KR100344363B1 - 2,2-디플루오로케텐실릴아세탈의제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 2,2-디플루오로케텐 실릴 아세탈의 제조방법에관한 것이다.
Description
본 발명은 약학 분야에 관련된 것으로서, 약학 중간체로서 유용한 2,2-디플루오로케텐 실릴 아세탈의 제조방법 및 α,α -디플루오로-β-실릴옥시-1,3-디옥솔란-4-프로판산 에스테르 중간체의 제조에 이들 아세탈을 사용하는 방법에 관한 것이다.
케텐 실릴 아세탈은 페트로프(Petrov) 등에 의해 최초로 제조되었다[J. Gen. Chem. (USSR), 29, 2896-99 (1959) 참조]. 그로이터(H. Greuter) 등의 문헌[Tetrahedron Lett., 29 (27), 3291-94 (1988)]에는 추측되는 중간체가 2,2-디플루오로케텐 실릴 아세탈인 실리콘 유도된 레포르마츠키-클라이센(Reformatsky-Claisen) 반응에 클로로디플루오르아세트산의 알릴 에스테르를 사용하는 것이 기재되어 있다. 야마나(M. Yamana) 등의 문헌[Tetrahedron Lett., 24 (5), 507-10 (1983)] 및 다께우찌(Y. Takeuchi) 등의 문헌[J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1149-53 (1988)]에는 아연 분말 및 트리메틸실릴 클로라이드와 클로로디플루오로메틸 케톤의 반응에서 디플루오로 실릴 에놀 에테르를 제조하는 방법이 기재되어 있다.
2,2-디플루오로케텐 실릴 아세탈은 트리글라임증 브로모디플루오로아세테이트 에스테르, 아연 아말감 및 클로로트리메틸 실란의 직접 반응으로부터 제조되었다; 애스던(J. C. Easdon)의 문헌[New Synthetic Methodology for Organofluorine Compounds, 박사학위 논문, 아이오와 대학 대학원, 화학과, 1987년 7월] 참조. 고바야시(Kobayashi)등은 일본국 특허 제 2,067,250호 및 문헌[Tetrahedron Lett., 29 (15), 1803-06 (1988)]에서 아세토니트릴 중에서 아연 분말과 메틸 요오도디플루오로아세테이트를 반응시킨 후 생성된 유기아연 물질(레포르마츠키 시약)을 트리알킬실릴 클로라이드르 처리함으로써 2,2-디플루오로케텐 실릴 아세탈을 제조하는 방법을 기재하고 있다. 이들은 또한 생성된 그대로의 디플루오르케텐 실릴 아세탈과 2,3-O-이소프르필리덴-D-글리세르알데히드의 반응으로부터 α,α-디플루오로-2,2-디메틸-β-[(트리알킬실릴)옥시]-1,3-디옥솔란-4-프로판산 메틸 에스테르를 제조하는 방법을 개시하고 있다. 2,2-디플루오로케텐 실릴 아세탈은 2,3-O-이소프로필리덴 글리세르알데히드와의 축합반응에서 상응하는 레포르마츠키 시약보다 훨씬 더 높은 에리트로/트레오(안티/신) 비를 제공한다는 점에서 레포르마츠키 시약보다 우수한 것으로 확인되었다.
마쯔무라(Matsumura) 등은 일본국 특허 제 2,270,841호에서 아세토니트릴 중에서 트리 알킬실릴 클로라이드 및 아연과 브로모디플루오로아세테이트 및 요오도디플루오로아세테이트 에스테르의 반응으로부터 안티-α,α-디플루오로-2,2-디메틸-β-[(트리알킬실릴)옥시]-1,3-디옥솔란-4-프로판산 에스테르를 제조하는 방법에 대해 기재하고 있다.
랑(R. W. Lang) 및 샤우브(B. Schaub)의 문헌[Tetrahedron Lett., 24, 2943-6 (1988)]에는 클로로디플루오로아세트산의 에스테르가 디메틸포름아미드중에서 활성화된 아연 분말로 처리될 때 알데히드와 레포르마츠키형 축합반응을 일으키는 것으로 보고되어 있다. 그러나, 초음파처리를 이용하지 않는 한 이러한 조건하에서 클로로디플루오로아세테이트와 지방족의 에놀화가능한 알데히드를 축합시키고자 할 때 낮은 수율이 얻어겼다. 샤렉(S. Mcharek) 등의 문헌[J. Organometallic Chem., 401, 211-15 (1991)]에는 니켈 촉매의 존재하에 전기방식용 아연양극에서 전기분해에 의해 환원시킴으로 인한 디메틸포름아미드, 또는 메틸렌 클로라이드와 디메틸포름아미드의 혼합물 중에서 메틸 클로로디플루오르아세테이트 및 간단한 지방족 알데히드의 레포르마츠키형 축합반응이 보고되어 있다. 디메틸포름아미드 증에서 아연 분말 및 트리알킬실릴 클르라이드와 에틸 클로로디플루오로아세테이트를 반응시키면 상응하는 2,2-디플루오르케덴 실릴 아세탄이 수득되지 않으며, 그보다는 오히려 용매와의 축합으로부터 의례적으로 유도되는 O-실릴화 카비놀아민이 수득된다. 랑의 문헌[Helv. Chim. Acta., 71, 369-73 (1988)] 참조.
