가 시아노인 화학식 I의 화합물을 환원시켜 R5가 아미노메틸인 화학식 I의 화합물을 수득하거나; 또는
    (s) R5가 시아노인 화학식 I의 화합물을 가수분해하여 R5가 카바모일인 화학식 I의 화합물을 수득하거나; 또는
    (t) R5가 시아노인 화학식 I의 화합물을 에틸렌디아민과 반응시켜 R5가 4,5-디하이드로이미다졸-2-일인 화학식 I의 화합물을 수득하거나; 또는
    (u) R5가 시아노인 화학식 I의 화합물을 일반식 (CH3)2AlNR15R16의 화합물과 반응시켜 R5가 -C(NH)NR15R16이고, R15및 R16이 화학식 I에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 수득하거나; 또는
    (v) R5가 또는 R4및 R5모두가 에톡시카보닐인 화학식 I 화합물을 환원시켜 R5또는 R4및 R5모두가 하이드록시메틸인 화학식 I의 화합물을 수득하거나; 또는
    (w) R5가 하이드록시메틸인 화학식 I의 화합물을 하기 일반식 28의 화합물(하기식에서, 각 n, t 및 R1은 상기 화학식 I에서 정의한 바와 같다)로 전환시키고, 상기 일반식 28의 화합물을 일반식 HNR36R37(여기서, R36및 R37은 독립적으로 (C1-4)알킬이거나 또는 함께 -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)2-O-(CH2)2- 또는 -(CH2)2-NR38-(CH2)2-이고, 상기 R38은 하이드로 또는 (C1-4)알킬이다)의 아민과 반응시켜 R5가 아미노메틸, (C1-4)알킬아미노메틸, 디(C1-4)알킬아미노메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리딘-1-일메틸, 모르폴린-4-일메틸, 피페라진-1-일메틸 또는 4-(C1-4)알킬피페라진-1-일메틸인 화학식 I의 화합물을 수득하거나:
    또는
    (x) R4가 포밀인 화학식 I의 화합물을 하이드록실아민 염산과 반응시키고, 환원시켜 R4가 아미노메틸인 화학식 I인 화합물을 수득하거나; 또는
    (y) R4가 포밀인 화학식 I의 화합물을 화학적 환원제의 존재하에서 일반식 NH2R10의 아민과 반응시키거나 촉매성 수소화 반응시켜 R4가 -CH2NHR10(여기서, R10은 화학식 I에서 정의한 바와 같다)인 화학식 I의 화합물을 수득하거나; 또는
    (z) R4가 포밀인 화학식 I의 화합물을 알킬화시켜 R4가 1-하이드록시(C1-4)알킬인 화학식 I의 화합물을 수득하거나; 또는
    (aa) R3, R5또는 R6이 아미노이거나 또는 R4, R5또는 R8이 아미노메틸인 화학식 I의 화합물을 적절히 치환된 아미딘과 반응시켜 R3, R5또는 R6이 -NHC(NR11)NHR12이거나 또는 R4, R5또는 R8이 -CH2NHC(NR11)NHR12(여기서, R11은 하이드로, 아세틸 또는 t-부톡시카보닐이고, R12가 아세틸 또는 t-부톡시카보닐)인 화학식 I의 상응하는 화합물을 수득하거나; 또는
    (bb) R3, R5또는 R6이 -NHC(NR11)NHR12이거나 또는 R4, R5또는 R8이 -CH2NHC(NR11)NHR12(여기서, R11은 하이드로, 아세틸 또는 t-부톡시카보닐이고, R12가아세틸 또는 t-부톡시카보닐)인 화학식 I의 화합물을 산과 반응시켜 R3, R5또는 R6이 -NHC(NH)NH2이거나 또는 R4, R5또는 R8이 -CH2NHC(NH)NH2인 화학식 I의 화합물을 수득하거나; 또는
    (cc) R3, R5또는 R6이 아미노이거나 또는 R4, R5또는 R8이 아미노메틸인 화학식 I의 화합물을 적절한 아실화제 또는 그의 보호된 유도체로 아실화시키고, 이어서 필요한 경우 탈보호하여 R3, R5또는 R6이 -NHR10이거나 또는 R4, R5또는 R8이 -CH2NHR10[여기서, R10은 (C1-4)알카노일, 트리플루오로(C1-4)알카노일, 카바모일, (C1-4)알킬옥시카보닐, (C1-4)알킬카바모일, 디(C1-4)알킬카바모일, 아미노(C1-4)알카노일, (C1-4)알킬아미노(C1-4)알카노일, 디(C1-4)알킬아미노(C1-4)알카노일; 또는 (C1-4)알킬옥시, 시아노, 카복시 및 (C1-4)알킬옥시카보닐로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 아로일 및 헤테로아로일(상기에서, "아로일"은 -C(O)R이고, 여기서 R은 상기 정의한 "아릴"이다. "헤테로아로일"은 -C(O)R'이고, 여기서 R'는 상기 정의한 "헤테로아릴"이다)로부터 선택되는 그룹이다]인 화학식 I의 화합물을 수득하거나; 또는
