KR100350179B1 - Pharmaceutical solution for the treatment of erectile dysfunction by SEDDS method - Google Patents

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Abstract

본 발명은 프로스타글란딘 E1(PGE1)을 함유한 신규의 액상 발기부전치료제에 관한 것으로서, 마이크로에멀젼 전구농축물(microemulsion preconcentrate)형태로 제제화한 것이다. 이 제제는 인체에 투여될 때 체액과 접촉하여 쉽게 유화 또는 분산되는 성질을 가지기 때문에 일명 자가유화 약물전달시스템(Self-Emulsifying Drug Delivery System ; SEDDS로 약함)이라고도 하며 오일, 계면활성화제 및 보조계면활성화제의 액상 혼합물에 약물을 분산 또는 가용화시켜 제조한다. 본 제제의 특징은 물을 함유하지 않기 때문에 수분에 대한 약물의 불안정성을 극복할 수 있으며, 액상이기 때문에 요도내 주입이 용이할 뿐만 아니라 요도내에 주입된 후에는 소량의 수분과 접촉하면서 점도가 증가되거나 겔화되어 결과적으로 약물의 요도내 체류성이 증가됨으로써 점막에 보다 긴밀히 접촉하여 약물의 흡수를 용이하게 한다. 이외에도 약물의 흡수후 남아있는 잔류물은 배뇨시 체액과 접촉하여 자가유화됨으로써 체외로 쉽게 배출될 수 있는 장점을 가진다.The present invention relates to a novel liquid erectile dysfunction treatment containing prostaglandin E 1 (PGE 1 ), which is formulated in the form of a microemulsion preconcentrate. It is also known as the Self-Emulsifying Drug Delivery System (SEDDS) because it is easily emulsified or dispersed in contact with body fluids when administered to the human body. Prepared by dispersing or solubilizing the drug in a liquid mixture of the agent. Its feature is that it does not contain water, so it can overcome the instability of the drug against water, and because it is a liquid, it is easy to inject into the urethra, and after being injected into the urethra, the viscosity may increase in contact with a small amount of water or Gelling results in an increase in the urethral retention of the drug, resulting in more intimate contact with the mucosa, facilitating absorption of the drug. In addition, the residue remaining after the absorption of the drug has the advantage that it can be easily discharged to the body by self-emulsification in contact with body fluids during urination.

Description

ＳＥＤＤＳ로 제제화한 발기부전치료용 주입액제{Pharmaceutical solution for the treatment of erectile dysfunction by SEDDS method}Injection solution for erectile dysfunction formulated with SEDDS TECHNICAL FIELD

본 발명은 신규의 발기부전 치료제에 관한 것으로, 구체적으로 본 발명은 프로스타글란딘(prostaglandin)류 그중에서도 프로스타글란딘 E1(PGE1)을 함유하는 신규의 액상주입제에 관한 것이다. 프로스타글란딘 E1은 화학적으로, (11α, 13E, 15S)-11,15-디하이드록시-9-옥소프로스트-13-엔-1-오산, 또는 3-하이드록시-2-(3-하이드록시-1-옥테닐)-5-옥소-사이클로펜탄헵타노산으로 지칭하는 약물이다. 프로스타글란딘은 무취, 백색의 결정상태로, 용해도는 soluble in water : acetone, freely soluble in alcohol, very slightly soluble in chloroform and ether, slightly soluble in ethylacetate, 분자량은 354.49 이다. PGE1은 수용액중에서는 pH 3-4 부근에서 가장 안정한 것으로 알려져 있으며, 에멀젼 제제에서의 경우 pH 5에서 가장 안정한 것으로 알려져 있다. 이와 같이 이 약물은 특히 수분에 불안정하여 안정성 개선을 위한 노력들이 이루어지고 있는데, 예를 들면 미합중국 특허 제3,927,197호, 제3,952,004호 및 WO 95/11683호에 프로스타글란딘 E1을 냉동건조시키는 방법 및 그 배합물에 대한 내용이 수록되어 있다. 즉, 미국특허 제3927197호에는 프로스타글란딘 E 유도체화합물(E1과 E2등 다수포함)과 C4-10의 포화된 지방족 3급알콜로 구성된 기관지확장용 스프레이제제화가 가능한 프로스타글란딘 0.005 내지 0.500 중량% 존재하는 조성물이 소개되어 있으며, 미국특허 제3952004호에는 프로스타글란딘 E 유도체화합물(E1과 E2등 다수포함)과 염화나트륨을 1:1 내지 1:200의 중량비로 구성된 동결건조된 약제학적 조성물이 소개되어 있고, WO 95/11683호에는 락토즈 및 3급부틸알콜의 용액에 PGE1을 용해, 분산시켜 배합물을 제조하고, 이 배합물을 유기산으로 pH 3.5∼6.0을 맞추고 -50 ℃로 냉동건조시켜, 1 % 미만의 수분함량 및 3 % 미만의 알콜량이 되도록한 동결건조된 PGE1배합물에 관하여 기재되어 있다. 이 약물이 제제화되어 출시된 예로는 미국 업존(Upjohn)사의 상품명 카버젝트(caverject)의 주사용 동결분말과, 바이버스(VIVUS)사의 뮤즈(MUSE)등을 들 수 있는데, 각각 주사제와 요도주입좌제로 시판되고 있는 제품들이다. 카버젝트가 지니는 단점으로는 주사시의 통증, 섬유화, 발기시간지속 등의 부작용과 함께 환자들이 사용시 거부감을 가진다는 것은 잘 알려진 사실이다. 한편 뮤즈는 이러한 주사제가 지니는 단점들을 보완한 것으로서 약물이 분산된 고형의 펠렛(pellet) 형태의 좌제를 주입기를 사용하여 요도로 자가주입한 뒤 맛사지함으로써 요도내로 약물을 분산시켜 흡수시키는 형태의 제제이나, 요도내 좌제투입으로 사용시 거부감등 아직도 해결해야할 문제점으로 대두되고 있다.The present invention relates to a novel erectile dysfunction treatment agent, and in particular, the present invention relates to a novel liquid injection agent containing prostaglandin, among which prostaglandin E 1 (PGE 1 ). Prostaglandin E 1 is chemically (11α, 13E, 15S) -11,15-dihydroxy-9-oxoprost-13-en-1-oic acid, or 3-hydroxy-2- (3-hydroxy- 1-octenyl) -5-oxo-cyclopentaneheptanoic acid. Prostaglandins are odorless, white, soluble in water: acetone, freely soluble in alcohol, very slightly soluble in chloroform and ether, slightly soluble in ethylacetate, and molecular weight 354.49. PGE 1 is known to be most stable at pH 3-4 in aqueous solutions and most stable at pH 5 in emulsion formulations. As such, the drug is particularly unstable to moisture, and efforts are being made to improve stability, for example, methods of lyophilizing prostaglandin E 1 and combinations thereof in US Pat. Nos. 3,927,197, 3,952,004 and WO 95/11683. It contains information about. That is, US Pat. No. 39277197 contains 0.005 to 0.500% by weight of prostaglandin capable of preparing a bronchodilating spray formulation comprising a prostaglandin E derivative compound (including a large number of E 1 and E 2, etc.) and a saturated aliphatic tertiary alcohol of C 4-10 . In the present invention, US Patent No. 3952004 discloses a lyophilized pharmaceutical composition comprising a prostaglandin E derivative compound (including a large number of E 1 and E 2, etc.) and sodium chloride in a weight ratio of 1: 1 to 1: 200. WO 95/11683 discloses a formulation by dissolving and dispersing PGE 1 in a solution of lactose and tert-butyl alcohol, adjusting the pH to 3.5-6.0 with an organic acid and freeze-drying to -50 ° C. A lyophilized PGE 1 formulation is described which results in less than% water content and less than 3% alcohol content. Examples of the drug being formulated and released include frozen powder for injection under the trade name Carverject of Upjohn, USA, and MUSE of VIVUS, respectively. The products are commercially available. It is well known that carvertjects suffer from side effects such as pain during injection, fibrosis, and erection duration. Muse supplements the shortcomings of these injections, which inject a solid pellet-type suppository in which the drug is dispersed into the urethra using an injector into the urethra, then massage and massage the drug into the urethra. In the urethra, suppositories are still a problem to be solved.