다구찌(T. Taguchi) 등의 문헌[Tetrahedron tett., 29, 5291-4 (1988)]에 기재된 바와 같이 2,2-디플루오르케텐 아세탈은 전술한 용도외에 3-아미노-2,1-디플루오로 에스테르를 제조하기 위한 중간체로서 유용한 것으로 밝혀졌다. 유사하게, 기따가와(Kitagawa) 등의 문헌[Chcm. Lett., 1307-10 (1990)]에는 2,2-디플루오로케텐 실릴 아세탈이 α,β-불포화 카보닐 화합물 또는 이들로부터 유도될 아세탄과 용이하게 마이클(Michael) 축합반웅을 일으키는 것으로 보고되어 있다. 이들 부가물은 α-아미노산, 글루탐산 및 리신의 디플루오로 유도체를 제조하는데 유용한 것으로 입증되었다. α,α-디플루오로-2,2-디메틸-β-[(트리알킬실릴)옥시]-1,3-디옥솔란-4-프로판산 에스테르는 항암성 및 항비루스성 뉴클레오시드를 제조하는데 증간체로서 유용하다.
본 발명의 목적은 클로로디플루오로아세테이트의 에스테르로부터 2,2-디플루오로케텐 실릴 아세탈을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 2,2-디플루오로케텐 실릴 아세탈을 제조된 그대로 사용하여 α,α-디플루오로-β-실릴옥시-1,3-디옥솔란-4-프르판산 에스테르를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
하기 실시태양의 설명으로부터 본 발명의 다른 목적 및 이점을 명백하게 알게 될 것이다.
본 발명은 환원제의 존재하에 환상 및 비환상 테트라알킬 우레아, 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매, 또는 테트라하이드로푸란 같은 에테르 및 아세토니트릴로부터 선택된 브조용매와 용매로 이루어진 혼합물 중에서 하기 일반식(III)의 할로실란과 하기 일반식(II)의 클로로디플루오로아세테이트를 접촉시키는 것을 포함하는, 하기 반식(1)의 2,2-디플루오로케텐 실릴 아세탈을 제조하는 방법을 제공한다:
XSiR1R2R3(III)
상기 식에서,
R1, R2, R3및 R4는 각각 독립적으로 알킬 및 아릴기로부터 선택되고, X는 클로로 또는 브로모이다.
본 발명의 다른 요지는 전술한 바와 같이 제조된 2,2-디플루오로케텐 실릴 아세탈(I)을 함유하는 반응혼합물을 하기 일반식(V)의 글리세르알데히드 유도체로 처리하는, 하기 일반식(IV)의 α,α-디플루오로β-실릴옥시-1,3-디옥슬란-4-프로판산 에스테르를 제조하는 방법을 제공한다:
상기 식에서,
R1내지 R4는 전술한 바와 같고,
R5및 R6은 독립적으로 수소 및 C1-C3알킬로부터 선택되거나, 또는 함께 탄소환상 고리의 일부(여기에서, 이들은 n이 3 내지 6의 정수인 (CH2)n- 잔기를 구성함)를 형성한다.
본원에서, 달리 언급하지 않는 한 온도는 모두 섭씨온도이고, 양, 백분율 등은 모두 중량 기준이며, 혼합물은 모두 용적 기준이다. 단독으로 또는 조합되어 사용되는 용어 "알킬"은 7개 이하의 탄소원자, 더욱 바람직하게는 4개 이하의 탄소원자를 함유하는 직쇄, 환상 및 분지쇄지방족 탄화수소기, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 벤질, 3급부틸, n-펜틸, n-헥실, 3-메틸펜틸기를 일컫는다. 단독으로 또는 조합되어 사용되는 용어 "아릴"은 페닐, 나프틸 및 이들의 치환된 유도체 같은 방향족 탄소환상기를 일컫는다. 단독으로 또는 조합되어 사용되는 용어 "치환된"은 시아노, 할로, 니트로, 알콕시 및 알킬로부터 선택된 기 1개 이상에 의한 치환을 의미한다.
