KR100344160B1 - Trisubstituted Phenyl Derivatives That Are Phosphodiesterase Inhibitors - Google Patents

Abstract

본 발명은 하기 일반식(I)의 화합물 및 그의 염, 용매화물, 수화물 및 N-옥사이드에 관한 것이다.The present invention relates to compounds of the general formula (I) and salts, solvates, hydrates and N-oxides thereof.

상기 식 중, Y는 할로겐 원자 또는 -OR'기(여기서 R'은 임의로 치환된 알킬기임)이고. X SMS -O-, -S- 또는 -N(R⁸)-(여기서 R⁸은 할로겐 원자 알킬기임)이고. R²는 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 시클로 알킬, 또는 시클로알케닐기이고, R³은 수소 또는 할로겐 원자 또는 -OR⁹(여기서 R⁹는 수소 원자 또는 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알콕시알킬, 또는 알카노일기, 또는 프로밀, 카르복스아미도 또는 티오카르복스아미도기이고, R⁴ 및 R⁵는 동일 또는 상이할 수 있으며 각각 -(CH₂)n Ar(여기서 Ar은 임의로 산소, 황 또는 질소 원자로부터 선택된 이상의 헤테로원자를 함유한 모노시클릭 또는 비시클릭 아릴기이고 n은 0 또는 1 내지 3의 정수임)기이고, R⁶은 수소 원자 또는 임의로 치환된 알킬기이고, R⁷은 수소 원자 또는 임의로 치환된 알킬기이다.Wherein Y is a halogen atom or an -OR 'group where R' is an optionally substituted alkyl group. X SMS —O—, —S— or —N (R ⁸ ) —, wherein R ⁸ is a halogen atom alkyl group. R ² is an optionally substituted alkyl, alkenyl, cyclo alkyl, or cycloalkenyl group, R ³ is hydrogen or a halogen atom or —OR ⁹ where R ⁹ is a hydrogen atom or optionally substituted alkyl, alkenyl, alkoxyalkyl, Or an alkanoyl group, or a promill, carboxamido or thiocarboxamido group, wherein R ⁴ and R ⁵ may be the same or different and each is — (CH ₂ ) n Ar, wherein Ar is optionally oxygen, sulfur or Monocyclic or bicyclic aryl group containing at least heteroatoms selected from a nitrogen atom, n is 0 or an integer of 1 to 3), R ⁶ is a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group, R ⁷ is a hydrogen atom or Optionally substituted alkyl group.

본 발명에 따른 화합물은 강력하고 선택적이며 경구적으로 활성인 PDEIV 억제제이며 천식 및 기타 질병의 예방 및 치료에 유용하다.The compounds according to the invention are potent, selective and orally active PDEIV inhibitors and are useful for the prevention and treatment of asthma and other diseases.

Description

포스포디에스테라제 억제제인 삼치환 페닐 유도체Trisubstituted Phenyl Derivatives That Are Phosphodiesterase Inhibitors

본 발명은 일련의 신규한 삼치환 페닐 유도체, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 제약 조성물 및 의약으로서의 그의 용도에 관한 것이다.The present invention relates to a series of novel trisubstituted phenyl derivatives, methods for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use as medicaments.

다수의 호르몬 및 신경전달물질은 아데노신 3',5'-시클릭 모노포스페이트(cAMP)의 세포 내 수준을 상승시킴으로써 조직의 기능을 조절한다. cAMP의 세포내 수준은 합성 및 분해를 조절하는 기전에 의해 조절된다. cAMP의 합성은 포르스콜린(forskolin)같은 약물에 의해 직접적으로 활성화되거나 아데닐 시클라제에 커플링된 세포 표면 수용체에 특이적 아고니스트를 결합시킴으로써 간접적으로 활성화될 수 있는 아데닐 시클라제에 의해 조절된다. cAMP의 분해는 구아노신 3', 5'-시클릭 모노포스페이트(cGMP)의 분해를 조절하기도 하는 포스포디에스테라제(PDE) 동위효소군에 의해 조절된다. 지금까지, 이 효소 군에는 일곱개의 구성원(PDE I 내지 VII)이 밝혀져 있으며, 이들의 분포는 조직에 따라 다르다. 이는 PDE 동위효소의 특이 억제제가 상이한 조직에서 cAMP의 차등적인 증가를 달성할 수 있음을 의미한다[PDE의 분포, 구조, 기능 및 조절에 관한 사항을 위하여 Beavo & Reifsnyer(1990) TIPS, 11: 150-155 및 Nicholson 등(1991) TIPS, 12: 19 내지 27 참조].Many hormones and neurotransmitters regulate tissue function by raising intracellular levels of adenosine 3 ', 5'-cyclic monophosphate (cAMP). Intracellular levels of cAMP are regulated by mechanisms that regulate synthesis and degradation. Synthesis of cAMP is regulated by adenyl cyclase, which can be activated either directly by drugs such as forskolin or indirectly by binding specific agonists to cell surface receptors coupled to adenyl cyclase. do. The degradation of cAMP is regulated by a group of phosphodiesterase (PDE) isoenzymes that also regulate the degradation of guanosine 3 ', 5'-cyclic monophosphate (cGMP). To date, seven members (PDE I to VII) have been identified in this family of enzymes, and their distribution depends on tissue. This means that specific inhibitors of PDE isoenzymes can achieve a differential increase in cAMP in different tissues. [See Beavo & Reifsnyer (1990) TIPS, 11: 150 for details on the distribution, structure, function and regulation of PDE. -155 and Nicholson et al. (1991) TIPS, 12 : 19-27.

염증성 백혈구에서의 cAMP의 상승이 백혈구의 활성화의 억제를 유도한다는 명백한 증거가 있다. 또한, 기도 평활근에서의 cAMP의 상승은 진경 효과를 가진다. 이러한 조직에서, PDE IV는 cAMP의 가수분해에 중요한 역할을 한다. 따라서, PDE IV의 선택적 억제제가 소염 및 기관지 확장 작용 모두를 수행함으로써 천식과 같은 염증성 질환에서 치료 효과를 가질 것이라는 것을 예상할 수 있다.There is clear evidence that elevated cAMP in inflammatory leukocytes leads to inhibition of leukocyte activation. In addition, the elevation of cAMP in airway smooth muscle has a nervous effect. In these tissues, PDE IV plays an important role in the hydrolysis of cAMP. Thus, it can be expected that selective inhibitors of PDE IV will have therapeutic effects in inflammatory diseases such as asthma by performing both anti-inflammatory and bronchial dilatation actions.

지금까지의 PDE IV 억제제의 설계는 합성되었던 다수의 잠재적인 PDE IV 억제제가 효능이 결여되어 있고(있거나) 비선택적인 방식으로 1종 이상의 PDE 동위효소를 억제할 수 있었다는 점에서 제한적으로만 성공되었다고 볼 수 있다. 선택적 작용의 결여는 생체 내에서의 cAMP의 광범위한 역할에 주어진 특별한 문제점이 되어왔고, PDE IV에 대해서 억제 작용을 가지면서 다른 PDE 동위효소에 대해서는 억제 작용을 거의 또는 전혀 가지지 않는 강력한 선택적 PDE IV 억제제가 요구되어 왔다.The design of PDE IV inhibitors to date has been limited to success in that a number of potential PDE IV inhibitors that have been synthesized have been lacking efficacy and / or have been able to inhibit one or more PDE isozymes in a non-selective manner. can see. Lack of selective action has been a particular problem given the widespread role of cAMP in vivo, and potent selective PDE IV inhibitors that have inhibitory action on PDE IV but little or no inhibitory action on other PDE isoenzymes Has been required.

본 발명자들은 다른 PDE 동위효소에 대해서는 거의 또는 전혀 억제 작용을 갖지 않는 농도에서 구조적으로 유사한 공지 화합물에 비해서 강력한 PDE IV의 억제제인 일련의 신규한 삼치환 페닐 유도체를 발견하였다. 이 화합물들은 사람 재조합 PDE IV 효소를 억제하고, 또한 단리된 백혈구 중의 cAMP를 증가시킨다. 특정 화합물은 카라기난, 혈소판 활성화 인자(PAF), 인터류킨-5(IL-5) 또는 항원 공격에 의해 유도되는 폐에서의 염증 형성을 예방한다. 또한, 화합물들은 염증이 형성된 폐에서 나타나는 기도 평활근의 과반응성을 억제한다. 또한 본 발명에 따른 화합물은 유리하게는 양호한 경구 활성을 가지며 경구적으로 유효한 투여량에서 공지 PDE IV 억제제, 예를 들면 롤리프람(rolipram)과 관련된 부작용이 거의 없거나 전혀 없다. 따라서, 본 발명의 화합물은 의약, 특히, 천식의 예방 및 치료용 의약으로 사용된다.We have discovered a series of novel trisubstituted phenyl derivatives that are potent inhibitors of PDE IV compared to known compounds that are structurally similar at concentrations that have little or no inhibitory action on other PDE isoenzymes. These compounds inhibit human recombinant PDE IV enzymes and also increase cAMP in isolated white blood cells. Certain compounds prevent the formation of inflammation in the lungs induced by carrageenan, platelet activating factor (PAF), interleukin-5 (IL-5) or antigenic attack. In addition, the compounds inhibit the overreactivity of airway smooth muscle in the inflamed lungs. The compounds according to the invention also advantageously have good oral activity and little or no side effects associated with known PDE IV inhibitors such as rolipram at orally effective dosages. Therefore, the compounds of the present invention are used as medicines, in particular, medicines for the prevention and treatment of asthma.

따라서, 본 발명의 한 특징에 따르면, 하기 일반식(I)의 화합물, 그의 염, 용매화물, 수화물 또는 N-옥사이드가 제공된다.Thus, according to one feature of the invention, there is provided a compound of formula (I), a salt, solvate, hydrate or N-oxide thereof.

상기 식 중,In the above formula,

Y는 할로겐 원자 또는 -OR¹기(여기서, R¹은 임의로 치환된 알킬기임) 이고,Y is a halogen atom or an -OR ¹ group wherein R ¹ is an optionally substituted alkyl group,

X는 -O-, -S- 또는 -N(R⁸)-기(여기서, R⁸는 수소 원자 또는 알킬기임)이고,X is an -O-, -S- or -N (R ⁸ )-group, wherein R ⁸ is a hydrogen atom or an alkyl group,

R²는 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 시클로알킬 또는 시클로알케닐기이며,R ² is an optionally substituted alkyl, alkenyl, cycloalkyl or cycloalkenyl group,

R³는 수소 또는 할로겐 원자 또는 -O(R⁹)기(여기서, R⁹는 수소 원자 또는 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알콕시알킬, 또는 알카노일기, 또는 포르밀, 카르복스아미도 또는 티오카르복스아미도기임)이고,R ³ is hydrogen or a halogen atom or an -O (R ⁹ ) group wherein R ⁹ is a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl, alkenyl, alkoxyalkyl, or alkanoyl group, or formyl, carboxamido or thio Carboxamido group),

R⁴ 및 R⁵는 동일 또는 상이할 수 있으며 각각 -(CH₂)nAr기(여기서, Ar은 임의로 산소, 황 또는 질소 원자로부터 선택된 1개 이상의 헤테로 원자를 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 아릴기이고, n은 0, 1, 2 또는 3의 정수임)이고,R ⁴ and R ⁵ may be the same or different and each is a — (CH ₂ ) nAr group, wherein Ar is a monocyclic or bicyclic aryl group containing one or more hetero atoms, optionally selected from oxygen, sulfur or nitrogen atoms N is an integer of 0, 1, 2 or 3),

R⁶는 수소 원자 또는 임의로 치환된 알킬기이고,R ⁶ is a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group,

R⁷은 수소 원자 또는 임의로 치환된 알킬기이다.R ⁷ is a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group.

일반식(1)의 화합물은 기 R³, R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷의 특성에 따라 1개 이상의 키랄 중심을 가질 수 있다는 것이 이해될 것이다. 1개 이상의 키랄 중심이 존재하는 경우에 에난티오머 또는 디아스테레오머가 존재할 수 있으며, 본 발명은 라세미체를 포함하여 모든 상기 에난티오머, 디아스테레오머 및 그의 혼합물까지 포함하는 것으로 이해되어야 한다.It will be appreciated that the compounds of formula (1) may have one or more chiral centers depending on the nature of the groups R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ and R ⁷ . Enantiomers or diastereomers may be present where more than one chiral center is present and it is to be understood that the present invention includes all such enantiomers, diastereomers and mixtures thereof, including racemates.

일반식(1)의 화합물에서 Y가 할로겐 원자일 때, 이는 예를 들면 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자일 수 있다.When Y is a halogen atom in the compound of formula (1), it may be, for example, a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.

일반식(1)의 화합물 중의 Y가 -OR¹기일 때, R¹은 예를 들면 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예를 들면 임의로 치환된 C_1-6알킬기(예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 또는 i-프로필기임)이다. R¹기 상에 존재할 수 있는 임의의 치환체는 1개 이상의 할로겐 원자, 예를 들면 불소, 염소 원자를 들 수 있다. 특히, 치환된 알킬기로서는 예를 들면, -CH₂F, -CH₂Cl, -CHF₂, -CHCl₂, -CF₃, 또는 -CCl₃기를 들 수 있다.When Y in the compound of formula (1) is an -OR ¹ group, R ¹ is, for example, an optionally substituted straight or branched chain alkyl group, such as an optionally substituted C _1-6 alkyl group (eg methyl, ethyl, n -Propyl or i-propyl group. Optional substituents that may be present on the R ¹ group include one or more halogen atoms, such as fluorine, chlorine atoms. Particularly, there are exemplified as the substituted alkyl group, for _{example, -CH 2 F, -CH 2 Cl} , -CHF 2, -CHCl 2, -CF 3, or -CCl ₃ group.

일반식(1)의 화합물 중의 R², R⁶ 또는 R⁷이 알킬기를 나타낼 때, 이는 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C_1-6알킬기, 예를 들면, C_1-3알킬기(예, 메틸 또는 에틸기)이다. 이들 기 상의 임의의 치환체는 할로겐 원자, 예를 들면, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 또는 히드록실 또는 C_1-6알콕시, 예를 들면, 메톡시 또는 에톡시기와 같은 C_1-3알콕시 선택된 1 내지 3개의 치환체이다.When R ² , R ⁶ or R ⁷ in the compound of formula (1) represents an alkyl group, it is an optionally substituted straight or branched C _1-6 alkyl group, for example a C _1-3 alkyl group (eg methyl or Ethyl group). Optional substituents on these groups may be selected from halogen atoms such as fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms, or C _1-3 alkoxy such as hydroxyl or C _1-6 alkoxy such as methoxy or ethoxy groups. 1 to 3 substituents.

일반식(1)의 화합물 중의 R²로 나타낸 알케닐기로서는 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C_2-6알케닐기, 예를 들어 에테닐, 프로펜-1-일 및 2-메틸프로펜-1-일을 들 수 있다. 임의의 치환체는 상기에서 R², R⁶ 및 R⁷기에 관하여 기술한 것들이다.Alkenyl groups represented by R ² in the compound of formula (1) are optionally substituted straight or branched chain C _2-6 alkenyl groups such as ethenyl, propen-1-yl and 2-methylpropene-1- I can work. Optional substituents are those described above for the R ² , R ⁶ and R ⁷ groups.

일반식(1)의 화합물 중의 R²가 임의로 치환된 시클로알킬 또는 시클로알케닐기일 때, 이는 예를 들면 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실기 등의 C_3-8시클로알킬기 또는 1 또는 2개의 이중결합을 가진 C_3-8시클로알케닐기, 예를 들면 2-시클로부텐-1-일, 2-시클로펜텐-1-일, 3-시클로펜텐-1-일, 2,4-시클로펜타디엔-1-일, 2-시클로헥센-1-일, 3-시클로헥센-1-일, 2,4-시클로헥사디엔-1-일 또는 3,5-시클로헥사디엔-1-일기일 수 있으며, 각 시클로알킬 또는 시클로알케닐기는 할로겐 원자, 예를 들면 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 직쇄 또는 분지쇄 C_1-6알킬, 예를 들면 메틸 또는 에틸과 같은 C_1-3알킬, 히드록실 또는 C_1-6알콕시, 예를 들면 메톡시 또는 에톡시기와 같은 C_1-3알콕시기 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된다.When R ² in the compound of formula (1) is an optionally substituted cycloalkyl or cycloalkenyl group, it is for example C _3-8 cycloalkyl group such as cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl group or 1 or 2 C _3-8 cycloalkenyl groups having a double bond, for example 2-cyclobuten-1-yl, 2-cyclopenten-1-yl, 3-cyclopenten-1-yl, 2,4-cyclopentadiene- 1-yl, 2-cyclohexen-1-yl, 3-cyclohexen-1-yl, 2,4-cyclohexadien-1-yl or 3,5-cyclohexadien-1-yl groups, each Cycloalkyl or cycloalkenyl groups are halogen atoms, for example fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms, straight or branched C _1-6 alkyl such as C _1-3 alkyl, hydroxyl or C such as methyl or ethyl Optionally substituted by _1-3 substituents selected from _1-6 alkoxy, for example C _1-3 alkoxy groups such as methoxy or ethoxy groups.

일반식(1)의 화합물 중에서 R⁸로 나타낸 알킬기는 직쇄 또는 분지쇄 C_1-6 알킬기, 예를 들면 메틸 또는 에틸기 등의 C_1-3 알킬기이다.In the compound of the formula (1), the alkyl group represented by R ⁸ is a C _1-3 alkyl group such as a straight or branched C _1-6 alkyl group such as a methyl or ethyl group.

일반식(1)의 화합물 중의 R³가 할로겐 원자일 때, 이는 예를 들면 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자일 수 있다.When R ³ in the compound of formula (1) is a halogen atom, it may be, for example, a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.

일반식(1)의 화합물 중의 R³가 -OR⁹기를 나타낼 때, 이는 예를 들면 히드록실기일 수 있거나, R⁹가 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C_1-6 알킬기, 예를 들면 메틸 또는 에틸기 등의 C_1-3 알킬기; 에테닐 또는 2-프로펜-1-일기 등의 C_2-6 알케닐기; 메톡시메틸, 에톡시메틸 또는 에톡시에틸기 등의 C_1-3 알콕시 C_1-3 알킬기; C_1-6 알카노일기. 예를 들면 아세틸기 등의 C_1-3 알카노일기; 또는 포르밀[HO(O)-] 또는 카르복스아미도(CONR¹¹R¹²) 또는 티오카르복스아미도(CSNR¹¹R¹²)기(여기서, R¹¹ 및 R¹²는 각각 동일 또는 상이할 수 있으며 각각 수소 원자임); 또는 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C_1-6 알킬기, 예를 들면 메틸 또는 에틸기 등의 C_1-3 알킬기인 -OR⁹기일 수 있다. 상기 R⁹기 상에 존재할 수 있는 임의의 치환체는 상기에서 알킬기 R², R⁶ 및 R⁷에 관하여 기술한 것들이다.When R ³ in the compound of formula (1) represents a —OR ⁹ group, it may be for example a hydroxyl group, or R ⁹ is an optionally substituted straight or branched chain C _1-6 alkyl group such as methyl or C _1-3 alkyl groups, such as an ethyl group; C _2-6 alkenyl groups such as ethenyl or 2-propen-1-yl group; C _1-3 alkoxy C _1-3 alkyl groups such as methoxymethyl, ethoxymethyl or ethoxyethyl group; C _1-6 alkanoyl group. For example, C _1-3 alkanoyl groups, such as an acetyl group; Or formyl [HO (O) —] or carboxamido (CONR ¹¹ R ¹² ) or thiocarboxamido (CSNR ¹¹ R ¹² ) groups, where R ¹¹ and R ¹² may be the same or different, respectively; Each hydrogen atom; Or an optionally substituted straight or branched C _1-6 alkyl group, eg, an -OR ⁹ group which is a C _1-3 alkyl group such as a methyl or ethyl group. Any substituents that may be present on the R ⁹ groups are those described above with respect to alkyl groups R ² , R ⁶ and R ⁷ .

일반식(1)의 화합물에서 R⁴ 및 R⁵기는 각각 독립적으로 -Ar, -CH₂Ar, -(CH₂)₂Ar 또는 -(CH₂)₃Ar기일 수 있다.In the compound of formula (1), the R ⁴ and R ⁵ groups may each independently be an -Ar, -CH ₂ Ar,-(CH ₂ ) ₂ Ar, or-(CH ₂ ) ₃ Ar group.

일반식(1)의 화합물 중에서 Ar기로 나타낸 모노시클릭 또는 비시클릭 아릴기로서는 예를 들면 임의로 치환된 C_6-12 아릴기, 예를 들면 임의로 치환된 페닐, 1- 또는 2-나프틸, 인데닐 또는 이소인데닐기를 들 수 있다.As the monocyclic or bicyclic aryl group represented by the Ar group in the compound of formula (1), for example, an optionally substituted C _6-12 aryl group, for example, optionally substituted phenyl, 1- or 2-naphthyl, And a iso or isoindenyl group.

모노시클릭 또는 비시클릭 아릴기 Ar이 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 경우에, 이는 예를 들면 산소, 황 또는 질소 원자로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유한 임의로 치환된 C_1-9 헤테로아릴기일 수 있다. 일반적으로, Ar 헤테로아릴기는 예를 들면 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴기일 수 있다. 모노시클릭 헤테로아릴기로서는 예를 들면 산소, 황 또는 질소 원자로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유한 5- 또는 6-원 헤테로아릴기를 들 수 있다.If the monocyclic or bicyclic aryl group Ar contains one or more heteroatoms, it is optionally substituted C _1-9 hetero containing 1 to 4 heteroatoms selected from, for example, oxygen, sulfur or nitrogen atoms. It may be an aryl group. In general, the Ar heteroaryl group may be, for example, a monocyclic or bicyclic heteroaryl group. Examples of the monocyclic heteroaryl group include 5- or 6-membered heteroaryl groups containing 1 to 4 hetero atoms selected from oxygen, sulfur or nitrogen atoms.

Ar로 나타낸 헤테로아릴기의 예로서는 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, N-메틸이미다졸릴, N-에틸이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,2,3-트리아지닐, 벤조푸릴, 이소벤조푸릴, 벤조티에닐, 이소벤조티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴나졸리닐, 나프티리디닐, 피리도[3,4-b]피리딜, 피리도[3,2-b]피리딜, 피리도[4,3-b]피리딜, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라졸릴, 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀리닐 및 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀리닐을 들 수 있다.Examples of the heteroaryl group represented by Ar include pyrrolyl, furyl, thienyl, imidazolyl, N-methylimidazolyl, N-ethylimidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl , 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, 1 , 3,4-oxadiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, 1,3,5-triazinyl, 1,2,4-triazinyl, 1,2,3-triazinyl, Benzofuryl, isobenzofuryl, benzothienyl, isobenzothienyl, indolyl, isoindolyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, quinazolinyl, naphthyridinyl, pyrido [3,4 -b] pyridyl, pyrido [3,2-b] pyridyl, pyrido [4,3-b] pyridyl, quinolinyl, isoquinolinyl, tetrazolyl, 5,6,7,8- Tetrahydroquinolinyl and 5,6,7,8-tetrahydroisoquinolinyl.

Ar로 나타낸 헤테로아릴기는 적합한 경우에, 임의의 고리 탄소 또는 헤테로 원자를 통하여 일반식(1)의 분자의 나머지 부분에 결합될 수 있다. 따라서, 예를 들면 Ar기가 피리딜기 일 때, 이는 2-피리딜, 3-피리딜, 또는 4-피리딜기일 수 있다. 티에닐기일 경우에는, 2-티에닐 또는 3-티에닐기일 수 있고, 마찬가지로 푸릴기일 경우에는 2-푸릴 또는 3-푸릴기일 수 있다.The heteroaryl group represented by Ar may, if appropriate, be attached to the remainder of the molecule of formula (1) via any ring carbon or hetero atom. Thus, for example, when the Ar group is a pyridyl group, it may be a 2-pyridyl, 3-pyridyl, or 4-pyridyl group. In the case of a thienyl group, it may be a 2-thienyl or 3-thienyl group, and in the case of a furyl group, it may be a 2-furyl or 3-furyl group.

일반식(1)의 화합물 중 Ar기가 질소 함유 헤테로사이클일 경우, 이는 4급염, 예를 들면 N-알킬 4급염을 형성할 수 있으며, 본 발명은 이러한 염까지 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서 예를 들면 Ar기가 피리딜기일 때, 피리디늄염, 예를 들면 N-메틸피리디늄염 등의 N-알킬피리디늄 염이 형성될 수 있다.When the Ar group in the compound of formula (1) is a nitrogen-containing heterocycle, it can form quaternary salts, for example N-alkyl quaternary salts, and the present invention is to be understood to include such salts. Thus, for example, when the Ar group is a pyridyl group, N-alkylpyridinium salts such as pyridinium salts such as N-methylpyridinium salts can be formed.

일반식(1)의 화합물 중 Ar로 나타낸 아릴 또는 헤테로아릴기는 각각 1 내지 4개의 치환체 [R¹⁰]으로 임의로 치환될 수 있다. 치환체 [R¹⁰]은 원자 또는 R¹³ 또는 -Alk¹(R¹³)m기 {여기서, R¹³은 할로겐 원자, 또는 아미노(-NH₂), 치환된 아미노, 니트로, 시아노, 히드록실(-OH), 치환된 히드록실, 시클로알콕시, 포르밀[HC(O)-], 카르복실(-CO₂H), 에스테르화된 카르복실, 티올(-SH), 치환된 티올, -C(O)Alk¹, -SO₃H, -SO₂Alk¹, -SO₂NH₂, -SO₂NHAlk¹, -SO₂N[Alk¹]₂, -CONH₂, -CONHAlk¹, -CON[Alk¹]₂, -NHSO₂H, -NHSO₂Alk¹, -N[SO₂Alk¹]₂, -NHSO₂NH₂, -NHSO₂NHAlk¹, -NHSO₂N[Alk¹]₂, -NHC(O)Alk¹ 또는 -NHC(O)OAlk¹기 [여기서, Alk¹은 임의로 1 내지 3개의 -O-, 또는 -S-원자 또는 -S(O)p- (여기서, p는 1 또는 2의 정수임) 또는 -N(R⁸)-기에 의해 단속된 직쇄 또는 분지쇄의 C_1-6 알킬렌, C_2-6 알케닐렌 또는 C_2-6 알키닐렌임]이고, m은 0 또는 1 내지 3의 정수임}로부터 선택될 수 있다.The aryl or heteroaryl group represented by Ar in the compound of formula (1) may each be optionally substituted with 1 to 4 substituents [R ¹⁰ ]. Substituent [R ¹⁰ ] is an atom or an R ¹³ or -Alk ¹ (R ¹³ ) m group wherein R ¹³ is a halogen atom or amino (-NH ₂ ), substituted amino, nitro, cyano, hydroxyl (- OH), substituted hydroxyl, cycloalkoxy, formyl [HC (O)-], carboxyl (-CO ₂ H), esterified carboxyl, thiol (-SH), substituted thiol, -C (O ) Alk ¹ , -SO ₃ H, -SO ₂ Alk ¹ , -SO ₂ NH ₂ , -SO ₂ NHAlk ¹ , -SO ₂ N [Alk ¹ ] ₂ , -CONH ₂ , -CONHAlk ¹ , -CON [Alk ¹ ] ₂ , -NHSO ₂ H, -NHSO ₂ Alk ¹ , -N [SO ₂ Alk ¹ ] ₂ , -NHSO ₂ NH ₂ , -NHSO ₂ NHAlk ¹ , -NHSO ₂ N [Alk ¹ ] ₂ , -NHC (O ) Alk ¹ or -NHC (O) OAlk ¹ group, wherein Alk ¹ is optionally 1 to 3 -O-, or -S-atoms or -S (O) p- (where p is an integer of 1 or 2) ) Or a straight or branched C _1-6 alkylene, C _2-6 alkenylene or C _2-6 alkynylene interrupted by a —N (R ⁸ ) — group, and m is 0 or 1 to 3 Is an integer}.

-Alk¹(R¹³)'m기에서, m이 1,2 또는 3의 정수일 때, 치환체 또는 치환체들인 R¹³은 -Alk¹ 중의 임의의 적합한 탄소 원자 상에 존재할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 1개를 초과하는 R¹³ 치환체가 존재할 때, 이들은 동일 또는 상이할 수 있으며 Alk¹ 중의 동일 또는 상이한 탄소 원자 상에 존재할 수 있다. 명백히, m이 0이고 R¹³ 치환체가 존재하지 않거나, Alk¹이 예를 들면 -SO₂Alk¹와 같은 기의 일부를 형성할 때, Alk¹으로 나타낸 알킬렌, 알케닐렌, 또는 알키닐렌 사슬은 알킬, 알케닐, 또는 알키닐기가 된다.In the -Alk ¹ (R ¹³ ) 'm group, when m is an integer of 1,2 or 3, it is to be understood that the substituent or substituents R ¹³ may be present on any suitable carbon atom of -Alk ¹ . When more than one R ¹³ substituent is present, they may be the same or different and may be present on the same or different carbon atoms in Alk ¹ . Obviously, m is 0 and R ¹³ substituent is not present, Alk ¹ is, for example, -SO ₂ Alk in forming a part of the group, such as ^1, alkylene, alkenylene, or alkynylene chain represented by Alk ¹ is Alkyl, alkenyl, or alkynyl groups.

R¹³이 치환된 아미노기일 때, 이는 -NH[Alk¹(R^13a)m]기 (여기서, Alk₁ 및 m은 상기에 정의한 바와 같고, R^13a는 상기 R¹³에 대해 정의한 바와 같으나, 치환된 아미노, 치환된 히드록실 또는 치환된 티올기는 아님) 또는 -N[Alk¹(R^13a)m]₂기(여기서, 각-Alk¹(R^13a)m기는 동일 또는 상이함)일 수 있다.When R ¹³ is a substituted amino group, it is —NH [Alk ¹ (R ^13a ) m] group wherein Alk ₁ and m are as defined above and R ^13a is as defined for R ¹³ above, but And not an amino, substituted hydroxyl or substituted thiol group, or a -N [Alk ¹ (R ^13a ) m] ₂ group, wherein each -Alk ¹ (R ^13a ) m group is the same or different).

R¹³이 할로겐 원자일 때, 이는 예를 들면 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드 원자일 수 있다.When R ¹³ is a halogen atom, it may be, for example, a fluorine, chlorine, bromine, or iodine atom.

R¹³이 시클로알콕시기일 때, 이는 예를 들면 시클로펜틸옥시 또는 시클로헥실옥시기 등의 C_5-7시클로알콕시기일 수 있다.When R ¹³ is a cycloalkoxy group, it may be a C _5-7 cycloalkoxy group such as, for example, a cyclopentyloxy or cyclohexyloxy group.

R¹³이 치환된 히드록실 또는 치환된 티올기일 때, 이는 각각 -OAlk¹(R^13a)m 또는 -SAlk¹(R^13a)m기(여기서, -Alk¹, R^13a 및 m은 상기 정의한 바와 같음)일 수 있다.When R ¹³ is a substituted hydroxyl or substituted thiol group, it is a -OAlk ¹ (R ^13a ) m or -SAlk ¹ (R ^13a ) m group, where -Alk ¹ , R ^13a and m are as defined above May be).

R¹³기로 나타낸 에스테르화된 카르복실기는 식 -CO₂Alk²(여기서, Alk²는 직쇄 또는 분지쇄의 임의로 치환된 C_1-8알킬기, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸 또는 t-부틸기; C_6-12아릴 C_1-8알킬기, 예를 들면 임의로 치환된 벤질, 페닐에틸, 페닐프로필, 1-나프틸메틸 또는 2-나프틸메틸기; C_6-12아릴기, 예를 들면 임의로 치환된 페닐, 1-나프틸 또는 2-나프틸기; C_6-12아릴옥시 C_1-8알킬기, 예를 들면 임의로 치환된 페닐옥시메틸, 페닐옥시에틸, 1-나프틸옥시메틸, 또는 2-나프틸옥시메틸기; 임의로 치환된 C_1-8알카노일옥시C_1-8알킬기, 예를 들면 피발로일옥시메틸, 프로피오닐옥시에틸 또는 프로피오닐옥시프로필기; 또는 C_6-12아로일옥시C_1-8알킬기, 예를 들면 임의로 치환된 벤조일옥시에틸 또는 벤조일옥시프로필기임)의 기를 포함한다. Alk²기 상에 존재하는 임의의 치환체는 상기 R¹⁰ 치환체들을 포함한다.The esterified carboxyl group represented by the group R ¹³ is of the formula —CO ₂ Alk ² , wherein Alk ² is a straight or branched chain optionally substituted C _1-8 alkyl group, for example methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl or t-butyl groups; C _6-12 aryl C _1-8 alkyl groups, for example optionally substituted benzyl, phenylethyl, phenylpropyl, 1-naphthylmethyl or 2- Naphthylmethyl groups; C _6-12 aryl groups such as optionally substituted phenyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl groups; C _6-12 aryloxy C _1-8 alkyl groups such as optionally substituted phenyloxymethyl A phenyloxyethyl, 1-naphthyloxymethyl, or 2-naphthyloxymethyl group; an optionally substituted C _1-8 alkanoyloxyC _1-8 alkyl group such as pivaloyloxymethyl, propionyloxyethyl or or a C _6-12 aroyl yloxy C _1-8 alkyl group, for example, optionally substituted benzoyloxy, or benzoyloxy ethyl propyl group); propionyloxy-propyl It includes. Optional substituents present on the Alk ² group include those R ¹⁰ substituents.

Alk¹가 화합물 중에 존재하거나 치환체 R¹⁰으로서 존재할 때, 이는 1 내지 3개의 -O- 또는 -S- 원자 또는 -S(O)-, -S(O)₂- 또는 -N(R⁸)-기에 의해 임의로 단속된 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, i-프로필렌, n-부틸렌, i-부틸렌, s-부틸렌, t-부틸렌, 에테닐렌, 2-프로페닐렌, 2-부테닐렌, 3-부테닐렌, 에티닐렌, 2-프로피닐렌, 2-부티닐렌 또는 3-부티닐렌 사슬일 수 있다.When Alk ¹ is present in the compound or as substituent R ¹⁰ , it is 1 to 3 -O- or -S- atoms or -S (O)-, -S (O) ₂ -or -N (R ⁸ )- Methylene, ethylene, n-propylene, i-propylene, n-butylene, i-butylene, s-butylene, t-butylene, ethenylene, 2-propenylene, 2-butenylene optionally interrupted by groups , 3-butenylene, ethynylene, 2-propynylene, 2-butynylene or 3-butynylene chain.

R¹⁰으로 나타낸 원자 또는 기 중에서 특히 유용한 것은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 또는 C_1-6알킬, 예를 들면 메틸 또는 에틸, C_1-6알킬아미노, 예를 들면 메틸아미노 또는 에틸아미노, C_1-6히드록시알킬, 예를 들면 히드록시메틸 또는 히드록시에틸, C_1-6알킬티올, 예를 들면 메틸티올 또는 에틸티올, C_1-6알콕시, 예를 들면 메톡시 또는 에톡시, C_5-7시클로알콕시, 예를 들면 시클로_펜틸옥시, 할로C_1-6알킬, 예를 들면 트리플루오로메틸, C_1-6알킬아미노, 예를 들면 메틸아미노 또는 에틸아미노, 아미노(-NH₂), 아미노C_1-6알킬, 예를 들면 아미노메틸 또는 아미노에틸, C_1-6디알킬아미노, 예를 들면 디메틸아미노 또는 디에틸아미노, 니트로, 시아노, 히드록실(-OH), 포르밀[HC(O)-], 카르복실(-CO₂H), -CO₂Alk²(여기서 Alk²는 상기 정의한 바와 같음), C_1-6알카노일 예를 들면 아세틸, 티올(-SH), 티오C_1-6알킬, 예를 들면 티오메틸 또는 티오에틸, 술포닐(-SO₃O), C_1-6알킬술포닐, 예를 들면 메틸술포닐 또는 아미노술포닐(-SO₂NH₂), C_1-6알킬아미노술포닐, 예를 들면 메틸아미노술포닐 또는 에틸아미노술포닐, C_1-6디알킬아미노술포닐, 예를 들면 디메틸아미노술포닐 또는 디에틸아미노술포닐. 카르복스아미도(-CONH₂), C_1-6알킬아미노카르보닐, 예를 들면 메틸아미노카르보닐 또는 에틸아미노카르보닐, C_1-6디알킬아미노카르보닐, 예를 들면 디메틸아미노카르보닐 또는 디에틸아미노카르보닐, 술포닐아미노(-NHSO₂H), C_1-6알킬술포닐아미노, 예를 들면 메틸술포닐아미노 또는 에틸술포닐아미노, C_1-6디알킬술포닐아미노, 예를 들면 디메틸술포닐아미노 또는 디에틸술포닐아미노, 아미노술포닐아미노(-NHSO₂NH₂), C_1-6알킬아미노술포닐아미노, 예를 들면 메틸아미노술포닐아미노 또는 에틸아미노술포닐아미노, C_1-6디알킬아미노술포닐아미노, 예를 들면 디메틸아미노술포닐아미노 또는 디에틸아미노술포닐아미노, C_1-6알카노일아미노, 예를 들면 아세틸아미노, C_1-6알카노일아미노C_1-6알킬, 예를 들면 아세틸아미노메틸, 또는 C_1-6알콕시카르보닐아미노 예를 들면 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노 또는 t-부톡시카르보닐아미노기를 포함한다.Particularly useful among the atoms or groups represented by R ¹⁰ are fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms, or C _1-6 alkyl, for example methyl or ethyl, C _1-6 alkylamino, for example methylamino or ethylamino, C _1-6 hydroxyalkyl such as hydroxymethyl or hydroxyethyl, C _1-6 alkylthiol such as methylthiol or ethylthiol, C _1-6 alkoxy such as methoxy or ethoxy, C _5-7 cycloalkoxy, eg cyclo_pentyloxy, haloC _1-6 alkyl, eg trifluoromethyl, C _1-6 alkylamino, eg methylamino or ethylamino, amino (-NH ₂ ), aminoC _1-6 alkyl, for example aminomethyl or aminoethyl, C _1-6 dialkylamino, for example dimethylamino or diethylamino, nitro, cyano, hydroxyl (-OH), fort Wheat [HC (O)-], carboxyl (-CO ₂ H), -CO ₂ Alk ² , wherein Alk ² is as defined above, C _1-6 alkanoyls such as acetyl, thiol (-SH), thioC _1-6 alkyl such as thiomethyl or thioethyl, sulfonyl (-SO ₃ O), C _1-6 alkylsulfonyl, For example methylsulfonyl or aminosulfonyl (-SO ₂ NH ₂ ), C _1-6 alkylaminosulfonyl, for example methylaminosulfonyl or ethylaminosulfonyl, C _1-6 dialkylaminosulfonyl, For example dimethylaminosulfonyl or diethylaminosulfonyl. Carboxamido (-CONH ₂ ), C _1-6 alkylaminocarbonyl, for example methylaminocarbonyl or ethylaminocarbonyl, C _1-6 dialkylaminocarbonyl, for example dimethylaminocarbonyl or Diethylaminocarbonyl, sulfonylamino (-NHSO ₂ H), C _1-6 alkylsulfonylamino, for example methylsulfonylamino or ethylsulfonylamino, C _1-6 dialkylsulfonylamino, for example For example dimethylsulfonylamino or diethylsulfonylamino, aminosulfonylamino (-NHSO ₂ NH ₂ ), C _1-6 alkylaminosulfonylamino, for example methylaminosulfonylamino or ethylaminosulfonylamino, C _1-6 dialkylaminosulfonylamino, for example dimethylaminosulfonylamino or diethylaminosulfonylamino, C _1-6 alkanoylamino, for example acetylamino, C _1-6 alkanoylaminoC _{1- 6} alkyl, eg acetylaminomethyl, or C _1-6 alkoxyca Levonylamino such as methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino or t-butoxycarbonylamino groups.

필요에 따라, 2개의 R¹⁰ 치환체는 서로 결합하여 시클릭기 예를 들면 시클릭에테르 예를 들면 에틸렌디옥시기 등의 C_2-6알킬렌디옥시기를 형성할 수 있다.If necessary, two R ¹⁰ substituents may be bonded to each other to form a C _2-6 alkylenedioxy group such as a cyclic group such as a cyclic ether such as ethylenedioxy group.

2개 이상의 R¹⁰ 치환체가 존재하는 경우에 이들은 필수적으로 동일한 원자 및(또는) 기일 필요가 없음을 알게 될 것이다. R¹⁰ 치환체는 일반식(1)의 분자의 잔기에 부착되지 않고 임의의 고리 탄소 원자 상에 존재할 수 있다. 따라서, 예를 들면 Ar로 나타낸 페닐기 중의 임의의 치환체는 분자의 나머지에 결합된 고리 탄소 원자에 대하여, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-위치에 존재할 수 있다.It will be appreciated that when two or more R ¹⁰ substituents are present they do not necessarily have to be the same atom and / or group. The R ¹⁰ substituent may be present on any ring carbon atom without being attached to the residue of the molecule of formula (1). Thus, for example, any substituent in the phenyl group represented by Ar may be present in the 2-, 3-, 4-, 5- or 6-position relative to the ring carbon atom bonded to the rest of the molecule.

일반식(1)의 화합물 중에 에스테르기, 예를 들면 -CO₂Alk²가 존재할 때, 이는 유리하게는 대사적으로 불안정한 에스테르이다.When ester groups, for example -CO ₂ Alk ^2, are present in the compound of formula (1), they are advantageously metabolically labile esters.

일반식(1)의 화합물 중에 특정 치환체가 존재함으로써 화합물의 염의 형성을 가능하게 한다. 적합한 염에는 제약적으로 허용 가능한 염, 예를 들면 무기 또는 유기산으로부터 유도된 산 부가염, 및 무기 및 유기 염기로부터 유도된 염이 포함된다.The presence of specific substituents in the compound of formula (1) enables the formation of salts of the compound. Suitable salts include pharmaceutically acceptable salts such as acid addition salts derived from inorganic or organic acids, and salts derived from inorganic and organic bases.

산 부가염에는 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 알킬술포네이트, 예를 들면 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 또는 이세티오네이트, 아릴술포네이트, 예를 들면 p-톨루엔술포네이트, 베실레이트 또는 나프실레이트, 포스페이트, 술페이트, 황산수소염, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 락테이트, 옥살레이트, 타르트레이트 및 벤조에이트가 포함된다.Acid addition salts include hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, alkylsulfonates such as methanesulfonate, ethanesulfonate, or isethionates, arylsulfonates, for example p-toluenesulfonate, besylate or Naphsylate, phosphate, sulfate, hydrogen sulfate, acetate, trifluoroacetate, propionate, citrate, maleate, fumarate, malonate, succinate, lactate, oxalate, tartrate and benzoate Included.

무기 또는 유기 염기로부터 유도된 염에는 알칼리 금속염, 예를 들면 나트륨 또는 칼륨염, 알칼리 토금속염, 예를 들면 마그네슘 또는 칼슘염, 및 유기 아민염, 예를 들면 모르폴린, 피페리딘, 디메틸아민 또는 디에틸아민염이 포함된다.Salts derived from inorganic or organic bases include alkali metal salts such as sodium or potassium salts, alkaline earth metal salts such as magnesium or calcium salts, and organic amine salts such as morpholine, piperidine, dimethylamine or Diethylamine salts are included.

본 발명에 따른 화합물의 특히 유용한 염은 제약학상 허용되는 염, 특히 제약학상 허용되는 산 부가염이다.Particularly useful salts of the compounds according to the invention are pharmaceutically acceptable salts, in particular pharmaceutically acceptable acid addition salts.

일반식(1)의 화합물 중에서 Y기는 바람직하게는 -OR¹기(여기서, 특히 R¹은 임의로 치환된 에틸기 또는, 특히, 임의로 치환된 메틸기임)이다. R¹기 상에 존재할 수 있는 특히 유용한 치환체는 1 내지 3개의 불소 또는 염소 원자이다.In the compound of the formula (1), the Y group is preferably a -OR ¹ group, in particular R ¹ is an optionally substituted ethyl group or, in particular, an optionally substituted methyl group. Particularly useful substituents that may be present on the R ¹ group are 1 to 3 fluorine or chlorine atoms.

일반식(1)의 화합물 중의 X기는 바람직하게는 -O-이다.X group in the compound of the general formula (1) is preferably -O-.

일반식(1)의 화합물 중의 특히 유용한 군은 하기 일반식(2)의 화합물, 그의 염, 용매화물, 수화물 또는 N-옥사이드이다:Particularly useful groups among the compounds of formula (1) are the compounds of formula (2), salts, solvates, hydrates or N-oxides thereof:

상기 식 중, R²는 임의로 치환된 시클로알킬기이고, R³,R⁴,R⁵,R⁶ 및 R⁷은 상기 일반식(1)에 대하여 정의한 바와 같다.In the formula, R ² is an optionally substituted cycloalkyl group, and R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ and R ⁷ are as defined for the general formula (1).

일반식(1) 또는(2)의 화합물에서, R²는 바람직하게는 임의로 치환된 메틸 또는 시클로펜틸기이다. 특히, R²는 시클로펜틸기이다.In the compound of the formula (1) or (2), R ² is preferably an optionally substituted methyl or cyclopentyl group. In particular, R ² is a cyclopentyl group.

일반식(1) 또는(2)의 화합물에서, R³는 바람직하게는 수소 원자이다.In the compound of the general formula (1) or (2), R ³ is preferably a hydrogen atom.

일반식(1) 또는(2)의 화합물에서, R⁶는 바람직하게는 메틸기, 또는 특히 수소 원자이다.In the compound of the general formula (1) or (2), R ⁶ is preferably a methyl group or in particular a hydrogen atom.

일반식(1) 또는(2)의 화합물에서, R⁷는 바람직하게는 메틸기, 또는 특히 수소 원자이다.In the compound of the general formula (1) or (2), R ⁷ is preferably a methyl group or in particular a hydrogen atom.

바람직한 일면으로서, 일반식(1)의 화합물 중의 R⁶ 및 R⁷은 각각 메틸기이다. 또다른 바람직한 일면으로서, R⁶ 및 R⁷ 중 하나는 메틸기이고 다른 하나는 수소 원자이다. 그러나, 일반적으로, R⁶ 및 R⁷은 각각 수소 원자이다.As a preferable aspect, R <^6> and R <^7> in the compound of General formula (1) is a methyl group, respectively. In another preferred aspect, one of R ⁶ and R ⁷ is a methyl group and the other is a hydrogen atom. In general, however, R ⁶ and R ⁷ are each hydrogen atoms.

일반식(1) 또는(2)의 화합물 중에서, R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로 바람직하게는 -CH₂Ar기, 또는 특히, -Ar기이다.Among the compounds of the general formula (1) or (2), R ⁴ and R ⁵ are each independently preferably a -CH ₂ Ar group, or in particular, an -Ar group.

일반식(1) 또는(2)의 화합물에서, Ar이 임의로 산소, 황, 또는 특히, 질소 원자로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고, 임의로 1 내지 3개, 또는 그 이상의 R¹⁰ 치환체로 치환된 모노시클릭 아릴기인 R⁴ 및 R⁵를 가진 것이 특히 유용하다. 이러한 화합물 중에서, Ar기가 헤테로아릴기일 경우, 이는 바람직하게는 질소-함유 모노시클릭 헤테로아릴기, 특히 6원 질소 함유 헤테로아릴기이다. 따라서, 바람직한 하나의 예로서, R⁴ 및 R⁵기는 각각 6원 질소-함유 헤테로아릴기일 수 있다. 다른 바람직한 예에서, R⁴는 산소 또는 황 원자를 함유한 모노시클릭 아릴기 또는 모노시클릭 헤테로아릴기일 수 있고, R⁵는 6원 질소-함유 헤테로아릴기일 수 있다. 이들 예에서, 6원 질소-함유 헤테로아릴기는 임의로 치환된 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐 또는 피라지닐기일 수 있다. 특별한 예는 임의로 치환된 2-피리딜, 3-피리딜 또는 특히, 4-피리딜, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 5-피리다지닐, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-피리미딜, 2-피라지닐 또는 3-피라지닐이다. 모노시클릭 아릴기는 페닐기 또는 치환된 페닐기일 수 있고, 산소 또는 황 원자를 함유한 모노시클릭 헤테로아릴기는 임의로 치환된 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐 또는 3-티에닐기일 수 있다.In the compounds of formula (1) or (2), Ar optionally contains one or more heteroatoms selected from oxygen, sulfur, or in particular nitrogen atoms, optionally substituted with one to three, or more R ¹⁰ substituents Particularly useful are those having a monocyclic aryl group R ⁴ and R ⁵ . Among these compounds, when the Ar group is a heteroaryl group, it is preferably a nitrogen-containing monocyclic heteroaryl group, in particular a 6-membered nitrogen-containing heteroaryl group. Thus, as one preferred example, the R ⁴ and R ⁵ groups may each be a 6 membered nitrogen-containing heteroaryl group. In another preferred example, R ⁴ can be a monocyclic aryl group or a monocyclic heteroaryl group containing an oxygen or sulfur atom, and R ⁵ can be a 6 membered nitrogen-containing heteroaryl group. In these examples, the six-membered nitrogen-containing heteroaryl group can be an optionally substituted pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl or pyrazinyl group. Specific examples are optionally substituted 2-pyridyl, 3-pyridyl or in particular 4-pyridyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 5-pyridazinyl, 2-pyrimidyl, 4-pyrimidyl , 5-pyrimidyl, 2-pyrazinyl or 3-pyrazinyl. The monocyclic aryl group can be a phenyl group or a substituted phenyl group and the monocyclic heteroaryl group containing an oxygen or sulfur atom can be an optionally substituted 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl or 3-thienyl group. .

R⁴ 및 R⁵이 각각 피리딜 또는, 특히, 일치환된 피리딜, 또는 바람직하게는 이치환된 피리딜기이거나, R⁴가 페닐, 티에닐 또는 푸릴이거나 치환된 페닐, 티에닐 또는 푸릴기이고, R⁵가 피리딜 또는, 특히 일치환 피리딜, 또는 바람직하게는 이치환 피리딜기인 일반식(1) 또는 (2)의 화합물의 군이 특히 유용하다.R ⁴ and R ⁵ are each pyridyl or, in particular, monosubstituted pyridyl or preferably disubstituted pyridyl groups, or R ⁴ is phenyl, thienyl or furyl or substituted phenyl, thienyl or furyl groups, Particularly useful are groups of compounds of the general formula (1) or (2), wherein R ⁵ is pyridyl or, in particular, monosubstituted pyridyl, or preferably di-substituted pyridyl groups.

일반식(1) 또는 (2)의 화합물의 특별한 군 및 일반적으로 일반식(1) 또는 (2)의 화합물에서, R⁴ 및(또는) R⁵가 치환된 페닐기일 경우, 이는 예를 들면 상기한 바와 같은 원자 또는 R¹⁰기로 일, 이, 또는 바람직하게는 삼치환된 페닐기일 수 있다. R⁴ 및(또는) R⁵가 일치환된 페닐기일 때, 치환체는 분자의 나머지에 결합된 고리 탄소 원자에 대하여 2-, 또는 바람직하게는 3-, 또는 특히 4-위치에 존재할 수 있다.In a particular group of compounds of the general formula (1) or (2) and generally in the compounds of the general formula (1) or (2), when R ⁴ and / or R ⁵ is a substituted phenyl group, for example It may be one, two, or preferably trisubstituted phenyl groups with one atom or with R ¹⁰ groups. When R ⁴ and / or R ⁵ is a monosubstituted phenyl group, the substituent may be present at 2-, or preferably 3-, or especially 4-position relative to the ring carbon atom bonded to the rest of the molecule.

일반식(1) 또는 (2)의 화합물에서 R⁴ 및(또는) R⁵가 치환된 피리딜기일 경우, 이는 예를 들면 상기한 바와 같은 1 또는 2개의 원자 R¹⁰기, 특히 1 또는 2개의 할로겐 원자, 예를 들면 불소 또는 염소 원자, 메틸, 메톡시, 히드록시 또는 니트로기에 의해 치환된 일- 또는 이치환된 피리딜기, 예를 들면 일- 또는 이치환된 2-피리딜, 3-피리딜 또는 특히 4-피리딜기일 수 있다. 이들과 같은 유형의 특히 유용한 피리딜기는 3-일치환된-4-피리딜, 3,5-이치환된-4-피리딜, 2- 또는 4-일치환된-3-피리딜 또는 2,4-이치환된-3-피리딜기이다.When R ⁴ and / or R ⁵ are substituted pyridyl groups in the compounds of the general formula (1) or (2), they are for example one or two atom R ¹⁰ groups as described above, in particular one or two Mono- or di-substituted pyridyl groups substituted by halogen atoms such as fluorine or chlorine atoms, methyl, methoxy, hydroxy or nitro groups such as mono- or disubstituted 2-pyridyl, 3-pyridyl or In particular, it may be a 4-pyridyl group. Particularly useful pyridyl groups of these types are 3-monosubstituted-4-pyridyl, 3,5-disubstituted-4-pyridyl, 2- or 4-monosubstituted-3-pyridyl or 2,4 -A disubstituted-3-pyridyl group.

본 발명에 따른 화합물의 특히 유용한 군은 R³, R⁶ 및 R⁷이 각각 수소 원자이고 R², R⁴ 및 R⁵가 일반식(1)에 대하여 정의한 바와 같은 일반식(2)의 화합물이다. R²가 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬기, 특히 치환된 시클로펜틸 또는 특히 시클로펜틸기인 이러한 유형의 화합물이 특히 유용하다. 이러한 유형의 화합물에서, R⁴는 바람직하게는 모노시클릭 아릴기, 특히 페닐 또는 치환된 페닐기이거나 R⁴가 6원 질소-함유 모노시클릭 헤테로아릴기, 특히 피리딜 또는 치환된 피리딜기이고, R⁵가 6원 질소^-함유 모노시클릭 헤테로아릴기, 특히 피리딜 또는 치환된 피리딜기, 특히 4-피리딜 또는 치환된 4-피리딜기이다.A particularly useful group of compounds according to the invention are the compounds of formula (2), wherein R ³ , R ⁶ and R ⁷ are each hydrogen atoms and R ² , R ⁴ and R ⁵ are defined for formula (1) . Particularly useful are compounds of this type in which R ² is a cycloalkyl or substituted cycloalkyl group, in particular substituted cyclopentyl or especially cyclopentyl group. In this type of compound, R ⁴ is preferably a monocyclic aryl group, in particular a phenyl or substituted phenyl group or R ⁴ is a 6 membered nitrogen-containing monocyclic heteroaryl group, in particular pyridyl or substituted pyridyl group, R ⁵ is a 6-membered nitrogen ^- containing monocyclic heteroaryl group, in particular pyridyl or substituted pyridyl group, in particular 4-pyridyl or substituted 4-pyridyl group.

본 발명에 따른 특히 유용한 화합물은Particularly useful compounds according to the invention are

(±)-4-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-(2-푸릴)에틸]피리딘;(±) -4- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2- (2-furyl) ethyl] pyridine;

(±)-4-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-(2-티에닐)에틸]피리딘;(±) -4- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2- (2-thienyl) ethyl] pyridine;

(±)-4-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-페닐에틸]-3-메틸이미다졸;(±) -4- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2-phenylethyl] -3-methylimidazole;

(±)-4-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-페닐에틸]피리딘;(±) -4- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2-phenylethyl] pyridine;

(±)-4-[1-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-(4-피리딜)에틸]피리딘;(±) -4- [1- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2- (4-pyridyl) ethyl] pyridine;

(±)-4-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-(4-플루오로페닐)에틸]피리딘;(±) -4- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2- (4-fluorophenyl) ethyl] pyridine;

(±)-4-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-(4-트리플루오로메틸페닐)에틸]피리딘;(±) -4- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2- (4-trifluoromethylphenyl) ethyl] pyridine;

(±)-4-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-(2-메톡시페닐)에틸]피리딘;(±) -4- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2- (2-methoxyphenyl) ethyl] pyridine;

(±)-4-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-(4-메톡시페닐에틸)]피리딘;(±) -4- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2- (4-methoxyphenylethyl)] pyridine;

(±)-4-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-(4-메틸페닐)에틸]피리딘;(±) -4- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2- (4-methylphenyl) ethyl] pyridine;

(±)-4-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-(3-메틸페닐)에틸]피리딘;(±) -4- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2- (3-methylphenyl) ethyl] pyridine;

(±)-4-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)에틸]피리딘;(±) -4- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) ethyl] pyridine;

(±)-4-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-페닐에틸]-3,5-디클로로피리딘;(±) -4- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2-phenylethyl] -3,5-dichloropyridine;

(±)-2-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-페닐에틸]피리딘;(±) -2- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2-phenylethyl] pyridine;

(±)-4-[1-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-(4-피리딜)에틸]아닐린;(±) -4- [1- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2- (4-pyridyl) ethyl] aniline;

(±)-4-[1-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-(4-피리딜)에틸]벤조산;(±) -4- [1- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2- (4-pyridyl) ethyl] benzoic acid;

(±)-에틸 N-{4-[1-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-(4-피리딜)에틸]페닐}카르바메이트;(±) -ethyl N- {4- [1- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2- (4-pyridyl) ethyl] phenyl} carbamate;

(±)-N-{4-[1-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-(4-피리딜)에틸]페닐}N'-에틸우레아;(±) -N- {4- [1- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2- (4-pyridyl) ethyl] phenyl} N'-ethylurea;

(±)-N-{4-[1-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)]-2-(4-피리딜)에틸}페닐아세트아미드;(±) -N- {4- [1- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)]-2- (4-pyridyl) ethyl} phenylacetamide;

(±)-3-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-페닐에틸]피리딘;(±) -3- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2-phenylethyl] pyridine;

(±)-4-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-페닐에틸]피리미딘;(±) -4- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2-phenylethyl] pyrimidine;

(±)-4-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-(4-히드록시메틸페닐)에틸]피리딘;(±) -4- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2- (4-hydroxymethylphenyl) ethyl] pyridine;

(±)-4-[1-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-(4-피리딜)에틸]벤즈아미드;(±) -4- [1- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2- (4-pyridyl) ethyl] benzamide;

(±)-에틸-4-[1-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-(4-페닐에틸]벤조에이트;(±) -ethyl-4- [1- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2- (4-phenylethyl] benzoate;

(±)-N-{4-[1-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-(4-피리딜)에틸]페닐}메탄술폰아미드;(±) -N- {4- [1- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2- (4-pyridyl) ethyl] phenyl} methanesulfonamide;

또는 그의 분할된 에난티오머, 그의 염, 용매화물, 수화물 및 N-옥사이드이다.Or split enantiomers thereof, salts, solvates, hydrates and N-oxides thereof.

특별히 언급한 상기 화합물은 두 에난티오머형으로 존재한다. 각 에난티오머는 두 에난티오머의 혼합물과 같이 유용하다.The compounds mentioned specifically exist in two enantiomeric forms. Each enantiomer is useful as a mixture of two enantiomers.

본 발명에 따른 화합물은 PDE IV의 선택적이고 강력한 억제제이다. 이러한 방법으로 작용하는 화합물의 활성은 하기의 실시예들에 기재된 시험으로 간단하게 결정할 수 있다.The compounds according to the invention are selective and potent inhibitors of PDE IV. The activity of compounds acting in this way can be simply determined by the tests described in the Examples below.

따라서 본 발명에 따른 화합물은 불필요한 염증성 반응 또는 근육 경련(예를 들면 방광 또는 소화기 평활근 경련)이 존재하고 cAMP 수준의 상승이 염증을 예방하거나 또는 완화시키고 근육을 완화시키는 것으로 기대될 수 있는 인체의 질환의 예방 및 치료에 특히 유용하다.Thus, the compounds according to the present invention are diseases of the human body in which there is an unnecessary inflammatory response or muscle spasms (eg bladder or digestive system smooth muscle spasms) and an increase in cAMP levels can be expected to prevent or alleviate inflammation and to relax muscles. It is especially useful for the prevention and treatment of

본 발명의 화합물이 적용될 수 있는 특별한 용도에는 천식, 특히 천식에 연관된 폐의 염증, 낭포성 섬유증의 예방 및 치료, 또는 염증성 기도 질환, 만성 기관지염, 호산구성 육아종, 건선 및 다른 양성 및 악성의 증식성 피부 질환, 내독소 쇼크, 패혈증 쇼크, 궤양성 대장염, 크론병(Crohn's disease), 심근층 및 뇌의 재환류 손상, 염증성 관절염, 만성 사구체신염, 아토피성 피부염, 담마진, 성인 호흡 촉박 증후군, 당뇨성 무미증, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 춘계 결막염, 동맥 재협착, 아테롬성 동맥경화증의 치료가 포함된다.Particular uses to which the compounds of the invention may be applied include asthma, in particular inflammation of the lung associated with asthma, prevention and treatment of cystic fibrosis, or inflammatory airway disease, chronic bronchitis, eosinophilic granuloma, psoriasis and other benign and malignant proliferative conditions. Skin diseases, endotoxin shock, sepsis shock, ulcerative colitis, Crohn's disease, recurrent impairment of myocardial and brain, inflammatory arthritis, chronic glomerulonephritis, atopic dermatitis, mumps, adult respiratory stiffness syndrome, diabetic Treatment of acute, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis, spring conjunctivitis, arterial restenosis, atherosclerosis.

또한 본 발명에 따른 화합물은 지각 뉴런에서 cAMP를 상승시킴으로써 신경성 염증을 억제한다. 따라서 이들은 과민반응 및 통증과 관련된 염증성 질환에서 진통제, 진해제 및 항통각과민제로서 작용한다.The compounds according to the invention also inhibit neuronal inflammation by elevating cAMP in perceptual neurons. Thus they act as analgesics, antitussives and anti-hyperalgesics in inflammatory diseases associated with hypersensitivity and pain.

또한 본 발명에 따른 화합물은 임파구에서 cAMP를 상승시킬 수 있고, 따라서 면역 매개 질환, 예를 들면 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 이식 거부증 및 이식편 대 숙주 질환에 있어서 원치않는 임파구 활성화를 억제한다.The compounds according to the invention can also elevate cAMP in lymphocytes and thus inhibit unwanted lymphocyte activation in immune mediated diseases such as rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, graft rejection and graft-versus-host disease.

또한 본 발명에 따른 화합물은 위산 분비과다 감소시킴으로써 위산과다와 관련된 증세를 치료할 수 있다.In addition, the compounds according to the present invention can treat the symptoms associated with excess acid by reducing excessive acid secretion.

본 발명의 화합물은 면역 또는 감염성 자극에 대한 반응으로 염증성 세포에서의 사이토킨의 합성을 억제한다. 따라서, 이들은 사이토킨, 예를 들면 종양궤사인자(TNF)가 주요 매개자인 세균, 진균 또는 바이러스 유도 패혈증 및 패혈증 쇼크의 치료에 유용하다. 또한 본 발명의 화합물은 사이토킨으로 인한 염증 및 발열을 억제하고, 따라서 류머티스 또는 골관절염과 같은 질환에서 발생하는 염증 및 사이토킨-매개 만성 조직 퇴화의 치료에 유용하다.The compounds of the present invention inhibit the synthesis of cytokines in inflammatory cells in response to immune or infectious stimuli. Thus, they are useful for the treatment of bacterial, fungal or virus induced sepsis and sepsis shock, in which cytokines such as tumor tract factor (TNF) are the major mediators. The compounds of the invention also inhibit inflammation and fever caused by cytokines and are therefore useful for the treatment of inflammation and cytokine-mediated chronic tissue degeneration that occurs in diseases such as rheumatoid or osteoarthritis.

세균, 진균 또는 바이러스 감염 또는 암과 같은 질환에서 사이토킨, 예를 들면 TNF의 과다생성은 악태증 및 근육 황폐를 유발한다. 본 발명의 화합물은 이들 증후군을 호전시켜서 삶의 질을 향상시킨다.Overproduction of cytokines, such as TNF, in diseases such as bacterial, fungal or viral infections or cancer leads to etiology and muscle devastation. The compounds of the present invention improve these syndromes to improve the quality of life.

또한 본 발명의 화합물은 뇌의 특정 영역에서 cAMP의 수준을 향상시킴으로써 우울증 및 기억감퇴를 치료한다.The compounds of the invention also treat depression and memory loss by enhancing the level of cAMP in certain regions of the brain.

본 발명의 화합물은 특정 종양세포에서 세포 생육을 억제함으로써 종양 생장 및 정상 조직으로의 침입을 막는데 사용될 수 있다.The compounds of the present invention can be used to prevent tumor growth and invasion into normal tissue by inhibiting cell growth in certain tumor cells.

질환의 예방 및 치료를 위해 본 발명에 따른 화합물이 제약 조성물로서 투여될 수 있고, 본 발명의 또다른 특징에 따라 1종 이상의 제약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 함께 일반식(1)의 화합물로 이루어지는 제약 조성물이 제공된다.The compounds according to the invention may be administered as pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of diseases, and according to another feature of the invention together with one or more pharmaceutically acceptable carriers, excipients or diluents of general formula (1) There is provided a pharmaceutical composition consisting of a compound.

본 발명에 따른 제약 조성물은 경구, 구강 내, 비경구, 비강 내, 국소 또는 직장 내 투여에 적합한 형태, 또는 흡입 또는 취입에 의한 투여에 적합한 형태를 띌 수 있다.Pharmaceutical compositions according to the invention can take the form suitable for oral, oral, parenteral, intranasal, topical or rectal administration, or for administration by inhalation or insufflation.