이에 본 발명자는 제제의 불안정성을 극복하고, 제형을 고형이 아닌 액상의 주입액의 형태로 제제화 함으로써 주입이 용이하고 계면활성화제와 보조계면활성화제를 사용하여 약물이 요도점막으로 신속하게 흡수될 수 있고, 약물의 담체가 체액과 닿았을때 쉽게 겔화되는 특징을 나타내어 약물의 요도내 체류성이 생김과 동시에 배뇨시 마이크로에멀젼을 형성함으로써 신속히 배설되어 이물감을 최소화 할 수 있도록 액상을 SEDDS(자가유화 약물전달시스템; Self-Emulsifying Drug Delivery System)로 설계하던중, ① 오일상에 약물이 분산되어 있음으로 인하여 안정성이 증대되고, ② 액상으로서 주입이 용이하며, ③ 수분과 접촉시 점도를 지니거나 겔화되어 요도내 체류성이 증가되어 점막에 보다 긴밀히 접촉하게 되어 약물이 신속히 흡수되어 지고, ④ SEDDS로 제제화하였기 때문에 약물이 흡수되어 약효발현후 남아있는 잔류물질은 뇨에 의해 마이크로에멀젼을 형성하여 쉽게 배출될 수 있다는 점 등의 장점을 가진 발기부전 치료목적의 프로스타글란딘 E1의 요도주입용 액상제제를 제조할 수 있음을 밝혀내고 이를 특허출원하는 바이다.Therefore, the present inventors overcome the instability of the formulation, and the formulation is formulated in the form of a liquid infusion rather than a solid, so that the injection is easy and the drug can be rapidly absorbed into the urethral mucosa by using a surfactant and a cosurfactant. When the carrier of the drug comes into contact with body fluids, it easily gels, resulting in the retention of the drug in the urethra and the formation of a microemulsion during urination. While designing as a self-emulsifying drug delivery system, ① stability is increased due to the dispersion of drugs in the oil phase, ② easy to inject as a liquid, and ③ have viscosity or gelation when contacted with moisture The retention in the urethra is increased, so it comes into close contact with the mucosa and the drug is rapidly absorbed. Because screen residue that the drug is absorbed remaining after drug expression is producing a liquid preparation for urethral injection of erectile dysfunction prostaglandin E 1 of the target has the advantage of a point such that it can be easily drained to form a microemulsion by urine It is to be found and patented.

도 1a는 본 발명에 의한 세가지 성분에 대한 상대적인 농도를 도식화한 것으로서, 보조계면활성화제에 대한 계면활성화제의 비율이 각각 3.0, 2.5, 2.0, 1.5일때 Labrafac CC를 함유하여 작성한 상평형도로서, 본 발명에 따른 실시예 1-1에서 1-24까지의 영역을 나타낸 것이다.Figure 1a is a diagram showing the relative concentrations for the three components according to the present invention, a phase diagram prepared by containing Labrafac CC when the ratio of the surfactant to the auxiliary surfactant is 3.0, 2.5, 2.0, 1.5, respectively, Examples 1-1 to 1-24 according to the present invention are shown.

도 1b는 Labrafac lipophile을 함유하여 작성한 상평형도로서, 본 발명에 따른 실시예 2-1에서 2-8까지의 영역을 나타낸 것이다.FIG. 1B is a phase balance diagram containing Labrafac lipophile, showing regions from Examples 2-1 to 2-8 according to the present invention.

도 1c는 Labrafil M1944CS를 함유하여 작성한 상평형도로서, 본 발명에 따른 실시예 3-1에서 3-24까지의 영역을 나타낸 것이다.FIG. 1C is a phase equilibrium diagram containing Labrafil M1944CS, showing regions from Examples 3-1 to 3-24 according to the present invention.

도 1d는 Labrafil WL2609BS를 함유하여 작성한 상평형도로서, 본 발명에 따른 실시예 4-1에서 4-6까지의 영역을 나타낸 것이다.FIG. 1D is a phase equilibrium diagram containing Labrafil WL2609BS, showing regions from Examples 4-1 to 4-6 according to the present invention.

도 1e는 Maisine을 함유하여 작성한 상평형도로서, 본 발명에 따른 실시예 5-1에서 5-6까지의 영역을 나타낸 것이다.FIG. 1E is a phase equilibrium diagram containing Maisine, showing regions from Examples 5-1 to 5-6 according to the present invention.

도 2aa와 2ab는 대표적인 실시예 1-17로 제조한 마이크로에멀젼의 입도분포를 나타낸 것이다.Figures 2aa and 2ab shows the particle size distribution of the microemulsion prepared in Representative Examples 1-17.

도 2b는 계면활성화제/보조계면활성화제 비율을 2.5로 하여 제조한 마이크로에멀젼의 오일의 증가에 따른 입도의 변화를 나타낸 것이다(●;weight, ○;number).Figure 2b shows the change in particle size with the increase in the oil of the microemulsion prepared with a surfactant / auxiliary surfactant ratio of 2.5 (●; weight, ○; number).

도 2c는 계면활성화제/보조계면활성화제 비율을 2로 하여 제조한 마이크로에멀젼의 오일의 증가에 따른 입도의 변화를 나타낸 것이다(●;weight, ○;number).Figure 2c shows the change in particle size with the increase in the oil of the microemulsion prepared with a surfactant / auxiliary surface activator ratio of 2 (●; weight, ○; number).

도 3은 본 발명에 따른 실시예 1-17(○), 1-21(●), 1-24(▼)의 수분이 증가함에 따른 점도의 변화를 나타낸 것이다.Figure 3 shows the change in viscosity with increasing moisture of Examples 1-17 (○), 1-21 (●), 1-24 (▼) according to the present invention.

도 4a는 본 발명에 따른 실시예 1-17의 각 온도(4℃(●), 20℃(○), 30℃(▼), 40℃(▽)에서의 약물의 안정성 그래프이며, 도 4b는 각 온도에서의 약물분해 속도상수 K값으로 약물분해의 온도의존성을 표현한 아레니우스 프롯트(Arrhenius plot) 이다.Figure 4a is a graph of the stability of the drug at each temperature (4 ℃ (●), 20 ℃ (○), 30 ℃ (▼), 40 ℃ (▽) of Example 1-17 according to the present invention, Figure 4b is This is an Arrhenius plot that expresses the temperature dependence of drug decomposition by the K value of the drug degradation rate constant at each temperature.