    (dd) R3, R5또는 R6이 아미노이거나 또는 R4, R5또는 R8이 아미노메틸인 화학식 I의 화합물을 (C1-4)알킬 이소시아네이트와 반응시켜 R3, R5또는 R6이 -NHR10이거나 또는 R4, R5또는 R8이 -CH2NHR10이고, R10이 (C1-4)알킬카바모일인 화학식 I의 화합물을 수득하거나; 또는
    (ee) R3, R4및 R5가 각각 하이드로인 화학식 I의 화합물을 적절히 N,N-이치환된 메틸렌암모늄 염으로 알킬화시켜 R3및 R5가 각각 하이드로이고 R4가 디(C1-4)알킬아미노메틸, 피페리딘-1-일메틸 또는 모르폴린-4-일메틸인 화학식 I의 화합물을 수득하거나; 또는
    (ff) R4가 하이드로이고 R3가 하이드로가 아닌 화학식 I의 화합물을 적절히 N,N-이치환된 메틸렌암모늄 염으로 알킬화시켜 R5가 디(C1-4)알킬아미노메틸, 피페리딘-1-일메틸 또는 모르폴린-4-일메틸인 화학식 I의 상응하는 화합물을 수득하거나; 또는
    (gg) R3이 하이드로인 화학식 I의 화합물을 티올 보호기로 보호하고, 적절히 N,N-이치환된 메틸렌암모늄 염으로 알킬화시키고, 탈보호시켜 R2및 R4가 각각 하이드로이고 R5가 디(C1-4)알킬아미노메틸, 피페리딘-1-일메틸 또는 모르폴린-4-일메틸이거나 또는 R3가 하이드로이고 R4및 R5모두가 디(C1-4)알킬아미노메틸, 피페리딘-1-일메틸 또는 모르폴린-4-일메틸인 화학식 I의 화합물을 수득하거나; 또는
    (hh) R5또는 R4및 R5모두가 카복시인 화학식 I의 화합물 또는 이들의 산 유도체를 적절한 아민 또는 티올과 반응시켜 R5또는 R4및 R51H-테트라졸-5-일 카바모일, 2-(디메틸아미노)에틸카바모일, 4-메틸피페라진-1-일카보닐, 또는 2-(디메틸아미노)에틸머캅토인 화학식 I의 화합물을 수득하거나; 또는
    (ii) R3, R6또는 R8이 하이드로인 화학식 I의 화합물을 (C1-4)알킬 아크릴레이트와 반응시켜 R3, R6또는 R8이 2-(C1-4)알킬옥시카보닐에틸인 화학식 I의 화합물을 수득하거나; 또는
    (jj) R3, R4, R5, R6, R7또는 R8이 (C1-4)알킬옥시카보닐이거나 또는 (C1-4)알킬옥시카보닐 치환체로 더 치환된 그룹인 화학식 I의 화합물을 가수분해시켜 R3, R4, R5, R6, R7또는 R8이 카복시 또는 카복시 치환체로 더 치환된 그룹인 화학식 I의 화합물을 수득하거나; 또는
    (kk) R3, R4, R5, R6, R7또는 R8이 카복시이거나 카복시 치환체로 더 치환로 그룹인 화학식 I의 화합물을 아민화시켜 R3, R4, R5, R6, R7또는 R8이 카바모일 또는카바모일 치환체로 더 치환된 그룹인 화학식 I의 화합물을 수득하거나; 또는
    (ll) R3, R4, R5, R6, R7또는 R8이 카복시 또는 카복시 그룹으로 더 치환된 그룹인 화학식 I의 화합물을 (C1-4)알콜과 반응시켜 R3, R4, R5, R6, R7또는 R8이 (C1-4)알킬옥시카보닐 또는 (C1-4)알킬옥시카보닐 그룹으로 더 치환된 그룹인 화학식 I의 화합물을 수득하거나; 또는
    (mm) R1이 메톡시이고/이거나 또는 R3, R4, R5, R6, R7또는 R8이 아로일, 헤테로아로일, 아릴(C1-4)알킬 및 헤테로아릴(C1-4)알릴(여기서, 아로일, 헤테로아로일, 아릴 및 헤테로아릴은 상기 정의한 바와 같으며, 1 내지 2개의 메톡시 치환체로 더 치환된다)인 화학식 I의 화합물을 탈메틸화시켜 R1이 하이드록시이고/이거나 또는 R3, R4, R5, R6, R7또는 R8이 아로일, 헤테로아로일, 아릴(C1-4)알킬 및 헤테로아릴(C1-4)알킬(여기서, 아로일, 헤테로아로일, 아릴 및 헤테로아릴은 상기 정의한 바와 같으며, 1 내지 2개의 하이드록시 치환체로 더 치환된다)인 화학식 I의 화합물을 수득하거나; 또는