경구 투여를 위해, 제약 조성물은 제약학적으로 허용 가능한 부형제, 예를 들면 결합제(예컨대, 미리 젤라틴화한 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스), 충전제(예컨대, 락토스, 미세결정성 셀룰로스 또는 인산수소칼슘), 윤활제(예컨대, 스테아린산마그네슘, 활석 또는 실리카), 붕해제(예컨대, 감자전분 또는 소듐글리콜레이트), 또는 습윤제(예컨대, 소듐라우릴술페이트)를 사용하여 통상적인 방법에 의해 제조된 정제, 로젠지 또는 캡슐제와 같은 형태를 띌 수 있다. 정제는 당업계에 널리 공지된 방법에 의해 피복될 수 있다. 경구 투여용 액체 제제는 용액제, 시럽제 또는 현탁제와 같은 형태를 띌 수 있거나, 또는 사용 전에 물 또는 적합한 다른 비히클로 희석하는 건조 생성물로서 제공될 수 있다. 이러한 액체 제제는 제약학상 허용되는 첨가제, 예를 들면 현탁제, 유화제, 비수성 비히클 및 보존제를 사용하여 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 또한 제제에는 적합하다면 완충염, 풍미제, 착색제 및 감미제가 포함될 수 있다.For oral administration, pharmaceutical compositions may contain pharmaceutically acceptable excipients such as binders (eg, pregelatinized corn starch, polyvinylpyrrolidone or hydroxypropyl methylcellulose), fillers (eg, lactose, microcrystals). Conventional methods using cellulose or calcium hydrogen phosphate), lubricants (eg magnesium stearate, talc or silica), disintegrants (eg potato starch or sodium glycolate), or wetting agents (eg sodium lauryl sulfate) It can take the form of tablets, lozenges or capsules prepared by. Tablets may be coated by methods well known in the art. Liquid formulations for oral administration may take the form of solutions, syrups or suspensions, or may be provided as a dry product which is diluted with water or other suitable vehicle before use. Such liquid formulations may be prepared by conventional methods using pharmaceutically acceptable additives such as suspending agents, emulsifying agents, non-aqueous vehicles and preservatives. Formulations may also include buffering salts, flavoring agents, coloring agents, and sweetening agents as appropriate.

경구 투여용 제제는 활성 화합물의 조절 방출을 위해 적절하게 제조될 수 있다.Formulations for oral administration may be appropriately prepared for the controlled release of the active compound.

구강 내 투여용 조성물은 통상적인 방법으로 제조된 정제 또는 로젠지 형태를 띌 수 있다.Compositions for oral administration may take the form of tablets or lozenges prepared by conventional methods.

일반식(1)의 화합물은 주입, 예를 들면 거환약 주입 또는 삽입을 위한 비경구 투여용으로 제조될 수 있다. 주입용 제제는 단위 투여 형태, 예를 들면, 유리 앰풀 또는 다중 투약용 용기, 예를 들면 유리 바이알 중에 존재할 수 있다. 주사용 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀션과 같은 형태를 띌 수 있으며, 현탁제, 안정화제, 보존제 및(또는) 분산제와 같은 제제를 함유할 수 있다. 별법으로, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들면 발열성 물질이 제거된 멸균수로 희석하는 분말 형태일 수 있다.Compounds of formula (1) may be prepared for parenteral administration for infusion, for example for pill injection or insertion. Formulations for infusion may be present in unit dosage form, eg, glass ampoules or in multiple dose containers, eg, glass vials. Injectable compositions may take the form of suspensions, solutions or emulsions in oily or aqueous vehicles, and may contain agents such as suspending agents, stabilizers, preservatives and / or dispersants. Alternatively, the active ingredient may be in powder form, diluted with a suitable vehicle, eg, sterile water, from which pyrogenic material has been removed prior to use.

상기에 기재된 제제 외에도, 일반식(1)의 화합물은 또한 디포우(depot) 제제로서 제조될 수 있다. 이러한 장기 작용 제제는 이식에 의해 또는 근육 내 주사에 의해 투여될 수 있다.In addition to the formulations described above, the compounds of formula (1) may also be prepared as depot preparations. Such long acting formulations may be administered by implantation or by intramuscular injection.

비강 내 투여 또는 흡입에 의한 투여를 위해, 본 발명에 따른 용도를 위한 화합물을 적합한 포사약, 예를 들면 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 가스 또는 가스의 혼합물을 사용하여 가압팩 또는 분무기용 에어로졸 분사제의 형태로 편리하게 전달한다.For intranasal administration or by inhalation, the compounds for use according to the invention may be prepared with a suitable formulation, for example dichlorodifluoromethane, trichlorofluoromethane, dichlorotetrafluoroethane, carbon dioxide or other suitable gas. Or a mixture of gases, conveniently delivered in the form of an aerosol propellant for pressurized packs or nebulizers.

필요하다면, 조성물은 활성 성분을 함유하는 1종 이상의 단위 투여 형태를 함유할 수 있는 팩 또는 투여 장치로 제공될 수 있다. 팩 또는 투여 장치에 투여에 대한 설명서를 첨부할 수 있다.If desired, the composition may be provided in a pack or dosage device which may contain one or more unit dosage forms containing the active ingredient. Instructions for administration may be attached to the pack or the administration device.

특정한 염증성 상태의 예방 또는 치료를 위해 필요한 본 발명 화합물의 양은 선택된 화합물 및 치료받아야 할 환자의 상태에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적으로 일일 투여량은 경구 또는 구강 내 투여의 경우에 체중 1kg 당 약 100ng 내지 100 mg이고, 예를 들면 체중 1kg 당 약 0.01 mg 내지 40 mg이고, 비경구 투여용으로는 체중 1kg 당 약 10ng 내지 50 mg이며, 비강 내 투여 또는 흡입 또는 취입에 의한 투여용으로는 체중 1kg 당 약 0.05 mg 내지 약 1000 mg, 예를 들면 약 0.5 mg 내지 약 1000 mg이다.The amount of compound of the present invention required for the prevention or treatment of a particular inflammatory condition will vary depending on the compound selected and the condition of the patient to be treated. In general, however, the daily dosage is about 100 ng to 100 mg per kg of body weight for oral or oral administration, for example about 0.01 mg to 40 mg per kg of body weight and about 1 kg of body weight for parenteral administration. From 10 ng to 50 mg and from about 0.05 mg to about 1000 mg per kilogram of body weight, eg, from about 0.5 mg to about 1000 mg for intranasal administration or administration by inhalation or insufflation.

본 발명에 따른 화합물은 하기의 방법에 의해 제조될 수 있다. 하기의 식 에서 Y, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ 및 X는 다른 설명이 없는 한 일반식(1)에 관련하여 상기에 기재된 기들을 나타내는 것으로 이해해야 한다. 하기 반응에서, 최종 생성물 중에 반응성 관능기, 예를 들면 히드록시, 아미노, 티오, 또는 카르복시기들이 존재하기를 원하는 경우에, 이들이 원치않는 반응에 참여하는 것을 피하기 위해 이들을 보호할 필요가 있다. 통상적인 보호기는 표준 방법[예, 그린, 티. 더블유.(Green, T. W.) " Protective Groups in Organic Synthesis" John Wiley and Sons, 1981 참조]에 따라 사용될 수 있다. 탈보호는 일반식(1)의 화합물 합성의 최종 단계에서 수행될 수 있다. 따라서, 하나의 예로서 R⁴ 및(또는) R⁵가 카르복실산기를 함유한 일반식(1)의 화합물은 염기, 예를 들면 수산화나트륨 존재하에 산 용매, 예를 들면 염산 수용액 중에서 승온, 예를 들면 환류 온도에서 R⁴ 및(또는) R⁵가 보호된 카르복실기, 예를 들면 옥사졸리닐기, 예를 들면 4,4-디메틸-2-옥사졸리닐기를 함유한 대응하는 화합물을 탈보호하여 제조할 수 있다.The compound according to the present invention can be prepared by the following method. In the formulas below, Y, R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ and X should be understood to represent the groups described above in connection with formula (1) unless otherwise indicated. In the following reactions, where reactive functional groups such as hydroxy, amino, thio, or carboxyl groups are desired to be present in the final product, it is necessary to protect them in order to avoid participating in unwanted reactions. Conventional protecting groups are standard methods [e.g., green, t. Green, TW "Protective Groups in Organic Synthesis" John Wiley and Sons, 1981. Deprotection can be carried out in the final stage of the synthesis of the compound of formula (1). Thus, as one example, compounds of formula (1) in which R ⁴ and / or R ⁵ contain a carboxylic acid group are elevated in an acid solvent, for example an aqueous solution of hydrochloric acid, eg in the presence of a base, for example sodium hydroxide. Prepared by deprotecting the corresponding compound containing a carboxyl group protected by R ⁴ and / or R ⁵ , for example an oxazolinyl group, for example 4,4-dimethyl-2-oxazolinyl group, at reflux temperature, for example. can do.

따라서 본 발명의 또다른 면에 따라서, R³ 및 R⁷이 각각 수소 원자인 일반식(1)의 화합물은 하기 일반식(3)의 화합물을 수소화하여 제조할 수 있다.Therefore, according to another aspect of the present invention, the compound of formula (1) wherein R ³ and R ⁷ are each hydrogen atom can be prepared by hydrogenating the compound of formula (3).

수소화는 예를 들면 촉매 존재하에 수소를 사용하여 수행할 수 있다. 적합한 촉매에는 금속, 예를 들면 불활성 담체 예를 들면 탄소 또는 탄산칼슘 상에 지지된임의로 백금 또는 팔라듐; 니켈, 예를 들면 라니 니켈 또는 로듐이 포함된다. 반응은 적합한 용매, 예를 들면 알콜, 예를 들면 메탄올 또는 에탄올; 에테르, 예를 들면 테트라히드로푸란 또는 디옥산; 또는 에스테르, 예를 들면 에틸아세테이트 중에서, 임의로는 염기, 예를 들면 3급 유기 염기, 예를 들면 트리에틸아민 존재하에, 예를 들면 주변 온도에서 수행될 수 있다.Hydrogenation can be carried out using, for example, hydrogen in the presence of a catalyst. Suitable catalysts include optionally platinum or palladium supported on a metal such as an inert carrier such as carbon or calcium carbonate; Nickel, such as Raney nickel or rhodium. The reaction can be carried out in a suitable solvent such as alcohols such as methanol or ethanol; Ethers such as tetrahydrofuran or dioxane; Or in esters such as ethyl acetate, optionally in the presence of a base such as a tertiary organic base such as triethylamine, for example at ambient temperature.

별법으로 반응은 유기 수소 공여체 및 전달제를 사용하여 전달 수소화에 의해 수행될 수 있다. 적합한 수소 공여체는 예를 들면 산, 예를 들면 포름산, 포름산염, 예를 들면 암모늄포르메이트; 알콜, 예를 들면 벤질 알콜 또는 에틸렌글리콜; 히드라진, 및 시클로알켄, 예를 들면 시클로헥센 또는 시클로헥사디엔이다. 전달제는 예를 들면 전이 금속, 예를 들면 상기한 바와 같은 불활성 담체 상에 임의로 지지된 팔라듐, 백금 및 니켈, 예를 들면 라니 니켈, 루테늄, 예를 들면 트리스(트리페닐포스핀)루테늄 클로라이드 또는 동일 수 있다. 반응은 일반적으로 주변 온도 또는 승온에서, 임의로는 용매, 예를 들면 알콜, 예를 들면 에탄올 또는 산, 예를 들면 아세트산 존재하에 수행될 수 있다.Alternatively the reaction can be carried out by transfer hydrogenation using an organic hydrogen donor and a delivery agent. Suitable hydrogen donors include, for example, acids such as formic acid, formate, for example ammonium formate; Alcohols such as benzyl alcohol or ethylene glycol; Hydrazines and cycloalkenes such as cyclohexene or cyclohexadiene. The delivery agent is for example palladium, platinum and nickel, such as Raney nickel, ruthenium, for example tris (triphenylphosphine) ruthenium chloride, optionally supported on a transition metal, for example an inert carrier as described above or May be the same. The reaction may generally be carried out at ambient or elevated temperature, optionally in the presence of a solvent such as an alcohol such as ethanol or an acid such as acetic acid.

일반식 (3)의 중간체는 호너-와즈워드-에몬즈(Horner-Wadsworth-Emmons)의 방법을 사용하여 하기 일반식(6)의 케톤을 염기, 예를 들면 수소화나트륨 존재하에 포스포네이트 R⁵CH₂PO(OAlk)₂(여기서 Alk는 C_1-4알킬기, 예를 들면 메틸기임)와 반응시켜서 제조할 수 있다. 이 반응에 사용하기 위한 포스포네이트는 통상적인 방법, 예를 들면 화합물 R⁵CH₂L(여기서 L은 이탈기, 예를 들면 염소 원자임)을 포스핀 P(OAlk)₃와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.Intermediates of formula (3) were prepared using the method of Horner-Wadsworth-Emmons, the ketones of formula (6) below being phosphonate R ⁵ in the presence of a base, for example sodium hydride. It can be prepared by reacting with CH ₂ PO (OAlk) ₂ , wherein Alk is a C _1-4 alkyl group, for example a methyl group. Phosphonates for use in this reaction can be prepared by conventional methods, for example by reacting compound R ⁵ CH ₂ L, where L is a leaving group, for example a chlorine atom, with phosphine P (OAlk) _3. Can be.

일반식(3)의 중간체를 제조하기 위한 다른 방법에서, 하기 일반식(4)의 알켄올 헥그(Heck) 반응으로 포스핀, 예를 들면 트리-o-톨릴포스핀 및 염기, 예를 들면 트리에틸아민 존재하에 승온 및 승압에서 화합물 R⁵Hal(여기서 Hal은 할로겐 원자, 예를 들면 브롬 원자임)로부터 유도된 유기팔라듐 화합물 및 팔라듐 염, 예를 들면 팔라듐아세테이트와 커플링시킬 수 있다.In another method for the preparation of intermediates of general formula (3), phosphines such as tri- o -tolylphosphine and bases, for example tri, are obtained by the alkenol heck reaction of general formula (4) It can be coupled with an organoapalladium compound derived from a compound R ⁵ Hal (where Hal is a halogen atom, for example bromine atom) and a palladium salt, for example palladium acetate, at elevated temperature and elevated pressure in the presence of ethylamine.

일반식(4)의 중간체 알켄은 염기, 예를 들면 n-부틸리튬 존재하에 불활성 용매, 예를 들면 테트라히드로푸란 존재하에, 예를 들면 0℃ 내지 주변 온도에서 하기 대응하는 일반식(6)의 케톤의 반응에 의해 포스포늄염, 예를 들면 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드를 사용하는 비티그(Wittig) 반응을 사용하여 제조할 수 있다.The intermediate alkene of general formula (4) is prepared in the presence of a base such as n-butyllithium in the presence of an inert solvent such as tetrahydrofuran, for example at 0 ° C. to ambient temperature. The reaction of ketones can be prepared using the Wittig reaction using phosphonium salts, for example methyltriphenylphosphonium bromide.

일반식(3)의 중간체는 또한 산 또는 염기 촉매 제거 반응을 사용하여 하기 일반식(5)의 알콜을 탈수시켜서 제조할 수 있다.Intermediates of formula (3) can also be prepared by dehydrating the alcohols of formula (5) using acid or base catalyst removal reactions.

적합한 산은 예를 들면 인산, 술폰산, 예를 들면 4-톨루엔술폰산이다. 반응은 불활성 유기 용매, 예를 들면 탄화수소, 예를 들면 톨루엔 중에서 승온, 예를 들면 환류 온도에서 수행될 수 있다. 염기 촉매 제거 반응은 예를 들면 트리플루오로아세트산 무수물을 사용하여 유기 염기, 예를 들면 트리에틸아민 중에서 저온, 예를 들면 0℃ 내지 주변 온도에서 용매, 예를 들면 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란 중에서 수행될 수 있다.Suitable acids are for example phosphoric acid, sulfonic acids, for example 4-toluenesulfonic acid. The reaction can be carried out at elevated temperature, for example at reflux, in an inert organic solvent such as a hydrocarbon such as toluene. The base catalyst removal reaction is carried out in a solvent such as dichloromethane or tetrahydrofuran at low temperature, for example from 0 ° C. to ambient temperature, in an organic base such as triethylamine using, for example, trifluoroacetic anhydride. Can be.

특정의 경우에, 사용되는 반응 조건에서 일반식(4)의 출발 물질 중의 R²를 절단하여 R²가 수소 원자인 일반식(3)의 중간체를 얻을 수 있다. 이러한 화합물은 하기하는 R²가 수소 원자인 대응하는 화합물로부터 일반식(1)의 화합물의 제조에서와 같이 할로겐화물 R²Hal(여기서, Hal은 할로겐 원자, 예를 들면 브롬 또는 염소 원자임)과의 반응에 의해서 원하는 일반식(3)의 화합물로 전환될 수 있다.In certain cases, intermediates of formula (3) in which R ² is a hydrogen atom can be obtained by cleaving R ² in the starting material of formula (4) under the reaction conditions used. Such compounds include the halide R ² Hal (where Hal is a halogen atom, for example bromine or chlorine atom), as in the preparation of the compound of formula (1) from the corresponding compound wherein R ² is a hydrogen atom; It can be converted into the compound of the general formula (3) desired by the reaction of.

일반식(5)의 알콜은 R³이 히드록실기인 본 발명의 화합물이란 것을 알 수 있을 것이다. 따라서, 본 발명의 다른 면에 따라서, R³가 히드록실기이고 R⁷이 수소 원자인 일반식(1)의 화합물은 하기 일반식(6)의 케톤과 유기 금속 시약 R⁵R⁶CHZ(여기서, Z는 금속 원자임)과의 반응에 의해 제조될 수 있다.It will be appreciated that the alcohol of general formula (5) is a compound of the present invention wherein R ³ is a hydroxyl group. Accordingly, according to another aspect of the invention, the compound of formula (1) wherein R ³ is a hydroxyl group and R ⁷ is a hydrogen atom is a ketone of formula (6) and an organometallic reagent R ⁵ R ⁶ CHZ wherein , Z is a metal atom.

Z로 나타내는 금속 원자는 예를들면 리튬 원자이다.The metal atom represented by Z is a lithium atom, for example.

이 반응은 용매, 예를 들면 에테르, 예를 들면 시클릭 에테르, 예를 들면 테트라히드로푸란 중에서, 저온 예를 들면 -70℃ 내지 주변 온도에서 수행될 수 있다. 이 반응는 특히 R⁵가 전자 결핍군, 예를 들면 2- 또는 4-피리딜기인 일반식(1)의 화합물의 제조에 적합하다.This reaction can be carried out in a solvent, for example ether, for example cyclic ether, for example tetrahydrofuran, at low temperature, for example from -70 ° C to ambient temperature. This reaction is particularly suitable for the preparation of compounds of formula (1) wherein R ⁵ is an electron deficient group, for example a 2- or 4-pyridyl group.

시약 R⁵R⁶CHZ는 공지되었거나, 바람직하게는 상기 반응 중에 화합물 AlkCH₂Z(여기서, Alk는 알킬기, 예를 들면 n-프로필기임)와 화합물 R⁵R⁶CH₂의 반응에 의해서, 필요한 경우에는 염기, 예를 들면 아민, 예를 들면 디이소프로필아민 존재하에, 상기 조건을 사용하여 제조될 수 있다.Reagent R ⁵ R ⁶ CHZ is known or preferably if necessary by reaction of compound AlkCH ₂ Z, wherein Alk is an alkyl group, for example n-propyl group, with compound R ⁵ R ⁶ CH _{2 during} the reaction. In the presence of a base, for example an amine, for example diisopropylamine, it can be prepared using the above conditions.

일반식(6)의 케톤은 산화제, 예를 들면 이산화망간을 사용하여 용매, 예를 들면 디클로로메탄 중에서 주변 온도에서 하기 일반식(7)의 대응하는 알콜을 산화시켜 제조할 수 있다.Ketones of formula (6) can be prepared by oxidizing the corresponding alcohols of formula (7) at ambient temperature in a solvent such as dichloromethane using an oxidizing agent such as manganese dioxide.

별법으로, 일반식(6)의 케톤은 용매 예를 들면 테트라히드로푸란 중에서, 저온 예를 들면 약 -70℃ 에서 하기 일반식(8)의 할로겐화물의 할로겐-금속 교환반응에 의해 염기, 예를 들면 n-부틸리튬과 반응시킨다음, 니트릴 R⁴CN, 산 염화물 R⁴COCl 또는 에스테르 R⁴CO₂Alk(여기서, Alk는 알킬기 예를 들면 메틸기임)와 반응시키고, 이어서 -20℃ 내지 주변 온도에서 염산과 같은 산으로 처리하여 제조할 수 있다.Alternatively, the ketone of the general formula (6) is reacted with a base, for example, by a halogen-metal exchange reaction of a halide of the general formula (8) at a low temperature, for example, at about −70 ° C., in a solvent such as tetrahydrofuran. For example with n-butyllithium and then with nitrile R ⁴ CN, acid chloride R ⁴ COCl or ester R ⁴ CO ₂ Alk, where Alk is an alkyl group, eg methyl group, followed by -20 ° C. to ambient temperature. It can be prepared by treating with an acid such as hydrochloric acid.

상기 식 중, Hal은 브롬 또는 염소 원자와 같은 할로겐 원자이다.In the above formula, Hal is a halogen atom such as bromine or chlorine atom.

일반식(7)의 알콜은 용매, 예를 들면 테트라히드로푸란 중에서, 저온 예를 들면 약 -55℃ 내지 0℃ 온도에서 하기 일반식(9)의 알데히드를 유기 금속 화합물, 예를 들면 오르가노리튬 화합물 R⁴Li, 또는 그리냐드 시약, 예를 들면 R⁴MgBr과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.The alcohol of the general formula (7) is an organometallic compound, for example organolithium, containing an aldehyde of the following general formula (9) in a solvent such as tetrahydrofuran at a low temperature, for example, from about -55 ° C to 0 ° C. It can be prepared by reacting a compound R ⁴ Li, or a Grignard reagent such as R ⁴ MgBr.

일반식(9)의 알데히드는 일반식(18)의 중간체 화합물의 알킬화에 대해 하기하는 시약 및 반응 조건을 사용하여 화합물 R²Hal(여기서, Hal은 상기한 바와 같음)을 사용하여 하기 일반식(10)의 대응하는 화합물을 알킬화하여 제조할 수 있다.The aldehyde of formula (9) was prepared using compound R ² Hal (where Hal is as described above) using the reagents and reaction conditions described below for alkylation of intermediate compounds of formula (18). The corresponding compound of 10) can be prepared by alkylation.

일반식(10)의 중간체 화합물은 공지 화합물이거나 공지 출발 물질로부터 공지 화합물의 제조 방법과 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다.Intermediate compounds of formula (10) are known compounds or may be prepared by methods analogous to the preparation of known compounds from known starting materials.

일반식(8)의 할로겐화물은 상기한 일반식(10)의 알데히드의 알킬화에 사용된 시약 및 조건을 사용하여 일반식(11)의 화합물을 알킬화시켜 제조할 수 있다.The halide of formula (8) can be prepared by alkylating the compound of formula (11) using the reagents and conditions used for alkylation of the aldehyde of formula (10).

X가 -O-인 일반식(11)의 할로겐화물은 할로겐화 탄화수소, 예를 들면 클로로포름 중에서, 약 0℃ 내지 실온에서 산화제, 예를 들면 3-클로로퍼옥시벤조산을 사용하여 하기 일반식(12)의 알데히드를 산화시켜 제조할 수 있다.The halide of formula (11), wherein X is -O-, is a halogenated hydrocarbon, such as chloroform, using an oxidizing agent such as 3-chloroperoxybenzoic acid at about 0 ° C to room temperature, It can be prepared by oxidizing aldehyde.

일반식(12)의 알데히드 및 X가 -S- 또는 -N(R⁸)-인 일반식(11)의 할로겐화물은 공지 화합물이거나, 공지 출발 물질로부터 공지 화합물의 제조 방법과 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다.Aldehydes of formula (12) and halides of formula (11) wherein X is -S- or -N (R ⁸ )-are known compounds or are prepared by methods analogous to the preparation of known compounds from known starting materials can do.

본 발명에 따른 또다른 방법에서, R³, R⁶, 및 R⁷이 각각 수소 원자인 일반식(1)의 화합물은 하기 일반식(13)의 산의 탈탄산화에 의해 제조할 수 있다.In another method according to the present invention, compounds of formula (1) wherein R ³ , R ⁶ , and R ⁷ are each hydrogen atoms can be prepared by decarbonation of an acid of formula (13).

이 반응은 일반식(13)의 화합물을 용매, 예를 들면 알콜, 예를 들면 에탄올 중에서 승온, 예를 들면 환류 온도에서 염기, 예를 들면 무기 염기, 예를 들면 수산화나트륨으로 처리하고, 이어서 승온, 예를 들면 환류 온도에서 산, 예를 들면 무기산, 예를 들면 염산으로 반응 혼합물의 pH를 약 pH 4 내지 약 pH 6로 산성화시킴으로써 수행할 수 있다.This reaction is carried out by treating the compound of formula (13) with a base, for example an inorganic base, for example sodium hydroxide, at elevated temperature, for example at reflux, in a solvent, for example an alcohol, for example ethanol, followed by an elevated temperature. For example, by acidifying the pH of the reaction mixture to about pH 4 to about pH 6 with an acid such as an inorganic acid such as hydrochloric acid at reflux temperature.

원하는 경우에, 일반식(13)의 산은 상기 조건을 사용하여 대응하는 에스테르 또는 니트릴로부터 동일 반응계내에서 제조하거나, 산으로 최초 처리함으로써 얻을 수 있다.If desired, the acid of general formula (13) can be prepared in situ from the corresponding ester or nitrile using the above conditions, or by first treating with acid.

일반식(13)의 중간체는 하기 일반식(14)의 화합물을 착화제, 예를 들면 브롬화동(I)-디메틸 술피드 착화물, 또는 염화동(I) 존재하에 그리냐드 시약 R⁴MgBr과 반응시키거나, 용매, 예를 들면 테트라히드로푸란 중에서 저온, 예를 들면 약 -40 ℃에서 유기 리튬 화합물, 예를 들면 R⁴Li와 반응시키고, 이어서 염기 또는 산으로 처리하여 R¹⁴가 -CO₂H인 일반식(13)의 산을 얻음으로써 제조할 수 있다. 그리냐드 및 리튬 시약은 공지된 것이거나, 공지 화합물의 합성에 사용되는 것과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.The intermediate of formula (13) reacts a compound of formula (14) with a Grignard reagent R ⁴ MgBr in the presence of a complexing agent, such as copper bromide (I) -dimethyl sulfide complex, or copper chloride (I) Or reacted with an organolithium compound such as R ⁴ Li at low temperature, for example at about −40 ° C., in a solvent such as tetrahydrofuran, followed by treatment with base or acid, whereby R ¹⁴ is —CO ₂ H It can manufacture by obtaining the acid of phosphorus general formula (13). Grignard and lithium reagents are known or can be prepared by methods analogous to those used for the synthesis of known compounds.

상기 식 중, R¹⁴는 산 -CO₂H의 에스테르(예컨대, 알킬에스테르, 예를 들면 에틸에스테르) 또는 -CN기이다.In the above formula, R ¹⁴ is an ester of acid —CO ₂ H (eg, alkyl ester, for example ethyl ester) or —CN group.

일반식(14)의 화합물은 산 용매, 예를 들면 아세트산 중에서 승온, 예를 들면 환류 온도에서 염기, 예를 들면 암모늄아세테이트 존재하에 일반식(9)의 알데히드와 에스테르 또는 니트릴 R⁵CH₂R¹⁴를 반응시켜서 얻을 수 있다.Compounds of formula (14) are aldehydes and esters of formula (9) or nitrile R ⁵ CH ₂ R ^{14 in the} presence of a base, for example ammonium acetate, in an acid solvent, for example acetic acid, at elevated temperature, for example at reflux. It can be obtained by reacting.

본 발명에 따른 또다른 방법에서, R³, R⁶ 및 R⁷이 각각 수소 원자이고 R⁵가 헤테로아릴기인 일반식(1)의 화합물은 하기 일반식(15)의 화합물을 이관능성 시약 W¹R^5aW² 및, 필요한 경우에 화합물 R^5bW³로 고리화함으로써 제조할 수 있다;In a further process according to the invention, R ^3, R ⁶ and R ⁷ are each a hydrogen atom and R ⁵ is a heteroaryl group formula (1) compounds represented by the following general formula (15) functional reagent transfer the compound of W ¹ of Can be prepared by cyclization with R ^5a W ² and, if necessary, with compound R ^5b W ³ ;

상기 식 중, R은 카르복실산[-CO₂H]기 또는 그의 반응성 유도체이거나; 또는 니트릴[-CN] 또는 이민 염이고, W¹, W² 및 W³는 동일 또는 상이할 수 있으며, 각각 반응성 관능기 또는 그의 보호된 유도체이고, R^5a 및 R^5b는 헤테로아릴기 R⁵의 성분이고 W¹, W² 및 W³과 함께 일반식(15)의 화합물 중의 R기에 부가되어 얻어진 기 -RW¹R^5aW² 또는 -RW¹R^5aW²R^5bW³는 헤테로아릴기 R⁵를 구성한다,In which R is a carboxylic acid [—CO ₂ H] group or a reactive derivative thereof; Or a nitrile [-CN] or an imine salt, W ¹ , W ² and W ³ may be the same or different and are each a reactive functional group or a protected derivative thereof, and R ^5a and R ^5b are components of a heteroaryl group R ⁵ and W ^1, W ^2, and R groups are added in the compound of general formula (15) with the W ³ group -RW ¹ R ^5a W ² or ^{-RW 1 R 5a W 2 R 5b} W obtained ³ is a heteroaryl group R ⁵ Make up,

이 반응에 사용하기 위한 카르복실산의 반응성 유도체는 산 할로겐화물(예컨대, 산염화물), 티오아미드를 포함한 아미드, 또는 티오에스테르를 포함한 에스테르 등이다. 이민염은 예를 들면 일반식, 예를 들면 식 C(OAlk)=NH₂ ⁺A^-(여기서 Alk는 C_1-4 알킬기이고 A^-는 반대이온, 예를 들면 염소 이온임)의 염이다.Reactive derivatives of carboxylic acids for use in this reaction are acid halides (such as acid chlorides), amides containing thioamides, esters containing thioesters, and the like. Imine salts are, for example, salts of the general formula, for example the formula C (OAlk) = NH ₂ ⁺ A ⁻ , where Alk is a C _1-4 alkyl group and A ⁻ is a counterion, eg chlorine ion.

이 일반적인 반응에서 W¹, W² 또는 W³로 나타내 반응성 관능기는 임의의 적합한 탄소, 질소, 황 또는 산소 친핵체일 수 있다. 특별한 예로는 간단한 친핵체, 예를 들면 카르바니온(예컨대, 알킬기와 유기금속 화합물의 커플링에 의해 생성된 것), 아미노, 티올 및 히드록실기가 있다.In this general reaction the reactive functional group represented by W ¹ , W ² or W ³ may be any suitable carbon, nitrogen, sulfur or oxygen nucleophile. Specific examples are simple nucleophiles such as carbanions (eg, those produced by the coupling of alkyl groups with organometallic compounds), amino, thiol and hydroxyl groups.

일반적으로, 고리화 반응은 최초로 용매, 예를 들면 불활성 용매, 예를 들면 할로카본, 예를 들면 디클로로메탄, 에테르, 예를 들면 시클릭 에테르, 예를 들면 테트라히드로푸란, 또는 탄화수소, 예를 들면 방향족 탄화수소, 예를 들면 톨루엔 중에서 저온, 예를 들면 약 -70℃ 내지 환류 온도 부근에서, 필요한 경우 염기 또는 티아화 시약, 예를 들면 로에슨(Lawesson) 시약 존재하에 수행될 것이며, 이어서 필요한 경우에 승온, 예를 들면 환류 온도까지 가열한다.In general, the cyclization reaction is first carried out in a solvent such as an inert solvent such as halocarbon such as dichloromethane, ether such as cyclic ether such as tetrahydrofuran, or a hydrocarbon such as In aromatic hydrocarbons such as toluene at low temperatures, for example from about −70 ° C. to reflux temperature, if necessary in the presence of a base or thiamination reagent, such as Lawesson reagent, if necessary Heated to elevated temperature, eg reflux temperature.

따라서, 특별한 실시예에서 R³, R⁶ 및 R⁷이 각각 수소 원자이고 R⁵가 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴 또는 벤즈이미다졸기인 일반식(1)의 화합물은 R이 산 할로겐화물, 예를 들면 산 염화물인 일반식(15)의 화합물을 염기, 예를 들면 유기 아민, 예를 들면 피리딘 존재하에, 용매, 예를 들면 할로카본, 예를 들면 디클로로메탄 중에서 약 -70 ℃ 내지 환류 온도에서 각각 2-아미노티오페놀, 2-히드록시페놀, 또는 1,2-디아미노벤젠인 시약 W¹R^5aW²와 반응시켜서 제조할 수 있다.Thus, in a particular embodiment, the compounds of formula (1) wherein R ³ , R ⁶ and R ⁷ are each hydrogen atoms and R ⁵ is a benzothiazolyl, benzoxazolyl or benzimidazole group, wherein R is an acid halide, eg For example, the compound of formula (15), which is an acid chloride, is prepared at a temperature of about −70 ° C. to reflux in a solvent such as halocarbon, such as dichloromethane, in the presence of a base such as organic amine, such as pyridine. each 2-amino-thiophenol, 2-hydroxy-phenol, or 1,2-diamino-benzene by a reagent W ¹ R ^5a W ² and the reaction may be produced.

일반적인 고리화 반응의 다른 예에서, R이 상기한 바와 같은 산 할라이드인 일반식(15)의 화합물은 모노알킬말로네이트, 예를 들면 에틸히드로겐 말로네이트인 화합물 W¹R^5aW²와 반응시키고 이어서 히드라진인 화합물 R^5bW³와 반응시켜서 R³, R⁶ 및 R⁷이 각각 수소 원자이고 R⁵가 5-히드록시피라졸릴기인 일반식(1)의 화합물을 얻는다.In another example of a general cyclization reaction, the compound of formula (15) wherein R is an acid halide as described above is reacted with compound W ¹ R ^5a W ² , which is a monoalkylmalonate, for example ethylhydrogen malonate Subsequently, the compound is reacted with hydrazine compound R ^5b W ³ to obtain a compound of formula (1) wherein R ³ , R ⁶ and R ⁷ are each hydrogen atoms and R ⁵ is a 5-hydroxypyrazolyl group.

고리화 반응의 다른 변형에서, 일반식(15)의 할로겐화물은 BrMg(CH₂)₃[-O(CH₂)₂O-]인 화합물 W¹R^5aW²와 반응시킨 후, 산 용액 중에서 메틸아민인 화합물 R^5bW³와 반응시켜서 R³, R⁶ 및 R⁷이 각각 수소 원자이고 R⁵가 N-메틸피롤기인 일반식(1)의 화합물을 얻는다.In another variation of the cyclization reaction, the halide of formula (15) is reacted with compound W ¹ R ^5a W ^{2 which} is BrMg (CH ₂ ) ₃ [-O (CH ₂ ) ₂ O-] and then in acid solution. Reaction with compound R ^5b W ³ , which is methylamine, yields a compound of formula (1) wherein R ³ , R ^6, and R ⁷ are each hydrogen atoms and R ⁵ is an N-methylpyrrole group.

고리화 반응의 다른 예에서, 일반식(15)의 할로겐화물을 방향족 탄화수소, 예를 들면 톨루엔 중에서 승온, 예를 들면 약 150 ℃ 에서 H₂NNHCSNH₂인 화합물 W¹R^5aW²와 반응시키고, 이어서 염기, 예를 들면 무기 염기, 예를 들면 탄산수소나트륨으로 처리하여 R³, R⁶ 및 R⁷이 각각 수소 원자이고 R⁵가 1,2,4-트리아졸릴-5-티올레이트기인 일반식(1)의 화합물을 얻는다.In another example of a cyclization reaction, the halide of formula (15) is reacted with a compound W ¹ R ^5a W ² which is H ₂ NNHCSNH ₂ at an elevated temperature, such as at about 150 ° C., in an aromatic hydrocarbon such as toluene, Subsequent treatment with a base, for example an inorganic base, for example sodium hydrogen carbonate, wherein R ³ , R ⁶ and R ⁷ are each hydrogen atoms and R ⁵ is a 1,2,4-triazolyl-5-thiolate group The compound of (1) is obtained.

일반식(15)의 중간체 화합물은 특히 유용하며 본 발명의 다른 면을 형성한다. R이 니트릴 또는 이민염인 일반식(15)의 산의 활성 유도체 및 일반식(15)의 다른 화합물은 카르복실산을 상기 화합물, 예를 들면 하기 실시예 중에 기술된 화합물로 전환시키기 위한 통상적인 방법을 사용하여 R이 -CO₂H인 대응하는 산으로부터 제조할 수 있다.Intermediate compounds of formula (15) are particularly useful and form another aspect of the present invention. Active derivatives of the acid of formula (15) and other compounds of formula (15) wherein R is a nitrile or imine salt are customary for converting carboxylic acids to the above compounds, for example the compounds described in the Examples below. The process can be used to prepare from the corresponding acid in which R is —CO ₂ H.

R이 -CO₂H인 일반식(15)의 산은 하기 일반식(16)의 디에스테르를 용매, 예를 들면 디옥산 중에서, 승온, 예를 들면 환류 온도에서 염기, 예를 들면 수산화나트륨으로 가수분해하고 이어서 승온에서 산성화하여 제조할 수 있다.The acid of general formula (15) wherein R is -CO ₂ H is a mixture of the diester of general formula (16) as a base, for example sodium hydroxide, in a solvent, for example dioxane, at elevated temperature, for example reflux temperature. It can be prepared by decomposition and then acidification at elevated temperature.

상기 식 중 Alk는 C_1-4 알킬기, 예를 들면 에틸기이다.Alk is a C _1-4 alkyl group, for example an ethyl group.

일반식(16)의 디에스테르는 하기 일반식(17)의 디에스테르를 상기에서 일반식(1)의 알콜의 제조를 위한 조건을 사용하여 유기 금속 시약, 예를 들면 그리냐드 시약과 반응시켜서 얻을 수 있다.The diesters of formula (16) are obtained by reacting the diesters of formula (17) with organometallic reagents, for example Grignard reagents, using the conditions for the preparation of alcohols of formula (1) above. Can be.

본 발명에 따른 다른 방법에서, 일반식(1)의 화합물은 하기 일반식(18)의 화합물을 시약 R²L(여기서, L은 이탈기임)로 알킬화하여 제조할 수 있다.In another method according to the invention, the compound of formula (1) may be prepared by alkylating a compound of formula (18) with reagent R ² L, wherein L is a leaving group.

L로 나타내는 이탈기는 할로겐 원자, 예를 들면 요오드, 염소 또는 브름 원자 또는 술포닐옥시기, 예를 들면 아릴술포닐옥시기, 예를 들면 P-틀루엔술포닐옥시기이다.The leaving group represented by L is a halogen atom, for example, an iodine, chlorine or brom atom, or a sulfonyloxy group, for example, an arylsulfonyloxy group, for example, a P-toluenesulfonyloxy group.

알킬화 반응은 염기, 예를 들면 무기 염기, 예를 들면 카르보네이트, 예를 들면 세슘 또는 포타슘 카르보네이트, 알콕시드, 예를 들면 포타슘-t-부톡시드, 또는 수소화물, 예를 들면 수소화나트륨 존재하에 양극성 비양자성 용매, 예를 들면 아미드, 예를 들면 치환된 아미드, 예를 들면 디메틸포름아미드 또는 에테르, 예를 들면 시클릭 에테르, 예를 들면 테트라히드로푸란 중에서 주변 온도 또는 그 이상의 온도, 예를 들면 약 40 ℃ 내지 50 ℃ 에서 수행될 수 있다.The alkylation reaction is carried out with a base, for example an inorganic base, for example carbonate, for example cesium or potassium carbonate, an alkoxide, for example potassium-t-butoxide, or a hydride, for example sodium hydride. In the presence of aprotic aprotic solvents such as amides such as substituted amides such as dimethylformamide or ethers such as cyclic ethers such as tetrahydrofuran in the presence of For example, it may be carried out at about 40 ℃ to 50 ℃.

일반식(18)의 중간체는 하기 일반식(19)의 대응하는 보호된 화합물로부터 통상적인 방법[상기한 그린, 티.더블유(Green, T.W.)참조]을 사용하여 얻을 수 있다.Intermediates of formula (18) can be obtained from the corresponding protected compounds of formula (19) using conventional methods (see Green, T. W., supra).

상기 식 중 X¹은 보호된 히드록시, 티오, 또는 아미노기이다. 따라서, 예를 들면 X가 t-부틸디메틸실릴옥시기인 경우에, 원하는 히드록실기는 보호된 중간체를 테트라부틸암모늄플루오라이드로 처리함으로써 얻을 수 있다. 일반식(18)의 보호된 중간체는 본 명세서에 기술된 반응 및 적합한 보호된 중간체를 사용하여 일반식(1)의 화합물과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.Wherein X ¹ is a protected hydroxy, thio, or amino group. Thus, for example, when X is a t-butyldimethylsilyloxy group, the desired hydroxyl group can be obtained by treating the protected intermediate with tetrabutylammonium fluoride. Protected intermediates of formula (18) may be prepared in a similar manner to compounds of formula (1) using the reactions described herein and suitable protected intermediates.

일반식(17)의 화합물은 필요한 경우에 촉매, 예를 들면 피페리딘 및 아세트산 존재하에 불활성 용매, 예를 들면 톨루엔 중에서 승온, 예를 들면 환류 온도에서 일반식(9)의 알데히드를 말로네이트, 예를 들면 디에틸말로네이트와 축합시킴으로써 제조할 수 있다.The compound of formula (17) may, if necessary, malonate the aldehyde of formula (9) at elevated temperature, for example at reflux, in an inert solvent such as toluene in the presence of a catalyst such as piperidine and acetic acid, For example, it can manufacture by condensation with diethyl malonate.

또한, 일반식(1)의 화합물은 일반식(1)의 다른 화합물을 상호전환시킴으로써 제조할 수 있다. 따라서, 예를 들면 일반식(1) 중에서 R⁴ 또는 R⁵로 나타내는 기는 대응하는 일반식(1)의 비치환 화합물 및 R₁₀을 함유한 친핵체 또는 친전자체를 사용하여 적합한 치환 반응에 의해 임의의 R¹⁰기에 의해 아릴 또는 헤테로아릴 위치에 치환될 수 있다.In addition, the compound of general formula (1) can be manufactured by interconverting the other compound of general formula (1). Thus, for example, a group represented by R ⁴ or R ⁵ in general formula (1) may be optionally substituted by a suitable substitution reaction using a corresponding unsubstituted compound of general formula (1) and a nucleophile or electrophile containing R ₁₀ . It may be substituted at the aryl or heteroaryl position by the R ¹⁰ group.

상호 전환 방법의 다른 실시예에서, R⁴ 및(또는) R⁵ 중의 아릴 또는 헤테로아릴기가 -CH₂NH₂ 치환체를 함유한 일반식(1)의 화합물은 R⁴ 및(또는) R⁵가 니트릴기를 함유하는 대응하는 화합물을 예를 들면 복합체 금속 수화물, 예를 들면 리튬 알루미늄 히드리드를 사용하여 용매, 예를 들면 에테르, 예를 들면 디에틸에테르 중에서 환원시킴으로써 제조할 수 있다.In another embodiment of the interconversion process, the compound of formula (1) wherein the aryl or heteroaryl group in R ⁴ and / or R ⁵ contains a —CH ₂ NH ₂ substituent is selected from R ⁴ and / or R ⁵ dinitrile Corresponding compounds containing groups can be prepared by reduction in a solvent such as ether, for example diethyl ether, using, for example, a composite metal hydrate such as lithium aluminum hydride.

다른 예에서, R⁴ 및 (또는) R⁵ 중의 아릴 또는 헤테로아릴기가 알카노일아미노 또는 알카노일아미노알킬 치환체를 함유한 일반식(1)의 화합물은 염기, 예를 들면 3급 아민, 예를 들면 트리에틸아민 존재하에 용매, 예를 들면 디클로로메탄 중에서 R⁴ 및(또는) R⁵가 -NH₂ 또는 알킬아미노기를 함유한 대응 화합물을 아실 할로겐화물과 반응시킴으로써 아실화시켜 제조할 수 있다.In another example, the compound of formula (1) in which the aryl or heteroaryl group in R ⁴ and (or) R ⁵ contains an alkanoylamino or alkanoylaminoalkyl substituent is a base, for example tertiary amine, for example It can be prepared by acylation by reacting a corresponding compound in which R ⁴ and / or R ⁵ contains -NH ₂ or an alkylamino group with an acyl halide in a solvent such as dichloromethane in the presence of triethylamine.

상호 전환 반응의 또다른 예에서, R⁴ 및(또는) R⁵가 에스테르[CO₂Alk²], 예를 들면 에타노에이트에 의해 치환된 일반식(1)의 화합물은 알콜, 예를 들면 에탄올 중에서 승온, 예를 들면 환류 온도에서 산 할로겐화, 예를 들면 산 염화물, 예를 들면 아세틸 클로라이드를 사용하여 R⁴ 및(또는) R⁵가 카르복실산을 함유한 대응 화합물을 에스테르화시킴함으로써 제조할 수 있다.In another example of a interconversion reaction, the compound of formula (1) wherein R ⁴ and / or R ⁵ is substituted by an ester [CO ₂ Alk ² ], for example ethanoate, is an alcohol such as ethanol Acid halogenation, eg, acid chloride, for example, acetyl chloride, at elevated temperature, for example at reflux temperature, to esterify the corresponding compound in which R ⁴ and / or R ⁵ contains a carboxylic acid. Can be.

R⁴ 및(또는) R⁵가 카르복실산에 의해 치환된 일반식(1)의 화합물은 R⁴ 및(또는) R⁵가 포르밀기를 함유한 대응하는 화합물을 용매, 예를 들면 알콜, 예를 들면 t-부탄올 중에서 주변 온도에서 산화제, 예를 들면 과망간산칼륨으로 산화시킴으로써 제조할 수 있다.R ⁴ and (or) R ⁵ The compound of the general formula (1) substituted by a carboxylic acid R ⁴ and (or) R ⁵ is a solvent for the corresponding compounds containing a formyl group, for example an alcohol, e.g. For example, it can be prepared by oxidizing in t-butanol with an oxidizing agent such as potassium permanganate at ambient temperature.

또다른 상호 전환 반응에서, R⁴ 및(또는) R⁵가 아미노알킬기, 예를 들면 디메틸아미노메틸기에 의해 치환된 일반식(1)의 화합물은 환원제, 예를 들면 소듐 시아노보로히드리드 존재하에, 필요한 경우에 촉매, 예를 들면 에탄올성 HCl 존재하에 용매, 예를 들면 알콜, 예를 들면 메탄올 중에서 주변 온도에서 아민, 예를 들면 디메틸아민을 사용하여 R⁴ 및(또는) R⁵가 포르밀기를 함유한 대응하는 화합물을 환원적 아민화시킴으로써 제조할 수 있다.In another interconversion reaction, the compound of formula (1) wherein R ⁴ and / or R ⁵ is substituted by an aminoalkyl group, for example dimethylaminomethyl group, is present in the presence of a reducing agent, for example sodium cyanoborohydride. R ⁴ and / or R ⁵ formyl groups, if necessary, using an amine such as dimethylamine at ambient temperature in a solvent such as alcoholic HCl in the presence of a catalyst such as ethanol HCl It can be prepared by reductive amination of the corresponding compound containing.

상호 전환 반응의 또다른 예에서, R⁴ 및(또는) R⁵가 포르밀기로 치환된 일반식(1)의 화합물은 용매, 예를 들면 알콜, 예를 들면 에탄올 중에서 약 20 ℃ 내지 주변 온도에서 환원제, 예를 들면 붕수소화나트륨을 사용하여 R⁴ 및(또는) R⁵가 히드록시메틸기를 함유한 대응 알콜로 환원될 수 있다. 이어서 얻어진 알콜은 상기한 일반식(18)의 중간체의 알킬화를 위한 방법 및 시약을 사용하여 알킬 할로겐화물 또는 알킬 술폰산염과의 반응에 의해서 대응하는 유도체, 예를 들면 메톡시메틸로 전환될 수 있다.In another example of a interconversion reaction, the compound of formula (1) wherein R ⁴ and / or R ⁵ is substituted with a formyl group is selected from about 20 ° C. to ambient temperature in a solvent such as an alcohol such as ethanol Reducing agents such as sodium borohydride can be used to reduce R ⁴ and / or R ⁵ to the corresponding alcohols containing hydroxymethyl groups. The alcohol obtained can then be converted to the corresponding derivative, for example methoxymethyl, by reaction with an alkyl halide or alkyl sulfonate using methods and reagents for alkylation of the intermediates of formula (18) above. .

상호 전환 방법의 다른 예에서, R⁴ 및(또는) R⁵가 카르복스아미도(-CONHR¹¹) 또는 아미노카르보닐(-NHCOR¹¹)기를 함유한 일반식(1)의 화합물은 염기, 예를 들면 아민, 예를 들면 트리에틸아민 또는 N-메틸모르폴린 존재하에 용매, 예를 들면 디클로로메탄 또는 용매 혼합물, 예를 들면 테트라히드로푸란 및 디메틸포름아미드 중에서, 약 -20℃ 내지 실온도에서 카르바메이트, 예를 들면 이소부틸클로로포르메이트 또는 에틸클로로포르메이트와의 반응에 의해 R⁴ 및(또는) R⁵가 각각 -CO₂H 또는 -NH₂기를 함유하는 대응 화합물의 반응에 의해 제조할 수 있다.In another example of the interconversion process, the compound of formula (1) wherein R ⁴ and / or R ⁵ contains a carboxamido (-CONHR ¹¹ ) or aminocarbonyl (-NHCOR ¹¹ ) group is a base, for example Carba at about −20 ° C. to room temperature, for example in a solvent such as dichloromethane or a mixture of solvents such as tetrahydrofuran and dimethylformamide in the presence of an amine such as triethylamine or N-methylmorpholine By reaction with a mate, for example isobutylchloroformate or ethylchloroformate, R ⁴ and / or R ⁵ can be prepared by reaction of the corresponding compounds containing -CO ₂ H or -NH ₂ groups, respectively. have.

또다른 상호 전환 반응에서, R⁴ 및(또는) R^s가 -NHCONHR¹¹기에 의해 치환된 일반식(1)의 화합물은 R⁴ 및(또는) R⁵가 아미노(-NH₂)기에 의해 치환된 대응하는 화합물을 용매, 예를 들면 디클로로메탄 중에서, 주변 온도에서 이소시아네이트, 예를 들면 에틸이소시아네이트와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.In another interconversion reaction, the compound of formula (1) wherein R ⁴ and / or R ^s is substituted by the -NHCONHR ¹¹ group is substituted with R ⁴ and / or R ⁵ substituted by the amino (-NH ₂ ) group. The corresponding compound can be prepared by reacting with an isocyanate such as ethylisocyanate at ambient temperature in a solvent such as dichloromethane.

다른 상호 전환 반응에서 R⁷이 알킬기인 일반식(1)의 화합물은 염기, 예를 들면 리튬디이소프로필아미드 존재하에 용매, 예를 들면 테트라히드로푸란 중에서, 저온, 예를 들면 0℃에서 R⁷이 수소 원자인 일반식(1)의 화합물을 화합물 R⁷L(여기서, L은 이탈기임)와의 반응에 의해서 상호 전환시킴으로써 제조할 수 있다.Among the compounds of formula (1) of R ⁷ is an alkyl group In another interconversion reaction is, for the base, for example lithium diisopropylamide solvent in the amide is present, for example tetrahydrofuran, and a low temperature, for example from 0 ℃ R ⁷ The compound of General formula (1) which is this hydrogen atom can be manufactured by mutually converting by reaction with compound R <^7> L (where L is a leaving group).

R³이 OR⁹기(여기서, R⁹는 알킬, 알콕시알킬, 포르밀 또는 알카노일기임)인 일반식(1)의 화합물은 용매, 예를 들면 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란 중에서 염기, 예를 들면 트리에틸아민 또는 포타슘 t-부톡시드 존재하에 실온에서 R³가 -OH기인 일반식(1)의 화합물을 화합물 R⁹L(여기서, R⁹는 상기한 바와 같고 L은 상기한 바와 같은 이탈기임)과의 반응에 의해서 또다른 상호 전환 방법의 예에서 제조할 수 있다.Compounds of the general formula (1) wherein R ³ is an OR ⁹ group, wherein R ⁹ is an alkyl, alkoxyalkyl, formyl or alkanoyl group, are selected from the base, for example in a solvent such as dichloromethane or tetrahydrofuran. For example, a compound of formula (1) wherein R ³ is a -OH group at room temperature in the presence of triethylamine or potassium t-butoxide is replaced with compound R ⁹ L, wherein R ⁹ is as defined above and L is a leaving group as described above. By reaction with), it can be prepared in an example of another interconversion method.

다른 상호 전환 방법에서 R⁹가 카르복스아미도(-CONHR¹¹) 또는 티오카르복스아미도(-CSNHR¹¹)기인 일반식(1)의 화합물은 용매, 예를 들면 클로로포름 중에서 염기, 예를 들면 디이소프로필에틸아민 존재하에 주변 온도에서 R³가 히드록실기인 일반식(1)의 화합물을 이소시아네이트 R¹¹NCO 또는 이소티오시아네이트 R¹¹NCS와 반응시켜서 제조할 수 있다. 이소시아네이트 R¹¹NCO 및 이소티오시아네이트 R¹¹NCS는 공지 화합물이거나 또는 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있다.In another interconversion method, the compound of formula (1) wherein R ⁹ is a carboxamido (-CONHR ¹¹ ) or thiocarboxamido (-CSNHR ¹¹ ) group is selected from a base, such as di, in a solvent, for example chloroform. The compound of formula (1) wherein R ³ is a hydroxyl group at ambient temperature in the presence of isopropylethylamine can be prepared by reacting with isocyanate R ¹¹ NCO or isothiocyanate R ¹¹ NCS. Isocyanate R ¹¹ NCO and isothiocyanate R ¹¹ NCS are known compounds or can be prepared by conventional methods.

다른 예에서, R⁹가 CONR¹¹R¹²기인 일반식(1)의 화합물은 염기 예를 들면 수소화나트륨 존재하에 용매, 예를 들면 테트라히드로푸란 중에서 저온, 예를 들면 0℃에서 R⁹가 CONHR¹¹기인 일반식(1)의 화합물을 시약 R¹²L(여기서, L은 상기한 바와 같은 이탈기임)과 반응시켜서 제조할 수 있다.In another embodiment, the compound of formula (1) wherein R ⁹ is a CONR ¹¹ R ¹² group is a low temperature, eg 0 ° C., R ⁹ is CONHR ¹¹ in a solvent such as tetrahydrofuran in the presence of a base such as sodium hydride. due to the general formula (1) reagent R ¹² of a compound of L may be prepared by (wherein, L is a leaving group as described above) and reaction.

다른 예에서, R⁹가 -CSNR¹¹R¹²인 일반식(1)의 이소티오시아네이트는 무수 용매, 예를 들면 톨루엔 중에서 승온, 예를 들면 환류 온도에서 R⁹가 (-CONR¹¹R¹²)기인 일반식(1)의 화합물을 티아화제, 예를 들면 로에슨(Rawesson)시약과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.In another example, R ⁹ is -CSNR ¹¹ R ¹² of isothiocyanate is an anhydrous solvent, for example an elevated temperature in toluene, for example, R ⁹ at reflux (-CONR ¹¹ R ¹²⁾ of the formula (1) It is possible to prepare the compound of the general formula (1) by reacting with a thiathiating agent such as Rawesson reagent.

일반식(1)의 화합물의 N-옥사이드는 산, 예를 들면 아세트산 존재하에 승온, 예를 들면 약 70 ℃ 내지 80 ℃에서 산화제, 예를 들면 과산화수소를 사용하여 대응하는 질소 염기를 산화시키거나, 별법으로 용매, 예를 들면 디클로메탄 중에서 주변 온도에서 과산, 예를 들면 과아세트산으로 반응시켜서 제조할 수 있다.N-oxides of the compounds of formula (1) oxidize the corresponding nitrogen bases using an oxidizing agent such as hydrogen peroxide at elevated temperatures, for example from about 70 ° C. to 80 ° C., in the presence of an acid, for example acetic acid, Alternatively it can be prepared by reacting with a peric acid, for example peracetic acid, at ambient temperature in a solvent such as dichloromethane.

일반식(1)의 화합물의 염은 적합한 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들면 유기 용매, 예를 들면 에테르, 예를 들면 디에틸에테르 또는 알콜, 예를 들면 에탄올 중에서 통상적인 방법을 사용하여 일반식(1)의 화합물을 적합한 산 또는 염기와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.The salts of the compounds of formula (1) are formulated using conventional methods in a suitable solvent or solvent mixture, for example an organic solvent, for example ether, for example diethyl ether or an alcohol, for example ethanol. It can be prepared by reacting the compound of 1) with a suitable acid or base.

원하는 경우에 일반식(1)의 화합물의 특정한 이성질체를 얻기 위하여 이성질체를 분할하기 위한 임의의 적합한 통상적인 방법을 사용하여 대응하는 흔합물로부터 분할할 수 있다.If desired, any suitable conventional method for cleaving isomers to obtain specific isomers of the compound of formula (1) can be cleaved from the corresponding mixture.

따라서, 예를 들면 디아스테레오머성 유도체, 예를 들면 염은 일반식(1)의 에난티오머 혼합물, 예를 들면 라세미체, 및 적절한 키랄 화합물, 예를 들면 키랄 산 또는 염기의 혼합물의 반응에 의해서 제조될 수 있다. 적합한 키랄산은 예를 들면 타르타르산 및 다른 타르타르산염, 예를 들면 디벤조일타르트레이트 및 디톨루오일타르트레이트, 술폰산염, 예를 들면 캄포술포네이트, 만델산 및 다른 만델산 염 및 인산염, 예를 들면 1,1'-비나프탈렌-2,2'-디일 히드로겐 포스페이트이다. 이어서 디아스테레오머는 임의의 방법, 예를 들면 결정화에 의해 분리될 수 있으며 디아스테레오머가 염인 경우에는 예를 들면 산 또는 염기 처리에 의해 원하는 에난티오머를 회수할 수 있다.Thus, for example, diastereomeric derivatives, for example salts, may be used in the reaction of an enantiomeric mixture of formula (1), for example racemate, and a mixture of a suitable chiral compound, for example chiral acid or base. Can be prepared by Suitable chiral acids are, for example, tartaric acid and other tartarate salts, for example dibenzoyl tartrate and diployl tartrate, sulfonates, for example camphorsulfonate, mandelic acid and other mandelic acid salts and phosphates, for example 1 , 1'-binaphthalene-2,2'-diyl hydrogen phosphate. The diastereomer may then be separated by any method, for example crystallization, and when the diastereomer is a salt, the desired enantiomer can be recovered by, for example, acid or base treatment.

다른 분리 방법에서 일반식(1)의 라세미체는 예를 들면 하기 실시예에 기술된 바와 같은 키랄 고효율 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하여 분할할 수 있다.In other separation methods the racemates of formula (1) can be partitioned using, for example, chiral high efficiency liquid chromatography (HPLC) as described in the Examples below.

별법으로, 원하는 경우에 특별한 에난티오머는 상기 방법 중 한 방법의 키랄 중간체를 사용하여 얻을 수 있다. 따라서, 예를 들면 본 명세서에서 기술한 (+)-2-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-페닐에틸]벤즈[d]옥사졸(실시예 35 참조)의 제조를 위한 방법 및 키랄 중간체를 쉽게 적합하게 변형시켜 본 발명의 특정 에난티오머를 얻는다.Alternatively, if desired, particular enantiomers can be obtained using the chiral intermediate of one of the above methods. Thus, for example, (+)-2- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2-phenylethyl] benz [d] oxazole described herein (see Example 35) Processes for the preparation of and the chiral intermediates are readily suitably modified to obtain the particular enantiomers of the invention.

하기 실시예에서 본 발명을 설명한다.The invention is illustrated in the following examples.

하기의 약어가 사용되었다:The following abbreviations were used:

DMF 디메틸포름아미드DMF Dimethylformamide

THF 테트라히드로푸란THF tetrahydrofuran

DME 디메톡시에탄DME Dimethoxyethane

EtOAc 에틸아세테이트EtOAc ethyl acetate

Et₂O 디에틸에테르Et ₂ O diethyl ether

Et₃N 트리에틸아민Et ₃ N triethylamine

BuLi 부틸리튬BuLi Butyl Lithium

LDA 리튬디이소프로필아미드LDA Lithium Diisopropylamide

EtOH 에탄올EtOH Ethanol

RT 실온RT room temperature

달리 언급하지 않으면, 모든 ¹H nmr 스펙트럼은 300 MHz에서 얻은 것이다.Unless stated otherwise, all ¹ H nmr spectra were obtained at 300 MHz.

중간체 1Intermediate 1

3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤즈알데히드3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzaldehyde

무수 DMF 500 ml 중의 3-히드록시-4-메톡시벤즈알데히드 100 g(0.66 몰)과 시클로펜틸 브로마이드 98 g(0.66 몰)의 혼합물에 Cs₂CO₃ 214 g(0.66 몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 교반하고 이어서 시클로펜틸 브로마이드 98g(0.66 몰) 및 Cs₂CO₃ 214 g(0.66 몰)을 더 첨가하여 처리하였다. 실온에서 6시간 더 반응시킨 후, 혼합물을 여과하고 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 CH₂Cl₂ 300 ml에 용해시키고 10 % 수산화나트륨 용액 2 x 150 ml로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(황산마그네슘), 진공 중에서 농축시키고 150 ℃/10^-2 mbar에서 증류하여 무색 점성 오일로서 표제화합물 130 g을 얻었다. δH(CDCl₃) 1.5-2.0(8H, br m, CH ₂)₄), 3.87(3H, s, OMe), 4.80(1H, br m, OCHCH₂), 6.90(1H, d, J 8.7Hz, ArH ortho to OMe), 7.30-7.45(2H, m, 2xArH meta to OMe), 및 9.77(1H, s, ArCHO).To a mixture of 100 g (0.66 mol) of 3-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde and 98 g (0.66 mol) of cyclopentyl bromide in 500 ml of anhydrous DMF was added 214 g (0.66 mol) of Cs ₂ CO ₃ . The reaction mixture was stirred at rt for 16 h and then treated with further addition of 98 g (0.66 mole) of cyclopentyl bromide and 214 g (0.66 mole) of Cs ₂ CO ₃ . After 6 hours of further reaction at room temperature, the mixture was filtered and concentrated in vacuo. The residue was dissolved in 300 ml of CH ₂ Cl ₂ and washed with 2 × 150 ml of 10% sodium hydroxide solution. The organic layer was dried (magnesium sulfate), concentrated in vacuo and distilled at 150 ° C./10 ⁻² mbar to give 130 g of the title compound as a colorless viscous oil. δ H (CDCl ₃ ) 1.5-2.0 (8H, br m, C H ₂ ) ₄ ), 3.87 (3H, s, O M e), 4.80 (1H, br m, OC H CH ₂ ), 6.90 (1H, d , J 8.7 Hz, ArH ortho to OMe), 7.30-7.45 (2H, m, 2 × Ar H meta to OMe), and 9.77 (1H, s, ArC H O).

중간체 2Intermediate 2

a) (3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐) 페닐케톤a) (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) phenyl ketone

에테르-시클로헥산 33.5 ml(50 밀리몰) 중의 1.5 M 페닐리튬을 약 -55 ℃에서 THF 50 ml 중의 중간체 1 10.0 g(45.4 밀리몰)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온으로 한 다음, 방치하여 물 100 ml로 희석하고 디에틸에테르 3 x 50 ml로 추출하였다. 유기 추출물을 1 % 염산 수용액 70 ml, 염수 100 ml로 세척하고, 이어서 건조시키고(황산마그네슘), 진공 중에서 농축하여 백색 고체로서 1-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-페닐메탄올 13.4 g을 얻었다. 융점 82.5-83 ℃ ; δH(CDCl₃) 1.5-2.0(8H, br, m, (CH ₂)₄), 2.30(1H, br, s, OH), 3.77(3H, s, OMe), 4.68(1H, br, m, OCHCH₂) 5.77(1H, s, CHOH), 6.75-6.85(3H, m, ArH ortho to OMe+2xArH meta to OMe), 및 7.15-7.4(5H, m, C₆H₅); m/z 298(M^-20 %), 230(50), 151(30), 125(100), 124(33), 105(38), 및 92(22).1.5 M phenyllithium in 33.5 ml (50 mmol) of ether-cyclohexane was added dropwise to a solution of 10.0 g (45.4 mmol) of intermediate 1 in 50 ml of THF at about −55 ° C. The reaction mixture was allowed to come to room temperature overnight, then left to dilute with 100 ml of water and extracted with 3 x 50 ml of diethylether. The organic extract was washed with 70 ml of 1% aqueous hydrochloric acid solution and 100 ml brine, then dried (magnesium sulfate) and concentrated in vacuo to yield 1- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -1- as a white solid. 13.4 g of phenylmethanol were obtained. Melting point 82.5-83 ° C .; δ H (CDCl ₃ ) 1.5-2.0 (8H, br, m, (C H ₂ ) ₄ ), 2.30 (1H, br, s, O H ), 3.77 (3H, s, O M e), 4.68 (1H, br, m, OC H CH ₂ ) 5.77 (1H, s, C H OH), 6.75-6.85 (3H, m, Ar H ortho to OMe + 2xAr H meta to OMe), and 7.15-7.4 (5H, m, C ₆ H ₅ ); m / z 298 (M ^- 20%), 230 (50), 151 (30), 125 (100), 124 (33), 105 (38), and 92 (22).