일반식(II)의 메틸 및 에틸 에스테르는 시판되고 있다. -78 내지 25℃에서 약간 과량(1.1 내지 1.5몰당량)의 3급 아민 염기(예 : 트리에틸아민)의 존재하에 메틸렌 클르라이드 같은 불활성 용매 중에서 일반식 R4OH를 갖는 알콜 동물량으로 클로로디플루오로아세틸 클로라이드를 처리함으로써 일반식(II)의 에스테르를 제조할 수 있다. 임의적으로는 4-디메틸아미노피리딘 같은 아실 전달 촉매의 존재하에 에스테르화를 행할 수 있다. 0.5N 수성 NaHSO4및 IN pH 7 인산염 완충액으로 연속해서 조 에스테르 생성물을 세척하고 MgSO4상에서 건조시킨 후, 분별 증류에 의해 순수한 형태로 단리한다. 이 공정에 의해 제조된 에스테르(II)의 예는 하기 화합물을 포함한다:
이소부틸 클로로디플루오로아세테이트 비점 59-62℃/68mmHg,1H NMR(C6D6) δ 3.75 (d, 2H), 1.69 (m, 1H), 0.72 (d, 6H).
이소프로필 클로로디플루오로아세테이트 비점 107℃/760mmHg;1H NMR (CDCl3) δ 5.19 (7중선, J = 6.3 Hz, 1H), 1.38 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
3급부틸 클로로디플루오로아세테이트 비점 107℃/760mmHg;1H NMR(CDCl3) 1.57 (s).
본 방법에 사용하기 적합한 할로실란(III)은 시판되고 있다. 할로실란 화합물에 대한 광범위한 설명은 문헌[Petrarch Systems Silanes & Silicones, Register and Review, Petrarch Systems, 1987]에 기재되어 있다. 실릴 보호기를 유기 화합물에 도입하는데 할로실란을 일반적으로 사용한다. 이들 화합물은 또한 그린(T. W. Greene) 및 윗츠(P. G. M. Wuts)의 문헌[Protecting Groups in Organic Synthesis, 2nd Ed., J. Wiley and Sons, Inc. New York (1991)]에도 논의되어 있다. 바람직한할로실란은 클로로- 또는 브로모-트리메틸실란 트리에틸실란 이소프로필디메틸실란, 3급부틸디메틸실란, (트리페닐메틸)디메틸실란, 3급부틸디페닐실란, 메틸디이소프로필실란, 메틸디-3급부틸실란, 트리벤질실란, 트리-p-크실릴실란, 트리이소프로필실란 및 트리페닐실란으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 방법에 사용하기 적합한 용매는 1,3-디메틸프로필렌 우레아(DMPU), 1,3-디메틸이미다졸리딘-2-온(DMI), 1,1,3,3-테트라메틸우레아(TMU) 및 이들의 혼합물 같은 환상 및 비환상 테트라알킬 우레아이다. 또한, 테트라하이드로푸란 같은 에테르 또는 아세토니트릴 같은 보조용매와 상기 우레아의 혼합물도 사용할 수 있다.
본 방법에 사용하기 적합한 환원제는 퍼스트너(A. Furstner)의 문헌[Synthesis, 571 (1989)]에 기재되어 있으며, 아연, 마그네슘, 아연/구리 쌍, 아연/은 쌍, 카드뮴, 니켈, 인듐, 세륨 및 리튬을 들 수 있다. 바람직한 환원력을 갖는 금속 염 또한 사용할 수 있으며, 염화크롬(II), 요오드화사마륨(II) 및 염화티탄(II)으로부터 선택된다. 또한, 할로겐화세륨(III), 텔륨화이나트륨 또는 트리알킬안티몬/요오드 또는 트리부틸(페닐)주석리튬 및 디에틸알루미늄 클로라이드의 흔합물도 사용할 수 있다. 그러나, 저렴한 비용 및 구입의 용이성 때문에 아연이 바람직한 환원제이다. 어딕(Erdik)의 문헌[Tetrahedron, 43 (10), 2203-12 (1987)]에 기재되어 있는 바와 같이 사용되는 아연 환원제가 임의적으로는 향상된 반응성을 갖는 고도로 활성화된 형태일 수 있지만, 본 방법에는 아연의 활성화된 형태를 사용할 필요가 없다. 실제로, 미리 활성화시키지 않은 시판중인 아연 분말을 사용하는 것이 가장 편리하고 경제적임을 발견하였다.