    (nn) R3, R5, R6또는 R8이 -NHR10이거나, 또는 R4, R5또는 R7이 -CH2NHR10(여기서, R10은 아로일, 헤테로아로일, 아릴(C1-4)알킬 및 헤테로아릴(C1-4)알킬이고, 아로일, 헤테로아로일, 아릴 및 헤테로아릴은 상기 정의한 바와 같으며, 시아노 치환체로 더 치환된다)로부터 선택되는 화학식 I의 화합물을 하이드라조산 유도체와 반응시켜 R10이 아로일, 헤테로아로일, 아릴(C1-4)알킬 및 헤테로아릴(C1-4)알킬(여기서, 아로일, 헤테로아로일, 아릴 및 헤테로아릴은 상기 정의한 바와 같으며, 1H-테트라졸-5-일 치환체로 더 치환된다)로부터 선택되는 화학식 I의 화합물을 수득하거나; 또는
    (oo) 화학식 I의 화합물의 상응하는 비-염 형태를 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 산 또는 염기와 반응시켜 약학적으로 허용가능한 염을 수득하거나; 또는
    (pp) 화학식 I의 화합물의 상응하는 산 부가염 또는 염기 부가염의 형태를 적합한 염기 또는 산과 각각 반응시켜 유리 산 또는 유리 염기를 수득하거나; 또는
    (qq) 화학식 I의 화합물의 입체이성체의 혼합물을 분리하여 단일의 입체이성체를 수득하거나; 또는
    (rr) L-아미노산의 보호된 유도체를 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 각 이성체 또는 이성체의 혼합물과 반응시켜 제 11 항의 화학식 II의 전구약물을 형성하거나;
    [화학식 I]
    [상기식에서,
    각 n, t 및 R1은 제 11 항의 화학식 II에서 정의한 바와 같고;
    R2는 α-, β- 또는 γ-위치에서 결합되고, 하기 일반식 (a), (b) 및 (c)으로부터 선택되는 그룹이고:
    R4는 하이드로이고, R3는 하이드로 또는 -(CH2)qR9(여기서, q 및 R9는 상기 정의한 바와 같다)이고, R5는 -NHR10(여기서, R10은 상기 정의한 바와 같다)이거나; 또는 R4및 R5는 각각 하이드로이고, R3는 -NHR10(여기서, R10)은 상기 정의한 바와 같다)이거나; 또는
    R5는 하이드로이고, R3는 하이드로 또는 -(CH2)qR9(여기서, q 및 R9은 상기 정의한 바와 같다)이고, R4는 -CH2NHR10(여기서, R10은 상기 정의한 바와 같다)이거나; 또는
    R3는 하이드로 또는 -(CH2)qR9(여기서, q 및 R9는 상기 정의한 바와 같다)이고, R4는 하이드로, (C1-4)알킬 또는 -C(O)R14(여기서, R14는 아미노, 하이드록시, (C1-4)알킬옥시, 2-(디메틸아미노)에틸아미노, 4-메틸피페라진-1-일, 2-(디메틸아미노)에틸머캅토, 4-(메틸설포닐아미노)아닐리노 또는 1H-테트라졸-5-일아미노이다)이고, R5는 -CH2NHR10(여기서, R10은 상기 정의한 바와 같다)이고;
    R6는 하이드로, 2-카복시에틸, 2-카바모일에틸 또는 2-(C1-4)알킬옥시카보닐에틸이고;
    R7은 -CH2NHR10(여기서, R10은 상기 정의한 바와 같다)이고;
    R8은 -NHR10(여기서, R10은 상기 정의한 바와 같다)이다]; 또는
    (ss) 하기 일반식 47의 화합물(여기서, R28은 화학식 III에서 정의한 바와 같다) 또는 그의 보호된 유도체를 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 각 이성체 또는 이성체의 혼합물과 반응시키고, 필요한 경우 탈보호시켜 제 15 항의 화학식 III의 전구약물을 형성하는 것을 포함한다:
    [화학식 I]
    [상기식에서,
    각 n, t 및 R1은 상기 정의한 바와 같고;
    R2는 α-, β- 또는 γ-위치에서 결합되고, 하기 일반식 (a), (b) 및 (c)으로부터 선택되는 그룹이고:
    R3, R7및 R8은 하이드로이고,
    R4, R5및 R6은 화학식 III에서 정의한 바와 같다].