본발명의 상기와 같은 특장점을 갖는 PGE1을 함유하는 신규의 액상주입제는,The novel liquid injection agent containing PGE 1 which has the above characteristics of this invention,

하기 (1)내지 (3)의 성분을 포함하는 오일상의 담체 매체중에 활성 성분인 프로스타글란딘을 포함하는 약학조성물로서,A pharmaceutical composition comprising prostaglandin as an active ingredient in an oily carrier medium comprising the components of (1) to (3) below,

(1) 보조계면활성화제로서 에탄올, 이소프로필알콜 및 벤질알콜 중에서 선택된 피부투과 촉진작용을 갖는 저급알콜류 1종 이상과,(1) at least one lower alcohol having a skin permeation promoting action selected from ethanol, isopropyl alcohol and benzyl alcohol as an auxiliary surfactant;

(2) 천연오일류, 글리세라이드류, 폴리글리콜라이즈드된 글리세라이드류, 유동파라핀(mineral oil) 및 이소프로필미리스테이트 중에서 선택된 오일류 1종, 및(2) one oil selected from natural oils, glycerides, polyglycolide glycerides, liquid paraffin (mineral oil) and isopropyl myristate, and

(3) HLB 10 이상인 친수성 계면활성화제 중에서 선택된 1종을 함유한다.(3) It contains 1 type chosen from hydrophilic surfactant which is HLB10 or more.

본 명세서 및 첨부된 청구항에 사용한 '약학조성물'이라는 용어는 각각의 성분 또는 구성 요소 자체가 약학적으로 허용 가능한 조성물, 예를 들면 요도점막에 적용이 가능하고 점막자극이 적은 조성물로 정의된다.As used herein and in the appended claims, the term 'pharmaceutical composition' is defined as a composition in which each component or component itself is pharmaceutically acceptable, for example, a composition that is applicable to the urethral mucosa and has low mucosal irritation.

본 발명에 사용할 수 있는 프로스타글란딘은 약학적 유용성, 예를 들면 발기부전치료에 유용성이 있는 당 분야에 공지된 임의의 프로스타글란딘이며, 구체적으로 프로스타글란딘 E1이다. Prostaglandins that can be used in the present invention are any prostaglandins known in the art that are useful in pharmaceutical utility, such as for treating erectile dysfunction, specifically prostaglandins E 1 .

본 발명의 조성물에서 성분(1)의 저급알콜류로는 에탄올, 이소프로필알콜 및 벤질알콜중에서 선택한 1종 또는 2종을 배합하여 포함한다.The lower alcohols of component (1) in the composition of the present invention include one or two selected from ethanol, isopropyl alcohol and benzyl alcohol.

본 발명의 조성물에서 성분(2)의 오일류는, C6-C14지방산 모노글리세라이드, 디글리세라이드 및 트리글리세라이드의 혼합물, 특히 C8-C10의 지방산 모노글리세라이드, 디글리세라이드 및 트리글리세라이드의 혼합물을 포함하는 것이 바람직하다. 상기 모노글리세라이드, 디글리세라이드 및 트리글리세라이드의 혼합물중 지방산 성분은 포화된 지방산 잔기 및 불포화된 지방산 잔기를 모두 포함할 수 있다. 그러나 지방산 성분은 포화 지방산 잔기, 구체적으로 C8, C10지방산 잔기, 예를 들면 caprylic acid, capric acid 잔기를 포함하는 것이 바람직하다. 성분 (2)는 적어도 90 중량%, 바람직하게는 95 중량% 또는 그 이상의 C8-C10포화지방산을 포함하는 것이 적합하다. 또는 성분 (2)는 최대 10 중량%이나 5 중량%, 또는 그 이하의 라우릴산 또는 미리스테인산을 포함하는 것이 바람직하다.The oils of component (2) in the compositions of the invention are mixtures of C 6 -C 14 fatty acid monoglycerides, diglycerides and triglycerides, in particular C 8 -C 10 fatty acid monoglycerides, diglycerides and triglycerides It is preferable to include a mixture of. The fatty acid component in the mixture of monoglycerides, diglycerides and triglycerides may comprise both saturated and unsaturated fatty acid residues. However, the fatty acid component preferably contains saturated fatty acid residues, specifically C 8 , C 10 fatty acid residues, for example caprylic acid, capric acid residues. Component (2) suitably comprises at least 90% by weight, preferably 95% by weight or more C 8 -C 10 saturated fatty acids. Or component (2) preferably comprises at most 10% by weight or 5% by weight or less of lauryl acid or myristein acid.

본 발명의 조성물에서 성분 (2)는 트리글리세라이드를 주성분으로, 예를 들면 성분 (2)의 총 중량에 대해 적어도 90 중량%, 예를 들면 95 중량% 또는 그 이상의 트리글리세라이드를 포함하는 것이 더욱 바람직하다.Component (2) in the composition of the present invention more preferably comprises triglycerides as a main component, for example at least 90% by weight, for example 95% by weight or more, based on the total weight of component (2). Do.

추가로, 본 발명에 적합한 성분 (2)의 오일류로서 구체적인 예를 들면 다음과 같다.Further, specific examples of the oils of component (2) suitable for the present invention are as follows.

천연오일류Natural oils

(2.1) 글리세롤의 지방산 에스테르 화합물로 트리글리세라이드류인 corn 오일로서, 5가지의 주요한 지방산(58.9 %의 리놀산, 25.8 %의 올레인산, 11.0 %의 팔미틴산, 1.7 %의 스테아린산, 1.1 %의 리놀레인산)을 포함하며, 요오드가 약 102-130, 검화가 약 187-193 인 옥수수(corn) 오일.(2.1) The fatty acid ester compound of glycerol is triglycerides corn oil, which contains five major fatty acids (58.9% linoleic acid, 25.8% oleic acid, 11.0% palmitic acid, 1.7% stearic acid, 1.1% linoleic acid). And corn oil having an iodine of about 102-130 and a saponification of about 187-193.

(2.2) 글리세릴 트리 12-히드록시스테아레이트이며, 산가 4 이하, 요오드가 83-88, nD25=1.473-1.477, 검화가=176-182 인 피마자(castor) 오일.(2.2) Castor oil having a glyceryl tri 12-hydroxystearate, an acid value of 4 or less, an iodine number of 83-88, nD 25 = 1.473-1.477, and a saponification value of 176-182.

글리세라이드류Glycerides

(2.3) caprylic acid, capric acid의 트리글리세라이드를 주성분으로 함유하고 lauric acid, myristic acid의 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 트리글리세라이드를 부성분으로 포함한 산가=최대 0.2, 요오드가=0.1, 검화가=약 336 인 중쇄 트리글리세라이드로, 특히 라브라팍(Labrafac) CC 라는 제품이 알려져 있다.(2.3) Acid value = maximum 0.2, iodine value = 0.1, saponification value = about 336 containing triglycerides of caprylic acid and capric acid as main ingredients and monoglycerides, diglycerides and triglycerides of lauric acid and myristic acid Phosphorous medium chain triglycerides are known, in particular a product called Labrafac CC.

