KR100325274B1 - 세로토닌작동성에르골린유도체,이의제조방법및이를포함하는약제학적조성물 - Google Patents

세로토닌작동성에르골린유도체,이의제조방법및이를포함하는약제학적조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR100325274B1
KR100325274B1 KR1019940702946A KR19940702946A KR100325274B1 KR 100325274 B1 KR100325274 B1 KR 100325274B1 KR 1019940702946 A KR1019940702946 A KR 1019940702946A KR 19940702946 A KR19940702946 A KR 19940702946A KR 100325274 B1 KR100325274 B1 KR 100325274B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
formula
resulting
alkyl
methyl
Prior art date
Application number
KR1019940702946A
Other languages
English (en)
Other versions
KR950700293A (ko
Inventor
세르지오만테가니
엔조브람빌라
카롤라카치아
니콜라카르파그나
Original Assignee
파르마시아 앤드 업존 에스.피.에이
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB929226967A external-priority patent/GB9226967D0/en
Priority claimed from GB939305696A external-priority patent/GB9305696D0/en
Application filed by 파르마시아 앤드 업존 에스.피.에이 filed Critical 파르마시아 앤드 업존 에스.피.에이
Publication of KR950700293A publication Critical patent/KR950700293A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100325274B1 publication Critical patent/KR100325274B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/48—Ergoline derivatives, e.g. lysergic acid, ergotamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
    • C07D457/06—Lysergic acid amides
    • C07D457/08—Lysergic acid amides in which the amide nitrogen is a member of a heterocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/10—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hetero atoms directly attached in position 8
    • C07D457/12—Nitrogen atoms

Abstract

본 발명은 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
상기식에서,
A는 OH, NH2, COOR3′, OCONHR4, CONHR4, NHCOR4, NHCO2R4, NHC(X)NHR4, NHC(X)NHCOR4,
R1은 수소 또는 C1-4직쇄 또는 측쇄 알킬이며,
R2는 수소, 염소, 브롬 또는 S-C1-4알킬 그룹이며,
R3및 R3'는 독립적으로 C1-5알킬 또는 수소이고,
n은 0, 1 또는 2이며,
m은 1 또는 2이고,
R4는 수소; C1-7알킬; C3-7사이클로알킬; 아다만티딜
(트리사이클로 3,3.1,1.3,7데칸-1-일 ) ; C1-5알킬페닐;
C2알케닐페닐; C2알키닐페닐; C1-4알킬,
C1-3알콕시, 메틸렌디옥시, 시아노, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 니트로 및 아세틸로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐; 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원의 헤테로시이클릭 환 시스템으로 축합된, 임의로 치환된 나프틸 환 또는 페닐, 또는 C1-4알킬 , 상기 정의한 바와 같이 임의로 치환된 페닐, C1-3알콕시 및 할로겐으로부터 선택된 그룹에 의해 임의로 치환된, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원의 헤테로사이클릭 환이며, R5는 수소, C1-4알킬 또는 페닐 그룹이고, X는 NH, O 또는 S이다.
이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 또한 제공한다.

Description

세로토닌 작동성 에르골린 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
본 발명은 신규한 3급 부틸에르골린 유도체, 이의 제조방법, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 특별히 한심있는 생물학적 활성을 지닌 것으로 밝혀진, 에르골린 유도체의 신규한 그룹을 제공한다.
언급한 화합물은 5-HT1A수용체에 대해 선택적이며 친화도가 높고 α1, α2, D1, D2수용체에 대해서는 미미한 정도의 친화도를 나타낸다는 점에서 대부분의 다른 에르골린 유도체와는 현저하게 상이하다.
이 화합물은 체온 조절 장애 또는 기억 기능 장애, 수면 질환, 포만감 억제(즉, 음식 및 음료의 과다 섭취), 약물 중독, 약물 금단증, 고혈압, 오조, 우울증, 불안증 및 정신병, 허혈성 발작과 같은 세로토닌 작동성 기능장애와 관련된 다양한 질환의 치료에 사용될 수 있다.
더욱 특히, 본 발명은 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의염을 제공한다.
위의 일반식 (I)에서,
A는 OH, NH2, COOR3', OCONHR4, CONHR4, NHCOR4, NHCO2R4, NHC(X)HIR4,
R1은 수소 또는 C1-4직쇄 또는 측쇄 알킬이며,
R2는 수소, 염소, 브롬 또는 S-C1-4알킬 그룹이며,
R3및 R3'는 독립적으로 C1-5알킬 또는 수소이고,
n은 0, 1 또는 2이며,
m은 1 또는 2이고,
R4는 수소; C1-7알킬; C3-7사이클로알킬; 아다만티딜[트리사이클로 3.3,1.1.3,7)데칸-1-일]; C1-5알킬페닐, C2알케닐페닐, C2알키닐페닐; C1-4알킬, C1-3알콕시, 메틸렌디옥시, 시아노, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 니트로 및 아세틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐; 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원의 헤테로사이클릭 환 시스템과 축합된, 임의로 치환된 나프틸환 또는 페닐; C1-4알킬, 위에서 페닐에 대해 정의한 바와 같이 임의로 치환된 페닐, C1-3알콕시 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 그룹에 의해 임의로 치환된, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원의 헤테로사이클릭 환이며,
R5는 수소, C1-4알킬 또는 페닐 그룹이고,
X는 NH, O 또는 S이다.
할로겐은 바람직하게는 염소 또는 브롬이다. 3급 부틸 치환체는 에르골린 골격의 13 또는 14 위치에 있다. 8 위치에서의 치환체는 α 배위 또는 β 배위이다.
적합한 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 무기산 및 유기산 둘 다와의 염을 포함한다.
본 명세서에서, 용어 직쇄 또는 측쇄 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, 2급 부틸, n-부틸, 펜틸 및 헥실 그룹을 포함하며; 용어 C3-7사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸 환을 포함한다.
R4가 헤테로사이클릭 환과 축합된 페닐인 경우, 이것은 바람직하게는 하기구조식으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
R4가 헤테로사이클릭 환인 경우, 이것은 바람직하게는 하기 구조식으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
임의로 치환된 상기의 모든 헤테로사이클릭 환 시스템은 전체적으로 환원되거나 부분적으로 환원될 수 있다.
R1이 수소 또는 메틸 그룹이고, R2가 수소, 브롬 또는 S-C1-4알킬 그룹이며, R3이 메틸이고, n이 0, 1 또는 2이며, A가 OH, NH2, COOR3', NHCO2R4, NHCONHR4,
CONHR4, OCONHR4, NHCONHCOOR4, NHCSNHCOR4,(여기서, m은 1
또는 2이다) 및로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R3'가 C1-4알킬 또는 수소이며, R4가 페닐, 벤질, 3급 부틸, 피리딜, 5-브로모피리딜, 에틸, 사이클로헥실, 아다만티딜, 페닐비닐, 1,5-디메틸-3-피라질, 2-메틸-4-티아졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 티아졸릴 또는 6-클로로-3-피리다지닐인 일반식(1)의 화합물이 더욱 바람직하다.
바람직하게는 R3'는 메틸 그룹이다.