상기에서 제조한 알콜 13.4 g(44.8 밀리몰)을 CH₂Cl₂ 150 ml 중에 용해시키고 과산화망간 22 g으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 과격하게 교반하고 이어서 과산화망간 20 g으로 더 처리하였다. 10시간 후에 과산화망간 20 g을 더 첨가하고 혼합물을 18시간 동안 교반하고 이어서 등록상표 셀라이트(Celite)^r을 통하여 여과하고 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 에탄올로부터 재결정화시켜서 백색 결정성 고체로서 표제화합물 11.27 g(2회 수확)을 얻었다. 융점 59-75 ℃ ; δH(CDCl₃)1.5-2.1(8H, br, m, (CH ₂)₄) 3.88(3H, s, OMe), 4.80(1H, brm, OCHCH₂), 6.83(1H, d, J 8.5Hz, ArH ortho to OMe), 및 7.25-7.8(7H, m, 2xArH meta to OMe+C₆ H ₅); m/z 296(M⁺ 11 %), 229(17), 228(95), 152(12), 151(100), 105(30), 77(21), 및 41(10).13.4 g (44.8 mmol) of the alcohol prepared above were dissolved in 150 ml of CH ₂ Cl ₂ and treated with 22 g of manganese peroxide. The reaction mixture was stirred vigorously for 18 hours at room temperature and then further treated with 20 g of manganese peroxide. After 10 hours further 20 g of manganese peroxide were added and the mixture was stirred for 18 hours, then filtered through Celite ^r and concentrated in vacuo. The residue was recrystallized from ethanol to give 11.27 g (2 harvests) of the title compound as a white crystalline solid. Melting point 59-75 ° C .; δ H (CDCl ₃ ) 1.5-2.1 (8H, br, m, (C H ₂ ) ₄ ) 3.88 (3H, s, OMe), 4.80 (1H, brm, OC H CH ₂ ), 6.83 (1H, d, J 8.5 Hz, Ar H ortho to OMe), and 7.25-7.8 (7H, m, 2 × Ar H meta to OMe + C ₆ H ₅ ); m / z 296 (M ⁺ 11%), 229 (17), 228 (95), 152 (12), 151 (100), 105 (30), 77 (21), and 41 (10).

b) (3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐) (2-메톡시페닐)케톤b) (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) (2-methoxyphenyl) ketone

중간체 4 1.35 g(5.0 밀리몰) 및 2-메톡시벤즈알데히드 0.68 g(5.0 밀리몰로부터 제조. 크로마토그래피 (SiO₂; EtOAc/헥산, 1:1)하여 백색 고체로서 표제화합물 1.43 g을 얻었다.1.35 g (5.0 mmol) of Intermediate 4 and 0.68 g (5.0 mmol) of 2-methoxybenzaldehyde were chromatographed (SiO ₂ ; EtOAc / hexanes, 1: 1) to give 1.43 g of the title compound as a white solid.

C₂₀OH₂₂O₄에 대한 원소 분석치(%);% Elemental analysis for C ₂₀ OH ₂₂ O ₄ ;

C H               C H

측정치 : 73.53 6.86Measured value: 73.53 6.86

이론치 : 73.60 6.79Theoretic: 73.60 6.79

m/z(El) 326(M^-, 28 %), 258(65), 241(82), 151(67), 138(32), 135(100), 및 121(45). m / z (El) 326 ( M -, 28%), 258 (65), 241 (82), 151 (67), 138 (32), 135 (100), and 121 (45).

중간체 3Intermediate 3

5-브로모-2-메톡시페놀5-bromo-2-methoxyphenol

CHCl₃ 250 ml 중의 5-브로모-2-메톡시벤즈알데히드 100 g(0.46 몰)의 용액을 빙냉조에서 냉각시키고 CHCl₃ 1000 ml 중의 3-클로로퍼옥시벤조산(50-60% 순도) 146 g(0.51 몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물의 온도를 실온으로 서서히 상승시키고 72시간 동안 교반하였다. 백색 고체를 여과해 내고 여액을 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 디에틸에테르 200 ml 중에 용해시키고 1M 아황산나트륨 용액 2 x200 ml로 세척하고 이어서 50% 포화 탄산수소나트륨 3 x 200 ml로 세척하였다. 에테르층을 10 % 수성 수산화나트륨 3 x 100ml로 세척하고, 합한 염기성 추출물을 진한 염산으로 산성화하고 디에틸에테르 3 x 100ml로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(황산마그네슘), 플로리실(florisil) 10 g으로 여과하고 감압하에서 용매를 제거하여 담갈색 고체로서 표제화합물 90 g을 얻었다.A solution of 100 g (0.46 mol) of 5-bromo-2-methoxybenzaldehyde in 250 ml of CHCl ₃ was cooled in an ice cold bath and 146 g of 3-chloroperoxybenzoic acid (50-60% purity) in 1000 ml of CHCl ₃ ( 0.51 mole) was added. The temperature of the reaction mixture was slowly raised to room temperature and stirred for 72 hours. The white solid was filtered off and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was dissolved in 200 ml of diethyl ether and washed with 2 x 200 ml of 1M sodium sulfite solution followed by 3 x 200 ml of 50% saturated sodium hydrogen carbonate. The ether layer was washed with 3 x 100 ml of 10% aqueous sodium hydroxide, and the combined basic extracts were acidified with concentrated hydrochloric acid and extracted with 3 x 100 ml of diethyl ether. The combined organic extracts were dried (magnesium sulfate), filtered through 10 g of florisil, and the solvent was removed under reduced pressure to obtain 90 g of the title compound as a light brown solid.

중간체 4Intermediate 4

4-브로모-2-시클로펜틸옥시아니솔4-bromo-2-cyclopentyloxyanisole

중간체 3 90 g을 DMF 300 ml 중에 용해시키고, Cs₂CO₃ 158 g(490 밀리몰), 및 시클로펜틸브로마이드 73 g(52.5 ml, 490 밀리몰)로 처리하였다. 하룻밤 교반한후, Cs₂CO₃ 35 g(107 밀리몰) 및 시클로펜틸브로마이드 12 ml(16.7 g, 112 밀리몰)을 더 첨가하고 2시간 동안 교반을 계속하였다. 이어서 시클로펜틸브로마이드 10 ml 및 Cs₂CO₃ 14 g을 더 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, DMF를 진공 중에서 증발시키고 잔류물을 물 200 ml로 희석하고 에틸에테르 3 x 100 ml로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 5% 수산화나트륨 용액 2 x 100 ml, 물 100 ml로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘) 진공 중에서 용매를 증발시켜서 붉은색 오일을 얻고, 이를 증류하여(140 ℃, 0.3 mbar) 무색 오일로서 표제화합물 101 g을 얻었다.90 g of intermediate 3 was dissolved in 300 ml of DMF and treated with 158 g (490 mmol) of Cs ₂ CO ₃ , and 73 g (52.5 ml, 490 mmol) of cyclopentylbromide. After stirring overnight, 35 g (107 mmol) of Cs ₂ CO ₃ and 12 ml (16.7 g, 112 mmol) of cyclopentylbromide were added and stirring continued for 2 hours. Then 10 ml of cyclopentylbromide and 14 g of Cs ₂ CO ₃ were further added. After stirring for 1 h, DMF was evaporated in vacuo and the residue was diluted with 200 ml of water and extracted with 3 × 100 ml of ethylether. The combined organic extracts were washed with 2 x 100 ml of 5% sodium hydroxide solution, 100 ml of water, dried (magnesium sulfate) and the solvent was evaporated in vacuo to give a red oil which was distilled off (140 ° C., 0.3 mbar) to give a colorless 101 g of the title compound was obtained as an oil.

C₁₂H₁₅BrO₂에 대한 원소분석치(%):Elemental Analysis for C ₁₂ H ₁₅ BrO ₂ (%):

C H              C H

측정치 : 53.11 5.53Measured value: 53.11 5.53

이론치 : 53.15 5.58Theoretic: 53.15 5.58

중간체 5Intermediate 5

a) (3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)(4-피리딜)케톤a) (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) (4-pyridyl) ketone

헥산 중의 1.45M n-BuLi 19.6 ml(28.4 밀리몰)을 -70 ℃에서 THF 50 ml 중의 중간체 4 7.0 g(25.8 밀리몰)의 용액에 적가하였다. 0.25시간 동안 교반한 후, THF 15 ml 중의 4-시아노피리딘 3.08 g(29.7 밀리몰)의 용액을 첨가하고, -70 ℃에서 0.75시간 동안 유지시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 -10 ℃로 온도를 상승시키고 10% 염산 수용액 60 ml로 켄칭하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 교반하고, 10% 수산화나트륨 용액 70 ml로 염기성화하고 디에틸에테르 3 x 70 ml로 추출하였다. 추출물을 염수 100 ml로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (SiO₂; EtOAC/헥산, 4:1)하여 백색 분말로서 표제 화합물 6.34 g을 얻었다. δ_H(CDCl₃) 1.5-1.9(8H, br m, (CH ₂)₄), 3.90(3H, s, OMe), 4.82(1H, br m, OCHCH₂), 6.84(1H, d, J 8.4Hz, ArH. ortho to OMe) 7.29(1H, dd, J 8.4, 2.0Hz, ArH. para to 시클로펜틸옥시), 7.4-7.55(3H, m, ArH. ortho to 시클로펜틸옥시 + 피리딘 H ₃, H ₅) 및 8.73(2H, dd, J 4.4HZ, 1.5HZ, 피리딘 H ₂, H ₆).19.6 ml (28.4 mmol) of 1.45 M n-BuLi in hexanes were added dropwise to a solution of 7.0 g (25.8 mmol) of Intermediate 4 in 50 ml of THF at −70 ° C. After stirring for 0.25 hours, a solution of 3.08 g (29.7 mmol) of 4-cyanopyridine in 15 ml of THF was added and maintained at -70 ° C for 0.75 hours. The reaction mixture was then raised to −10 ° C. and quenched with 60 ml of 10% aqueous hydrochloric acid solution. The mixture was stirred for 0.5 h, basified with 70 ml of 10% sodium hydroxide solution and extracted with 3 x 70 ml of diethylether. The extract was washed with 100 ml brine, dried (magnesium sulfate) and concentrated in vacuo. The residue was chromatographed (SiO ₂ ; EtOAC / hexanes, 4: 1) to give 6.34 g of the title compound as a white powder. δ _H (CDCl ₃ ) 1.5-1.9 (8H, br m, (C H ₂ ) ₄ ), 3.90 (3H, s, O M e), 4.82 (1H, br m, OC H CH ₂ ), 6.84 (1H , d, J 8.4 Hz, Ar H. ortho to OMe) 7.29 (1H, dd, J 8.4, 2.0 Hz, Ar H. para to cyclopentyloxy), 7.4-7.55 (3H, m, Ar H. ortho to cyclo Pentyloxy + pyridine H ₃ , H ₅ ) and 8.73 (2H, dd, J 4.4HZ, 1.5HZ, pyridine H ₂ , H ₆ ).

b) (3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)(4-메틸페닐)케톤b) (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) (4-methylphenyl) ketone

중간체 4 2.71 g(10 밀리몰) 및 4-메틸벤조니트릴 1.17 g(10 밀리몰)로부터 제조. 크로마토그래피 (SiO₂, Et₂O/헥산, 1:1)하여 백색 고체로서 표제화합물 1.80 g을 얻었다. δ_H(80MHz; CDCl₃) 1.5-2.1(8H, br m, (CH ₂)₄), 2.44(3H, s, ArMe), 3.92(3H, s, OMe), 4.83(1H, br m, OCH), 6.87(1H, d, J 8.3Hz, ArH. ortho to OMe), 7.27(2H, d, J 8.0Hz, ArH. ortho to OMe), 7.36(1H, dd, J 8.3, 2.0Hz, ArH. para to 시클로펜틸옥시), 7.43(1H, d, J 2.0Hz, ArH. ortho to 시클로펜틸옥시), 및 7.68(2H, ca d, J 8.0Hz, ArH. meta to Me).Prepared from 2.71 g (10 mmol) of Intermediate 4 and 1.17 g (10 mmol) of 4-methylbenzonitrile. Chromatography (SiO ₂ , Et ₂ O / hexane, 1: 1) gave 1.80 g of the title compound as a white solid. δ _H (80 MHz; CDCl ₃ ) 1.5-2.1 (8H, br m, (C H ₂ ) ₄ ), 2.44 (3H, s, Ar M e), 3.92 (3H, s, O M e), 4.83 (1H , br m, OC H ), 6.87 (1H, d, J 8.3 Hz, Ar H. ortho to OMe), 7.27 (2H, d, J 8.0 Hz, Ar H. ortho to OMe), 7.36 (1H, dd, J 8.3, 2.0 Hz, Ar H. para to cyclopentyloxy), 7.43 (1H, d, J 2.0 Hz, Ar H. ortho to cyclopentyloxy), and 7.68 (2H, ca d, J 8.0 Hz, Ar H meta to Me).

c) (3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐) (4-메톡시페닐)케톤c) (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) (4-methoxyphenyl) ketone

중간체 35 2.17 g(10.0 밀리몰) 및 4-브로모아니솔 1.82 g(10.0 밀리몰)로부터 제조. 크로마토그래피 (SiO₂, EtOAC/헥산, 1:1)하여 백색 고체로서 표제화합물 2.88 g을 얻었다 ; δ_H(80MHz; CDCl₃) 1.45-2.05(8H, br m, (CH ₂)₄), 3.90(3H, s, OMe), 3.94(3H, s, OMe), 4.83(1H, br m, OCH), 6.90(1H, d, J 8.5Hz, ArH. meta to 시클로펜틸옥시), 6.94(2H, ca d, J ca. 8.3Hz, ArH. meta to OMe), 7.35(1H, dd, J 8.5, 2.0Hz, ArH. para to OMe), 7.40(1H, d, J 2.0Hz, ArH. ortho to 시클로펜틸옥시), 및 7.80(2H, ca. d, J 8.3Hz, ArH. ortho to OMe), m/z(El) 326(M⁺, 35 %), 259(35), 258(97), 227(40), 151(80), 135(100), 72(22), 및 41(28).Prepared from 2.17 g (10.0 mmol) of Intermediate 35 and 1.82 g (10.0 mmol) of 4-bromoanisole. Chromatography (SiO ₂ , EtOAC / hexanes, 1: 1) afforded 2.88 g of the title compound as a white solid; δ _H (80 MHz; CDCl ₃ ) 1.45-2.05 (8H, br m, (C H ₂ ) ₄ ), 3.90 (3H, s, O M e), 3.94 (3H, s, O M e), 4.83 (1H , br m, OC H ), 6.90 (1H, d, J 8.5 Hz, Ar H. meta to cyclopentyloxy), 6.94 (2H, ca d, J ca. 8.3 Hz, Ar H. meta to OMe), 7.35 (1H, dd, J 8.5, 2.0 Hz, Ar H. para to OMe), 7.40 (1H, d, J 2.0 Hz, Ar H. ortho to cyclopentyloxy), and 7.80 (2H, ca. d, J 8.3 Hz, Ar H. ortho to OMe), m / z (El) 326 (M ⁺ , 35%), 259 (35), 258 (97), 227 (40), 151 (80), 135 (100), 72 (22), and 41 (28).

d) (3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)(3-메톡시페닐)케톤d) (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) (3-methoxyphenyl) ketone

중간체 34 2.17 g(10 밀리몰) 및 3-브로모아니솔 1.82 g(10 밀리몰)로부터 제조. 크로마토그래피 (SiO₂; EtOAC/헥산, 1:1)하여 백색 고체로서 표제화합물 2.87 g을 얻었다 ;Prepared from 2.17 g (10 mmol) of intermediate 34 and 1.82 g (10 mmol) of 3-bromoanisole. Chromatography (SiO ₂ ; EtOAC / hexanes, 1: 1) afforded 2.87 g of the title compound as a white solid;

C₂₀H₂₂O₄에 대한 원소 분석치(%);% Elemental analysis for C ₂₀ H ₂₂ O ₄ ;

C N              C N

측정치 : 73.60 6.73Measured value: 73.60 6.73

이론치 : 73.60 6.79Theoretic: 73.60 6.79

m/z(El) 327(M⁺+1,15 %), 326(M⁺+67), 259(42), 258(98), 241(16), 227(18), 152(20), 151(100), 135(40), 및 83(17). m / z (El) 327 (M ^{+ +} 1,15%), 326 (M ⁺ +67), 259 (42), 258 (98), 241 (16), 227 (18), 152 (20), 151 (100), 135 (40), and 83 (17).

중간체 6Intermediate 6

4-[1-(3-히드록시-4-메톡시페닐)-2-(4-피리딜)에테닐]피리딘의 (E) 및 (Z) 이성질체(E) and (Z) isomers of 4- [1- (3-hydroxy-4-methoxyphenyl) -2- (4-pyridyl) ethenyl] pyridine

4-톨루엔술폰산 0.88 g (4.6 밀리몰)을 함유한 톨루엔 120 ml 중의 실시예 2의 알콜 0.72 g(1.85 밀리몰)의 용액을 딘-스타크(Dean Stark) 기구 중에서 가열하여 18시간 동안 환류시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 10% 수산화나트륨 수용액으로 처리하고, 이어서 진한 염산으로 pH 7로 맞추었다. 혼합물을 CH₂Cl₂ 3 x 40 ml로 추출하고, 추출물을 포화 탄산수소나트륨 100 ml로 세척하고, 10% 탄산나트륨 2 x 60 ml로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 진공 중에서 농축하여 황색 발포체로서 표제화합물 0.4 g을 얻었다; δ_H(CDCl₃)(주 이성질체) 3.88(3H, s, OMe), 6.6-6.9(6H, m, ArH. ortho to OMe+2xArH meta to OMe + C=C_H + 피리딘 H ₃, H ₅), 7.08(2H, dd, J 4.6, 1.6HZ, 피리딘 H ₃, H ₅), 8.30(2H, dd, J 4.5, 1.6Hz, 피리딘 H ₂, H ₆), 및 8.51(2H, dd, J 4.4, 1.6Hz, 피리딘 H ₂, H ₆), [부 이성질체는 δ3.90(3H, s, OMe에서 신호를 나타냄].A solution of 0.72 g (1.85 mmol) of the alcohol of Example 2 in 120 ml of toluene containing 0.88 g (4.6 mmol) of 4-toluenesulfonic acid was heated to reflux for 18 hours in a Dean Stark apparatus. The cooled reaction mixture was treated with 10% aqueous sodium hydroxide solution and then adjusted to pH 7 with concentrated hydrochloric acid. The mixture is extracted with 3 x 40 ml of CH ₂ Cl ₂ and the extract is washed with 100 ml of saturated sodium hydrogen carbonate, washed with 2 x 60 ml of 10% sodium carbonate, dried (MgSO ₄ ) and concentrated in vacuo to a yellow foam. 0.4 g of the title compound were obtained; δ _H (CDCl ₃ ) (main isomer) 3.88 (3H, s, O M e), 6.6-6.9 (6H, m, Ar H. ortho to OMe + 2xAr H meta to OMe + C = C _H + pyridine H ₃ , H ₅ ), 7.08 (2H, dd, J 4.6, 1.6HZ, pyridine H ₃ , H ₅ ), 8.30 (2H, dd, J 4.5, 1.6 Hz, pyridine H ₂ , H ₆ ), and 8.51 (2H, dd, J 4.4, 1.6 Hz, pyridine H ₂ , H ₆ ), [subisomers signal at δ 3.90 (3H, s, O M e).

중간체 7Intermediate 7

a) 4-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-페닐에테닐]피리딘의 (E) 및 (Z) 이성질체a) (E) and (Z) isomers of 4- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2-phenylethenyl] pyridine

실시예 1a의 알콜 3.13 g(8.05 밀리몰)을 4-톨루엔술폰산 일수화물 1.91 g(10.05 밀리몰)을 함유한 톨루엔 70 ml 중에 용해시키고 혼합물을 가열하여 1시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 10% 수산화나트륨 수용액 100 ml에 붓고 5분간 교반하였다. 혼합물을 Et₂O 3 x 70 ml로 추출하고 유기 추출물을 물 80 ml, 및 염수 80 ml로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 진공 중에서 농축시켜서 담황색 점성 오일 3.0 g을 얻었다. δ_H(CDCl₃) 1.5-2.1(8H, br m, (CH ₂)₄), 3.82(major) 및 3.84 (minor)(3H, s, OMe), 4.8(1H, br m, OCHCH₂), 6.6-7.4(11H, m, ArH. ortho to OMe + 2xArH. meta to OMe + C₆ H ₅+피리딘 H ₃, H ₅), 및 8.2 - 8.35(2H, m, 피리딘 H ₂, H ₆); m/z 372(M⁺ + 1, 12 %), 371(M⁺, 40), 304(21), 303(100), 302(72) 및 274(22).3.13 g (8.05 mmol) of the alcohol of Example 1a was dissolved in 70 ml of toluene containing 1.91 g (10.05 mmol) of 4-toluenesulfonic acid monohydrate and the mixture was heated to reflux for 1 hour. The reaction mixture was poured into 100 ml of 10% aqueous sodium hydroxide solution and stirred for 5 minutes. The mixture was extracted with 3 x 70 ml of Et ₂ O and the organic extract was washed with 80 ml of water and 80 ml of brine, dried (MgSO ₄ ) and concentrated in vacuo to give 3.0 g of a pale yellow viscous oil. δ _H (CDCl ₃ ) 1.5-2.1 (8H, br m, (C H ₂ ) ₄ ), 3.82 (major) and 3.84 (minor) (3H, s, O M e), 4.8 (1H, br m, OC H CH ₂ ), 6.6-7.4 (11H, m, Ar H. ortho to OMe + 2xAr H. meta to OMe + C ₆ H ₅ + pyridine H ₃ , H ₅ ), and 8.2-8.35 (2H, m, pyridine H ₂ , H ₆ ); m / z 372 (M ⁺ + 1, 12%), 371 (M ⁺ , 40), 304 (21), 303 (100), 302 (72) and 274 (22).

하기 화합물들은 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.The following compounds were prepared using a similar method.

b) 2-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-페닐에테닐]피라진의 (E) 및 (Z) 이성질체b) (E) and (Z) isomers of 2- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2-phenylethenyl] pyrazine

실시예 1b의 알콜 570 mg(1.5 밀리몰) 및 4-톨루엔술폰산 약 20 mg으로부터 제조. 제조 완료 후, 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하여 크로마토그래피 (SiO₂; Et₂O)하여 무색 오일로서 표제화합물 520 mg을 얻었다. δ_H(CDCl₃) 1.5-2.0(8H, br m, (CH ₂)₄), 3.84 및 3.86(3H, s, OMe), 4.58 및 4.72(1H, br m, OCH), 6.65-7.5(9H, m, C₆ H ₅+C=CH+ArH. ortho to OMe+2xArH. meta to OMe), 7.90 및 8.04(1H, d, J 1.5Hz, 피라진 H ₃), 8.18 및 8.21(1H, d, J 2.5Hz, 피라진 H ₆), 및 8.45 및 8.48(1H, m, 피라진 H ₅).Prepared from 570 mg (1.5 mmol) of alcohol of Example 1b and about 20 mg of 4-toluenesulfonic acid. After completion of the preparation, the reaction mixture was concentrated in vacuo and chromatographed (SiO ₂ ; Et ₂ O) to give 520 mg of the title compound as a colorless oil. δ _H (CDCl ₃ ) 1.5-2.0 (8H, br m, (C H ₂ ) ₄ ), 3.84 and 3.86 (3H, s, O M e), 4.58 and 4.72 (1H, br m, OC H ), 6.65 -7.5 (9H, m, C ₆ H ₅ + C = C H + Ar H. ortho to OMe + 2xAr H. meta to OMe), 7.90 and 8.04 (1H, d, J 1.5 Hz, pyrazine H ₃ ), 8.18 And 8.21 (1H, d, J 2.5 Hz, pyrazine H ₆ ), and 8.45 and 8.48 (1H, m, pyrazine H ₅ ).

c) 3-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-페닐에테닐]-2-메톡시피라진의 (E) 및 (Z) 이성질체c) (E) and (Z) isomers of 3- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2-phenylethenyl] -2-methoxypyrazine

실시예 7a의 화합물 2.94 g(7.0 밀리몰) 및 4-톨루엔술폰산 약 20 mg으로부터 중간체 7b를 제조한 것과 같이하여 황색 오일로서 표제화합물 2.67 g을 얻었다. δ_H(CDCl₃) 1.5-2.0(8H, br m, (CH ₂)₄), 3.80, 3.81, 3.83, 3.86(2 x3H, s, 2 x OMe), 4.50, 4.70(1H, br m, OCH), 6.60-7.5(9H, m, C₆ H ₅ + C = CH + ArH. ortho to OMe + 2 x ArH. meta to OMe) 및 7.7-7.95(2H, m, 피라진 H ₅, H ₆).Intermediate 7b was prepared from 2.94 g (7.0 mmol) of the compound of Example 7a and about 20 mg of 4-toluenesulfonic acid to yield 2.67 g of the title compound as a yellow oil. δ _H (CDCl ₃ ) 1.5-2.0 (8H, br m, (C H ₂ ) ₄ ), 3.80, 3.81, 3.83, 3.86 (2 x 3 H, s, 2 x O M e), 4.50, 4.70 (1 H, br m, OC H ), 6.60-7.5 (9H, m, C ₆ H ₅ + C = C H + Ar H. ortho to OMe + 2 x Ar H. meta to OMe) and 7.7-7.95 (2H, m, pyrazine H ₅ , H ₆ ).

d) (i) (E) 4-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-페닐에테닐]-3,5-디클로로피리딘d) (i) (E) 4- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2-phenylethenyl] -3,5-dichloropyridine

(ii) (Z) 4-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-페닐에테닐]-3,5-디클로로피리딘(ii) (Z) 4- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2-phenylethenyl] -3,5-dichloropyridine

실시예 1c의 화합물 1.60 g(3.58 밀리몰) 및 4-톨루엔술폰산 0.85 g으로부터 제조. 크로마토그래피 정제(SiO₂; CH₂Cl₂)하여 i) 회백색 고체로서 (E) 표제화합물 960 mg[융점 138.5-140 ℃, δ_H(CDCl₃) 1.5-2.0(8H, br m, (CH ₂)₄), 3.88(3H, s, OMe), 4.72(1H, br m, OCH), 6.59(1H, s, C=CH), 6.85(1H, d, J 8.4Hz, ArH. ortho to OMe), 6.90(1H, d, J 2.0Hz, ArH. ortho to 시클로펜틸옥시), 6.95(1H, dd, J 8.4, 2.0Hz, ArH. para to 시클로펜틸옥시), 7.0-7.1(2H, m, H ₂, H ₆ of C₆H₅), 7.15-7.3(3H, m, H ₃, H ₄, H ₅ of C₆H₅), 및 8.35(2H, s, 피리딘 H ₂, H ₆).] 및 ii) 회백색 고체로서 (Z) 표제화합물 240 mg[융점 155-156.6 ℃, δ_H(CDCl₃) 1.4-1.81(8H, br m, (CH ₂)₄), 3.80(3H, s, OME), 4.42(1H, br m OCH), 6.52(1H, d, J. 2.0 OHz, m ArH. ortho to 시클로펜틸옥시), 6.56(1H, s, C=CH), 6.57(1H, dd, J 8.4, 2.0Hz, ArH. ortho to 시클로펜틸옥시), 6.68(1H, d, J 8.4Hz, ArH. ortho to OMe), 7.3-7.45(5H, m, C₆ H ₅), 및 8.37(2H, s, 피리딘 H ₂, H ₆).]을 얻었다.Prepared from 1.60 g (3.58 mmol) of the compound of Example 1c and 0.85 g of 4-toluenesulfonic acid. Chromatographic purification (SiO ₂ ; CH ₂ Cl ₂ ) i) as off-white solid (E) 960 mg of the title compound [melting point 138.5-140 ° C., δ _H (CDCl ₃ ) 1.5-2.0 (8H, br m, (C H ₂ ) ₄ ), 3.88 (3H, s, O M e), 4.72 (1H, br m, OC H ), 6.59 (1H, s, C = CH), 6.85 (1H, d, J 8.4 Hz, Ar H ortho to OMe), 6.90 (1H, d, J 2.0 Hz, Ar H. ortho to cyclopentyloxy), 6.95 (1H, dd, J 8.4, 2.0 Hz, Ar H. para to cyclopentyloxy), 7.0- 7.1 (2H, m, H ₂ , H ₆ of C ₆ H ₅ ), 7.15-7.3 (3H, m, H ₃ , H ₄ , H ₅ of C ₆ H ₅ ), and 8.35 (2H, s, pyridine H ₂ , H ₆ ).] And ii) 240 mg of the title compound (Z) as an off-white solid (melting point 155-156.6 ° C., δ _H (CDCl ₃ ) 1.4-1.81 (8H, br m, (C H ₂ ) ₄ ), 3.80 (3H, s, O M E), 4.42 (1 H, br m OC H ), 6.52 (1H, d, J. 2.0 O Hz, m Ar H. ortho to cyclopentyloxy), 6.56 (1H, s, C = C H ), 6.57 (1H, dd, J 8.4, 2.0 Hz, Ar H. ortho to cyclopentyloxy), 6.68 (1H, d, J 8.4 Hz, Ar H. ortho to OMe), 7.3-7.45 (5H , m, C ₆ H ₅ ), and 8.37 (2H, s, pyridine H ₂ , H ₆ ).].

e) 3-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-페닐에테닐]피리다진의 (E) 및 (Z) 이성질체e) (E) and (Z) isomers of 3- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2-phenylethenyl] pyridazine

실시예 7b의 화합물 4.0 g으로부터 제조. 크로마토그래피(SiO₂; Et₂O) 정제하여 담황색 고체로서 표제화합물 2.07 g을 얻었다.Prepared from 4.0 g of the compound of Example 7b. Chromatography (SiO ₂ ; Et ₂ O) was purified to yield 2.07 g of the title compound as a pale yellow solid.

C₂₄H₂₄N₂O₂에 대한 원소 분석치(%);% Elemental analysis for C ₂₄ H ₂₄ N ₂ O ₂ ;

C H N              C H N

측정치 : 77.59 6.49 7.24Measured value: 77.59 6.49 7.24

이론치 : 77.39 6.50 7.52Theoretic: 77.39 6.50 7.52

δ_H(CDCl₃) 1.5-1.9(8H. br m, (CH ₂)₄), 3.88, 3.90(3H, s, OMe), 4.58, 4.70(1H, brm, OCH), 6.6-7.5(11H, m, C₆ H ₅+C₆ H ₃+C=CH + 피리다진 H ₄, H ₅₊), 및 8.85-8.90(1H, m, 피리다진 H ₆) (¹Hnmr 은 3:2 E/Z 비를 나타냄); m/z (ESI)396(M ⁺+1+Na, 57 %), 395(M ⁺+Na, 100), 374(66), 373(78) 및 305(16).δ _H (CDCl ₃ ) 1.5-1.9 (8H. br m, (C H ₂ ) ₄ ), 3.88, 3.90 (3H, s, O M e), 4.58, 4.70 (1H, brm, OC H ), 6.6- 7.5 (11H, m, C ₆ H ₅ + C ₆ H ₃ + C = CH + pyridazine H ₄ , H ₅₊ ), and 8.85-8.90 (1H, m, pyridazine H ₆ ) ( ¹ Hnmr is 3: 2 E / Z ratio); m / z (ESI) 396 ( M + + 1 + Na, 57%), 395 (M + + Na, 100), 374 (66), 373 (78) , and 305 (16).

f) 2-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-페닐에테닐]-4-메틸피리딘의 (E) 및 (Z) 이성질체f) (E) and (Z) isomers of 2- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2-phenylethenyl] -4-methylpyridine

실시예 7C의 화합물 1.15 g(2.85 밀리몰)로부터 제조. 크로마토그래피(SiO₂;EtOAc) 정제하여 담황색 고체로서 표제화합물 1.2 g을 얻었다 ; δ_H(CDCl₃) 1.4-1.9(8H, br m, (CH ₂)₄), 2.04(major), 2.09(minor) (3H, 피리딘 Me), 3.85(major), 3.88(minor)(3H, s, OMe), 4.58(minor, 4.72(major) (1H, br m, OCH), 6.4-7.5 (11H, m, C₆ H ₅+C₆ H ₃+피리딘 H ₃, H ₅₊ C=CH), 8.5-8.55 (1H, m, 피리딘 H6). ¹Hn.m.r은 2:1 E/Z 비를 나타냄.Prepared from 1.15 g (2.85 mmol) of the compound of Example 7C. Chromatography (SiO ₂ ; EtOAc) gave 1.2 g of the title compound as a pale yellow solid; δ _H (CDCl ₃ ) 1.4-1.9 (8H, br m, (C H ₂ ) ₄ ), 2.04 (major), 2.09 (minor) (3H, pyridine M e), 3.85 (major), 3.88 (minor) ( 3H, s, O M e), 4.58 (minor, 4.72 (major) (1H, br m, OC H ), 6.4-7.5 (11H, m, C ₆ H ₅ + C ₆ H ₃ + pyridine H ₃ , H ₅₊ C═C H ), 8.5-8.55 (1H, m, pyridine H 6) ¹ Hn.mr shows a 2: 1 E / Z ratio.

g) 4-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-페닐에테닐]피리미딘의 (E) 및 (Z) 이성질체g) (E) and (Z) isomers of 4- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2-phenylethenyl] pyrimidine

실시예 7d의 화합물 2.55 g으로부터 제조. 크로마토그래피 (SiO₂; Et₂O) 정제하여 담황색 발포체로서 표제화합물 1.20 g을 얻었다 ; δ_H(CDCl₃) 1.5-2.0(8H, brm, (CH ₂)₄), 3.88, 3.90(3H, S, OMe), 4.60, 4.70(1H, br m, OCH), 6.44, 6.64(1H, d, J 5.2Hz, 피리미딘 H5), 6.65-7.0(3H, m, C₆ H ₃), 7.2-7.45(6H, m, C₆ H ₅+C=CH), 8.26, 8.32(1H, d, J 5.2Hz, 피리미딘 H ₆), 및 9.10, 9.12(1H, ca s, 피리미딘 H ₂).Prepared from 2.55 g of compound of Example 7d. Purification by chromatography (SiO ₂ ; Et ₂ O) afforded 1.20 g of the title compound as a pale yellow foam; δ _H (CDCl ₃ ) 1.5-2.0 (8H, brm, (C H ₂ ) ₄ ), 3.88, 3.90 (3H, S, O M e), 4.60, 4.70 (1H, br m, OC H ), 6.44, 6.64 (1H, d, J 5.2 Hz, pyrimidine H 5), 6.65-7.0 (3H, m, C ₆ H ₃ ), 7.2-7.45 (6H, m, C ₆ H ₅ + C = C H ), 8.26 , 8.32 (1H, d, J 5.2 Hz, pyrimidine H ₆ ), and 9.10, 9.12 (1H, ca s, pyrimidine H ₂ ).

h) 4-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-(3-메톡시페닐)에테닐]피리딘의 (E) 및 (Z) 이성질체h) (E) and (Z) isomers of 4- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2- (3-methoxyphenyl) ethenyl] pyridine

실시예 2b의 화합물로부터 제조. 크로마토그래피 (SiO₂; EtOAc) 정제하여 황색 오일로서 표제화합물 0.90 g을 얻었다.Prepared from the compound of Example 2b. Chromatography (SiO ₂ ; EtOAc) afforded 0.90 g of the title compound as a yellow oil.

i) 4-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-(2-메톡시페닐)에테닐]피리딘의 (E) 및 (Z) 이성질체i) (E) and (Z) isomers of 4- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2- (2-methoxyphenyl) ethenyl] pyridine

실시예 2c의 화합물로부터 제조. 크로마토그래피 (SiO₂; EtOAc) 정제하여 황색 오일로서 표제화합물 0.75 g을 얻었다.Prepared from the compound of Example 2c. Chromatography (SiO ₂ ; EtOAc) afforded 0.75 g of the title compound as a yellow oil.

중간체 8Intermediate 8

4-[1-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-(4-피리딜)에테닐]피리딘의 (E) 및 (Z) 이성질체(E) and (Z) isomers of 4- [1- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2- (4-pyridyl) ethenyl] pyridine

DMF 20 ml 중의 중간체 6 0.48 g(1.58 밀리몰), Cs₂CO₃ 0.56 g(1.73 밀리몰) 및 시클로펜틸 브로마이드 0.26 g(1.743 밀리몰)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. Cs₂CO₃ 0.20 g(0.61 밀리몰) 및 시클로펜틸 브로마이드 0.28 g(1.86 밀리몰)을 더 첨가하고, 혼합물을 진공 중에서 1.5시간 교반하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (SiO₂; EtOAC/CH₃OH/Et₃N, 100:1:0.4) 정제하여 백색 고체로서 표제화합물 0.42 g을 얻었다. 융점 136-138 ℃(시클로헥산) ; δ_H(CDCl₃)1.5-2.0(8H, br m, (CH ₂)₄), 3.84(3H, s, OMe), 4.65(1H, br m, OCHCH₂), 6.7-6.9(6H, m, ArH. ortho to OMe+2xArH. meta to OMe+C=CH + 피리딘 H ₃, H ₅), 7.08(2H, dd, J 4.5, 1.5HZ, 피리딘 피리딘 H ₃', H ₅'), 8.32(2H, dm. J 5.0HZ 피리딘 H ₂, H ₆), 및 8.55(2H, dd, J 4.5, 1.5Hz, 피리딘 H ₂', H ₆'); m/z 372(M⁺ 28%), 305(37), 304(100), 303(95), 275(18), 및 41(18)A mixture of 0.48 g (1.58 mmol) of intermediate 6, 0.56 g (1.73 mmol) of Cs ₂ CO ₃ and 0.26 g (1.743 mmol) of cyclopentyl bromide in 20 ml of DMF was stirred overnight at room temperature. 0.20 g (0.61 mmol) of Cs ₂ CO ₃ and 0.28 g (1.86 mmol) of cyclopentyl bromide were further added, and the mixture was concentrated by stirring in vacuo for 1.5 hours. The residue was purified by chromatography (SiO ₂ ; EtOAC / CH ₃ OH / Et ₃ N, 100: 1: 0.4) to afford 0.42 g of the title compound as a white solid. Melting point 136-138 ° C. (cyclohexane); δ _H (CDCl ₃ ) 1.5-2.0 (8H, br m, (C H ₂ ) ₄ ), 3.84 (3H, s, O M e), 4.65 (1H, br m, OC H CH ₂ ), 6.7-6.9 (6H, m, Ar H. ortho to OMe + 2xAr H. meta to OMe + C = CH + pyridine H ₃ , H ₅ ), 7.08 (2H, dd, J 4.5, 1.5HZ, pyridine pyridine H ₃ ', H ₅ '), 8.32 (2H, dm. J 5.0HZ pyridine H ₂ , H ₆ ), and 8.55 (2H, dd, J 4.5, 1.5 Hz, pyridine H ₂ ', H ₆ '); m / z 372 (M ⁺ 28%), 305 (37), 304 (100), 303 (95), 275 (18), and 41 (18)

중간체 9Intermediate 9

1-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-페닐에텐1- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -1-phenylethene

질소 대기하에서 THF 500 ml 중의 메틸페닐포스포늄브로마이드 53.6 g(0.15 몰)의 냉각(0 ℃) 현탁액에 헥산 중의 1.6M n-BuLi 94 ml(0.15 몰)을 적가하고, 반응 혼합물을 0 ℃에서 1시간 교반하였다. THF 100 ml 중의 중간체 2 29.6 g(0.1 몰)의 용액을 적가하고, 교반한 반응 혼합물을 3시간 동안 실온으로 온도를 상승시켰다. 혼합물을 10% NH₄Cl 용액 600 ml에 붓고 CH₂Cl₂ (2 x 500 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(MgSO₄), 여과하고 진공 중에서 농축하였다. 잔류 슬러리를 뜨거운 헥산 500 ml로 처리하고, 침전된 포스핀옥사이드를 여과해 내고, 여액을 진공 중에서 증발시켜서 황색 오일로서 표제화합물 28.85 g을 얻었다 ; δ_H(CDCl₃) 1.5-2.0(8H, br m, (CH ₂)4), 3.85(3H, s, OMe), 4.71(1H, br m, OCH), 5.38(2H, dd, J 10.5, 1.3Hz, C=CH₂), 6.75-6.9(3H, m, C₆ H ₃), 및 7.3-7.5(5H, m, C₆ H ₅).To a cooled (0 ° C.) suspension of 53.6 g (0.15 mole) of methylphenylphosphonium bromide in 500 ml of THF under nitrogen atmosphere was added dropwise 94 ml (0.15 mole) of 1.6 M n-BuLi in hexane and the reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour. Stirred. A solution of 29.6 g (0.1 mol) of Intermediate 2 in 100 ml of THF was added dropwise and the stirred reaction mixture was allowed to warm to room temperature for 3 hours. The mixture was poured into 600 ml of 10% NH ₄ Cl solution and extracted with CH ₂ Cl ₂ (2 × 500 ml). The combined organic layers were dried (MgSO ₄ ), filtered and concentrated in vacuo. The residual slurry was treated with 500 ml of hot hexane, the precipitated phosphine oxide was filtered off and the filtrate was evaporated in vacuo to give 28.85 g of the title compound as a yellow oil; δ _H (CDCl ₃ ) 1.5-2.0 (8H, br m, (C H ₂ ) 4), 3.85 (3H, s, O M e), 4.71 (1H, br m, OC H ), 5.38 (2H, dd , J 10.5, 1.3 Hz, C = CH ₂ ), 6.75-6.9 (3H, m, C ₆ H ₃ ), and 7.3-7.5 (5H, m, C ₆ H ₅ ).

중간체 10Intermediate 10

a) 4-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-페닐에테닐]페놀의 (E) 및 (Z) 이성질체a) (E) and (Z) isomers of 4- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2-phenylethenyl] phenol

중간체 9 2.94 g(10 밀리몰), 4-브로모페놀 2.16 g(12.5 밀리몰), Et₃N 2.52 g(25 밀리몰), 트리-O-톨릴포스핀 0.06 g(0.2 밀리몰) 및 팔라듐아세테이트 0.022 g(0.1 밀리몰)의 혼합물을 140 ℃에서 철포로(bomb) 중에서 16시간 동안 가열하였다. 냉각시키면서, 반응 혼합물을 10 % NH₄Cl 50 ml 및 CH₂Cl₂ 50 ml로 희석하였다. 유기층을 분리하고 수층을 CH₂Cl₂ 50 ml로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(MgSO₄), 여과하여 농축하였다. 칼럼 크로마토그래피 정제 (SiO₂; 헥산/Et₂O, 1:1)하여 황색 발포체로서 표제화합물(이성질체의 1:1 혼합물) 0.8 g을 얻었다 ; δ_H(CDCl₃) 1.2-1.9(8H, br m, (CH ₂)₄), 3.81, 3.83(3H, s, OMe), 4.59, 4.69(1H, br m, OCH), 5.5, 5.63(1H, br s, OH), 6.55-7.0(8H, m, C₆ H ₃ + C₆ H ₄+C=CH), 및 7.15-7.35 (5H, m, C₆ H ₅)[¹Hn.m.r.은 1:1의 E/A 이성질체 혼합물을 나타냄]; m/z(ESI) 410(M ⁺+1+Na, 18 %), 409(M ⁺+Na, 100) 387(M ⁺+1, 62), 319(38), 318(22), 301(19), 236(22), 및 135(20).2.94 g (10 mmol) of intermediate 9, 2.16 g (12.5 mmol) of 4-bromophenol, Et ₃ N 2.52 g (25 mmol), 0.06 g (0.2 mmol) of tri- O -tolylphosphine and 0.022 g of palladium acetate 0.1 mmol) was heated at 140 ° C. in a bomb for 16 hours. While cooling, the reaction mixture was diluted with 50 ml of 10% NH ₄ Cl and 50 ml of CH ₂ Cl ₂ . The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with 50 ml of CH ₂ Cl ₂ . The combined organic layers were dried (MgSO ₄ ), filtered and concentrated. Column chromatography purification (SiO ₂ ; hexane / Et ₂ O, 1: 1) gave 0.8 g of the title compound (a 1: 1 mixture of isomers) as a yellow foam; δ _H (CDCl ₃ ) 1.2-1.9 (8H, br m, (C H ₂ ) ₄ ), 3.81, 3.83 (3H, s, O M e), 4.59, 4.69 (1H, br m, OC H ), 5.5 , 5.63 (1H, broad s, O H ), 6.55-7.0 (8H, m, C ₆ H ₃ + C ₆ H ₄ + C = C H ), and 7.15-7.35 (5H, m, C ₆ H ₅ ) [ ¹ Hn.mr represents a 1: 1 E / A isomer mixture]; m / z (ESI) 410 ( M ⁺ +1 + Na, 18%), 409 ( M ⁺ + Na, 100) 387 ( M ⁺ +1, 62), 319 (38), 318 (22), 301 ( 19), 236 (22), and 135 (20).

하기 화합물은 유사한 방법으로 제조하였다.The following compounds were prepared in a similar manner.

b) 3-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-페닐에테닐]벤조산의 (E) 및 (Z) 이성질체b) (E) and (Z) isomers of 3- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2-phenylethenyl] benzoic acid

중간체 9 2.94 g(10 밀리몰) 및 3-브로모벤조산 5.03 g(25 밀리몰)로부터 제조. 칼럼 크로마토그래피 (SiO₂; 10% CH₃OH/CH₂Cl₂)정제하여 황색 점성 오일로서 표제화합물 2 g을 얻었다. δ_H(CDCl₃) 1.45-2.0(8H, br m, (CH ₂)₄), 3.86, 3.87(3H, s, OMe), 4.55, 4.7(1H, br m, OCH), 6.65-8.25(13H, m, C₆ H ₅+C₆ H ₄+C₆ H ₃+C=CH), (CO₂ H은 관찰되지 않음) [¹Hn.m.r.은 1:1의 E/Z 이성질체 혼합물을 나타냄); m/z(ESI) 437(M ⁺+23.60 %), 301(67), 281(100), 및 259(52).Prepared from 2.94 g (10 mmol) of intermediate 9 and 5.03 g (25 mmol) of 3-bromobenzoic acid. Column chromatography (SiO ₂ ; 10% CH ₃ OH / CH ₂ Cl ₂ ) was purified to yield 2 g of the title compound as a yellow viscous oil. δ _H (CDCl ₃ ) 1.45-2.0 (8H, br m, (C H ₂ ) ₄ ), 3.86, 3.87 (3H, s, O M e), 4.55, 4.7 (1H, br m, OC H ), 6.65 -8.25 (13H, m, C ₆ H ₅ + C ₆ H ₄ + C ₆ H ₃ + C = CH), (CO ₂ H not observed) [ ¹ Hn.mr is the E / Z isomer of 1: 1 Represents a mixture); m / z (ESI) 437 ( M ^{+ +} 23.60%), 301 (67), 281 (100), and 259 (52).

c) 4-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-페닐에테닐]아니솔의 (E) 및 (Z) 이성질체c) (E) and (Z) isomers of 4- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2-phenylethenyl] anisole

중간체 9 1.19 g(4.04 밀리몰) 및 4-브로모아니솔 0.757 g(4.05 밀리몰)로부터 제조. 칼럼 크로마토그래피 정제 (SiO₂; 헥산/Et₂O, 4:1)하여 황색 오일로서 표제화합물 0.78 g을 얻었다. δ_H(CDCl₃) 1.5-2.0(8H, br m, (CH ₂)₄), 3.72, 3.73(3H, s, OMe), 3.82, 3.86(3H, s, Me), 4.58, 4.67(1H, br m, OCH), 6.6-6.9(6H, m, C₆ H ₃+2xArH ortho to OMe+C=CH), 6.93, 7.00(2H, d, J 8.5Hz, 2xArH meta to OMe) 및 7.15-7.35(5H, m, C₆ H ₅) [¹Hn.m.r.은 약 1:1의 E/Z 이성질체 혼합물을 나타냄]; m/z(ESI) 424(M ⁺+1+Na, 20 %), 432(M ⁺+Na, 100 %), 374(12), 281(20), 198(12), 132(12) 및 86(12).Prepared from 1.19 g (4.04 mmol) of intermediate 9 and 0.757 g (4.05 mmol) of 4-bromoanisole. Column chromatography purification (SiO ₂ ; hexanes / Et ₂ O, 4: 1) afforded 0.78 g of the title compound as a yellow oil. _{δ H (CDCl 3) 1.5-2.0 (} 8H, br m, (C H 2) 4), 3.72, 3.73 (3H, s, O M e), 3.82, 3.86 (3H, s, M e), 4.58, 4.67 (1 H, br m, OC H ), 6.6-6.9 ( ₆ H , m, C ₆ H ₃ + 2xAr H ortho to OMe + C = C H ), 6.93, 7.00 (2H, d, J 8.5 Hz, 2xAr H meta to OMe) and 7.15-7.35 (5H, m, C ₆ H ₅ ) [ ¹ Hn.mr represents an E / Z isomer mixture of about 1: 1]; m / z (ESI) 424 ( M + + 1 + Na, 20%), 432 (M + + Na, 100%), 374 (12), 281 (20), 198 (12), 132 (12) , and 86 (12).

d) 4-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-페닐에테닐]벤조에이트의 (E) 및 (Z) 이성질체d) (E) and (Z) isomers of 4- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2-phenylethenyl] benzoate

중간체 9 2.94 g(10 밀리몰) 및 메틸 4-브로모벤조에이트 2.69 g(12.5 밀리몰)로부터 황색 검으로서 표제화합물 3.35 g을 얻었다. δ_H(CDCl₃) 1.4-2.0(8H, br m, (CH ₂)₄), 3.86, 3.87(6H, s, OMe+CO₂ Me), 4.54, 4.67(1H, br m, OCH), 6.6-7.4(11H, m, C₆ H ₅+C₆ H ₃+C=CH+2xArH meta to CO₂Me), 및 7.75-7.85(2H, m, 2xArH ortho to CO₂Me) [¹Hn.m.r.은 약 1:1의 E/Z 이성질체 혼합물을 나타냄]; m/z(ESI) 429(M ⁺+1+Na, 28 %), 362(18), 361(28), 330(70), 및 329(68).3.35 g of the title compound was obtained as a yellow gum from 2.94 g (10 mmol) of intermediate 9 and 2.69 g (12.5 mmol) of methyl 4-bromobenzoate. δ _H (CDCl ₃ ) 1.4-2.0 (8H, br m, (C H ₂ ) ₄ ), 3.86, 3.87 (6H, s, O M e + CO ₂ M e), 4.54, 4.67 (1H, br m, OC H ), 6.6-7.4 (11H, m, C ₆ H ₅ + C ₆ H ₃ + C = C H + 2xAr H meta to CO ₂ Me), and 7.75-7.85 (2H, m, 2xAr H ortho to CO ₂ Me) [ ¹ Hn.mr represents the E / Z isomer mixture of about 1: 1]; m / z (ESI) 429 ( M ⁺⁺ 1 + Na, 28%), 362 (18), 361 (28), 330 (70), and 329 (68).

e) 3-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-페닐에테닐]피리딘e) 3- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2-phenylethenyl] pyridine

중간체 9 1.00 g(3.4 밀리몰) 및 3-브로모피리딘 1.28 g(8.1 밀리몰)로부터 제조. 크로마토그래피 정제(SiO₂; Et₂O)하여 담황색 검으로서 표제화합물 0.50 g을 얻었다; δ_H(CDCl₃) 1.45-2.0(8H, br m, (CH ₂)₄, 3.85(major), 3.87(minor) (3H,s, OMe), 4.55(minor), 4.69(major)(1H, br m, OCH), 6.65-7.5(11H, m, C₆ H ₅+C₆ H ₃+피리딘, H ₄, H ₅+C=C), 및 8.2-8.45(2H, m, 피리딘 H ₂, H ₆).Prepared from 1.00 g (3.4 mmol) of intermediate 9 and 1.28 g (8.1 mmol) of 3-bromopyridine. Chromatographic purification (SiO ₂ ; Et ₂ O) afforded 0.50 g of the title compound as a pale yellow gum; δ _H (CDCl ₃ ) 1.45-2.0 (8H, br m, (C H ₂ ) ₄ , 3.85 (major), 3.87 (minor) (3H, s, O M e), 4.55 (minor), 4.69 (major) (1H, br m, OC H ), 6.65-7.5 (11H, m, C ₆ H ₅ + C ₆ H ₃ + pyridine, H ₄ , H ₅ + C = C ), and 8.2-8.45 (2H, m, Pyridine H ₂ , H ₆ ).

중간체 11Intermediate 11

4-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-페닐에테닐]아세트옥시벤젠의 (E) 및 (Z) 이성질체(E) and (Z) isomers of 4- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2-phenylethenyl] acetoxybenzene

질소 대기하에 CH₂Cl₂ 5 ml 중의 중간체 10a 0.2 g(0.52 밀리몰)의 교반된 용액에 Et₃N 0.101 g(0.14 ml, 1 밀리몰)을 첨가하고 이어서 아세틸클로라이드 0.0785 g(0.071 ml, 1 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 교반하고 이어서 포화 탄산수소나트륨 10 ml에 부었다. 유기층을 분리하고 수층을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고 진공 중에서 용매를 증발시켜서 무색 오일로서 표제화합물 0.222 g을 얻었다. δ_H(CDCl₃) 1.5-1.9(8H, br m, (CH ₂)₄), 2.23, 2.24(3H, s, OCOMe), 3.83, 3.86(3H, s, OMe), 4.56, 4.67(1H, br m, OCH), 및 6.7-7.4(13H, m, C₆ H ₅+C₆ H ₄+C₆ H ₃+C=CH) [¹Hu.m.r.은 약 1:1의 E/Z 이성질체 혼합물을 나타냄]; m/z (ESI)(M ⁺+Na, 100 %), 319(20), 281(29), 191(48), 127(50), 및 55(54).To a stirred solution of 0.2 g (0.52 mmol) of intermediate 10a in 5 ml of CH ₂ Cl ₂ under nitrogen atmosphere was added 0.101 g (0.14 ml, 1 mmol) of Et ₃ N followed by 0.0785 g (0.071 ml, 1 mmol) of acetylchloride. Was added. The reaction mixture was stirred at rt for 4 h and then poured into 10 ml of saturated sodium bicarbonate. The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with CH ₂ Cl ₂ . The combined organic layers were dried (MgSO ₄ ), filtered and the solvent was evaporated in vacuo to yield 0.222 g of the title compound as a colorless oil. δ _H (CDCl ₃ ) 1.5-1.9 (8H, br m, (C H ₂ ) ₄ ), 2.23, 2.24 (3H, s, OCO M e), 3.83, 3.86 (3H, s, O M e), 4.56 , 4.67 (1H, br m, OC H ), and 6.7-7.4 (13H, m, C ₆ H ₅ + C ₆ H ₄ + C ₆ H ₃ + C = C H ) [ ¹ Hu.mr is about 1: Represents an E / Z isomer mixture of 1; m / z (ESI) ( M ⁺⁺ Na, 100%), 319 (20), 281 (29), 191 (48), 127 (50), and 55 (54).

중간체 12Intermediate 12

a) 3-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-페닐에테닐]벤조에이트의 (E) 및 (Z) 이성질체a) (E) and (Z) isomers of 3- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2-phenylethenyl] benzoate

CH₃OH 20 ml 중의 중간체 10b 0.25 g(0.6 밀리몰)의 냉각된 (0 ℃) 용액에 SOCl₂ 0.357 g(0.22 ml, 3 밀리몰)을 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 진공 중에서 용매를 증발시키고, 잔류물을 CH₂Cl₂ 20 ml 중에 용해시키고 포화 탄산수소나트륨 20 ml로 세척하였다. 유기층을 분리하고 수층을 CH₂Cl₂ 20 ml로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고 진공중에서 용매를 증발시켜서 황색 오일로서 표제화합물 0.215 g을 얻었다. δ_H(CDCl₃) 1.4-2.0(8H, br m, (CH ₂)₄), 3.82, 3.83, 3.84, 3.85(6H, S, OMe+CO₂ Me), 4.54, 4.69(1H, br m, OCH), 및 6.65-7.85(13H, m, C₆ H ₅C₆ H ₄C₆ H ₃+C=CH)[¹Hn.m.r.은 약 1:1의 E/Z 이성질체 혼합물을 나타냄]; m/z (ESI) 429 (M ⁺+1, 25%), 361(22), 329(100), 159(12), 102(15), 및 60(75).To a cooled (0 ° C.) solution of 0.25 g (0.6 mmol) of intermediate 10b in 20 ml of CH ₃ OH was added dropwise 0.357 g (0.22 ml, 3 mmol) of SOCl ₂ and the reaction mixture was stirred at rt for 3 h. The solvent was evaporated in vacuo and the residue was dissolved in 20 ml of CH ₂ Cl ₂ and washed with 20 ml of saturated sodium hydrogen carbonate. The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with 20 ml of CH ₂ Cl ₂ . The combined organic layers were dried (MgSO ₄ ), filtered and the solvent was evaporated in vacuo to yield 0.215 g of the title compound as a yellow oil. δ _H (CDCl ₃ ) 1.4-2.0 (8H, br m, (C H ₂ ) ₄ ), 3.82, 3.83, 3.84, 3.85 (6H, S, O M e + CO ₂ M e), 4.54, 4.69 (1H , br m, OC H ), and 6.65-7.85 (13H, m, C ₆ H ₅ C ₆ H ₄ C ₆ H ₃ + C = C H ) [ ¹ Hn.mr is an E / Z isomer of about 1: 1 To a mixture; m / z (ESI) 429 ( M ⁺⁺ 1, 25%), 361 (22), 329 (100), 159 (12), 102 (15), and 60 (75).

중간체 13Intermediate 13

에틸 (E)-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-(4-피리딜)프로페노에이트Ethyl (E)-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2- (4-pyridyl) propenoate

빙초산 200 ml 중의 중간체 1 26.62 g(0.12 몰), 에틸-4-피리딜아세테이트 19.92 g(0.12 몰, 1당량) 및 암모늄 아세테이트 18.63 g(0.24, 2당량)의 혼합물을 120 ℃에서 질소 하에서 20시간 동안 교반하였다. 이 용액을 실온까지 냉각시키고, 진공 중에서 산을 제거하였다. 오렌지색/갈색 잔류물을 pH 8.5로 포화 탄산수소나트륨 용액 중에 용해시키고 수층을 EtOAc로 수회 추출하였다. 합한 유기층을 세척하고(염수), 건조시키고 (MgSO₄), 증발 건조시켜서 황색 고체를 얻었다. 톨루엔 헥산으로부터 재결정화하고 (1차 수확), 이어서 톨루엔으로부터 재결정하여 (2차 수확) 컬럼크로마토그래피 정제(헥산-EtOAc/헥산, 7:3)하여 결정성 고체로서 표제화합물을 얻었다. 융점 109-110 ℃. δ_H(CDCl₃) 1.27(3H, t, J 7.1Hz, CH₂CH ₃), 1.45-1.8(8H, br m, 시클로펜틸 H's), 3.81(3H, s. OMe), 4.16(1H, br m, OCH), 4.25(2H, q, J 7.1Hz, CH ₂CH₃), 6.43(1H, d J 2.0Hz, ArH. ortho to 시클로펜틸옥시), 6.73(1H, d, J 8.4Hz, ArH. ortho to OMe), 6.80(1H, dd, J 2.0, 8.4Hz, ArH. para to 시클로펜틸옥시), 7.22(2H, dd, J 1.6, 4.5Hz, 피리딘 H ₃, H ₅), 7.83(1H, s, HC=C) 및 8.64(2H, dd, J 1.6, 4.5Hz, 피리딘 H ₂, H ₆).A mixture of 26.62 g (0.12 mol) of Intermediate 1 in 200 ml glacial acetic acid, 19.92 g (0.12 mol, 1 equiv) of ethyl-4-pyridyl acetate and 18.63 g (0.24, 2 equiv) of ammonium acetate at 20 ° C. under nitrogen for 20 hours Was stirred. The solution was cooled to room temperature and the acid was removed in vacuo. The orange / brown residue was dissolved in saturated sodium bicarbonate solution to pH 8.5 and the aqueous layer was extracted several times with EtOAc. The combined organic layers were washed (brine), dried (MgSO ₄ ) and evaporated to dryness to afford a yellow solid. Recrystallization from toluene hexane (first harvest), followed by recrystallization from toluene (second harvest), column chromatography purification (hexane-EtOAc / hexane, 7: 3) afforded the title compound as a crystalline solid. Melting point 109-110 ° C. δ _H (CDCl ₃ ) 1.27 (3H, t, J 7.1 Hz, CH ₂ C H ₃ ), 1.45-1.8 (8H, br m, cyclopentyl H 's), 3.81 (3H, s.O M e), 4.16 (1H, br m, OC H ), 4.25 (2H, q, J 7.1 Hz, C H ₂ CH ₃ ), 6.43 (1H, d J 2.0 Hz, Ar H. ortho to cyclopentyloxy), 6.73 (1H , d, J 8.4 Hz, ArH. ortho to O M e), 6.80 (1H, dd, J 2.0, 8.4 Hz, Ar H. para to cyclopentyloxy), 7.22 (2H, dd, J 1.6, 4.5 Hz, Pyridine H ₃ , H ₅ ), 7.83 (1H, s, H C = C) and 8.64 (2H, dd, J 1.6, 4.5 Hz, pyridine H ₂ , H ₆ ).

중간체 14Intermediate 14

에틸 3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-3-(4-플루오로페닐)-2-(4-피리딜)프로파노에이트Ethyl 3- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -3- (4-fluorophenyl) -2- (4-pyridyl) propanoate

Et₂O 중의 2M 4-플루오로페닐마그네슘 브로마이드 20.4 ml(40.8 밀리몰)을 -40 ℃에서 20분간 THF 50 ml 중의 브롬화동(I)-디메틸 술피드 복합체 4.17 g(20.4 밀리몰)의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 -10 ℃로 가온하고 THF 25ml 중의 중간체 13.5 g(13.6 밀리몰)의 용액을 15분간 적가하였다. 반응 혼합물을 천천히(약 2시간) 실온으로 온도를 상승시키고 포화 염화암모늄 수용액 30 ml로 켄칭하였다. 유기층을 추출하고 증발시켰다. 농축액을 EtOAc 150 ml 및 물 150 ml 사이에 분배하고 등록상표 셀라이트(Celite) 을 통과시켜 여과하였다. 유기층을 10% 수산화암모늄 2 x 100ml 용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 증발시켜서 담황색 검상 고체를 얻었다. 뜨거운 Et₂O로 처리하여 여과하고 차가운 Et₂O로 세척하여 백색 고체를 얻었다. 칼럼 크로마토그래피 정제(SiO₂; EtOAC/헥산, 1:1)하여 단일 이성질체로서 표제화합물 2.2 g을 얻었다. δ_H(CDCl₃) 1.05(3H, t, COCH₂CH ₃), 1.6-2.0(8H, br m, (CH ₂)₄, 3,80(3H, s, OCH ₃), 4.0(2H, m, COCH ₂), 4.30(1H, d, CHAr), 4.60(1H, d, CHCO₂Et), 4.80(1H, m, OCHCH₂), 6.75-7.0(7H, m, Ar), 7.25(2H, d, Ar), 8.45(2H, D. Ar).20.4 ml (40.8 mmol) of 2M 4-fluorophenylmagnesium bromide in Et ₂ O were added dropwise to a suspension of 4.17 g (20.4 mmol) of copper (I) -dimethyl sulfide complex in 50 ml of THF for 20 minutes at −40 ° C. . The reaction mixture was warmed to −10 ° C. for 15 minutes and a solution of 13.5 g (13.6 mmol) of intermediate in 25 ml of THF was added dropwise over 15 minutes. The reaction mixture was slowly warmed to about room temperature (about 2 hours) and quenched with 30 ml of saturated aqueous ammonium chloride solution. The organic layer was extracted and evaporated. The concentrate was partitioned between 150 ml EtOAc and 150 ml water and filtered through Celite. The organic layer was washed with 2 x 100 ml solution of 10% ammonium hydroxide and brine, dried (MgSO ₄ ) and evaporated to give a pale yellow gum solid. Treated with hot Et ₂ O, filtered and washed with cold Et ₂ O to obtain a white solid. Column chromatography purification (SiO ₂ ; EtOAC / hexanes, 1: 1) afforded 2.2 g of the title compound as a single isomer. δ _H (CDCl ₃ ) 1.05 (3H, t, COCH ₂ C H ₃ ), 1.6-2.0 (8H, br m, (C H ₂ ) ₄ , 3,80 (3H, s, OC H ₃ ), 4.0 ( 2H, m, COC H ₂ ), 4.30 (1H, d, C H Ar), 4.60 (1H, d, C H CO ₂ Et), 4.80 (1H, m, OC H CH ₂ ), 6.75-7.0 (7H , m, Ar), 7.25 (2H, d, Ar), 8.45 (2H, D. Ar).

중간체 15Intermediate 15

3,5-디클로로-4-메틸피리딘3,5-dichloro-4-methylpyridine

THF 5 ml 중의 3,5-디클로로피리딘 2.04 g(13.5 밀리몰)을 -70 ℃에서 THF 25 ml 중의 [디이소프로필아민 1.9 ml(13.5 밀리몰) 및 1.6 M n-BuLi 8.4 ml(13.5 밀리몰)로부터 제조한 LDA]의 용액에 적가하였다. 이 온도에서 5분 동안 교반한 후, 요오도메탄 0.85 ml(13.5 밀리몰)을 첨가하고, 반응 혼합물을 -70 ℃에서 1.5시간 더 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 20 ml 및 CH₂Cl₂ 20 ml을 첨가하고, 유기층을 분리하여, 건조시키고 (MgSO₄), 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂; Et₂O/헥산, 1:3)하여 담황색 고체로서 표제화합물 1.16 g을 얻었다. δ_H(CDCl₃) 2.46(3 H, S, Me), 및 8.36(2 H, s, 피리딘, H ₂, H ₆)2.04 g (13.5 mmol) of 3,5-dichloropyridine in 5 ml of THF was prepared from 1.9 ml (13.5 mmol) of diisopropylamine and 8.4 ml (13.5 mmol) of 1.6 M n-BuLi in 25 ml of THF at −70 ° C. One LDA] was added dropwise. After stirring for 5 minutes at this temperature, 0.85 ml (13.5 mmol) of iodomethane were added and the reaction mixture was further stirred at -70 ° C for 1.5 hours. 20 ml of saturated sodium hydrogen carbonate and 20 ml of CH ₂ Cl ₂ were added, the organic layer was separated, dried (MgSO ₄ ) and concentrated in vacuo. The residue was chromatographed (SiO ₂ ; Et ₂ O / hexane, 1: 3) to give 1.16 g of the title compound as a pale yellow solid. δ _H (CDCl ₃ ) 2.46 (3 H, S, M e), and 8.36 (2 H, s, pyridine, H ₂ , H ₆ )

중간체 16Intermediate 16

에틸 3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-에톡시카르보닐프로페노에이트Ethyl 3- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2-ethoxycarbonylpropenoate

톨루엔 700 ml 중의 중간체 1 109.8 g(499.1 밀리몰), 디에틸말로네이트 79.96 g(499.1 밀리몰), 피페리딘 2.5 ml 및 CH₃CO₂H 12 ml의 혼합물을 딘-스타르크(Dean-Stark) 장치 중에서 20분간 환류 가열하였다. 디에틸 말로네이트 9.6 g(59.9 밀리몰), 피페리딘 2.5 ml, 및 CH₃CO₂H 12 ml을 더 첨가하고 전과 동일하게 15시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하여 갈색 오일로서 표제화합물 217 g을 얻었다. δ_H(CDCl₃) 1.33(6H, t, J 7.1Hz, 2xCO₂CH₂ Me), 1.5-2.05(8H, br m, (CH ₂)₄, 3.88(3H, s, OMe), 4.30(2H, q, J 7.1Hz, CO₂CH ₂Me), 4.36(2H, q, J 7.1Hz, CO₂CH ₂Me), 4.73(1H, br m, OCH), 6.85(1H, d, J 8.1Hz, ArH. ortho to OMe), 7.0-7.1(2H, m, 2xArH. meta to OMe), 및 7.63(1H, s, HC=CCO₂Et).A mixture of 109.8 g (499.1 mmol) of Intermediate 1 in 700 ml of toluene, 79.96 g (499.1 mmol) of diethylmalonate, 2.5 ml of piperidine and 12 ml of CH ₃ CO ₂ H was added to a Dean-Stark apparatus. Heated to reflux for 20 minutes. 9.6 g (59.9 mmol) of diethyl malonate, 2.5 ml of piperidine, and 12 ml of CH ₃ CO ₂ H were added and heated for 15 hours as before. The reaction mixture was concentrated in vacuo to give 217 g of the title compound as a brown oil. δ _H (CDCl ₃ ) 1.33 (6H, t, J 7.1 Hz, 2xCO ₂ CH ₂ M e), 1.5-2.05 (8H, br m, (C H ₂ ) ₄ , 3.88 (3H, s, O M e) , 4.30 (2H, q, J 7.1 Hz, CO ₂ C H ₂ Me), 4.36 (2H, q, J 7.1 Hz, CO ₂ C H ₂ Me), 4.73 (1 H, br m, OC H ), 6.85 ( 1 H, d, J 8.1 Hz, Ar H. ortho to OMe), 7.0-7.1 (2H, m, 2 × Ar H. meta to OMe), and 7.63 (1H, s, H C = CCO ₂ Et).

중간체 17Intermediate 17

디에틸 2-[(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)페닐메틸]프로판-1,3-디오에이트Diethyl 2-[(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) phenylmethyl] propane-1,3-dioate

-60 ℃에서 THF중의 1.0 M 페닐마그네슘 브로마이드 340 ml(340 밀리몰, 1.29당량)을 1.5시간 동안 THF 200 ml 중의 중간체 16 95.6 g(264 밀리몰)의 용액에 첨가하고 이 온도에서 5시간 더 교반하였다. 반응 혼합물의 온도를 -20 ℃로 상승시키고 10% 염화암모늄 수용액 200 ml로 켄칭시키고, 이어서 EtOAc 3 x 100 ml로 추출하였다. 추출물을 건조시키고 (MgSO₄), 진공 중에서 농축하고, 잔류 갈색 오일을 에탄올 중에 용해시키고 하룻밤 결정화하여 백색 고체로서 표제화합물 74.9 g을 얻었다. 융점 97-98 ℃. δ_H(CDCl₃) 1.01(6H. t, J 7.1Hz, CO₂CH₂ Me), 1.05(3H, t, J 7.1Hz, CO₂CH₂ Me), 1.5-2.0(8H, br m, (CH ₂)₄), 3.77(3H, s, OMe), 3.9-4.1(4H, m, 2xCO₂CH ₂Me), 4.26(1H, d, J 12.1Hz, CHCHCO₂Et), 4.67(1H, d, J 12.1Hz, CHCHCO₂Et), 4.71(1H, br m, OCH), 6.7-6.85(3H, m, C₆ H ₃), 및 7.15-7.35(5H, m, C₆H₅).340 ml (340 mmol, 1.29 equiv) of 1.0 M phenylmagnesium bromide in THF at −60 ° C. was added to a solution of 95.6 g (264 mmol) of intermediate 16 in 200 ml of THF for 1.5 hours and stirred at this temperature for another 5 hours. The temperature of the reaction mixture was raised to −20 ° C. and quenched with 200 ml of 10% aqueous ammonium chloride solution and then extracted with 3 × 100 ml EtOAc. The extract was dried (MgSO ₄ ), concentrated in vacuo, and the residual brown oil dissolved in ethanol and crystallized overnight to give 74.9 g of the title compound as a white solid. Melting point 97-98 ° C. δ _H (CDCl ₃ ) 1.01 (6H.t, J 7.1 Hz, CO ₂ CH ₂ M e), 1.05 (3H, t, J 7.1 Hz, CO ₂ CH ₂ M e), 1.5-2.0 (8H, br m , (C H ₂ ) ₄ ), 3.77 (3H, s, O M e), 3.9-4.1 (4H, m, 2xCO ₂ C H ₂ Me), 4.26 (1H, d, J 12.1 Hz, CHC H CO ₂ Et), 4.67 (1H, d, J 12.1 Hz, C H CHCO ₂ Et), 4.71 (1H, br m, OC H ), 6.7-6.85 (3H, m, C ₆ H ₃ ), and 7.15-7.35 ( 5H, m, C ₆ H ₅ ).

중간체 18Intermediate 18

3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-3-페닐프로파노산3- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -3-phenylpropanoic acid

8M 수산화나트륨 용액 600 ml 및 디옥산 600 ml 중의 중간체 17 70.3 g(0.160몰)의 기계적으로 교반한 용액을 7시간 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진한 염산 약 400 ml을 pH 4로 적가하고 하룻밤 가열하여 균질 용액을 얻었다. 진공 중에서 디옥산을 제거하고 혼합물을 CH₂Cl₂ 500 ml 및 H₂O 500 ml 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고 CH₂Cl₂ 추출물 3 x 150 ml과 합하였다. 이 추출물을 건조시키고(MgSO₄) 진공 중에서 농축시켜서 황색 고체로서 표제화합물 55 g을 얻었다. δ_H(CDCl₃) 1.5-2.0(8H, br m, (CH ₂)₄). 3.04(2H, d, J 7.9Hz, CHCH ₂CO₂H), 3.80(3H, s, OMe), 4.45(1H, t, J 7.9Hz CHCH₂CO₂H), 4.70(1H, br m, OCH), 6.7-6.8(3H, m, C₆ H ₃), 및 7.15-7.35(5H, m, C₆ H ₅)(CO₂ H는 관찰되지 않음).A mechanically stirred solution of 70.3 g (0.160 mole) of Intermediate 17 in 600 ml of 8 M sodium hydroxide solution and 600 ml of dioxane was heated to reflux for 7 hours. The reaction mixture was cooled down and about 400 ml of concentrated hydrochloric acid was added dropwise to pH 4 and heated overnight to obtain a homogeneous solution. Dioxane was removed in vacuo and the mixture was partitioned between 500 ml of CH ₂ Cl _{2 and} 500 ml of H ₂ O. The organic layer was separated and combined with 3 x 150 ml of CH ₂ Cl ₂ extract. The extract was dried (MgSO ₄ ) and concentrated in vacuo to give 55 g of the title compound as a yellow solid. δ _H (CDCl ₃ ) 1.5-2.0 (8H, br m, (C H ₂ ) ₄ ). 3.04 (2H, d, J 7.9 Hz, CHC H ₂ CO ₂ H), 3.80 (3H, s, O M e), 4.45 (1H, t, J 7.9 Hz C H CH ₂ CO ₂ H), 4.70 (1H , br m, OC H ), 6.7-6.8 (3H, m, C ₆ H ₃ ), and 7.15-7.35 (5H, m, C ₆ H ₅ ) (CO ₂ H is not observed).

중간체 19Intermediate 19

3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-3-페닐프로파노일 클로라이드3- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -3-phenylpropanoyl chloride

SOCl₂ 14.8 ml(24.1 g, 3 당량)을 CH₂Cl₂ 250 ml 중의 중간체 18 23.0 g(67.5 밀리몰)의 용액에 첨가하고 이어서 6시간 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 교반하며 실온으로 냉각시키고 진공 중에서 농축하여 암갈색 오일로서 표제 화합물 23.7 g을 얻었다. δ_H(CDCl₃) 1.5-2.0(8H, br m, (CH ₂)₄), 3.62(2H, d, J 8.0Hz, CHCH ₂COCl), 3.82(3H, s, OMe), 4.56(1H, t, J 8.0Hz, CHCH₂COCl), 4.73(1H, br m, OCH), 6.7-6.85(3H, m, C₆ H ₃), 및 7.15-7.4(5H, m, C₆ H ₅).14.8 ml (24.1 g, 3 equiv) of SOCl ₂ were added to a solution of 23.0 g (67.5 mmol) of intermediate 18 in 250 ml of CH ₂ Cl ₂ and then heated to reflux for 6 hours. The reaction mixture was stirred overnight, cooled to rt and concentrated in vacuo to give 23.7 g of the title compound as a dark brown oil. δ _H (CDCl ₃ ) 1.5-2.0 (8H, br m, (C H ₂ ) ₄ ), 3.62 (2H, d, J 8.0Hz, CHC H ₂ COCl), 3.82 (3H, s, O M e), 4.56 (1H, t, J 8.0 Hz, C H CH ₂ COCl), 4.73 (1H, br m, OC H ), 6.7-6.85 (3H, m, C ₆ H ₃ ), and 7.15-7.4 (5H, m , C ₆ H ₅ ).

중간체 20Intermediate 20

5-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-[2-(1,3-디옥솔라닐)]-5-페닐-3-펜타논5- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -1- [2- (1,3-dioxolanyl)]-5-phenyl-3-pentanone

2-(2-브로모에틸)-1,3-디옥솔란 5.25 g(29.0 밀리몰) 및 마그네슘 10.8 g(33 밀리몰)로부터 제조한 그리냐드 시약 용액(THF 중 1.0 M) 29 ml(29.0 밀리몰, 1.2 당량)을 -70 ℃에서 THF 200 ml 중의 중간체 19 8.7 g(24.3 밀리몰)의 용액에 적가하였다. -70 ℃에서 0.5시간 동안 반응 혼합물을 교반하고 1.75 시간 동안 실온으로 가온하고 이어서 Et₂O 200 ml 및 1 M 수산화나트륨 수용액 100 ml 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고 Et₂O 추출물 150 ml과 합하였다. 추출물을 염수 50 ml로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄) 진공 중에서 농축하였다. 칼럼 크로마토그래피 정제(SiO₂, 20% EtOAC/헥산)하여 회백색 왁스질 고체로서 표제화합물 3.95 g을 얻었다. 융점 60-62 ℃. δ_H(CDCl₃) 1.5-2.0(10H, br m, (CH ₂)4+(CH ₂CH₂CO), 2.46(2H, J 7.5Hz, CH₂CH ₂CO), 3.13(2H, d, J 7.6Hz, CHCH₂CO), 3.7-4.0(4H, m, O(CH₂)₂O), 3.78(3H, s, OMe), 4.53(1H, t, J 7.6Hz, CHCH₂CO), 4.68(1H, m, ArOCH), 4.8(1H, t, J 4.3Hz, OCHO), 6.65-6.8(3H, m, C₆ H ₃), 및 7.1-7.3(5H, m, C₆ H ₅).29 ml (29.0 mmol, 1.2 M) of Grignard reagent solution (1.0 M in THF) prepared from 5.25 g (29.0 mmol) of 2- (2-bromoethyl) -1,3-dioxolane and 10.8 g (33 mmol) of magnesium Equivalent) was added dropwise to a solution of 8.7 g (24.3 mmol) of intermediate 19 in 200 ml of THF at -70 ° C. The reaction mixture was stirred at −70 ° C. for 0.5 h and warmed to rt for 1.75 h and then partitioned between 200 ml of Et ₂ O and 100 ml of 1 M aqueous sodium hydroxide solution. The organic layer was separated and combined with 150 ml of Et ₂ O extract. The extract was washed with 50 ml brine, dried (MgSO ₄ ) and concentrated in vacuo. Column chromatography purification (SiO ₂ , 20% EtOAC / hexanes) afforded 3.95 g of the title compound as an off-white waxy solid. Melting point 60-62 ° C. δ _H (CDCl ₃ ) 1.5-2.0 (10H, br m, (C H ₂ ) 4+ (C H ₂ CH ₂ CO), 2.46 (2H, J 7.5 Hz, CH ₂ C H ₂ CO), 3.13 (2H , d, J 7.6 Hz, C H CH ₂ CO), 3.7-4.0 (4H, m, O (CH ₂ ) ₂ O), 3.78 (3H, s, O M e), 4.53 (1H, t, J 7.6 Hz, C H CH ₂ CO), 4.68 (1H, m, ArOC H ), 4.8 (1H, t, J 4.3 Hz, OC H O), 6.65-6.8 (3H, m, C ₆ H ₃ ), and 7.1 -7.3 (5H, m, C ₆ H ₅ ).

중간체 21Intermediate 21

6-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-옥소-6-페닐-1-헥사날6- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -4-oxo-6-phenyl-1-hexanal

2M 염산 수용액 5 ml 및 THF 15 ml의 혼합물 중의 중간체 20 800 mg의 용액을 약 45 ℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하여 약 5 ml로 부피를 줄이고 Et₂O 50 ml 및 H₂O 10 ml 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고 추가의 Et₂O 추출물 30 ml과 합하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 400 ml, 이어서 염수 10 ml로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄) 진공 중에서 농축시켰다. 잔류 오렌지색 오일을 크로마토그래피(SiO₂; Et₂O-헥산)하여 담황색 오일로서 표제화합물 450 mg을 얻었다.A solution of 800 mg of intermediate 20 in a mixture of 5 ml of 2M aqueous hydrochloric acid solution and 15 ml of THF was heated at about 45 ° C. for 1.5 hours. The reaction mixture was concentrated to reduce volume to about 5 ml and partitioned between 50 ml of Et ₂ O and 10 ml of H ₂ O. The organic layer was separated and combined with 30 ml of additional Et ₂ O extract. The extract was washed with 400 ml saturated sodium hydrogen carbonate and then 10 ml brine, dried (MgSO ₄ ) and concentrated in vacuo. The remaining orange oil was chromatographed (SiO ₂ ; Et ₂ O-hexane) to give 450 mg of the title compound as a pale yellow oil.

δ_H(CDCl₃) 1.5-2.0(8H, br m, (CH ₂)₄), 2.6-2.7(4H, m, CH ₂CH ₂CHO), 3.19(2H, d, J 7.6Hz, CHCH ₂CO), 3.79(3H, s, OMe), 4.52(1H, t, J 7.6Hz, CHCH₂CO), 4.70(1H, br m, OCH), 6.7-6.8(3H, m, ArH. ortho to OMe + 2xArH. meta to OMe), 7.1-7.3(5H, m, C₆H₅), 및 9.71(1H, s, CH₂CHO).δ _H (CDCl ₃ ) 1.5-2.0 (8H, br m, (C H ₂ ) ₄ ), 2.6-2.7 (4H, m, C H ₂ C H ₂ CHO), 3.19 (2H, d, J 7.6 Hz, CHC H ₂ CO), 3.79 (3H, s, O M e), 4.52 (1H, t, J 7.6 Hz, C H CH ₂ CO), 4.70 (1H, br m, OC H ), 6.7-6.8 (3H , m, Ar H. ortho to OMe + 2 × Ar H. meta to OMe), 7.1-7.3 (5H, m, C ₆ H ₅ ), and 9.71 (1H, s, CH ₂ C H O).

중간체 22Intermediate 22

에틸 5-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-3-옥소-5-페닐펜타노에이트Ethyl 5- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -3-oxo-5-phenylpentanoate

헥산 중의 1.6 M n-BuLi 29.3 ml(46.9 밀리몰, 4.2 당량)을 -50 ℃에서 THF 60 ml 중의 포타슘 에틸 말로네이트 2.95 g(22.3 밀리몰, 2.1 당량)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 -10 ℃로 온도를 상승시키고 10분간 교반하고, 이어서 다시 -65 ℃로 냉각시키고, 미리 냉각시킨 THF 20 ml 중의 중간체 19 4.0 g(11.1 밀리몰)의 용액으로 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 -65 ℃에서 20분간 교반하고, 이어서 Et₂O 100 ml 및 1 M 염산 수용액 150 ml의 교반된 혼합물에 부었다. 0.5 시간 후, 유기층을 분리하고 Et₂O 추출물 2 x 75 ml과 합하였다. 추출물을 건조시키고(MgSO₄), 진공 중에서 농축하고, 잔류 오일을 크로마토그래피(SiO₂; 40% Et₂O-헥산)하여 무색 오일 3.4 g을 얻고, 이를 정치 결정화하여 백색 고체로서 표제화합물을 얻었다. 융점 56-58 ℃(EtOH). δ_H(CDCl₃) 1.24(3H, t, J 7Hz, CO₂CH₂ Me), 1.5-1.9(8H, br m, (CH ₂)₄), 3.27(2H, d J 7.5Hz, CHCH ₂CO), 3.33(2H, s, CH ₂CO₂Et), 3.79(3H, s, OMe), 4.14(2H, q, J 7Hz, CO₂CH ₂Me), 4.52(1H, t, J 7.5Hz, CHCH₂CO), 4.69(1H, m, OCH), 6.7-6.8(3H, m, C₆ H ₃), 및 7.1-7.35(5H, m, C₆ H ₅).29.3 ml (46.9 mmol, 4.2 equiv) of 1.6 M n-BuLi in hexane was added dropwise to a solution of 2.95 g (22.3 mmol, 2.1 equiv) of potassium ethyl malonate in 60 ml of THF at −50 ° C. The reaction mixture was raised to −10 ° C. and stirred for 10 min, then cooled back to −65 ° C. and treated dropwise with a solution of 4.0 g (11.1 mmol) of intermediate 19 in 20 ml of precooled THF. The reaction mixture was stirred at −65 ° C. for 20 minutes and then poured into a stirred mixture of 100 ml of Et ₂ O and 150 ml of 1 M aqueous hydrochloric acid solution. After 0.5 h, the organic layer was separated and combined with 2 x 75 ml of Et ₂ O extract. The extract was dried (MgSO ₄ ), concentrated in vacuo and the residual oil was chromatographed (SiO ₂ ; 40% Et ₂ O-hexane) to give 3.4 g of a colorless oil which was left to crystallize to give the title compound as a white solid. . Melting point 56-58 ° C. (EtOH). δ _H (CDCl ₃ ) 1.24 (3H, t, J 7 Hz, CO ₂ CH ₂ M e), 1.5-1.9 (8H, br m, (C H ₂ ) ₄ ), 3.27 (2H, d J 7.5 Hz, CHC H ₂ CO), 3.33 (2H, s, C H ₂ CO ₂ Et), 3.79 (3H, s, O M e), 4.14 (2H, q, J 7 Hz, CO ₂ C H ₂ Me), 4.52 (1H , t, J 7.5 Hz, C H CH ₂ CO), 4.69 (1H, m, OC H ), 6.7-6.8 (3H, m, C ₆ H ₃ ), and 7.1-7.35 (5H, m, C ₆ H ₅ ).

중간체 23Intermediate 23

(±) 4-[2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)-2-페닐에틸]피리딘(±) 4- [2- (3-hydroxy-4-methoxyphenyl) -2-phenylethyl] pyridine

진한 황산 10 ml을 함유한 디옥산/물(20 ml : 10 ml) 중의 실시예 3a의 화합물 430 mg의 용액을 90 ℃에서 1시간 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시키고 이어서 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc 25 ml 및 H₂O 사이에 분배하고, 유기층을 분리하였다. 추출물을 염수 25 ml로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄) 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 재결정하여 (EtOH) 회백색 결정성 고체로서 표제화합물 240 mg을 얻었다. 융점 195-197 ℃.A solution of 430 mg of the compound of Example 3a in dioxane / water (20 ml: 10 ml) containing 10 ml of concentrated sulfuric acid was heated at 90 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was cooled down, neutralized with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and then concentrated in vacuo. The residue was partitioned between 25 ml EtOAc and H ₂ O and the organic layer was separated. The extract was washed with 25 ml brine, dried (MgSO ₄ ) and concentrated in vacuo. The residue was recrystallized to give 240 mg of the title compound as an (EtOH) off-white crystalline solid. Melting point 195-197 ° C.

C₂₀OH₁₉NO₂에 대한 원소 분석치(%);% Elemental analysis for C ₂₀ OH ₁₉ NO ₂ ;

C H N               C H N

측정치 : 78.66 6.27 4.59Measured value: 78.66 6.27 4.59

이론치 : 78.64 6.18 6.42Theoretic: 78.64 6.18 6.42

δ_H(CDCl₃) 3.30(2H, d, J 8Hz, CHCH ₂), 3.86(3H, s, OMe), 4.13(1H, t, J 8Hz, CHCH₂), 5.7(1H, br s, OH), 6.63(1H, dd, J 8.3Hz, ArH. para to OH), 6.71(1H, d, J 8.3Hz, ArH. ortho to OMe), 6.80(1H, d, J 2.2Hz, ArH. ortho to OH), 6.93(2H, dd, J 4.5, 1.5Hz, 피리딘 H ₃, H ₅), 7.1-7.3(5H, m, C₆H₅), 및 8.37(2H, dd, J 4.5, 1.5Hz, 피리딘 H ₂, H ₆).δ _H (CDCl ₃ ) 3.30 (2H, d, J 8 Hz, CHC H ₂ ), 3.86 (3H, s, O M e), 4.13 (1H, t, J 8 Hz, C H CH ₂ ), 5.7 (1H, br s, O H ), 6.63 (1H, dd, J 8.3 Hz, Ar H. para to OH), 6.71 (1H, d, J 8.3 Hz, Ar H. ortho to OMe), 6.80 (1H, d, J 2.2 Hz, Ar H. ortho to OH), 6.93 (2H, dd, J 4.5, 1.5 Hz, pyridine H ₃ , H ₅ ), 7.1-7.3 (5H, m, C ₆ H ₅ ), and 8.37 (2H, dd, J 4.5, 1.5 Hz, pyridine H ₂ , H ₆ ).

중간체 24Intermediate 24

(2S(2S ^** ,, 3S3S ^** )) 및And (2S(2S ^** ,, 3R3R ^** )) 에틸ethyl 3-(3-시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐)-3-[4-(1,3-디옥솔라닐)페닐]-2-(4-피리딜)프로파노에이트3- (3-cyclopentyloxy) -4-methoxyphenyl) -3- [4- (1,3-dioxolanyl) phenyl] -2- (4-pyridyl) propanoate

THF 10 ml 중의 2-(4-브로모페닐)-1,3-디옥솔란 3.25 g(14.2 밀리몰)을 40-45 ℃에서 THF 5 ml 중의 마그네슘 터어닝(turning) 358 mg(14.8 밀리몰)의 교반된 현탁액에 적가하였다. 얻어진 녹색 용액을 실온까지 냉각시키고 염화동(I) 28 mg(0.28 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -30 ℃로 냉각시키고 -25 ℃ 내지 -30 ℃에서 THF 15 ml 중의 중간체 13 4.34 g(11.8 밀리몰)을 첨가하고, 이어서 -20 ℃에서 1시간 교반하고, 2시간 동안 실온으로 가온하였다. 포화 염화암모늄 수용액 20 ml을 첨가하고, 진공 중에서 THF를 제거하고 농축물을 Et₂O 50 ml 및 물 50 ml 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고 염수 20 ml로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂; Et₂O 내지 Et₂O-EtOAc, 1:1)하여3.25 g (14.2 mmol) of 2- (4-bromophenyl) -1,3-dioxolane in 10 ml of THF was stirred at 358 mg (14.8 mmol) of magnesium turning in 5 ml of THF at 40-45 ° C. To the prepared suspension. The resulting green solution was cooled to room temperature and 28 mg (0.28 mmol) of copper chloride (I) were added. The reaction mixture was cooled to −30 ° C. and 4.34 g (11.8 mmol) of intermediate 13 in 15 ml of THF at −25 ° C. to −30 ° C. were added, followed by stirring at −20 ° C. for 1 hour and warming to room temperature for 2 hours. . 20 ml of saturated aqueous ammonium chloride solution were added, THF was removed in vacuo and the concentrate was partitioned between 50 ml of Et ₂ O and 50 ml of water. The organic layer was separated and washed with 20 ml brine, dried (MgSO ₄ ) and concentrated in vacuo. Chromatography of the residue (SiO ₂ ; Et ₂ O to Et ₂ O-EtOAc, 1: 1)

i) 무색 검으로서 (2S^*, 3R^*)-표제화합물 1.45 g [δ_H(CDCl₃) 1.02(3H, t, J 7.1Hz, CO₂CH₂ Me), 1.5-2.0(8H, br m, (CH ₂)₄), 3.70(3H, S, OMe), 3.8-4.2(6H, 다중선 m, O(CH ₂)O + CO₂CH ₂Me), 4.35(1H, d, J 8.0Hz, CHCHCO₂Et), 4.55(1H, br m, OCH), 4.60(1H, d, J 8.0Hz, CHCHCO₂Et), 5.78(1H, s, OCHO), 6.5-6.65(3H, m, C₆H₃), 7.22(2H, d, J 6.0Hz 피리딘 H ₃, H ₅), 7.35-7.5(4H, m, C₆ H ₄), 및 8.45(2H, d, J 6.0Hz, 피리딘 H ₂, H ₆)] 및i) Colorless gum as a (2S ^* , 3R ^* )-title compound 1.45 g [δ _H (CDCl ₃ ) 1.02 (3H, t, J 7.1 Hz, CO ₂ CH ₂ M e), 1.5-2.0 (8H, br m , (C H ₂ ) ₄ ), 3.70 (3H, S, O M e), 3.8-4.2 (6H, multiplet m, O (C H ₂ ) O + CO ₂ C H ₂ Me), 4.35 (1H, d, J 8.0Hz, CHC H CO 2 Et), 4.55 (1H, br m, OC H), 4.60 (1H, d, J 8.0Hz, C H CHCO 2 Et), 5.78 (1H, s, OCHO), 6.5-6.65 (3H, m, C ₆ H ₃ ), 7.22 (2H, d, J 6.0 Hz pyridine H ₃ , H ₅ ), 7.35-7.5 (4H, m, C ₆ H ₄ ), and 8.45 (2H, d, J 6.0 Hz, pyridine H ₂ , H ₆ )] and

ii) 백색 고체로서 (2S^*, 3S^*)-표제화합물 1.45 g [δ_H(CDCl₃) 1.03(3H, t, 1 7.1Hz, CO₂CH₂ Me), 1.5-2.0(8H, br m, (CH₂)₄), 3.80(3H, s, OMe), 3.9-4.1 (6H, 다중선 m, O(CH ₂)O + CO₂ H ₂Me), 4.36(1H, d, J 8.0HZ, CHCHCO₂Et), 4,60(1H, d, J 8.0Hz, CHCHCO₂Et), 4.78(1H, br m, OCH), 5.66(1H, s, OCHO), 6.78(1H, d, J 8.2Hz, ArH. of C₆H₃), 6.85-6.95(2H, m, 2xArH. of C₆H₃), 7.08(2H, d, J 6.0Hz, 2xArH. of C₆H₃), 7.15-7.3(4H, m, 2xArH. of C₆ H ₄+피리딘 H ₃, H ₅), 및 8.42(2H, ca. d, J 6.0Hz, 피리딘 H2, H6)을 얻었다.ii) as a white solid (2S ^* , 3S ^* )-title compound 1.45 g [δ _H (CDCl ₃ ) 1.03 (3H, t, 1 7.1 Hz, CO ₂ CH ₂ M e), 1.5-2.0 (8H, br m , (CH ₂ ) ₄ ), 3.80 (3H, s, O M e), 3.9-4.1 (6H, multiplet m, O (C H ₂ ) O + CO ₂ H ₂ Me), 4.36 (1H, d, J 8.0HZ, CHC H CO ₂ Et), 4,60 (1H, d, J 8.0 Hz, C H CHCO ₂ Et), 4.78 (1H, br m, OC H ), 5.66 (1H, s, OC H O ), 6.78 (1H, d, J 8.2 Hz, ArH. Of C ₆ H ₃ ), 6.85-6.95 (2H, m, 2 × ArH. Of C ₆ H ₃ ), 7.08 (2H, d, J 6.0 Hz, 2 × ArH. of C ₆ H ₃ ), 7.15-7.3 (4H, m, 2 × ArH. of C ₆ H ₄ + pyridine H ₃ , H ₅ ), and 8.42 (2H, ca. d, J 6.0 Hz, pyridine H 2, H 6 )

중간체 25Intermediate 25

(S(S ^** ,, RR ^** )) 및And (S(S ^** ,, SS ^** ) 에틸 3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)3-(4-트리플루오로메틸페닐)2-(4-피리딜)프로파노에이트) Ethyl 3- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) 3- (4-trifluoromethylphenyl) 2- (4-pyridyl) propanoate

4-브로모(트리플루오로메틸)벤젠 3.43 ml(24.5 밀리몰)을 Et₂O 15 ml 중의 마그네슘 터어닝 614 mg(25.3 밀리몰)의 현탁액에 적가하였다. 요오드 결정을 첨가하고 혼합물을 온화하게 가온하여 반응을 개시시켰다. 이어서 암갈색 용액을 -40 ℃에서 주사기를 통하여 THF 30 ml 중의 브로화동-디메틸 술피드 복합체 2.48g(12.24 밀리몰)의 현탁액에 적가하였다. 적갈색 현탁액을 0.5 시간에 걸쳐서 -20 ℃로 가온하고 이어서 -40 ℃로 다시 냉각시키고 5분간 THF 15 ml 중의 중간체 13 3.00 g(8.16 밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 2시간 동안 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 실온에서 하룻밤 교반하고, 이어서 40 ℃에서 3시간 가온하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄 용액 20 ml로 켄칭하고, 진공 중에서 농축하고, 잔류물을 EtOAc 50 ml 및 물 25 ml 사이에 분배하였다. 혼합물을 등록상표 셀라이트(Celite)를 통하여 여과하고 유기층을 분리하고, 10 % 수산화암모늄 수용액 25 ml, 염수 25 ml로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 진공 중에서 농축하여 적갈색 오일성 잔류물을 얻어서 크로마토그래피(SiO₂; Et₂O-헥산)하여 담황색 검으로서 표제화합물(약 1:1) 2.05 g을 얻었다; δ_H(CDCl₃) 1.10-1.15(3H, m, CO₂CH₂ Me), 1.5-2.0(8H, br m, (CH₂)₄), 3.73, 3.84(3H, s, OMe), 3.9-4.15(2H, m, CO₂CH ₂Me), 4.40(1H, d, J 8.0Hz, CHCHCO₂Et), 4.58, 4.80(1H, br m, OCH), 4.6-4.75(1H, m, CHCHCO₂Et), 6.5-6.7, 6.8-7.05(3H, m, C₆ H ₃), 7.1-7.7(6H, m, C₆ H ₄+피리딘 H ₃, H ₅), 및 8.48(2H, br s, 피리딘 H ₂, H ₆).3.43 ml (24.5 mmol) of 4-bromo (trifluoromethyl) benzene was added dropwise to a suspension of 614 mg (25.3 mmol) of magnesium turning in 15 ml of Et ₂ O. Iodine crystals were added and the mixture was gently warmed to initiate the reaction. The dark brown solution was then added dropwise through a syringe at -40 ° C. to a suspension of 2.48 g (12.24 mmol) of copper bromide-dimethyl sulfide complex in 30 ml of THF. The reddish brown suspension was warmed to −20 ° C. over 0.5 h and then cooled back to −40 ° C. and treated with a solution of 3.00 g (8.16 mmol) of intermediate 13 in 15 ml of THF for 5 minutes. The reaction mixture was warmed to room temperature for 2 hours and stirred at room temperature overnight, then warmed at 40 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was quenched with 20 ml of ammonium chloride solution, concentrated in vacuo and the residue was partitioned between 50 ml of EtOAc and 25 ml of water. The mixture was filtered through Celite, the organic layer was separated, washed with 25 ml of 10% aqueous ammonium hydroxide solution, 25 ml brine, dried (MgSO ₄ ) and concentrated in vacuo to give a reddish brown oily residue. Chromatography (SiO ₂ ; Et ₂ O-hexane) gave 2.05 g of the title compound (about 1: 1) as a pale yellow gum; δ _H (CDCl ₃ ) 1.10-1.15 (3H, m, CO ₂ CH ₂ M e), 1.5-2.0 (8H, br m, (CH ₂ ) ₄ ), 3.73, 3.84 (3H, s, O M e) , 3.9-4.15 (2H, m, CO ₂ C H ₂ Me), 4.40 (1H, d, J 8.0 Hz, CHC H CO ₂ Et), 4.58, 4.80 (1H, br m, OC H ), 4.6-4.75 (1H, m, C H CHCO ₂ Et), 6.5-6.7, 6.8-7.05 (3H, m, C ₆ H ₃ ), 7.1-7.7 (6H, m, C ₆ H ₄ + pyridine H ₃ , H ₅ ) And 8.48 (2H, broad singlet, pyridine H ₂ , H ₆ ).

중간체 26Intermediate 26

4-[2-(4-아미노페닐)-2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)에테닐]피리딘의 (E) 및 (Z) 이성질체(E) and (Z) isomers of 4- [2- (4-aminophenyl) -2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) ethenyl] pyridine

0 ℃에서 CH₂Cl₂ 15 ml 중의 중간체 13 6.1 g에 물 15 ml 및 트리플루오로아세트산 10 ml을 첨가하고 혼합물을 실온으로 가온하였다. 6시간 후, 진공 중에서 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 10% 염산 용액 50 ml 및 EtOAc 50 ml 사이에 분배하였다. 수층을 분리하여 20% 수산화나트륨 용액으로 pH 14로 염기성화하고, CH₂Cl₂ 3 x 50 ml로 추출하였다. 추출물을 건조시키고(MgSO₄) 진공 중에서 농축하여 조질의 표제화합물 4.2 g을 얻었다. 일부인 0.4 g을 크로마토그래피(SiO₂; EtOAc)하여 표제화합물 0.29 g을 얻었다 ; δ_H(CDCl₃) 1.45-2.0(8H, br m, (CH ₂)₄), 3.80(2H, br s, NH ₂), 3.87, 3.90(3H, s, OMe), 4.58, 4.70(1H, br m, OCH), 6.6-7.2(10H, C₆ H ₄+C₆ H ₃+피리딘 H ₃, H ₅+C=CH), 및 8.3-8.4(2H, m, 피리딘 H ₂, H ₆); m/z (ESI) 388(M⁺+1, 100 %).To 6.1 g of intermediate 13 in 15 ml of CH ₂ Cl ₂ at 0 ° C. was added 15 ml of water and 10 ml of trifluoroacetic acid and the mixture was allowed to warm to room temperature. After 6 h, the reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was partitioned between 50 ml of 10% hydrochloric acid solution and 50 ml of EtOAc. The aqueous layer was separated, basified to pH 14 with 20% sodium hydroxide solution and extracted with 3 × 50 ml CH ₂ Cl ₂ . The extract was dried (MgSO ₄ ) and concentrated in vacuo to give 4.2 g of the crude title compound. 0.4 g of a portion was chromatographed (SiO ₂ ; EtOAc) to obtain 0.29 g of the title compound; δ _H (CDCl ₃ ) 1.45-2.0 (8H, br m, (C H ₂ ) ₄ ), 3.80 (2H, br s, N H ₂ ), 3.87, 3.90 (3H, s, O M e), 4.58, 4.70 (1H, br m, OC H ), 6.6-7.2 (10H, C ₆ H ₄ + C ₆ H ₃ + pyridine H ₃ , H ₅ + C = C H ), and 8.3-8.4 (2H, m, pyridine H ₂ , H ₆ ); m / z (ESI) 388 (M ⁺ +1, 100%).

중간체 27Intermediate 27

(4-브로모페닐)(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)케톤(4-bromophenyl) (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) ketone

-70 ℃에서 THF 50 ml 중의 중간체 4 8.00 g(29.5 밀리몰)의 용액을 헥산 중의 1.6 M n-BuLi 19.4 ml (31.0 밀리몰)로 처리하였다. 담황색 용액을 -70 ℃에서 0.5 시간 동안 교반하고, 이어서 THF 50 ml 중의 4-브로모벤즈알데히드 5.46 g(29.5 밀리몰)의 용액을 캐눌라를 통하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온으로 가온하고, 이어서 물 25 ml로 켄칭하고 Et₂O 2 x 50 ml로 추출하였다. 추출물을 건조시키고(MgSO₄) 진공 중에서 농축하여 담황색 오일을 얻고, 이를 CH₂Cl₂ 150 ml 중에 용해시키고 이산화망간 19.24 g (0.22 몰)로 처리하였다. 혼합물을 20시간 동안 실온에서 격렬히 교반하고, 이어서 등록상표 셀라이트(Celite)를 통하여 여과하고 잔류물을 CH₂Cl₂ 5 x 50 ml로 세척하였다. 여액을 진공 중에서 농축하여 회백색 고체를 얻고, 이를 헥산으로 처리하여 회백색 고체로서 표제화합물 7.50 g을 얻었다 ; δ_H(CDCl₃) 1.55-2.05(8H, m, (CH ₂)₄ 3.92(3H, s, OMe), 4.83(1H, m, OCH), 6.89(1H, d, J 8.4Hz, ArH. ortho to OMe), 7.33(1H, dd, J 8.4, 2.0Hz, ArH. para to OMe), 7.42(1H, d, J 2.0Hz, ArH. ortho to 시클로펜틸옥시), 및 7.55-7.7(4H, m, C₆ H ₄); max. (CDCl₃) 2248, 1652, 1590, 및 1270 cm^-1; m/z (ESI) 399(M⁺ + 2 + Na, 100 %), 397(M⁺ + Na, 90 %), 296(16), 및 236(10).A solution of 8.00 g (29.5 mmol) of intermediate 4 in 50 ml of THF was treated with 19.4 ml (31.0 mmol) of 1.6 M n-BuLi in hexane. The pale yellow solution was stirred at −70 ° C. for 0.5 h, then a solution of 5.46 g (29.5 mmol) of 4-bromobenzaldehyde in 50 ml of THF was added via cannula. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature for 2 hours, then quenched with 25 ml of water and extracted with 2 x 50 ml of Et ₂ O. The extract was dried (MgSO ₄ ) and concentrated in vacuo to yield a pale yellow oil, which was dissolved in 150 ml CH ₂ Cl ₂ and treated with 19.24 g (0.22 mol) of manganese dioxide. The mixture was stirred vigorously at room temperature for 20 hours, then filtered through Celite and the residue was washed with 5 x 50 ml of CH ₂ Cl ₂ . The filtrate was concentrated in vacuo to give an off white solid which was treated with hexane to give 7.50 g of the title compound as off white solid; δ _H (CDCl ₃ ) 1.55-2.05 (8H, m, (C H ₂ ) ₄ 3.92 (3H, s, O M e), 4.83 (1H, m, OC H ), 6.89 (1H, d, J 8.4 Hz , Ar H. ortho to OMe), 7.33 (1H, dd, J 8.4, 2.0 Hz, Ar H. para to OMe), 7.42 (1H, d, J 2.0 Hz, Ar H. ortho to cyclopentyloxy), and 7.55-7.7 (4H, m, C ₆ H ₄ ); max. (CDCl ₃ ) 2248, 1652, 1590, and 1270 cm ⁻¹ ; m / z (ESI) 399 ( M + + 2 + Na, 100%), 397 (M + + Na, 90%), 296 (16), and 236 (10).

중간체 28Intermediate 28

a) 4-[2-(4-브로모페닐)-2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)에테닐]피리딘의 (E) 및 (Z) 이성질체a) (E) and (Z) isomers of 4- [2- (4-bromophenyl) -2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) ethenyl] pyridine

CH₂Cl₂ 100 ml 중의 실시예 1d의 화합물 7.52 g(16.0 밀리몰) 및 트리에틸아민 4.05 g(5.60 ml, 40.0 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각하고 트리플루오로아세트산 무수물 3.70 g(2.50 ml, 17.6 밀리몰)을 적가하였다. 등홍색 용액을 20시간 동안 실온으로 가온하고 이어서 물 25 ml을 첨가하였다. 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하고 추출물을 건조시키고(MgSO₄), 진공 중에서 농축하고 크로마토그래피하여 백색 비결정형 분말로서 표제화합물 4.73 g을 얻었다.A solution of 7.52 g (16.0 mmol) of the compound of Example 1d and 4.05 g (5.60 ml, 40.0 mmol) in 100 ml of CH ₂ Cl ₂ was cooled to 0 ° C. and 3.70 g (2.50 ml, trifluoroacetic anhydride) 17.6 mmol) was added dropwise. The scarlet solution was allowed to warm to room temperature for 20 hours and then 25 ml of water was added. The mixture was extracted with CH ₂ Cl ₂ and the extract was dried (MgSO ₄ ), concentrated in vacuo and chromatographed to give 4.73 g of the title compound as a white amorphous powder.

C₂₅H₂₄BrNO₂에 대한 원소 분석치(%);% Elemental analysis for C ₂₅ H ₂₄ BrNO ₂ ;

C H N               C H N

측정치 : 66.66 5.27 2.99Measured value: 66.66 5.27 2.99

이론치 : 66.67 5.37 3.11Theoretic: 66.67 5.37 3.11

δ_H(CDCl₃) 1.45-1.95(8H, br m, (CH₂)₄), 3.86, 3.88(3H, s, OMe), 4.55, 4.70(1H, br m, OCH) 6.6-6.95(6H, m, C₆ H ₃, + 피리딘 H ₃, H ₅) + C=CH), 7.06, 7.21(2H, d, J 8.4Hz, ArH. of C₆ H ₄) 7.4-7.5(2H, m, ArH. of C₆ H ₄), 및 8.36(2H, ca d, J 6.0Hz, 피리딘 H ₂, H ₆)(¹H n.m.r.은 1:1 E/Z 혼합물을 나타냄); max(CDCl₃) 1597, 1514, 및 1251 cm^-1; m/z (ESI) 452(M ⁺ + 2 + Na, 100 %), 450(M⁺ + Na, 88), 384(30) 및 382(28).δ _H (CDCl ₃ ) 1.45-1.95 (8H, br m, (CH ₂ ) ₄ ), 3.86, 3.88 (3H, s, O M e), 4.55, 4.70 (1H, br m, OC H ) 6.6-6.95 (6H, m, C ₆ H ₃ , + pyridine H ₃ , H ₅ ) + C = C H ), 7.06, 7.21 (2H, d, J 8.4 Hz, ArH. Of C ₆ H ₄ ) 7.4-7.5 (2H , m, ArH. of C ₆ H ₄ ), and 8.36 (2H, ca d, J 6.0 Hz, pyridine H ₂ , H ₆ ) ( ¹ H nmr represents a 1: 1 E / Z mixture); max (CDCl ₃ ) 1597, 1514, and 1251 cm ⁻¹ ; m / z (ESI) 452 ( M ⁺ + 2 + Na, 100%), 450 (M ⁺ + Na, 88), 384 (30) and 382 (28).

하기 중간체는 중간체 28a에서와 유사한 방법으로 제조하였다.The following intermediates were prepared in a similar manner as in intermediate 28a.

b) 4{-2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-[4-(4,4-디메틸-2-옥사졸리닐)페닐]에테닐}피리딘의 (E) 및 (Z) 이성질체b) (E) of 4 {-2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2- [4- (4,4-dimethyl-2-oxazolinyl) phenyl] ethenyl} pyridine and (Z) isomer

중간체 40 4.75 g(9.8 밀리몰), 트리플루오로아세트산 무수물 2.47 g(1.66 ml, 11.8 밀리몰) 및 트리에틸아민 0.99 g(1.36 ml, 11.8 밀리몰)로부터 제조, 잔류물의 일부(100 mg)을 크로마토그래피(SiO₂; EtOAC)하여 황색 발포체로서 표제화합물 68 mg을 얻었다. δ_H(CDCl₃) 1.39, 1.41(6H, s, CMe₂), 1.5-1.95(8H, m, (CH ₂)₄), 3.85, 3.88(3H, s, OMe), 4.11, 4.14(2H, s, 옥사졸린 CH ₂), 4.55, 4.69(1H, m, OCH), 6.6-6.7(1H, m, ArH.), 6.8-6.85(3H, m, ArH.), 6.91(1H, d, J 6.2Hz, 피리딘 H ₃, H ₅), 7.23, 7.38(2H, d, J 8.2Hz, ArH.), 7.9-8.0(2H, m, ArH.), 및 8.3-8.45(2H, m, 피리딘 H ₂, H ₆); max (CDCl₃) 1735, 1646, 1597 및 1318 cm^-1; m/z (ESI) 469(M ⁺, 100 %).Prepared from 4.75 g (9.8 mmol) of intermediate 40, 2.47 g (1.66 ml, 11.8 mmol) of trifluoroacetic anhydride and 0.99 g (1.36 ml, 11.8 mmol) of triethylamine, chromatography a portion of the residue (100 mg) SiO ₂ ; EtOAC) to give 68 mg of the title compound as a yellow foam. δ _H (CDCl ₃ ) 1.39, 1.41 (6H, s, C M e ₂ ), 1.5-1.95 (8H, m, (C H ₂ ) ₄ ), 3.85, 3.88 (3H, s, O M e), 4.11 , 4.14 (2H, s, oxazoline C H ₂ ), 4.55, 4.69 (1H, m, OC H ), 6.6-6.7 (1H, m, ArH.), 6.8-6.85 (3H, m, ArH.), 6.91 (1H, d, J 6.2 Hz, pyridine H ₃ , H ₅ ), 7.23, 7.38 (2H, d, J 8.2 Hz, ArH.), 7.9-8.0 (2H, m, ArH.), And 8.3-8.45 (2H, m, pyridine H ₂ , H ₆ ); max (CDCl ₃ ) 1735, 1646, 1597 and 1318 cm ⁻¹ ; m / z (ESI) 469 ( M ⁺ , 100%).

c) (Z)-4-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-(2-푸릴)에테닐]피리딘c) (Z) -4- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2- (2-furyl) ethenyl] pyridine

CH₂Cl₂ 30 ml 중의 실시예 34의 화합물 1.0 g(2.64 밀리몰), 트리에틸아민 0.4 g(0.55 ml, 3.96 밀리몰) 및 트리플루오로아세트산 무수물 0.61 g(0.41 ml, 2.91 밀리몰)로부터 제조. 10% 수산화나트륨 용액 25 ml 처리를 포함한 마무리처리 및 크로마토그래피(SiO₂; EtOAC/헥산, 7:3)에 의해 엷은 핑크색 고체로서 표제화합물 0.78 g을 얻었다. 융점 122-123 ℃ ;Prepared from 1.0 g (2.64 mmol) of the compound of Example 34 in 30 ml of CH ₂ Cl ₂ , 0.4 g (0.55 ml, 3.96 mmol) of triethylamine and 0.61 g (0.41 ml, 2.91 mmol) of trifluoroacetic anhydride. 0.78 g of the title compound was obtained as a pale pink solid by finishing and chromatography (SiO ₂ ; EtOAC / hexane, 7: 3) including 25 ml of a 10% sodium hydroxide solution. Melting point 122-123 ° C .;

C₂₃H₄₃NO₃에 대한 원소 분석치(%);Elemental analysis for C ₂₃ H ₄₃ NO ₃ (%);

C H N               C H N

측정치 : 76.37 6.46 3.85Measured value: 76.37 6.46 3.85

이론치 : 76.43 6.41 3.88Theoretic: 76.43 6.41 3.88

δ_H(CDCl₃) 1.45-1.9(8H, br m, (CH ₂)₄), 3.90(3H, s, OMe), 4.65(1H, br m, OCH), 6.07(1H, d, J 3.3Hz, 푸란 H ₃), 6.41(1H, dd, J 3.3, 1.8Hz, 푸란 H₄), 6.75-6.9(5H, m, C6H ₃ + 피리딘 H ₃, H ₅), 7.03(1H, s, C=CH), 7.49(1H, d, J 1.6Hz, 푸란 H ₅), 및 8.33(2H, ca. d, J 4.6Hz, 피리딘 H ₂, H ₆); m/z (ESI) 362(M ⁺+1, 100 %), 294(45).δ _H (CDCl ₃ ) 1.45-1.9 (8H, br m, (C H ₂ ) ₄ ), 3.90 (3H, s, O M e), 4.65 (1H, br m, OC H ), 6.07 (1H, d , J 3.3 Hz, furan H ₃ ), 6.41 (1H, dd, J 3.3, 1.8 Hz, furan H ₄ ), 6.75-6.9 (5H, m, C6 H ₃ + pyridine H ₃ , H ₅ ), 7.03 (1H , s, C═C H ), 7.49 (1H, d, J 1.6 Hz, furan H ₅ ), and 8.33 (2H, ca. d, J 4.6 Hz, pyridine H ₂ , H ₆ ); m / z (ESI) 362 ( M ⁺ +1, 100%), 294 (45).

중간체 29Intermediate 29

[4-(4,4-디메틸-2-옥사졸리닐)페닐-3'-시클로펜틸옥시-4'-메톡시페닐)케톤[4- (4,4-dimethyl-2-oxazolinyl) phenyl-3'-cyclopentyloxy-4'-methoxyphenyl) ketone

THF 200 중의 2-(4-브로모페닐)-4,4-디메틸옥사졸린[에이. 제이. 메이어즈(A.J.Meyers), 디.엘. 템플(D.L. Temple), 디. 하이두케비치(D. Haidukewych) 및 이. 디. 밀헬리히(E.D. Milhelich) J. Org. Chem, 39, 2787, 1974 참조] 53.25 g(0.21 몰)을 마그네슘 터어닝 6.0 g(0.25 g원자)에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 THF 200 ml 중의 중간체 1 46.0 g(0.21 몰)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 이어서 1시간 동안 가열 환류하고 실온으로 냉각시키고 염화암모늄 용액 200 ml로 켄칭하였다. 층 분리 후, 수층을 EtOAc 2 x 250 ml로 추출하였다. 유기층을 염수 250 ml로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 이어서 진공 중에서 농축하여 오렌지색 오일을 얻었다. 조질의 오일을 CH₂Cl₂ 350 ml 중에 용해시키고 이산화망간 137 g(1.58 몰)으로 처리하고, 이어서 72시간 동안 격렬히 교반하였다. 혼합물을 등록상표 셀라이트(celite)를 통하여 여과하고 잔류물을 CH₂Cl₂ 300 ml로 세척하였다. 여액을 진공 중에서 농축하고 잔류물을 Et₂O로 처리하여 회백색 비결정성 분말로서 표제화합물 59.4 g을 얻었다. 융점 159 ℃. δ_H(CDCl₃) 1.41(6H, s, CMe₂), 1.5-2.1(8H, m, (CH ₂)₄), 3.92(3H, s, OMe), 4.15(2H, s, 옥사졸린 CH ₂), 4.84(1H, m, OCH), 6.89(1H, d, J8.4Hz, ArH. ortho to OMe), 7.35(1H, dd, J 2.0, 8.4Hz, ArH. para to OMe), 7.43(1H, d, J 2.0Hz, ArH. ortho to 시클로펜틸옥시), 7.78(2H, d, J 8.5Hz, ArH.), 및 8.03(2H, d, J 8.5Hz, ArK); max(CDCl₃) 1648 및 1271 cm^-1; m/z (ESI) 394(M ⁺ + 1, 100 %).2- (4-bromophenyl) -4,4-dimethyloxazoline in THF 200 [A. second. AJMeyers, D. L. DL Temple, D. D. Haidukewych and Lee. D. ED Milhelich J. Org. Chem, 39 , 2787, 1974] 53.25 g (0.21 mole) was added dropwise to 6.0 g (0.25 g atom) of magnesium turning. The reaction mixture was stirred at rt for 2 h, then a solution of 46.0 g (0.21 mol) of intermediate 1 in 200 ml of THF was added dropwise. The reaction mixture was stirred for 16 hours, then heated to reflux for 1 hour, cooled to room temperature and quenched with 200 ml of ammonium chloride solution. After layer separation, the aqueous layer was extracted with 2 x 250 ml of EtOAc. The organic layer was washed with 250 ml brine, dried (MgSO ₄ ) and then concentrated in vacuo to give an orange oil. The crude oil was dissolved in 350 ml of CH ₂ Cl ₂ and treated with 137 g (1.58 mol) of manganese dioxide and then stirred vigorously for 72 hours. The mixture was filtered through Celite and the residue was washed with 300 ml of CH ₂ Cl ₂ . The filtrate was concentrated in vacuo and the residue was treated with Et ₂ O to give 59.4 g of the title compound as an off-white amorphous powder. Melting point 159 ° C. δ _H (CDCl ₃ ) 1.41 (6H, s, C M e ₂ ), 1.5-2.1 (8H, m, (C H ₂ ) ₄ ), 3.92 (3H, s, O M e), 4.15 (2H, s , Oxazoline C H ₂ ), 4.84 (1H, m, OC H ), 6.89 (1H, d, J8.4 Hz, Ar H. ortho to OMe), 7.35 (1H, dd, J 2.0, 8.4 Hz, Ar H para to OMe), 7.43 (1H, d, J 2.0 Hz, Ar H. ortho to cyclopentyloxy), 7.78 (2H, d, J 8.5 Hz, ArH.), and 8.03 (2H, d, J 8.5 Hz , ArK); max (CDCl ₃ ) 1648 and 1271 cm ⁻¹ ; m / z (ESI) 394 ( M ⁺ + 1, 100%).

중간체 30Intermediate 30

4-[-1(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-(4-피리딜)에테닐]벤조산 염산염4-[-1 (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2- (4-pyridyl) ethenyl] benzoic acid hydrochloride

10% 염산 수용액 15 ml 중의 중간체 28b 4.25 g(8.8 밀리몰)의 용액을 20분 동안 가열 환류하였다. 이어서 5 M 수산화나트륨 용액 20 ml 및 EtOH 15 ml을 첨가하고 2시간 더 가열을 계속하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 10% 염산 용액으로 pH 1로 산성화하였다. 혼합물을 CHCl₃ 10 x 100 ml로 추출하고, 유기 추출물을 건조시키고(MgSO₄) 진공 중에서 농축하여 황색 고체로서 표제화합물 2.83 g을 얻었다 ; δ_H(d₄-MeOH) 1.45-1.8(8H, m, CMe₂)₄), 3.86, 3.88(3H, s, OMe), 4.66, 4.74(1H, br m, OCH), 6.65-7.65(8H, m, C=CH+C₆ H ₃ + 피리딘 H ₃, H ₅ + ArH. meta to CO₂H), 8.05, 8.13(2H, d, J ca 8Hz, ArH. ortho to CO₂H), 및 8.46, 8.55(2H, d, J ca. 6Hz, 피리딘 H ₂, H ₆)(CO₂ H 및 HCl는 관찰안됨); max(Nujol) 1710, 및 1633 cm^-1; m/z (ESI) 461(M ⁺ + 1,100 %).A solution of 4.25 g (8.8 mmol) of intermediate 28b in 15 ml of 10% aqueous hydrochloric acid solution was heated to reflux for 20 minutes. Then 20 ml of 5 M sodium hydroxide solution and 15 ml of EtOH were added and heating continued for another 2 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and acidified to pH 1 with 10% hydrochloric acid solution. The mixture was extracted with 10 x 100 ml of CHCl ₃ , the organic extract was dried (MgSO ₄ ) and concentrated in vacuo to give 2.83 g of the title compound as a yellow solid; δ _H (d ₄ -MeOH) 1.45-1.8 (8H, m, C M e ₂ ) ₄ ), 3.86, 3.88 (3H, s, O M e), 4.66, 4.74 (1H, br m, OC H ), 6.65-7.65 (8H, m, C = C H + C ₆ H ₃ + pyridine H ₃ , H ₅ + Ar H. meta to CO ₂ H), 8.05, 8.13 (2H, d, J ca 8 Hz, Ar H. ortho to CO ₂ H), and 8.46, 8.55 (2H, d, J ca. 6 Hz, pyridine H ₂ , H ₆ ) (CO ₂ H and H Cl are not observed); max (Nujol) 1710, and 1633 cm ⁻¹ ; m / z (ESI) 461 ( M ⁺ + 1,100%).

중간체 31Intermediate 31

에틸 3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-3-페닐-2-(4-피리딜)프로파노에이트Ethyl 3- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -3-phenyl-2- (4-pyridyl) propanoate

THF 중의 3M 페닐 마그네슘 브로마이드 2.3 ml(6.8 밀리몰)을 -70 ℃에서 THF 20 ml 중의 염화동(I) 54 mg(0.55 밀리몰)의 슬러리에 첨가하였다. 황색의 탁한 용액을 -78 ℃에서 0.25시간 교반하고, 이어서 THF 10 ml 중의 중간체 13 1.00 g(2.7 밀리몰)을 카눌라를 통하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 실온으로 승온시켰다. 혼합물을 포화 염화암모늄 용액 5 ml 및 물 20 ml로 켄칭시키고, 이어서 EtOAc 2 x 20 ml로 추출하였다. 추출물을 건조시키고 (MgSO₄), 진공 중에서 농축하여 황색 오일을 얻고, 이를 크로마토그래피하여 (SiO₂; EtOA_C/헥산, 1:1) 백색 고체로서 표제화합물 0.29 g을 얻었다. 융점 165-166 ℃.2.3 ml (6.8 mmol) of 3M phenyl magnesium bromide in THF was added to a slurry of 54 mg (0.55 mmol) of copper (I) in 20 ml of THF at −70 ° C. The yellow cloudy solution was stirred at −78 ° C. for 0.25 h, then 1.00 g (2.7 mmol) of intermediate 13 in 10 ml of THF were added via cannula. The reaction mixture was warmed to room temperature with stirring for 2 hours. The mixture was quenched with 5 ml of saturated ammonium chloride solution and 20 ml of water and then extracted with 2 x 20 ml of EtOAc. The extract was dried (MgSO ₄ ) and concentrated in vacuo to give a yellow oil which was chromatographed to give 0.29 g of the title compound as a white solid (SiO ₂ ; EtOA _C / hexane, 1: 1). Melting point 165-166 ° C.

C₂₈H₃₁NO₄에 대한 원소 분석치(%);Elemental analysis for C ₂₈ H ₃₁ NO ₄ (%);

C H N               C H N

측정치 : 75.48 7.01 3.14Measured value: 75.48 7.01 3.14

이론치 : 75.76 7.00 3.14Theoretic: 75.76 7.00 3.14

δ_H(CDCl₃) 1.03(3H, t, J 7.1Hz, COCH₂ Me), 1.5-2.0(8H, br m, (CH ₂)₄), 3.80(3H, s, OMe), 3.9-4.0(2H, 다중선 m, COCH ₂CH₃), 4.35(1H, d, J 12.3Hz, CHCH), 4.57(1H, d, J 12.3Hz, CHCH), 4.78(1H, m, OCH), 6.75-7.1(8H, m, 방향족 C₆ H ₅ + C₆ H ₃) 7.22(2H, dd, J 4.6, 1.6Hz, 피리딘 H ₃, H ₅), 및 8.41(2H, dd, J 4.6, 1.6Hz, 피리딘 H ₂, H ₆). max(CDCl₃) 1734, 1602, 및 1516 cm^-1; m/z (ESI) 468(M ⁺ + Na, 20 %), 446(M ⁺ + 1, 20), 282(22), 281(100), 및 213(12).δ _H (CDCl ₃ ) 1.03 (3H, t, J 7.1 Hz, COCH ₂ M e), 1.5-2.0 (8H, br m, (C H ₂ ) ₄ ), 3.80 (3H, s, O M e), 3.9-4.0 (2H, multiplet m, COC H ₂ CH ₃ ), 4.35 (1H, d, J 12.3 Hz, C H CH), 4.57 (1H, d, J 12.3 Hz, C H CH), 4.78 (1H , m, OC H ), 6.75-7.1 (8H, m, aromatic C ₆ H ₅ + C ₆ H ₃ ) 7.22 (2H, dd, J 4.6, 1.6 Hz, pyridine H ₃ , H ₅ ), and 8.41 (2H , dd, J 4.6, 1.6 Hz, pyridine H ₂ , H ₆ ). max (CDCl ₃ ) 1734, 1602, and 1516 cm ⁻¹ ; m / z (ESI) 468 ( M + + Na, 20%), 446 (M + + 1, 20), 282 (22), 281 (100), and 213 (12).

중간체 32Intermediate 32

-t-부틸 N-{4-[1-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-(4-피리딜)에테닐]페닐}카르바메이트의 (E) 및 (Z) 이성질체(E) and (Z) of -t-butyl N- {4- [1- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2- (4-pyridyl) ethenyl] phenyl} carbamate Isomer

디페닐 포스포릴 아자이드 0.61 g(0.48 ml, 2.2 밀리몰), 중간체 29 1.00 g(2.2 밀리몰), 트리에틸아민 0.49 g(0.68 ml, 4.9 밀리몰) 및 t-부탄올 25 ml의 혼합물을 20시간 동안 가열 환류하였다. 혼합물을 진공 중에서 농축하고 얻어진 갈색 오일을 CH₂Cl₂ 30 ml 및 5% 시트르산 용액 30 ml 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 물 20 ml, 탄산수소나트륨 20 ml 및 염수 20 ml로 세척하고, 이어서 건조시키고(MgSO₄) 진공 중에서 농축하여 적색 오일을 얻어서, 이를 크로마토그래피(SiO₂; 5% MeOH/CH₂Cl₂)하여 황색 발포성 고체로서 표제화합물 0.60 g을 얻었다. δ_H(CDCl₃) 1.52, 1.54(9H, s, CMe₃), 1.65-1.9(8H, br m, (CH ₂)₄), 3.86, 3.89(3H, s, OMe), 4.56, 4.70(1H, m, OCH), 6.6-7.4(11H, m, ArH. + C=CH+NCO), 및 8.34(2H, d, J 5.2Hz, 피리딘 H ₂, H ₆), (¹Hn.m.r.은 약 1:1의 이성질체 혼합물을 나타냄); max(CHCl₃) 3441, 1730, 1596, 1518 및 1157 cm^-1; m/z (ESI) 487 (M ⁺ + 1.75 %), 472(12), 및 431 (100).A mixture of 0.61 g (0.48 ml, 2.2 mmol) of diphenyl phosphoryl azide, 1.00 g (2.2 mmol) of intermediate 29, 0.49 g (0.68 ml, 4.9 mmol) of triethylamine and 25 ml of t-butanol was heated for 20 hours. It was refluxed. The mixture was concentrated in vacuo and the brown oil obtained was partitioned between 30 ml of CH ₂ Cl _{2 and} 30 ml of 5% citric acid solution. The organic layer was separated, washed with 20 ml of water, 20 ml of sodium bicarbonate and 20 ml of brine, then dried (MgSO ₄ ) and concentrated in vacuo to give a red oil which was chromatographed (SiO ₂ ; 5% MeOH / CH). ₂ Cl ₂ ) to give 0.60 g of the title compound as a yellow effervescent solid. δ _H (CDCl ₃ ) 1.52, 1.54 (9H, s, C M e ₃ ), 1.65-1.9 (8H, br m, (C H ₂ ) ₄ ), 3.86, 3.89 (3H, s, O M e), 4.56, 4.70 (1H, m, OC H ), 6.6-7.4 (11H, m, ArH. + C = C H + NCO), and 8.34 (2H, d, J 5.2 Hz, pyridine H ₂ , H ₆ ), ( ¹ Hn.mr represents an isomeric mixture of about 1: 1); max (CHCl ₃ ) 3441, 1730, 1596, 1518 and 1157 cm ⁻¹ ; m / z (ESI) 487 ( M ⁺ + 1.75%), 472 (12), and 431 (100).