  21. 하기 일반식을 갖는 화합물, 즉 (S)-5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-3-일아민:
  22. (a) 2S-디메틸아미노-1R-페닐프로판올 및 2-에틸아미노피리딘의 존재하에서 하기 일반식 7(b)의 화합물을 환원시켜 일반식 6(c)의 (R)-에난티오머를 생성하고:
    (b) 일반식 6(c)의 (R)-에난티오머를 메탄설포닐 클로라이드로 처리한 후 아지드 염과 반응시켜 일반식 4(a)의 (S)-에난티오머를 생성하고:
    (c) 환원시킴을 포함하는,
    하기 일반식 3(a)의 S-에난티오머의 제조방법:
    상기식에서, t는 0, 1, 2 또는 3이고; R1은 독립적으로 할로, 하이드록시 또는 (C1-4) 알킬옥시이다.
  23. 제 18 항에 있어서,
    상기 화합물이 제 1 항, 제 2 항, 제 11 항, 제 14 항 및 제 15 항 중의 어느 한항에서 정의된 화합물인 약학 조성물.
  24. 제 1 항에 있어서,
    R2가 β- 또는 γ-위치에서 결합되는 화합물.
  25. 제 3 항에 있어서,
    R5가 우레이도메틸, 아미노메틸 또는 아세틸아미노메틸인 화합물.
  26. 제 4 항, 제 7 항, 제 16 항중 어느 한 항에 있어서,
    상기 플루오로가 5번 및 7번 위치에 존재하는 화합물.
  27. 제 5 항에 있어서,
    (S)-5-아미노메틸-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 염산;
    (S)-5-우레이도메틸-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온; 또는
    (S)-N-[3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일메틸]아세트아미드인 화합물
  28. 제 8 항에 있어서,
    (S)-5-아미노메틸-4-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프트-2-일)-2,4-디하이드로[1,2,4]트리아졸-3-티온 염산인 화합물.
  29. 제 10 항에 있어서,
    (S)-4-아미노-2-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프트-2-일)-2,4-디하이드로[1,2,4]트리아졸-3-티온인 화합물.
  30. 제 11 항에 있어서,
    R18이 β-위치에서 결합된 일반식 (d)의 그룹인 화합물.
  31. 제 14 항에 있어서,
    3S-아미노-N-[3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2S-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일-메틸]숙신남산 염산;
    2S-아미노-3-(3H-이미다졸-4-일)-N-[3-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2S-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일]프로피온아미드 2염산; 또는
    2S,5-디아미노-N-[3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2S-일)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일메틸]발레르아미드-2염산인 화합물.
  32. 제 15 항에 있어서,
    R27이 β-위치에서 결합된 일반식 (g)의 그룹인 화합물.
  33. 제 17 항에 있어서,
    R28이 (R)-2-아미노-2-메톡시-카보닐에틸, (R)-2-아미노-2-카복시에틸, (R)-2-트리플루오로아세틸아미노-2-메톡시카보닐에틸, 2-아미노에틸, (S)-2-아미노-2-카복시-1,1-디메틸에틸 또는 3-아미노-3-카복시프로프-1-일인 화합물.
  34. 제 20 항에 있어서,
    단계 (rr)이, 상응하는 비-염 형태의 화학식 II의 화합물을 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 산 또는 염기와 더 반응시켜 약학적으로 허용가능한 염을 생성하거나, 또는 화학식 II의 화합물의 상응하는 산 부가염 또는 염기 부가염 형태를 각각 적합한 염기 또는 산과 더 반응시켜 유리 산 또는 유리 염기를 생성하거나, 또는 화학식 II의 화합물의 입체이성체의 혼합물을 분리하여 단일의 입체이성체를 생성하는 단계를 추가적으로 포함하는 방법.
  35. 제 20 항에 있어서,
    단계 (ss)가, 화학식 III의 화합물의 상응하는 비-염 형태를 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 산 또는 염기와 더 반응시켜 약학적으로 허용가능한 염을 생성하거나, 또는 화학식 III의 화합물의 상응하는 산 부가염 또는 염기 부가염 형태를 각각 적합한 염기 또는 산과 더 반응시켜 유리 산 또는 유리 염기를 생성하거나, 또는 화학식 III의 화합물의 입체이성체의 혼합물을 분리하여 단일의 입체이성체를 생성하는 단계를 추가적으로 포함하는 방법.
  36. 제 22 항에 있어서,
    t가 2인 화합물.
  37. 제 22 항에 있어서,
    R1이 5번 및 7번 위치에 존재하는 플루오로인 방법.
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