본 발명은 또한
일반식(II)의 화합물을 산의 존재하에 3급 부틸화제와 반응시키고, 생성된 13-이성체를 14-이성체로부터 분리시키며, 환원제를 사용하여 2-S-R 그룹을 제거하고, (i) 생성된 8-카복실레이트를 가수분해하고, 생성된 8-카복실산을 활성화시키거나 활성화시키지 않은 채로 일반식 R4-NH2의 아민(여기서, R4는 위에서 정의한 바와 같다)과 축합시키거나; (ii) 생성된 8-카복실레이트를 환원시키고, 생성된 8-하이드록시메틸 유도체를 일반식 R4-N=C=O의 화합물 또는 P-니트로페닐클로로카보네이트와 반응시킨 후, 일반식 R4-NH2의 화합물(여기서, R4는 위에서 정의한 바와 같다)과 반응시키거나; (iii) 생성된 8-카복실레이트를 환원시키고, 생성된 8-하이드록시메틸 유도체를 트리페닐포스핀, 디에틸-아조디카복실레이트 및 프탈이미드와 반응시킨 후, 생성된 화합물을 가수분해시키는 단계(a),
단계(a)의 (iii)에서 수득한 일반식(III)의 화합물을 (i) 일반식 R4-COOH(IV)의 화합물(여기서, R4는 위에서 정의한 바와 같다) 또는 이의 반응성 작용성 유도체와 반응시키거나; (ii) 일반식 R4-N=C=X (V)의 화합물(여기서, R4및 X는 위에서 정의한 바와 같다)과 반응시키거나 (ii') p-니트로페닐 클로로카보네이트와 반응시키고, 생성된 화합물을 일반식 R4-NH2의 화합물(여기서, R4는 위에서 정의한 바와 같다)과 반응시키거나; (iii) 일반식 Hal-(CH2)m-COO-C1-2알킬 (VI)의 화합물(여기서, m은 1 또는 2이고, Hal은 할로겐이다)과 반응시키고, 수득된 화합물을 일반식 R5-N=C=X의 화합물(여기서, R5및 X는 제1항 또는 제2항에서 정의한 바와 같다)로 폐환시키거나; (iv) 일반식 R4OCOY (VII)의 화합물(여기서, R4는 위에서 정의한 바와 같고, Y는 염소 또는 p-니트로페닐 그룹이다)과 반응시키거나; (v) 일반식R4-CON=C=X (VIII)의 화합물(여기서, R4및 X는 위에서 정의한 바와 같다)과 반응시키는 단계(b),
경우에 따라, 생성된 일반식(I)의 화합물을 일반식(I)의 다른 화합물로 전환시키고/시키거나, 경우에 따라, 일반식(I)의 유리 화합물을 이의 산 부가염으로 전환시키는 단계(c) 및
수득된 일반식(I)의 화합물을 그 자체로서 또는 이의 산 부가염으로서 회수하는 단계(d)를 포함하여, 일반식(I)의 화합물 및 이의 산 부가염을 제조하는 방법을 제공한다.
위의 일반식(II) 및 일반식(III)에서,
n 및 R1내지 R3은 위에서 정의한 바와 같고,
R은 C1-4알킬 또는 페닐이다.
단계(a)에서 사용된 3급 부틸화제는, 예를 들면, 이소부텐 또는 3급-부틸 아세테이트일 수 있다. 이 단계에 적합한 산은 트리플루오로아세트산이다. 단계(a)에 적합한 환원제는 라니 니켈이다.
단계(a)의 (i)에서 제조된 8-카복실산을 활성화시킬 경우, 이것은 혼합 무수물, 아실아지드 또는 N,N'-치환된 이소우레아와 같은 화합물과 반응시킴으로써 적합하게 활성화된다.
R2가 수소인 일반식(I)의 화합물을 염소화하거나 브롬화시켜서 R2가 염소 또는 브롬인 상응하는 일반식(I)의 화합물을 제조할 수 있다.
R1이 수소인 일반식(I)의 화합물을 N-알킬화시켜 R1이 C1-4알킬인 상응하는 일반식(I)의 화합물을 제조할 수 있다.
A 치환체의 치환체 X가 황을 나타내는 일반식(I)의 화합물은 은염으로 처리함으로써 X가 산소인 상응하는 일반식(I)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
공정 단계(b)는 표준 방법에 따라서 수행할 수 있다. 일반식(IV)의 화합물의 적합한 반응성 작용성 유도체는 상응하는 아실 할라이드, 이미다졸리드, 아실아지드를 포함한다. 아실 할라이드와의 반응은 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 유기 염기 존재하에서 적합하게 수행한다. 일반식(IV)의 화합물과 N,N-카보닐디이미다졸을 반응시켜 수득한 이미다졸리드와의 반응은 적합하게는 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 용매 속에서 수행한다. 일반식(IV)의 화합물과 디페닐포스포로일아지드(DPPA)를 반응시켜 수득한 아실아지드와의 반응은 트리에틸아민과 같은 유기염기의 존재하에 0℃에서 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 용매 속에서 적합하게 수행한다.
예를 들면, 일반식(IV)의 화합물로부터 출발하여 공지된 반응으로 수득 가능한 일반식(V) 또는 (VIII)의 화합물과의 반응은 적합하게는 테트라하이드로푸란 또는 디옥산과 같은 불활성 용매 속에서 65 내지 100℃ 범위의 온도에서 수행한다.
p-니트로페닐클로로카보네이트와의 반응은 테트라하이드로푸란 또는 메틸렌클로라이드와 같은 불활성 용매 속에서 0 내지 30℃의 온도에서 트리에틸아민 또는 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에 수행할 수 있다.
(ii') 단계에서 일반식 R4-NH2의 화합물과의 반응 또는 일반식(VI)의 화합물과의 반응은 적합하게는 디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 용매 속에서 30 내지 100℃의 온도에서 수행한다.
(iii) 단계에서 폐환 반응은 바람직하게는 디옥산 또는 톨루엔과 같은 용매속에서 가열하거나, 진공하에 용융시킴으로써 수행한다.
화학식(VII)의 화합물과의 반응은 피리딘 또는 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 용매 속에서 실온에서 트리에틸아민과 같은 유기 염기의 존재하에 수행한다.
R2가 수소인 일반식(I)의 화합물의 염소화 또는 브롬화는 N-Cl 또는 N-Br 석신이미드 또는 설푸릴 클로라이드와 같은 표준 염소화제 또는 브롬화제를 사용하는, 공지된 방법에 따라서 수행할 수 있다. 이 반응은 편리하게는 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 또는 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 용매 속에서 수행한다.
R1이 수소인 일반식(I)의 화합물의 N-알킬화는 인돌의 N-알킬화에 대해 공지된 방법, 예를 들면 일반식 R1-Z(IX)의 화합물(여기서, R1은 C1-4알킬이고, Z는 염소, 브롬, 요오드와 같은 이탈 그룹이다)을 사용함으로써 수행할 수 있다. 이 반응은 편리하게는 디메틸설폭사이드와 같은 불활성 용매 속에서 수산화칼륨 또는 수산화나트륨과 같은 강염기의 존재하에서 수행한다.
황에서 산소로의 치환체 X의 전환은 에탄올 또는 수중 메탄설폰산 용액과 같은 적합한 용매 속에서 수행할 수 있으며, 사용되는 은염은 질산은 또는 황산은이다.
일반식(II), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX)의 출발 화합물 및 일반 식 R4NH2의 아민은 공지된 화합물이거나 공지된 화합물로부터 출발하여 익히 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 우수한 약제학적 특성을 나타낸다. 결합 검정은 일반식(I)의 화합물이 중추권에서 효능 또는 길항 활성을 갖는 5-HT1A수용체 부위에 대한 고도의 선택적인 친화도를 가짐을 나타낸다. 본 발명의 화합물은 불안증, 우울증, 정신분열증 및 진통의 처치(참조: Pharmacology and Toxicology 1989, 64, p.3-5, Drug of the future 1988, 13(5), p 429-437, J. Neural Transm. 1988, 74, p.195-198), 스트레스의 치료[참조: Neuropharmac, 1989, 25, (5), p 471-476], 벤조디아제핀, 코카인, 알콜 및 니코틴의 억제에 기인한 약물 금단증(금단 증상)의완화 또는 음식 섭취 및 성행위의 조절(참조: J. Receptor Research, 1988, 8, p.59-81), 및 대뇌 허혈을 수반하는 신경 손상의 완화에 있어 신경보호제[참조: Stroke 1990, 21(IV) p.161; J. Cereb. Blood Flow Metabol. 1991, 11(11), p.426; Pharmacology of cerebral ischemia, 1990, Suttgart 1990, p.493-497]로서 사용될 수 있다.
하기 실험은 일반식(I)의 화합물의 결합 프로필을 설명한다.