(2.4) 산가 0.2 이하, 검화가 310-360, 요오드가 1 이하인 caprylic acid, capric acid의 중쇄트리글리세라이드로, 특히 Labrafac Lipophile WL 1349 라는 제품이 알려져 있다.(2.4) Medium chain triglycerides of caprylic acid and capric acid with an acid value of 0.2 or less, saponification value of 310-360 and iodine of 1 or less, in particular, a product called Labrafac Lipophile WL 1349.

(2.5) 산가 2이하, 검화가 160-180, 요오드가 100-120, 유리글리세롤 농도 1 %이하, 모노글리세롤 함량 1 %이하, 1-모노글리세라이드 함량 30-39 %, 팔미틴산(C16) 4-20 %, 스테아린산(C18) 1-6 %, 올레인산(C18:1) 24-34 %, 리놀산 (C18:2) 53-63 %, 리놀레인산 (C18:3) 3 %이하인 옥수수기름(maize oil)을 부분알콜분해하여 얻은 리놀레익글리세라이드로, 특히 메이신(Maisine) 35-1 라는 제품이 알려져 있다.(2.5) Acid value 2 or less, saponification value 160-180, iodine value 100-120, free glycerol concentration 1% or less, monoglycerol content 1% or less, 1-monoglyceride content 30-39%, palmitic acid (C16) 4-20 % Maize oil, stearic acid (C18) 1-6%, oleic acid (C18: 1) 24-34%, linoleic acid (C18: 2) 53-63%, linoleic acid (C18: 3) 3% or less A linoleic glyceride obtained by partial alcohol decomposition of is known, in particular, a product called Maisine 35-1.

(2.6) 산가 2.6, 최대 3, 검화가 155-170, 요오드가 69-85, 유리글리세롤 농도 7 %이하, 1-모노글리세라이드 함량 35 %이상, 총 모노에스테르 함량 40-55 %인 글리세릴 모노올레이트로, 특히 페세올(Peceol)라는 제품이 알려져 있다.(2.6) Glyceryl monool with acid value 2.6, maximum 3, saponification value 155-170, iodine value 69-85, free glycerol concentration 7% or less, 1-monoglyceride content 35% or more, total monoester content 40-55% At the rate, in particular a product called Peceol is known.

폴리글리콜라이즈된 글리세라이드류Polyglycolized Glycerides

(2.7) 산가 2이하, 검화가 155-169, 요오드가 79-89, 유리글리세롤농도 3 %이하, 팔미틴산 4-20 %, 스테아린산 1-6 %, 올레인산 58-68 %, 리놀산 22-32 %, 리놀레인산(C18:3) 3 %이하, 아라키딘산(C20) 3 %이하인 모노, 디 또는 트리글리세라이드류와 폴리에틸렌글리콜 모노 또는 디에스텔과의 혼합물인 불포화 폴리글리콜라이즈된 글리세라이드로, 특히 라브라필(Labrafil) M 1944 CS라는 제품이 알려져 있다.(2.7) Acid value 2 or less, saponification value 155-169, iodine value 79-89, free glycerol concentration 3% or less, palmitic acid 4-20%, stearic acid 1-6%, oleic acid 58-68%, linoleic acid 22-32%, linol Unsaturated polyglycolated glycerides, which are mixtures of mono, di or triglycerides with polyethylene glycol mono or diesters of 3% or less of lactic acid (C18: 3) and 3% or less of arachidic acid (C20), in particular Labrafil (Labrafil) M 1944 CS is known.

(2.8) 산가 2이하, 검화가 124-138, 요오드가 81-91, 모노글리세라이드 최대 12 %, 팔미틴산(C16) 4-20 %, 스테아린산(C18) 1-6 %, 올레인산(C18:1) 24-34 %, 리놀산(C18:3) 53-63 %, 리놀레인산 최대 3 %, 아라키딘산(C20) 최대 3 %인 옥수수기름(maize oil)의 부분알콜분해로 얻어진 불포화 폴리글리콜라이즈된 글리세라이드로, 특히 라브라필(Labrafil) WL 2609 BS 라는 제품이 알려져 있다.(2.8) Acid value 2 or less, saponification value 124-138, iodine value 81-91, monoglyceride up to 12%, palmitic acid (C16) 4-20%, stearic acid (C18) 1-6%, oleic acid (C18: 1) 24 Unsaturated polyglycolated glycerides obtained by partial alcoholysis of maize oil with -34%, linoleic acid (C18: 3) 53-63%, linoleic acid up to 3%, arachidonic acid (C20) up to 3% In particular, a product known as Labrafil WL 2609 BS is known.

(2.9) Labrafil M 2125 CS.(2.9) Labrafil M 2125 CS.

유동파라핀Liquid paraffin

이소푸로필 미리스테트(산가 1 이하, 검화가 202-212, 요오드가 1 이하) Iso-furo required pre Ste agent (acid value 1 or less, saponification value 202-212, iodine value 1 or lower)

본 발명의 조성물에서 성분 (3)은 HLB 10이상인 친수성 계면활성제가 바람직하다.Component (3) in the composition of the present invention is preferably a hydrophilic surfactant of at least HLB 10.

본 발명의 조성물에 적합한 성분 (3)의 예로는, 천연의, 또는 수소를 첨가한 피마자유와 에틸렌 옥사이드의 반응 생성물이 속하며, 구체적으로 상표명 클레모포 (cremophor) EL, cremophor ELP, cremophor RH 40, cremophor RH 60 등으로 시판되는 다양한 텐시드(tenside)류가 바람직하며, 특히 분자량 약 1630, 비누화지수 약 65-70, 산가 약 2, 요오드가 약 55-55 및 nD25약 1.471인 폴리옥시에틸렌 피마자유, 특히 cremophor EL 제품 또는 수분함량 0.5 %이하, Ethylene oxide 1 ppm이하, free fatty acid(C12-C16) 1 %이하, Ricinoleic acid 0.2 %이하, oleic acid와, palmitinic acid가 각각 1 %이하인 폴리옥시에틸렌피마자유, 특히 cremophor ELP 제품이 알려져 있으나, 보다 바람직하게는 클레모포 ELP 제품이다.Examples of suitable components (3) for the composition of the present invention include the reaction product of natural or hydrogenated castor oil and ethylene oxide, and specifically, the brand name cremophor EL, cremophor ELP, cremophor RH 40, Various tensides commercially available such as cremophor RH 60 are preferred, especially polyoxyethylene castors having a molecular weight of about 1630, a saponification index of about 65-70, an acid value of about 2, an iodine of about 55-55 and an nD 25 of about 1.471. Free, especially cremophor EL product or water content 0.5% or less, Ethylene oxide 1 ppm or less, free fatty acid (C 12 -C 16 ) 1% or less, Ricinoleic acid 0.2% or less, oleic acid and palmitinic acid 1% or less Polyoxyethylene castor oil, in particular cremophor ELP products, is known, but more preferably clemophor ELP products.