중간체 33Intermediate 33

(S(S ^** ,, RR ^** )) 및And (S(S ^** ,, SS ^** )) 에틸ethyl 3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-(4-피리딜)-3-(티에틸)프로파네이트3- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2- (4-pyridyl) -3- (thiethyl) propanoate

Et₂O 5 ml 중의 2-브로모티오펜 0.49 g(3.0 밀리몰)의 용액을 실온에서 Et₂O 2 ml 중의 Mg 0.08 g(3.3 밀리몰)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.3 시간 교반하고, 이어서 0.25 시간 가열 환류하고 실온에서 10분간 Et₂O-톨루엔(2:1) 15 ml 중의 중간체 13 1.0 g(2.72 밀리몰)의 용액을 적가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하고, 이어서 10% 염화암모늄 용액 60 ml로 켄칭하고 EtOAc 3 x 50 ml로 추출하였다. 추출물을 염수 80 ml로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 진공 중에서 농축하였다. 잔류 갈색 오일을 크로마토그래피(SiO₂; Et₂O/헥산, 9:1 내지 Et₂O)하여Et ₂ O was added to a 5 ml 2- bromothiophene 0.49 g (3.0 mmol) Mg 0.08 g (3.3 mmol) in Et ₂ O solution at room temperature to 2 ml of the. The mixture was stirred at RT for 0.3 h, then heated to reflux for 0.25 h and a solution of 1.0 g (2.72 mmol) of intermediate 13 in 15 ml of Et ₂ O-toluene (2: 1) was added dropwise at RT for 10 min. At room temperature the reaction mixture was stirred for 18 h, then quenched with 60 ml of 10% ammonium chloride solution and extracted with 3 x 50 ml of EtOAc. The extract was washed with 80 ml brine, dried (MgSO ₄ ) and concentrated in vacuo. Chromatography of the residual brown oil (SiO ₂ ; Et ₂ O / hexane, 9: 1 to Et ₂ O)

i) 중간체 13 205 mg 및i) 205 mg of intermediate 13 and

ii) Et₂O-헥산 (1:1)로부터 재결정하여 백색 고체로서 표제화합물 132 mg을 얻었다. 융점 124-126 ℃; δ_H(CDCL₃) 0.99(3H, t, J 7.1Hz, OCH₂ Me), 1.55-2.0(8H, br m, (CH ₂)₄), 3.82(3H, s, OMe), 3.85-4.05(2H, m, OCH ₂Me), 4.26(1H, d, J 11.9Hz CHCHCO₂Et), 4.81(1H, d, J 11.9Hz, CHCHCO₂Et), 4.85(1H, br m, OCH), 6.51(1H, d, J 3.5Hz, 티오펜 H ₃), 6.69(1H, dd, J 5.1, 3.5Hz, 티오펜 H ₄), 6.81(1H, d, J 8.8Hz, ArH. ortho to OMe), 6.95-7.0(3H, m, 티오펜 H ₅ + 2xArH. meta to OMe), 7.30(2H, ca d, J 4.6Hz, 피리딘 H ₃, H ₅), 및 8.48(2H, ca. d, J 4.6Hz, 피리딘 H₂, H₆; m/z(ESI) 474(M ⁺ + Na, 28 %), 452(M ⁺ + 1, 12), 368(25), 289(12), 288(38), 287(100), 및 219(22).ii) Recrystallization from Et ₂ O-hexane (1: 1) gave 132 mg of the title compound as a white solid. Melting point 124-126 ° C .; δ _H (CDCL ₃ ) 0.99 (3H, t, J 7.1 Hz, OCH ₂ M e), 1.55-2.0 (8H, br m, (C H ₂ ) ₄ ), 3.82 (3H, s, O M e), 3.85-4.05 (2H, m, OC H ₂ Me), 4.26 (1H, d, J 11.9 Hz C H CHCO ₂ Et), 4.81 (1H, d, J 11.9 Hz, CHC H CO ₂ Et), 4.85 (1H , br m, OC H ), 6.51 (1H, d, J 3.5 Hz, thiophene H ₃ ), 6.69 (1H, dd, J 5.1, 3.5 Hz, thiophene H ₄ ), 6.81 (1H, d, J 8.8 Hz, Ar H. ortho to OMe), 6.95-7.0 (3H, m, thiophene H ₅ + 2xAr H. meta to OMe), 7.30 (2H, ca d, J 4.6 Hz, pyridine H ₃ , H ₅ ), And 8.48 (2H, ca.d , J 4.6 Hz, pyridine H ₂ , H ₆ ; m / z (ESI) 474 ( M ⁺ + Na, 28%), 452 ( M ⁺ + 1, 12), 368 (25 ), 289 (12), 288 (38), 287 (100), and 219 (22).

중간체 34Intermediate 34

a) 2-시클로펜틸옥시-4-[2-(4-플루오로페닐)-1-페닐에테닐]아니솔의 (E) 및 (Z) 이성질체a) (E) and (Z) isomers of 2-cyclopentyloxy-4- [2- (4-fluorophenyl) -1-phenylethenyl] anisole

디메틸 4-플루오로벤질포스포네이트 432 mg(2.0 ml)을 0 ℃에서 THF 5 ml중의 수소화나트륨 80 mg(2.2 밀리몰) 및 중간체 2 592 mg(2.0 밀리몰)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 이어서 탄산수소나트륨 용액 5 ml로 켄칭하고 Et₂O 25 ml로 추출하였다. 추출물을 염수 10 ml로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 진공 중에서 농축하여 무색 검으로서 표제화합물 115 mg을 얻었다 ; δ_H(CDCL₃) 1.5-1.9(8H, br m, (CH ₂)₄), 3.84, 3.86(3H, s, OMe), 4.56, 4.67(1H, br m, OCH), 및 6.65-7.4(13H, m, C₆ H ₃ + C₆ H ₄ + C₆ H ₅ + C=CH); m/z(ESI) 390(M ⁺ + 2, 23 %), 389(M ⁺ + 1, 92), 253(37), 및 235(100).432 mg (2.0 ml) of dimethyl 4-fluorobenzylphosphonate were added to a mixture of 80 mg (2.2 mmol) sodium hydride and 5592 mg (2.0 mmol) intermediate 2 in 5 ml THF at 0 ° C. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature, then quenched with 5 ml of sodium bicarbonate solution and extracted with 25 ml of Et ₂ O. The extract was washed with 10 ml brine, dried (MgSO ₄ ) and concentrated in vacuo to give 115 mg of the title compound as a colorless gum; δ _H (CDCL ₃ ) 1.5-1.9 (8H, br m, (C H ₂ ) ₄ ), 3.84, 3.86 (3H, s, O M e), 4.56, 4.67 (1H, br m, OC H ), and 6.65-7.4 (13H, m, C ₆ H ₃ + C ₆ H ₄ + C ₆ H ₅ + C = C H ); m / z (ESI) 390 ( M ⁺ + 2, 23%), 389 ( M ⁺ + 1, 92), 253 (37), and 235 (100).

b) 4-[2-(4-클로로페닐)-1-페닐에테닐]-2-시클로펜틸옥시아니솔의 (E) 및 (Z) 이성질체b) (E) and (Z) isomers of 4- [2- (4-chlorophenyl) -1-phenylethenyl] -2-cyclopentyloxyanisole

중간체 2 및 디에틸 4-클로로벤질포스포네이트로부터 맑은 오일로서 표제화합물을 얻었다.The title compound was obtained as a clear oil from intermediate 2 and diethyl 4-chlorobenzylphosphonate.

δ_H(CDCL₃) 1.5-2.0(8H, br m, (CH ₂)₄), 3.86, 3.89(3H, s, OMe), 4.57, 4.70(1H, br m, OCH), 및 6.65-7.4(13H, m, C₆ H ₃ + C₆ H ₄ + C₆ H ₅ + C=CH)(¹Hn.m.r.은 약 1:1의 E:Z 비를 나타냄); m/z(ESI) 429(M ⁺ + 2 + Na, 15 %), 427(M ⁺ + Na, 45), 387(30), 386(100), 301(25), 및 60(20).δ _H (CDCL ₃ ) 1.5-2.0 (8H, br m, (C H ₂ ) ₄ ), 3.86, 3.89 (3H, s, O M e), 4.57, 4.70 (1H, br m, OC H ), and 6.65-7.4 (13H, m, C ₆ H ₃ + C ₆ H ₄ + C ₆ H ₅ + C = C H ) ( ¹ Hn.mr represents an E: Z ratio of about 1: 1); m / z (ESI) 429 ( M ⁺ + 2 + Na, 15%), 427 ( M ⁺ + Na, 45), 387 (30), 386 (100), 301 (25), and 60 (20).

중간체 35Intermediate 35

3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤조니트릴3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzonitrile

실온에서 피리딘 250 ml 중에서 중간체 1 46.5 g(0.211 몰) 및 히드록실아민염산염 17.60 g(0.25 몰)을 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 잔류물을 포름산 100 ml 중에 용해시키고 0.75 시간 동안 가열 환류하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 냉각된 10% 수산화나트륨 용액에 조심스럽게 붓고, Et₂O (1 x 500 ml, 2 x 100 ml)로 추출하고, 추출물을 10% 염산 2 x 150 ml, 10% 수산화나트륨 2 x 150 ml 및 염수 100 ml로 세척하고, 이어서 건조시키고(Na₂SO₄), 진공 중에서 농축하였다. 크로마토그래피(SiO₂; Et₂O/헥산, 1:2)하여 백색 고체로서 표제화합물 39.55 g을 얻었다.46.5 g (0.211 mol) of intermediate 1 and 17.60 g (0.25 mol) of hydroxylamine hydrochloride were stirred overnight in 250 ml of pyridine at room temperature. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was dissolved in 100 ml of formic acid and heated to reflux for 0.75 h. The cooled reaction mixture is carefully poured into a cooled 10% sodium hydroxide solution, extracted with Et ₂ O (1 x 500 ml, 2 x 100 ml) and the extract is extracted with 10% hydrochloric acid 2 x 150 ml, 10% sodium hydroxide 2 Wash with x 150 ml and 100 ml brine, then dry (Na ₂ SO ₄ ) and concentrate in vacuo. Chromatography (SiO ₂ ; Et ₂ O / hexane, 1: 2) afforded 39.55 g of the title compound as a white solid.

C₁₃H₁₅NO₂에 대한 원소 분석치(%);% Elemental analysis for C ₁₃ H ₁₅ NO ₂ ;

C H N               C H N

측정치 : 71.85 7.02 6.42Measured Value: 71.85 7.02 6.42

이론치 : 71.87 6.96 6.45 %Theoretic: 71.87 6.96 6.45%

δ_H(CDCl₃) 1.5-2.1(8H, br m, (CH ₂)₄), 3.85(3H, s, OMe), 4.73(1H, br m, OCHCH₂), 6.83(1H, d, J 8.4Hz), ArH. ortho to OMe), 7.03(1H, d, J 1.6Hz, ArH. ortho to 시클로펜틸옥시) 및 7.19(1H, dd, J 8.4, 1.6Hz, ArH. para to 시클로펜틸옥시); m/z 217(M ⁺, 14 %), 150(60), 149(100), 134(86), 106(24), 77(11), 69(28), 및 41(69).δ _H (CDCl ₃ ) 1.5-2.1 (8H, br m, (C H ₂ ) ₄ ), 3.85 (3H, s, O M e), 4.73 (1H, br m, OC H CH ₂ ), 6.83 (1H , d, J 8.4 Hz), Ar H. ortho to OMe), 7.03 (1H, d, J 1.6 Hz, Ar H. ortho to cyclopentyloxy) and 7.19 (1H, dd, J 8.4, 1.6 Hz, Ar H para to cyclopentyloxy); m / z 217 ( M ⁺ , 14%), 150 (60), 149 (100), 134 (86), 106 (24), 77 (11), 69 (28), and 41 (69).

중간체 36Intermediate 36

(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시헤닐)(3-메톡시페닐)케톤(3-cyclopentyloxy-4-methoxyhenyl) (3-methoxyphenyl) ketone

헥산 중의 1.6 M n-BuLi 용액 6.7 ml(10.7 밀리몰)을 -70 ℃에서 THF 50 ml 중의 중간체 4 2.71 g(10 밀리몰)의 용액에 적가하였다. 0.5 시간 후, THF 25 ml 중의 3-메틸벤조니트릴 1.17 g(10 밀리몰)을 적가하고 실온으로 혼합물의 온도를 상승시켰다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 용액 25 ml 중에 붓고 CH₂Cl₂ 2 x 25 ml로 추출하고, 추출물을 건조시키고(MgSO₄), 진공 중에서 농축시키고 잔류물을 디옥산 30 ml 및 10% 염산 용액 20 ml 중에 용해시키고, 이어서 3시간 동안 가열 환류하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 염수 25 ml에 붓고 CH₂Cl₂ 2 x 25 ml로 추출하였다. 추출물을 건조시키고(Na₂SO₄), 진공 중에서 농축하고, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂; Et₂O/헥산, 1:1)하여 표제화합물 2.47 g을 얻었다; δ_H (80MHz; CDCl₃) 1.45-2.05(8H, br m, (CH ₂)₄), 2.42(3H, s, ArMe), 3.70(3H, s, OMe), 4.83(1H, br m, OCH), 6.89(1H, d, J 8.3Hz, ArH. ortho to OMe), 7.3-7.3(2H, m, ArH. meta to C=O of C₆H₃), 7.37(1H, dd, J 8.3, 2.0Hz, ArH. para to OMe), 7.45(1H, d, J 2.0Hz, ArH. ortho to 시클로펜틸옥시), 및 7.5-7.6(2H, m, ArH. ortho to C=O of C₆H₄).6.7 ml (10.7 mmol) of a 1.6 M n-BuLi solution in hexane was added dropwise to a solution of 2.71 g (10 mmol) of intermediate 4 in 50 ml of THF at −70 ° C. After 0.5 h, 1.17 g (10 mmol) of 3-methylbenzonitrile in 25 ml of THF were added dropwise and the temperature of the mixture was raised to room temperature. The reaction mixture is poured into 25 ml of saturated sodium hydrogen carbonate solution and extracted with 2 x 25 ml of CH ₂ Cl ₂ , the extract is dried (MgSO ₄ ), concentrated in vacuo and the residue is diluted with 30 ml of dioxane and 10% hydrochloric acid solution 20 It was dissolved in ml and then heated to reflux for 3 hours. The cooled reaction mixture was poured into 25 ml brine and extracted with 2 × 25 ml CH ₂ Cl ₂ . The extract was dried (Na ₂ SO ₄ ), concentrated in vacuo and the residue was chromatographed (SiO ₂ ; Et ₂ O / hexane, 1: 1) to give 2.47 g of the title compound; δ _H (80 MHz; CDCl ₃ ) 1.45-2.05 (8H, br m, (C H ₂ ) ₄ ), 2.42 (3H, s, Ar M e), 3.70 (3H, s, O M e), 4.83 (1H , br m, OC H ), 6.89 (1H, d, J 8.3 Hz, ArH . ortho to OMe), 7.3-7.3 (2H, m, ArH . meta to C = O of C ₆ H ₃ ), 7.37 (1H , dd, J 8.3, 2.0 Hz, Ar H. para to OMe), 7.45 (1H, d, J 2.0 Hz, ArH . ortho to cyclopentyloxy), and 7.5-7.6 (2H, m, ArH . ortho to C = O of C ₆ H ₄ ).

중간체 37Intermediate 37

(-)-(E)-(4S)-3-[3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)프로페노일]-4-페닐-2-옥사졸론(-)-(E)-(4S) -3- [3- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) propenyl] -4-phenyl-2-oxazolone

피리딘 20 ml 중의 중간체 1 10.0 g(45.4 밀리몰) 및 말론산 9.45 g(90.8 밀리몰, 2 당량)의 혼합물을 맑은 용액을 얻을 때까지 50 ℃에서 교반하였다. 피페리딘 0.68 ml을 첨가하고 혼합물을 0.5시간 동안 점진적으로 80 ℃로 가열하고(이때 CO₂발생 시작), 이어서 약 80℃에서 1.5시간 반응시키고 마지막으로 0.75 시간 동안 가열 환류하였다. 냉각된 반응 혼합물을 냉각된 물 250 ml에 붓고, 교반및 냉각시키며 진한 HCl 30 ml로 산성화하였다. 여과하여 침전을 회수하고, 물 6 x 10 ml로 세척하고, 진공 중에서 건조하여 백색 고체로서 (E)-3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)프로페노산 11.3 g을 얻었다; δ_H(CDCL₃) 1.6-2.1(8H, br m, (CH ₂)₄), 3.88(3H, s, OMe), 4.80(1H, br m, OCH), 6.30(1H, d, J 15.9Hz, HC=CHCO₂H), 6.87(1H, d, J 8.5Hz, ArH. ortho to OMe), 7.05-7.2(2H, m, 2xArH. meta to OMe), 및 7.72(1H, d, J 15.9Hz, HC=CHCO₂H)(CO₂ H는 관찰되지 않음).A mixture of 10.0 g (45.4 mmol) of intermediate 1 and 9.45 g (90.8 mmol, 2 equiv) in 20 ml of pyridine was stirred at 50 ° C. until a clear solution was obtained. 0.68 ml of piperidine were added and the mixture was gradually heated to 80 ° C. for 0.5 h (at which time CO ₂ started to be generated), then reacted at about 80 ° C. for 1.5 h and finally heated to reflux for 0.75 h. The cooled reaction mixture was poured into 250 ml of cooled water, stirred and cooled and acidified with 30 ml of concentrated HCl. The precipitate was collected by filtration, washed with 6 × 10 ml of water and dried in vacuo to give 11.3 g of ( E ) -3- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) propenoic acid as a white solid; δ _H (CDCL ₃ ) 1.6-2.1 (8H, br m, (C H ₂ ) ₄ ), 3.88 (3H, s, O M e), 4.80 (1H, br m, OC H ), 6.30 (1H, d , J 15.9 Hz, H C = CHCO ₂ H), 6.87 (1H, d, J 8.5 Hz, ArH . Ortho to OMe), 7.05-7.2 (2H, m, 2xArH . Meta to OMe), and 7.72 (1H, d, J 15.9 Hz, HC = C H CO ₂ H) (CO ₂ H not observed).

티오닐 클로라이드 10.9 g(6.7 ml, 91.9 밀리몰, 3.0 당량) 및 CH₂Cl₂ 30 ml중의 상기 산 8.03 g(30.6 밀리몰)의 혼합물을 1시간 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 잔류물을 톨루엔 30 ml로 희석하고 진공 중에서 다시 농축하여 짙은색 결정성 고체로서 (E)-3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)프로페노일 클로라이드 8.6 g을 얻었다. δ_H(CDCl₃) 1.5-2.1(8H, br m, (CH ₂)₄), 3.90(3H, s, OMe), 4.81(1H, br m, OCH), 6.47(1H, d, J 15.4Hz, HC=CHCOCl), 6.88(1H, d, J 8.5Hz, ArH, ortho to OMe), 7.06(1H, d, J 2.0Hz, ArH. ortho to 시클로펜틸옥시), 7.14(1H, dd, J 8.5, 2.0Hz, ArH. para to 시클로펜틸옥시), 및 7.76(1H, d, J 15.4Hz, HC=CHCOCl).A mixture of 10.9 g (6.7 ml, 91.9 mmol, 3.0 equiv) and 8.03 g (30.6 mmol) of the acid in 30 ml of CH ₂ Cl ₂ was heated to reflux for 1 hour. The reaction mixture is concentrated in vacuo, the residue is diluted with 30 ml of toluene and concentrated again in vacuo to give ( E ) -3- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) propenyl as a dark crystalline solid. 8.6 g of chloride were obtained. δ _H (CDCl ₃ ) 1.5-2.1 (8H, br m, (C H ₂ ) ₄ ), 3.90 (3H, s, O M e), 4.81 (1H, br m, OC H ), 6.47 (1H, d , J 15.4 Hz, H C = CHCOCl), 6.88 (1H, d, J 8.5 Hz, ArH , ortho to OMe), 7.06 (1H, d, J 2.0 Hz, ArH . Ortho to cyclopentyloxy), 7.14 (1H , dd, J 8.5, 2.0Hz, ArH. para to cyclopentyloxy), and 7.76 (1H, d, J 15.4Hz , HC = C H COCl).

-70 ℃에서 THF 140 ml 중의 4S-페닐옥사졸리딘-2-온 4.54 g(27.8 밀리몰)의 교반된 용액에 헥산 중의 1.6 M n-부틸리튬 용액 17.4 ml(27.8 밀리몰)을 적가하였다. -70 ℃에서 0.25 시간 둔 후, THF 40 ml 중의 산염화물 8.60 g(3.06 밀리몰, 1.1 당량)의 냉각된 용액을 얻어진 백색 슬러리에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -70 ℃ 에서 0.5 시간 동안 교반하고, 이어서 0 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 용액 100 ml 및 물 50 ml을 첨가하고 혼합물을 EtOAc 100 ml, 2 x 75 ml로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 용액 50 ml, 염수 50 ml로 세척하고, 이어서 건조시키고 (MgSO₄), 진공 중에서 농축시켰다. 잔류 고체 11.9 g을 뜨거운 디이소프로필에테르 100 ml로 처리하고, 냉각하고 여과하여 EtOAc/헥산(1:1)으로부터 백색 침상물로서 표제화합물 10.9 g을 얻었다. 융점 107-109 ℃.4 at -70 ℃ in 140 ml THF S-butyllithium solution was added dropwise 17.4 ml (27.8 mmol) -phenyl-oxazolidin-2-one 4.54 g (27.8 mmol) of 1.6 M n in hexanes was added dropwise a solution of. After 0.25 h at −70 ° C., 8.60 g (3.06 mmol, 1.1 equiv) of a cooled solution in 40 ml of THF was added to the resulting white slurry. The reaction mixture was stirred at −70 ° C. for 0.5 h and then at 0 ° C. for 1.5 h. 100 ml of saturated sodium hydrogen carbonate solution and 50 ml of water were added and the mixture was extracted with 100 ml of EtOAc, 2 x 75 ml. The extract was washed with 50 ml saturated sodium hydrogen carbonate solution, 50 ml brine, then dried (MgSO ₄ ) and concentrated in vacuo. 11.9 g of residual solid was treated with 100 ml of hot diisopropylether, cooled and filtered to give 10.9 g of the title compound as a white needle from EtOAc / hexane (1: 1). Melting point 107-109 ° C.

C₂₄H₂₅NO₅에 대한 원소 분석치(%);% Elemental analysis for C ₂₄ H ₂₅ NO ₅ ;

C H N               C H N

측정치 : 70.71 6.09 3.41Measured value: 70.71 6.09 3.41

이론치 : 70.75 6.19 3.44Theoretic: 70.75 6.19 3.44

δ_H(CDCl₃) 1.5-2.0(8H, br m, (CH ₂)₄), 3.86(3H, s, OMe), 4.29(1H, dd, J 8.7, 3.8Hz, OCHH¹), 4.71(1H, 명백한 t, J 8.7Hz, OCHH¹), 4.81(1H, m, ArOCH), 5.55(1H, dd, J 8.7, 3.8Hz, CHN), 6.84(1H, d, J 8Hz, ArH. ortho to OMe), 7.1-7.5(2H, m, ArH, meta to OMe), 7.25-7.45(5H, m, C₆ H ₅), 7.70(1H, d, J 15.6Hz, HC=CH), 및 7.80(1H, d, J 15.6Hz, HC=CH, [α]²² = - 42° (0.150g/ 100ml EtOH).δ _H (CDCl ₃ ) 1.5-2.0 (8H, br m, (C H ₂ ) ₄ ), 3.86 (3H, s, O M e), 4.29 (1H, dd, J 8.7, 3.8 Hz, OC H H ¹ ), 4.71 (1H, apparent t, J 8.7 Hz, OC H H ¹ ), 4.81 (1H, m, ArOC H ), 5.55 (1H, dd, J 8.7, 3.8 Hz, C H N), 6.84 (1H, d, J 8Hz, ArH. ortho to OMe), 7.1-7.5 (2H, m, ArH, meta to OMe), 7.25-7.45 (5H, m, C 6 H 5), 7.70 (1H, d, J 15.6Hz , H C = CH), and 7.80 (1H, d, J 15.6 Hz, HC = C H , [α] ²² =-42 ° (0.150 g / 100 ml EtOH).

중간체 38Intermediate 38

3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-3-페닐-1-프로판올3- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -3-phenyl-1-propanol

0 ℃로 냉각된 THF 30 ml 중의 중간체 18 9.0 g(2.65 밀리몰)의 교반된 용액에 THF 중의 1 M 보란-THF 복합체 3.41 g(162 ml)을 첨가하고 반응 온도를 3시간 동안 20 ℃ 이하로 유지하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 물 60 ml을 조심스럽게 첨가하고, 이어서 10% 수산화나트륨 수용액 100 ml을 첨가하고 0.5시간 동안 계속 교반하였다. Et₂O 50 ml을 첨가하고, 유기층을 분리하고 물 1 x 30 ml 및 염수 1 x 30 ml로 세척하고 이어서 건조시켰다(Na₂SO₄). 진공 중에서 농축하여 담황색 오일로서 표제화합물 9.16 g을 얻었다.To a stirred solution of 9.0 g (2.65 mmol) of intermediate 18 in 30 ml of THF cooled to 0 ° C., 3.41 g (162 ml) of 1 M borane-THF complex in THF was added and the reaction temperature was kept below 20 ° C. for 3 hours. It was. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and 60 ml of water were carefully added, followed by 100 ml of 10% aqueous sodium hydroxide solution and stirring continued for 0.5 h. 50 ml of Et ₂ O were added, the organic layer was separated and washed with 1 × 30 ml of water and 1 × 30 ml of brine and then dried (Na ₂ SO ₄ ). Concentration in vacuo afforded 9.16 g of the title compound as a pale yellow oil.

중간체 39Intermediate 39

3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-3-페닐-1-프로파날3- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -3-phenyl-1-propanal

CH₂Cl₂ 10 ml 중의 중간체 38 0.100 g(0.31 밀리몰)에 4Å 분자체(molecular sieve) 1 스파툴라를 첨가하고 혼합물을 탈기시킨 후, 피리디늄 클로로크로메이트 0.099 g(0.47 밀리몰)을 첨가하였다. 4시간 동안 실온에서 교반하고 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 Et₂O 30 ml을 첨가하였다. 플로리실(florisil) 패드를 통하여 여과하고, 이어서 진공 중에서 농축하여 갈색 오일로서 표제화합물 0.98 g을 얻었다.To 0.100 g (0.31 mmol) of Intermediate 38 in 10 ml of CH ₂ Cl ₂ was added 4 μl molecular sieve 1 spatula and the mixture was degassed, followed by 0.099 g (0.47 mmol) of pyridinium chlorochromate. Stir for 4 hours at room temperature, cool the mixture to 0 ° C and add 30 ml of Et ₂ O. Filter through a florisil pad and then concentrate in vacuo to afford 0.98 g of the title compound as a brown oil.

실시예 1Example 1

a) (±)4-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-히드록시-2-페닐에틸]피리딘a) (±) 4- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2-hydroxy-2-phenylethyl] pyridine

-70 ℃에서 헥산 중의 1.4M n-BuLi 2.7 ml(3.7 밀리몰)을 THF 20 ml 중의 4-메틸피리딘 0.35 g(3.72 밀리몰)의 용액에 적가하였다. 0.5시간 후, -70 ℃에서 THF 4 ml 중의 중간체 1.00 g(3.38 밀리몰)의 용액을 5분간 첨가하고, 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하고 2시간 동안 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 Et₂O(50 ml) 및 물(50 ml)사이에 분배하고 유기층을 분리하였다. 수성층을 Et₂O 2 x 40 ml로 더 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO₄) 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂; EtOAC-헥산)하여 먼저 중간체 2 300 mg을 얻고, 이어서 백색 고체로서 표제화합물 738 mg을 얻었다. 융점 148-149 ℃(톨루엔-헥산).2.7 ml (3.7 mmol) of 1.4 M n-BuLi in hexane was added dropwise to a solution of 0.35 g (3.72 mmol) of 4-methylpyridine in 20 ml of THF at -70 ° C. After 0.5 h, a solution of 1.00 g (3.38 mmol) of the intermediate in 4 ml of THF was added for 5 minutes at −70 ° C. and the mixture was stirred at this temperature for 1 hour and warmed to room temperature for 2 hours. The reaction mixture was partitioned between Et ₂ O (50 ml) and water (50 ml) and the organic layer was separated. The aqueous layer was further extracted with Et ₂ O 2 × 40 ml and the combined organic extracts were dried (MgSO ₄ ) and concentrated in vacuo. The residue was chromatographed (SiO ₂ ; EtOAC-hexane) to give 300 mg of intermediate 2 first, followed by 738 mg of the title compound as a white solid. Melting point 148-149 ° C. (toluene-hexane).

C₂₅H₂₇O₃에 대한 원소 분석치(%);% Elemental analysis for C ₂₅ H ₂₇ O ₃ ;

C H N               C H N

측정치 : 77.32 7.04 3.50Measured value: 77.32 7.04 3.50

이론치 : 77.09 6.99 3.60 %Theoretic: 77.09 6.99 3.60%

δ_H(CDCl₃) 1.4-1.9(8H, br, m, (CH ₂)₄), 2.3(1H, v.br.s, OH가 D₂O로 치환됨), 3.51(2H, s, CH ₂ 피리딘), 3.78(3H, s, OMe), 4.60(1H, br, m, OCHCH₂), 6.65-6.9(5H, m) 및 7.15-7.4(5H, m)(ArH. ortho to OMe + 2xArH. meta to OMe + C₆ H ₅ + 피리딘 H ₃, H ₅), 및 8.22(2H, dm, J 4.5Hz, 피리딘 H ₂, H ₆); m/z 389(M⁺ 3 %), 298(15), 297(69), 229(27), 228(37), 151(43), 105(100), 93(52), 77(24), 및 41(14).δ _H (CDCl ₃ ) 1.4-1.9 (8H, br, m, (C H ₂ ) ₄ ), 2.3 (1H, v.br.s, O H is substituted with D ₂ O), 3.51 (2H, s , C H ₂ pyridine), 3.78 (3H, s, O M e), 4.60 (1H, br, m, OC H CH ₂ ), 6.65-6.9 (5H, m) and 7.15-7.4 (5H, m) ( ArH . Ortho to OMe + 2xArH . Meta to OMe + C ₆ H ₅ + pyridine H ₃ , H ₅ ), and 8.22 (2H, dm, J 4.5 Hz, pyridine H ₂ , H ₆ ); m / z 389 (M ⁺ 3%), 298 (15), 297 (69), 229 (27), 228 (37), 151 (43), 105 (100), 93 (52), 77 (24) And 41 (14).

하기 화합물은 실시예 1a의 화합물과 유사한 방법으로 제조하였다.The following compounds were prepared in a similar manner to the compounds of Example 1a.

b) (±) 2-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-히드록시-2-페닐에틸]피라진b) (±) 2- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2-hydroxy-2-phenylethyl] pyrazine

2-메틸피라진 1.0 ml(110 밀리몰) 및 중간체 2 3.24 g(11.0 밀리몰)로부터 제조. Et₂O로 처리하여 백색 고체로서 표제화합물 0.885 g을 얻었다. δ_H (CDCl₃) 1.45-1.9(8H, br, m, (CH ₂)₄), 3.73(2H, s, CH ₂ 피라진), 3.80(3H, s, OMe), 4.68(1H, br, m, OCH), 6.22(1H, br s, OH), 6.73(1H, d, J 8.4Hz, ArH. ortho to OMe), 6.89(1H, dd, J 8.4, 2.0Hz, ArH. para to 시클로펜틸옥시), 7.0(1H, d, J 2.0Hz, ArH. ortho to 시클로펜틸옥시, 7.1-7.5(5H, m, C₆ H ₅), 및 8.37(3H, s, 피라진 H ₃, H ₅ H ₆).Prepared from 1.0 ml (110 mmol) of 2-methylpyrazine and 3.24 g (11.0 mmol) of intermediate 2. Treatment with Et ₂ O afforded 0.885 g of the title compound as a white solid. δ _H (CDCl ₃ ) 1.45-1.9 (8H, br, m, (C H ₂ ) ₄ ), 3.73 (2H, s, C H ₂ pyrazine), 3.80 (3H, s, O M e), 4.68 (1H , br, m, OC H ), 6.22 (1H, br s, O H ), 6.73 (1H, d, J 8.4 Hz, ArH .ortho to OMe), 6.89 (1H, dd, J 8.4, 2.0 Hz, ArH para to cyclopentyloxy), 7.0 (1H, d, J 2.0 Hz, ArH . ortho to cyclopentyloxy, 7.1-7.5 (5H, m, C ₆ H ₅ ), and 8.37 (3H, s, pyrazine H ₃ , H ₅ H ₆ ).

c) (±) 4-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-히드록시페닐에틸]-3,5-디클로로피리딘c) (±) 4- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2-hydroxyphenylethyl] -3,5-dichloropyridine

중간체 15 2.0 g(12.3 밀리몰) 및 중간체 2 3.65 g(12.3 밀리몰)로부터 제조. 컬럼 크로마토그래피 정제(SiO₂; 0-2 % MeOH/CH₂Cl₂)하여 백색 고체로서 표제화합물 1.74 g을 얻었다. 융점 129-130 ℃. δ_H(CDCl₃) 1.5-1.9(8H, br, m, (CH ₂)₄), 2.65(1H, br s, OH), 3.85(3H, s, OMe), 3.92(1H, d, J 14Hz, CH _AH_B 피리딘), 3.98(1H, d, J 14Hz, CH_A H _B) 피리딘), 4.57(1H, br, m, OCH), 6.7-6.9(3H, m, ArH. ortho + 2xArH. meta to OMe), 7.2-7.4(5H, m, C₆ H ₅), 및 8.36(2H, s, 피리딘 H ₂, H ₆).Prepared from 2.0 g (12.3 mmol) of Intermediate 15 and 3.65 g (12.3 mmol) of Intermediate 2. Column chromatography purification (SiO ₂ ; 0-2% MeOH / CH ₂ Cl ₂ ) afforded 1.74 g of the title compound as a white solid. Melting point 129-130 ° C. δ _H (CDCl ₃ ) 1.5-1.9 (8H, br, m, (C H ₂ ) ₄ ), 2.65 (1H, br s, O H ), 3.85 (3H, s, O M e), 3.92 (1H, d, J 14 Hz, C H _A H _B pyridine), 3.98 (1H, d, J 14 Hz, CH _A H _B ) pyridine), 4.57 (1H, br, m, OC H ), 6.7-6.9 (3H, m, ArH . Ortho + 2xArH . Meta to OMe), 7.2-7.4 (5H, m, C ₆ H ₅ ), and 8.36 (2H, s, pyridine H ₂ , H ₆ ).

d) 4-[2-(4-브로모페닐)-2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-히드록시에틸]피리딘d) 4- [2- (4-bromophenyl) -2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2-hydroxyethyl] pyridine

4-피콜린 2.0 ml(1.90 g, 20.4 밀리몰) 및 중간체 26 7.30 g(19.5 밀리몰)로부터 제조. 컬럼 크로마토그래피 정제(SiO₂; 구배 용출 50-75 %, EtOA_C/헥산)하여 담황색 발포성 고체로서 표제화합물 7.77 g을 얻었다.Prepared from 2.0 ml (1.90 g, 20.4 mmol) of 4-picoline and 7.30 g (19.5 mmol) of intermediate 26. Column chromatography purification (SiO ₂ ; gradient elution 50-75%, EtOA _C / hexane) afforded 7.77 g of the title compound as a pale yellow effervescent solid.

C₂₅H₂₆BrNO₃에 대한 원소 분석치(%);% Elemental analysis for C ₂₅ H ₂₆ BrNO ₃ ;

C H N              C H N

측정치 : 63.82 5.58 2.96Measured value: 63.82 5.58 2.96

이론치 : 64.11 5.60 2.99 %Theoretic: 64.11 5.60 2.99%

δ_H(CDCl₃) 1.5-1.9(8H, br, m, (CH ₂)₄), 2.7(1H, br s, OH), 3.46(1H, d, J 13.1Hz, CH _AH_B 피리딘), 3.54(1H, d, J 13.1Hz, CH_A H _B 피리딘), 3.82(3H, S, OMe), 4.64(1H, br m, OCH), 6.75-6.9(5H, m, C₆ H ₃ + 피리딘 H ₃, H ₅), 7.21(2H, ca. d J 8.7Hz, ArH. of C₆H₄), 및 8.29(2H, ca. d, J 6.0Hz, 피리딘 H ₂, H ₆); max. (CDCl₃) 3604, 1605, 1513 및 1256 cm^-1; m/z(ESI) 470(M ⁺ + 2, 20 %), 468(M ⁺, 18), 377(52), 375(55), 95(13) 및 94(100).δ _H (CDCl ₃ ) 1.5-1.9 (8H, br, m, (C H ₂ ) ₄ ), 2.7 (1H, br s, O H ), 3.46 (1H, d, J 13.1 Hz, C H _A H _B Pyridine), 3.54 (1H, d, J 13.1 Hz, CH _A H _B pyridine), 3.82 (3H, S, O M e), 4.64 (1H, br m, OC H ), 6.75-6.9 (5H, m, C ₆ H ₃ + pyridine _{H 3, H 5), 7.21} (2H, ca. d J 8.7Hz, ArH. of C 6 H 4), and 8.29 (2H, ca. d, J 6.0Hz, pyridine H _2, H ₆ ); max. (CDCl ₃ ) 3604, 1605, 1513 and 1256 cm ⁻¹ ; m / z (ESI) 470 ( M ⁺ + 2, 20%), 468 ( M ⁺ , 18), 377 (52), 375 (55), 95 (13) and 94 (100).

중간체 40Intermediate 40

(±) 4-{2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-[4-(4,4-디메틸-2-옥사졸리닐)페닐]-2-히드록시에틸}피리딘(±) 4- {2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2- [4- (4,4-dimethyl-2-oxazolinyl) phenyl] -2-hydroxyethyl} pyridine

4-메틸피리딘 1.45 g(1.52 ml, 15.6 밀리몰) 및 중간체 29 5.82 g(14.9 밀리몰)로부터 제조. Et₂O로 처리하여 회백색 고체로서 표제화합물 6.61 g을 얻었다. δ_H(CDCl₃) 1.37(6H, s, CMe), 1.55-1.8(8H m, (CH ₂)₄, 2.7(1H, br s, OH), 3.56(2H, br s. CH ₂ 피리딘), 3.82(3H, s, OMe), 4.10(2H, s, 옥사졸린 CH ₂), 4.63(1H, m, OCH), 6.75-6.9(5Hm, ArH.), 7.37(2H, d, J 8.6Hz, 피리딘 H ₃, H ₅), 7.85(2H, d, J 7.3Hz ArH. ortho to 옥사졸린) 및 8.29(2H, br s, 피리딘 H ₂, H ₆); max. (CDCl₃) 3603, 1649, 1512 및 1257 cm^-1; m/z(ESI) 487(M ⁺ + 1, 100 %), 및 394(61).Prepared from 1.45 g (1.52 ml, 15.6 mmol) of 4-methylpyridine and 5.82 g (14.9 mmol) of intermediate 29. Treatment with Et ₂ O afforded 6.61 g of the title compound as an off-white solid. δ _H (CDCl ₃ ) 1.37 (6H, s, C M e), 1.55-1.8 (8H m, (C H ₂ ) ₄ , 2.7 (1H, br s, O H ), 3.56 (2H, br s. C H ₂ pyridine), 3.82 (3H, s, O M e), 4.10 (2H, s, oxazoline C H ₂ ), 4.63 (1H, m, OC H ), 6.75-6.9 (5Hm, ArH.), 7.37 (2H, d, J 8.6 Hz, pyridine H ₃ , H ₅ ), 7.85 (2H, d, J 7.3 Hz ArH . Ortho to oxazoline) and 8.29 (2H, br s, pyridine H ₂ , H ₆ ); max. (CDCl ₃ ) 3603, 1649, 1512 and 1257 cm ⁻¹ ; m / z (ESI) 487 ( M ⁺ + 1, 100%), and 394 (61).

실시예 2Example 2

a) (±) 4[1-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-히드록시-2-(4-피리딜)에틸]피리딘a) (±) 4 [1- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -1-hydroxy-2- (4-pyridyl) ethyl] pyridine

-70 ℃에서 헥산 중의 1.45 M n-BuLi 5.1 ml(7.41 밀리몰)을 THF 20 ml 중의 4-메틸피리딘 0.69 g(7.41 밀리몰)의 용액에 적가하였다. 0.5시간 후에 THF 10 ml 중의 중간체 5 2.0 g(6.73 밀리몰)의 용액을 5분간 적가하였다. -70 ℃에서 반응 혼합물을 0.5시간 동안 교반하고, 이어서 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 물 50 ml을 첨가하고 혼합물을 EtOAc 3 x 60 ml로 추출하였다. 추출물을 염수 80 ml로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂; EtOAc 내지 EtOAc/CH₃OH, 9:1)하여 백색 비결정성 고체로서 표제 화합물 2.33 g을 얻었다. 융점 99-103 ℃, δ_H(CDCl₃) 1.5-2.0(9H, br, m, (CH ₂)₄ + OH), 3.49(2H, d, J 2.3Hz, CH ₂ COH), 4.65(1H, br m, OCHCH₂), 6.7-6.9(5H, m, ArH. ortho to OMe + 2xArH. meta to OMe + 피리딘 H ₃, H ₅), 7.20(2H, dd, J 4.6, 1.6Hz, 피리딘 H ₃, H ₅), 8.22(2H, dd, J 4.6, 1.6Hz, 피리딘 H ₂, H ₆) 및 8.40(2H, dd, J 4.6, 1.6Hz, 피리딘 H ₂, H ₆); m/z 390(M⁺ 3 %), 298(21), 297(14), 230(21), 229(91), 151(100), 106(22), 93(27), 78(12) 및 41(23).5.1 ml (7.41 mmol) of 1.45 M n-BuLi in hexane was added dropwise to a solution of 0.69 g (7.41 mmol) of 4-methylpyridine in 20 ml of THF at −70 ° C. After 0.5 h a solution of 2.0 g (6.73 mmol) of Intermediate 5 in 10 ml of THF was added dropwise over 5 minutes. The reaction mixture was stirred at −70 ° C. for 0.5 h and then at RT for 0.5 h. 50 ml of water were added and the mixture was extracted with 3 x 60 ml of EtOAc. The extract was washed with 80 ml brine, dried (MgSO ₄ ) and concentrated in vacuo. The residue was chromatographed (SiO ₂ ; EtOAc to EtOAc / CH ₃ OH, 9: 1) to give 2.33 g of the title compound as a white amorphous solid. Melting point 99-103 ° C., δ _H (CDCl ₃ ) 1.5-2.0 (9H, br, m, (C H ₂ ) ₄ + OH), 3.49 (2H, d, J 2.3 Hz, C H ₂ COH), 4.65 ( 1 H, br m, OC H CH ₂ ), 6.7-6.9 (5H, m, ArH . Ortho to OMe + 2xArH . Meta to OMe + pyridine H ₃ , H ₅ ), 7.20 (2H, dd, J 4.6, 1.6 Hz , Pyridine H ₃ , H ₅ ), 8.22 (2H, dd, J 4.6, 1.6 Hz, pyridine H ₂ , H ₆ ) and 8.40 (2H, dd, J 4.6, 1.6 Hz, pyridine H ₂ , H ₆ ); m / z 390 (M ⁺ 3%), 298 (21), 297 (14), 230 (21), 229 (91), 151 (100), 106 (22), 93 (27), 78 (12) And 41 (23).

하기 화합물은 실시예 2a의 화합물과 유사한 방법으로 제조하였다.The following compounds were prepared in a similar manner to the compounds of Example 2a.

b) (±) 4-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(3-메톡시페닐)에틸]피리딘b) (±) 4- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2-hydroxy-2- (3-methoxyphenyl) ethyl] pyridine

중간체 5d 1.59 g(6.0 밀리몰) 및 4-메틸피리딘 0.58 ml(6.0 밀리몰)로부터 제조. 크로마토그래피(Si₂O; EtOAc)하여 황색 오일로서 표제화합물 2.16 g을 얻었다. δ_H(CDCl₃) 1.45-1.9(8H, br, m, (CH ₂)₄), 2.4(1H, br, s, OH), 3.53(2H, s, CH ₂ 피리딘), 3.74(3H, s, OMe), 3.82(3H, s, OMe), 4.64(1H, br m, OCH), 6.7-7.0(8H, m, C₆ H ₃ + 피리딘 H ₃, H ₅ + 3xArH. of C₆H₄), 7.22(1H, ca. t, J ca. 7.6Hz, ArH. of C₆H₄) 및 8.31(2H, dd, J 4.4, 1.6Hz, 피리딘 H ₂, H ₆).Prepared from 1.59 g (6.0 mmol) of intermediate 5d and 0.58 ml (6.0 mmol) of 4-methylpyridine. Chromatography (Si ₂ O; EtOAc) gave 2.16 g of the title compound as a yellow oil. δ _H (CDCl ₃ ) 1.45-1.9 (8H, br, m, (C H ₂ ) ₄ ), 2.4 (1H, br, s, OH), 3.53 (2H, s, C H ₂ pyridine), 3.74 (3H , s, O M e), 3.82 (3H, s, O M e), 4.64 (1H, br m, OC H ), 6.7-7.0 (8H, m, C ₆ H ₃ + pyridine H ₃ , H ₅ + 3xArH. Of C ₆ H ₄ ), 7.22 (1H, ca. t, J ca. 7.6 Hz, ArH. Of C ₆ H ₄ ) and 8.31 (2H, dd, J 4.4, 1.6 Hz, pyridine H ₂ , H ₆ ).

c) (±) 4-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-(히드록시-2-(2-메톡시페닐)에틸]피리딘c) (±) 4- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2- (hydroxy-2- (2-methoxyphenyl) ethyl] pyridine

중간체 2C 2.44 g(7.5 밀리몰) 및 4-메틸피리딘 0.78 ml(8.0 밀리몰)로부터 제조. 크로마토그래피(SiO₂; EtOAc)하여 표제화합물 2.5 g을 얻었다.Prepared from 2.44 g (7.5 mmol) of Intermediate 2C and 0.78 ml (8.0 mmol) of 4-methylpyridine. Chromatography (SiO ₂ ; EtOAc) gave 2.5 g of the title compound.

d) (±)-4-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-(히드록시-2-(4-메톡시페닐)에틸]피리딘d) (±) -4- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2- (hydroxy-2- (4-methoxyphenyl) ethyl] pyridine

중간체 5b 1.41 g(4.54 밀리몰) 및 4-메틸피리딘 0.49 ml(5.0 밀리몰)로부터 제조. 크로마토그래피(SiO₂; Et₂O)하여 검으로서 표제화합물 1.45 g을 얻었다. δ_H(CDCl₃) 1.5-1.9(8H, br, m, (CH ₂)₄), 2.25(1H, br s, OH), 2.33(3H, s, ArMe), 3.53(2H, s, CH ₂ 피리딘), 3.81(3H, s, OMe), 4.63(1H, br m. OCH), 6.7-6.85(5H, m, C₆ H ₃ + 피리딘 H ₃, H ₅), 7.11(2H, d, J 8.1Hz, ArH. of C₆H₄), 7.24(2H, d, J 8.1Hz, ArH. of C₆H₄) 및 8.32(2H, ca. d, J 4.6Hz, 피리딘 H ₂, H ₆).Prepared from 1.41 g (4.54 mmol) intermediate 5b and 0.49 ml (5.0 mmol) 4-methylpyridine. Chromatography (SiO ₂ ; Et ₂ O) gave 1.45 g of the title compound as a gum. δ _H (CDCl ₃ ) 1.5-1.9 (8H, br, m, (C H ₂ ) ₄ ), 2.25 (1H, br s, O H ), 2.33 (3H, s, Ar M e), 3.53 (2H, s, C H ₂ pyridine), 3.81 (3H, s, O M e), 4.63 (1H, br m. OC H ), 6.7-6.85 (5H, m, C ₆ H ₃ + pyridine H ₃ , H ₅ ) , 7.11 (2H, d, J 8.1 Hz, ArH. Of C ₆ H ₄ ), 7.24 (2H, d, J 8.1 Hz, ArH. Of C ₆ H ₄ ) and 8.32 (2H, ca. d, J 4.6 Hz , Pyridine H ₂ , H ₆ ).

e) (±)-4-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-히드록시-(4-메톡시페닐)에틸]피리딘e) (±) -4- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2-hydroxy- (4-methoxyphenyl) ethyl] pyridine

중간체 5c 2.46 g(7.55 밀리몰) 및 4-메틸피리딘 0.81 ml(8.3 밀리몰)로부터 제조. 크로마토그래피(SiO₂; EtOAc)하여 검으로서 표제화합물 2.21 g을 얻었다.Prepared from 2.46 g (7.55 mmol) of Intermediate 5c and 0.81 ml (8.3 mmol) of 4-methylpyridine. Chromatography (SiO ₂ ; EtOAc) gave 2.21 g of the title compound as a gum.

f) (±)-4-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(3-메톡시페닐)에틸]피리딘f) (±) -4- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2-hydroxy-2- (3-methoxyphenyl) ethyl] pyridine

중간체 2f 2.12 g(6.85 밀리몰) 및 4-메틸피리딘 0.68 ml(7.0 밀리몰)로부터 제조. 크로마토그래피(SiO₂; Et₂O)하여 검으로서 표제화합물 2.08 g을 얻었다; δ_H(CDCl₃) 1.5-1.9(8H, br, m, (CH ₂)₄), 2.31(3H, s, ArMe), 3.53(2H, s, CH ₂ 피리딘), 3.82(3H, s, OMe), 4.64(1H, br m, OCH), 6.75-6.9(5H, m, C₆ H ₃ + 피리딘 H ₃, H ₅), 7.0-7.25(4H, m, C₆H₄), 및(2H, dd, J 4.5, 1.6Hz, 피리딘 H ₂, H ₆). ( OH는 관찰되지 않음).Prepared from 2.12 g (6.85 mmol) intermediate 2f and 0.68 ml (7.0 mmol) 4-methylpyridine. Chromatography (SiO ₂ ; Et ₂ O) afforded 2.08 g of the title compound as a gum; δ _H (CDCl ₃ ) 1.5-1.9 (8H, br, m, (C H ₂ ) ₄ ), 2.31 (3H, s, Ar M e), 3.53 (2H, s, C H ₂ pyridine), 3.82 (3H , s, O M e), 4.64 (1H, br m, OC H ), 6.75-6.9 (5H, m, C ₆ H ₃ + pyridine H ₃ , H ₅ ), 7.0-7.25 (4H, m, C ₆ H ₄ ), and (2H, dd, J 4.5, 1.6 Hz, pyridine H ₂ , H ₆ ). (O H is not observed).

실시예 3Example 3

a) (±)-4-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-페닐에틸]피리딘a) (±) -4- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2-phenylethyl] pyridine

THF 50 ml 중의 중간체 7a 3.0 g(8.09 밀리몰)을 10 % Pd/c 약 500 mg으로 처리하고 38시간 동안 실온에서 수소화하였다. 등록상표 셀라이트(celite) 를 통과시켜 반응 혼합물을 여과하고 진공 중에서 여액을 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂; EtOAc/헥산 1:1)하여 정치시 천천히 결정화되는 맑은 오일로서 표제화합물 1.87 g을 얻었다.3.0 g (8.09 mmol) of intermediate 7a in 50 ml of THF were treated with about 500 mg of 10% Pd / c and hydrogenated at room temperature for 38 hours. The reaction mixture was filtered through trademark Celite and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was chromatographed (SiO ₂ ; EtOAc / hexane 1: 1) to give 1.87 g of the title compound as a clear oil which slowly crystallized upon standing.

C₂₅H₂₇NO₂에 대한 원소 분석치(%);Elemental analysis for C ₂₅ H ₂₇ NO ₂ (%);

C H N               C H N

측정치 : 79.87 7.26 3.69Measured value: 79.87 7.26 3.69

이론치 : 80.40 7.29 3.75Theoretic: 80.40 7.29 3.75

δ_H(CDCl₃) 1.5-2.1(8H, br, m, (CH ₂)₄), 3.27(2H, d, J 8.0Hz, CH ₂ 피리딘), 3.75(3H, s, OMe), 4.12(1H, t, J 8.0Hz, PhCHCH ₂), 4.61(1H, br m, OCHCH₂), 6.5-6.7(3H, m, ArH. ortho to OMe + 2xArH. meta OMe), 6.87(2H, dm, J 4.5Hz, 피리딘 H ₃, H ₅), 7.05-7.2(5H, m, C₆ H ₅) 및 8.32(2H, dm, J 4.5Hz, 피리딘 H ₂, H ₆); m/z 373(M⁺ 7 %), 281(38), 214(16), 213(100), 181(10) 및 152(11).δ _H (CDCl ₃ ) 1.5-2.1 (8H, br, m, (C H ₂ ) ₄ ), 3.27 (2H, d, J 8.0Hz, C H ₂ pyridine), 3.75 (3H, s, O M e) , 4.12 (1H, t, J 8.0 Hz, PhC H C H ₂ ), 4.61 (1H, br m, OC H CH ₂ ), 6.5-6.7 (3H, m, ArH . Ortho to OMe + 2xArH . Meta OMe) , 6.87 (2H, dm, J 4.5 Hz, pyridine H ₃ , H ₅ ), 7.05-7.2 (5H, m, C ₆ H ₅ ) and 8.32 (2H, dm, J 4.5 Hz, pyridine H ₂ , H ₆ ) ; m / z 373 (M ⁺ 7%), 281 (38), 214 (16), 213 (100), 181 (10) and 152 (11).

Et₂O 10 ml 중의 유리 염기 1.08 g(2.90 밀리몰)을 에테르성 HCl로 처리하여 경사 분리하여 백색 고체로서 표제화합물의 염산염 1.182 g을 얻었다. δ_H(CDCl₃) 1.5-1.7(2H, br s, 시클로펜틸옥시 H), 1.75-1.95(6H, br s, 시클로펜틸 H), 3.58(2H, d, J 7.8Hz, CH ₂ 피리딘), 3.80(3H, s, OMe), 4.18(1H, t, J 7.8Hz, CHCH₂ 피리딘), 4.67(1H, br m, OCH), 6.67(2H, br m, ArH.), 6.76(1H, m, ArH.), 7.1-7.35(5H, m, C₆ H ₅), 7.45(2H, d, J 6.5Hz, 피리딘 H ₃, H ₅) 및 8.50(2H, d, J 6.5Hz, 피리딘 H ₂, H ₆).1.08 g (2.90 mmol) of free base in 10 ml of Et ₂ O were treated with ethereal HCl and decanted to give 1.182 g of the hydrochloride salt of the title compound as a white solid. δ _H (CDCl ₃ ) 1.5-1.7 (2H, br s, cyclopentyloxy H ), 1.75-1.95 (6H, br s, cyclopentyl H ), 3.58 (2H, d, J 7.8 Hz, C H ₂ pyridine) , 3.80 (3H, s, O M e), 4.18 (1H, t, J 7.8 Hz, C H CH ₂ pyridine), 4.67 (1H, br m, OC H ), 6.67 (2H, br m, ArH.) , 6.76 (1H, m, ArH.), 7.1-7.35 (5H, m, C ₆ H ₅ ), 7.45 (2H, d, J 6.5 Hz, pyridine H ₃ , H ₅ ) and 8.50 (2H, d, J 6.5 Hz, pyridine H ₂ , H ₆ ).

하기 화합물은 실시예 3a의 화합물과 유사한 방법으로 제조하였다.The following compounds were prepared in a similar manner to the compounds of Example 3a.

b) (±)-4-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-페닐에틸]페놀b) (±) -4- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2-phenylethyl] phenol

CH₃OH 40 ml 중의 중간체 10a 0.46 g(1.19 밀리몰)로부터 제조. 진공 중에서 용매를 제거하여 황색 오일로서 표제화합물 0.45 g을 얻었다; δ_H(CDCl₃)1.4-1.9(8H, br, m, (CH ₂)₄), 3.20-3.23(2H, m, PhCHCH ₂), 3.70(3H, s, OMe), 4.07(1H, t, J 8.0Hz, PhCHCH ₂), 4.64(1H, br m, OCH), 5.88(1H, br s, OH), 6.59(2H, ca d, 8.6Hz, ArH. ortho to OH), 6.65-6.75(3H, m, C₆ H ₃), 6.81(2H, ca d, J 8.6Hz, ArH. meta to OH), 및 7.1-7.25(5H, m, C₆ H ₅); m/z(ESI) 411(M ⁺ + Na, 100 %), 215(15), 및 197(50).Prepared from 0.46 g (1.19 mmol) of intermediate 10a in 40 ml of CH ₃ OH. The solvent was removed in vacuo to yield 0.45 g of the title compound as a yellow oil; δ _H (CDCl ₃ ) 1.4-1.9 (8H, br, m, (C H ₂ ) ₄ ), 3.20-3.23 (2H, m, PhCHC H ₂ ), 3.70 (3H, s, O M e), 4.07 ( 1 H, t, J 8.0 Hz, PhC H C H ₂ ), 4.64 (1 H, br m, OC H ), 5.88 (1 H, br s, O H ), 6.59 (2H, ca d, 8.6 Hz, ArH . Ortho to OH), 6.65-6.75 (3H, m, C ₆ H ₃ ), 6.81 (2H, ca d, J 8.6 Hz, ArH. meta to OH), and 7.1-7.25 (5H, m, C ₆ H ₅ ) ; m / z (ESI) 411 ( M ⁺ + Na, 100%), 215 (15), and 197 (50).

c) (±)-4-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-페닐에틸]아니솔c) (±) -4- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2-phenylethyl] anisole

CH₃OH/디옥산(1:1) 50 ml 중의 중간체 10c 0.47 g(1.18 밀리몰)로부터 제조. 진공 중에서 용매를 제거하여 무색 오일로서 표제화합물 0.45 g을 얻었다; δ_H(CDCl₃) 1.5-1.9(8H, br, m, (CH ₂)₄), 3.24(2H, ca d, J ca 8.0Hz, PhCHCH ₂), 3.68(3H, s, OMe), 3.74(3H, s, OMe), 4.09(1H, t, J 8.0Hz, PhCHCH₂), 4.63(1H, br m, OCH), 6.65-6.75(5H, m, C₆ H ₃ + 2xArH. ortho to OMe), 6.89(2H, ca d, J 8.5Hz, 2xArH. meta to OMe), 및 7.1-7.25(5H, m, C₆ H ₅); m/z(ESI) 426(M ⁺ + 1 + Na, 25 %), 425(M ⁺ + Na, 100), 279(24), 236(48), 211(30), 183(25), 151(36), 119(48), 87(78) 및 65(25).Prepared from 0.47 g (1.18 mmol) of intermediate 10c in 50 ml of CH ₃ OH / dioxane (1: 1). The solvent was removed in vacuo to yield 0.45 g of the title compound as a colorless oil; δ _H (CDCl ₃ ) 1.5-1.9 (8H, br, m, (C H ₂ ) ₄ ), 3.24 (2H, ca d, J ca 8.0 Hz, PhCHC H ₂ ), 3.68 (3H, s, O M e ), 3.74 (3H, s, O M e), 4.09 (1H, t, J 8.0 Hz, PhC H CH ₂ ), 4.63 (1H, br m, OC H ), 6.65-6.75 (5H, m, C ₆₎ H ₃ + 2 × ArH . Ortho to OMe), 6.89 (2H, ca d, J 8.5 Hz, 2 × ArH . Meta to OMe), and 7.1-7.25 (5H, m, C ₆ H ₅ ); m / z (ESI) 426 ( M ⁺ + 1 + Na, 25%), 425 ( M ⁺ + Na, 100), 279 (24), 236 (48), 211 (30), 183 (25), 151 (36), 119 (48), 87 (78) and 65 (25).

d) (±)-4-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-페닐에틸]아세트옥시벤젠d) (±) -4- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2-phenylethyl] acetoxybenzene

CH₃OH/디옥산(1:1) 40 ml 중의 중간체 11 0.14 g(0.33 밀리몰)로부터 제조. 진공 중에서 용매를 제거하여 무색 오일로서 표제화합물 0.13 g을 제조하였다; δ_H(CDCl₃) 1.5-1.9(8H, br, m, (CH ₂)₄), 2.24(3H, s, COMe), 3.30(2H, d, J 7.7Hz, PhCHCH ₂), 3.78(3H, s, OMe), 4.11(1H, t, J 7.7Hz, PhCHCH₂), 4.65(1H, br m, OCH), 6.65-6.8(3H, m, C₆ H ₃), 6.88(2H, d, J 8.5Hz, 2xArH. of C₆ H ₄), 6.98(2H, d, J 8.5Hz, 2xArH. of C₆H₄), 및 7.1-7.3(5H, m, C₆ H ₅); m/z(ESI) 453(M ⁺ + Na, 100 %).Prepared from 0.14 g (0.33 mmol) of intermediate 11 in 40 ml of CH ₃ OH / dioxane (1: 1). The solvent was removed in vacuo to give 0.13 g of the title compound as a colorless oil; δ _H (CDCl ₃ ) 1.5-1.9 (8H, br, m, (C H ₂ ) ₄ ), 2.24 (3H, s, CO M e), 3.30 (2H, d, J 7.7 Hz, PhCHC H ₂ ), 3.78 (3H, s, O M e), 4.11 (1H, t, J 7.7 Hz, PhC H CH ₂ ), 4.65 (1H, br m, OC H ), 6.65-6.8 (3H, m, C ₆ H ₃ ), 6.88 (2H, d, J 8.5 Hz, 2xArH. Of C ₆ H ₄ ), 6.98 (2H, d, J 8.5 Hz, 2xArH. Of C ₆ H ₄ ), and 7.1-7.3 (5H, m, C ₆ H ₅ ); m / z (ESI) 453 ( M ⁺ + Na, 100%).

e) (±)-2-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-페닐에틸]피라진e) (±) -2- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2-phenylethyl] pyrazine

THF/EtOH(1:5) 12 ml 중의 중간체 7b 520 mg으로부터 제조. 컬럼 크로마토그래피 정제(SiO₂; Et₂O)하여 백색 고체로서 표제화합물 114 mg을 얻었다. 융점 71.5-72 ℃. δ_H(CDCl₃) 1.4-1.9(8H, br, m, (CH ₂)₄), 3.50(2H, d, J 8.0Hz, CH ₂CH), 3.78(3H, s, OMe), 4.51(1H, t, J 8.0Hz, CHCH₂), 4.66(1H, br m, OCH), 6.7-6.75(3H, m, ArH. ortho to OMe + 2xArH. meta to OMe), 7.15-7.3(5H, m, C₆ H ₅), 8.17(1H, d, J 1.5Hz, 피라진 H ₂), 8.31(1H, d, J 2.5Hz, 피라진 H ₅), 및 8.47(1H, m, 피라진 H ₆).Prepared from 520 mg of intermediate 7b in 12 ml of THF / EtOH (1: 5). Column chromatography purification (SiO ₂ ; Et ₂ O) afforded 114 mg of the title compound as a white solid. Melting point 71.5-72 ° C. δ _H (CDCl ₃ ) 1.4-1.9 (8H, br, m, (C H ₂ ) ₄ ), 3.50 (2H, d, J 8.0 Hz, C H ₂ CH), 3.78 (3H, s, O M e) , 4.51 (1H, t, J 8.0 Hz, C H CH ₂ ), 4.66 (1H, br m, OC H ), 6.7-6.75 (3H, m, ArH . Ortho to OMe + 2xArH . Meta to OMe), 7.15 -7.3 (5H, m, C ₆ H ₅ ), 8.17 (1H, d, J 1.5 Hz, pyrazine H ₂ ), 8.31 (1H, d, J 2.5 Hz, pyrazine H ₅ ), and 8.47 (1H, m, Pyrazine H ₆ ).

f) (±)-3-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-페닐에틸]-2-메톡시피라진f) (±) -3- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2-phenylethyl] -2-methoxypyrazine

THF/EtOH(1:20) 21 ml 중의 중간체 7c 2.67 g(6,6 밀리몰)로부터 제조. 크로마토그래피 정제(SiO₂; CH₂Cl₂)하여 무색 오일로서 표제화합물 2.55 g을 얻었다; δ_H(CDCl₃) 1.5-1.9(8H, br m, (CH ₂)₄), 3.42-3.60(2H, m, CHCH ₂), 3.77(3H, s, OMe), 3.89(3H, s, OMe), 4.67(1H, t, J 8.0Hz, CHCH₂), 4.67(1H, br m, OCH), 6.7-6.8(3H, m, ArH. ortho to OMe + 2xArH. meta to OMe), 7.1-7.3(5H, m, C₆ H ₅), 7.85(1H, d, J 2.8Hz, 피라진 H) 및 7.96(1H, d, J 2.8Hz, 피라진 H).Prepared from 2.67 g (6,6 mmol) of intermediate 7c in 21 ml of THF / EtOH (1:20). Chromatographic purification (SiO ₂ ; CH ₂ Cl ₂ ) gave 2.55 g of the title compound as a colorless oil; δ _H (CDCl ₃ ) 1.5-1.9 (8H, br m, (C H ₂ ) ₄ ), 3.42-3.60 (2H, m, CHC H ₂ ), 3.77 (3H, s, O M e), 3.89 (3H , s, O M e), 4.67 (1 H, t, J 8.0 Hz, C H CH ₂ ), 4.67 (1 H, br m, OC H ), 6.7-6.8 (3 H, m, ArH . ortho to OMe + 2xArH meta to OMe), 7.1-7.3 (5H, m, C ₆ H ₅ ), 7.85 (1H, d, J 2.8 Hz, pyrazine H ) and 7.96 (1H, d, J 2.8 Hz, pyrazine H ).

g) (±)-메틸 4-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-페닐에틸]벤조에이트g) (±) -methyl 4- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2-phenylethyl] benzoate

CH₃OH/THF(1:1) 100 ml 중의 중간체 10d 3.00 g(7.0 밀리몰)로부터 무색검으로서 표제화합물 2.87 g을 얻었다. δ_H(CDCl₃) 1.5-1.9(8H, br m, (CH ₂)₄), 3.34-3.37(2H, m, PhCHCH ₂), 3.78(3H, s, OMe), 3.87(3H, s, OMe), 4.15(1H, t, J 8.0Hz, PhCHCH₂) 4.63(1H, br m, OCH), 6.65(1H, dd, J 7.8, 2.0Hz, ArH. para to 시클로펜틸옥시), 6.69(1H, d, J 2.0Hz, ArH. ortho to 시클로펜틸옥시), 6.73(1H, d, J 7.8Hz, ArH. ortho to OMe), 7.05(2H, ca. d, J 8.5Hz, 2xArH. ortho to CO₂Me)7.15-7.3(5H, m, C₆ H ₅), 및 7.83(2H, ca. d, J 8.5Hz 2xArH. ortho to CO₂Me): m/z(ESI) 454(M ⁺ + 1 + Na, 40 %), 453(M ⁺ + Na, 100), 301(12), 239(10) 및 213(17).2.87 g of the title compound was obtained as a colorless gum from 3.00 g (7.0 mmol) of intermediate 10d in 100 ml of CH ₃ OH / THF (1: 1). δ _H (CDCl ₃ ) 1.5-1.9 (8H, br m, (C H ₂ ) ₄ ), 3.34-3.37 (2H, m, PhCHC H ₂ ), 3.78 (3H, s, O M e), 3.87 (3H , s, O M e), 4.15 (1 H, t, J 8.0 Hz, PhC H CH ₂ ) 4.63 (1 H, br m, OC H ), 6.65 (1 H, dd, J 7.8, 2.0 Hz, ArH . para to Cyclopentyloxy), 6.69 (1H, d, J 2.0 Hz, ArH . Ortho to cyclopentyloxy), 6.73 (1H, d, J 7.8 Hz, ArH . Ortho to OMe), 7.05 (2H, ca. d, J 8.5 Hz, ₂ × ArH . Ortho to CO ₂ Me) 7.15-7.3 (5H, m, C ₆ H ₅ ), and 7.83 (2H, ca. d, J 8.5 Hz ₂ × ArH . Ortho to CO ₂ Me): m / z ( ESI) 454 ( M ⁺ + 1 + Na, 40%), 453 ( M ⁺ + Na, 100), 301 (12), 239 (10) and 213 (17).

h) (±)-메틸 3-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-페닐에틸]벤조에이트h) (±) -methyl 3- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2-phenylethyl] benzoate

CH₃OH/THF(1:1) 20 ml 중의 중간체 12 140 mg(0.33 밀리몰)로부터 무색 검으로서 표제화합물 137 mg을 얻었다. δ_H(CDCl₃) 1.5-1.9(8H, br m, (CH ₂)₄), 3.34-3.37(2H, m, PhCHCH ₂), 3.78(3H, s, OMe), 3.88(3H, s, OMe), 4.17(1H, t, J 8.0Hz PhCHCH₂), 4.64(1H, br m, OCH), 6.65-6.75(3H, m, C₆ H ₃), 7.1-7.3(7H, m, C₆ H ₅ + 2xArH, meta 및 para to CO₂Me), 및 7.75-7.85(2H, m, 2xArH, ortho to CO₂Me); m/z(ESI) 453(M ⁺ + Na, 100 %).137 mg of the title compound was obtained as a colorless gum from 140 mg (0.33 mmol) of intermediate 12 in 20 ml of CH ₃ OH / THF (1: 1). δ _H (CDCl ₃ ) 1.5-1.9 (8H, br m, (C H ₂ ) ₄ ), 3.34-3.37 (2H, m, PhCHC H ₂ ), 3.78 (3H, s, O M e), 3.88 (3H , s, O M e), 4.17 (1H, t, J 8.0 Hz PhC H CH ₂ ), 4.64 (1H, br m, OC H ), 6.65-6.75 (3H, m, C ₆ H ₃ ), 7.1- 7.3 (7H, m, C ₆ H ₅ + 2 × ArH , meta and para to CO ₂ Me), and 7.75-7.85 (2H, m, ₂ × ArH , ortho to CO ₂ Me); m / z (ESI) 453 ( M ⁺ + Na, 100%).

i) (±) -3-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-페닐에틸]피리다진i) (±) -3- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2-phenylethyl] pyridazine

중간체 7e 1.87 g으로부터 제조. 크로마토그래피 정제(SiO₂; Et₂O-EtOAc)하여 담황색 오일로서 표제화합물 0.91 g을 얻었다; δ_H(CDCl₃) 1.5-1.9(8H, br m, (CH ₂)₄), 3.6-3.7(2H, m, CHCH ₂), 3.80(3H, s, OMe), 4.55(1H, t, J 8.0Hz, CHCH₂), 4.65(1H, br m, OCH), 6.7-6.8(3H, m, C₆ H ₃), 6.93(1H, dd, J 8.5, 0.8Hz, 피리다진 H ₄), 7.1-7.3(6H, m, C₆ H ₅ +, 피리다진 H ₅) 및 8.97(1H, dd, J 5.5, 0.8Hz, 피리다진 H ₆); m/z(ESI) 397 (M ⁺ + 23, 70 %), 375(M ⁺ + 1, 72), 및 281(100).Prepared from 1.87 g of intermediate 7e. Chromatographic purification (SiO ₂ ; Et ₂ O-EtOAc) gave 0.91 g of the title compound as a pale yellow oil; δ _H (CDCl ₃ ) 1.5-1.9 (8H, br m, (C H ₂ ) ₄ ), 3.6-3.7 (2H, m, CHC H ₂ ), 3.80 (3H, s, O M e), 4.55 (1H , t, J 8.0 Hz, C H CH ₂ ), 4.65 (1H, br m, OC H ), 6.7-6.8 (3H, m, C ₆ H ₃ ), 6.93 (1H, dd, J 8.5, 0.8 Hz, Pyridazine H ₄ ), 7.1-7.3 (6H, m, C ₆ H ₅ +, pyridazine H ₅ ) and 8.97 (1H, dd, J 5.5, 0.8 Hz, pyridazine H ₆ ); m / z (ESI) 397 ( M ⁺ + 23, 70%), 375 ( M ⁺ + 1, 72), and 281 (100).

j) (±)-3-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-페닐에틸]벤조산j) (±) -3- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2-phenylethyl] benzoic acid

CH₃OH-THF(2:1) 75 ml 중의 중간체 10b 1.75 g(4.23 밀리몰)로부터 등황색 검으로서 표제화합물 1.56 g을 얻었다; δ_H(CDCl₃) 1.5-2.0(8H, br m, (CH ₂)₄), 3.2-3.6(1H, v.br.s.), 3.38(2H, d, J 8.0Hz, PhCHCH ₂), 3.79(3H, s, OMe), 4.18(1H, t, J 8.0Hz, PhCHCH₂), 4.65(1H, br m, OCH) 및 6.6-8.2(12H, m, C₆ H ₅ · C₆ H ₄ + C₆ H ₃).1.56 g of the title compound was obtained as an orange yellow gum from 1.75 g (4.23 mmol) of intermediate 10b in 75 ml of CH ₃ OH-THF (2: 1); δ _H (CDCl ₃ ) 1.5-2.0 (8H, br m, (C H ₂ ) ₄ ), 3.2-3.6 (1H, v.br.s.), 3.38 (2H, d, J 8.0 Hz, PhCHC H ₂ ), 3.79 (3H, s, O M e), 4.18 (1H, t, J 8.0 Hz, PhC H CH ₂ ), 4.65 (1H, br m, OC H ) and 6.6-8.2 (12H, m, C ₆₎ H ₅ · C ₆ H ₄ + C ₆ H ₃ ).

k) (±)-2-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-페닐에틸]-4-메틸피리딘k) (±) -2- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2-phenylethyl] -4-methylpyridine

중간체 7f 1.03 g으로부터 제조. 크로마토그래피 정제(SiO₂; Et₂O)하여 무색 오일로서 표제화합물 354 mg을 얻었다; δ_H(CDCl₃) 1.5-1.9(8H, br m, (CH ₂)₄), 2.19(3H, s, 피리딘 Me). 3.43(2H, dd, J 8.2, 1.6Hz, PhCHCH ₂), 3.78(3H, s, OMe), 4.55(1H, t, J8.2Hz, PhCHCH₂), 4.65(1H, br m, OCH), 6.7-6.75(4H, m, C₆ H ₃+피리딘 H ₃), 6.85-6.9(1H, m, 피리딘 H ₅) 7.1-7.3(5H, m, C₆ H ₅) 및 8.38(1H, ca d, J 5.1Hz, 피리딘 H6).Prepared from 1.03 g of Intermediate 7f. Chromatographic purification (SiO ₂ ; Et ₂ O) afforded 354 mg of the title compound as a colorless oil; δ _H (CDCl ₃ ) 1.5-1.9 (8H, br m, (C H ₂ ) ₄ ), 2.19 (3H, s, pyridine M e). 3.43 (2H, dd, J 8.2, 1.6 Hz, PhCHC H ₂ ), 3.78 (3H, s, O M e), 4.55 (1H, t, J8.2 Hz, PhC H CH ₂ ), 4.65 (1H, br m , OC H ), 6.7-6.75 (4H, m, C ₆ H ₃ + pyridine H ₃ ), 6.85-6.9 (1H, m, pyridine H ₅ ) 7.1-7.3 (5H, m, C ₆ H ₅ ) and 8.38 (1H, ca d, J 5.1 Hz, pyridine H 6).

l) (±)-4-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-페닐에틸]피리미딘l) (±) -4- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2-phenylethyl] pyrimidine

중간체 7 g 1.10 g으로부터 제조. 크로마토그래피 정제(SiO₂; Et₂O)하여 정치시 천천히 결정화되는 무색 오일로서 표제화합물 299 mg을 얻었다.Prepared from 1.10 g of intermediate 7 g. Chromatographic purification (SiO ₂ ; Et ₂ O) gave 299 mg of the title compound as a colorless oil that crystallized slowly upon standing.