실험 1
세로토닌 1A(5-HT1A) 수용체에 대한 친화도[3H-8-하이드록시-2-디프로필아미노테트랄린(3H-8-OH-DPAT) 결합 시험]
학술지(참조: Journal of Neurochemistry, vol 44, page 1685, 1985, Hall등이 저술)에 보고된 방법에 따라서 조악한 시냅토솜 분획의 제조 및 결합 검정을 수행한다. 랫트로부터 해부된 동결된 해마를 40용적의 빙냉 50mM 트리스-HCl 완충액(pH 7.4) 속에서 균질화시키고, 현탁액을 500 × g으로 10분 동안 0℃에서 원심분리한다. 상청액을 40,000 × g로 0℃에서 20분 동안 원심분리하고, 수득된 펠렛을 상기 완충액 40용적에 균질화시켜 37℃에서 10분 동안 배양한다. 반응이 완료된 후, 이 현탁액을 40,000 × g로 0℃에서 20분 동안 원심분리한다. 수득된 펠렛을 상기 완충액 40용적 속에 재현탁시킴으로써 2회 세척하고, 원심분리한 다음, 최종적으로 다음 검정에 사용하기 위해 1mM 염화마그네슘을 함유하는 빙냉 50mM 트리스-HCl 완충액(pH 7.4) 60용적 속에 현탁시킨다.
시냅토솜 막 용액의 분취량(900μl)에 시험 화합물 용액 50μl 또는 이의 배지 50μl 및 최종 농도 0.2nM의 연마된 8-OH-DPAT 용액 50μl를 가하고, 37℃에서 10분 동안 배양한다. 이 혼합물에 와트만RGF/B 필터(WhatmanRGF/B filter)를 통해 신속하게 진공여과시킨 빙냉의 50mM 트리스-HCI 완충액(pH 7.4) 5ml를 첨가하고, 동일한 완충액 5ml로 2회 세척한다. 필터에 잔류하는 잔사의 방사 활성을 액체 신틸레이션 계수기로 측정한다. 비특이적 결합은 10-5M 세로토닌(5-HT)의 존재하에서 측정한다. 시험 화합물의 50% 억제 농도(IC50)를 그래프에 의해 측정한다. 이 결과는 표 1에 요약한다.
실험 2
세로토닌 2(5-HT2)수용체에 대한 친화도(3H-케탄세린 결합 시험)
조악한 시냅토솜 분획의 제조 및 결합 검정은 리센(Leysen) 등의 문헌(참조: Molecular Pharmacology, vol. 21, Page 301, 1981)에 보고된 방법에 따라 수행한다. 랫트로부터 해부된 동결된 대뇌 피질을 빙냉의 0.32M 슈크로즈 용액 30용적속에서 균질화시키고, 생성된 현탁액을 1000 × g로 0℃에서 10분 동안 원심분리한다. 상청액을 40,000 × g로 0℃에서 20분 동안 원심분리하고, 수득된 펠렛을 빙냉의 50mM 트리스-HCl 완충액(pH 7.7) 30용적 속에서 균질화시킨 다음, 37℃에서 10분간 배양한다. 이 현탁액을 40,000 × g로 0℃에서 20분 동안 다시 원심분리한다. 수득된 펠렛을 상기 완충액 100용적 속에서 균질화시키고, 이를 다음 검정을 위한시냅토솜 막 용액으로써 제공한다.
시냅토솜 막 용액 분취량(900μl)에 시험 화합물 또는 이의 배지 50μl 및 최종 농도 0.2mM의3H-케탄세린 용액으로 이루어진 용액 50μl를 가하여 37℃에서 20분 동안 배양한다. 반응이 완료된 후, 이 혼합물을 와트만RGF/B 필터를 통해 신속히 진공여과한다. 필터를 상기 완충액 5ml로 3회 세척하고, 필터에 잔류하는 잔사의 방사 활성을 액체 신틸레이션 계수기로 측정한다. 10μM 미안세린(mianserin)의 존재하에서 비특이적 결합을 측정한다, 시험 화합물의 50% 억제 농도(IC50)를 그래프에 의해 측정한다. 이 결과를 표 I에 요약한다.
실험 3
도파민 2(D2) 수용체에 대한 친화도(3H-스피페론 결합 시험)
조악한 시냅토솜 분획의 제조 및 결합 검정은 아이. 크리세(I. Creese) 등의 문헌(참조: European Journal of Pharmacology, vol 46, page 377, 1977)에 보고된 방법에 따라 수행한다. 랫트로부터 해부된 동결된 선조체를 빙냉의 5OmM 트리스-HCl 완충액(pH 7.7) 100용적 속에서 균질화시키고, 생성된 현탁액을 500 × g로 0℃에서 10분 동안 원심분리한다. 상청액을 50,000 × g로 0℃에서 15분 동안 원심분리하고, 수득된 펠렛을 상기 완충액 100용적 속에서 균질화시킨 다음, 50,000 × g로 0℃에서 15분 동안 다시 원심분리한다. 수득된 펠렛을 120mM 염화칼륨, 2mM 염화칼슘, 1mM 염화마그네슘, 0.1% 아스코르브산 및 10μM 파르길린을 함유하는 50mM트리스-HCl 완충액(pH 7.1) 150용적 속에서 균질화시킨다. 생성된 현탁액을 37℃에서 10분 동안 배양하고, 이를 다음 검정을 위한 시냅토솜 막 용액으로서 제공한다.
시냅토솜 막 용액 분취량(900μ1)에 시험 화합물 용액 50μl 또는 이의 배지 50μl 및 최종 농도 0.2nM의3H-스피페론 용액 50μl를 가하고, 37℃에서 20분 동안 배양한다. 반응이 완료된 후, 이 혼합물을 와트만RGF/B 필터를 통해 신속히 진공 여과한다. 필터를 상기 완충액 5ml로 3회 세척하고, 필터에 잔류하는 잔사의 방사 활성을 액체 신틸레이션 계수기로 측정한다. 100μM (L)-설피리드의 존재하에서 비특이적 결합을 측정한다. 시험 화합물의 50% 억제 농도(IC50)를 그래프에 의해 측정한다. 이 결과를 표 I에 요약한다.
행동 약리학
일반식(1)의 화합물의 잠재적인 불안 제거 활성을 불안증의 스크리닝 모델인 스트레스-유발된 과온증에 대해 평가한다[참조: Lecci A, Borsini F, Volterra G, and Meli A. Pharmacological Validation of a novel animal model of anticipatory anxiety in mice. Psychopharmacology, 1990, 101, 255-261). 이 과정은 그룹별로 우리에 가둔 마우스를 무리로부터 분리시켰을 때 관찰되는 직장 온도 증가에 대한 길항 작용에 기초한다.
표 II에 나타낸 데이타로부터, 본 발명의 화합물이 스트레스-유발된 과온증을 길항할 수 있어서 잠재적인 불안 제거 특성을 나타냄이 명백해진다.
표 I
표 II
본 발명의 화합물의 독성은 매우 미미하므로 유용한 약물로서 안전하게 사용할 수 있다.
환자는 유효량의 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 환자에게 투여함을 포함하는 방법으로 본 발명에 따라 치료한다. 이러한 방식으로 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 체온 조절 장애 또는 기억 기능 장애, 수면 질환, 약물 중독, 고혈압, 오조, 우울증, 불안증 또는 정신병, 포만감의 억제 또는 약물 금단증, 대뇌 허혈과 같은 세로토닌 작동성 기능장애에 기인한 상태를 조절하는 데 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 혼합된 일반식(I)의 에르골린 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본원에 기재된 일반식(I)의 화합물 및 이의 염은 비경구 투여하거나 경구 투여할 수 있고, 바람직하게는 경구 투여할 수 있다. 투여 경로에 따라서, 본 발명의 조성물은 예를 들면, 정제, 환제, 캡슐제, 산제, 액제, 현탁제 등과 같은 고형, 반고형 또는 액상 용량형의 형태일 수 있다. 본 발명의 조성물은 통상적인 약제학적 담체, 부형제 등을 포함할 것이다.
본 발명의 약물의 투여량은 환자의 성별, 연령, 상태 또는 약력 뿐만 아니라 투여 경로 또는 투여 목적에 따라 가변적이다. 일반적으로, 약물은 유효 성분 약 0.1 내지 10mg/체중 kg/일, 바람직하게는 약 0.1 내지 5mg/체중 kg/일의 양이 제공되도록 단일 용량으로 투여하거나 분복량으로 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 유용한 성분을 사용하는 통상적인 방법에 따라 제조한다.