성분 (1), (2) 및 (3)은 본 발명의 조성물이 '마이크로에멀젼 전구농축물'이 될 수 있는 상대적인 비율로 조성물중에 존재하는 것이 바람직하다. 본 발명의 조성물은 SEDDS, 구체적으로 o/w(물중의 오일) 마이크로에멀젼 형태인 것이 바람직하다. 또한 본 발명은 성분(1), (2) 및 (3)과 함께 (4)물을 포함하며 본 발명의 제형중에는 마이크로에멀젼 및 점성의 분산액 형태인 것도 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 마이크로에멀젼 전구농축물의 경우, 성분 (1)은 본 발명의 조성물에, [성분(1) + 성분(2) + 성분(3)]의 총 중량에 대해 5 - 35 %, 바람직하게는 10-25 %로 존재하는 것이 적합하며, 성분 (2)는 본 발명의 조성물에 [성분(1) + 성분(2) + 성분(3)]의 총 중량에 대해 10-50 %, 바람직하게는 20-40 %, 예를 들면 15 %-30 %의 양으로 존재하는 것이 적합하고, 성분(3)은 50-60 %의 양으로 존재하는 것이 바람직하다.Components (1), (2) and (3) are preferably present in the composition in a relative proportion such that the composition of the present invention may be a 'microemulsion precursor concentrate'. The composition of the invention is preferably in the form of SEDDS, specifically o / w (oil in water) microemulsion. It is also to be understood that the present invention comprises (4) water together with components (1), (2) and (3) and that the formulations of the present invention also include microemulsions and viscous dispersion forms. In the case of microemulsion precursor concentrates, component (1) is 5 to 35%, preferably 10-25 to the total weight of [component (1) + component (2) + component (3)] in the composition of the invention It is suitable to be present in%, component (2) is 10-50%, preferably 20-40, relative to the total weight of [component (1) + component (2) + component (3)] in the composition of the invention It is suitable to be present in an amount of%, for example 15% -30%, and component (3) is preferably present in an amount of 50-60%.

한편, 본 발명의 조성물은 프로스타글란딘 E1상용량을 1회용 주입액에 함유시키되, 구체적으로 주입액의 1회 주입용량은 0.1-1.0 ㎖, 바람직하게는 0.1-0.5 ㎖, 특히 0.1 ㎖-0.3 ㎖이며, 상용량은 250 ㎍ 내지 1000 ㎍이다.On the other hand, the composition of the present invention contains a prostaglandin E 1 phase dose in a disposable infusion, specifically, the single injection volume of the infusion is 0.1-1.0 ml, preferably 0.1-0.5 ml, in particular 0.1 ml-0.3 ml The normal dose is 250 μg to 1000 μg.

본 발명에 의한 조성물에 있어서 성분 (1), (2), (3)의 상대적인 비율은 두영역(gel형성부위 또는 점성액체 형성부위와 마이크로에멀젼 형성부위)을 통과하는 부분에 존재하는 것이 적합하다. 도 1a에서 도 1e까지는 다양한 오일을 사용하여 얻은 상평형도이며, 도 2aa와 2ab는 대표적인 실시예 1-17의 입도분포도이다. 그림을 보아 알 수 있듯이, 생성된 마이크로에멀젼의 입도는 균일하였다. 한편 SEDDS를 이용한 마이크로에멀젼은 가벼운 교반에 의해 자발적으로 생성됨을 확인할 수 있었다.In the composition according to the present invention, the relative proportions of the components (1), (2), and (3) are preferably present in a portion passing through two regions (gel forming portion or viscous liquid forming portion and microemulsion forming portion). . 1A to 1E are phase equilibrium diagrams obtained using various oils, and FIGS. 2A and 2AB are particle size distributions of representative Examples 1-17. As can be seen from the figure, the particle size of the resulting microemulsion was uniform. On the other hand, it was confirmed that the microemulsion using SEDDS spontaneously produced by light stirring.

한편, 도 2b 및 도 2c는 오일의 양이 증가됨에 따른 입도의 변화를 나타낸 것으로, 제시한 그림에 의하면 평균입자 크기가 20∼300 ㎚이고, 수주 이상 안정한 마이크로에멀젼을 제공할 수 있는 가능성을 지녔음이 확인되었다.On the other hand, Figure 2b and Figure 2c shows the change in particle size as the amount of oil is increased, according to the presented figure has an average particle size of 20 ~ 300 ㎚, has the potential to provide a stable microemulsion more than several weeks This was confirmed.

또한, 도 3을 보아 알 수 있듯이, 수분의 증가에 따라 제제의 점도가 증가하여 요도점막으로 주입후 역류하는 현상이 극복됨과 동시에 점막부착성이 생겨나 흡수부위에서의 흡수 촉진효과를 거둘 것으로 예측되었다.In addition, as can be seen from Figure 3, the viscosity of the formulation increases with the increase of moisture to overcome the phenomenon of regurgitation after injection into the urethral mucosa was also expected to have a mucoadhesive adhesion to the absorption promoting effect at the absorption site .

본 발명의 조성물은 매우 우수한 안정성을 나타내는데 그 결과는 도 4a에 나타나 있다(4℃(●), 20℃(○), 30℃(▼), 40℃(▽)). 120일 까지의 안정성실험결과를 1차속도식으로 플롯팅(plotting)하여 구한 기울기로부터 얻은 4 ℃에서의 분해속도정수 k값은 1.54×10-4/day이었다. 이에 근거하여 1차속도식에 따라 구한 PGE1마이크로에멀젼 전구농축물중에서의 약물의 안정성은 저장수명(shelf-life)은 약 688일, 반감기(half-life) 약 4540일 이었다. 이 결과를 통해 볼 때, 저장온도인 4 ℃에서는 본 제제가 상당히 안정하다는 것을 알 수 있었으며, 1년 또는 그 이상의기간에 이르는 장기간의 안정성을 가질것으로 예측되었다. 또한 도4b는 각 온도에서 실시한 약물분해 속도상수 k와 온도와의 상관성을 나타낸 아레니우스 프롯트(Arrhenius plot)로서 γ2가 0.975로서 비교적 직선성이 성립하는 것으로 보아 도 4a의 안정성 실험자료에 대한 신빙성이 있음을 알 수 있다. 아래의 표 1-1 및 1-2는 본 발명의 주입액과 pH 3.5 buffer에서의 약물의 경시적 안정성결과로부터 얻은 parameter들을 비교한 것이다.The composition of the present invention exhibits very good stability, the results of which are shown in FIG. 4A (4 ° C., 20 ° C., 30 ° C., 30 ° C., 40 ° C.). From the slope obtained by plotting the stability test results up to 120 days, the value of decomposition rate constant at 4 ° C was 1.54 × 10 -4 / day. Based on this, the stability of the drug in the PGE 1 microemulsion precursor concentrate obtained by the first -order rate equation was about 688 days for shelf-life and about 4540 days for half-life. From these results, it can be seen that the formulation is quite stable at the storage temperature of 4 ℃, it is expected to have a long-term stability up to a year or more. In addition, Figure 4b is an Arrhenius plot showing the correlation between the drug decomposition rate constant k and the temperature at each temperature, γ 2 is 0.975, indicating that the linearity is relatively stable. It can be seen that there is credibility. Tables 1-1 and 1-2 below compare the parameters obtained from the stability results of the drug in the pH 3.5 buffer and the infusion solution of the present invention.