당해 분야의 숙련자는 본 방법에 의해 (I)을 제조하는 최적 조건이 사용되는 환원제 및 그의 활성에 의해 극적으로 영향을 받음을 알게 될 것이다. 최적 조건에 영향을 미치는 추가의 요인은 사용되는 특정 할호실란(III), 클로로디플루오로 에스테르(II) 및 용매이다. 예를 들어, 미리 활성화시키지 않은 시판중인 아연 분말을 사용하여 본 방법을 실행하는 경우 1,3-디메틸이미다졸리딘-2-온중 메틸 클로로디플루오로아세테이트 및 클로로트리메틸실란의 반응은 약 0℃ 내지 약 50℃에서 편리하게 실행됨을 발견하였다.19F NMR 적분 대 C6F6내부 표준에 의해 반응을 진행시키기 때문에 제조되는 케텐 실릴 아세탈의 수율을 편리하게 조절할 수 있다. 이러한 방식으로 반응을 연구함에 있어서, (I)의 수율은 시간이 흐름에 따라 전정적으로 최대값에 이른 후 (I)이 상응하는 이성질체 α-실릴디플루오르아세테이트 에스테르로 전환되기 때문에 시간이 지남에 따라 서서히 감소함을 발견하였다. (I)의 분해 생성물로서 생성되는 이 α-실릴디플루오로아세테이트 에스테르가 이러한 조건하에서 알데히드(V)와 반응하지 않음을 확인하였다. 따라서, 클로로디플루오로 에스테르(II)가 (IV)로 전환되는 것을 최대로 하기 위해서는 디플루오로케텐 실릴 아세탈(I)의 수율이 최대로 되기 전에 또는 최대일 때 알데히드(V)를 도입하는 것이 중요하다.
전술한 바와 같이 제조하는 경우, (I)을 제조된 그대로 알데히드(V)와 반응시켜 α,α-디플루오르-β-실릴옥시-1,3-디옥솔란-4-프로판산 에스테르(IV)를 제조할 수 있다. 이 연속 반응은 (IV)를 제조하기 위한 단일용기 방법을 구성한다. 본방법은 가격이 저렴하고 용이하게 구입할 수 있는 (II)를 사용하기 때문에 경제적이 라는 이점이 있다. 본 방법은 또한 (II)로부터 유도된 레포르마츠키 시약과 (V)의 상응하는 반응보다 더 높은 에리트로-(IV)의 수율 및 상당히 더 높은 에리트로 (안티) 선택성을 제공한다.
제조된 상태 그대로의 (I)과 알데히드(V)의 축합에는 루이스산을 추가로 도입할 필요가 없다. 염화아연(ZnCl2)은 환원제로서 Zn(0)을 사용하는 경우 케텐 실릴 아세탈-제조 반응의 부생물이다. ZnCl2또는 우레아 용매와 함께 형성하는 착염이 (V)와 (I)의 축합반응에서 효과적인 촉매로서 작용하는 것으로 생각된다.
본 방법에 사용하기 적합한 알데히드(V)는 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 이러한 화합물을 제조하는 방법은 유르크작(Jurczak) 등의 문헌[Tetrahedron, 42, 447-488 (1986)] 및 슈미트 및 브래들리(Schmid and Bradley)의 문헌[Synthesis, 1992, 587-590]에 기재되어 있다. 2,3-O-알킬리덴 글리세르알데히드 같은 O-보호된 글리세르알데히드 유도체가 본 방법에 특히 유용하다. 특히 바람직한 2,3-O-알킬리덴글리세르알데히드는 알킬리덴 보호기가 2-프로필리덴, 3-펜틸리덴, 사이클로펜틸리덴 또는 사이클로헥실리덴인 것이다.
α,α-디플루오로-β-실릴옥시-1,3-디옥솔란-4-프로판산 에스테르(IV)를 제조하기 위한 알데히드(V)와 제조된 그대로의 (I)의 반응에 바람직한 온도는 환원제로서 Zn(O)이 사용될 때 약 -10℃ 내지 약 70℃이다. 당해 분야의 숙련자는 반응의 바람직한 조건이 용매의 성질, 환원제 및 (I) 및 알데히드(V)의 특정 구조에 의해영향을 받음을 잘 알게 될 것이다.
하기 실시예는 본 발명의 특정 양상을 설명하기 위한 것이며, 어떠한 면에서도 본 발명의 영역을 한정하는 것은 아니며 그런게 간주되어서는 안된다.