C₂₄H₂₆N₂O₂에 대한 원소 분석치(%);% Elemental analysis for C ₂₄ H ₂₆ N ₂ O ₂ ;

C H N                C H N

측정치 : 76.82 6.85 7.35Measured value: 76.82 6.85 7.35

이론치 : 76.98 7.00 7.48Theoretic: 76.98 7.00 7.48

δ_H(CDCl₃) 1.5-2.0(8H, br m, (CH ₂)₄), 3.45(2H, d, J 8.0Hz, CHCH ₂), 3.78(3H, s, OMe), 4.52(1H, t, J 8.0Hz, CHCH₂), 4.65(1H, br m, OCH), 6.7-6.8(3H, m, C₆ H ₃), 6.89(1H, dd, J 5.1, 1.2Hz, 피리미진 H ₅), 7.15-7.4(5H, m, C₆ H ₅), 8.44(1H, d, J 5.1Hz, 피리미딘 H ₆) 및 9.11(1H, d, J 1.2Hz, 피리미딘 H ₂).δ _H (CDCl ₃ ) 1.5-2.0 (8H, br m, (C H ₂ ) ₄ ), 3.45 (2H, d, J 8.0 Hz, CHC H ₂ ), 3.78 (3H, s, O M e), 4.52 (1H, t, J 8.0 Hz, C H CH ₂ ), 4.65 (1H, br m, OC H ), 6.7-6.8 (3H, m, C ₆ H ₃ ), 6.89 (1H, dd, J 5.1, 1.2 Hz, pyrimidine H ₅ ), 7.15-7.4 (5H, m, C ₆ H ₅ ), 8.44 (1H, d, J 5.1 Hz, pyrimidine H ₆ ) and 9.11 (1H, d, J 1.2 Hz, pyrimidine H ₂ ).

m) 2-시클로펜틸옥시-4-[2-(4-플루오로페닐)-1-페닐에틸]아니솔m) 2-cyclopentyloxy-4- [2- (4-fluorophenyl) -1-phenylethyl] anisole

중간체 34 a 65 mg으로부터 제조. 등록상표 셀라이트(celite)를 통하여 여과하고 진공 중에서 농축하여 무색 검 62 mg을 얻고, 이를 천천히 고체화하여 백색 고체로서 표제화합물을 얻었다; δ_H(CDCl₃) 1.5-1.95(8H, br m, (CH ₂)₄), 3.27(2H, d, J 8.2Hz, CHCH ₂ 피리딘), 3.78(3H, s, OMe), 4.08(1H, t, J 8.2Hz, CHCH₂ 피리딘), 4.64(1H, br m, OCH), 6.6-6.75(3H, m, C₆ H ₃), 6.8-7.0(4H, m, C₆ H ₄) 및 7.1-7.3(5H, m, C₆ H ₅).Prepared from Intermediate 34 a 65 mg. Filtered through trademark celite and concentrated in vacuo to afford 62 mg of a colorless gum which was slowly solidified to afford the title compound as a white solid; δ _H (CDCl ₃ ) 1.5-1.95 (8H, br m, (C H ₂ ) ₄ ), 3.27 (2H, d, J 8.2 Hz, CHC H ₂ pyridine), 3.78 (3H, s, O M e), 4.08 (1H, t, J 8.2 Hz, C H CH ₂ pyridine), 4.64 (1H, br m, OC H ), 6.6-6.75 (3H, m, C ₆ H ₃ ), 6.8-7.0 (4H, m, C ₆ H ₄ ) and 7.1-7.3 (5H, m, C ₆ H ₅ ).

n) (±)-4-[2-(4-클로로페닐)-1-페닐에틸]-2-시클로펜틸옥시아니솔n) (±) -4- [2- (4-chlorophenyl) -1-phenylethyl] -2-cyclopentyloxyanisole

중간체 34b 200 mg(0.49 밀리몰)로부터 제조. 헥산으로 처리하여 백색 고체로서 표제화합물 45 mg을 얻었다. 융점 63℃. δ_H(CDCl₃) 1.5-2.0(8H, br m, (CH ₂)₄), 3.2-3.3(2H, m, PhCHCH ₂), 3.78(3H, s, OMe), 4.08(1H, t, J 7.8Hz PhCHCH₂), 4.63(1H, br m, OCH), 6.6-6.7(2H, m, ArH. meta to OMe), 6.73(1H, d, J 8.2Hz, ArH. ortho to OMe), 6.90(2H, d, J 8.3Hz, 2xArH. of C₆H₄), 및 7.0-7.3(7H, m, C₆ H ₅ + 2xArH. of C₆H₄)(¹Hn.m.r.은 약 10 %의 데스-클로로 화합물의 존재를 나타냄); m/z 431 (M ⁺ + 2 + Na, 40 %), 430(M ⁺ + 1 + Na, 38), 429(M ⁺ + Na, 100), 396(22), 395(92), 301(15), 236(15), 213(15) 및 60(27).Prepared from 200 mg (0.49 mmol) of intermediate 34b. Treatment with hexanes gave 45 mg of the title compound as a white solid. Melting point 63 ° C. δ _H (CDCl ₃ ) 1.5-2.0 (8H, br m, (C H ₂ ) ₄ ), 3.2-3.3 (2H, m, PhCHC H ₂ ), 3.78 (3H, s, O M e), 4.08 (1H , t, J 7.8 Hz PhC H CH ₂ ), 4.63 (1H, br m, OC H ), 6.6-6.7 (2H, m, ArH . meta to OMe), 6.73 (1H, d, J 8.2 Hz, ArH . ortho to OMe), 6.90 (2H, d, J 8.3 Hz, 2 × ArH. of C ₆ H ₄ ), and 7.0-7.3 (7H, m, C ₆ H ₅ + 2 × ArH. of C ₆ H ₄ ) ( ¹ Hn. mr indicates the presence of about 10% des-chloro compound); m / z 431 ( M ⁺ + 2 + Na, 40%), 430 ( M ⁺ + 1 + Na, 38), 429 ( M ⁺ + Na, 100), 396 (22), 395 (92), 301 ( 15), 236 (15), 213 (15) and 60 (27).

o) (±)-3-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-페닐에틸]피리딘o) (±) -3- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2-phenylethyl] pyridine

중간체 10e 390 mg(1.05 밀리몰)로부터 제조. 크로마토그래피하여(SiO₂; Et₂O) 무색 오일로서 표제화합물 200 mg을 얻었다; δ_H(CDCl₃) 1.5-2.0(8H, br m, (CH ₂)₄), 3.31(2H, d, J 8.0Hz, CHCH ₂ 피리딘), 3.78(3H, s, OMe), 4.10(1H, t, J 8.0Hz CHCH₂ 피리딘), 4.65(1H, br m, OCH), 6.6-6.8(3H, m, C₆ H ₃), 7.0-7.5(7H, m, C₆ H ₅ + 피리딘 H ₄, H ₅), 9.30(1H, d, J 1.0Hz, 피리딘 H ₂) 및 9.48(1H, dd, J 3.0, 2.0Hz, 피리딘 H ₆), m/z(ESI) 374(M ⁺ + 1, 100 %), 321(20) 및 306(80).Prepared from 390 mg (1.05 mmol) of intermediate 10e. Chromatography (SiO ₂ ; Et ₂ O) afforded 200 mg of the title compound as a colorless oil; δ _H (CDCl ₃ ) 1.5-2.0 (8H, br m, (C H ₂ ) ₄ ), 3.31 (2H, d, J 8.0 Hz, CHC H ₂ pyridine), 3.78 (3H, s, O M e), 4.10 (1H, t, J 8.0 Hz C H CH ₂ pyridine), 4.65 (1H, br m, OC H ), 6.6-6.8 (3H, m, C ₆ H ₃ ), 7.0-7.5 (7H, m, C ₆ H ₅ + pyridine H ₄ , H ₅ ), 9.30 (1H, d, J 1.0 Hz, pyridine H ₂ ) and 9.48 (1H, dd, J 3.0, 2.0 Hz, pyridine H ₆ ), m / z (ESI) 374 ( M ⁺ + 1, 100%), 321 (20) and 306 (80).

실시예 4Example 4

(±)-4-[1-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-(4-피리딜)에틸]피리딘(±) -4- [1- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2- (4-pyridyl) ethyl] pyridine

Et₃N 5.0 ml을 함유한 EtOH 10 ml 중의 중간체 8 0.20 g(0.54 밀리몰)의 용액을 10 % Pd/C 54 mg 상에서 18시간 동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 등록상표 셀라이트(Celite)를 통하여 여과하고 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂; EtOAc/CH₃OH, 19:1)하여 무색 오일로서 표제화합물 170 mg을 얻었다. δ_H(CDCl₃) 1.5-1.9(8H, br, m, (CH ₂)₄), 3.27(2H, d, J 8.0Hz, CH ₂ 피리딘), 3.77(3H, s, OMe), 4.10(1H, t, J 8.0 Hz, CH₂CH 피리딘), 4.62, (1H, br m, OCHCH₂), 6.5-6.8(3H, m, ArH. ortho to OMe + 2xArH. meta to OMe), 6.88 (2H, dd, J 4.5, 1.5Hz, 피리딘 H ₃, H ₅), 7.06(2H, dd, J 4.5, 1.5Hz, 피리딘 H ₃, H ₅), 8.35(2H, dd, J 4.5, 1.5Hz, 피리딘 H ₂, H ₆) 및 8.43(2H, dd, J 4.5, 1.5Hz, 피리딘 H ₂, H ₆); m/z 374(M ⁺ 17 %), 306(32), 282(12), 215(16), 214(100), 154(11), 129(14), 93(12), 57(15) 및 41(18).A solution of Intermediate 8 0.20 g (0.54 mmol) in a 10 ml EtOH containing Et ₃ N 5.0 ml methanol were hydrogenated for 18 hours over 10% Pd / C 54 mg. The reaction mixture was filtered through Celite and concentrated in vacuo. The residue was chromatographed (SiO ₂ ; EtOAc / CH ₃ OH, 19: 1) to give 170 mg of the title compound as a colorless oil. δ _H (CDCl ₃ ) 1.5-1.9 (8H, br, m, (C H ₂ ) ₄ ), 3.27 (2H, d, J 8.0 Hz, C H ₂ pyridine), 3.77 (3H, s, O M e) , 4.10 (1H, t, J 8.0 Hz, CH ₂ C H pyridine), 4.62, (1H, br m, OC H CH ₂ ), 6.5-6.8 (3H, m, ArH . Ortho to OMe + 2xArH . Meta to OMe), 6.88 (2H, dd, J 4.5, 1.5 Hz, pyridine H ₃ , H ₅ ), 7.06 (2H, dd, J 4.5, 1.5 Hz, pyridine H ₃ , H ₅ ), 8.35 (2H, dd, J 4.5, 1.5 Hz, pyridine H ₂ , H ₆ ) and 8.43 (2H, dd, J 4.5, 1.5 Hz, pyridine H ₂ , H ₆ ); m / z 374 ( M ⁺ 17%), 306 (32), 282 (12), 215 (16), 214 (100), 154 (11), 129 (14), 93 (12), 57 (15) And 41 (18).

표제화합물 에테르성 용액으로 처리하여 표제화합물 이염산염을 얻었다. 융점 230-233 ℃(분해).Treatment with the title compound etheric solution gave the title compound dihydrochloride. Melting point 230-233 ° C. (decomposition).

실시예 5Example 5

a) (±)-4-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-(4-플루오로페닐에틸]피리딘 염산염a) (±) -4- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2- (4-fluorophenylethyl] pyridine hydrochloride

EtOH 50 ml 중의 중간체 14 2.19 g(4.72 g)에 물 20 ml 중의 수산화나트륨 1.0 g(25 밀리몰)을 첨가하였다. 가수분해가 완료될 때까지 약 1시간 동안 반응혼합물을 가열 환류하고, 진한 염산 약 2 ml로 pH 6으로 pH를 맞추었다. 이어서 완전한 탈탄산화 반응이 일어날 때까지 약 7시간 동안 반응 혼합물을 가열 환류하였다. 냉각시키고, 황색 용액을 1/2로 농축시키고 0.5N 수산화나트륨 100 ml 및 Et₂O 100 ml 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄)증발시켰다. 잔류하는 엷은 황색 검 1.81 g을 Et₂O 50 ml 중에 용해시키고, EtOH 약 2 ml 중의 2.5 M 염산을 pH 2가 될때까지 첨가하였다. 용매를 증발시키고 얻어진 황색 발포체를 EtOH 20 ml 중에 다시 용해시켰다. 용액이 약간 탁해질 때까지 Et₂O를 첨가하고 혼합물을 0 ℃로 냉각하여 회백색 고체를 얻었다. 모액을 경사 분리하고 고체를 Et₂O로 세척하고 진공 중에서 건조시켜서 회백색 고체로서 표제화합물 1.85 g을 얻었다. 융점 147-150 ℃. δH(CD₃OD) 1.50-1.90(8H, m, (CH ₂)₄), 3.70(2H, d, CH ₂Ar), 3.75(3H, s, OCH ₃), 4.45(1H, t, CHAr), 4.75, (1H, m, OCHCH₂), 6.80(3H, m, Ar), 7.05(2H, m, Ar), 7.35(2H, m, Ar), 7.90(2H, d, Ar), 8.65(2H, d, Ar); m/z(ESI) 393(M ⁺ + 2, 12 %), 392(M ⁺ + 1, 38), 300(29) 및 299(100).To 2.19 g (4.72 g) of Intermediate 14 in 50 ml of EtOH was added 1.0 g (25 mmol) of sodium hydroxide in 20 ml of water. The reaction mixture was heated to reflux for about 1 hour until hydrolysis was complete, and the pH was adjusted to pH 6 with about 2 ml of concentrated hydrochloric acid. The reaction mixture was then heated to reflux for about 7 hours until a complete decarbonation reaction occurred. After cooling, the yellow solution was concentrated to 1/2 and partitioned between 100 ml of 0.5N sodium hydroxide and 100 ml of Et ₂ O. The organic layer was washed with brine, dried (MgSO ₄ ) and evaporated. 1.81 g of the remaining pale yellow gum was dissolved in 50 ml of Et ₂ O and 2.5 M hydrochloric acid in about 2 ml of EtOH was added until pH 2. The solvent was evaporated and the resulting yellow foam was dissolved again in 20 ml of EtOH. Et ₂ O was added until the solution became slightly turbid and the mixture was cooled to 0 ° C. to yield an off-white solid. The mother liquor was decanted and the solid was washed with Et ₂ O and dried in vacuo to yield 1.85 g of the title compound as an off-white solid. Melting point 147-150 ° C. δ H (CD ₃ OD) 1.50-1.90 (8H, m, (C H ₂ ) ₄ ), 3.70 (2H, d, C H ₂ Ar), 3.75 (3H, s, OC H ₃ ), 4.45 (1H, t , C H Ar), 4.75, (1H, m, OC H CH ₂ ), 6.80 (3H, m, Ar), 7.05 (2H, m, Ar), 7.35 (2H, m, Ar), 7.90 (2H, d, Ar), 8.65 (2H, d, Ar); m / z (ESI) 393 ( M ⁺ + 2, 12%), 392 ( M ⁺ + 1, 38), 300 (29) and 299 (100).

하기 화합물은 실시예 5a의 화합물과 유사한 방법으로 제조하였다.The following compounds were prepared in a similar manner to the compounds of Example 5a.

b) (±)-4-[2-(3-시클로로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-(4-트리플루오로메틸페닐)에틸]피리딘 염산염b) (±) -4- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2- (4-trifluoromethylphenyl) ethyl] pyridine hydrochloride

중간체 25 2.05 g(3.99 밀리몰) 및 수산화나트륨 0.80 g(20 밀리몰)로부터 담황색 검으로서 유리 염기 1.70 g을 얻었다; δ_H(CDCl₃) 1.5-1.9(8H, br m, (CH ₂)₄), 3.36(2H, d, J 7.6, 0.8Hz, CHCH ₂ 피리딘), 3.80(3H, s, OMe), 4.23(1H, t, J 7.6Hz, CHCH₂ 피리딘), 4.67(1H, br m, OCH), 6.65(1H, d, J 2.0Hz, ArH. ortho to 시클로펜틸옥시), 6.70(1H, dd, J 7.8, 2.0Hz ArH. para to OMe), 6.79(1H, d, J 7.8Hz, ArH. ortho to OMe), 6.94(2H, d, J 5.2Hz, 피리딘 H ₃, H ₅), 7.30(2H, d, J 8.3Hz, 2xArH. meta to CF₃), 7.55(2H, d, J 8.3Hz, 2xArH. ortho to CF₃) 및 8.42(2H, d, J 5.2Hz, 피리딘 H ₂, H ₆); m/z(ESI) 443(M ⁺ + 2, 24 %) 442(M ⁺ + 1, 87), 350(22), 349(100), 281(40) 및 250(30).1.70 g of free base was obtained as pale yellow gum from 2.05 g (3.99 mmol) of intermediate 25 and 0.80 g (20 mmol) of sodium hydroxide; δ _H (CDCl ₃ ) 1.5-1.9 (8H, br m, (C H ₂ ) ₄ ), 3.36 (2H, d, J 7.6, 0.8 Hz, CHC H ₂ pyridine), 3.80 (3H, s, O M e ), 4.23 (1H, t, J 7.6 Hz, C H CH ₂ pyridine), 4.67 (1H, br m, OC H ), 6.65 (1H, d, J 2.0 Hz, ArH . Ortho to cyclopentyloxy), 6.70 (1H, dd, J 7.8, 2.0 Hz ArH . Para to OMe), 6.79 (1H, d, J 7.8 Hz, ArH . Ortho to OMe), 6.94 (2H, d, J 5.2 Hz, pyridine H ₃ , H ₅ ), 7.30 (2H, d, J 8.3 Hz, 2xArH . Meta to CF ₃ ), 7.55 (2H, d, J 8.3 Hz, 2xArH . Ortho to CF ₃ ) and 8.42 (2H, d, J 5.2 Hz, pyridine H ₂ , H ₆ ); m / z (ESI) 443 ( M ⁺ + 2, 24%) 442 ( M ⁺ + 1, 87), 350 (22), 349 (100), 281 (40) and 250 (30).

Et₂O 50 ml 중의 유리 염기 1.65 g을 에탄올성 HCl (2.5 M)로 처리하고, 진공 중에서 농축하고 재결정하여(EtOH-Et₂O) 회백색 고체로서 표제화합물 1.66 g을 얻었다. 융점 149-152 ℃; δ_H(d₄-MeOH) 1.55-1.95(8H, br m, (CH ₂)₄, 3.77(3H, s, OMe), 3.78(2H, d, J 7.8Hz, CHCH ₂ 피리딘), 4.60(1H, t, J 7.8Hz, CHCH₂ 피리딘), 4.75(1H, br m, OCH), 6.8-6.9(3H, m, C₆ H ₃), 7.5-7.65(4H, m, C₆ H ₄), 7.91(2H, d, J 5.2Hz 피리딘 H ₃, H ₅) 및 8.68(2H, d, J 5.2Hz, 피리딘 H ₂, H ₆). (HCl은 관찰되지 않음).1.65 g of free base in 50 ml of Et ₂ O were treated with ethanol HCl (2.5 M ), concentrated in vacuo and recrystallized (EtOH-Et ₂ O) to give 1.66 g of the title compound as off-white solid. Melting point 149-152 ° C .; δ _H (d ₄ -MeOH) 1.55-1.95 (8H, br m, (C H ₂ ) ₄ , 3.77 (3H, s, O M e), 3.78 (2H, d, J 7.8 Hz, CHC H ₂ pyridine) , 4.60 (1H, t, J 7.8 Hz, C H CH ₂ pyridine), 4.75 (1H, br m, OC H ), 6.8-6.9 (3H, m, C ₆ H ₃ ), 7.5-7.65 (4H, m , C ₆ H ₄ ), 7.91 (2H, d, J 5.2 Hz pyridine H ₃ , H ₅ ) and 8.68 (2H, d, J 5.2 Hz, pyridine H ₂ , H ₆ ). ( H Cl not observed) .

c) (±)-4-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-티에닐에틸]피리딘 염산염c) (±) -4- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2-thienylethyl] pyridine hydrochloride

중간체 33 566 mg(1.25 밀리몰)으로부터 제조. 크로마토그래피(SiO₂; EtOAc/헥산, 4:1) 하여 무색 오일로서 표제화합물의 유리 염기 350 mg을 얻었다; δ_H(CDCl₃) 1.5-2.0(8H, br m, (CH ₂)₄), 3.25(1H, dd, J 13.5, ca. 8Hz, CHCH _AH_B), 3.41(1H, dd, J 13.5, ca. 7Hz, CHCH_A H _B), 3.80(3H, s, OMe), 4.36(1H, t, J ca. 8, ca. 7Hz, CHCH_AH_B), 4.65(1H, br m, OCH), 6.65-6.85(4H, m, C₆ H ₃ + 티오펜 H ₃), 6.90(1H, dd, J 5.1, 3.5Hz, 티오펜 H ₄), 6.94(2H, dd, J 4.4, 1.6Hz, 피리딘 H ₃, H ₅, 7.16(1H, dd, J 5.1, 1.2Hz, 티오펜 H ₅) 및 8.40(2H, dd, J 4.4, 1.6Hz, 피리딘 H ₂, H ₆); m/z(ESI) 381(M ⁺ + 2, 13 %) 381(M ⁺, 1, 65), 288(2) 및 287(100).Prepared from intermediate 33 566 mg (1.25 mmol). Chromatography (SiO ₂ ; EtOAc / hexanes, 4: 1) gave 350 mg of the free base of the title compound as a colorless oil; δ _H (CDCl ₃ ) 1.5-2.0 (8H, br m, (C H ₂ ) ₄ ), 3.25 (1H, dd, J 13.5, ca. 8 Hz, CHC H _A H _B ), 3.41 (1H, dd, J 13.5, ca. 7 Hz, CHCH _A H _B ), 3.80 (3H, s, O M e), 4.36 (1H, t, J ca. 8, ca. 7 Hz, C H CH _A H _B ), 4.65 (1H, br m, OC H ), 6.65-6.85 (4H, m, C ₆ H ₃ + thiophene H ₃ ), 6.90 (1H, dd, J 5.1, 3.5 Hz, thiophene H ₄ ), 6.94 (2H, dd, J 4.4, 1.6 Hz, pyridine H ₃ , H ₅ , 7.16 (1H, dd, J 5.1, 1.2 Hz, thiophene H ₅ ) and 8.40 (2H, dd, J 4.4, 1.6 Hz, pyridine H ₂ , H ₆ ) m / z (ESI) 381 ( M ⁺ + 2, 13%) 381 ( M ⁺ , 1, 65), 288 (2) and 287 (100).

Et₂O 15 ml 중의 유리 염기 270 mg을 에탄올성 HCl(2.5 M)로 처리하여 담황색 고체로서 표제화합물 226 mg을 얻었다. δ_H(CDCl₃) 1.5-1.9(8H, br m, (CH ₂)₄), 3.51(1H, dd, J 13.5, 8.6Hz, CHCH _AH_B), 3.64(1H, dd, J 13.5, 7.2Hz, CHCH_A H _B), 3.81(3H, s, OMe), 4.41(1H, ca. t, J ca. 7.8Hz, CHCH_AH_B), 4.72(1H, br m, OCH), 6.64(1H, dd, J 8.2, 2.0Hz, ArH. para to OMe), 6.7-6.8(3H, m, 2xArH. of C₆ H ₃ + 티오펜 H₃), 6.91(1H, dd. J 5.1, 3.5Hz, 티오펜 H ₄), 7.19(1H, dd, J 5.1, 1.0Hz, 티오펜 H ₅), 7.49(2H, d, J 6.3Hz, 피리딘 H ₃, H ₅ 및 8.55(2H, d, J 6.3Hz, 피리딘 H ₂, H ₆).270 mg of the free base in 15 ml of Et ₂ O were treated with ethanol HCl (2.5 M ) to give 226 mg of the title compound as a pale yellow solid. δ _H (CDCl ₃ ) 1.5-1.9 (8H, br m, (C H ₂ ) ₄ ), 3.51 (1H, dd, J 13.5, 8.6 Hz, CHC H _A H _B ), 3.64 (1H, dd, J 13.5 , 7.2 Hz, CHCH _A H _B ), 3.81 (3H, s, O M e), 4.41 (1H, ca.t , J ca. 7.8 Hz, C H CH _A H _B ), 4.72 (1H, br m, OC H ), 6.64 (1H, dd, J 8.2, 2.0 Hz, ArH. Para to OMe), 6.7-6.8 (3H, m, 2xArH. Of C ₆ H ₃ + thiophene H ₃ ), 6.91 (1H, dd J 5.1, 3.5 Hz, thiophene H ₄ ), 7.19 (1H, dd, J 5.1, 1.0 Hz, thiophene H ₅ ), 7.49 (2H, d, J 6.3 Hz, pyridine H ₃ , H ₅ and 8.55 ( 2H, d, J 6.3 Hz, pyridine H ₂ , H ₆ ).

실시예 6Example 6

(+)-4-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-페닐에틸]피리딘-N-옥사이드(+)-4- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2-phenylethyl] pyridine-N-oxide

과아세트산 0.5 ml 및 CH₂Cl₂ 50 ml 중의 실시예 16(i)의 화합물 264 mg의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 과아세트산 0.5 ml을 더 첨가하고, 이어서 혼합물을 하룻밤 교반하고, 이어서 포화 아황산나트륨 수용액으로 5분간 처리하였다. 유기층을 분리하고 CH₂Cl₂ 추출물 2 x 30 ml과 합하였다. 추출물을 10 % 염산 수용액 30 ml, 탄산수소나트륨 수용액 2 x 30 ml, 염수 30 ml로 세척하고, 이어서 건조시키고(MgSO₄), 진공 중에서 농축하였다. 크로마토그래피 정제(SiO₂; 1-5 % CH₃OO/CH₂Cl₂)하여 무색 오일을 얻고, 이를 EtO₂-헥산으로 분쇄하여 백색 고체로서 표제화합물 260 mg을 얻었다. 융점 114-116 ℃. δ_H(CDCl₃) 1.5-1.9(8H, br m, (CH ₂)₄), 3.29(2H, d, J 8Hz, CHCH ₂), 3.80(3H, s, OMe), 4.06(1H, t, J 8Hz, CHCH₂), 4.67, (1H, br m, OCH), 6.65-6.8(3H, m, ArH. ortho to OMe + 2xArH. meta to OMe), 6.84(2H, d, J 7Hz, 피리딘 H ₃, H ₅), 7.1-7.35(5H, m, C₆ H ₅) 및 8.00 (2H, d, J 7Hz, 피리딘 H ₂, H ₆). (0.153 g/100 ml EtOH에서의 선광성 [α]²² = + 43 °).A solution of 264 mg of the compound of Example 16 (i) in 0.5 ml of peracetic acid and 50 ml of CH ₂ Cl ₂ was stirred at room temperature for 3 hours. 0.5 ml of peracetic acid was further added, and the mixture was then stirred overnight, and then treated with saturated aqueous sodium sulfite solution for 5 minutes. The organic layer was separated and combined with 2 x 30 ml of CH ₂ Cl ₂ extract. The extract was washed with 30 ml of 10% aqueous hydrochloric acid solution, 2 × 30 ml aqueous sodium hydrogen carbonate solution, 30 ml brine, then dried (MgSO ₄ ) and concentrated in vacuo. Chromatographic purification (SiO ₂ ; 1-5% CH ₃ OO / CH ₂ Cl ₂ ) gave a colorless oil, which was triturated with EtO ₂ -hexanes to give 260 mg of the title compound as a white solid. Melting point 114-116 ° C. δ _H (CDCl ₃ ) 1.5-1.9 (8H, br m, (C H ₂ ) ₄ ), 3.29 (2H, d, J 8 Hz, CHC H ₂ ), 3.80 (3H, s, O M e), 4.06 ( 1H, t, J 8 Hz, C H CH ₂ ), 4.67, (1H, br m, OC H ), 6.65-6.8 (3H, m, ArH . Ortho to OMe + 2xArH . Meta to OMe), 6.84 (2H, d, J 7 Hz, pyridine H ₃ , H ₅ ), 7.1-7.35 (5H, m, C ₆ H ₅ ) and 8.00 (2H, d, J 7 Hz, pyridine H ₂ , H ₆ ). (Photon [α] ²² = + 43 ° in 0.153 g / 100 ml EtOH).

실시예 7Example 7

a) (±)-3-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-히드록시-2-페닐에틸]-2-메톡시피라진a) (±) -3- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2-hydroxy-2-phenylethyl] -2-methoxypyrazine

헥산 중의 1.6 M n-BuLi 6 ml(12 밀리몰)을 4 ℃에서 THF 40 ml 중의 N,N-디이소프로필아민 1.85 ml(13 밀리몰)의 용액에 적가하였다. 0.5시간 후에, -70 ℃에서 2-메톡시-3-메틸피라진 1.28 ml(11 밀리몰)을 적가하고, 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. THF 20 ml 중의 중간체 2 3.26 g(11 밀리몰)의 용액을 -70 ℃에서 10분간 첨가하고 혼합물을 1시간 더 교반하고, 이어서 실온으로 온도를 상승시켰다. 반응 혼합물을 CH₂Cl₂ 75 ml 및 포화 탄산수소나트륨 100 ml 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, CH₂Cl₂ 추출물 2 x 75 ml과 합하고 건조시키고(MgSO₄) 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂; CH₂Cl₂)하여 백색 발포체로서 표제화합물 2.94 g을 얻었다. δ_H(CDCl₃) 1.5-2.0(8H, br m, (CH ₂)₄), 3.63(1H, d, J 14Hz, CHH 피라진), 3.77(1H, d, J 14Hz, CHH 피라진), 3.79(3H, s, OMe, ortho to 시클로펜틸옥시), 3.97(3H, s, 피라진 OMe), 4.67(1H, br m, OCH), 6.72(1H, dd, J 8.4Hz, ArH. ortho to OMe), 6.77(1H, s, OH), 6.91(1H, dd, J 8.4Hz, 2.0Hz, ArH. para to 시클로펜틸옥시), 7.00(1H, d, J 2.0Hz, ArH. ortho to 시클로펜틸옥시), 7.1-7.5(5H, m, C₆ H ₅) 및 7.85-7.95(2H, m, 피라진 H ₅, H ₆).6 ml (12 mmol) of 1.6 M n-BuLi in hexanes were added dropwise to a solution of 1.85 ml (13 mmol) of N, N -diisopropylamine in 40 ml of THF at 4 ° C. After 0.5 h, 1.28 ml (11 mmol) of 2-methoxy-3-methylpyrazine was added dropwise at −70 ° C. and the mixture was stirred at this temperature for 2 hours. A solution of 3.26 g (11 mmol) of intermediate 2 in 20 ml of THF was added at −70 ° C. for 10 minutes and the mixture was stirred for an additional hour, then the temperature was raised to room temperature. The reaction mixture was partitioned between 75 ml of CH ₂ Cl ₂ and 100 ml of saturated sodium hydrogen carbonate. The organic layer was separated, combined with 2 x 75 ml of CH ₂ Cl ₂ extract, dried (MgSO ₄ ) and concentrated in vacuo. The residue was chromatographed (SiO ₂ ; CH ₂ Cl ₂ ) to give 2.94 g of the title compound as a white foam. δ _H (CDCl ₃ ) 1.5-2.0 (8H, br m, (C H ₂ ) ₄ ), 3.63 (1H, d, J 14 Hz, C H H pyrazine), 3.77 (1H, d, J 14 Hz, CH H pyrazine ), 3.79 (3H, s, O M e, ortho to cyclopentyloxy), 3.97 (3H, s, pyrazine O M e), 4.67 (1 H, br m, OC H ), 6.72 (1H, dd, J 8.4 Hz, ArH. Ortho to OMe), 6.77 (1H, s, O H ), 6.91 (1H, dd, J 8.4 Hz, 2.0 Hz, ArH. Para to cyclopentyloxy), 7.00 (1H, d, J 2.0 Hz , ArH. ortho to cyclopentyloxy), 7.1-7.5 (5H, m, C 6 H 5) and 7.85-7.95 (2H, m, pyrazine H _5, H _6).

하기 화합물은 실시예 7a의 화합물과 유사한 방법으로 제조하였다.The following compounds were prepared in a similar manner to the compounds of Example 7a.

b) (±)-3-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-히드록시-2-페닐에틸]피리다진b) (±) -3- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2-hydroxy-2-phenylethyl] pyridazine

3-메틸피리다진 1.0 ml 및 중간체 2 3.98 g으로부터 제조. 크로마토그래피(SiO₂; EtOH-CH₂Cl₂) 정제하여 회백색 고체로서 표제화합물 4.02 g을 얻었다.Prepared from 1.0 ml of 3-methylpyridazine and 3.98 g of intermediate 2. Chromatography (SiO ₂ ; EtOH—CH ₂ Cl ₂ ) was purified to obtain 4.02 g of the title compound as an off-white solid.

c) (±)-2[-2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-히드록시-2-페닐에틸]-4-메틸피리딘c) (±) -2 [-2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2-hydroxy-2-phenylethyl] -4-methylpyridine

2,4-디메틸피리딘 17 ml(14.5 밀리몰) 및 중간체 2 4.30 g(14.5 밀리몰)로부터 제조. 크로마토그래피(SiO₂; CH₂Cl₂) 정제하여 무색 오일로서 표제화합물 1.23 g을 얻었다.Prepared from 17 ml (14.5 mmol) of 2,4-dimethylpyridine and 4.30 g (14.5 mmol) of intermediate 2. Chromatography (SiO ₂ ; CH ₂ Cl ₂ ) was purified to obtain 1.23 g of the title compound as a colorless oil.

C₂₆H₂₉NO₃에 대한 원소 분석치(%);% Elemental analysis for C ₂₆ H ₂₉ NO ₃ ;

C H N               C H N

측정치 : 77.07 7.10 3.25Measured value: 77.07 7.10 3.25

이론치 : 77.39 7.24 3.47Theoretic: 77.39 7.24 3.47

δ_H(CDCl₃) 1.4-1.9(8H, br m, (CH ₂)₄), 2.25(3H, s, 피리딘 Me), 3.60(2H, s, CH ₂ 피리딘), 3.77(3H, s, OMe), 4.68(1H, br m, OCH), 6.72(1H, d, J 8.5Hz, ArH. ortho to OMe), 6.8-6.95(3H, m, ArH. para to 시클로펜틸옥시 + 피리딘 H ₃, H ₅), 7.02(1H, d, J 2.2Hz, ArH. ortho to 시클로펜틸옥시), 7.1-7.3(3H, m, meta 및 para ArH. of C₆H₅), 7.46(2H, ca d, J 8.5Hz, ortho ArH. of C₆H₅), 및 8.23(1H, ca d, J 6 Hz, 피리딘 H ₆); m/z (ESI) 404 (M ⁺+1, 72%), 387(13) 및 386(100).δ _H (CDCl ₃ ) 1.4-1.9 (8H, br m, (C H ₂ ) ₄ ), 2.25 (3H, s, pyridine M e), 3.60 (2H, s, C H ₂ pyridine), 3.77 (3H, s, O M e), 4.68 (1H, br m, OC H ), 6.72 (1H, d, J 8.5 Hz, ArH. ortho to OMe), 6.8-6.95 (3H, m, ArH. para to cyclopentyloxy + pyridine _{H 3, H 5), 7.02} (1H, d, J 2.2Hz, ArH. ortho to cyclopentyloxy), 7.1-7.3 (3H, m, meta and _{para ArH. of C 6 H 5} ), 7.46 ( 2H, ca d, J 8.5 Hz, ortho ArH. Of C ₆ H ₅ ), and 8.23 (1H, ca d, J 6 Hz, pyridine H ₆ ); m / z (ESI) 404 ( M ⁺⁺ 1, 72%), 387 (13) and 386 (100).

d) (±)-4-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-히드록시-2-페닐에틸]피리미딘d) (±) -4- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2-hydroxy-2-phenylethyl] pyrimidine

4-메틸피리미딘 1.0 ml 및 중간체 2 3.98 g으로부터 제조. 크로마토그래피 정제(SiO₂; CH₂Cl₂)하여 백색 고체로서 표제화합물 2.56 g을 얻었다; δ_H(CDCl₃)1.5-2.0 (8H, br m, (CH ₂)₄), 3.66(2H, s, CH ₂, 피리미딘), 3,77(3H, s, OMe), 4.65(1H, br m, OCH), 6.58(1H, s, OH), 6.72(1H, d, J 8.4Hz, ArH. ortho to OMe), 6.85(1H, dd, J 8.4, 2.2Hz, ArH. para to 시클로펜틸옥시), 6.98(1H, d, J 2.2Hz, ArH. ortho to 시클로펜틸옥시), 7.07(1H, d, J 5.2Hz, 피리미딘 H ₅), 7.15-7.45(5H, m, C₆ H ₅), 8.53(1H, d, J 5.2HZ, 피리미딘 H ₆) 및 8.99(1H, s, 피리미딘 H ₂).Prepared from 1.0 ml of 4-methylpyrimidine and 3.98 g of intermediate 2. Chromatographic purification (SiO ₂ ; CH ₂ Cl ₂ ) gave 2.56 g of the title compound as a white solid; δ _H (CDCl ₃ ) 1.5-2.0 (8H, br m, (C H ₂ ) ₄ ), 3.66 (2H, s, C H ₂ , pyrimidine), 3,77 (3H, s, O M e), 4.65 (1H, br m, OC H), 6.58 (1H, s, O H), 6.72 (1H, d, J 8.4Hz, ArH. ortho to OMe), 6.85 (1H, dd, J 8.4, 2.2Hz, ArH. para to cyclopentyloxy), 6.98 (1H, d, J 2.2Hz, ArH. ortho to cyclopentyloxy), 7.07 (1H, d, J 5.2Hz, pyrimidine-H _5), 7.15-7.45 (5H, m, C ₆ H ₅ ), 8.53 (1H, d, J 5.2HZ, pyrimidine H ₆ ) and 8.99 (1H, s, pyrimidine H ₂ ).

실시예 8Example 8

(±)-2-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-페닐에틸]-1-메틸피롤(±) -2- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2-phenylethyl] -1-methylpyrrole

CH₃NH₂.HCl 및 KOH수용액을 농축하여 얻은 CH₃NH₂를 실온에서 촉매량의 CH₃NH₂.HCl을 함유한 톨루엔 20 ml 중의 중간체 21 400 mg의 교반된 용액중으로 0.5시간 동안 버블링시켰다. Et₃N 2방울을 첨가하고 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂; 20 % Et₂O/헥산)하여 무색 오일로서 표제화합물 290 mg을 얻었다. δ_H(CDCl₃) 1.5-1.9(8H, br m, (CH ₂)₄), 3.23(2H, d, J 7.5Hz, CHCH ₂CO), 3.28(3H, s, NMe), 3.79(3H, s, OMe), 4.19(1H, t, J 7.5Hz, CHCH ₂CO), 4.66(1H, m OCH), 5.74(1H, m, 피롤 H), 5.97(1H, 명백한 t, J 3.2Hz, 피롤 H), 6.44(1H, 명백한 t, J 2.2Hz, 피롤 H), 6.67(1H, d, J 1.8Hz, ArH. ortho to 시클로펜틸옥시), 6.70(1H, dd, J 8.1Hz, ArH. para to 시클로펜틸옥시), 6.76(1H, d, J 8Hz, ArH. ortho to OMe), 및 7.13-7.30(5H, m, C₆ H ₅).CH ₃ NH ₂ .HCl and at room temperature for CH ₃ NH ₂ obtained by concentration of the KOH aqueous solution into a stirred solution of 20 ml of toluene 400 mg of intermediate 21 containing a catalytic amount of CH ₃ NH ₂ .HCl was bubbled for 0.5 hours . 2 drops of Et ₃ N were added and the reaction mixture was concentrated in vacuo. The residue was chromatographed (SiO ₂ ; 20% Et ₂ O / hexane) to give 290 mg of the title compound as a colorless oil. δ _H (CDCl ₃ ) 1.5-1.9 (8H, br m, (C H ₂ ) ₄ ), 3.23 (2H, d, J 7.5 Hz, CHC H ₂ CO), 3.28 (3H, s, N M e), 3.79 (3H, s, O M e), 4.19 (1 H, t, J 7.5 Hz, CHC H ₂ CO), 4.66 (1 H, m OC H ), 5.74 (1 H, m, pyrrole H ), 5.97 (1 H, apparent t, J 3.2Hz, pyrrole H), 6.44 (1H, apparent t, J 2.2Hz, pyrrole H), 6.67 (1H, d , J 1.8Hz, ArH. ortho to cyclopentyloxy), 6.70 (1H, dd , J 8.1 Hz, ArH. Para to cyclopentyloxy), 6.76 (1H, d, J 8 Hz, ArH. Ortho to OMe), and 7.13-7.30 (5H, m, C ₆ H ₅ ).

실시예 9Example 9

(±)-3-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-페닐에틸]-5-히드록시-[1H]-피라졸(±) -3- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2-phenylethyl] -5-hydroxy- [1H] -pyrazole

EtOH 10 ml 중의 중간체 22 503 mg(1.2 밀리몰) 및 히드라진 일수화물 73 mg(1.5 밀리몰)의 용액을 1.5시간 동안 가열 환류하고 빙냉조에서 냉각하였다. 결정성 생성물을 여과해 내고 차가운 EtOH로 세척하고 진공 중에서 건조시켜서 백색 고체로서 표제화합물 3.5 mg을 얻었다. 융점 189-190 ℃. δ_H(CDCl₃) (2:1의 에놀: 케토 형의 혼합물을 나타냄) 1.5-1.9(8H, br m, (CH ₂)₄), 2.85(2/3H, s, CH ₂CO; keto), 3.13(4/3H, d, J 8Hz, PhCHCH ₂; keto), 3.25(2/3H, d, J 8Hz, PhCHCH ₂; enol), 3.80(3H, s, OMe), 4.12(2/3H, t, J 8Hz, PhCHCH₂; enol), 4.19(1/3H, t, J 8Hz, PhCHCH₂; keto), 4.68(1H, m, OCH), 5.35(2/3H, s, HC=COH; enol), 6.65-6.8(3H, m, C₆ H ₃) 및 7.15-7.35(5H, m, C₆ H ₅). (HC=COH에 대해서는 2/3H; enol 및 NH for 케토 및 에놀형에 대해서는 NH이 관찰안됨).A solution of 503 mg (1.2 mmol) of intermediate 22 and 73 mg (1.5 mmol) of hydrazine monohydrate in 10 ml of EtOH was heated to reflux for 1.5 hours and cooled in an ice cold bath. The crystalline product was filtered off, washed with cold EtOH and dried in vacuo to yield 3.5 mg of the title compound as a white solid. Melting point 189-190 ° C. δ _H (CDCl ₃ ) (shows a mixture of enol: keto type of 2: 1) 1.5-1.9 (8H, br m, (C H ₂ ) ₄ ), 2.85 (2 / 3H, s, C H ₂ CO; keto), 3.13 (4 / 3H, d, J 8 Hz, PhCHC H ₂ ; keto), 3.25 (2 / 3H, d, J 8 Hz, PhCHC H ₂ ; enol), 3.80 (3H, s, O M e), 4.12 (2 / 3H, t, J 8 Hz, PhC H CH ₂ ; enol), 4.19 (1 / 3H, t, J 8 Hz, PhC H CH ₂ ; keto), 4.68 (1H, m, OC H ), 5.35 ( 2 / 3H, s, H C = COH; enol), 6.65-6.8 (3H, m, C ₆ H ₃ ) and 7.15-7.35 (5H, m, C ₆ H ₅ ). (2 / 3H for HC = CO H ; N H not observed for enol and N H for keto and enol forms).

실시예 10Example 10

(±)-2-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-페닐에틸]티오펜(±) -2- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2-phenylethyl] thiophene

톨루엔 10 ml 중의 중간체 19 4.75 mg 및 로에슨 시약 (2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디술피드) 760 mg의 혼합물을 85 ℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 여과하였다. 여액을 진공 중에서 농축하고, 잔류 오일을 크로마토그래피(SiO₂; 10 % Et₂O/헥산)하여 무색 오일로서 표제화합물 380 mg을 얻었다.4.75 mg of intermediate 19 in 10 ml of toluene and 760 mg of Roesson reagent (2,4-bis (4-methoxyphenyl) -1,3-dithia-2,4-diphosphetane-2,4-disulfide) The mixture was stirred at 85 ° C for 1.5 h. The reaction mixture was cooled down and filtered. The filtrate was concentrated in vacuo and the residual oil was chromatographed (SiO ₂ ; 10% Et ₂ O / hexane) to give 380 mg of the title compound as a colorless oil.

C₂₄H₂₆O₂S에 대한 원소 분석치(%);% Elemental analysis for C ₂₄ H ₂₆ O ₂ S;

C H               C H

측정치 : 76.12 6.88Measured value: 76.12 6.88

이론치 : 76.15 6.92Theoretic: 76.15 6.92

δ_H (CDCl₃) 1.5-2.0(8H, br m, (CH ₂)₄), 3.56(2H, d, J 7.6Hz, PhCHCH ₂), 3.81(3H, s, OMe), 4.21(1H, t, J 7.6Hz, PhCHCH₂), 4.71(1H, br m, OCH), 6.63(1H, dd, J 3.4, 0.9Hz, 티오펜 H ₃), 6.75-6.80(3H, m, C₆ H ₃), 6.82(1H, dd, J 5.1, 3.4Hz, 티오펜 H ₄), 7.05(1H, dd, J 5.1, 1.2Hz, 티오펜 H ₅), 및 7.15-7.35(5H, m, C₆ H ₅).δ _H (CDCl ₃ ) 1.5-2.0 (8H, br m, (C H ₂ ) ₄ ), 3.56 (2H, d, J 7.6 Hz, PhCHC H ₂ ), 3.81 (3H, s, O M e), 4.21 (1H, t, J 7.6 Hz, PhC H CH ₂ ), 4.71 (1H, br m, OC H ), 6.63 (1H, dd, J 3.4, 0.9 Hz, thiophene H ₃ ), 6.75-6.80 (3H, m, C ₆ H ₃ ), 6.82 (1H, dd, J 5.1, 3.4 Hz, thiophene H ₄ ), 7.05 (1H, dd, J 5.1, 1.2 Hz, thiophene H ₅ ), and 7.15-7.35 (5H , m, C ₆ H ₅ ).

실시예 11Example 11

(±)-4-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-페닐에틸]벤조산 일수화물(±) -4- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2-phenylethyl] benzoic acid monohydrate

10 % 수산화나트륨 수용액 50 ml을 CH₃OH 50 ml 중의 실시예 3g의 화합물 2.7 g(6.28 밀리몰)에 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 가열 환류하였다. 진공 중에서 CH₃OH를 제거하고, 잔류 수층의 pH를 진한 염산으로 7로 맞추고, 이어서 CH₂Cl₂ 2 x 100 ml로 추출하였다. 추출물을 건조시키고(Na₂SO₄) 진공 중에서 농축하여 백색 고체로서 표제화합물 2.41 g을 얻었다. 융점 187-188.5 ℃.50 ml of 10% aqueous sodium hydroxide solution was added to 2.7 g (6.28 mmol) of the compound of Example 3 in 50 ml of CH ₃ OH, and the mixture was heated to reflux for 3 hours. CH ₃ OH was removed in vacuo, the pH of the residual aqueous layer was adjusted to 7 with concentrated hydrochloric acid, and then extracted with 2 × 100 ml CH ₂ Cl ₂ . The extract was dried (Na ₂ SO ₄ ) and concentrated in vacuo to give 2.41 g of the title compound as a white solid. Melting point 187-188.5 ° C .;

C₂₇H₂₈O₄.H₂O에 대한 원소 분석치(%);Elemental analysis (%) for C ₂₇ H ₂₈ O ₄ .H ₂ O;

C H                C H

측정치 : 74.44 6.40Measured value: 74.44 6.40

이론치 : 74.62 6.96Theoretic: 74.62 6.96

δ_H(CDCl₃) 1.2-2.0 (∼10H, br m, (CH ₂)₄ + H₂O), 3.3-3.45(2H, m, PhCHCH ₂), 3.78(3H, s, OMe), 4.16(1H, t, J 8.0Hz, PhCHCH₂), 4.63(1H, br m, OCH), 6.62(1H, d, J 2.0Hz, ArH. ortho to 시클로펜틸옥시), 6.69(1H, dd, J, 8.0, 2.0Hz, ArH. para to 시클로펜틸옥시), 6.74(1H, d, J 8.0Hz, ArH. ortho to OMe), 7.09(2H, d, J 8.2Hz, 2xArH. meta to CO₂H), 7.15-7.3(5H, m, C₆ H ₅) 및 7.90(2H, d, J 8.2Hz, 2xArH. ortho to CO₂H); m/z(ESI) 439(M ⁺ + Na, 100 %), 415(20), 331(25), 302(28), 301(25) 및 213(70).δ _H (CDCl ₃ ) 1.2-2.0 (˜10 H , br m, (C H ₂ ) ₄ + H ₂ O), 3.3-3.45 (2H, m, PhCHC H ₂ ), 3.78 (3H, s, O M e ), 4.16 (1H, t, J 8.0 Hz, PhC H CH ₂ ), 4.63 (1 H, br m, OC H ), 6.62 (1H, d, J 2.0 Hz, ArH. Ortho to cyclopentyloxy), 6.69 ( 1H, dd, J, 8.0, 2.0 Hz, ArH. Para to cyclopentyloxy), 6.74 (1H, d, J 8.0 Hz, ArH. Ortho to O M e), 7.09 (2H, d, J 8.2 Hz, 2xArH meta to CO ₂ H), 7.15-7.3 (5H, m, C ₆ H ₅ ) and 7.90 (2H, d, J 8.2 Hz, ₂ × ArH. ortho to CO ₂ H); m / z (ESI) 439 ( M ⁺⁺ Na, 100%), 415 (20), 331 (25), 302 (28), 301 (25) and 213 (70).

실시예 12Example 12

(±)-4-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-페닐에틸]벤즈아미드(±) -4- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2-phenylethyl] benzamide

CH₂Cl₂ 10 ml 중의 실시예 11의 화합물 210 mg(0.52 밀리몰)에 Et₃N 58 mg(0.58 밀리몰)을 첨가하고, 이어서 이소부틸 클로로포르메이트 79 mg(0.58 밀리몰)을 첨가하고 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 10분간 암모니아를 혼합물 중으로 버블링하고 0.5시간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 수용액 20 ml에 붓고 CH₂Cl₂(2 x 20 ml)로 추출하였다. 추출물을 건조시키고(MgSO₄), 진공중에서 농축하고 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂; Et₂O)하여 회백색 고체로서 표제 화합물 150 mg를 얻었다. 융점 73-75 ℃. δ_H(CDCl₃) 1.5-1.9(8H, br m, (CH ₂)₄), 3.35-3.79(2H, m, PhCHCH ₂), 3.79(3H, s, OMe), 4.14(1H, t, J 8.0Hz, PhCHCH₂), 4.65(1H, br m, OCH), 5.5-6.0(2H, v.br. s. CONH ₂), 6.65(1H, d, J 2.0Hz ArH. ortho to 시클로펜틸옥시), 6.68(1H, dd, J 8.1, 2.0Hz, ArH. para to 시클로펜틸옥시), 6.74(1H, d, J 8.1Hz ArH. ortho to OMe), 7.07(2H, d, J 8.3Hz, 2xArH. meta to CONH₂), 7.15-7.3(5H, m, C₆ H ₅), 및 7.62(2H, d, J 8.3Hz, 2xArH. ortho to CONH ₂); m/z(ESI) 439(M ⁺ + 1 + Na, 25 %) 및 438(M ⁺ + Na,100).To 210 mg (0.52 mmol) of the compound of Example 11 in 10 ml of CH ₂ Cl ₂ were added 58 mg (0.58 mmol) of Et ₃ N, followed by 79 mg (0.58 mmol) of isobutyl chloroformate and 0.5 at room temperature. Stir for hours. Ammonia was bubbled into the mixture for 10 minutes and stirred for another 0.5 hours. The reaction mixture was poured into 20 ml of aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with CH ₂ Cl ₂ (2 × 20 ml). The extract was dried (MgSO ₄ ), concentrated in vacuo and the residue was chromatographed (SiO ₂ ; Et ₂ O) to give 150 mg of the title compound as off-white solid. Melting point 73-75 ° C. δ _H (CDCl ₃ ) 1.5-1.9 (8H, br m, (C H ₂ ) ₄ ), 3.35-3.79 (2H, m, PhCHC H ₂ ), 3.79 (3H, s, O M e), 4.14 (1H , t, J 8.0 Hz, PhC H CH ₂ ), 4.65 (1H, br m, OC H ), 5.5-6.0 (2H, v.br.s.CON H ₂ ), 6.65 (1H, d, J 2.0 Hz ArH . Ortho to cyclopentyloxy), 6.68 (1H, dd, J 8.1, 2.0 Hz, ArH . Para to cyclopentyloxy), 6.74 (1H, d, J 8.1 Hz ArH . Ortho to OMe), 7.07 (2H, d, J 8.3 Hz, ₂ × ArH . meta to CONH ₂ ), 7.15-7.3 (5H, m, C ₆ H ₅ ), and 7.62 (2H, d, J 8.3 Hz, 2 × ArH . ortho to CON H ₂ ); m / z (ESI) 439 ( M ⁺ + 1 + Na, 25%) and 438 ( M ⁺ + Na, 100).

실시예 13Example 13

a) (±)-3급 부틸 N-{4-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-페닐에틸]페닐}카르바메이트a) (±) tertiary butyl N- {4- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2-phenylethyl] phenyl} carbamate

2-메틸프로판-2-올 50 ml 중의 실시예 11의 화합물 1.5 g(3.6 밀리몰)에 Et₃N 360 mg(3.6 밀리몰)을 첨가하고 이어서 디페닐포스포릴아자이드 990 mg(3.6 밀리몰)을 첨가하고 혼합물을 3시간 동안 가열 환류하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 용액 100 ml에 붓고 CH₂Cl₂ 2 x 100 ml로 추출하였다. 추출물을 건조시키고(MgSO₄), 진공 중에서 농축시키고 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂; 헥산/Et₂O, 2:1)하여 백색 고체로서 표제화합물 510 mg을 얻었다. 융점 123-125 ℃ δ _H(CDCl₃) 1.49, 1.50(9H, s, CMe₃), 1.5-1.95(8H, br m, (CH ₂)₄+H₂O), 3.25(2H, d, 17.5Hz, PhCHCH ₂), 3.782, 3,790(3H, s, OMe), 4.10(1H, t, J 7.5Hz, PhCHCH₂), 4.65(1H, br m, OCH), 6.33(1H, br, s, NH), 6.65-6.75(3H, m, C₆ H ₃), 6.91(2H, ∼d , J 8.4Hz, 2xArH. ortho to NHCOCMe₃), 및 7.1-7.45(7H, m, C₆ H ₅+2xArH. meta to NHCO₂CMe₃), [CONH 형태 이성질체 ¹Hn.m.r.에 의해 관찰됨].To 1.5 g (3.6 mmol) of the compound of Example 11 in 50 ml of 2-methylpropan-2-ol was added 360 mg (3.6 mmol) of Et ₃ N followed by 990 mg (3.6 mmol) of diphenylphosphoryl azide. And the mixture was heated to reflux for 3 hours. The cooled reaction mixture was poured into 100 ml of sodium bicarbonate solution and extracted with 2 x 100 ml of CH ₂ Cl ₂ . The extract was dried (MgSO ₄ ), concentrated in vacuo and the residue was chromatographed (SiO ₂ ; hexanes / Et ₂ O, 2: 1) to give 510 mg of the title compound as a white solid. Melting point 123-125 ° C. δ _H (CDCl ₃ ) 1.49, 1.50 (9H, s, C M e ₃ ), 1.5-1.95 (8H, br m, (C H ₂ ) ₄ + H ₂ O), 3.25 (2H, d, 17.5 Hz, PhCHC H ₂ ), 3.782, 3,790 (3H, s, O M e), 4.10 (1H, t, J 7.5 Hz, PhC H CH ₂ ), 4.65 (1H, br m, OC H ), 6.33 (1H, br, s, N H), 6.65-6.75 (3H, m, C 6 H 3), 6.91 (2H, ~d, J 8.4Hz, 2xArH. ortho to NHCOCMe 3), and 7.1 to 7.45 ( 7H, m, C ₆ H ₅ + ₂ × ArH. Meta to NHCO ₂ CMe ₃ ), observed by CONH form isomer ¹ Hn.mr.

하기 화합물은 실시예 13a의 화합물과 유사한 방법으로 제조하였다.The following compounds were prepared in a similar manner to the compounds of Example 13a.

b) (±)-3급 부틸 N-{3-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-페닐에틸]페닐)카르바메이트b) (±) tertiary butyl N- {3- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2-phenylethyl] phenyl) carbamate

2-메틸프로판-2-올 50 ml 중의 실시예 3j 1.44 g(3.46 밀리몰), Et₃N 0.35 g(3.46 밀리몰) 및 디페닐포스포릴아자이드 0.95 g(3.46 밀리몰)으로부터 제조. 크로마토그래피 정제(SiO₂; 헥산-EtOAc, 4:1)하여 무색 검으로서 표제화합물 0.64 g을 얻었다; δ_H(CDCl₃) 1.4-1.9(8H, br m, (CH₂)₄), 1.50(9H, s, CMe₃), 3.28(2H, ca. d, J, 8.0Hz, PhCHCH ₂), 3.77(3H, s, OMe), 4.16(1H, t, J 8.0Hz, PhCHCH₂), 4.65(1H, br m OCH), 6.39(1H, br s, NH) 및 6.6-7.4(12H, m, C₆ H ₅+C₆ H ₄+C₆ H ₄+C₆ H ₃).Prepared from 1.44 g (3.46 mmol) of Example 3j, 0.35 g (3.46 mmol) of Et ₃ N and 0.95 g (3.46 mmol) of diphenylphosphoryl azide in 50 ml of 2-methylpropan-2-ol. Chromatographic purification (SiO ₂ ; hexane-EtOAc, 4: 1) afforded 0.64 g of the title compound as a colorless gum; _{δ H (CDCl 3) 1.4-1.9 (} 8H, br m, (CH 2) 4), 1.50 (9H, s, C M e 3), 3.28 (2H, ca. d, J, 8.0Hz, PhCHC H 2 ), 3.77 (3H, s, O M e), 4.16 (1 H, t, J 8.0 Hz, PhC H CH ₂ ), 4.65 (1 H, br m OC H ), 6.39 (1 H, br s, N H ) and 6.6-7.4 (12H, m, C ₆ H ₅ + C ₆ H ₄ + C ₆ H ₄ + C ₆ H ₃ ).

실시예 14Example 14

(±)-4-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-페닐에틸]페닐-N-에틸카르바메이트(±) -4- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2-phenylethyl] phenyl-N-ethylcarbamate

에틸 이소시아네이트 71 mg(1.0 밀리몰) 및 촉매량(10 μl)의 Et₃N을 톨루엔 20 ml 중의 실시예 3b 300 mg(0.8 밀리몰)의 화합물에 첨가하고 혼합물을 60 ℃에서 4시간 가열하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 수용액 50 ml에 붓고 CH₂Cl₂ 2 x 50 ml로 추출하였다. 추출물을 건조시키고(MgSO₄), 진공 중에서 농축하고, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂ Et₂O/헥산, 1:1)하여 무색 검으로서 표제화합물 140 mg을 얻었다; δ_H(CDCl₃) 1.18(3H, t, J 7.2Hz, NHCH₂ Me), 1.5-2.0(8H, br m, (CH ₂)₄), 3.2-3.35(2H, m, NHCH ₂Me), 3.29(2H, d, J 7.8Hz, PhCHCH ₂), 3.78(3H, s, OMe), 4.11(1H, t, J 7.8Hz, PhCHCH₂), 4.65(1H, br m, OCH), 4.98(1H, br s, NH) 및 6.6-7.3(12H, m, C₆ H ₅+C₆ H ₄+C₆ H ₃); m/z(ESI) 483(M ⁺ + 1 + Na, 38 %), 482(100) 및 186(23).71 mg (1.0 mmol) of ethyl isocyanate and catalytic amount (10 μl) of Et ₃ N were added to 300 mg (0.8 mmol) of Example 3b in 20 ml of toluene and the mixture was heated at 60 ° C. for 4 hours. The reaction mixture was poured into 50 ml of aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with CH ₂ Cl ₂ 2 x 50 ml. The extract was dried (MgSO ₄ ), concentrated in vacuo and the residue was chromatographed (SiO ₂ Et ₂ O / hexanes, 1: 1) to give 140 mg of the title compound as a colorless gum; δ _H (CDCl ₃ ) 1.18 (3H, t, J 7.2 Hz, NHCH ₂ M e), 1.5-2.0 (8H, br m, (C H ₂ ) ₄ ), 3.2-3.35 (2H, m, NHC H ₂ Me), 3.29 (2H, d, J 7.8 Hz, PhCHC H ₂ ), 3.78 (3H, s, O M e), 4.11 (1H, t, J 7.8 Hz, PhC H CH ₂ ), 4.65 (1H, br m, OC H ), 4.98 (1H, br s, N H ) and 6.6-7.3 (12H, m, C ₆ H ₅ + C ₆ H ₄ + C ₆ H ₃ ); m / z (ESI) 483 ( M ⁺ + 1 + Na, 38%), 482 (100) and 186 (23).

실시예 15Example 15

(i) (+)-4-[1-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-(4-피리딜)에틸]피리딘(i) (+)-4- [1- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2- (4-pyridyl) ethyl] pyridine

(ii) (-)-4-[1-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-(4-피리딜)에틸]피리딘(ii) (-)-4- [1- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2- (4-pyridyl) ethyl] pyridine

EtOH 중의 실시예 4의 화합물 60 mg/ml의 용액를 제조하고 45 μl 필터를 통과시켜 예비 여과 하였다. 시료 용액 0.5 ml를 분취(分取) 키라셀(Chiracel) OJ 분취 컬럼(이동상; 90:10, 헥산/EtOH; 유속 6 ml/분)에 주입하였다(컬럼 로딩량 30 mg), 두 에난티오머 피크를 회수하였는데, 제1 피크의 체류 시간은 50 내지 63분, 제2 피크의 체류 시간은 70 내지 105분이었다.A solution of 60 mg / ml of the compound of Example 4 in EtOH was prepared and prefiltered through a 45 μl filter. 0.5 ml sample solution was injected into a preparative Chiracel OJ preparative column (mobile phase; 90:10, hexanes / EtOH; flow rate 6 ml / min) (column loading 30 mg), two enantiomers The peak was recovered, with the retention time of the first peak being 50 to 63 minutes and the retention time of the second peak being 70 to 105 minutes.

실시예 16Example 16

(i) (+)-4-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-페닐에틸]피리딘(i) (+)-4- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2-phenylethyl] pyridine

(ii) (-)-4-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-페닐에틸]피리딘(ii) (-)-4- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2-phenylethyl] pyridine

EtOH 중의 실시예 3a의 화합물 500 mg으로 100 mg/ml의 용액을 제조하여 45 μl 필터로 여과하였다. 시료 용액 0.9 ml를 분취 키라셀(Chiracel) OJ 분취 컬럼(이동상; 80:20, 헥산/EtOH; 유속 6 ml/분)에 주입하였다. 두 에난티오머 피크를 회수하였는데, 제1 피크의 대표적인 체류 시간은 22 내지 32 분이었으며 표제 에난티오머(i)(EtOH 100 ml 중 0.151 g에서의 선광성 [α]²² = +37°)에 해당하고, 제2피크의 체류시간은 42 내지 80분이고 표제 에난티오머(ii)(EtOH 100 ml 중 0.151 g 에서의 선광성에 해당하였다.A 100 mg / ml solution was prepared with 500 mg of the compound of Example 3a in EtOH and filtered through a 45 μl filter. 0.9 ml of the sample solution was injected into a preparative Chiracel OJ preparative column (mobile phase; 80:20, hexane / EtOH; flow rate 6 ml / min). Two enantiomer peaks were recovered, with a typical retention time of the first peak of 22 to 32 minutes, corresponding to the title enantiomer (i) (optical [α] ²² = + 37 ° at 0.151 g in 100 ml of EtOH). And the retention time of the second peak is 42-80 minutes and the photoentropy at 0.151 g in 100 ml of EtOH (ii) It corresponded.

본 발명의 다른 에난티오머의 키라셀(Chiracel) 분할Chiracel cleavage of other enantiomers of the present invention

하기 화합물을 사용하여 실시예 15 및 16에 기재된 방법을 반복하여(유속 0.75 ml/분) 하기 체류시간을 갖는 각 에난티오머를 얻었다.The method described in Examples 15 and 16 was repeated (flow rate 0.75 ml / min) using the following compound to obtain each enantiomer having the following residence time.

실시예 17Example 17

(±)-4-[2-(3,4-디메톡시페닐)-2-페닐에틸]피리딘(±) -4- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) -2-phenylethyl] pyridine

오일 중의 60 % 수소화나트륨 분산액 235 mg(6.09 밀리몰)을 헥산 2 x 20 ml로 세척하였다. DMF 10 ml을 첨가하고, 이어서 중간체 23 500 mg(1.46 밀리몰)을 첨가하고 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하고 메틸요오다이드 210 mg(3.81 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고 진공 중에서 농축하고 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂)하여 담황색 검으로서 표제화합물을 얻었다. δ_H(CDCl₃) 3.35(2H, d, J 8.0Hz, PhCHCH ₂), 3,80(3H, s, OMe), 3.86(3H, s, OMe), 4.20(1H, t, J 8.0Hz, PhCHCH₂), 6.67(1H, d, J 2.0Hz, ArH. ortho to OMe 및 CH), 6.7-6.8(2H, m, ArH. para to OMe+ArH. ortho to OMe 및 meta to CH), 6.97(2H, ca d, J ca 5.0Hz, 피리딘 H ₃, H ₅), 7.15-7.35(5H, m, C₆ H ₅) 및 8.42(2H, ca d, J ca 5.0Hz, 피리딘 H ₂, H ₆); m/z(ESI) 342(M ⁺ + Na, 21 %), 320(30), 228(40), 227(100), 213(12) 및 196(12).235 mg (6.09 mmol) of 60% sodium hydride dispersion in oil was washed with 2 x 20 ml of hexane. 10 ml of DMF were added, followed by 500 mg (1.46 mmol) of Intermediate 23 and the mixture was stirred for 0.5 h and 210 mg (3.81 mmol) of methyliodide were added. The reaction mixture was stirred at rt overnight, concentrated in vacuo and the residue was chromatographed (SiO ₂ ) to afford the title compound as a pale yellow gum. δ _H (CDCl ₃ ) 3.35 (2H, d, J 8.0 Hz, PhCHC H ₂ ), 3,80 (3H, s, O M e), 3.86 (3H, s, O M e), 4.20 (1H, t , J 8.0 Hz, PhC H CH ₂ ), 6.67 (1H, d, J 2.0 Hz, ArH . Ortho to OMe and CH), 6.7-6.8 (2H, m, ArH . Para to OMe + ArH . Ortho to OMe and meta to CH), 6.97 (2H, ca d, J ca 5.0 Hz, pyridine H ₃ , H ₅ ), 7.15-7.35 (5H, m, C ₆ H ₅ ) and 8.42 (2H, ca d, J ca 5.0 Hz , Pyridine H ₂ , H ₆ ); m / z (ESI) 342 ( M ⁺ + Na, 21%), 320 (30), 228 (40), 227 (100), 213 (12) and 196 (12).

실시예 18Example 18

(±)-2-[2-[3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-페닐에틸]벤조[d]티아졸(±) -2- [2- [3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2-phenylethyl] benzo [d] thiazole

CH₂Cl₂ 6 ml 중의 중간체 19 1.26 g(3.5 밀리몰)을 -70 ℃에서 CH₂Cl₂ 8ml 및 피리딘 2 ml 중의 2-아미노티오페놀 0.44 g(3.51 밀리몰)의 교반된 용액에 첨가하였다. -70 ℃에서 20시간 동안 반응 혼합물을 교반하고, 실온으로 가온하고, 진공 중에서 농축하고, 잔류 갈색 오일을 크로마토그래피(SiO₂; EtOAc-헥산, 1:1)하여 담록색 오일로서 표제화합물 826 mg을 넣었다.Intermediate 19 1.26 g (3.5 mmol) in CH ₂ Cl ₂ 6 ml at -70 ℃ was added to a stirred solution of 2-amino-thiophenol 0.44 g (3.51 mmol) in CH ₂ Cl ₂ 8ml pyridine and 2 ml. The reaction mixture was stirred at −70 ° C. for 20 hours, warmed to room temperature, concentrated in vacuo, and the residual brown oil chromatographed (SiO ₂ ; EtOAc-hexane, 1: 1) to give 826 mg of the title compound as a pale green oil. Put in.

C₂₇H₂₇NO₂S에 대한 원소 분석치(%);% Elemental analysis for C ₂₇ H ₂₇ NO ₂ S;

C H N               C H N

측정치 : 75.15 6.31 3.30Measured value: 75.15 6.31 3.30

이론치 : 75.49 6.34 3.26Theoretic: 75.49 6.34 3.26

δ_H(CDCl₃)1.5-1.9(8H, br m, (CH ₂)₄), 3.78(3H, s, OMe), 3.83(2H, ca d, J ca 8Hz, PhCHCH ₂), 4.60(1H, t, J 8.0Hz, PhCHCH₂), 4.63(1H, br m, OCH), 6.7-6.85(3H, m, C₆ H ₃), 7.1-7.45(7H, m, C₆ H ₅) + 벤조티아졸 H ₅, H ₆), 7.74(1H, ca d, J 8Hz, 벤조티아졸 H ₄ 또는 H ₇) 및 7.95(1H, ca d, ca 8Hz, 벤조티아졸 H ₄ 또는 H ₇.δ _H (CDCl ₃ ) 1.5-1.9 (8H, br m, (C H ₂ ) ₄ ), 3.78 (3H, s, O M e), 3.83 (2H, ca d, J ca 8 Hz, PhCHC H ₂ ), 4.60 (1H, t, J 8.0 Hz, PhC H CH ₂ ), 4.63 (1H, br m, OC H ), 6.7-6.85 (3H, m, C ₆ H ₃ ), 7.1-7.45 (7H, m, C ₆ H ₅ ) + benzothiazole H ₅ , H ₆ ), 7.74 (1H, ca d, J 8 Hz, benzothiazole H ₄ or H ₇ ) and 7.95 (1H, ca d, ca 8 Hz, benzothiazole H ₄ Or H ₇ .

실시예 19Example 19

(±)-4-[1-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-(4-피리딜)에틸]벤즈알데히드(±) -4- [1- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2- (4-pyridyl) ethyl] benzaldehyde

물 20 ml 중의 수산화나트륨 800 mg (20 밀리몰)을 EtOH 50 ml 중의 중간체 24 2.46 g(4.87 밀리몰)의 용액에 첨가하고 혼합물을 1.5시간 동안 가열 환류하였다. 진한 염산을 첨가하여 pH 4.5로 맞추고 혼합물을 18시간 동안 가열 환류하여탈탄산화 반응을 완료하였다. 반응 혼합물을 1/2 부피로 농축하고 0.5 M 수산화나트륨 용액 100 ml 및 Et₂O 100 ml 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고 염수 25 ml로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 진공 중에서 농축하여 등황색 검으로서 표제화합물 1.80 g을 얻었다; δ_H(CDCl₃) 1.5-2.0(8H, br m, (CH ₂)₄), 3.35(2H, ca d, J 7.8Hz, CHCH ₂ 피리딘), 3.80(3H, s, OMe), 4.25(1H, t, J 7.8Hz, CHCH₂ 피리딘), 4.65(1H, br m, OCH), 6.63(1H, d J 1.8Hz, ArH. ortho to 시클로펜틸옥시), 6.70(1H, dd, J 7.8, 1.8Hz, ArH. para to OMe), 6.78(1H, d, 7.8Hz, ArH. ortho to OMe), 6.92(2H, ca d, J 6.7Hz, 피리딘 H ₃, H ₅), 7.35(2H, d, J 8.3Hz, 2xArH. meta to CHO), 7.79(2H, d, J 8.3Hz, 2xArH. ortho to CHO), 8.40(2H, ca d, J 6.7Hz, 피리딘 H ₂, H ₆) 및 9.97(1H, s, CHO); m/z(ESI) 402(M ⁺ + 1, 38 %), 310(22) 및 309(100). Et₂O 40 ml 중의 표제화합물 400 mg을 에탄올성 2.5 M HCl로 처리하고 진공 중에서 농축하여 황색 고체로서 표제화합물 염산염 420 mg을 얻었다.800 mg (20 mmol) sodium hydroxide in 20 ml of water were added to a solution of 2.46 g (4.87 mmol) of intermediate 24 in 50 ml of EtOH and the mixture was heated to reflux for 1.5 hours. Concentrated hydrochloric acid was added to adjust pH to 4.5 and the mixture was heated to reflux for 18 hours to complete the decarbonation reaction. The reaction mixture was concentrated to 1/2 volume and partitioned between 100 ml of 0.5 M sodium hydroxide solution and 100 ml of Et ₂ O. The organic layer was separated, washed with 25 ml brine, dried (MgSO ₄ ) and concentrated in vacuo to give 1.80 g of the title compound as an orange yellow gum; δ _H (CDCl ₃ ) 1.5-2.0 (8H, br m, (C H ₂ ) ₄ ), 3.35 (2H, ca d, J 7.8 Hz, CHC H ₂ pyridine), 3.80 (3H, s, O M e) , 4.25 (1H, t, J 7.8 Hz, CHCH ₂ pyridine), 4.65 (1H, br m, OC H ), 6.63 (1H, d J 1.8 Hz, ArH . Ortho to cyclopentyloxy), 6.70 (1H, dd , J 7.8, 1.8Hz, ArH. para to OMe), 6.78 (1H, d, 7.8Hz, ArH. ortho to OMe), 6.92 (2H, ca d, J 6.7 Hz, pyridine H _3, H _5), 7.35 (2H, d, J 8.3 Hz, 2xArH . Meta to CHO), 7.79 (2H, d, J 8.3 Hz, 2xArH . Ortho to CHO), 8.40 (2H, ca d, J 6.7 Hz, pyridine H ₂ , H ₆ ) And 9.97 (1H, s, C H O); m / z (ESI) 402 ( M ⁺ + 1, 38%), 310 (22) and 309 (100). 400 mg of the title compound in 40 ml of Et ₂ O were treated with ethanol 2.5 M HCl and concentrated in vacuo to give 420 mg of the title compound hydrochloride as a yellow solid.

실시예 20Example 20

(±)-4-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-(4-히드록시메틸페닐)에틸]피리딘(±) -4- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2- (4-hydroxymethylphenyl) ethyl] pyridine

봉수소화나트륨 235 mg(6.21 밀리몰)을 -20 ℃에서 EtOH 35 ml 중의 실시예 19의 화합물 1.11 g(2.85 밀리몰)에 조금씩 첨가하였다. 현탁액을 실온으로 가온하고 18시간 동안 교반하고, 이어서 빙초산으로 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하고 잔류물을 Et₂O 50 ml 및 1 M NaOH 용액 50 ml 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO₄) 진공 중에서 농축하여 무색 검으로서 표제화합물 1.03 g을 얻었다. 융점 179-182 ℃; δ_H(CDCl₃) 1.5-2.0(8H, br m, (CH ₂)₄), 2.4(1H v.br.s, CH₂OH), 3.31(2H, d, J 7.9Hz, CHCH ₂ 피리딘), 3.80(3H, s, OMe), 4.15(1H, t, J 7.9Hz, CHCH₂ 피리딘), 4.65(3H, sl.br.s, OCH+CH ₂OH), 6.6-6.8(3H, m, C₆ H ₃), 6.92(2H, ca d, J 6.5Hz, 피리딘 H3, H5), 7.19(2H, d, J 8.1Hz, ArH. C₆H₄), 7.26(2H, d, J 8.1Hz, 2xArH. of C₆H₄), 및 8.35(2H, ca d, J 6.5Hz, 피리딘 H ₂, H ₆); m/z(ESI) 404(M ⁺ + 1, 35 %), 312(30), 및 311(100).235 mg (6.21 mmol) of sodium borohydride were added in portions to 1.11 g (2.85 mmol) of the compound of Example 19 in 35 ml of EtOH at -20 ° C. The suspension was warmed to room temperature and stirred for 18 hours, then treated dropwise with glacial acetic acid. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was partitioned between 50 ml of Et ₂ O and 50 ml of 1 M NaOH solution. The organic layer was separated, dried (MgSO ₄ ) and concentrated in vacuo to afford 1.03 g of the title compound as a colorless gum. Melting point 179-182 ° C .; δ _H (CDCl ₃ ) 1.5-2.0 (8H, br m, (C H ₂ ) ₄ ), 2.4 (1H v.br.s, CH ₂ O H ), 3.31 (2H, d, J 7.9 Hz, CHC H ₂ pyridine), 3.80 (3H, s, O M e), 4.15 (1H, t, J 7.9 Hz, C H CH ₂ pyridine), 4.65 (3H, sl.br.s, OC H + C H ₂ OH) , 6.6-6.8 (3H, m, C ₆ H ₃ ), 6.92 (2H, ca d, J 6.5 Hz, pyridine H 3, H 5), 7.19 (2H, d, J 8.1 Hz, ArH. C ₆ H ₄ ), 7.26 (2H, d, J 8.1 Hz, 2 × ArH. Of C ₆ H ₄ ), and 8.35 (2H, ca d, J 6.5 Hz, pyridine H ₂ , H ₆ ); m / z (ESI) 404 ( M ⁺ + 1, 35%), 312 (30), and 311 (100).

Et₂O 50 ml 중의 표제화합물 600 mg을 2.5 M 에탄올성 HCl로 처리하고 진공 중에서 농축하고, 이어서 EtOH-Et₂O로부터 재결정화하여 백색 고체로서 표제 화합물 염산염 602 mg을 얻었다; δ_H(d₄-MeOH) 1.5-2.0(8H, br m (CH ₂)₄), 3,72(2H d, J 8.1Hz, CHCH ₂ 피리딘), 3.76(3H, s, OMe), 4.44(1H, t, J 8.1Hz, CHCH₂ 피리딘), 4.55(2H, s, CH ₂OH), 4.74(1H, br m, OCH), 6.8-6.85(3H, m, C₆ H ₃), 7.25-7.35(4H, m, C₆ H ₄), 7.87(2H, ca d. J 6.8Hz, 피리딘 H ₃, H ₅) 및 8.62(2H, ca d, J 6.8Hz, 피리딘 H ₂, H ₆)(CH₂OH 및 HCl은 관찰되지 않음).600 mg of the title compound in 50 ml of Et ₂ O were treated with 2.5 M ethanol HCl and concentrated in vacuo followed by recrystallization from EtOH-Et ₂ O to give 602 mg of the title compound hydrochloride as a white solid; δ _H (d ₄ -MeOH) 1.5-2.0 (8H, br m (C H ₂ ) ₄ ), 3,72 (2H d, J 8.1 Hz, CHC H ₂ pyridine), 3.76 (3H, s, O M e ), 4.44 (1H, t, J 8.1 Hz, C H CH ₂ pyridine), 4.55 (2H, s, C H ₂ OH), 4.74 (1H, br m, OC H ), 6.8-6.85 (3H, m, C ₆ H ₃ ), 7.25-7.35 (4H, m, C ₆ H ₄ ), 7.87 (2H, ca d. J 6.8 Hz, pyridine H ₃ , H ₅ ) and 8.62 (2H, ca d, J 6.8 Hz, Pyridine H ₂ , H ₆ ) (CH ₂ O H and H Cl are not observed).

실시예 21Example 21

(±)-4-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-(4-메톡시메틸페닐)에틸]피리딘(±) -4- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2- (4-methoxymethylphenyl) ethyl] pyridine

THF 10 ml 중의 실시예 20의 화합물 400 mg(1.02 밀리몰)을 0 ℃에서 THF 10 ml 중의 NaH (오일 중의 60 % 분산액) 현탁액 124 mg(3.09 밀리몰)에 첨가하고 이어서 0.5 시간 동안 실온으로 온도를 상승시켰다. 혼합물을 -20 ℃로 냉각하고, THF 5 ml 중의 메틸요오다이드 용액 98.4 μ1(1.58 밀리몰)로 처리하고 실온으로 가온하였다. 메틸요오다이드 300 μl(4.8 밀리몰)을 더 첨가하고 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂; EtOAc-헥산)하여 담황색 검으로서 표제화합물 125 mg을 얻었다; δ_H(CDCl₃) 1.5-2.0(8H, br m, (CH ₂)₄), 3.29(2H d, J 8.3Hz, CHCH ₂ 피리딘), 3.38(3H, s, CH₂OMe), 3.80(3H, s, OMe), 4.14(1H, t, J 8.3Hz, CHCH₂ 피리딘), 4.40(2H, s CH ₂OMe), 4.63(1H, br m, OCH), 6.6-6.8(3H, m, C₆ H ₃), 6.92(2H, ca d, J 6.5Hz, 피리딘 H ₃, H ₅), 7.18(2H, d, J 8.2Hz, 2xArH. of C₆H₄), 7.25(2H, d, J 8.2Hz, 2xArH. of C₆H₄) 및 8.39(2H, ca d, J 6.5Hz, 피리딘 H ₂, H ₆); m/z(ESI) 419(M ⁺ + 2, 15 %), 418(M ⁺ + 1, 45), 326(33) 및 325(100).400 mg (1.02 mmol) of the compound of Example 20 in 10 ml of THF are added to 124 mg (3.09 mmol) of a suspension of NaH (60% dispersion in oil) in 10 ml of THF at 0 ° C. and then the temperature is raised to room temperature for 0.5 hour. I was. The mixture was cooled to −20 ° C., treated with 98.4 μ1 (1.58 mmol) of methyliodide solution in 5 ml of THF and warmed to room temperature. Further 300 μl (4.8 mmol) methyliodide were added and the mixture was stirred overnight at room temperature and concentrated in vacuo. The residue was chromatographed (SiO ₂ ; EtOAc-hexanes) to give 125 mg of the title compound as a pale yellow gum; δ _H (CDCl ₃ ) 1.5-2.0 (8H, br m, (C H ₂ ) ₄ ), 3.29 (2H d, J 8.3Hz, CHC H ₂ pyridine), 3.38 (3H, s, CH ₂ O M e) , 3.80 (3H, s, O M e), 4.14 (1H, t, J 8.3 Hz, C H CH ₂ pyridine), 4.40 (2H, s C H ₂ OMe), 4.63 (1H, br m, OC H ) , 6.6-6.8 (3H, m, C ₆ H ₃ ), 6.92 (2H, ca d, J 6.5 Hz, pyridine H ₃ , H ₅ ), 7.18 (2H, d, J 8.2 Hz, 2xArH. Of C ₆ H ₄ ), 7.25 (2H, d, J 8.2 Hz, 2 × ArH. Of C ₆ H ₄ ) and 8.39 (2H, ca d, J 6.5 Hz, pyridine H ₂ , H ₆ ); m / z (ESI) 419 ( M ⁺ + 2, 15%), 418 ( M ⁺ + 1, 45), 326 (33) and 325 (100).

Et₂O 25 ml 중의 표제화합물 100 mg을 에탄올성 2.5 M HCl로 처리하고, 이어서 진공 중에서 농축하고 재결정(EtOH-Et₂O)하여 회백색 고체로서 표제화합물 염산염 102 mg을 얻었다. 융점 182-185 ℃; δ_H(d₄-MeOH) 1.5-1.9(8H, br m, (CH ₂)₄), 3.34(3H, s, CH₂OMe), 3.71(2H, d, J 8.3Hz, CHCH ₂ 피리딘), 3.75(3H, s, OMe), 4.39(2H, s, CH ₂OMe), 4.43(1H, t, J 8.3Hz, CHCH₂ 피리딘), 4.73(1H, br m, OCH), 6.75-6.85(3H, m, C₆ H ₃), 7.25(2H, d, J 8.3Hz, 2xArH. of C₆H₄), 7.32(2H, d, J 8.3Hz, 2xArH. of C₆H₄), 7.84(2H, ca d, J 6.7Hz, 피리딘 H ₃, H ₅) 및 8.61(2H, ca d, J 6.7Hz, 피리딘 H ₂, H ₆).100 mg of the title compound in 25 ml of Et ₂ O were treated with ethanol 2.5 M HCl, then concentrated in vacuo and recrystallized (EtOH-Et ₂ O) to give 102 mg of the title compound hydrochloride as an off-white solid. Melting point 182-185 ° C .; δ _H (d ₄ -MeOH) 1.5-1.9 (8H, br m, (C H ₂ ) ₄ ), 3.34 (3H, s, CH ₂ O M e), 3.71 (2H, d, J 8.3 Hz, CHC H ₂ pyridine), 3.75 (3H, s, O M e), 4.39 (2H, s, C H ₂ OMe), 4.43 (1H, t, J 8.3 Hz, C H CH ₂ pyridine), 4.73 (1H, br m , OC H ), 6.75-6.85 (3H, m, C ₆ H ₃ ), 7.25 (2H, d, J 8.3 Hz, 2xArH. Of C ₆ H ₄ ), 7.32 (2H, d, J 8.3Hz, 2xArH. of C ₆ H ₄ ), 7.84 (2H, ca d, J 6.7 Hz, pyridine H ₃ , H ₅ ) and 8.61 (2H, ca d, J 6.7 Hz, pyridine H ₂ , H ₆ ).

실시예 22Example 22

(±)-4-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-(4-디메틸아미노메틸페닐)에틸]피리딘(±) -4- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2- (4-dimethylaminomethylphenyl) ethyl] pyridine

2.5 M 에탄올성 HCl을 CH₃OH 중의 14 % W/V 디메틸아민 용액 3.6 ml(11.1 밀리몰, 7.6 당량)에 첨가하고, 이어서 CH₃OH 5 ml 중의 실시예 19의 화합물 570 mg(1.46 밀리몰) 및 시아노붕수소화나트륨 92 mg(1.46 밀리몰)을 일부씩 첨가하였다. 실온에서 24시간 동안 반응 혼합물을 교반하고, 이어서 진공 중에서 농축하고 EtOAc 25 ml 및 2 M NaOH 용액 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(K₂CO₃) 진공 중에서 농축하여 담갈색 검을 얻어서, 이를 크로마토그래피(SiO₂; CH₃OH-CH₂Cl₂ 1:19)하여 담황색 검으로서 표제화합물 310 mg을 얻었다; δ_H(CDCl₃; 250MHz) 1.5-2.0(8H, br m, (CH ₂)₄), 2.21(6H, s, NM ₂), 3.29(2H, d, J 7.9Hz, CHCH ₂ 피리딘), 3.37(2H, s, CH ₂NMe₂), 3.79(3H. s, OMe), 4.13(1H, t, J 7.9Hz, CHCH₂ 피리딘), 4.64(1H, br m, OCH), 6.63(1H, d, J 1.9Hz, ArH. ortho to 시클로펜틸옥시), 6.68(1H, dd, J 8.2, 1.9Hz, ArH. para to OMe), 6.74(1H, d, J 8.2Hz, ArH. ortho to OMe), 6.92(2H, ca d, J 6.0Hz, 피리딘 H ₃, H ₅), 7.13(2H, d, J 8.2Hz, 2xArH. of C₆H₄), 7.24(2H, d, J 8.2Hz, 2xArH. of C₆H₄), 및 8.37(2H, ca d, J 6.0Hz, 피리딘 H ₂, H ₆); m/z(ESI) 432(M ⁺ + 2, 30 %), 431(M ⁺ + 1, 100), 338(31), 294(16), 226(16) 및 136(9).2.5 M ethanolic HCl to CH ₃ OH 14% W / V Dimethyl added to the amine solution, 3.6 ml (11.1 mmol, 7.6 eq), followed by CH ₃ OH 5 ml Example compounds of 19 570 mg (1.46 mmol) and of 92 mg (1.46 mmol) of sodium cyanoborohydride were added in portions. The reaction mixture was stirred at rt for 24 h, then concentrated in vacuo and partitioned between 25 ml EtOAc and 2 M NaOH solution. The organic layer was separated, dried (K ₂ CO ₃ ) and concentrated in vacuo to give a light brown gum, which was chromatographed (SiO ₂ ; CH ₃ OH-CH ₂ Cl ₂ 1:19) to give 310 mg of the title compound as a pale yellow gum. ; δ _H (CDCl ₃ ; 250 MHz) 1.5-2.0 (8H, br m, (C H ₂ ) ₄ ), 2.21 (6H, s, N M ₂ ), 3.29 (2H, d, J 7.9 Hz, CHC H ₂ pyridine ), 3.37 (2H, s, C H ₂ NMe ₂ ), 3.79 (3H. S, O M e), 4.13 (1H, t, J 7.9 Hz, C H CH ₂ pyridine), 4.64 (1H, br m, OC H ), 6.63 (1H, d, J 1.9 Hz, ArH . Ortho to cyclopentyloxy), 6.68 (1H, dd, J 8.2, 1.9 Hz, ArH . Para to OMe), 6.74 (1H, d, J 8.2 Hz, ArH . Ortho to OMe), 6.92 (2H, ca d, J 6.0 Hz, pyridine H ₃ , H ₅ ), 7.13 (2H, d, J 8.2 Hz, 2xArH. Of C ₆ H ₄ ), 7.24 (2H , d, J 8.2 Hz, 2 × ArH. of C ₆ H ₄ ), and 8.37 (2H, ca d, J 6.0 Hz, pyridine H ₂ , H ₆ ); m / z (ESI) 432 ( M ⁺ + 2, 30%), 431 ( M ⁺ + 1, 100), 338 (31), 294 (16), 226 (16) and 136 (9).

Et₂O 25 ml 중의 표제화합물 310 mg을 2.5 M 에탄올성 HCl로 처리하고 진공 중에서 농축하여 담황색 오일로서 표제화합물 이염산염 360 mg을 얻었다; δ_H(d₄-MeOH) 1.5-2.0(8H, br m, (CH ₂)₄), 2.82(6H, s, CH₂NMe,), 3.75(5H, sl.br.s, OMe + CHCH ₂ 피리딘), 4.27(2H, s, CH ₂NMe₂), 4.52(1H, t, J ca 8.0Hz, CHCH₂ 피리딘), 4.78(1H, br m, OCH), 6.8-6.9(3H, m, C₆ H ₃), 7.4-7.6(4H, m, C₆ H ₄), 7.88(2H, ca d, J 6.7Hz, 피리딘 H ₃, H ₅), 8.63(2H, ca d, J 6.7Hz, 피리딘 H ₂, H ₆)(HCl은 관찰되지 않음).310 mg of the title compound in 25 ml of Et ₂ O were treated with 2.5 M ethanol HCl and concentrated in vacuo to give 360 mg of the title compound dihydrochloride as a pale yellow oil; δ _H (d ₄ -MeOH) 1.5-2.0 (8H, br m, (C H ₂ ) ₄ ), 2.82 (6H, s, CH ₂ N M e,), 3.75 (5H, sl.br.s, O M e + CHC H ₂ pyridine), 4.27 (2H, s, C H ₂ NMe ₂ ), 4.52 (1H, t, J ca 8.0 Hz, C H CH ₂ pyridine), 4.78 (1H, br m, OC H ) , 6.8-6.9 (3H, m, C ₆ H ₃ ), 7.4-7.6 (4H, m, C ₆ H ₄ ), 7.88 (2H, ca d, J 6.7 Hz, pyridine H ₃ , H ₅ ), 8.63 ( 2H, ca d, J 6.7 Hz, pyridine H ₂ , H ₆ ) ( H Cl is not observed).

실시예 23Example 23

(±)-4-[1-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-(4-피리딜)에틸]벤조산(±) -4- [1- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2- (4-pyridyl) ethyl] benzoic acid

실온에서 t-부탄올 25 ml 중의 실시예 19의 화합물 1.50 g(3.85 밀리몰)의 용액에 5 % 인산이수소나트륨 용액 15 ml, 이어서 물 20 ml 중의 KMnO₄ 2.0 g(12.7 밀리몰)을 첨가하였다. 0.25시간 후에, 아황산나트륨 수용액 20 ml을 첨가하고, 반응 혼합물을 등록상표 셀라이트(celite)를 통과시켜 여과하고 여과 패드를 0.5 M NaOH 용액으로 잘 세척하고, 여액을 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 Et₂O 50 ml 및 물 50 ml 사이에 분배하고, 수성층을 분리하고 진한 염산으로 pH 4로 산성화하였다. 혼합물을 약 4 ℃에서 하룻밤 냉각시키고, 침전물을 여과해 내고 물, 이어서 Et₂O로 세척하고 진공 중에서 건조시켜 백색 고체로서 표제화합물 950 mg(60 %)을 얻었다. 융점 161-163 ℃; δ_H(d₄-MeOH) 1.5-1.9(8H, br m, (CH ₂)₄), 3.42(2H, d, J 8.0Hz, CHCH ₂ 피리딘), 3.75(3H, s, OMe), 4.35(1H, t, J 8.0Hz, CHCH₂ 피리딘), 4.70(1H, br m, OCH), 6.7-6.85(3H, m, C₆ H ₃), 7.18(2H, d, J 6.7Hz, 피리딘 H ₃, H ₅), 7.38(2H, d, J 8.3Hz, 2xArH. meta to CO₂H), 7.93(2H, d, J 8.3Hz, 2xArH. ortho to CO₂H) 및 8.30(2H, d, J 6.7Hz, 피리딘, H ₂, H ₆) (CO₂ H는 관찰되지 않음); m/z(ESI) 419(M ⁺ + 2, 12 %), 418(M ⁺ 1, 40), 326(23) 및 325(100).To a solution of 1.50 g (3.85 mmol) of the compound of Example 19 in 25 ml of t-butanol at room temperature was added 15 ml of 5% sodium dihydrogen phosphate solution, followed by 2.0 g (12.7 mmol) of KMnO ₄ in 20 ml of water. After 0.25 h, 20 ml of aqueous sodium sulfite solution was added, the reaction mixture was filtered through a trademark celite and the filter pad was washed well with 0.5 M NaOH solution and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was partitioned between 50 ml of Et ₂ O and 50 ml of water, the aqueous layer was separated and acidified to pH 4 with concentrated hydrochloric acid. The mixture was cooled at about 4 ° C. overnight, the precipitate was filtered off, washed with water then Et ₂ O and dried in vacuo to give 950 mg (60%) of the title compound as a white solid. Melting point 161-163 ° C .; δ _H (d ₄ -MeOH) 1.5-1.9 (8H, br m, (C H ₂ ) ₄ ), 3.42 (2H, d, J 8.0 Hz, CHC H ₂ pyridine), 3.75 (3H, s, O M e ), 4.35 (1H, t, J 8.0 Hz, C H CH ₂ pyridine), 4.70 (1H, br m, OC H ), 6.7-6.85 (3H, m, C ₆ H ₃ ), 7.18 (2H, d, J 6.7 Hz, pyridine H ₃ , H ₅ ), 7.38 (2H, d, J 8.3 Hz, 2xArH . Meta to CO ₂ H), 7.93 (2H, d, J 8.3Hz, 2xArH . Ortho to CO ₂ H) and 8.30 (2H, d, J 6.7 Hz, pyridine, H ₂ , H ₆ ) (CO ₂ H not observed); m / z (ESI) 419 ( M ⁺ + 2, 12%), 418 ( M ⁺ 1, 40), 326 (23) and 325 (100).

Et₂O 25 ml 중의 표제화합물 235 mg을 2.5 M 에탄올성 HCl로 처리하고, 진공 중에서 농축하고 재결정(EtOH-Et₂O)하여 백색 고체로서 표제화합물 염산염 224 mg을 얻었다; δ_H(d₄-MeOH) 1.5-1.9(8H, br m, (CH ₂)₄), 3.75(2H, d, J 8.0Hz, CHCH ₂ 피리딘), 3.75(3H, s, OMe), 4.52(1H, t, J 8.0Hz, CHCH₂ 피리딘), 4.74(1H, br m, OCH), 6.8-6.9(3H, m, C₆ H ₃), 7.43(2H, d, J 8.3Hz, 2xArH. meta to CO₂H), 7.80(2H, d, J 8.3Hz, 2xArH. ortho to CO₂H), 7.88(2H, d, J 6.7Hz, 피리딘 H ₃, H ₅), 및 8.62(2H, d, J 6.7Hz, 피리딘 H ₂, H ₆) (CO₂ H 및 HCl은 관찰되지 않음).235 mg of the title compound in 25 ml Et ₂ O were treated with 2.5 M ethanol HCl, concentrated in vacuo and recrystallized (EtOH-Et ₂ O) to give 224 mg of the title compound hydrochloride as a white solid; δ _H (d ₄ -MeOH) 1.5-1.9 (8H, br m, (C H ₂ ) ₄ ), 3.75 (2H, d, J 8.0 Hz, CHC H ₂ pyridine), 3.75 (3H, s, O M e ), 4.52 (1H, t, J 8.0 Hz, C H CH ₂ pyridine), 4.74 (1H, br m, OC H ), 6.8-6.9 (3H, m, C ₆ H ₃ ), 7.43 (2H, d, J 8.3 Hz, ₂ × ArH . Meta to CO ₂ H), 7.80 (2H, d, J 8.3 Hz, ₂ × ArH . Ortho to CO ₂ H), 7.88 (2H, d, J 6.7 Hz, pyridine H ₃ , H ₅ ), And 8.62 (2H, d, J 6.7 Hz, pyridine H ₂ , H ₆ ) (CO ₂ H and H Cl were not observed).

실시예 24Example 24

(±)-4-[1-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-(4-피리딜)에틸]벤즈아미드(±) -4- [1- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2- (4-pyridyl) ethyl] benzamide

-20 ℃에서 THF-DMF(3:1) 20 ml 중의 실시예 23의 화합물에 N-메틸모르폴린 163 μL(1.48 밀리몰, 1.5 당량), 이어서 이소부틸클로로포르메이트 142 μL(1.09 밀리몰, 1.1 당량)을 첨가하였다. 진한 암모니아 수용액 1.0 ml을 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 동안 실온으로 가온하고, 이어서 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc 25 ml 및 1M NaOH 용액 20 ml 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 인산염 완충액(pH 7)으로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂; CH₃OH-CH₂Cl₂, 1:19)하여 담황색 검으로서 표제 화합물 245 mg을 얻었다. 융점 180-182 ℃; δ_H(CDCl₃; 25OMHz) 1.5-2.0(8H, br m, (CH ₂)₄), 3.32(2H, d, J 7.9Hz., CHCH ₂ 피리딘), 3.80(3H, s, OMe), 4.20(1H, t, J 7.9Hz, CHCH₂ 피리딘), 4.64(1H, br m, OCH), 5.6(1H, v.br.s, CONH), 6.0(1H, v.br.s. CONH), 6.63(1H, d, J 2Hz, ArH. ortho to 시클로펜틸옥시), 6.68(1H, dd, J 8.2, 2.0Hz, ArH. para to OMe), 6.76(1H, d, J 8.2Hz, ArH. ortho to OMe), 6.92(2H, ca d, 6.0Hz, 피리딘 H ₃, H ₅), 7.26(2H, ca d, J 8.3Hz, 2xArH. meta to CONH₂), 7.71(2H, ca d J 8.3Hz, 2xArH. ortho to CONH₂) 및 8.40(2H, ca d. J 6.0Hz, 피리딘 H₂, H₆); m/z(ESI) 418(M⁺ + 2, 15 %), 417(M⁺ + 1, 48), 325(22), 및 324(100).To compound of Example 23 in 20 ml of THF-DMF (3: 1) at −20 ° C., 163 μL (1.48 mmol, 1.5 equiv) of N-methylmorpholine, followed by 142 μL (1.09 mmol, 1.1 equiv) of isobutylchloroformate ) Was added. 1.0 ml of concentrated aqueous ammonia solution was added and the mixture was allowed to warm to room temperature overnight and then concentrated in vacuo. The residue was partitioned between 25 ml EtOAc and 20 ml 1M NaOH solution. The organic layer was separated, washed with phosphate buffer (pH 7), dried (MgSO ₄ ) and concentrated in vacuo. The residue was chromatographed (SiO ₂ ; CH ₃ OH-CH ₂ Cl ₂ , 1:19) to give 245 mg of the title compound as a pale yellow gum. Melting point 180-182 ° C .; δ _H (CDCl ₃ ; 25OMHz) 1.5-2.0 (8H, br m, (C H ₂ ) ₄ ), 3.32 (2H, d, J 7.9 Hz., CHC H ₂ pyridine), 3.80 (3H, s, O M e), 4.20 (1H, t, J 7.9 Hz, C H CH ₂ pyridine), 4.64 (1H, br m, OC H ), 5.6 (1H, v.br.s, CON H ), 6.0 (1H, v CON H ), 6.63 (1H, d, J 2 Hz, ArH . ortho to cyclopentyloxy), 6.68 (1H, dd, J 8.2, 2.0 Hz, ArH . para to OMe), 6.76 (1H, d, J 8.2 Hz, ArH . ortho to OMe), 6.92 (2H, ca d, 6.0 Hz, pyridine H ₃ , H ₅ ), 7.26 (2H, ca d, J 8.3 Hz, 2xArH. meta to CONH ₂ ), 7.71 (2H, ca d J 8.3 Hz, ₂ × ArH. Ortho to CONH ₂ ) and 8.40 (2H, ca d. J 6.0 Hz, pyridine H ₂ , H ₆ ); m / z (ESI) 418 (M ⁺ + 2, 15%), 417 (M ⁺ + 1, 48), 325 (22), and 324 (100).

Et₂O 25 ml 중의 표제화합물 240 mg을 2.5M 에탄올성 HCl로 처리하고, 진공중에서 농축하고, 재결정(EtOH-Et₂O)하여 백색 고체로서 표제화합물 염산염 245 mg을 얻었다; δ_H(d₄-MeOH) 1.5-2.0(8H, br m, (CH ₂)₄), 3.75(2H, d, J 8.2Hz, CHCH ₂ 피리딘), 3.75(3H, s, OMe), 4.54(1H, t, J 8.2Hz, CHCH₂ 피리딘), 4.76(1H, br m, OCH), 6.8-6.9(3H, m, C₆ H ₃), 7.44(2H, d, J 8.4Hz, 2xArH. meta to CONH₂), 7.88(2H, d, J 6.7Hz, 피리딘 H ₃, H ₅), 7.94(2H, d, J, 8.4Hz, 2xArH. ortho to CONH₂) 및 8.63(2H, d, J 6.7Hz, 피리딘 H ₂, H ₆) (CONH ₂ 및 HCl는 관찰되지 않음).240 mg of the title compound in 25 ml of Et ₂ O was treated with 2.5M ethanol HCl, concentrated in vacuo and recrystallized (EtOH-Et ₂ O) to give 245 mg of the title compound hydrochloride as a white solid; δ _H (d ₄ -MeOH) 1.5-2.0 (8H, br m, (C H ₂ ) ₄ ), 3.75 (2H, d, J 8.2 Hz, CHC H ₂ pyridine), 3.75 (3H, s, O M e ), 4.54 (1H, t, J 8.2 Hz, C H CH ₂ pyridine), 4.76 (1H, br m, OC H ), 6.8-6.9 (3H, m, C ₆ H ₃ ), 7.44 (2H, d, J 8.4 Hz, 2xArH . Meta to CONH ₂ ), 7.88 (2H, d, J 6.7 Hz, pyridine H ₃ , H ₅ ), 7.94 (2H, d, J , 8.4Hz, 2xArH . Ortho to CONH ₂ ) and 8.63 (2H, d, J 6.7 Hz, pyridine H ₂ , H ₆ ) (CON H ₂ and H Cl are not observed).

실시예 25Example 25

(±)-에틸 4-[1-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-(4-피리딜)에틸]벤조에이트(±) -ethyl 4- [1- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2- (4-pyridyl) ethyl] benzoate

아세틸클로라이드 500 μL를 EtOH 10 ml에 첨가하고, 이어서 실시예 23의 화합물 385 mg(0.95 밀리몰)을 첨가하여 얻어진 용액을 18시간 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하고 잔류물을 2 M 탄산나트륨 용액 100 ml 및 Et₂O 25 ml 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO₄), 진공중에서 농축하고 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, EtOAc-헥산; 1:1 내지 3:2)하여 담황색 검으로서 표제화합물 300 mg을 얻었다. 융점 170-173 ℃; δ_H(CDCl₃) 1.39(3H, t, J 7.5Hz, COCH₂ Me), 1.5-2.0(8H, br m, (CH ₂)₄), 3.32(2H, d, J 8.0Hz, CHCH ₂ 피리딘), 3.80(3H, s, OMe), 4.20(1H, t, J 8.0Hz, CHCH₂ 피리딘), 4.30(2H, q, J 7.5Hz, COCH ₂Me), 4.62(1H, br m, OCH), 6.65(1H, d, J 2.0Hz, ArH. ortho to 시클로펜틸옥시), 6.68(1H, dd, J 7.8, 2.0Hz, ArH. para to OMe), 6.78(1H, d, J 7.8Hz, ArH. ortho to OMe), 6.92(2H, dd, J 5.2, 0.8Hz, 피리딘 H ₃, H ₅), 7.25(2H, d, J 8.5Hz, 2xArH. meta to CO₂Et), 7.94(2H, d, J 8.5Hz, 2xArH. ortho to CO₂Et), 및 8.40(2H, dd, J 5.2, 0.8Hz, 피리딘 H ₂, H ₆), m/z(ESI) 447(M ⁺ + 2, 20 %), 446(M ⁺ + 1, 63), 354(27), 353(100) 및 285(35).500 μL of acetylchloride was added to 10 ml of EtOH, and then the solution obtained by adding 385 mg (0.95 mmol) of the compound of Example 23 was heated to reflux for 18 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was partitioned between 100 ml of 2 M sodium carbonate solution and 25 ml of Et ₂ O. The organic layer was separated, dried (MgSO ₄ ), concentrated in vacuo and the residue was chromatographed (SiO ₂ , EtOAc-hexane; 1: 1 to 3: 2) to give 300 mg of the title compound as a pale yellow gum. Melting point 170-173 ° C .; δ _H (CDCl ₃ ) 1.39 (3H, t, J 7.5 Hz, COCH ₂ M e), 1.5-2.0 (8H, br m, (C H ₂ ) ₄ ), 3.32 (2H, d, J 8.0 Hz, CHC H ₂ pyridine), 3.80 (3H, s, O M e), 4.20 (1H, t, J 8.0 Hz, C H CH ₂ pyridine), 4.30 (2H, q, J 7.5 Hz, COC H ₂ Me), 4.62 (1H, br m, OC H ), 6.65 (1H, d, J 2.0 Hz, ArH . Ortho to cyclopentyloxy), 6.68 (1H, dd, J 7.8, 2.0 Hz, ArH . Para to OMe), 6.78 ( 1H, d, J 7.8 Hz, ArH .ortho to OMe), 6.92 (2H, dd, J 5.2, 0.8 Hz, pyridine H ₃ , H ₅ ), 7.25 (2H, d, J 8.5 Hz, 2xArH . Meta to CO ₂ Et), 7.94 (2H, d, J 8.5 Hz, ₂ × ArH . Ortho to CO ₂ Et), and 8.40 (2H, dd, J 5.2, 0.8 Hz, pyridine H ₂ , H ₆ ), m / z (ESI) 447 ( M ⁺ + 2, 20%), 446 ( M ⁺ + 1, 63), 354 (27), 353 (100) and 285 (35).

Et₂O 25 ml 중의 표제화합물 295 mg을 2.5 M 에탄올성 HCl로 처리하고, 진공 중에서 농축하고 재결정 (EtOH-Et₂O)하여 회백색 고체로서 표제화합물 염산염 300 mg을 얻었다; δ_H(d₄-MeOH) 1.36(3H, t, J 7.2Hz, COCH₂ Me), 1.5-1.9(8H, br m, (CH ₂)₄), 3.73(2H, d, J 8.2Hz, CHCH ₂ 피리딘), 3.76(3H, s, OMe), 4.33(2H, q, J 7.2Hz, COCH ₂Me), 4.53(1H, t, J 8.2Hz, CHCH₂ 피리딘), 4.75(1H, br m, OCH), 6.8-6.9(3H, m, C₆ H ₃), 7.45(2H, d, J 8.4Hz, 2xArH. meta to CO₂Me), 7.84(2H, d, J 6.5Hz, 피리딘 H ₃, H ₅), 7.94(2H, d, J 8.4Hz, 피리딘 H ₂, H ₆) 및 8.61(2H, d, J 6.5Hz, 피리딘 H ₂, H ₆).295 mg of the title compound in 25 ml of Et ₂ O were treated with 2.5 M ethanol HCl, concentrated in vacuo and recrystallized (EtOH-Et ₂ O) to give 300 mg of the title compound hydrochloride as an off-white solid; δ _H (d ₄ -MeOH) 1.36 (3H, t, J 7.2 Hz, COCH ₂ M e), 1.5-1.9 (8H, br m, (C H ₂ ) ₄ ), 3.73 (2H, d, J 8.2 Hz , CHC H ₂ pyridine), 3.76 (3H, s, O M e), 4.33 (2H, q, J 7.2 Hz, COC H ₂ Me), 4.53 (1H, t, J 8.2 Hz, C H CH ₂ pyridine) , 4.75 (1H, br m, OC H ), 6.8-6.9 (3H, m, C ₆ H ₃ ), 7.45 (2H, d, J 8.4 Hz, 2xArH . Meta to CO ₂ Me), 7.84 (2H, d , J 6.5 Hz, pyridine H ₃ , H ₅ ), 7.94 (2H, d, J 8.4 Hz, pyridine H ₂ , H ₆ ) and 8.61 (2H, d, J 6.5 Hz, pyridine H ₂ , H ₆ ).

실시예 26Example 26

(±)-2-클로로-4-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-페닐에틸]피리딘(±) -2-chloro-4- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2-phenylethyl] pyridine

실시예 6의 화합물 2.39 g(6.16 밀리몰) 및 포스포러스 옥시클로라이드 25 ml의 혼합물을 하룻밤 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 포화 탄산칼륨 용액 250 ml에 조심스럽게 부었다. 2 M 수산화칼륨을 첨가하여 pH를 7.5로 맞추고 등황색 혼합물을 EtOAc 3 x 50 ml로 추출하였다. 추출물을 염수 30 ml로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 진공 중에서 농축하여 적갈색 검을 얻고, 이를 크로마토그래피(SiO₂; Et₂O-헥산, 1:1)하여 담황색 검으로서 표제화합물 1.16 g(46 %)을 얻었다; δ_H(CDCl₃) 1.5-2.0(8H, br m, (CH ₂)₄), 3.30(2H, d, J 8.0Hz, PhCHCH ₂), 3.80(3H, s, OMe), 4.14(1H, t, J 8.0Hz, PhCHCH₂), 4.66(1H, br m, OCH), 6.68(1H, d, J 2.0Hz, ArH. ortho to 시클로펜틸옥시), 6.69(1H, dd, J 8.0, 2.0Hz, ArH. para to OMe), 6.76(1H, d, J 8.0Hz, ArH. ortho to OMe), 6.84(1H, d, J 6.5Hz, 피리딘 H ₅), 7.00(1H, s, 피리딘 H₃), 7.05-7.3(5H, m, C₆ H ₅) 및 8.17(1H, d, J 6.5Hz, 피리딘 H ₆).A mixture of 2.39 g (6.16 mmol) of the compound of Example 6 and 25 ml of phosphorus oxychloride was heated to reflux overnight. The reaction mixture was cooled to room temperature and carefully poured into 250 ml of saturated potassium carbonate solution. The pH was adjusted to 7.5 by addition of 2 M potassium hydroxide and the orange yellow mixture was extracted with 3 x 50 ml of EtOAc. The extract was washed with 30 ml brine, dried (MgSO ₄ ), concentrated in vacuo to give a reddish brown gum, which was chromatographed (SiO ₂ ; Et ₂ O-hexane, 1: 1) to give 1.16 g (1.2 g) of the title compound as pale yellow gum ( 46%); δ _H (CDCl ₃ ) 1.5-2.0 (8H, br m, (C H ₂ ) ₄ ), 3.30 (2H, d, J 8.0Hz, PhCHC H ₂ ), 3.80 (3H, s, O M e), 4.14 (1H, t, J 8.0 Hz, PhC H CH ₂ ), 4.66 (1 H, br m, OC H ), 6.68 (1 H, d, J 2.0 Hz, ArH . Ortho to cyclopentyloxy), 6.69 (1 H, dd , J 8.0, 2.0Hz, ArH. para to OMe), 6.76 (1H, d, J 8.0Hz, ArH. ortho to OMe), 6.84 (1H, d, J 6.5Hz, pyridine H _5), 7.00 (1H, s, pyridine H ₃ ), 7.05-7.3 (5H, m, C ₆ H ₅ ) and 8.17 (1H, d, J 6.5 Hz, pyridine H ₆ ).

실시예 27Example 27

(±)-3-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-페닐에틸]아닐린(±) -3- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2-phenylethyl] aniline

요오드화나트륨 210 mg(1.4 밀리몰) 및 트리메틸실릴 클로라이드 152 mg(1.4 밀리몰)을 아세토니트릴 20 ml 중의 실시예 13b의 화합물 620 mg(1.27 밀리몰)에 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10 % 소듐 티오술페이트 용액 50 ml에 붓고 CH₂Cl₂ 2 x 50 ml로 추출하였다. 추출물을 건조시키고(MgSO₄), 진공 중에서 농축하고, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂; Et₂O)하여 무색 검으로서 표제화합물 210 mg을 얻었다; δ_H(CDCl₃) 1.5-1.9(8H, br m, (CH ₂)₄), 3.21(2H, d, J 7.6Hz, PhCHCH ₂), 3.44(2H, br s, NH ₂), 3.75(3H, s, OMe), 4.14(1H, t, J 7.6Hz, PhCHCH₂), 4.65(1H, br m OCH), 6.3-6.45(3H, m, C₆ H ₃) 및 6.6-7.4(9H, m, C₆ H ₅+C₆ H ₄); m/z(ESI) 410(M ⁺ + Na, 30 %), 388(M ⁺ + 1, 60), 320(58), 213(23) 및 196(100).210 mg (1.4 mmol) sodium iodide and 152 mg (1.4 mmol) trimethylsilyl chloride were added to 620 mg (1.27 mmol) of the compound of Example 13b in 20 ml of acetonitrile and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into 50 ml of 10% sodium thiosulfate solution and extracted with 2 × 50 ml CH ₂ Cl ₂ . The extract was dried (MgSO ₄ ), concentrated in vacuo and the residue was chromatographed (SiO ₂ ; Et ₂ O) to afford 210 mg of the title compound as a colorless gum; δ _H (CDCl ₃ ) 1.5-1.9 (8H, br m, (C H ₂ ) ₄ ), 3.21 (2H, d, J 7.6 Hz, PhCHC H ₂ ), 3.44 (2H, br s, N H ₂ ), 3.75 (3H, s, O M e), 4.14 (1H, t, J 7.6 Hz, PhC H CH ₂ ), 4.65 (1H, br m OC H ), 6.3-6.45 (3H, m, C ₆ H ₃ ) And 6.6-7.4 (9H, m, C ₆ H ₅ + C ₆ H ₄ ); m / z (ESI) 410 ( M ⁺ + Na, 30%), 388 ( M ⁺ + 1, 60), 320 (58), 213 (23) and 196 (100).

실시예 28Example 28

(±)-소듐 3-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-페닐에틸]-1,2,4-트리아졸릴-5-티올레이트(±) -sodium 3- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2-phenylethyl] -1,2,4-triazolyl-5-thiolate

톨루엔 30 ml 중의 티오세미카르바자이드 0.43 g(4.7 밀리몰) 및 중간체 19 1.70 g(4.7 밀리몰)의 혼합물을 4시간 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, Et₂O 30 ml로 희석하고 여과하여 침전물을 회수하였다. 침전물을 Et₂O로 세척하고, 이어서 물로 세척하여 백색 고체를 얻고, 그 중 일부인 0.41 g을 2 M 탄산나트륨 수용액 30 ml 중에 현탁하고 4시간 동안 가열 환류하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물 20 ml로 희석하고, 10 % 염산으로 pH 5로 산성화하고 CH₂Cl₂ 2 x 40 ml로 추출하였다. 추출물을 건조시키고(MgSO₄), 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 재결정하(CH₃OH)하여 백색 고체로서 표제화합물 0.31 g을 얻었다.A mixture of 0.43 g (4.7 mmol) of thiosemicarbazide and 1.70 g (4.7 mmol) of intermediate 19 in 30 ml of toluene was heated to reflux for 4 hours. The reaction mixture was cooled down, diluted with 30 ml of Et ₂ O and filtered to recover the precipitate. The precipitate was washed with Et ₂ O followed by water to give a white solid, of which 0.41 g was suspended in 30 ml of a 2 M aqueous sodium carbonate solution and heated to reflux for 4 hours. The cooled reaction mixture was diluted with 20 ml of water, acidified to pH 5 with 10% hydrochloric acid and extracted with 2 x 40 ml of CH ₂ Cl ₂ . The extract was dried (MgSO ₄ ), concentrated in vacuo and the residue was recrystallized (CH ₃ OH) to give 0.31 g of the title compound as a white solid.

C₂₂H₂₄N₃NaO₂S에 대한 원소 분석치(%);% Elemental analysis for C ₂₂ H ₂₄ N ₃ NaO ₂ S;

C H N              C H N

측정치 : 62.97 5.98 10.02Measured value: 62.97 5.98 10.02

이론치 : 63.29 5.79 10.07Theoretic Value: 63.29 5.79 10.07

δ_H(250MHz; DMSO-d₆) 1.5-2.0(8H, br m, (CH ₂)₄), 3.26(2H, d, J 8.2Hz, PhCHCH ₂), 3.67(3H, s, OMe), 4.45(1H, t, J 8.2Hz, PhCHCH₂), 4.72(1H, br m, OCH), 6.7-6.85(3H, m, C₆ H ₃), 7.1-7.35(5H, m. C₆ H ₅) 및 13.09(1H, br s, NH); m/z(ESI) 419(M ⁺ + 1 + Na, 35 %), 418(M ⁺ + Na, 67), 397(M ⁺ + 1, 95), 396(M⁺, 100), 328(15), 204(25) 및 60(81).δ _H (250 MHz; DMSO-d ₆ ) 1.5-2.0 (8H, br m, (C H ₂ ) ₄ ), 3.26 (2H, d, J 8.2 Hz, PhCHC H ₂ ), 3.67 (3H, s, O M e), 4.45 (1H, t, J 8.2 Hz, PhC H CH ₂ ), 4.72 (1H, br m, OC H ), 6.7-6.85 (3H, m, C ₆ H ₃ ), 7.1-7.35 (5H, m.C ₆ H ₅ ) and 13.09 (1H, br s, NH); m / z (ESI) 419 ( M ⁺ + 1 + Na, 35%), 418 ( M ⁺ + Na, 67), 397 ( M ⁺ + 1, 95), 396 (M ⁺ , 100), 328 (15 ), 204 (25) and 60 (81).

실시예 29Example 29

(-)-2-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-페닐에틸]벤즈이미다졸(-)-2- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2-phenylethyl] benzimidazole

0 ℃에서 THF 10 ml 중의 중간체 19 2.47 g(6.9 밀리몰)을 THF 40 ml 중의 1,2-디아미노벤젠 3.72 g(34.4 밀리몰)에 적가하고 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 진공 중에서 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 Et₂O 5 x 50 ml로 세척하였다. 추출물을 10 % 염산 50 ml, 탄산수소나트륨 용액 50 ml, 염수 50 ml로 세척하고, 이어서 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂; EtOAc-헥산, 1:1)하여 담갈색의 맑은 고체 1.02 g을 얻고, 그의 일부인 0.44 g을 150 ℃에서 60분 동안 가열하고, 이어서 크로마토그래피(SiO₂; Et₂O-헥산 1:1)하여 회백색 고체로서 표제화합물 273 mg을 얻었다. 융점 97.5-98 ℃; δ_H(CDCl₃) 1.4-1.9(8H, br m, (CH ₂)₄), 3.6-3.7(2H, m, PhCHCH ₂), 3.78(3H, s, OMe), 4.55(1H, br m, OCH), 4.57(1H, t, J8Hz, PhCHCH₂), 6.7-6.8(3H, m, C₆ H ₃) 및 7.15-7.5(9H, m, C₆ H ₅ + 벤즈이미다졸 H ₄, H ₅, H ₆, H ₇); m/z(ESI) 413(M ⁺ + 1, 100%), 186(48). 0.151g/100ml의 EtOH에서의 선광성[α]²²D = -1).2.47 g (6.9 mmol) of intermediate 19 in 10 ml of THF at 0 ° C. were added dropwise to 3.72 g (34.4 mmol) of 1,2-diaminobenzene in 40 ml of THF and the mixture was stirred for 2 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was washed with Et ₂ O 5 × 50 ml. The extract was washed with 50 ml of 10% hydrochloric acid, 50 ml of sodium bicarbonate solution, 50 ml of brine and then concentrated in vacuo. The residue was chromatographed (SiO ₂ ; EtOAc-hexane, 1: 1) to afford 1.02 g of a pale brown clear solid, 0.44 g of which is heated at 150 ° C. for 60 minutes, followed by chromatography (SiO ₂ ; Et ₂ O-hexane 1: 1) afforded 273 mg of the title compound as an off-white solid. Melting point 97.5-98 ° C .; δ _H (CDCl ₃ ) 1.4-1.9 (8H, br m, (C H ₂ ) ₄ ), 3.6-3.7 (2H, m, PhCHC H ₂ ), 3.78 (3H, s, O M e), 4.55 (1H , br m, OC H ), 4.57 (1H, t, J 8 Hz, PhC H CH ₂ ), 6.7-6.8 (3H, m, C ₆ H ₃ ) and 7.15-7.5 (9H, m, C ₆ H ₅ + Benzimidazole H ₄ , H ₅ , H ₆ , H ₇ ); m / z (ESI) 413 ( M ⁺ + 1, 100%), 186 (48). Photoensitivity [α] ²² D = -1) at 0.151 g / 100 ml EtOH.

실시예 30Example 30

a) (±)-4-[1-(3-시크로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-(4-피리딜)에틸]아닐린, 이염산염, 반수화물a) (±) -4- [1- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2- (4-pyridyl) ethyl] aniline, dihydrochloride, hemihydrate

EtOH 50 ml 중의 중간체 26 3.80 g, 암모늄 포르메이트 1.63 g 및 10% pd/C 약 100 mg의 혼합물을 2시간 동안 가열 환류하고, 이어서 2일간 실온에서 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 등록상표 셀라이트(Celite)를 통하여 여과하고, 여액을 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 1M NaOH 용액 50 ml 및 CH₂Cl₂ 50 ml 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 Et₂O 50 ml 중에 용해시키고 2.5M 에탄올성 HCl로 처리하고, 이어서 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 재결정(EtOH-Et₂O)하여 회백색 고체로서 표제화합물 3.4 g을 얻었다.A mixture of 3.80 g of intermediate 26, 1.63 g of ammonium formate and about 100 mg of 10% pd / C in 50 ml of EtOH was heated to reflux for 2 hours and then stirred at room temperature for 2 days. The reaction mixture was then filtered through Celite and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was partitioned between 50 ml of 1M NaOH solution and 50 ml of CH ₂ Cl ₂ . The organic layer was separated, dried (Na ₂ SO ₄ ) and concentrated in vacuo. The residue was dissolved in 50 ml of Et ₂ O and treated with 2.5M ethanol HCl and then concentrated in vacuo. The residue was recrystallized (EtOH-Et ₂ O) to give 3.4 g of the title compound as an off-white solid.

C₂₅H₂₈N₂O₂.2HCl.5H₂O에 대한 원소 분석치(%);Elemental analysis (%) for C ₂₅ H ₂₈ N ₂ O ₂ .2HCl.5H ₂ O;

C H N               C H N

측정치 : 63.97 6.52 5.77Measured value: 63.97 6.52 5.77

이론치 : 63.83 6.64 5.96Theoretic: 63.83 6.64 5.96

δ_H(d₄-MeOH) 1.5-1.9(8H, br m, (CH ₂)₄), 3.7-3.85(2H, m, CHCH ₂ 피리딘), 3.74(3H, s, OMe), 4.56(1H, t, J 8.8Hz, CHCH₂ 피리딘), 4.75(1H, br m OCH), 6.8-6.85(3H, m, C₆ H ₃), 7.35(2H ca. d, J 8.5Hz, ArH. of C₆H₄), 7.55(2H, d, J 8.5Hz, ArH. of C₆H₄), 7.91(2H, d, J 6.6Hz, 피리딘 H ₃, H ₅) 및 8.65(2H, d, J 6.6Hz, 피리딘 H ₂, H ₆) (NH ₂ 및 2HCl는 관찰되지 않음); m/z)(ESI) 389(M ⁺ + 1, 11%), 297(26), 296(100) 및 228(11).δ _H (d ₄ -M eOH) 1.5-1.9 (8H, br m, (C H ₂ ) ₄ ), 3.7-3.85 (2H, m, CHC H ₂ pyridine), 3.74 (3H, s, O M e) , 4.56 (1H, t, J 8.8 Hz, C H CH ₂ pyridine), 4.75 (1 H, br m OC H ), 6.8-6.85 (3H, m, C ₆ H ₃ ), 7.35 (2H ca. d, J 8.5 Hz, ArH. Of C ₆ H ₄ ), 7.55 (2H, d, J 8.5 Hz, ArH. Of C ₆ H ₄ ), 7.91 (2H, d, J 6.6 Hz, pyridine H ₃ , H ₅ ) and 8.65 (2H, d, J 6.6 Hz, pyridine H ₂ , H ₆ ) (N H ₂ and 2 H Cl are not observed); m / z ) (ESI) 389 ( M ⁺ + 1, 11%), 297 (26), 296 (100) and 228 (11).

하기 화합물은 실시예 28a의 화합물과 유사한 방법으로 제조하였다.The following compounds were prepared in a similar manner to the compounds of Example 28a.

b) (±)-2-[4-(1-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-(4-피리딜)에틸)페닐]-4,4-디메틸-1,3-옥사졸린, 이염산염, 이수화물b) (±) -2- [4- (1- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2- (4-pyridyl) ethyl) phenyl] -4,4-dimethyl-1,3 Oxazoline, dihydrochloride, dihydrate

중간체 28b 0.27 g(0.56 밀리몰), 암모늄 포르메이트 0.70 g(11.2 밀리몰) 및 10% pd/C 50 mg으로부터 제조. 크로마토그래피(SiO₂;EtOAc)하여 맑은 검으로서 표제화합물 유리 염기 180 mg을 얻었다.Prepared from 0.27 g (0.56 mmol) of intermediate 28b, 0.70 g (11.2 mmol) of ammonium formate and 50 mg of 10% pd / C. Chromatography (SiO ₂ ; EtOAc) gave 180 mg of the title compound free base as a clear gum.

표제화합물 유리 염기를 Et₂O에 용해시키고 1M 에테르성 HCl로 처리하여 백색 고체로서 표제화합물을 얻었다.Title compound The free base was dissolved in Et ₂ O and treated with 1M etheric HCl to afford the title compound as a white solid.

C₃₀N₃₄N₂O₃.2HCl.2H₂O에 대한 원소 분석치(%);Elemental analysis of% for C ₃₀ N ₃₄ N ₂ O ₃ .2HCl.2H ₂ O;

C H N              C H N

측정치 : 61.98 6.53 4.61Measured value: 61.98 6.53 4.61

이론치 : 62.17 6.96 4.83Theoretic: 62.17 6.96 4.83

δ_H(d₄-MeOH) 1.59(6H, s CMe₂), 1.6-1.9(8H, br m, (CH ₂)₄), 3.75(3H, s, OMe), 3.7-3.9(2H, m, CH ₂-피리딘), 4.64(1H, t, CHCH₂-피리딜), 4.73(1H, m, OCH), 4.77(2H, s, CH 옥사졸리닐), 6.8-6.9(3H, m, C₆ H ₃), 7.68(2H, d, J 8.4Hz, ArH. meta to 옥사졸린), 7.90(2H, d, J6.6Hz, 피리딘 H ₃, H ₅), 8.01(2H, d, J 8.4Hz, ArH. ortho to 옥사졸린) 및 8.65(2H, d, J 6.5Hz, 피리딘 H ₂, H ₆); m/z(ESI) 471(M ⁺ + 1, 100%), 378(67) 및 245(20).δ _H (d ₄ -M eOH) 1.59 (6H, s C M e ₂ ), 1.6-1.9 (8H, br m, (C H ₂ ) ₄ ), 3.75 (3H, s, O M e), 3.7- 3.9 (2H, m, C H ₂ -pyridine), 4.64 (1H, t, C H CH ₂ -pyridyl), 4.73 (1H, m, OC H ), 4.77 (2H, s, CH oxazolinyl), 6.8-6.9 (3H, m, C ₆ H ₃ ), 7.68 (2H, d, J 8.4 Hz, ArH. Meta to oxazoline), 7.90 (2H, d, J 6.6 Hz, pyridine H ₃ , H ₅ ), 8.01 (2H, d, J 8.4 Hz, ArH. Ortho to oxazoline) and 8.65 (2H, d, J 6.5 Hz, pyridine H ₂ , H ₆ ); m / z (ESI) 471 ( M ⁺ + 1, 100%), 378 (67) and 245 (20).

실시예 31Example 31

(±)-에틸 N-{4-[1-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-(4-피리딜)에틸]페닐]카르바메이트(±) -ethyl N- {4- [1- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2- (4-pyridyl) ethyl] phenyl] carbamate

에틸 클로로포르메이트 81 mg(0.74 밀리몰, 1.3 당량)를 CH₂Cl₂ 20 ml 중의 실시예 30의 화합물 221 mg(0.57 밀리몰) 및 트리에틸아민 75 mg(0.74 밀리몰, 1.3 당량)의 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 이어서 진공 중에서 농축하고 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂; 헥산/EtOAc, 1:1)하여 백색 고체로서 표제화합물 170 mg을 얻었다; δ_H(CDCl₃) 1.29(3H, t, J 7.1Hz, OCH₂ Me), 1.5-2.0(8H, br m, (CH ₂)₄), 3.27(2H, d, J 7.9Hz, CHCH ₂ 피리딘), 3.79(3H, s, OMe), 4.10(1H, t, J 7.9Hz, CHCH₂ 피리딘), 4.20(2H, q, J 7.1Hz, OCH ₂Me), 4.64(1H, br m OCH), 6.51(1H, br s, NH), 6.6-6.8(3H, m, C₆ H ₃), 6.92(2H, d, J 5.9Hz, 피리딘 H ₃, H ₅), 7.11(2H, d, J 8.4Hz, ArH. of C₆H₄), 7.27(2H, d, J 8.4Hz, ArH. of C₆H₄) 및 8.38(2H, d, J 5.9Hz, 피리딘 H ₂, H ₆); m/z(ESI) 461(M ⁺ + 1, 90%), 369(25) 및 368(100).81 mg (0.74 mmol, 1.3 equiv) of ethyl chloroformate was added dropwise to a mixture of 221 mg (0.57 mmol) of the compound of Example 30 and 75 mg (0.74 mmol, 1.3 equiv) of triethylamine in 20 ml of CH ₂ Cl _2. . The reaction mixture was stirred at rt overnight, then concentrated in vacuo and the residue was chromatographed (SiO ₂ ; hexanes / EtOAc, 1: 1) to give 170 mg of the title compound as a white solid; δ _H (CDCl ₃ ) 1.29 (3H, t, J 7.1 Hz, OCH ₂ M e), 1.5-2.0 (8H, br m, (C H ₂ ) ₄ ), 3.27 (2H, d, J 7.9 Hz, CHC H ₂ pyridine), 3.79 (3H, s, O M e), 4.10 (1H, t, J 7.9 Hz, C H CH ₂ pyridine), 4.20 (2H, q, J 7.1 Hz, OC H ₂ Me), 4.64 (1H, br m OC H ), 6.51 (1H, br s, N H ), 6.6-6.8 (3H, m, C ₆ H ₃ ), 6.92 (2H, d, J 5.9 Hz, pyridine H ₃ , H ₅ ), 7.11 (2H, d, J 8.4 Hz, ArH. Of C ₆ H ₄ ), 7.27 (2H, d, J 8.4 Hz, ArH. Of C ₆ H ₄ ) and 8.38 (2H, d, J 5.9 Hz, Pyridine H ₂ , H ₆ ); m / z (ESI) 461 ( M ⁺ + 1, 90%), 369 (25) and 368 (100).

실시예 32Example 32

(±)-N-{4-[1-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-(4-피리딜)에틸]페닐}N'-에틸우레아(±) -N- {4- [1- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2- (4-pyridyl) ethyl] phenyl} N'-ethylurea

CH₂Cl₂ 20 ml 중의 실시예 30의 화합물 246 mg(0.63 밀리몰) 및 에틸 이소시아네이트 68 mg(0.95 밀리몰, 1.5 당량)의 혼합물을 실온에서 2일간 교반하였다. 에틸 이소시아네이트 68 mg(0.95 밀리몰, 1.5 당량)을 더 첨가하고 혼합물을 20시간 동안 교반하였다. 진공 중에서 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂; EtOAc)하여 백색 고체로서 표제화합물 221 mg을 얻었다; δ_H(CDCl₃) 1.14(3H, t, J 7.2Hz, OCH₂ Me), 1.5-2.0(8H, br m, (CH ₂)₄), 3.2-3.35(4H, m, CHCH ₂ 피리딘 : OCH ₂Me), 3.79(3H, s, OMe), 4.11(1H, t, J 7.8Hz, CHCH₂ 피리딘), 4.59(1H, br m, NHCONH), 4.66(1H, br m OCH), 6.16(1H, br s, NHCONH), 6.65-6.7(2H, m, ArH. meta to OMe), 6.75(1H, d, J 8.2Hz, ArH. ortho to OMe) 6.93(2H, br m, 피리딘 H ₃, H ₅), 7.12(2H, d, J8.6Hz, ArH. of C₆H₄), 7.18(2H, d, J8.6Hz, ArH. of C₆H₄) 및 8.39(2H, br s, 피리딘 H ₂, H ₆); m/z(ESI) 460(M ⁺ + 1, 100%) 및 117(16).A mixture of 246 mg (0.63 mmol) of the compound of Example 30 and 68 mg (0.95 mmol, 1.5 equivalents) of ethyl isocyanate in 20 ml of CH ₂ Cl ₂ was stirred at room temperature for 2 days. 68 mg (0.95 mmol, 1.5 equiv) of ethyl isocyanate were further added and the mixture was stirred for 20 h. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was chromatographed (SiO ₂ ; EtOAc) to give 221 mg of the title compound as a white solid; δ _H (CDCl ₃ ) 1.14 (3H, t, J 7.2 Hz, OCH ₂ M e), 1.5-2.0 (8H, br m, (C H ₂ ) ₄ ), 3.2-3.35 (4H, m, CHC H ₂ Pyridine: OC H ₂ Me), 3.79 (3H, s, O M e), 4.11 (1H, t, J 7.8 Hz, C H CH ₂ pyridine), 4.59 (1H, br m, NHCONH), 4.66 (1H, br m OC H ), 6.16 (1H, br s, NHCON H ), 6.65-6.7 (2H, m, ArH. meta to OMe), 6.75 (1H, d, J 8.2 Hz, ArH. ortho to OMe) 6.93 ( 2H, br m, pyridine H ₃ , H ₅ ), 7.12 (2H, d, J 8.6 Hz, ArH. Of C ₆ H ₄ ), 7.18 (2H, d, J 8.6 Hz, ArH. Of C ₆ H ₄ ) And 8.39 (2H, broad singlet, pyridine H ₂ , H ₆ ); m / z (ESI) 460 ( M ⁺ + 1, 100%) and 117 (16).

실시예 33Example 33

(±)-N-{4-[1-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)}-2-(4-피리딜)에틸]페닐아세트아미드(±) -N- {4- [1- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)}-2- (4-pyridyl) ethyl] phenylacetamide

아세 틸클로라이드 62 mg(0.79 밀리몰, 1.3 당량)을 0 ℃에서 CH₂Cl₂ 20 ml중의 실시예 30의 화합물 235 mg(0.60 밀리몰)에 적가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 진공 중에서 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂;CH₂Cl₂/MeOH, 9:1)하여 백색 고체로서 표제화합물 140 mg을 얻었다; δ_H(d₄-MeOH) 1.5-2.0(8H, br m, (CH ₂)₄), 2.09(3H, s, COMe), 3.37(2H, d, J 8.2Hz, CHCH ₂ 피리딘), 3.75(3H, s, OMe), 4.23(1H, t, J 8.2Hz, CHCH₂ 피리딘), 4.69(1H, br m OCH), 6.73(1H, d, J 1.9Hz, ArH. ortho to 시클로펜틸옥시), 6.77(1H, dd, J 8.2, 1.9Hz, ArH. para to OMe), 6.82(1H, d, J 8.2Hz, ArH. ortho to OMe), 7.15(2H, d, Ja5.7Hz, 피리딘 H ₃, H ₅), 7.21(2H, d, J8.6Hz, ArH. of C₆H₄), 7.42(2H, d, J8.6Hz, ArH. of C₆H₄) 및 8.27(2H, br s, 피리딘 H ₂, H ₆) (NH는 관찰되지 않음); m/z(ESI) 431(M ⁺ + 1, 100%) 및 338(22).62 mg (0.79 mmol, 1.3 equiv) of acetylchloride were added dropwise to 235 mg (0.60 mmol) of the compound of Example 30 in 20 ml of CH ₂ Cl ₂ at 0 ° C. and the mixture was stirred at rt overnight. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was chromatographed (SiO ₂ ; CH ₂ Cl ₂ / MeOH, 9: 1) to give 140 mg of the title compound as a white solid; δ _H (d ₄ -MeOH) 1.5-2.0 (8H, br m, (C H ₂ ) ₄ ), 2.09 (3H, s, CO M e), 3.37 (2H, d, J 8.2 Hz, CHC H ₂ pyridine ), 3.75 (3H, s, O M e), 4.23 (1 H, t, J 8.2 Hz, C H CH ₂ pyridine), 4.69 (1 H, br m OC H ), 6.73 (1 H, d, J 1.9 Hz, ArH. ortho to cyclopentyloxy), 6.77 (1H, dd, J 8.2, 1.9Hz, ArH. para to OMe), 6.82 (1H, d, J 8.2Hz, ArH. ortho to OMe), 7.15 (2H, d , J a5.7 Hz, pyridine H ₃ , H ₅ ), 7.21 (2H, d, J 8.6 Hz, ArH. Of C ₆ H ₄ ), 7.42 (2H, d, J 8.6 Hz, ArH. Of C ₆ H ₄ ) And 8.27 (2H, br s, pyridine H ₂ , H ₆ ) (N H is not observed); m / z (ESI) 431 ( M ⁺ + 1, 100%) and 338 (22).

실시예 34Example 34

(±)-4-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-(2-푸릴)-2-히드록시에틸]피리딘(±) -4- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2- (2-furyl) -2-hydroxyethyl] pyridine

-70 ℃에서 헥산 중의 1.6 M n-부틸리튬 용액 16.9 ml(27 밀리몰)을 THF 25 ml 중의 푸란 1.84 g(1.96 ml, 27 밀리몰)의 교반된 용액에 첨가하였다. -70 ℃에서 1시간 동안 둔 후, THF 10 ml 중의 중간체 1 4.0 g(18 밀리몰)의 용액을 10분간 첨가하였다. 반응 혼합물을 -70 ℃에서 0.75시간 동안 교반하고 0.75시간 동안 실온으로 가온하고, 이어서 물 100 ml로 켄칭하고 Et₂O 3 x 60 ml로 추출하였다. 추출물을 염수 100 ml로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 진공 중에서 농축하였다. 잔류 주황색 오일을 크로마토그래피(SiO₂; CH₂Cl₂/헥산, 3:1, 이어서 Et₂O/헥산 1:1)하여 무색 불안정한 오일로서 (3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐) (2-푸릴)메탄올 3.2 g(61%)을 얻었다; max (니트) 3500 cm^-1.16.9 ml (27 mmol) of a 1.6 M n-butyllithium solution in hexane at -70 ° C was added to 1.84 g (1.96 ml, 27 mmol) of a stirred solution of furan in 25 ml of THF. After 1 hour at −70 ° C., a solution of 4.0 g (18 mmol) of intermediate 1 in 10 ml of THF was added for 10 minutes. The reaction mixture was stirred at −70 ° C. for 0.75 hours and warmed to room temperature for 0.75 hours, then quenched with 100 ml of water and extracted with 3 × 60 ml of Et ₂ O. The extract was washed with 100 ml brine, dried (MgSO ₄ ) and concentrated in vacuo. The residual orange oil was chromatographed (SiO ₂ ; CH ₂ Cl ₂ / hexanes, 3: 1, then Et ₂ O / hexanes 1: 1) as a colorless labile oil (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) ( 3.2 g (61%) of 2-furyl) methanol were obtained; max (knit) 3500 cm ^-1 .

알콜 3.2 g을 실온에서 3시간 동안 CH₂Cl₂ 100 ml 중의 이산화망간(IV) 10g과 함께 교반하였다. 혼합물을 등록상표 셀라이트(Celite)를 통하여 여과하고 진공중에서 농축하였다. 짙은 색 잔류 오일을 크로마토그래피(SiO₂)하여 (3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-(2-푸릴)케톤 1.9 g을 얻었다; max(니트) 1620 cm^-1.3.2 g of alcohol were stirred with 10 g of manganese dioxide (IV) in 100 ml of CH ₂ Cl ₂ at room temperature for 3 hours. The mixture was filtered through Celite and concentrated in vacuo. The dark residual oil was chromatographed (SiO ₂ ) to give 1.9 g of (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-(2-furyl) ketone; max (knit) 1620 cm ^-1 .

헥산 중의 1.6 M n-부틸리튬 용액 4.2 ml(6.64 밀리몰)을 -70 ℃에서 THF 25 ml 중의 4-메틸피리딘 0.62 g(0.65 ml, 6.64 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 0.5시간 후, THF 5 ml 중의 조질의 케톤 1.9 g(약 6.6 밀리몰)의 용액을 첨가하고, -70 ℃에서 1시간, 이어서 실온에서 0.25시간 동안 교반하였다. 물 50 ml로 반응 혼합물을 켄칭하고 EtOAc 3 x 50 ml로 추출하였다. 추출물을 건조시키고(MgSO₄), 진공중에서 농축하고, 붉은색 잔류 오일을 크로마토그래피(SiO₂; EtOAc/헥산, 3:2)하여 담황색 오일로서 표제화합물 1.23 g(49%)을 얻었다. δ_H(CDCl₃) 1.5-1.9(8H, br m, (CH ₂)₄), 2.84(1H, br s, OH), 3.30(1H, d, J 13.2Hz, CH _AH_B 피리딘), 3.59(1H, d, J. 13.2Hz, CH_A H _B 피리딘), 3.82(3H, s, OMe), 4.65(1H, br m OCH), 6.24(1H, dd, J 3.3, 0.7Hz, 푸란 H ₃), 6.35(1H, dd, J 3.3, 1.8Hz, 푸란 H ₄), 6.75-6.85(3H, m, C₆ H ₃), 6.85(2H, dd, J 4.5, 1.6Hz, 피리딘 H ₃, H ₅), 7.43(1H, dd, J 1.8, 0.7Hz, 푸란 H ₅) 및 8.33(2H, dd, J 4.5, 1.6Hz, 피리딘 H ₂, H ₆); m/z(ESI) 402(M ⁺ +23, 20%), 380(M ⁺ + 1, 35), 287(100), 95(28) 및 94(97).4.2 ml (6.64 mmol) of a 1.6 M n-butyllithium solution in hexane was added to a solution of 0.62 g (0.65 ml, 6.64 mmol) of 4-methylpyridine in 25 ml of THF at −70 ° C. After 0.5 h, a solution of 1.9 g (about 6.6 mmol) of crude ketone in 5 ml of THF was added and stirred at −70 ° C. for 1 hour and then at room temperature for 0.25 hours. The reaction mixture was quenched with 50 ml of water and extracted with 3 x 50 ml of EtOAc. The extract was dried (MgSO ₄ ), concentrated in vacuo, and the red residual oil was chromatographed (SiO ₂ ; EtOAc / hexanes, 3: 2) to give 1.23 g (49%) of the title compound as a pale yellow oil. δ _H (CDCl ₃ ) 1.5-1.9 (8H, br m, (C H ₂ ) ₄ ), 2.84 (1H, br s, O H ), 3.30 (1H, d, J 13.2 Hz, C H _A H _B pyridine ), 3.59 (1H, d, J. 13.2 Hz, CH _A H _B pyridine), 3.82 (3H, s, O M e), 4.65 (1H, br m OC H ), 6.24 (1H, dd, J 3.3, 0.7 Hz, Furan H ₃ ), 6.35 (1H, dd, J 3.3, 1.8 Hz, Furan H ₄ ), 6.75-6.85 (3H, m, C ₆ H ₃ ), 6.85 (2H, dd, J 4.5, 1.6 Hz , Pyridine H ₃ , H ₅ ), 7.43 (1H, dd, J 1.8, 0.7 Hz, furan H ₅ ) and 8.33 (2H, dd, J 4.5, 1.6 Hz, pyridine H ₂ , H ₆ ); m / z (ESI) 402 ( M ⁺ +23, 20%), 380 ( M ⁺ + 1, 35), 287 (100), 95 (28) and 94 (97).

실시예 35Example 35

(+)-2-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-페닐에틸]벤즈[d]옥사졸(+)-2- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2-phenylethyl] benz [d] oxazole

브로모벤젠 3.47 g(22.8 밀리몰, 3.1 당량)을 THF 10 ml 중의 마그네슘 터어닝 555 mg(22.1 밀리몰, 3.0 당량)의 교반된 현탁액에 첨가하고 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. THF 30 ml을 더 첨가하고 1시간 동안 교반을 계속하였다. 브롬화동(I)-디메틸 술피드 복합체 2.27 g(11.04 밀리몰, 1.5 당량)을 -70 ℃에서 그리냐드 용액에 첨가하고, 이어서 -20 ℃로 신속하게 가온하였다. 0.5시간 후, 녹황색 슬러리를 -70 ℃까지 냉각시키고, 10분간 THF 10 ml 중의 중간체 37 3.0 g(7.37 밀리몰)의 용액으로 처리하였다. -70 ℃에서 2시간 둔 후, 2시간 동안 반응 혼합물을 -20 ℃까지 가온하고, 이어서 NH₄Cl 수용액 200 ml로 켄칭하고 EtOAc 150 ml(2 x 50 ml)로 추출하였다. 추출물을 NH₄Cl 용액 40 ml, 염수 50 ml로 세척하고, 이어서 건조시키고(MgSO₄) 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 Et₂O/헥산(1:2) 50 ml로 처리하여 백색 고체로서(4S)-3-[3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-3-페닐프로파노일]-4-페닐-2-옥사졸론 2.97 g을 얻었다; δ_H(CDCl₃) 1.5-1.95 (8H, br m, (CH ₂)₄), 3.6-3.85(2H, m, CH ₂CO), 3.79(3H, s, OMe), 4.18(1H, dd, J 8.7, 4Hz, CHH'O), 4.5-4.6(1H, m, CHCH₂CO), 4.58(1H, 명백한 t, J 8.7Hz, CHH¹O), 4.70(1H, br m, ArOCH), 5.32(1H, dd, J 8.7, 4Hz, CHN), 6.75-6.8(3H, m, C₆ H ₃) 및 7.0-7.35(10H, m, 2xC₆ H ₅).3.47 g (22.8 mmol, 3.1 equiv) of bromobenzene were added to 555 mg (22.1 mmol, 3.0 equiv) of a stirred suspension in 10 ml of THF and the mixture was stirred for 0.5 h. 30 ml of THF were added and stirring continued for 1 hour. 2.27 g (11.04 mmol, 1.5 equiv) of copper bromide (I) -dimethyl sulfide complex was added to the Grignard solution at −70 ° C., followed by rapid warming to −20 ° C. After 0.5 h, the green yellow slurry was cooled to -70 ° C and treated with a solution of 3.0 g (7.37 mmol) of intermediate 37 in 10 ml of THF for 10 minutes. After 2 hours at −70 ° C., the reaction mixture was warmed to −20 ° C. for 2 hours, then quenched with 200 ml NH ₄ Cl aqueous solution and extracted with 150 ml EtOAc (2 × 50 ml). The extract was washed with 40 ml NH ₄ Cl solution, 50 ml brine, then dried (MgSO ₄ ) and concentrated in vacuo. The residue was treated with 50 ml of Et ₂ O / hexanes (1: 2) to give ( 4S ) -3- [3- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -3-phenylpropano as a white solid. 2.97 g of il] -4-phenyl-2-oxazolone were obtained; δ _H (CDCl ₃ ) 1.5-1.95 (8H, br m, (C H ₂ ) ₄ ), 3.6-3.85 (2H, m, C H ₂ CO), 3.79 (3H, s, O M e), 4.18 ( 1H, dd, J 8.7, 4 Hz, CHH'O), 4.5-4.6 (1H, m, C H CH ₂ CO), 4.58 (1H, apparent t, J 8.7 Hz, CHH ¹ O), 4.70 (1H, br m, ArOC H ), 5.32 (1H, dd, J 8.7, 4 Hz, C H N), 6.75-6.8 (3H, m, C ₆ H ₃ ) and 7.0-7.35 (10H, m, 2 × C ₆ H ₅ ).

27.5 중량 % 과산화수소 19.1 g(17.2 ml, 155 밀리몰)을 5 ℃ 내외의 온도에서 조금씩 0.25시간 동안 THF-H₂O(4:1) 240 ml 중의 아실옥사졸리디논 15.01 g(30.9 밀리몰)에 첨가하엿다. 5분 더 둔 후, 1.0 M LiOH 수용액 43.5 ml(43.5 밀리몰)을 0 내지 5 ℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 하룻밤 동안 5 ℃ 미만으로 유지하였다. 20 ℃ 미만의 온도에서 1.0 M 아황산나트륨 용액 171 ml을 소량씩 첨가하고 진공 중에서 THF를 제거하였다. 잔류물을 여과하여 임의의 고체를 제거하고 여액을 EtOAc 2x100 ml로 세척하였다. 수층을 pH 2로 산성화하고 EtOAc 3x100 ml로 추출하였다. 추출물을 염수 40 ml로 세척하고, 이어서 건조시키고(MgSO₄), 진공중에서 농축하여 무색 점성 오일로서 3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-3-페닐프로파노산 10.2 g을 얻었다.19.1 g (17.2 ml, 155 mmol) of 27.5 weight% hydrogen peroxide were added to 15.01 g (30.9 mmol) of acyloxazolidinone in 240 ml of THF-H ₂ O (4: 1) for 0.25 hours at a temperature of around 5 ° C. . After another 5 minutes, 43.5 ml (43.5 mmol) of 1.0 M LiOH aqueous solution were added dropwise at 0? 5 占 폚, and the reaction mixture was kept below 5 占 폚 overnight. 171 ml of 1.0 M sodium sulfite solution was added in small portions at a temperature below 20 ° C. and THF was removed in vacuo. The residue was filtered to remove any solids and the filtrate was washed with 2x100 ml of EtOAc. The aqueous layer was acidified to pH 2 and extracted with 3 × 100 ml of EtOAc. The extract was washed with 40 ml brine, then dried (MgSO ₄ ) and concentrated in vacuo to give 10.2 g of 3- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -3-phenylpropanoic acid as a colorless viscous oil. Got it.

CH₂Cl₂ 10 ml 중의 조질의 카르복실산 3.19 g(9.38 밀리몰)을 티오닐 클로라이드 2.7 ml(37.5 밀리몰)로 처리하고 혼합물을 3시간 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하고 잔류물을 톨루엔 2x25 ml과 함께 공비 증류하여 갈색 오일로서 3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-3-페닐프로파노일 클로라이드 2.96 g을 얻었다.3.19 g (9.38 mmol) of crude carboxylic acid in 10 ml of CH ₂ Cl ₂ were treated with 2.7 ml (37.5 mmol) of thionyl chloride and the mixture was heated to reflux for 3 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was azeotropic distilled with 2x25 ml of toluene to give 2.96 g of 3- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -3-phenylpropanoyl chloride as a brown oil.

CH₂Cl₂ 5 ml 중의 산염화물 1.48 g(4.13 밀리몰)의 용액을 CH₂Cl₂ 15 ml 중의 2-아미노페놀 0.90 g(8.26 밀리몰)의 현탁액에 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH₂Cl₂ 100 ml로 희석하고, 10 % HCl 2x25 ml로 세척하고, 이어서 건조시키고(Na₂SO₄), 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂; EtOAc/헥산, 2:3)하여 회백색 발포체 0.96 g을 얻었다. 중간체 아미드 400 mg을 150 ℃에서 60시간 가열하고 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂; EtOAc/헥산, 1:4)하여 백색 고체로서 표제화합물 234 mg을 얻었다. 융점 91.5-92.5 ℃The CH ₂ Cl ₂ 5 ml acid chloride 1.48 g (4.13 mmol) was added to CH ₂ Cl ₂ 2- aminophenol 0.90 g suspension was added and the mixture of (8.26 mmol) in 15 ml of the mixture was stirred for 2 hours. The reaction mixture was diluted with 100 ml of CH ₂ Cl ₂ , washed with 2 × 25 ml of 10% HCl, then dried (Na ₂ SO ₄ ) and concentrated in vacuo. The residue was chromatographed (SiO ₂ ; EtOAc / hexanes, 2: 3) to give 0.96 g of an off-white foam. 400 mg of the intermediate amide were heated at 150 ° C. for 60 hours and the residue was chromatographed (SiO ₂ ; EtOAc / hexane, 1: 4) to give 234 mg of the title compound as a white solid. Melting point 91.5-92.5 ℃

C₂₇N₂₇NO₃에 대한 원소 분석치(%);% Elemental analysis for C ₂₇ N ₂₇ NO ₃ ;

C H N                C H N

측정치 : 78,63 6.68 3.32Measured value: 78,63 6.68 3.32

이론치 : 78.42 6.58 3.39Theoretic: 78.42 6.58 3.39

δ_H(CDCl₃) 1.5-1.9(8H, br m, (CH ₂)₄), 3.64(2H, d, J 8.1Hz, PhCHCH ₂), 3.77(3H, s, OMe), 4.61(1H, br m, OCH), 4.74(1H. t, J 8.1Hz, PhCHCH₂), 6.7-6.8(3H, m, C₆ H ₃), 7.1-7.3(7H, m, ArH.), 7.4-7.45(1H, m, ArH.) 및 7.6-7.65(1H, m, ArH.); max (KBr) 2960, 1620, 1600, 1530, 1240, 및 1140 cm^-1; m/z (ESI) 436(M+ + 23, 100%) 및 414(M ⁺ + 1, 80);(0.167 g/100ml EtOH).δ _H (CDCl ₃ ) 1.5-1.9 (8H, br m, (C H ₂ ) ₄ ), 3.64 (2H, d, J 8.1 Hz, PhCHC H ₂ ), 3.77 (3H, s, O M e), 4.61 (1H, br m, OC H ), 4.74 (1H.t, J 8.1 Hz, PhC H CH ₂ ), 6.7-6.8 (3H, m, C ₆ H ₃ ), 7.1-7.3 (7H, m, ArH. ), 7.4-7.45 (1H, m, ArH.) And 7.6-7.65 (1H, m, ArH.); max (KBr) 2960, 1620, 1600, 1530, 1240, and 1140 cm ⁻¹ ; m / z (ESI) 436 (M &lt; + &gt; + 23, 100%) and 414 ( M ⁺ + 1, 80); (0.167 g / 100ml EtOH).

실시예 36Example 36

5-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-페닐에틸]-1-메틸이미다졸5- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2-phenylethyl] -1-methylimidazole

메틸아민을 중간체 39 1.0 g, 3 Å 분자체(molecular sieve 약 5 g 및 4-톨루엔술폰산 일수화물 약 50 mg의 교반된 혼합물중으로 버블링하였다. 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, Et₃N을 몇 방울 첨가하고 반응 혼합물을 Et₂O로 세척하며 여과하였다. 여액을 진공 중에서 농축하여 거의 무색 오일로서 중간체 이민 0.88 g을 얻었다.Methylamine was bubbled into a stirred mixture of 1.0 g of intermediate 39, about 5 g of molecular sieves and about 50 mg of 4-toluenesulfonic acid monohydrate. After stirring at room temperature for 1.5 hours, Et ₃ N A few drops were added and the reaction mixture was washed with Et ₂ O and filtered. The filtrate was concentrated in vacuo to yield 0.88 g of intermediate imine as a nearly colorless oil.

디메톡시에탄 30 ml 중의 조질의 이민 0.88 g, t-부틸아민 0.51 ml 및 (4-톨루엔술포닐)메틸 이소시아나이드(TosMIC) 0.63 g의 혼합물을 실온에서 42시간 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 여과하고 여액을 20 % HCl 50 ml 및 Et₂O 50 ml사이에 분배하였다. 수층을 분리하고 20 % HCl 추출물 2x25 ml를 더 합하였다. 산 추출물을 Et₂O 25 ml로 세척하고, 고체 KOH로 염기성화하고, 이어서 Et₂O 3x40 ml로 추출하였다. 유기 추출물을 염수 20 ml로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 진공 중에서 농축하였다. 짙은색 잔류 오일 0.6 g을 크로마토그래피(SiO₂; EtOAc 내지 2 % MeOH-EtOAc)하여 맑은 담황색 오일로서 표제화합물 206 mg을 얻었다; δ_H(CDCl₃) 1.5-2.0(8H, br m, (CH ₂)₄), 3.2-3.3(5H, m, NMe + CHCH ₂ 피리딘), 3.80(3H, s, OMe), 4.14(1H, t, J 7.7Hz, CHCH₂ 피리딘), 4.65(1H, br m, OCH), 6.6-6.8(4H, m, C₆ H ₃ + 이미다졸 H ₄) 및 7.15-7.35(6H, m, C₆ H ₅ + 이미다졸 H ₂); m/z(ESI) 377(M ⁺ + 1, 100 %).A mixture of 0.88 g of crude imine, 0.51 ml of t-butylamine and 0.63 g of (4-toluenesulfonyl) methyl isocyanide (TosMIC) in 30 ml of dimethoxyethane was stirred at room temperature for 42 hours. The reaction mixture was then filtered and the filtrate was partitioned between 50 ml of 20% HCl and 50 ml of Et ₂ O. The aqueous layer was separated and 2x25 ml of 20% HCl extract was further combined. The acid extract was washed with 25 ml Et ₂ O, basified with solid KOH and then extracted with ₃ × 40 ml Et ₂ O. The organic extract was washed with 20 ml brine, dried (MgSO ₄ ) and concentrated in vacuo. Chromatography (SiO ₂ ; EtOAc to 2% MeOH-EtOAc) 0.6 g of dark residual oil gave 206 mg of the title compound as a clear pale yellow oil; δ _H (CDCl ₃ ) 1.5-2.0 (8H, br m, (C H ₂ ) ₄ ), 3.2-3.3 (5H, m, N M e + CHC H ₂ pyridine), 3.80 (3H, s, O M e ), 4.14 (1H, t, J 7.7 Hz, C H CH ₂ pyridine), 4.65 (1H, br m, OC H ), 6.6-6.8 (4H, m, C ₆ H ₃ + imidazole H ₄ ) and 7.15 -7.35 (6H, m, C ₆ H ₅ + imidazole H ₂ ); m / z (ESI) 377 ( M ⁺ + 1, 100%).

제제화 실시예Formulation Examples

본 발명의 화합물은 임의의 적합한 부형제를 사용하여 제약학적 용도로 수개의 형태로 제제화 될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 경구 투여를 위해서 본 발명의 화합물은 적합한 중량의 화합물(예컨대, 화합물 50 mg)과 옥수수 전분 50 내지 99 중량 %, 무수 콜로이드성 실리카 0-10 중량 % 및 유기 또는 무기산 1 중량 % 이하를 혼합하여 적합한 크기, 예를 들면 사이즈 3의 불투명 경질 젤라틴 캡슐에 충전하여 고체 투여 형태로 제제화 될 수 있다. 원하는 경우에 동일한 혼합물을 압착하여 정제를 제조할 수 있다.The compounds of the present invention may be formulated in several forms for pharmaceutical use using any suitable excipient. Thus, for example, for oral administration, a compound of the present invention may contain a suitable weight of compound (e.g., 50 mg) with 50 to 99% by weight of corn starch, 0-10% by weight of anhydrous colloidal silica and 1% of organic or inorganic acid. It may be formulated in a solid dosage form by mixing up to% and filling into opaque hard gelatin capsules of suitable size, such as size 3. If desired, the same mixture may be compressed to make tablets.

본 발명에 따른 화합물의 활성 및 선택성을 하기 테스트에서 나타낸다. 이를 실시예에서 약자 FMLP는 펩티드 N-포르밀-met-leu-phe를 나타낸다.The activity and selectivity of the compounds according to the invention are shown in the following tests. In this example, the abbreviation FMLP stands for peptide N-formyl-met-leu-phe.

효소 단리Enzyme Isolation

본 발명의 화합물의 효능 및 선택성은 하기와 같이 특정 PDE 동위 효소(isoenzyme)을 사용하여 결정한다:The efficacy and selectivity of the compounds of the present invention are determined using specific PDE isoenzymes as follows:

i. PDE I, 토끼 심장i. PDE I, rabbit heart

ii. PDE II, 토끼 심장ii. PDE II, rabbit heart

iii. PDE III, 토끼 심장, 쟈카트(Jurkat) 세포iii. PDE III, Rabbit Heart, Jurkat Cells

iv. PDE IV, HL60 세포, 토끼 뇌, 토끼 신장 및 사람 재조합 PDE IViv. PDE IV, HL60 cells, rabbit brain, rabbit kidney and human recombinant PDE IV

v. PDE V, 토끼 폐, 기니 피그 폐v. PDE V, rabbit lung, guinea pig lung

사람 단구로부터 사람 PDE IV를 코딩하는 유전자 클로닝되었다.[리비(Livi), 등, 1990, Molecular and Cellular Biology, 10, 2678 참조]. 유사한 방법을 사용하여 본 발명자들은 호산구, 호중구, 임파구, 단구, 뇌 및, 뉴런 조직을 포함한 수개의 재료로부터 사람 PDE VI 유전자를 클로닝하였다. 유도가능한 벡터를 사용하여 이들 유전자들을 효모 내로 형질 감염시켜서 다양한 재조합 단백질을 발현시켰는데, 이들은 PDE IV의 생화학적 특성을 갖고 있었다[비보(Beavo) 및 라이프스나이더(Reifsnyder), 1990, TIPS, 11, 150 참조]. 이들 재조합 효소, 특히 사람 호산구 재조합 PDE IV를 단백질, 즉 선택적 PDE IV 억제제를 스크리닝하기 위한 베이스로서 사용하였다.Genes that cloned human PDE IV from human monocytes were cloned (see Livi, et al., 1990, Molecular and Cellular Biology, 10 , 2678). Using a similar method, we cloned the human PDE VI gene from several materials, including eosinophils, neutrophils, lymphocytes, monocytes, brain, and neuronal tissue. Inducible vectors were used to transfect these genes into yeast to express various recombinant proteins, which had the biochemical properties of PDE IV (Beavo and Reifsnyder, 1990, TIPS, 11, 150]. These recombinant enzymes, particularly human eosinophil recombinant PDE IV, were used as the base for screening proteins, ie selective PDE IV inhibitors.

표준 크로마토그래피 기술을 사용하여 효소를 동위 효소 균질물로 정제하였다.Enzymes were purified to isoenzyme homogenates using standard chromatography techniques.

포스포디에스테라제 활성은 하기와 같이 측정하였다. 최종 농도로서 2-[[트리스(히드록시메틸)메틸]아미노]-1-에탄-슬폰산(TES)-NaOH 완충액(pH 7.5) 10 mM, MgCl₂ 10mM [³H]-cAMP 0.1 μM 및 비히클 또는 다양한 농도의 시험 화합물을 함유한 표준 혼합액 150 μl 중에서 반응을 수행하였다. 효소를 첨가하여 반응을 시작하고 30 ℃에서 5 내지 30분간 반응을 수행하였다. 생성물의 회수율을 결정하기 위하여 [¹⁴C]-5' AMP를 함유한 2% 트리플루오로아세트산 50 μl를 첨가하여 반응을 중지시켰다. 이어서 시료 일정량을 중성 알루미나 컬럼에 가하고 0.1M TES-NaOH 완충액(pH 8) 10 ml로 [³H]-cAMP를 용출시켰다. 2M NaOH 2 ml로 [³H]-5' -AMP 생성물을 신틸레이션 칵테일 10 ml을 함유한 신틸레이션 바이알중으로 용출하였다. [¹⁴C]-5' -AMP를 사용하여 [³H]-5' AMP의 회수율을 결정하고 모든 분석은 반응의 선형 범위에서 행하였다.Phosphodiesterase activity was measured as follows. 10 [MHCl ₂ 10 mM [ ³ H] -cAMP and 10 μM of 2-[[tris (hydroxymethyl) methyl] amino] -1-ethane-sulfonic acid (TES) -NaOH buffer (pH 7.5) as final concentration Or the reaction was performed in 150 μl of standard mixture containing various concentrations of test compound. The reaction was started by adding the enzyme and the reaction was carried out at 30 ° C. for 5 to 30 minutes. The reaction was stopped by adding 50 μl of 2% trifluoroacetic acid containing [ ¹⁴ C] -5 ′ AMP to determine the recovery of the product. An amount of sample was then added to the neutral alumina column and [ ³ H] -cAMP was eluted with 10 ml of 0.1 M TES-NaOH buffer (pH 8). The product of [ ³ H] -5'-AMP was eluted into scintillation vials containing 10 ml of scintillation cocktail with 2 ml of 2M NaOH. Recovery of [ ³ H] -5 'AMP was determined using [ ¹⁴ C] -5'-AMP and all assays were performed in the linear range of the reaction.

본 발명에 따른 화합물, 예를 들면 본 명세서의 실시예의 화합물은 100 μM 이하의 농도에서는 PDE I, II, III 또는 V에 대해서는 활성이 거의 없거나 전혀 없었지만, 0.1 내지 1000 nM에서는 농도에 따른 재조합 PDE IV 억제 활성을 나타내었다.Compounds according to the invention, for example compounds of the examples herein, show little or no activity for PDE I, II, III or V at concentrations of 100 μM or less, but recombinant PDE IV with concentration at 0.1 to 1000 nM Inhibitory activity was shown.

2. 백혈구에서 cAMP 농도의 상승2. Elevated cAMP Concentration in White Blood Cells

본 발명의 화합물의 세포 내 cAMP에 대한 영향을 사람 호중구 또는 기니 피그 호산구를 사용하여 조사하였다. 사람 호중구를 모세혈관으로부터 얻어서 디히드로사이토칼라신 B 및 시험 화합물과 함께 10분간 배양하고, 이어서 FMLP로 자극하였다. 기니 피그 호산구를 사람 혈장을 미리 복강 내 주사한 기니 피그의 복강 세척에 의해 수확하였다. 복강 삼출물로부터 호산구를 분리하고 이소프레날린 및 시험 화합물과 함께 배양하였다. 배양 후, 두 세포 타입의 현탁액을 원심분리하고, 세포 펠렛을 완충액 중에 재현탁하고 10분간 끓인 후 비(比) 방사 면역 분석(듀퐁)에 의해 cAMP의 수준을 측정하였다.The effect of the compounds of the invention on intracellular cAMP was investigated using human neutrophils or guinea pig eosinophils. Human neutrophils were obtained from capillaries and incubated with dehydrocytocalin B and the test compound for 10 minutes and then stimulated with FMLP. Guinea pig eosinophils were harvested by intraperitoneal washing of guinea pigs which had previously been intraperitoneally injected with human plasma. Eosinophils were isolated from celiac exudate and incubated with isoprenin and test compounds. After incubation, suspensions of both cell types were centrifuged, and the cell pellet was resuspended in buffer and boiled for 10 minutes before measuring the level of cAMP by non-radioimmunoassay (Dupont).

실시예에 따른 가장 강력한 화합물은 0.1 nM 내지 1 μM 농도에서 호중구 및(또는) 호산구 중에서 농도-의존 cAMP의 상승을 유도하였다.The most potent compounds according to the examples induced an elevation of concentration-dependent cAMP in neutrophils and / or eosinophils at concentrations from 0.1 nM to 1 μM.

3. 백혈구 기능의 억제3. Inhibition of leukocyte function

본 발명의 화합물에 대하여 그들의 수퍼옥사이드 발생, 주화성 및 호중구 및 호산구에의 흡착에 미치는 영향에 대하여 조사하였다. 단리된 백혈구를 수퍼옥사이드 발생만을 측정하기 위하여 디히드로사이토칼라신 B와 함께 배양하고, FMLP로 자극하기 전에 시험 화합물과 함께 배양하였다. 가장 강력한 실시예의 화합물은 0.1 nM 내지 1 μM 농도에서 수퍼옥사이드 발생, 주화성 및 흡착에 대한 농도 의존성 억제를 유발하였다.The compounds of the present invention were investigated for their superoxide evolution, chemotaxis and their effect on adsorption to neutrophils and eosinophils. Isolated leukocytes were incubated with dihydrocytocalacin B to determine superoxide development only and incubated with test compounds prior to stimulation with FMLP. Compounds of the most potent examples resulted in concentration dependent inhibition of superoxide generation, chemotaxis and adsorption at concentrations from 0.1 nM to 1 μM.

0.01 nM 내지 10 μM 농도의 실시예의 화합물에 의해 사람 모세혈관 단구(PBM)에 의한 리포폴리사카라이드(LPS)-유도 종양 궤사 인자(TNF)의 합성이 억제되었다.The compounds of the Examples at concentrations of 0.01 nM to 10 μM inhibited the synthesis of lipopolysaccharide (LPS) -induced tumor ulcer factor (TNF) by human capillary monocytes (PBM).

4. 생체 내에서의 수축된 기도 평활근의 이완4. Relaxation of contracted airway smooth muscle in vivo

단리된 기니 피그 기관 평활근에 대한 본 발명의 화합물의 영향을 조사하였다. 단리된 기관링을 오르간(organ)조에 현탁시키고 산소 처리한 크렙스(Krebs) 용액에 침지시켰다. 평활근을 최대 농도 이하의 히스타민 또는 카르바콜로 수축시킨 후에, 시험 화합물을 농도를 증가시키며 오르간 조에 첨가하였다. 가장 강력한 실시예의 화합물은 1 nM 내지 100 μM 농도에서 농도 의존성 히스타민 및 카르바콜-유도 수축의 반전을 유발하였다. 이 화합물은 일반적으로 카르바콜 유도 수축보다 히스타민 유도 수축의 이완에 보다 효력이 있었다.The effect of the compounds of the present invention on isolated guinea pig organ smooth muscle was investigated. Isolated organ ring was suspended in an organ bath and immersed in oxygenated Krebs solution. After the smooth muscle was contracted with histamine or carbacol below the maximum concentration, the test compound was added to the organ bath with increasing concentration. Compounds of the most potent examples caused reversal of concentration dependent histamine and carbacol-induced contractions at concentrations from 1 nM to 100 μM. This compound was generally more effective at relaxing histamine induced contractions than carbacol induced contractions.

5. 시험관 내에서의 심근에 대한 영향5. Influence on Myocardium in Vitro

본 발명의 화합물의 단리된 심근에 대한 영향을 시험하였다. 기니 피그의 심장으로부터 우심방근 및 유두근을 절개해 내어 오르간조에 현탁시켜서 우심방의 자동 박동 속도(변시성) 및 전기적으로 자극된 유두근의 힘(변력 효과)를 측정하였다. 이러한 제조물에서, 선택적인 PDE IV 억제제, 예를 들면 롤리프람은 직접적인 효과가 없는 반면에 선택적 PED III 억제제, 예를 들면 밀리논은 양성 변시성 및 변력 효과를 나타냈다. 친식에서 기관지 확장제로 사용되는 비특이 PDE 억제제 테오필린은 또한 심각한 관상 혈관계 이상, 예를 들면 빈맥을 유발한다. 따라서 선택적 PDE IV 억제제는 관상 혈관계 부작용을 감소시킴으로써 테오필린보다 유리하다. 가장 강력하고 선택적인 있는 실시예의 화합물은 10 μM 이하의 농도에서 시험관 내에서 우심방 및 유두근에 대한 직접적인 영향은 없으나, PDE III 억제제와의 조합으로는 선택성 적입 IV 억제제의 대표적인 변시 및 변력 활성을 강화시켰다.The effects on the isolated myocardium of the compounds of the invention were tested. The right atrium and papillary muscles were excised from the guinea pig's heart and suspended in the organ to measure the automatic heart rate (variability) and the electrical stimulated papillary force (transformation effect) of the right atrium. In such preparations, selective PDE IV inhibitors, such as rolipram, have no direct effect, while selective PED III inhibitors, such as milnon, showed positive morphogenic and metabolic effects. The nonspecific PDE inhibitor Theophylline, which is used as a bronchial dilator in parenting, also causes severe coronary vascular abnormalities such as tachycardia. Thus, selective PDE IV inhibitors are advantageous over theophylline by reducing coronary vascular side effects. The compounds of the most potent and selective examples have no direct effect on the right atrium and papillary muscles in vitro at concentrations of up to 10 μM, but in combination with PDE III inhibitors have enhanced the representative alteration and potentiating activity of selective loading IV inhibitors. .

6. 생체 내에서의 소염 활성6. Anti-inflammatory activity in vivo

쥐의 인터류킨-5(IL-5)-유도 흉막 호산구증가증은 실시예의 화합물은 체중 1 kg당 0.0001 내지 10.0 mg 경구 투여시 억제된다. 가장 강력한 화합물을 체중 1 kg 당 0.003 내지 0.03 mg으로 경구 투여할 때 투여량 의존성 호산구이동의 감소를 유발한다.Interleukin-5 (IL-5) -induced pleural eosinophilia in rats is inhibited upon oral administration of the compounds of the Examples from 0.0001 to 10.0 mg / kg body weight. Oral administration of the most potent compound at 0.003 to 0.03 mg / kg body weight causes a decrease in dose dependent eosinophil migration.

또한 본 발명의 화합물은 쥐에서 혈소판 활성 인자(PAF)에 의해 유도되는 염증 반응을 완화시킨다.The compounds of the invention also alleviate the inflammatory response induced by platelet activating factor (PAF) in rats.

7. 생체 내에서의 항알레르기 활성7. Antiallergic Activity in vivo

본 발명의 화합물에 대하여, 감작된 기니 피그에 의해 항원의 흡입에 의해 유도되는 IgE-매개 알레르기성 폐 염증에 대한 효과를 시험하였다. 먼저 온화한 시클로포스파미드-유도 면역 억제 하에서 항원을 수산화알루미늄 및 백일해 백신과의 조합으로 복강 내 주사하여 기니 피그를 오발부민에 대해 감작시켰다. 2주 및 4주 및 제 6주에 항원을 증폭 투여(Booster dose)한 후, 항히스타민 항원(메피라민)을 복강 내 투여하여 분무된 오발부민을 동물에 접하게 하였다. 48시간 더 지난 후, 기관지 포상 세척(BAL)을 수행하고 BAL액 중의 호산구 및 다른 백혈구의 수를 세었다. 또한 폐를 절개해내어 염증 피해에 대해 조직학적 시험을 하였다. 항원 투여 후 48시간 동안 3회 이하로 체중 1 kg 당 실시예의 화합물 0.001 내지 10 mg을 복강 내 또는 경구 투여한 결과, 호산구증가증이 상당히 완화되었으며 다른 감염성 백혈구의 축적이 줄어들었다. 또한 실시예의 화합물로 처리한 동물의 폐에서의 염증 피해도 적았다.For the compounds of the present invention, the effects on IgE-mediated allergic lung inflammation induced by inhalation of the antigen by sensitized guinea pigs were tested. Guinea pigs were sensitized to ovalbumin by first intraperitoneal injection of antigen in combination with aluminum hydroxide and pertussis vaccine under mild cyclophosphamide-induced immunosuppression. After boosting the antigen at 2, 4, and 6 weeks (Booster dose), the antihistamine antigen (mepyramine) was administered intraperitoneally to bring the sprayed ovalbumin into contact with the animal. After 48 hours, bronchoalveolar lavage (BAL) was performed and the number of eosinophils and other white blood cells in the BAL fluid was counted. The lungs were also excised and histologically tested for inflammatory damage. Intraperitoneal or oral administration of 0.001-10 mg of the compound of Example per kg body weight up to three times for 48 hours after antigen administration significantly alleviated eosinophilia and reduced the accumulation of other infectious leukocytes. In addition, inflammatory damage in the lungs of the animals treated with the compounds of the examples was small.

8. 폐 기능에 대한 영향8. Impact on lung function

체중 1 kg 당 본 발명의 화합물 0.001 내지 10 mg을 경구 또는 다른 경로로의 투여하여 감작된 기니 피그에서 항원에 의해 유발되는 알레르기성 기관지 수축이 감소되었다.Allergic bronchial contraction induced by antigens in sensitized guinea pigs was reduced by oral or other routes of administration of 0.001 to 10 mg of the compound of the present invention per kg of body weight.

본 발명의 화합물의 기니 피그 기도의 오존-유도 과반응성에 대한 효과를 시험하였다. 오존 흡입 후에 기니 피그는 비처리 동물보다 흡입된 히스타민에 의한 기관지 수축 효과에 더 민감하였다[Yeadon et al, 1992, Pulmonary Pharm., 5, 39 참조]. 히스타민에 대한 투여 반응 곡선의 현저한(10 내지 30배) 좌측 이동 및 폐저항성의 최대 증가에서 매우 현저한 증가를 나타났다. 오존 투여에 1시간 앞서 체중 1 kg 당 실시예의 화합물 0.001 내지 10 mg의 경구 투여 또는 복강 내 투여에 의해서 오존 유도 과민 반응성의 투여량 의존성 억제가 발생하였다.The effect on the ozone-induced overreactivity of the guinea pig airway of the compounds of the present invention was tested. After ozone inhalation, guinea pigs were more sensitive to the bronchial contraction effect by inhaled histamine than untreated animals (see Yeadon et al, 1992, Pulmonary Pharm., 5, 39). A significant (10-30 fold) left shift in the dose response curve for histamine and a maximum increase in lung resistance showed a very significant increase. Dose-dependent inhibition of ozone-induced hyperresponsiveness occurred by oral or intraperitoneal administration of 0.001 to 10 mg of the compound of Example per kg of body weight 1 hour prior to ozone administration.

9. 부작용9. Side Effects

본 발명의 화합물은 쥐 및 개에 반복하여 과량 투여한 후에도 부작용이 없었다. 예를 들면, 쥐에게 30일간 체중 1 kg 당 매일 125 mg을 투여한 결과 부작용으로 독성이 나타나지 않았다.The compounds of the present invention had no side effects even after repeated overdose in rats and dogs. For example, rats given 125 mg / kg body weight per day for 30 days did not show toxicity as a side effect.

본 발명의 가장 강력한 화합물은 쥐, 흰담비 또는 개에서 롤리프람(rolipram)보다 20 내지 30배 더 적게 행동 변화, 진정 또는 구토를 유발하였다.The most potent compounds of the present invention induced behavioral changes, sedation or vomiting in rats, ferrets or dogs 20-30 times less than rolipram.

Claims (15)

하기 일반식(1)의 화합물, 그의 염, 용매화물, 수화물 또는 N-옥사이드.The compound of the following general formula (1), a salt, a solvate, a hydrate or an N-oxide thereof. 상기 식 중,In the above formula, Y는 -OR¹기 (여기서, R¹은 3개 이하의 할로겐 원자로 임의치환된 C_1-6 알킬기임)이고,Y is an -OR ¹ group wherein R ¹ is a C _1-6 alkyl group optionally substituted with up to 3 halogen atoms, R²는 할로겐 원자, 히드록시기 또는 C_1-6 알콕시기로부터 선택된 치환기 3개 이하로 임의치환된 C_1-6 알킬 또는 C_2-6 알케닐이거나; 할로겐 원자, C_1-6 알킬, 히드록시기 또는 C_1-6 알콕시기로부터 선택된 치환기 3개 이하로 임의치환된 C_3-8 시클로알킬 또는 C_3-8 시클로알케닐기이며; 다만, Y 및 OR² 가 동시에 메톡시기는 아니고, R⁴ 및 R⁵는 동일 또는 상이할 수 있으며, 각각 임의로 산소, 황 또는 질소 원자로부터 선택된 1개 이상의 헤테로 원자를 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 아릴기이다.R ² is C _1-6 alkyl or C _2-6 alkenyl optionally substituted with up to 3 substituents selected from halogen atoms, hydroxy groups or C _1-6 alkoxy groups; A C _3-8 cycloalkyl or C _3-8 cycloalkenyl group optionally substituted with up to 3 substituents selected from a halogen atom, a C _1-6 alkyl, a hydroxy group or a C _1-6 alkoxy group; Provided that Y and OR ² are not methoxy groups at the same time, and R ⁴ and R ⁵ may be the same or different and each is monocyclic or bicyclic, optionally containing one or more heteroatoms selected from oxygen, sulfur or nitrogen atoms. It is an aryl group. 제1항에 있어서, R¹은 임의치환된 메틸기 또는 에틸기인 화합물.The compound of claim 1, wherein R ¹ is an optionally substituted methyl or ethyl group. 제1항에 있어서, R²가 시클로펜틸기인 화합물.The compound of claim 1, wherein R ² is a cyclopentyl group. 제1항에 있어서, Y가 -OCH₃기이고, R²가 시클로펜틸기인 화합물.The compound of claim 1, wherein Y is an -OCH ₃ group and R ² is a cyclopentyl group. 제1항에 있어서, R⁴가 모노시클릭기이고, R⁵가 임의치환된 모노시클릭 질소 함유 헤테로아릴기인 화합물.The compound of claim 1, wherein R ⁴ is a monocyclic group and R ⁵ is an optionally substituted monocyclic nitrogen containing heteroaryl group. 제5항에 있어서, R⁴가 임의치환된 페닐, 푸릴, 티에닐 또는 피리딜기이고, R⁵가 임의치환된 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐 또는 피라지닐기인 화합물.6. A compound according to claim 5, wherein R ⁴ is an optionally substituted phenyl, furyl, thienyl or pyridyl group and R ⁵ is an optionally substituted pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl or pyrazinyl group. 제6항에 있어서, R⁵가 임의치환된 피리딜기인 화합물.The compound of claim 6, wherein R ⁵ is an optionally substituted pyridyl group. 제1항에 있어서,The method of claim 1, (±)-4-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-(2-푸릴)에틸]피리딘;(±) -4- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2- (2-furyl) ethyl] pyridine; (±)-4-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-(2-티에닐)에틸]피리딘;(±) -4- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2- (2-thienyl) ethyl] pyridine; (±)-4-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-페닐에틸]-3-메틸이미다졸;(±) -4- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2-phenylethyl] -3-methylimidazole; (±)-4-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-페닐에틸]피리딘;(±) -4- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2-phenylethyl] pyridine; (±)-4-[1-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-(4-피리딜)에틸]피리딘;(±) -4- [1- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2- (4-pyridyl) ethyl] pyridine; (±)-4-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-(4-플루오로페닐)에틸]피리딘;(±) -4- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2- (4-fluorophenyl) ethyl] pyridine; (±)-4-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-(4-트리플루오로메틸페닐)에틸]피리딘;(±) -4- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2- (4-trifluoromethylphenyl) ethyl] pyridine; (±)-4-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-(2-메톡시페닐에틸)]피리딘;(±) -4- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2- (2-methoxyphenylethyl)] pyridine; (±)-4-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-(4-메톡시페닐)에틸]피리딘;(±) -4- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2- (4-methoxyphenyl) ethyl] pyridine; (±)-4-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-(4-메틸페닐)에틸]피리딘;(±) -4- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2- (4-methylphenyl) ethyl] pyridine; (±)-4-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-(3-메틸페닐)에틸]피리딘;(±) -4- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2- (3-methylphenyl) ethyl] pyridine; (±)-4-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)에틸]피리딘;(±) -4- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) ethyl] pyridine; (±)-4-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-페닐에틸]-3,5-디클로로피리딘;(±) -4- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2-phenylethyl] -3,5-dichloropyridine; (±)-2-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-페닐에틸]피리딘;(±) -2- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2-phenylethyl] pyridine; (±)-4-[1-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-(4-피리딜)에틸]아닐린;(±) -4- [1- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2- (4-pyridyl) ethyl] aniline; (±)-4-[1-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-(4-피리딜)에틸]벤조산;(±) -4- [1- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2- (4-pyridyl) ethyl] benzoic acid; (±) 에틸 N-{4-[1-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-(4-피리딜)에틸]페닐}카르바메이트;(±) ethyl N- {4- [1- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2- (4-pyridyl) ethyl] phenyl} carbamate; (±)-N-{4-[1-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2(4-피리딜)에틸]페닐}N'-에틸우레아;(±) -N- {4- [1- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2 (4-pyridyl) ethyl] phenyl} N'-ethylurea; (±)-N-{4-[1-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)]-2-(4-피리딜)에틸}페닐아세트아미드;(±) -N- {4- [1- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)]-2- (4-pyridyl) ethyl} phenylacetamide; (±)-3-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-페닐에틸]피리딘;(±) -3- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2-phenylethyl] pyridine; (±)-4-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-페닐에틸]피리미딘;(±) -4- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2-phenylethyl] pyrimidine; (±)-4-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-(4-히드록시메틸페닐)에틸]피리딘;(±) -4- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2- (4-hydroxymethylphenyl) ethyl] pyridine; (±)-4-[1-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-(4-피리딜)에틸]벤즈아미드;(±) -4- [1- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2- (4-pyridyl) ethyl] benzamide; (±)-에틸 4-[1-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-(4-페닐)에틸]벤조에이트; 및(±) -ethyl 4- [1- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2- (4-phenyl) ethyl] benzoate; And (±)-N-{4-[1-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-(4-피리딜)에틸]페닐}메탄술폰아미드(±) -N- {4- [1- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2- (4-pyridyl) ethyl] phenyl} methanesulfonamide 로부터 선택된 화합물, 분할된 에난티오머, 그의 염, 용매화물, 수화물 또는 N-옥사이드.Compounds selected from, enantiomers, salts, solvates, hydrates or N-oxides thereof. 제1항에 있어서, (+)-4-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-페닐에틸]피리딘인 화합물, 그의 염, 용매화물, 수화물 또는 N-옥사이드.The compound, salt, solvate, hydrate or N-oxide thereof according to claim 1, which is (+)-4- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2-phenylethyl] pyridine. 제1항에 있어서, (-)-4-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-페닐에틸]피리딘인 화합물, 그의 염, 용매화물, 수화물 또는 N-옥사이드.The compound, salt, solvate, hydrate or N-oxide thereof according to claim 1, which is (-)-4- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2-phenylethyl] pyridine. 제1항에 있어서, (+)-4-[1-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-(4-피리딜)에틸]피리딘인 화합물.A compound according to claim 1, which is (+)-4- [1- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2- (4-pyridyl) ethyl] pyridine. 제1항에 있어서, (-)-4-[1-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-(4-피리딜)에틸]-피리딘인 화합물.A compound according to claim 1, which is (-)-4- [1- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2- (4-pyridyl) ethyl] -pyridine. 제1항에 있어서, R¹은 메틸, -CH₂F, -CH₂Cl, -CHF₂, -CF₃ 또는 -CCl₃기인 화합물.The compound of claim 1, wherein R ¹ is a methyl, —CH ₂ F, —CH ₂ Cl, —CHF ₂ , —CF ₃ or —CCl ₃ group. 제1항에 있어서, R¹은 메틸기인 화합물.The compound of claim 1, wherein R ¹ is a methyl group. 제1항, 제2항, 제3항, 제4항 내지 제12항, 제13항 및 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물과 1종 이상의 제약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 함유하는, 포스포디에스테라제 IV의 억제제로 사용되는 제약 조성물.A compound according to any one of claims 1, 2, 3, 4 to 12, 13 and 14 and at least one pharmaceutically acceptable carrier, excipient or diluent. Pharmaceutical composition, which is used as an inhibitor of phosphodiesterase IV.