즉, 경구 투여용으로서, 본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 바람직하게는 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 만니톨, 소르비톨, 슈크로즈, 셀룰로즈), 윤활제(예: 실리카, 활석, 스테아르산, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트 및/또는 폴리에틸렌글리콜)와 함께 활성 물질을 함유하는 정제, 환제 또는 캡슐제이거나, 결합제(예: 전분, 젤라틴, 메틸-셀룰로즈, 아라비아 검, 트라가칸트, 폴리비닐피롤리돈), 붕해제(예: 전분, 알긴산, 알기네이트), 비등 혼합물, 염료, 감미제, 습윤제(예: 레시틴, 폴리소르베이트, 라우릴설페이트), 및 약제학적 제형에 사용되는 일반적으로 무독성이고 약리학적으로 불활성인 물질을 함유할 수 있다. 상기 약제학적 제제는 공지된 방식, 예를 들면, 혼합, 과립화, 정제화, 당-피복, 또는 필름-피복 공정으로 제조할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 제형은 공지된 방법으로 제조할 수 있으며, 이들은, 예를 들면, 경구 투여용의 시럽제 또는 점적제, 주사용의 멸균 액제, 또는 좌제일 수 있다. 하기 실시예에서 본 발명을 설명한다.
실시예 1
2-티오메틸-6-메틸-8β-메톡시카보닐 (13,14)-3급 부틸-에르골린(I, R1=H, R2=SCH3, R3=CH3, A=COCH3, n=0)
트리플루오로아세트산 230ml 중의 2-티오메틸-6-메틸-8β-메톡시카보닐 에르골린 23g의 용액에 3급 부틸 아세테이트 24.5ml를 적가한다. 수득된 용액을 40℃에서 5시간 동안 가열한다. 용매를 증발시켜 제거하고, 짙은 색의 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 0.1N 수산화암모늄으로 분배한다. 유기상을 염수로 세척하여 건조시킨다(Na2SO4). 용매를 제거하고, 발포 잔사를 소량의 메탄올에 용해시킨다. 냉각시켜 13-유도체 13.7g을 결정화한다. 융점: 259 내지 261℃. 모액을 크로마토그래피하여 상응하는 14-유도체를 4.2g 수득한다. 융점: 280 내지 283℃.
실시예 2
6-메틸-8β-메톡시카보닐-13-3급 부틸-에르골린(I, R1=R2=H, R3=CH3, A=CO2CH3, n=0)
메탄올 300ml 중의 2-티오메틸-6-메틸-8β-메톡시카보닐-13-3급 부틸-에르골린 5.75g의 환류 용액에 질소하에 라니 니켈 10g을 분배하여 가한다. 10분 동안 환류시킨 후, 비등 혼합물을 여과하고, 라니 니켈을 메탄올로 완전히 세척한다. 용매를 제거하고, 잔사를 에틸아세테이트로부터 결정화하여 표제 화합물을 4.3g 수득한다. 융점: 175 내지 177℃.
실시예 3
6-메틸-8β-하이드록시카보닐-13-3급 부틸-에르골린(I, R1=R2=H, R3=CH3, A=OH, n=1)
메탄을 50ml 중의 수소화붕소나트륨 4.5g의 용액에 메탄올 30ml 중의 6-메틸-8β-메톡시-카보닐-13-3급 부틸-에르골린 4.5g의 용액을 적가한다. 수득된 교반된 현탁액을 50℃에서 1시간 동안 가열한다. 수득된 혼탁한 용액을 물 200ml로 희석시키고, 클로로포름으로 추출한다. 유기상을 염수로 세척하여 건조시킨다. 용매를 증발시키고 에탄올로부터 결정화하여 융점이 240 내지 243℃인 표제 화합물을 3.3g 수득한다.
실시예 4
6-메틸-8β-아미노메틸-13-3급 부틸-에르골린(I, R1=R2=H, R3=CH3, A=NH2, n=1)
테트라하이드로푸란 30ml 중의 6-메틸-8β-하이드록시메틸-13-3급 부틸에르골린 3g, 트리페닐포스핀 3g 및 프탈이미드 2g의 교반된 현탁액에 테트라하이드로푸란 20ml 중의 디에틸아조디카복실레이트 2.35g의 용액을 적가한다.
2시간 동안 교반한 후, 수득된 오렌지색 용액을 0.1N 메탄설폰산 200ml로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 수성상을 수산화암모늄으로 염기성화하고, 에틸아세테이트로 추출한다. 염수로 세척 및 건조시킨 후, 용액을 진공하에 농축시켜 융점이 132 내지 137℃인 6-메틸-8β-프탈이미도 메틸-13-3급 부틸에르골린을 4g 수득한다. 에탄올 100ml 중의 프탈이미도 유도체를 함유하는 용액에 98% 하이드라진 수화물을 10ml 가한다. 3시간 동안 교반한 후, 현탁액을 여과하여 제거하고, 용매를 증발시킨 다음, 여액을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 용액을 0.1N 수산화나트륨으로 완전히 세척한다. 유기상을 염수로 세척하여 건조시킨다. 용액을 농축시켜 융점이 231 내지 233℃인 표제 화합물을 2.4g수득한다.
실시예 5
6-메틸-8β-벤조일아미노메틸-13-3급 부틸-에르골린(I, R1=R2=H, R3=CH3,A=NHCOPh n=1)
피리딘 50ml 중의 6-메틸-8β-아미노메틸-13-3급 부틸-에르골린 2g의 용액에 벤조일 클로라이드를 0.95g 가한다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 수득된 용액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 0.1N 수산화나트륨 용액으로 세척한 다음, 염수로 세척한다. 건조시킨 후, 용매를 제거하고, 잔사를 목탄 첨가된 메탄올에 용해시킨 다음, 아세톤으로부터 2회 결정화시켜 융점이 190 내지 193℃인 표제 화합물을 2.4g 수득한다.
실시예 6
6-메틸-8β-페닐아세틸아미노메틸-13-3급 부틸-에르골린(I, R1=R2=H, R3=CH3, A=NHCOCH2Ph, n=1)
벤조일 클로라이드 대신에 페닐아세틸클로라이드를 사용하는 것 외에는, 실시예 5에서와 같이 수행하여 융점이 165 내지 167℃인 표제 화합물을 74%의 수율로 수득한다.
실시예 7
6-메틸-8β-피발로일아미노메틸-13-3급 부틸-에르골린(I, R1=R2=H, R3=CH3, A=NHCO+, n=1)
벤조일 클로라이드 대신에 피발로일클로라이드를 사용하는 것 외에는, 실시예 5에서와 같이 수행하여 융점이 235 내지 238℃인 표제 화합물을 60%의 수율로 수득한다.
실시예 8
6-메틸-8β-이소니코티노일아미노메틸-13-3급 부틸-에르골린(I, R1=R2=H, R3=CH3, A=NHCOC5H4N, n=1)
벤조일 클로라이드 대신에 이소니코티노일 클로라이드 하이드로클로라이드를 사용하는 것 외에는, 실시예 5에서와 같이 수행하여 융점이 241 내지 243℃인 표제화합물을 45%의 수율로 수득한다.
실시예 9
6-메틸-8β-(5-브로모-니코티노일)아미노메틸-13-3급 부틸-에르골린(I, R1=R2=H, R3=CH3, A=NHCOC5H3NBr, n=1)
벤조일 클로라이드 대신에 5-브로모-니코티노일 클로라이드 하이드로클로라이드를 사용하는 것 외에는, 실시예 5에서와 같이 수행하여 융점이 285 내지 287℃인 표제 화합물을 75%의 수율로 수득한다.
실시예 10
6-메틸-8β-벤질옥시카보닐아미노메틸-13-3급 부틸-에르골린(I, R1=R2=H, R3=CH3, A=NHCOOPh, n=1)
벤조일 클로라이드 대신에 벤질옥시카보닐 클로라이드를 사용하는 것 외에는, 실시예 5에서와 같이 수행하여 융점이 139 내지 142℃인 표제 화합물을 55%의 수율로 수득한다.
실시예 11
6-메틸-8β-에톡시카보닐아미노메틸-13-3급 부틸-에르골린(I, R1=R2=H, R3=CH3, A=NHCO2C2H5, n=1)
벤조일 클로라이드 대신에 에톡시카보닐 클로라이드를 사용하는 것 외에는, 실시예 5에서와 같이 수행하여 융점이 235 내지 237℃인 표제 화합물을 80%의 수율로 수득한다.