실시예 1
메틸 트리메틸실릴 2,2-디플루오로케텐 아세탈
무수 질소하에 24℃에서 교반한 아연 분말 2.9g(44mg-원자, 1.2당량)과 1,3-디메틸이미다졸리딘-2-온 15mL의 혼합물에 클로로트리메틸실란 6.2mL(5.3g, 48밀리몰, 1.2당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 45분간 교반한 다음 0 내지 5℃까지 냉각시켰다. 헥사플루오로벤젠(1.00mL), 반응 보정 표준, 및 메틸 클로로디플루오로아세테이트(4.40mL, 5.87g, 40.6밀리몰, 1.0당량)를 첨가하고 냉각욕을 제거한 다음 혼합물이 45분간에 걸쳐 32℃까지 열을 발생시키도록 하였다. 추가로 30분이 지난 후, 열이 발생되지 않으면 혼합물을 40 내지 42℃까지 가열하였다. (가열 후) 다양한 시간 간격 후 주사기를 통해 분취량(0.7mL)의 반응물을 빼내어 무수 질소하에 0.45μ Teflon(Teflon은 미합중국 델라웨어 월밍톤 소재의 이 아이 듀퐁 드 네모아 앤드 캄파니의 등록 상표명임) 시린지 필터를 통해 여과한 다음 동량의 C6D6로 희석시키고 282 MH219F NMR(핵자기공명) 분광분석법에 의해 검정하였다. C6F6내부 표준과 비교하여 2,2-디플루오로 케텐 실릴 아세탈 생성물의19F NMR 신호(AB 사중선, JFF = 107.7, C6F6로부터 아래로 85.6ppm에 중심을 둠)를 적분함으로써 수율을결정하였다:
실시예 2
메틸 트리메틸실릴 2,2-디플루오로케텐 아세탈
무수 질소하에 23℃에서 교반한 아연분말 3.0g(46mg-원자, 1.1당량)과 1,3-디메틸이미다졸리딘-2-온 15mL의 혼합물에 클로로트리메틸실란 6.2mL(5.3g, 48밀리몰, 1.2당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 45분간 교반한 다음 5℃까지 냉각시켰다. 헥사플루오로벤젠(0.5mL), 반응 보정 표준 및 메틸 클로로디플루오로아세테이트(5.86g, 40.6밀리몰, 1.0당량)를 첨가하였다. 냉각욕을 제거하고 50분간에 걸쳐 반응물이 최대온도 43℃까지 열을 발생시키도록 하였다. 추가로 20분이 지난 후, 반응물을 40℃에서 130분동안 가열하였다. 전술한 바와 같이 빼내어 19F NMR 분광분석법에 의해 검정한 분취 반응물은 표제 화합물을 46%의 수율로 제공하였다.
실시예 3
에틸 트리메틸실릴 2,2-디플루오로케텐 아세탈
무수 질소하에 23℃에서 교반한 아연 분말 1.46g(22.3mg-원자, 1.1당량)과 1,3-디메틸이미다졸리딘-2-온 7.5mL의 혼합물에 클로로트리메틸실란 3.1mL(2.7g,24밀리몰, 1.2당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 50분간 교반한 다음 5℃까지 냉각시켰다. 헥사플루오로벤젠(0.25mL), 반응 보정 표준 및 에틸 클로로디플루오로아세테이트(3.26g, 20.6밀리몰, 1.0당량)를 첨가하였다. 냉각욕을 제거하고 반응물이 2시간에 걸쳐 28℃의 최대온도까지 열을 발생시키도록 하였다. 혼합물을 40℃에서 3.5시간동안 또 50℃에서 추가로 1시간동안 가열하였다. 전술한 바와 같이 빼내어19F NMR 분광분석 법에 의해 검정한 분리 반응물은 표제 화합물을 44% 수율로 제공하였다.
실시예 4
이소프로필 트리메틸실릴 2,2-디플루오로케텐 아세탈
무수 질소하에 23℃에서 교반한 아연 분말 1.46g(22.3mg-원자, 1.1당량)과 1,3-디메틸이미다졸리딘-2-은 75mL의 혼합물에 클로로트리메틸실란 3.1mL(2.7g, 24밀리몰, 1.2당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 헥사플루오로벤젠(0.25mL)을 첨가하고 혼합물을 40℃까지 가열하였다. 이소프로필 클로르디플루오로아세테이트(3.53g, 20.5밀리몰, 1.0당량)를 30분간에 걸쳐 첨가하고 혼합물을 40℃에서 15시간동안 가열하였다. 전술한 바와 같이 빼내어19F NMR 분광분석법에 의해 검정한 분취 반응물은 표제 화합물을 54% 수율로 제공하였다.