(표 1-1)Table 1-1

rate constant(hr-1)rate constant (hr -1 ) 4℃4 ℃ 20℃20 ℃ 30℃30 ℃ 40℃40 ℃ SEDDSSEDDS 6.38×10-6 6.38 × 10 -6 1.76×10-5 1.76 × 10 -5 6.04×10-5 6.04 × 10 -5 1.35×10-4 1.35 × 10 -4 pH 3.5 bufferpH 3.5 buffer -- 1.85×10-4 1.85 × 10 -4 -- 2.82×10-3 2.82 × 10 -3

(표 1-2)Table 1-2

shelf-life(day)shelf-life (day) 4℃4 ℃ 20℃20 ℃ 30℃30 ℃ 40℃40 ℃ SEDDSSEDDS 688.0688.0 249.0249.0 72.272.2 32.532.5 pH 3.5 bufferpH 3.5 buffer -- 1.91.9 -- 1.11.1

하기 실시예로 SEDDS를 이용한 발기부전치료용 주입액제의 제조방법에 대한 본 발명을 구체적으로 예시한다. 그러나 본 실시예로 발명의 범위를 한정하는 것으로 이해해서는 안된다.In the following examples, the present invention specifically illustrates a method for preparing an infusion solution for treating erectile dysfunction using SEDDS. However, this embodiment should not be understood as limiting the scope of the invention.

(실시예 1)(Example 1)

Labrafac CC를 이용한 SEDDS의 제조Preparation of SEDDS using Labrafac CC

1회 주입액 0.1 ㎖당 PGE11000 ㎍이 함유되는 비율로 PGE1을 하기 표 2의 실시예별 처방에 따라 EtOH 또는/과 Benzyl acohol 혼합액에 실온하에서 교반하면서용해시키고, Cremophor EL 또는 Cremophor ELP와 Labrafac CC를 수득한 용액에 재차 교반시키면서 첨가하여 SEDDS를 제조한다. 아래의 실시예 1-10에서 1-15까지는 계면활성화제/보조계면활성화제의 비율(km으로 약함)을 3으로 하였을때 이며, 실시예 1-1에서 1-4, 1-16에서 1-19까지는 km=2.5일 때, 실시예 1-5에서 1-7까지, 1-20에서 1-22는 km=2일때, 실시예 1-8에서 1-9까지, 1-23에서 1-24까지는 km=1.5일때이다.PGE 1 was dissolved in EtOH or / and Benzyl acohol mixed solution at room temperature with stirring at a rate of 1000 μg of PGE 1 per 0.1 ml of the infusion at room temperature, followed by Cremophor EL or Cremophor ELP and Labrafac. CC was added to the obtained solution with stirring again to prepare SEDDS. In Examples 1-10 to 1-15 below, the ratio of the surfactant / auxiliary surfactant was set to 3 (weak km), and in Examples 1-1, 1-4 and 1-16, 1- 19 up to 19, for example 1-5 to 1-7, 1-20 to 1-22 for km = 2, Examples 1-8 to 1-9, 1-23 to 1-24 Up to km = 1.5.

(표 2)Table 2

Labrafac CC를 이용한 SEDDS의 처방Prescription of SEDDS with Labrafac CC

(단위 : ㎖)(Unit: ml)

실시예Example 1-11-1 1-21-2 1-31-3 1-41-4 1-51-5 1-61-6 1-71-7 1-81-8 1-91-9 Cremophor ELCremophor EL 55 55 55 55 1010 1010 1010 7.57.5 7.57.5 EtOHEtOH 22 22 22 22 55 55 55 55 55 Labrafac CCLabrafac CC 1.241.24 1.751.75 2.332.33 33 2.652.65 3.753.75 55 2.22.2 3.133.13 TotalTotal 8.248.24 8.758.75 9.339.33 1010 17.6517.65 18.7518.75 2020 14.714.7 15.6315.63

실시예Example 1-101-10 1-111-11 1-121-12 1-131-13 1-141-14 1-151-15 1-161-16 1-171-17 1-181-18 Cremophor ELPCremophor ELP 66 66 66 66 66 66 55 55 55 EtOHEtOH 1One 1One 1One 1One 1One 1One 1One 1One 1One Benzyl alcoholBenzyl alcohol 1One 1One 1One 1One 1One 1One 1One 1One 1One Labrafac CCLabrafac CC 0.890.89 1.411.41 22 2.672.67 3.433.43 5.335.33 1.241.24 1.751.75 2.332.33 TotalTotal 8.898.89 9.419.41 1010 10.6710.67 11.4311.43 15.3315.33 8.248.24 8.758.75 9.339.33

실시예Example 1-191-19 1-201-20 1-211-21 1-221-22 1-231-23 1-241-24 Cremopher ELPCremopher ELP 55 1010 1010 1010 7.57.5 7.57.5 EtOHEtOH 1One 2.52.5 2.52.5 2.52.5 2.52.5 2.52.5 Benzyl alcoholBenzyl alcohol 1One 2.52.5 2.52.5 2.52.5 2.52.5 2.52.5 Labrafac CCLabrafac CC 33 2.652.65 3.753.75 55 2.22.2 3.133.13 TotalTotal 1010 17.6517.65 18.7518.75 2020 14.714.7 15.6315.63

(실시예 2)(Example 2)

Labrafac lipophile을 이용한 SEDDS의 제조Preparation of SEDDS using Labrafac lipophile

1회 주입액 0.1 ㎖당 PGE11000 ㎍이 함유되는 비율로 PGE1을 하기 표 3의 실시예별 처방에 따라 EtOH 또는/과 Benzyl alcohol 혼합액에 실온하에서 교반하면서 용해시키고, Cremophor EL 또는 Cremopher ELP와 Labrafac lipophile을 수득한 용액에 재차 교반시키면서 첨가하여 아래의 SEDDS를 제조한다. 아래의 실시예 2-1에서 2-8까지는 계면활성화제/보조계면활성화제의 비율을 2.5로 하여 제조하였다.PGE 1 was dissolved in a mixture containing EtOH or / and Benzyl alcohol at room temperature with stirring at a rate of 1000 μg of PGE 1 per 0.1 ml of the injection solution at room temperature, followed by Cremophor EL or Cremopher ELP and Labrafac. The lipophile was added to the obtained solution with stirring again to prepare the following SEDDS. In Examples 2-1 to 2-8 below, the ratio of the surfactant / auxiliary surfactant was prepared to be 2.5.

(표 3)Table 3

Labrafac lipophile을 이용한 SEDDS의 처방Prescription of SEDDS with Labrafac lipophile

(단위 : ㎖)(Unit: ml)

실시예Example 2-12-1 2-22-2 2-32-3 2-42-4 2-52-5 2-62-6 2-72-7 2-82-8 Cremopher ELCremopher EL 7.57.5 7.57.5 7.57.5 7.57.5 -- -- -- -- Cremophor ELPCremophor ELP -- -- -- -- 7.57.5 7.57.5 7.57.5 7.57.5 EtOHEtOH 33 33 33 33 1.51.5 1.51.5 1.51.5 1.51.5 Benzyl alcoholBenzyl alcohol -- -- -- -- 1.51.5 1.51.5 1.51.5 1.51.5 Labrafac lipophileLabrafac lipophile 1.861.86 2.632.63 3.53.5 4.54.5 1.861.86 2.632.63 3.53.5 4.54.5 TotalTotal 12.3612.36 13.1313.13 1414 1515 12.3612.36 13.1313.13 1414 1515

(실시예 3)(Example 3)

Labrafil M1944CS을 이용한 SEDDS의 제조Preparation of SEDDS using Labrafil M1944CS

1회 주입액 0.1 ㎖당 PGE11000 ㎍이 함유되는 비율로 PGE1을 하기 표 4의 실시예별 처방에 따라 EtOH 또는/과 Benzyl alcohol 혼합액에 실온하에서 교반하면서 용해시키고, Cremophor EL 또는 Cremophor ELP와 Labrafil M1944CS를 수득한 용액에 재차 교반시키면서 첨가하여 아래의 SEDDS를 제조한다. 아래의 실시예 3-1에서 3-24까지는 계면활성화제/보조계면활성화제의 비율을 2.5로 하여 제조하였다.PGE 1 was dissolved in a mixture of EtOH or / and Benzyl alcohol at room temperature with stirring at a rate of 1000 μg of PGE 1 per 0.1 ml of the injection solution at room temperature, followed by Cremophor EL or Cremophor ELP and Labrafil. M1944CS was added to the obtained solution with stirring again to prepare the following SEDDS. In Examples 3-1 to 3-24 below, the ratio of the surfactant / auxiliary surfactant to 2.5 was prepared.

(표 4)Table 4

Labrafil M1944CS를 이용한 SEDDS의 처방Prescription of SEDDS with Labrafil M1944CS

(단위 : ㎖)(Unit: ml)

실시예Example 3-13-1 3-23-2 3-33-3 3-43-4 3-53-5 3-63-6 Cremophor ELCremophor EL 55 55 55 55 55 55 EtOHEtOH 22 22 22 22 22 22 Labrafil M1944CSLabrafil m1944cs 1.241.24 1.751.75 2.332.33 33 3.773.77 4.674.67 TotalTotal 8.248.24 8.758.75 9.339.33 1010 10.7710.77 11.6711.67

실시예Example 3-73-7 3-83-8 3-93-9 3-103-10 3-113-11 3-123-12 Cremophor ELCremophor EL 55 55 55 55 55 55 EtOHEtOH 22 22 22 22 22 22 Labrafil M1944CSLabrafil m1944cs 5.735.73 77 8.558.55 10.510.5 1313 16.316.3 TotalTotal 12.7312.73 1414 15.5515.55 17.517.5 2020 23.323.3

실시예Example 3-133-13 3-143-14 3-153-15 3-163-16 3-173-17 3-183-18 Cremophor ELPCremophor ELP 55 55 55 55 55 55 EtOHEtOH 1One 1One 1One 1One 1One 1One Benzyl alcoholBenzyl alcohol 1One 1One 1One 1One 1One 1One Labrafil M1944CSLabrafil m1944cs 1.241.24 1.751.75 2.332.33 33 3.773.77 4.674.67 TotalTotal 8.248.24 8.758.75 9.339.33 1010 10.7710.77 11.6711.67

실시예Example 3-193-19 3-203-20 3-213-21 3-223-22 3-233-23 3-243-24 Cremophor ELPCremophor ELP 55 55 55 55 55 55 EtOHEtOH 1One 1One 1One 1One 1One 1One Benzyl alcoholBenzyl alcohol 1One 1One 1One 1One 1One 1One Labrafil M1944CSLabrafil m1944cs 5.735.73 77 8.558.55 10.510.5 1313 16.316.3 TotalTotal 12.7312.73 1414 15.5515.55 17.517.5 2020 23.323.3

(실시예 4)(Example 4)

Labrafil WL2609BS를 이용한 SEDDS의 제조Preparation of SEDDS Using Labrafil WL2609BS

1회 주입액 0.1 ㎖당 PGE11000 ㎍이 함유되는 비율로 PGE1을 하기 표 5의 실시예별 처방에 따라 EtOH 또는/과 Benzyl alcohol 혼합액에 실온하에서 교반하면서 용해시키고, Cremophor EL 또는 Cremophor ELP와 Labrafil WL2609BS를 수득한 용액에 재차 교반시키면서 첨가하여 아래의 SEDDS를 제조한다. 아래의 실시예 4-1에서 4-6까지는 계면활성화제/보조계면활성화제의 비율을 2.5로 하여 제조하였다.PGE 1 was dissolved in a mixture of EtOH or / and Benzyl alcohol at room temperature with stirring at a rate of 1000 μg of PGE 1 per 0.1 ml of the infusion solution at room temperature, followed by Cremophor EL or Cremophor ELP and Labrafil. WL2609BS was added to the obtained solution with stirring again to prepare the following SEDDS. In Examples 4-1 to 4-6 below, the ratio of the surfactant / auxiliary surfactant was prepared to 2.5.

(표 5)Table 5

Labrafil WL2609BS를 이용한 SEDDS의 처방Prescription of SEDDS with Labrafil WL2609BS

(단위 : ㎖)(Unit: ml)

실시예Example 4-14-1 4-24-2 4-34-3 4-44-4 4-54-5 4-64-6 Cremophor ELCremophor EL 7.57.5 7.57.5 7.57.5 -- -- -- Cremophor ELPCremophor ELP -- -- -- 7.57.5 7.57.5 7.57.5 EtOHEtOH 33 33 33 1.51.5 1.51.5 1.51.5 Benzyl alcoholBenzyl alcohol -- -- -- 1.51.5 1.51.5 1.51.5 Labrafil WL2609BSLabrafil WL2609BS 1.861.86 2.632.63 3.53.5 1.861.86 2.632.63 3.53.5 TotalTotal 12.3612.36 13.1313.13 1414 12.3612.36 13.1313.13 1414

(실시예 5)(Example 5)

Maisine을 이용한 SEDDS의 제조Preparation of SEDDS Using Maisine

1회 주입액 0.1 ㎖당 PGE11000 ㎍이 함유되는 비율로 PGE1을 하기 표6의 실시예별 처방에 따라 EtOH 또는/과 Benzyl alcohol의 혼합액에 실온하에서 교반하면서 용해시키고, Cremophor RH 40 또는 Cremophor ELP와 Maisine을 수득한 용액에 재차 교반시키면서 첨가하여 아래의 SEDDS를 제조한다. 아래의 실시예 5-1에서 5-6은 계면활성화제/보조계면활성화제의 비율을 2.5로 하여 제조하였다.PGE 1 is dissolved in a mixture of EtOH or / and Benzyl alcohol at room temperature with stirring at a rate of 1000 μg of PGE 1 per 0.1 ml of stirring solution at room temperature, followed by Cremophor RH 40 or Cremophor ELP. And Maisine were added to the obtained solution while stirring again to prepare the following SEDDS. In Examples 5-1 to 5-6 below, the ratio of the surfactant / auxiliary surfactant was prepared to be 2.5.

(표 6)Table 6

Maisine을 이용한 SEDDS의 처방Prescription of SEDDS with Maisine

(단위 : ㎖)(Unit: ml)

실시예Example 5-15-1 5-25-2 5-35-3 5-45-4 5-55-5 5-65-6 Cremophor RH40Cremophor RH40 77 77 77 -- -- -- Cremophor ELPCremophor ELP -- -- -- 55 55 55 EtOHEtOH 1.51.5 1.51.5 1.51.5 22 22 22 Benzyl alcoholBenzyl alcohol 1.51.5 1.51.5 1.51.5 -- -- -- MaisineMaisine 1.861.86 2.632.63 3.53.5 1.241.24 1.751.75 2.332.33 TotalTotal 11.8611.86 12.6312.63 13.513.5 8.248.24 8.758.75 9.339.33

본 발명에 따라 제조된 액상의 발기부전치료제는 1년 또는 그 이상 안정한 제제로서, 물을 함유하지 않기 때문에 수분에 대한 약물의 불안정성을 극복할 수있으며, 액상이기 때문에 요도내 주입이 용이할뿐만아니라 요도내에 주입된 후에는 소량의 수분과 접촉하면서 점도가 증가되고 겔화가 이루어져 약물의 요도내 체류성이 증가됨으로써 점막에 보다 긴밀히 접촉하여 약물의 흡수를 용이하게 하고, 약물흡수후 남아 있는 잔류물은 배뇨시 체액과 접촉하여 자가유화됨으로써 쉽게 배출될 수 있는 장점을 갖고 있으며, 주사제나 좌제보다 사용이 편리하다는 장점도 있어 본 발명은 산업적으로 매우 유용한 발명임을 알 수 있다.Liquid erectile dysfunction prepared according to the present invention is a stable formulation for one year or more, because it does not contain water to overcome the instability of the drug against water, and because it is a liquid, it is easy to inject into the urethra After being injected into the urethra, the viscosity increases while contacting with a small amount of water, and gelation occurs, thereby increasing the retention of the drug in the urethra, thereby making it more intimately in contact with the mucosa to facilitate the absorption of the drug. It can be easily discharged by self-emulsification in contact with body fluids during urination, and there is also an advantage that it is more convenient to use than injections or suppositories.

Claims (11)

프로스타글란딘 E1을 함유한 액상의 발기부전치료용 조성물에 있어서,In a liquid erectile dysfunction composition containing prostaglandin E1, (1) 에탄올, 이소프로필알콜 및 벤질알콜 중에서 선택된 1종이상의 저급 알콜류 10~25중량%와,(1) 10 to 25% by weight of one or more lower alcohols selected from ethanol, isopropyl alcohol and benzyl alcohol, (2) 천연오일류, C8-10지방산의 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 트리글리세라이드류, 폴리글리콜라이즈(polyglycolized)된 글리세라이드류, 유동파라핀(미네랄오일) 및 이소프로필미리스테이트 중에서 선택된 1종의 오일류 15~30중량% 및(2) natural oils, monoglycerides of C 8-10 fatty acids, diglycerides, triglycerides, polyglycolized glycerides, liquid paraffin (mineral oil) and isopropyl myristate 15-30% by weight of oils and (3) HLB 10이상인 천연 또는 수소를 첨가한 피마자유 또는 에틸렌옥사이드를 포함한 피마자유중에서 선택한 계면활성제 1종 50~60 중량%을 포함하는 담체 매체중에, 활성성분으로서 프로스타글란딘 E1을 액상화시켜 제조된 요도점막(urethral mucous)에 적용하는 발기부전치료용 약학조성물.(3) A liquid prepared by liquefying prostaglandin E 1 as an active ingredient in a carrier medium containing 50 to 60% by weight of a surfactant selected from castor oil containing HLB 10 or higher or castor oil containing ethylene oxide or ethylene oxide. Pharmaceutical composition for the treatment of erectile dysfunction applied to the urethral mucous. 삭제delete 삭제delete 제1항에 있어서, 성분(2)의 오일류가 성분(2)의 총중량 기준으로하여 약 50∼80 %의 caprylic acid(C8), 20∼50 %의 capric acid(C10)를 함유하는 발기부전치료용 약학조성물.The erection according to claim 1, wherein the oils of component (2) contain about 50 to 80% of caprylic acid (C 8 ) and 20 to 50% of capric acid (C 10 ) based on the total weight of component (2). Pharmaceutical composition for the treatment of dysfunction. 제1항 또는 제4항중 어느한항에 있어서, 상기 성분(2)의 오일류로 caprylic acid, capric acid의 트리글리세라이드를 주성분으로 함유하고 lauric acid, myristic acid의 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 트리글리세라이드를 부성분으로 포함한 산가=최대 0.2, 요오드가=0.1, 비누화지수=약 336인 중쇄트리글리세라이드 (Labrafac CC)를 포함하는 발기부전치료용 약학조성물.The oil of the ingredient (2) is a triglyceride of caprylic acid and capric acid as a main component, and monoglyceride, diglyceride, triglyceride of lauric acid and myristic acid according to claim 1. A pharmaceutical composition for treating erectile dysfunction comprising a heavy chain triglyceride (Labrafac CC) having an acid value of up to 0.2, an iodine value of 0.1, and a saponification index of about 336. 삭제delete 제1항에 있어서, 상기 성분(3)의 계면활성제로 분자량 약 1630, 비누화지수 약 65-70, 산가약 2, 요오드가 약 55-55 및 nD25약 1,471인 폴리옥시에틸렌피마자유(클레모포(Cremophor)EL) 또는 수분함량 0.5% 이하, 에틸렌옥사이드 1 ppm 이하, 유리지방산(C12-C16) 1% 이하, Ricinoleic acid 0.2% 이하를 포함한 폴리옥시에틸렌피마자유(클레모포(Cremophor)ELP) 중에서 선택, 포함하는 발기부전치료용 조성물.The polyoxyethylene castor oil according to claim 1, wherein the surfactant of the component (3) has a molecular weight of about 1630, a saponification index of about 65-70, an acid value of about 2, and an iodine of about 55-55 and nD 25 of about 1,471. (Cremophor) EL) or polyoxyethylene castor oil (Cremophor ELP) containing 0.5% or less of water, 1 ppm or less of ethylene oxide, 1% or less of free fatty acid (C 12 -C 16 ), 0.2% or less of Ricinoleic acid Selected from), comprising an erectile dysfunction treatment composition. 삭제delete 삭제delete 제1항에 있어서, 약제조성물의 제형은 주입기를 사용하여 요도로 주입하는 것으로서 소량의 수분과 접촉시 쉽게 점도가 생기거나 gel화 되어 요도내 체류성을 증가시킬 수 있는 형태의 액상의 주입액인 발기부전치료용 약제조성물.According to claim 1, wherein the formulation of the pharmaceutical composition is injected into the urethra using an injector is a liquid infusion liquid of the form that can be easily viscosity or gelated when contacted with a small amount of water to increase the retention in the urethra Pharmaceutical composition for the treatment of erectile dysfunction. 제10항에 있어서, 주입액의 제형은 물 또는 수성상을 추가로 포함하며, 마이크로에멀젼 또는 점성의 분산액을 형성하는 발기부전치료용 약제 조성물.The pharmaceutical composition for treating erectile dysfunction according to claim 10, wherein the formulation of the infusion further comprises a water or an aqueous phase and forms a microemulsion or a viscous dispersion.
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