실시예 12
6-메틸-8β-페닐아미노카보닐아미노메틸-13-3급 부틸-에르골린(I, R1=R2=H, R3=CH3, A=NHCONHPh, n=1)
디옥산 50ml 중의 6-메틸-8β-아미노메틸-13-3급 부틸-에르골린 3.2g의 용액에 페닐 이소시아네이트를 1.5g 가한다. 수득된 용액을 1시간 동안 환류시킨다. 용매를 제거하고, 잔사를 클로로포름으로 용출시키면서 실리카 겔 패드로 크로마토그래피한다. 용매를 증발시키고 에탄올로부터 결정화한 후, 융점이 238 내지 240℃인 표제 화합물을 70%의 수율로 수득한다.
실시예 13
6-메틸-8β-사이클로헥실카보닐아미노메틸-13-3급 부틸-에르골린(I, R1=R2=H, R3=CH3, A=NHCOC6H11, n=1)
테르라하이드로푸란 30ml 중의 사이클로헥산카복실산 1.92g의 용액에 카보닐디이미다졸을 1.7g 가한다. 수득된 용액을 50℃에서 10분 동안 가열한다. 수득된 투명한 용액에 6-메틸-8β-아미노메틸-13-3급 부틸-에르골린 3.1g을 가하고, 3시간 동안 계속 가열한다. 용매를 증발시켜 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척한다. 염수로 세척 및 건조시킨 후, 수득된 용액을 농축시켜 융점이 151 내지 154℃인 표제 화합물을 3.8g 수득한다.
실시예 14
6-메틸-8β-(1-아다만틸)카보닐아미노메틸-13-3급 부틸-에르골린(I, R1=R2=H, R3=CH3, A=NHCOAd, n=1)
사이클로헥산-카복실산 대신에 아다만탄-1-카복실산을 사용하는 것 외에는 실시예 13에서와 같이 수행하여 융점이 240 내지 243℃인 표제 화합물을 60%의 수율로 수득한다.
실시예 15
6-메틸-8β-(3-페닐)아크릴로일아미노메틸-13-3급 부틸-에르골린(I, R1=R2=H, R3=CH3, A=NHCOC2H2Ph, n=1)
사이클로헥산 카복실산 대신에 3-(페닐)아크릴산을 사용하는 것 외에는 실시예 13에서와 같이 수행하여 융점이 190 내지 191℃인 표제 화합물을 35%의 수율로 수득한다.
실시예 16
6-메틸-8β-(1,5-디메틸-3-피라졸릴)아미노메틸-13-3급 부틸-에르골린(I,R1=R2=H, R3=CH3, A=NHCOC3HN2(CH3)2, n=1)
0℃의 디메틸포름아미드 20ml 중의 1,5-디메틸피라졸-3-카복실산 2.2g 및 트리에틸아민 1.5ml의 용액에 에틸 클로로카보네이트 1.1g을 적가한다. 5분 동안 교반한 후, 디메틸포름아미드 20ml 중의 6-메틸-8β-아미노메틸-13-3급 부틸-에르골린 3.1g의 용액을 적가하고, 수득된 용액을 실온에서 밤새 교반한다.
용매를 제거한 후, 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 용액을 0.1N 수산화나트륨 용액으로 세척한다. 염수로 세척 및 건조시킨 후, 용매를 제거하고, 잔사를 아세톤으로부터 2회 결정화하여 융점이 262 내지 265℃인 표제 화합물을 2.7g 수득한다.
실시예 17
6-메틸-8β-(2-메틸-4-티아졸릴)아미노메틸-13-3급 부틸-에르골린(I, R1=R2=H, R3=CH3, A=NHCOC3H2NS(CH3), n=1)
1,5-디메틸피라졸-3-카복실산 대신에 2-메틸-4-티아졸-카복실산을 사용하는것 외에는 실시예 16에서와 같이 수행하여 융점이 265 내지 268℃인 표제 화합물을 45%의 수율로 수득한다.
실시예 18
6-메틸-8β-벤조일아미노메틸-13-3급 부틸-에르골린(I, R1=R2=H, R3=CH3, A=NHCOPh, n=2)
2-티오메틸-6-메틸-8β-메톡시카보닐-에르골린 대신에 2-티오메틸-6-메틸-8β-메톡시카보닐메틸-에르골린으로부터 출발하는 것 외에는, 실시예 1 내지 실시예 5에서와 같이 수행하여 융점이 187 내지 189℃인 표제 화합물을 55%의 수율로 수득한다.
실시예 19
2-브로모-6-메틸-8β-벤조일아미노메틸-13-3급 부틸-에르골린(I, R1=H, R2=Br, R3=CH3, A=NHCOPh, n=1)
디옥산 75ml 중의 6-메틸-8β-벤조일아미노메틸-13-3급 부틸-에르골린 2g의 용액에 N-브로모-석신이미드 0.9g을 분배하여 가한다. 40℃에서 2시간 동안 교반한 후, 용매를 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트로 용출하면서 실리카 겔에서 크로마토그래피한다.
이소프로판올로부터 결정화시킨 후, 융점이 151 내지 155℃인 표제 화합물을 1.3g 수득한다.
실시예 20
6-메틸-8β-아미노메틸-14-3급 부틸-에르골린(I, R1=R2=H, R3=CH3, A=NH2, n=1, 14 이성체)
2-티오메틸-6-메틸-8β-메톡시카보닐-14-3급 부틸-에르골린으로부터 출발하는 것 외에는, 실시예 2 내지 실시예 4에서와 같이 수행하여 융점이 215 내지 217℃인 표제 화합물을 수득한다.
실시예 21
6-메틸-8β-벤조일아미노메틸-14-3급 부틸-에르골린(I, R1=R2=H, R3=CH3, A=NHCOPh, n=1, 14 이성체)
6-메틸-8β-아미노메틸-14-t-부틸 에르골린을 사용하는 것 외에는, 실시예 5에서와 같이 수행하여 융점이 173 내지 175℃인 표제 화합물을 80%의 수율로 수득한다.
실시예 22
6-메틸-8β-카복시-13-3급 부틸-에르골린(I, R1=R2=H, R3=CH3, A=CO2H, n=0)
메탄올 50ml 중의 6-메틸-8β-메톡시카보닐-13-3급 부틸-에르골린 6.2g의 교반된 용액에 1M의 NaOH를 20ml 적가한다.
실온에서 2시간 동안 유지시킨 후, 용매를 제거하고, 잔사를 H2O 100ml로 희석시킨 다음, 1M HCl 20ml로 처리한다. 수득된 침전물을 여과하여 제거하고, 물로 세척한 다음, 비등 메탄올로부터 결정화하여 융점이 237 내지 239℃인 표제 화합물을 5.1g 수득한다.
실시예 23
6-메틸-8β-(2-피라지닐)아미노카보닐-13-3급 부틸-에르골린(I, R1=R2=H, R3=CH3, A=CONHC4H3N2, n=0)
디메틸포름아미드 50ml 중의 6-메틸-8β-카복시-13-3급 부틸-에르골린 4g 및 N-하이드록시벤조트리아졸 1.7g의 용액에 디사이클로헥실카보디이미드를 2.5g 가하고, 수득된 용액을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온으로 승온시키고, 2-아미노피라진 1.2g으로 처리한다. 수득된 혼탁한 용액을 80℃에서 5시간 동안 가열한후, 용매를 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척한다. 염수로 세척 및 건조시킨 후, 용매를 제거하고, 조악한 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 용출시켜 실리카 겔에서 크로마토그래피한다. 아세톤으로부터 결정화시켜 융점이 271 내지 273℃인 표제 화합물을 3.7g 수득한다.
실시예 24
6-메틸-8β-(2,6-디메틸-4피리미디닐)아미노카보닐-14-3급 부틸-에르골린(I, R1=R2=H, R3=CH3, A=CONHC4N2(CH3)2, n=0, 이성체 14)
6-메틸-8β-메톡시카보닐-13-3급 부틸-에르골린 대신에 6-메틸-8β-메톡시카보닐-14-3급 부틸 에르골린을 사용하고 2-아미노피라진 대신에 2,6-디메틸-4-아미노-피리미딘을 사용하는 것 외에는, 실시예 22 및 실시예 23에서와 같이 수행하여 융점이 284 내지 287℃인 표제 화합물을 45%의 수율로 수득한다.