실시예 5
3급부틸 트리메틸실릴 2,2-디플루오로케텐 아세탈
무수 질소하에 23℃에서 교반한 아연 분말 1.54g(23.5mg-원자, 1.1당량)과1,3-디메틸이미다졸리딘-2-온 7.5mL의 혼합물에 클로로트리메틸실란 3.1mL(2.7g, 24밀리몰, 1.2당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 45분간 교반하였다. 헥사플루오르벤젠(0.25mL)을 첨가하고 혼합물을 50℃까지 가열하였다. 3급부틸 클로로디플루오로아세테이트(3.80g, 20.4밀리몰, 1.0당량)를 50분간에 걸쳐 첨가하고 생성된 혼합물을 50℃에서 21시간동안 교반하였다. 전술한 바와 같이 빼내어19F NMR 분광분석법에 의해 검정한 분취 반응물은 표제 화합물을 64% 수율로 제공하였다.
실시예 6
이소부틸 트리메틸실릴 2,2-디플루오로케텐 아세탈
무수 질소하에 23℃에서 교반한 아연 분말 1.46g(22.3mg-원자, 1.1당량)과 1,3-디메틸이미다졸리딘-2-온 7.5mL의 혼합물에 클로로트리메틸실란 31mL(2.7g, 24밀리몰, 1.2당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 헥사플루오로벤젠(0.25mL)을 첨가하고 혼합물을 40℃까지 가열하였다. 이소부틸 클로로디플루오로아세테이트(3.77g, 20.2밀리몰, 1.0당량)를 30분간에 걸쳐 첨가하고 생성된 혼합물을 40℃에서 15시간동안 교반하였다. 전술한 바와 같이 빼내어19F NMR 분광분석법에 의해 검정한 분취 반응물은 표제 화합물을 55% 수율로 제공하였다.
실시예 7
(βR, 4R)-α,α-디플루오로-2,2-디메틸-β-[(트리메틸실릴)-옥시]-1,3-디옥솔란-4-프로판산 메틸 에스테르
실시예 1의 반응혼합물을 총 2시간동안 40℃까지 가열한 다음 0 내지 5℃까지 냉각시켰다. 여기에 새로 증류한 (R)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-카복스알데히드 5.61mL(5.83g, 36.9밀리몰)를 첨가하였다. 냉각욕을 제거하고 1시간동안 혼합물이 최대 29℃까지 열을 발생시키도록 하였다. 혼합물을 주위온도에서 16.5시간동안 추가로 교반하였다.19F NMR 분광분석법(실시예 1)에 의해 검정한 분취 반응물은 표제 화합물을 각각 에리트로 및 트레오 부분입체이성질체의 90:10 혼합물로서 50%수율(알데히드를 기준으로 함)로 제공하였다.
반응혼합물을 1N 수성 NaHSO445mL와 잘게 부순 얼음 50g에 부어넣고 에틸 아세테이트 90mL 분량으로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 모아서 1N pH 7 인산염 완충액 100mL로 세척하였다. 수성 상을 90mL 분량의 에틸 아세테이트로 2회 재추출하였다. 에틸 아세테이트 상을 모아서 건조시키고(MgSO4) 진공 증발시켰다. 잔류물에 대해 모세관 기체 크로마토그래피 분석을 행하여19F NMR 적분에 의해 얻은 수율을 확인하였다.
실시예 8
(βR, 4R)-α,α-디플루오로-2,2-디메틸-β-[(트리메틸실릴)-옥시]-1,3-디옥솔란-4-프로판산 메틸 에스테르
실시예 1의 반응혼합물을 총 2시간동안 40℃까지 가열한 다음 0 내지 5℃까지 냉각시켰다. 여기에 새로 증류한 (R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카복스알데히드 2.74mL(2.89g, 22.2밀리몰)를 첨가하였다. 냉각욕을 제거하고 혼합물이 1시간동안에 걸쳐 최대 31℃까지 열을 발생시키도록 하였다. 혼합물을 주위온도에서 16.5시간동안 추가로 교반하였다.19F NMR 분광분석법(실시예 1)에 의해 검정한 분취 반응물은 표제화합물을 각각 에리트르 및 트레오 부분입체이성질체의 89:11 혼합물로서 83% 수율(알데히드를 기준으로 함)로 제공하였다.
생성물을 실시예 7에서 설명한 공정에 의해 단리하였다. 에틸 아세테이트 추출물에 대해 모세관 기체 크로마토그래피 분석을 행하여19F NMR 적분에 의해 얻은 수율을 확인하였다.
실시예 9
(βR, 4R)-α,α-디플루오로-2,2-디메틸-β-[(트리메틸-실릴)-옥시]-1,3-디옥솔란-4-프로판산 메틸 에스테르
무수 질소하에 25℃에서 교반한 아연분말 2.9g(44mg-원자, 1.1당량)과 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미돈(DMPU)15mL의 혼합물에 클로로트리메틸실란 6.2mL(5.3g, 48밀리몰, 1.2당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 30분간 교반한 다음 0 내지 5℃까지 냉각시켰다. 메틸 클로로디플루오로아세테이트(4.40mL, 5.87g, 40.6밀리몰, 1.0당량)를 첨가한 다음 냉각욕을 제거하고 30분간에 걸쳐 최대 38℃까지 혼합물이 열을 발생시키도록 하였다. 30분이 더 지난 후, 열이 발생되지 않으면 혼합물을 2시간동안 39 내지 41℃까지 가열하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 새로 증류한 (R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카복스알데히드 4.56mL(4.81g, 36.9밀리몰, 0.91당량)를 첨가하였다. 혼합물을 23℃까지 서서히 가온시키고 24시간 후 실시예 7에 설명한 공정에 의해 표제 화합물을 단리하였다. 에틸 아세테이트 추출물에 대해 모세관 기체 크로마토그래피 분석을 행하여 표제 화합물을 각각 에리트로 및 트레오 부분입체이성질체의 88:12 혼합물로서 40% 수율(알데히드를 기준으로 함)로 제공하였다.
실시예 10
(βR, 4R)-α,α-디플루오로-2,2-디메틸-β-[(트리메틸-실릴)-옥시]-1,3-디옥솔란-4-프로판산 메틸 에스테르
무수 질소하에 25℃에서 교반한 아연분말 2.9g(44mg-원자, 1.1당량)과 1,1,3,3-테트라메틸우레아 15mL의 혼합물에 클로로트리메틸실란 6.2mL(5.3g, 48밀리몰, 1.2당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 50분간 교반한 다음 0 내지 5℃까지 냉각시켰다. 메틸 클로로디플루오로 아세테이트(4.40mL, 5.87g, 40.6밀리몰, 1.0당량)를 첨가하고 냉각욕을 제거한 다음 혼합물이 30분간에 걸쳐 최대 36℃까지 열을 발생시키도록 하였다. 추가로 30분이 더 지난 후 열이 발생되지 않으면, 혼합물을 2시간동안 39 내지 41℃까지 가열하였다. 혼합물을 7℃까지 냉각시키고 새로 증류한 (R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카복스알데히드 4.56mL(4.81g, 35.9밀리몰, 0.91당량)를 첨가하였다. 반응혼합물이 38℃까지 열을 발생시키도록 하였다. 14시간동안 교반한 다음, 실시예 7에 설명된 공정에 의해 표제 화합물을 단리하였다. 에틸 아세테이트 추출물에 대해 모세관 기체 크로마토그래피 분석을 행하여 표제 화합물을 각각 에리트르 및 트레오 부분입체이성질체의 91:9 혼합물로서 58% 수율(알데히드를 기준으로 함)로 제공하였다.
하기 비교예는 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란 및 1-메틸-2-피롤리디논 같은 기존의 용매를 사용하여 본 방법을 실행하는 경우 2,2-디플루오르케텐 실릴 아세탈이 합성에 유용할 정도의 양만큼 생성되지 않음을 나타낸다.
실시예 11(비교)
메틸 트리메틸실릴 2,2-디플루오로케텐 아세탈
무수 질소하에 23℃에서 교반한 아세토니트릴 15mL중 아연분말 2.9g(44mg-원자, 1.1당량)의 현탁액에 클로로트리메틸실란 6.2mL(5.3g, 49밀리몰, 1.2당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 23 내지 26℃에서 50분간 교반한 다음 0 내지 5℃까지 냉각시켰다. 메틸 클로로디플루오로아세테이트(4.4mL, 40.6밀리몰, 1.0당량) 및 헥사플루오로벤젠(0.50mL), 반응 보정 표준을 첨가하고 반응혼합물을 40℃까지 가열하였다. 지정된 시간에 분취량(0.30mL)의 반응물을 빼내어19F NMR 분광분석법에 의해 검정함으로써 하기 수율의 표제 화합물을 제공하였다:
40℃에서 4시간동안 가열한 후, 반응혼합물을 16.5시간동안 추가로 환류시켰다. 생성된 혼합물을 분리하여19F NMR 분광분석법(전술한 바와 같음)에 의해 분석하면 1.3% 수율의 표제 화합물 및 88% 회수율의 메틸 클로로디플루오로아세테이트가 제공되었다.