실시예 25
6-메틸-8β-(2-티아졸리디닐)아미노카보닐-13-3급 부틸-에르골린(I, R1=R2=H, R3=CH3, A=CONHC3H2NS, n=0)
2-아미노피라진 대신에 2-아미노-티아졸을 사용하는 것 외에는, 실시예 23에서와 같이 수행하여 융점이 230 내지 234℃인 표제 화합물을 70%의 수율로 수득한다.
실시예 26
6-메틸-8β-(6-클로로-3-피리다지닐)아미노카보닐-13-3급 부틸-에르골린(I, R1=R2=H, R3=CH3, A=CONHC4H2N2Cl, n=0)
2-아미노-피라진 대신에 6-클로로-3-아미노-피리다진을 사용하는 것 외에는 실시예 23에서와 같이 수행하여 융점이 257 내지 259℃인 표제 화합물을 35%의 수율로 수득한다.
실시예 27
6-메틸-8β-[(1H,3H)-2,4-디옥소-디하이드로-1-피리미디닐메틸]-13-3급 부틸-에르골린(I, R1=R2=H, R3=CH3, A=C4H5N2O2, n=1)
메탄올 100ml 중의 6-메틸-8β-아미노메틸-13-3급 부틸-에르골린 5.1g과 메틸 아크릴레이트 1.8ml과의 혼합물을 4시간 동안 환류시킨다. 용매를 증발시켜 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 153 내지 157℃에서 용융하는 6-메틸-8β-N-(2-메톡시카보닐에틸)아미노메틸-13-3급 부틸-에르골린(I, Rl=R2=H, R3=CH3, A=NHC2H4CO2CH3, n=1)을 6g 수득한다.
물 30ml 중의 시안화칼륨 2.9g의 용액에 물 120ml 및 1N HCl 35ml 중의 6-메틸-8β-N-(2-메톡시카보닐에틸)아미노메틸-13-3급 부틸-에르골린 6g의 용액을 적가한다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열하고, 실온에서 밤새 정치시킨다. 고체를 분리시키고, 물로 세척한 다음, 에탄올로부터 결정화하여 융점이 297 내지 302℃인 표제 화합물을 4.3g 수득한다.
실시예 28
6-메틸-8β-(2-티아졸리디닐)아미노카보닐-14-3급 부틸-에르골린(I, R1=R2=H, R3=CH3, A=CONHC3H2NS, n=0)
6-메틸-8β-카복시-13-3급 부틸-에르골린 대신에 6-메틸-8β-카복시-14-3급 부틸-에르골린을 사용하는 것 외에는 실시예 25에서와 같이 수행하여 융점이 243 내지 247℃인 표제 화합물을 60%의 수율로 수득한다.
실시예 29
N-[6-메틸에르골린-14-3급 부틸-8β-일)메틸]-N'-아세틸-티오우레아(I, R1=R2=H, R3=CH3, A=NH-CS-NHCOCH3, n=1)
테트라하이드로푸란 30ml 중의 6-메틸-8β-아미노메틸-14-3급 부틸-에르골린 3.2g의 용액에 새로이 제조한 아세틸 이소티오시아네이트를 1.5g 가한다.
3시간 동안 교반한 후, 수족된 황색 용액을 증발시켜 건조시키고, 잔사를 디클로로메탄으로 용출시켜 실리카 겔의 작은 패드에서 여과한다. 아세톤으로부터 결정화한 후, 융점이 220 내지 223℃인 표제 화합물을 40%의 수율로 수득한다.
실시예 30
N-[6-메틸에르골린-14-3급 부틸-8β-일)메틸]-N'-벤조일-티오우레아(I, R1=R2=H, R3=CH3, A=NHCS-NHCOC6H5, n=1)
아세틸이소티오시아네이트 대신에 벤조일이소티오시아네이트를 사용하는 것외에는 실시예 29에서와 같이 수행하여 융점이 287 내지 289℃인 표제 화합물을75%의 수율로 수득한다.
실시예 31
N-[6-메틸에르골린-14-3급 부틸-8β-일)메틸]-N'-벤조일-우레아(I, R1=R2=H, R3=CH3, A=NHCONHCOC6H5, n=1)
에탄올 50ml 중의 N-[(6-메틸에르골린-14-3급 부틸-8β-일)메틸]-N'-벤조일-티오우레아 4.4g의 용액에 물 20ml 중의 질산은 3.5g의 용액을 적가한다. 수득된 흑색 용액을 10분 동안 환류시키고, 셀라이트 패드에서 여과한다.
용매를 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 다음, 용매를 증발시키고, 조생성물을 아세톤으로부터 2회 결정화시켜 융점이 293 내지 297℃인 표제 화합물을 2.8g수득한다.
실시예 32
6-메틸-8β-벤조일아미노-13-부틸-에르골린(I, R1=R2=H, R3=CH3, A=NHCOPh, n=0)
6-메틸-8β-아미노메틸-13-3급 부틸-에르골린 대신에 6-메틸-8β-아미노-13-3급 부틸-에르골린을 사용하는 것 외에는 실시예 5에서와 같이 수행하여 융점이 143 내지 145℃인 표제 화합물을 60%의 수율로 수득한다.
실시예 33
6-메틸-8β-(2-푸릴)아크릴로일아미노메틸-13-3급 부틸-에르골린(I,R1=R2=H, R3=CH3, A=NHCOC2H2C4H3O, n=1)
사이클로헥산카복실산 대신에 3-(2-푸릴)아크릴산(E)을 사용하는 것 외에는 실시예 13에서와 같이 수행하여 융점이 173 내지 178℃인 표제 화합물을 25%의 수율로 수득한다.
실시예 34
6-메틸-8β-(3,4-디메톡시벤조일)아미노메틸-13-3급 부틸-에르골린(I, R1=R2=H, R3=CH3, A=NHCOC8H9O2, n=1)
벤조일클로라이드 대신에 3,5-디메톡시벤조일클로라이드를 사용하는 것 외에는 실시예 5에서와 같이 수행하여 융점이 153 내지 157℃인 표제 화합물을 75%의 수율로 수득한다.
실시예 35
6-메틸-8β-(1-페닐-2-피롤릴)아미노메틸-13-3급 부틸-에르골린(I, R1=R2=H, R3=CH3, A=NHCOC4H3NC6H5, n=1)
1,5-디메틸피라졸-3-카복실산 대신에 1-페닐피롤-2-카복실산을 사용하는 것외에는 실시예 16에서와 같이 수행하여 융점이 135 내지 137℃인 표제 화합물을 35%의 수율로 수득한다.
실시예 36
정제 제제:
실시예 5의 화합물(FCE 23892) 5mg
- 락토즈 200mg
- 옥수수 전분 50mg
마그네슘 스테아레이트 5mg
제조방법:
FCE 23892 락토즈와 옥수수 전분을 혼합하고, 물로 균일하게 습윤시킨다. 습윤된 덩어리를 스크리닝(screening)한 후, 트레이 건조기(tray drier)로 건조시키고, 혼합물을 다시 스크린에 통과시킨 다음, 마그네슘 스테아레이트를 첨가한다. 수득된 혼합물을 각각의 중량이 260mg인 정제로 압착시킨다.
실시예 37
캡슐제 제제:
- 실시예 9의 화합물(FCE 27823) 5mg
- 락토즈 200mg
- 마그네슘 스테아레이트 5mg
제조방법:
FCE 27823을 보조제들과 함께 혼합하고, 수득된 혼합물을 스크린에 통과시킨 다음, 적합한 장치로 균일하게 혼합한다. 수득된 혼합물을 경질의 젤라틴 캡슐 속에 충전시킨다(캡슐당 210mg).

Claims (8)

  1. 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 혀용되는 이의 염.
    위의 일반식(I)에서,
    A는 OH, NH2, COOR3', OCONHR4, CONHR4, NHCOR4, NHCO2R4, NHC(X)NHR4,
    Rl은 수소 또는 C1-4직쇄 또는 측쇄 알킬이며,
    R2는 수소, 염소, 브롬 또는 S-C1-4알킬 그룹이며,
    R3및 R3'는 독립적으로 C1-5알킬 또는 수소이고,
    n은 0, 1 또는 2이며,
    m은 1 또는 2이고,
    R4는 수소; C1-7알킬; C3-7사이클로알킬; 아다만티딜[트리사이클로 3.3.1,1.3,7)데칸-1-일]; C1-5알킬페닐, C2알케닐페닐; C2알키닐페닐; 치환되지 않거나 C1-4알킬, C1-3알콕시, 메틸렌디옥시, 시아노, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 니트로 및 아세틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환된 페닐, 또는 C1-4알킬, 위에서 페닐에 대해 정의한 바와 같이 치환되거나 치환되지 알은 페닐, C1-3알콕시 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은 피리딜, 피라졸릴, 티아졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다 지닐, 푸릴 또는 피롤릴이며,
    R5는 수소, C1-4알킬 또는 페닐 그룹이고,
    X는 NH, 0 또는 S이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 수소 또는 메틸 그룹이고, R2가 수소, 브롬 또는 S-C1-4알킬 그룹이며, R3이 메틸이고, n이 0, 1 또는 2이며, A가 OH, NH2, COOR3',
    NHCO2R4, NHCONHR4, CONHR4, OCONHR4, NHCONHCOR4, NHCSNHCOR4,
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, m이 1 또는 2이며, R3'가 C1-4알킬 또는 수소이며, R4가 패닐, 벤질, 3급 부틸, 피리딜, 5-브로모피리딜, 에틸, 사이클로헥실, 아다만티딜, 페닐비닐, 1,5-디메틸-3-피라질, 2-메틸-4-티아졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 티아졸릴 또는 6-클로로-3-피리다지닐인 화합물.
  3. 일반식(II)의 화합물을 산의 존재하에 3급 부틸화제와 반응시키고, 생성된 13-이성체를 14-이성체로부터 분리시키며, 환원제를 사용하여 2-S-R 그룹을 제거하고, (i) 생성된 8-카복실레이트를 가수분해하고, 생성된 8-카복실산을 활성화시키거나 활성화시키지 않은 채로 일반식 R4-NH2의 아민(여기서, R4는 제1항 또는 제2항에서 정의한 바와 같다)과 축합시키거나, (ii) 생성된 8-카복실레이트를 환원시키고, 생성된 8-하이드록시메틸 유도체를 일반식 R4-N=C=0의 화합물 또는 p-니트로페닐클로로카보네이트와 반응시킨 후, 일반식 R4-NH2의 화합물(여기서, R4는 위에서 정의한 바와 같다)과 반응시키거나, (iii) 생성된 8-카복실레이트를 환원시키고, 생성된 8-하이드록시메틸 유도체를 트리페닐포스핀, 디에틸-아조디카복실레이트 및 프탈이미드와 반응시킨 후, 생성된 화합물을 가수분해시키는 단계(a) 및
    단계(a)의 (iii)에서 수득한 일반식(III)의 화합물을 (i) 일반식 R4-COOH(IV)의 화합물(여기서, R4는 위에서 정의한 바와 같다) 또는 이의 반응성 작용성 유도체와 반응시키거나; (ii) 일반식 R4-N=C=X (V)의 화합물(여기서, R4는 위에 정의한 바와 같고, X는 제1항 또는 제2항에서 정의한 바와 같다)과 반응시키거나 (ii') P-니트로페닐 클로로카보네이트와 반응시키고, 생성된 화합물을 일반식 R4-NH2의 화합물(여기서, R4는 위에서 정의한 바와 같다)과 반응시키거나; (iii) 일반식 Hal-(CH2)m-COO-C1-2알킬 (VI)의 화합물(여기서, m은 1 또는 2이고, Hal은 할로겐이다)과 반응시키고, 수득된 화합물을 일반식 R5-N=C=X의 화합물(여기서, R5및 X는 제1항 또는 제2항에서 정의한 바와 같다)로 폐환시키거나; (iv) 일반식 R4OCOY(VII)의 화합물(여기서, R4는 위에서 정의한 바와 같고, Y는 염소 또는 p-니트로페닐 그룹이다)과 반응시키거나; (v) 일반식 R4-CON=C=X (VIII)의 화합물(여기서, R4및 X는 위에서 정의한 바와 같다)과 반응시키는 단계(b)를 포함하는, 제1항 또는 제2항에 따르는 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법.
    위의 일반식 (I), (II) 및 (III)에서,
    n, A, R1내지 R3은 제1항 또는 제2항에서 정의한 바와 같고,
    R은 C1-4알킬 또는 페닐이다.
  4. 제3항에 있어서, R2가 수소인 일반식(I)의 화합물을 염소화시키거나 브롬화시켜 R2가 염소 또는 브롬인 상응하는 일반식(I)의 화합물로 전환시키는 공정을 포함하는 방법.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서, R1이 수소인 일반식(I)의 화합물을 N-알킬화시켜 R1이 C1-4알킬 그룹인 상응하는 일반식(I)의 화합물로 전환시키는 공정을 포함하는 방법.
  6. 제3항 또는 제4항에 있어서, 치환체 A 중의 X가 황인 일반식(I)의 화합물을 은임으로 처리함으로써 X가 산소인 상응하는 일반식(I)의 화합물로 전환시키는 공정을 포함하는 방법.
  7. 활성 성분으로서의 제1항 또는 제2항에 따르는 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는, 세로토닌 작동성 기능 장애에 기인하는 병리학적 증세를 치료 또는 억제하기 위한 약제학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 불안증, 스트레스 및 체온 조절 장애를 치료하기 위한 약제학적 조성물.
KR1019940702946A 1992-12-24 1993-11-26 세로토닌작동성에르골린유도체,이의제조방법및이를포함하는약제학적조성물 KR100325274B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9226967.9 1992-12-24
GB929226967A GB9226967D0 (en) 1992-12-24 1992-12-24 Serotoninergic ergoline derivatives
GB939305696A GB9305696D0 (en) 1993-03-19 1993-03-19 Scrotoninergic ergoline derivatives
GB9305696.8 1993-03-19
PCT/EP1993/003337 WO1994014806A1 (en) 1992-12-24 1993-11-26 Serotoninergic ergoline derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR950700293A KR950700293A (ko) 1995-01-16
KR100325274B1 true KR100325274B1 (ko) 2002-08-14

Family

ID=26302231

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019940702946A KR100325274B1 (ko) 1992-12-24 1993-11-26 세로토닌작동성에르골린유도체,이의제조방법및이를포함하는약제학적조성물

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5430031A (ko)
EP (1) EP0628042B1 (ko)
JP (1) JP3337688B2 (ko)
KR (1) KR100325274B1 (ko)
CN (1) CN1043230C (ko)
AT (1) ATE204278T1 (ko)
AU (1) AU669597B2 (ko)
CA (1) CA2125288C (ko)
DE (1) DE69330601T2 (ko)
DK (1) DK0628042T3 (ko)
ES (1) ES2162856T3 (ko)
FI (1) FI943839A0 (ko)
HU (1) HU220391B (ko)
IL (1) IL108085A (ko)
MX (1) MX9400165A (ko)
NZ (1) NZ258559A (ko)
PL (1) PL304893A1 (ko)
PT (1) PT628042E (ko)
RU (1) RU2131427C1 (ko)
TW (1) TW252979B (ko)
UA (1) UA41880C2 (ko)
WO (1) WO1994014806A1 (ko)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9407637D0 (en) 1994-04-18 1994-06-08 Erba Carlo Spa Serotoninergic abeo-ergoline derivatives
EP1685838A1 (en) * 2000-08-16 2006-08-02 Pharmacia & Upjohn Company LLC Compounds for the treatment of addictive disorders
NZ524741A (en) * 2000-08-16 2005-01-28 Upjohn Co Heterocyclic amines, phenylazacycloalkanes, cabergoline and aromatic bicyclic amines for the treatment of alcohol, nicotine and drug addiction
KR100743212B1 (ko) 2001-06-08 2007-07-26 소시에떼 더 콘세이유 더 레세르세 에 다플리까띠옹 시엔띠피끄, 에스.아.에스. 소마토스타틴-도파민 키메라 유사체
SI21351A (sl) * 2002-12-17 2004-06-30 LEK farmacevtska dru�ba d.d. Zdravljenje odvisnosti od psihostimulansov
TWI523863B (zh) 2012-11-01 2016-03-01 艾普森藥品公司 體抑素－多巴胺嵌合體類似物
US9777039B2 (en) 2012-11-01 2017-10-03 Ipsen Pharma S.A.S. Somatostatin analogs and dimers thereof
CN106866656A (zh) * 2017-02-28 2017-06-20 西南交通大学 一类麦角碱衍生物及其在预防和治疗精神疾病的用途
GB2571696B (en) 2017-10-09 2020-05-27 Compass Pathways Ltd Large scale method for the preparation of Psilocybin and formulations of Psilocybin so produced
WO2020212948A1 (en) 2019-04-17 2020-10-22 Compass Pathfinder Limited Methods of treating neurocognitive disorders, chronic pain and reducing inflammation

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2802023A1 (de) * 1977-01-28 1978-08-03 Sandoz Ag Neue ergotderivate, ihre herstellung und verwendung
US4382940A (en) * 1979-12-06 1983-05-10 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Ercoline derivatives and therapeutic compositions having CNS affecting activity
GB8714767D0 (en) * 1987-06-24 1987-07-29 Erba Farmitalia Egoline derivatives
FI76085C (fi) * 1981-07-21 1988-09-09 Erba Farmitalia Foerfarande foer framstaellning av ergolinderivat.