실시예 12(비교)
메틸 트리메틸실릴 2,2-디플루오로케텐 아세탈
무수 질소하에 24℃에서 교반한 아연 분말 2.9g(44mg-원자, 1.1당량)과 N,N-디메틸포름아미드(15mL)의 혼합물에 클로로트리메틸실란 290μL(240mg, 2.2밀리몰, 0.05당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 30분간 교반한 후 0℃까지 냉각시켰다. 메틸 클로로디플루오로아세테이트(4.40mL, 5.87g, 40.6밀리몰, 1.0당량)를 첨가한 후 0 내지 5℃에서 클로로트리메틸실란(7.89mL, 6.75g; 60.9밀리몰; 1.5당량)을 서서히 적가하였다. 혼합물을 0 내지 5℃에서 1.5시간동안 또 22 내지 32℃에서 65분동안 교반하였다. 실시예 8에서 설명된 바와 같이 새로 증류한 (R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카복스알데히드 4.56mL (4.81g, 36.9밀리몰)를 첨가하고 생성된 (βR, 4R)-α,α-디플루오로-2,2-디메틸-β-[(트리메틸실릴)-옥시]-1,3-디옥솔란-4-프로판산 메틸 에스테르 축합 생성물의 양을 측정함으로써 생성된 혼합물을 표제 화합물의 존재에 대해 검정하였다. 표제 화합물을 전혀 검출할 수 없었다.
실시예 13(비교)
메틸 트리메틸실릴 2,2-디플루오로케텐 아세탈
무수 질소하에 23℃에서 아연 분말 2.9g(44mg-원자, 1.1당량)과 테트라하이드로푸란(15mL)의 혼합물에 클로로트리메틸실란 6.2mL(5.3g, 48밀리몰, 1.2당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 45분동안 교반한 다음 0 내지 5℃까지 냉각시켰다.헥사플루오르벤젠(0.500mL), 반응 보정 표준, 및 메틸 클로로디플루오로아세테이트(4.40mL, 5.87g, 40.6밀리몰, 1.0당량)를 첨가하고 냉각욕을 제거한 다음 혼합물을 1시간에 걸쳐 25℃까지 가온시켰다. 이어서, 혼합물을 40 내지 42℃까지 가열하였다. 가열한지 1.5시간 및 3.0시간 후에 분취량의 반응물을 빼내어 실시예 1에 설명한 바와 같이19F NMR 분광분석법에 의해 검정하였다. 이들 분취량은 표제 화합물을 전혀 함유하지 않은 것으로 밝혀졌다. 반응혼합물을 17시간동안 환류시켰다. 전술한 바와 같이 빼내어19F NMR 분광분석법에 의해 검정한 분취 반응물은 표제 화합물을 전혀 함유하지 않았다.
실시예 14(비교)
메틸 트리메틸실릴 2,2-디플루오로케텐 아세탈
무수 질소하에 25℃에서 교반한 아연 분말 2.9g(44mg-원자, 1.1당량)과 1-메틸-2-피롤리디논 15mL의 혼합물에 클로로트리메틸실란 6.2mL(5.3g, 48밀리몰, 1.2당량)를 첨가하였다. 혼합물은 37℃까지 급격히 열을 발생시켰고, 이 때 얼음욕을 취하여 혼합물을 30℃까지 냉각시켰다. 열이 발생되지 않으면, 혼합물을 0 내지 5℃까지 냉각시켰다. 헥사플루오로벤젠(0.500mL),반응 보정 표준, 및 메틸 클로로디플루오로아세테이트(4.40mL, 5.87g, 40.6밀리몰, 1.0당량)를 첨가하고 혼합물이 45분간에 걸쳐 41℃까지 열을 발생시키도록 하였다. 얼음욕을 취하여 반응혼합물의 온도를 30 내지 33℃로 유지시켰다. 열이 발생되지 않게 된후(30분) 혼합물을 40℃까지 가열하였다. 가열 후 지정된 시간이 되면 분취량의 반응물을 빼내어 실시예 1에 설명된 바와 같이19F NMR 분광분석법에 의해 검정하였다. 각 분취량에서 표제 화합물의 %수율 및 클로로 에스테르의 % 회수율은 다음과 같다:
본 발명의 바람직한 실시태양을 포함하여 본 발명을 상세하게 설명하였다. 그러나, 당해 분야의 숙련자는 본 기재내용을 토대로 하여 하기 특허청구범위에 기재된 본 발명의 영역 및 원리의 범위내에서 본 발명을 변형 및/또는 개선시킬 수 있음을 알 수 있을 것이다.
Claims (1)
- 환상 및 비환상 테트라알킬 우레아, 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 중에서, 환원제의 존재하에 하기 일반식(III)의 할로실란과 하기 일반식(II)의 클로로디플루오로아세테이트를 접촉시키는 것을 포함하는(comprising), 하기 일반식(I)의 2,2-디플루오로케텐 실릴 아세탈의 제조 방법:상기 식에서,R1, R2, R3및 R4는 각각 독립적으로 알킬기이고,X는 클로로이다.
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