CH649300A5 (de) * 1981-08-07 1985-05-15 Sandoz Ag Ergopeptinderivate, ihre herstellung und verwendung.
YU254782A (en) 1981-12-18 1986-10-31 Schering Ag Process for making new ergot anilides
DE3309493A1 (de) * 1983-03-14 1984-09-20 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue ergolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie verwendung als arzneimittel
PH21123A (en) * 1983-04-28 1987-07-27 Erba Farmitalia Ergoline derivatives
DE3445784A1 (de) * 1984-12-13 1986-06-26 Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin Verfahren zur herstellung von ergolin-derivaten
GB8501078D0 (en) * 1985-01-16 1985-02-20 Erba Farmitalia Piperazin-1-yl-ergo-line derivatives
GB8515528D0 (en) * 1985-06-19 1985-07-24 Erba Farmitalia Ergoline derivatives
DE3533672A1 (de) * 1985-09-19 1987-03-26 Schering Ag Neue 12- und 13-substituierte ergolinderivate
US4939258A (en) * 1985-10-01 1990-07-03 Eli Lilly And Company Cycloalkanol esters of dihydrolysergic acid
US4968802A (en) * 1985-10-01 1990-11-06 Eli Lilly And Company Process of making alkoxy cycloalkanol esters of dihydrolysergic acid
DE3535929A1 (de) * 1985-10-04 1987-04-09 Schering Ag 1,2-disubstituierte ergolinderivate
GB8612366D0 (en) * 1986-05-21 1986-06-25 Erba Farmitalia Ergoline esters
DE3620293A1 (de) * 1986-06-16 1987-12-17 Schering Ag 1-und/oder 2-substituierte ergolinderivate
DE3623438C2 (de) * 1986-07-10 1998-04-09 Schering Ag In 2-Stellung mit radioaktivem Iod markierte Ergolinylharnstoffderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Diagnostika
GB8702364D0 (en) * 1987-02-03 1987-03-11 Erba Farmitalia Ergolinyl heterocycles
US4931447A (en) * 1987-06-15 1990-06-05 Eli Lilly And Company Cycloalkylamides of (8β)-1-alkyl-6-(substituted) ergolines
US4843703A (en) * 1987-07-07 1989-07-04 Truth Incorporated Method of assembling a window operator
DE3868866D1 (de) * 1987-11-20 1992-04-09 Erba Carlo Spa Ergolinderivate mit antiparkinsonwirkung.
DE3824659A1 (de) * 1988-07-15 1990-02-08 Schering Ag 2-, 12- oder 13-substituierte 3-(8'(alpha)-ergolinyl)-1,1-diethylharnstoffe, ihre herstellung und verwendung in arzneimitteln
GB8824744D0 (en) * 1988-10-21 1988-11-30 Erba Carlo Spa Antiemesis ergoline derivatives
US4902691A (en) * 1988-12-19 1990-02-20 Eli Lilly And Company Heteroalkylamides of (8-β)-1-alkyl-6-(substituted)ergolines useful for blocking 5HT2 receptors
DE3913756A1 (de) * 1989-04-21 1990-10-25 Schering Ag 8(beta)-substituierte ergoline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
ES2083564T3 (es) * 1990-01-25 1996-04-16 Pharmacia Spa Procedimiento para la preparacion de derivados de ergolina.

Also Published As

Publication number Publication date
DE69330601D1 (de) 2001-09-20
MX9400165A (es) 1994-07-29
NZ258559A (en) 1996-07-26
IL108085A (en) 1996-10-16
FI943839A (fi) 1994-08-19
UA41880C2 (uk) 2001-10-15
RU94040382A (ru) 1996-07-10
EP0628042A1 (en) 1994-12-14
CN1093087A (zh) 1994-10-05
ES2162856T3 (es) 2002-01-16
EP0628042B1 (en) 2001-08-16
US5430031A (en) 1995-07-04
DE69330601T2 (de) 2002-07-04
ATE204278T1 (de) 2001-09-15
JPH07504207A (ja) 1995-05-11
AU669597B2 (en) 1996-06-13
RU2131427C1 (ru) 1999-06-10
PL304893A1 (en) 1995-01-09
CA2125288C (en) 2004-11-23
PT628042E (pt) 2002-01-30
HU9401951D0 (en) 1994-09-28
CA2125288A1 (en) 1994-07-07
KR950700293A (ko) 1995-01-16
DK0628042T3 (da) 2001-11-12
FI943839A0 (fi) 1994-08-19
JP3337688B2 (ja) 2002-10-21
HUT68190A (en) 1995-05-29
WO1994014806A1 (en) 1994-07-07
IL108085A0 (en) 1994-04-12
AU5628694A (en) 1994-07-19
HU220391B (hu) 2002-01-28
CN1043230C (zh) 1999-05-05
TW252979B (ko) 1995-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2350538C (en) Pyrazolopyrimidinone derivatives for the treatment of impotence
EP0820441B1 (en) INDOLE DERIVATIVES AS cGMP-PDE INHIBITORS
CA1319684C (en) Ergolinyl compounds nitrogen-substituted in the 8- position, their preparation, and use as medicinal agents
HRP20020910A2 (en) -carboline derivatives useful as inhibitors of phosphodiesterase
RU2125569C1 (ru) Производные полизамещенных 2-амидо-4-фенилтиазолов, способ их получения, промежуточные соединения синтеза и фармацевтическая композиция на их основе
KR100325274B1 (ko) 세로토닌작동성에르골린유도체,이의제조방법및이를포함하는약제학적조성물
AU745051B2 (en) Benzothiadiazoles and derivatives
KR920007269B1 (ko) 에틸렌디아민 모노아미드 유도체의 제조방법
DE3131752A1 (de) Heterocyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
JP3010558B2 (ja) 新規の１，７‐融合１ｈ‐インドール‐２‐カルボン酸‐ｎ‐（１，４‐ベンゾジアゼピン‐３‐イル）‐アミド、その製法及びこれを含有するコレシストキニン拮抗作用薬剤
NL193541C (nl) 8 Alfa-acylaminoergolinen, werkwijzen voor de bereiding daarvan en preparaten die ze bevatten.
NO172437B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidindionforbindelser
NO971687L (no) Diazepinoindoler som forsfodiesterase IV-inhibitorer
JP2004513945A (ja) ボンベシンレセプターアンタゴニスト
PT87160B (pt) Processo para a preparacao de 3h-1,2,3-triazolo{4,5-d}pirimidinas
US3901891A (en) 13-bromolysergic acid compounds
Mantegani et al. Synthesis and antihypertensive activity of 2, 4-dioxoimidazolidin-1-yl and perhydro-2, 4-dioxopyrimidin-1-yl ergoline derivatives
US6087371A (en) Heterocyclyl-ergoline derivatives as 5-HT1A receptor ligands
JPH0778062B2 (ja) Ｄ−ノル−７−エルゴリン誘導体、その製法、薬剤組成物及び使用
JPS63222170A (ja) エルゴリニルヘテロサイクル類
JPH09508637A (ja) ５ｈｔ２ｂレセプタ拮抗薬縮合インドール
AU713460B2 (en) Indole derivatives as cGMP-PDE inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
N231 Notification of change of applicant
A201 Request for examination
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment
J201 Request for trial against refusal decision
B701 Decision to grant
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee