KR100296643B1 - 벤조퀴나졸린항엽산염과보호제의신규배합물 - Google Patents

벤조퀴나졸린항엽산염과보호제의신규배합물 Download PDF

Info

Publication number
KR100296643B1
KR100296643B1 KR1019950702595A KR19950702595A KR100296643B1 KR 100296643 B1 KR100296643 B1 KR 100296643B1 KR 1019950702595 A KR1019950702595 A KR 1019950702595A KR 19950702595 A KR19950702595 A KR 19950702595A KR 100296643 B1 KR100296643 B1 KR 100296643B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
methyl
hydrogen
alkyl
substituted
Prior art date
Application number
KR1019950702595A
Other languages
English (en)
Other versions
KR950703963A (ko
Inventor
게리케이쓰스미쓰
데이비드스탠리두치
로버트페론
아써코치
Original Assignee
엘. 디. 젠킨스
더 웰컴 파운데이션 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 엘. 디. 젠킨스, 더 웰컴 파운데이션 리미티드 filed Critical 엘. 디. 젠킨스
Publication of KR950703963A publication Critical patent/KR950703963A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100296643B1 publication Critical patent/KR100296643B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

비경쟁성 엽산 유사체의 투여와 관련된 부작용을 감소시키기 위하여, 비경쟁성 엽산 유사체, 예로서 벤조퀴나졸린 유도체가 배합된 보호제, 예로서 엽산 또는 류코보린같은 엽산염 유도체의 용도 및 이런 배합물을 함유하는 제약학적 제제가 개시되어있다.

Description

벤조퀴나졸린 항엽산염과 보호제의 신규 배합물
본 발명은 비경쟁성 엽산 유사체와 보호제의 신규 배합물 및 이 배합물을 이용한 치료 방법에 관한 것이다.
유럽 특허 출원 제 0505640 호에는 단백질 결합제를 치료중인 숙주에 결합시키는 엽산염을 공-투여하여 GAR-트랜스퍼밀라아제 억제제 및 기타 항엽산염의 치료 이용을 개선시키는 방법이 기재되어 있다.
티미딜레이트 신타제는 DNA 합성에 필요한 티미딜레이트의 새로운 합성에서의 최종 단계를 촉매하는 효소이다. 이 효소의 억제제는 항 종양 활성을 갖는 것을 기대할 수 있으며 N10-프로파르길-5,8-디데아자톨산의 생체내 항종양 활성은 상기의 효소에 대한 억제 효과로 부터 단지 기인한다는 것이 보고되었다(Jenes et al, 존외, J. Med. Chem. 1986, 29, 468).
PCT 공고 제 WO/91/19700호에는 하기의 식(I)의 화합물 또는 이의 염이 개시되어 있고, 이는 효소 티미딜레이트 신타제의 억제제이고 항종양 활성을 갖는다 :
(식중, 점선은 단일 또는 이중 결합을 나타내고,
R1은 C1-4알킬 또는 C1-4알킬, C1-5알카노일 또는 벤질기로 치환될 수도 있는 아미노이고;
R2,R3,R4및 R5는 같거나 다르며 각각은 수소, 페닐, 할로, 니트로, S(O)nR8기 (식중, n은 정수 0,1 또는 2이며 R8는 할로 또는 C1-4알킬이다.) 또는 NR9R10기(식중, R9및 R10은 모두 수소이다.), NR11R12기(식중, R11및 R12는 같거나 다르며 각각은 수소 또는 C1-4알킬이다.), OR13기(R13은 수소 또는 할로로 치환될 수도 있는 C1-4알킬이다.), OR14기 또는 NR14R15(R14및 R15는 같거나 다르며 각각은 수소 또는 C1-4알킬이다.)로 치환될 수도 있는 C1-4지방족기로부터 선택되거나 ; R2내지 R5중의 둘은 서로 결합하여 벤조기를 형성하거나, R2내지 R5중의 하나는 -X-Y-R16기(식중, X는 CH2, NR17, CO 또는 S(O)m이고 m은 0,1, 또는 2이고 R17는 수소 또는 C1-4지방족기이고 Y는 CH2, NR17, O' 또는 S(O)m' 이고 m'는 0,1 또는 2이고 R17'는 수소 또는 C1-4지방족기이고 단, X 및 Y는 각각이 CH2이거나 -X-Y-가-O-, -NR17-, -CH=CH- 또는 -N=N- 기인 경우에만 단지 같으며 (R17는 전술한 바와 같다.)), R16는 C1-4지방족기 또는 Y에 결합된 탄소에서 제거된 하나이상의 탄소위치에서 R18로 치환될 수도 있는 5- 또는 6-원 방향족환이며, 5-또는 6-원은 추가적으로 할로겐 원자로 치환될 수도 있으며; R18은 할로, C1-4알콕시, 니트로, 니트릴, 할로로 치환될 수도 있는 C1-4알킬, 할로 또는 COR19기(R19는 히드록시, C1-4알콕시 또는 하나나 두개의 카르복실기 또는 이의 C1-12에스테르로 치환될 수도 있는 C1-6알킬이거나 R19는 기 NR20R21(식중, R20및 R21는 같거나 다르며 각각은 수소 또는 히드록시로 치환될 수도 있는 C1-4알킬이다.)이거나 R19는 아미노산 기의 제1의 질소 원자가 5-또는 6-원 헤테로고리환과 결합될 수 있는 아미노산 기 또는 이의 에스테르이거나 R19는 5- 또는 6-원 방향족 고리에 결합된 C2-3알킬렌 기로서 추가적으로 5- 또는 6-원고리를 형성시키는 기이고,
R6및 R7는 같거나 다르며 각각은 히드록시로 치환될 수도 있는 C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이거나 함께 벤조기를 형성하고: 단, R2내지 R7중의 1종 이상은 수소이외의 것이며 R1이 히드록시 또는 메틸인 경우 R4는 메톡시가 아니다.)
할로는 플루오로, 브로모, 클로로 및 요오드를 의미한다.
C1-4지족방기는 C1-4알킬, 알케닐 또는 알키닐 기를 의미한다.
아미노산 기는 자연 아미노산을 의미한다.
바람직한 아미노산기는 글리신, 글루탐산 및 폴리글루탐산 기이다.
아미노산기가 5- 또는 6- 원 방향족고리와 결합하는 경우, 결합은 COR19가 결합되어 있는 탄소에 인접한 방향조고한의 탄소 원자를 통해 이루어 진다.
바람직하게는 점선은 이중 결합이다.
방향족 환 R16에 적합한 치환체는 할로, C1-4알킬 및 C1-4알콕시이며, 각각은 1 내지 5개의 할로 원자로 될 수도 있다. 가장 적합하게는 플루오로, 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸 및 메톡시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체이며 플루오로, 또는 방향족에 치환체가 없는 것이 바람직하다. 하나의 바람직한 양태에서, -X-Y-R16은 하기의 기이다 :
(식중, R18은 전술한 바와 같고 바람직하게는 전술한 COR19이고 R22는 수소 또는 플루오로이다.)
추가적인 바람직한 양태에서 -X-Y-R16는 하기의 기이다 :
(식중, H2NR19는 글루탐산기 또는 폴리글루탐산 기이고 Z는 CH2, S 또는 O 이다.)
적합하게는, R1은 하나 또는 두개의 메틸 또는 에틸기로 치환될 수도 있는 아미노기이거나 R1는 메틸 또는 에틸기이다. 바람직하게는 R1은 아미노 또는 메틸기이다.
적합하게는, R2내지 R5중에서 셋이하, 바람직하게는 둘이하만이 수소 이외의 것이며 각각은 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, 니트로, 히드록시 또는 C1-2알콕시로 치환될 수도 있는 C1-3알킬, C1-3알콕시, 하나 내지 두개의 메틸 또는 에틸기로 치환될 수도 있는 아미노, 또는 S(O)nR23기에서 (식중, n은 0,1 또는 2이고 R23은 C1-4알킬기 또는 하나 내지 두개의 메틸 또는 에틸기로 치환될 수도 있는 아미노기이거나, R2내지 R5중의 하나는 기 -X-Y-R24기이며 R24는 하기의 기들이다 :
(R18, R19, R22, 및 Z는 전술한 바와 같다.) 하나의 바람직한 양태에서, R18은 니트로 또는 하기의 기이다 :
식중, R25, R26및 R27은 같거나 다르며 각각은 수소 또는 C1-4알킬기이고 t는 정수 0 내지 6이다). 바람직하게는 R25, R26및 R27은 수소이고 t는 0이다. 바람직하게는 Z는 CH2또는 S이다.
바람직하게는 R2 내지 R5 중의 하나는 전술한 것과 같은 -X-Y-R24기이다. 바람직하게는 R3은 기 -X-Y-R24기이다.
적합하게는 R6및 R7은 같거나 다르며 각각은 수소, 메틸, 에틸 또는 브로모, 히드록시 또는 메톡시로 치환된 메틸이다. 바람직하게는 R7은 수소이고 R6은 메틸이다.
바람직하게는 -X-Y-는 기 -SO2NR17또는 CH2NR17기이다(식중, R17은 전술한 바와 같다).
적합하게는 R17은 수소 또는 C1-4알킬 또는 알케닐기이고 바람직하게는 R17은 수소 또는 메틸이다.
식 (I)의 화합물의 추가적인 기는 식(II)의 기 또는 이의 염이 이다:
(식중, R1,R6,R7및 점선은 전술한 바와 같으며 R28내지 R31은 같거나 다르며 각각은 수소, 할로, 니트로, S(O)nR8기, NR11R12기, OR13기, 또는 OR14기 또는 NR14R15로 치환될 수도 있는 C1-4지방족기로부터 선택된다(식중, R8, R11, R12, R13, R14및 R15는 전술한 바와 같고, 단, R28내지 R31은 전부 수소가 아니고 R1이 히드록시 또는 메틸인 경우 R30은 메톡시가 아니다).
식(I)의 화합물의 바람직한 기는 식(III)의 기 또는 이의 염이다:
(식중, R1, R6및 R7은 전술한 바와 같으며 R32내지 R35는 같거나 다르며 하나는 -X-Y-R16기이고 나머지는 같거나 다르며 각각은 수소, 할로, 니트로, S(O)nR8기, NR11R12기, OR13기, 또는 R14기 또는 NR14R15기로 치환될 수도 있는 C1-4지방족기로부터 선택된다.
(식중, X, Y, R8, R11, R12, R13, R14, R15및 R16은 전술한 바와 같다.)).
식(I)의 화합물의 바람직한 기는 식(IV)의 식이다 :
(식중, R1, R6및 R7및 R75는 전술한 바와 같다.)
바람직하게는 R33은 전술한 것과 같은 기 -X-Y-R16이다.
식(I)의 바람직한 화합물로는 하기의 것들을 들 수 있다:
3-아미노-9-브로모벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온,
3-아미노-9-에티닐벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온,
N-(4-((3-아미노-1,2,5,6-테트라히드로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)술폰아미도)벤조일)-L-글루탐산,
N-(4-((1,2,5,6-테트라히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)술폰아미도)벤조일)-L-글루탐산,
N-(4-(((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)술폰아미도)벤조일)-L-글루탐산,
N-(4-(((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)메틸)아미노)-2-플루오로벤조일)-L-글루탐산,
N-(4-(((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)메틸)아미노)벤조일)-L-글루탐산,
(S)-2(5-(((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)메틸)아미노)-1-옥소-2-이소인돌리닐)글루타르산,
9-((4-아세틸아닐리노)메틸)-3-메틸벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온,
3-메틸-9-((4-니트로아닐리노)메틸)벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온,
N-(4-(((3-디히드로-1,2-디히드로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)메틸)아미노)벤조일)-L-글루탐산,
3-아미노-9-((4-니트로아닐리노)메틸)벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온,
9-((4-아세틸아닐리노)메틸)-3-아미노벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온,
(RS)-2-(2-4-(((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)메틸)아미노)페닐)-2-옥소에틸)글루타르산,
에틸-4-(4-(((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)메틸)아미노)페닐)-4-옥소부티레이트,
4-(4-(((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)메틸)아미노)페닐)-4-옥소부티르산,
N-(4-(((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)메틸)아미노)-2-플루오로벤조일)글리신,
에틸 N-(4-(((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)메틸)아미노)-2-플루오로벤조일)글리신에이트.
식(I)의 특정 화합물은 비대칭성 탄소을 함유하며 따라서 광학이성질체로 존재할 수 있다. 상기의 각각의 이성질체 및 혼합물은 본 발명의 범위내에 포함된다.
식(I)의 화합물은 후술될 보호제와 배합하여 상기 화합물의 원하지 않는 부작용을 방지하거나 감소시킬수 있음을 발견하였다.
본 발명의 식(I)의 화합물과 식(I)의 화합물의 활성을 차단하지 않으면서 식(I)의 화합물의 장내 독성을 차단하는 보호제와 배합하여 투여하는 것이다. 적합한 보호제는 엽산염이며, 예로는 엽산, 테트라이흐로폴레이트, 5-포르밀테트라히드로폴레이트(류코보린) 또는 5-메틸네트라히드로폴레이트이다. 기타 다른 보호제는 티민 또는 티미딘이다. 보호제는 경구 제제로 투여할 수 있다. 식(I)의 화합물의 투여전에, 동안에 또는 후에 보호제를 투여하는 것은 본 발명의 범위내에 포함된다. 바람직하게는, 보호제는 식(I)의 화합물의 투여전, 즉 식(I)의 화합물의 투여전 15분 내지 1 시간 사이에 약간 주어질 것이다.
또한 본 발명은 비경쟁성 엽산 유사체와 전술한 보호제를 배합하여 투여하는 것을 특징으로 하는 배합 치료법에 관한 것이다. 이는 전술한 보호제없이 사용할 수 있는 것보다 더 많은 용량으로 비경쟁성 엽산 유사체를 사용할 수 있게하여, 숙주 독성을 최소한으로 하면서 더많고, 더유효한 투여량을 수득할 수 있다. 보호제의 존재는 보호제의 부재하에서 사용하는 투여량에서의 비경쟁성 엽산 유사테의 독성을 감소시킨다(즉, 보호제의 존재하의 동일한 투여량에서의 덜한 독성).
비경쟁성 엽산 유사체는 목표 효소(예, 티미딜레이트 신타제, 글리신아미드 리보뉴클레오티드 트랜스퍼밀라아제 또는 디히드로폴레이트 리덕타아제)에 대한 종래의 비경쟁성 억제 동력학(엽산염 기질에 대해)을 나타내는 엽산의 구조 유사체 (실시예 1 또는 2의 화합물같은 식(2)로 벤조퀴나졸릴 화합물만을 포함하는)정의된다. 또는, 본 발명의 비경쟁성 억제제는 전술한 엽산염 보호제의 존재하에서 목표 효소에 대한 이의 종양 세포 사멸성을 보유하는 (앞서 정의한)엽산의 구조 유사체로 정의된다. 비경쟁성 억제제는 정맥내 또는 복강내 농축과 또는 주입으로 투입될 수 있으며 보호제는 정맥내 또는 복강내 농축괴 주입 또는 경구 제제로 투입될 수 있다. 종래의 비경쟁성 억제의 정의에 대해서는 참고로 주어진 문헌(I.H. Segal (1975) Enzyme Kinetics, Jhon Wiley and Sons)을 참조.
좀더 구체적으로는, 엽산, 테트라히드로폴레이트, 5-포르밀테트라히드로폴레이트(류코보린) 또는 5-메틸테트라히드로폴레이트로부터 선택된 보호제는 식(I)의 화합물의 항종양 활성을 차단하지 않고 식(I)의 화합물의 장내 독성을 차단할 수 있다.
바람직하게는, 비경쟁성 엽산 유사체(즉, 비경쟁성 억제제)는 식(I)의 화합물이며 보호제는 엽산 또는 5-포르밀테트라히드로폴레이트이다. 좀더 바람직하게는, 비경쟁성 엽산 유사체(비경쟁성 억제제)는 (S)-2-(5-(((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)메틸)아미노)-1-옥소-2-이소인돌리닐)글루타르산, N-(4-(((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)메틸)아미노)-2-플루오로벤조일)-L-글루탐산 또는 N-(4-(((1,2,5,6-테트라히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)술폰아미도)벤조일)-L-글루탐산으로부터 선택된 화합물이고, 배합하여 사용하는 보호제는 엽산 또는 5-포르밀테트라히드로폴레이트이다. 가장 바람직하게는, (S)-2-(5-(((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)메틸)아미노)-1-옥소-2-이소인돌리닐)글루타르산 화합물을 엽산 또는 5-포르밀테트라히드로폴레이트와 배합하여 사용한다.
또한 본 발명의 화합물의 염은 보호제 또는 이의 염과 배합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 보호제의 적합한 염은 아미노기로 부터 유도된 산첨가염 또는 예로서, 보호제가 카르복시기 및 음이온으로 치환되는 경우, 식(I)의 화합물 또는 보호제로부터 유도된 음이온성 성분을 함유할 수 있다. 염의 양유형에서, 치료적 유효성은 여기에서 정의된 화합물로부터 유도된 성분에 있으며 기타 다른 성분의 특성은 비록 치료 및 예방 목적으로 바람직하게는, 환자에게 제약학적으로 허용 가능하더라도 중요하지 않다. 제약학적으로 허용 가능한 산첨가염의 예로는 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 인산, 메타인산, 질산 및 황산, 및 유기산, 예컨대 타르타르산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산, 벤조산, 글리콜산, 글루콘산, 숙신산 및 메탄술폰산 및 알릴술폰산, 예컨대 p-톨루엔술폰산으로부터 유도된 산첨가염을 들수 있다. 식(I)의 화합물로 부터 유도된 음이온성 성분 및 양이온을 함유하는 염의 예로는 암모니아 염, 나트륨 및 칼륨염 같은 알칼리 금속 염, 마그네슘 및 칼슘 염같은 알칼리 토금속 염 및 유기 염기로 형성된 염, 예컨대 모노-, 디- 또는 트리-(저급알킬) 또는 트리에탄올아민 및 디에틸아미노-에틸아민 같은 (저급알칸올) 아민으로 부터 유도된 아미노 염, 및 헤테로고리 아민, 예컨대 피페리딘, 피리딘, 피페라진 및 모르폴린과의 염을 들 수 있다. 따라서 허용 불가능한 염과 함께 제약학적으로 허용 가능한 염은 본 발명의 화합물의 분리 및/또는 정제에 유용하며, 또한 제약학적으로 허용 불가능한 염은 공지된 선행의 기술로 제약학적으로 허용 가능한 염으로 전환시키는 경우 유용하다.
본 발명의 화합물 및 염을 동물에 투여하는 방법은 경구, 국부, 비경구 방법(피하, 피내, 근육내, 정맥내 또는 직장내 투여 방법을 포함함)이다. 화합물 또는 염은 약리학적 제제의 형태로 존재하는 경우가 바람직하며, 따라서 물론 사용하는 실제적 제제는 의사 또는 수의사에 의해 선택된 투여 방법에 좌우된다. 예로서, 경구 투여가 바람직하다면, 사용되는 약리학적 제제는 상기의 방법에 적합한 약리학적 제제인 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물 및 염의 치료학적으로 유효한 양은 예로서, 동물의 나이 및 체중, 치료에 필요한 정확한 조건 및 이의 심각성, 제제의 성질 및 투여 방법을 포함하는 수 많은 요소에 좌우될 것이며, 종국적으로는 참여한 의사 또는 수의사의 판단에 좌우될 것이다. 그러나, 종양 성장(예, 결장 또는 유방 암종) 치료용 보호제(앞서 정의한 바와 같은)와 배합하여 사용하는 본 발명의 비경쟁성 엽산 유사체(앞서 정의한 바와 같은)와 배합하여 사용하는 본 발명의 비경쟁성 엽산 유사체(앞서 정의한바와 같은)의 유효량은 통상적으로는 1일당 0.1 내지 100mg/수용자(포유류)의 체중 Kg, 좀더 통상적으로는 1일당 1 내지 50mg/체중 Kg의 범위이다. 따라서, 70Kg의 성숙한 포유류인 경우에, 1일당 실제량은 통상적으로 70 내지 3500mg일 것이며 이 양은 1일당 하-1회 복용량(sub-doses)의 회수(예, 2,3,4,5 또는 6회)로 투여될 수 있다. 본 발명의 염의 유효량은 화합물의 유효량의 비율 그 자체로 결정할 수 있다.
면역 체계의 장애(예, 류마티스양 관절염 및 조직 거부 반응) 및 건선과 같은 관련 질병의 치료용의 본 발명의 화합물의 유효량은 통상적으로 1일당 0.5 내지 10mg/수용자(포유류)의 체중 Kg의 범위이다. 따라서, 70Kg의 성인인 경우에, 1일당 실제량은 통상적으로 1일당 약 5-700mg일 것이며 이 양은 1일당 1회 복용량으로 투여되거나, 좀더 통상적으로는 복용은 간헐적 (예, 12시간 간격 또는 주간격)으로 이루어질 것이다. 본 발명의 염의 유효량은 화합물의 유효량의 비율 그 자체로 결정할 수 있다.
세균 및 곰팡이 감염 치료용의 본 발명의 화합물의 유효량은 1일당 0.1 내지 100mg/수용자(포유류)의 체중 Kg, 바람직하게는 1일당 1 내지 50mg/체중 Kg의 범위이다. 따라서, 70Kg의 성숙한 포유류인 경우에, 1일당 실제량은 통상적으로 70 내지 3500mg 이며 이 양은 1일당 1회 복용량 또는 좀더 바람직하게는 전체 1일 복용량이 같은 1일당 하-1회 복용량의 회수 (예, 2,3,4,5 또는 6회)로 투여될 수 있다. 본 발명의 염의 유효량은 화합물의 유효량의 비율 그 자체로 결정할 수 있다.
비경쟁성 엽산 유사체(여기에서 기재한 것과같은 본 발명의 화합물만 포함하는)와 배합하여 사용하기위한 논 발명의 보호제(예, 엽산)의 유효량은 1일당 1-300mg/수용자(포유류)의 체중 K, 바람직하게는 1인당 5-50mg/체중 Kg의 범위이다. 따라서, 70Kg의 성숙한 포유류인 경우에, 1일당 실제량은 350 내지 3500mg 이며 이 양은 1일당 1회 복용량 또는 좀더 바람직하게는 전체 1일 복용량이 같은 1일당 하-1회 복용량의 회수(예, 2,3,4,5 또는 6회)로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물로 종양 성장을 치료하는 것은 때때로 해독제 또는 구제제, 예컨대 티미딘을 동물에게 투여하는 것이 필요할 수 있다.
기술한 보호제와 배합하여 사용할 수 있는 본 발명의 화합물 그 자체는 PCT 공고 제 WO/91/19700 호에 기재된 화합물에만 국한된다. 본 발명의 보호제는 쉽게 이용할 수 있으며 당업자에게 공지되어 있다.
본 발명의 화합물 또는 염은 원료 화갛 물질로 투여 가능하지만 약리학적 제제 형태로 제공하는 것이 바람직하다.
따라서, 추가적으로 본 발명은 의료적 용도의 약리학적 제제를 제공하며, 이는 1종 이상의 제약학적으로 허용 가능한 담체 및 1종 이상일 수도 있는 치료 성분과 배합하여 전술한 것과 같은 본 발명의 화합물 및 보호제 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염을 함유한다.
약리학적 제제는 본 발명의 화합물 또는 염과 유용하게 사용할 수 있는 기타 다른 치료제, 예로서 본 발명의 화합물 및 염의 항종양 활성을 향상시킬 수 있는 피리미딘 뉴클레오시드 전달 억제제를 함유할 수도 있다. 담체와 관련하여 여기에서 사용한 " 제약학적으로 허용 가능한" 이라는 표현은 제제로 사용된 본 발명의 화합물 또는 염및 존재할 수 있는 기타 다른 치료제와 양립하며 이의 수용자에게 유해하지 않다는 의미로 사용됐다. 담체 그 자체는 본 발명의 화합물 또는 염 및 존재할 수도 있는 기타 다른 치료제를 약리학적 제제로 배합할 수 있도록하는 제약 분야에서 통상적으로 사용되는 부형제를 1종 이상 함유할 수 있다.
본 발명의 약리학적 제제는 비록 가장 적합한 방법은 수용자의 상태에 좌우되지만 경구, 비경구(피하, 피내, 근육내 및 정맥내) 및 직장 투여에 적합한 약리학적 제제를 포함한다. 제제는 통상적으로 단위 복용 형태로 제공될 수 있으며 제약 기술 분야에서 공지된 임의의 방법으로 제조할 수 있다. 모든 방법은 활성 성분, 즉 본 발명의 화합물 또는 염 및 보호제와 담체를 결합시키는 단계를 포함한다.
일반적으로, 제제는 활성 성분을 액성 담체 또는 미세 분쇄된 고형 담체 또는 이 둘을 균질하게 결합시키고, 이어서 필요하다면, 관련 혼합물을 원하는 제제로 형성시켜 제조한다.
경구 투여용으로 적합한 본 발명의 약리학적 제제는 분리성 단위, 예컨대 캡슐, 캐쉐이, 정제 또는 로젠지(각각은 소정의 활성 성분을 함유함)로 ; 분말 또는 과립으로; 수성 액체중 또는 시럽, 엘릭서 또는 드라우트같은 비수성 액체중의 용액 또는 현탁액; 또는 유중수 액성 에멀션 또는 수중유 액성 에멀션으로 제공될 수 있다. 또한 제제는 볼러스, 연약 또는 페이스트일수 있다.
일반적으로, 정제는 경구 투여에 적합한 가장 편리한 약리학적 제제이다. 정제는 활성 성분과 제약학적으로 허용 가능한 담체을 압축 또는 성형하여 제조될 수 있다. 압축된 정제는 결합제, 불활성 희석제, 윤활제, 붕해제 및/또는 계면활성제와의 혼합물중의 분말 또는 과립과 같은 자유 유형 형태의 활성 성분을 적합한 기계내에서 압축하여 제조할 수 있다. 성형된 정제는 불활성 희석제로 축축해진 분말 활성 성분의 혼합물을 적합한 기계내에서 성형하여 제조할 수 있다. 정제는 선택적으로 코팅을 하거나 새김를 하고 배합하여 활성 성분의 느린 또는 조절된 방출을 제공할 수 있다.
비경구 투여에 적합한 본 발명의 약리학적 제제는 산화방지제, 완충제, 정균제 및 조성물이 수용자의 혈액과 등장이 되도록하는 용액을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 살균 주사 용액 및 예로서, 현탁제 및 중점제를 함유할 수 있는 수성 및 비수성 살균 현탁액을 포함한다.
제제는 단위-용량 또는 다중-용량 용기, 예컨대 밀봉된 앰플 및 비알형태로 제공될 수 있고 사용 바로전에 주사용 물과 같은 살균 액성 담체를 단지 첨가하는 냉동 건조 조건내에서 저장할 수 있다. 즉석 주사액 및 현탁액은 상술된 종류의 살균 분말, 과립 및 정제로부터 제조할 수 있다.
직장 투여에 적합한 본 발명의 약리학적 제제는 예로서, 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 함유하는 좌약으로 제공될 수 있다.
식(I)의 화합물 및 염은 본 발명의 대표적 화합물이 활성을 보이는 사람 결장 SW480 아데노카르시노마 세포 배양 세포 독성 시험 및 사람 유방 MCF7 아데노카르시노마 세포 배양에서 항종양 활성을 갖는다. 따라서, 본 발명의 화합물은 종양성장을 억제할 수 있음이 확인되었다. 따라서, 본 발명의 화합물 및 염은 의약품 및 포유류중의 멜라노마, 유방 및 결장 종양같은 고형 종양을 포함한 종양 성장 치료에 특히 유용하다. 따라서, 본 발명은 추가적으로 동룰에게 보호제와 배합하여 본 발명의 화합물 또는 염을 치료학적으로 유효한 양으로 투여하는 것을 특징으로 하는 동물(예, 포유류)중의 감수성 악성 종양 및 루케미아 치료 방법을 제공한다. 아울러 또한 보호제와 배합된 본 발명의 화합물 및 염이 제공된다. 아울러, 또한 의약품용 보호제 및 특히 종양 성장(예, 악성종양)의 치료용 보호제와 배합된 본 발명의 화합물 또는 염이 제공된다.
또한 본 발명은 종양 성장의 치료용 약제 제조를 위해 보호제와 배합된 식(I)의 화합물 또는 이의 염의 용도를 제공한다.
보호제와 배합된 본 발명의 화합물 또는 염으로 치료가 필요한 동물은 일반적으로 인간과 같은 포유류이다.
하기의 실시예는 본 발명에 유용하며 발명을 증명하는 대표적 화합물의 제조 및 약학적 특성을 설명한다. 하기의 실시예는 단지 설명뿐이며 본 발명의 범위를 제한하지는 않는다.
(S)-2-(5-(((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)메틸)아미노)-1-옥소-2-이소인돌리닐)-글루타르산(화합물A)
A. 디에틸(S)-2-(4-니트로프탈이미도)글루타레이트
디이소프로필에틸아민(24ml, 0.138 몰)(알드리치사의 제품)을 톨루엔(130ml)중의 4-니트로프탈산 무수물(25g, 0.13 몰)(도꾜 가세이사의 제품) 및 L-글루탐산 디에틸 에스테르 히드로클로라이드(35g, 0.146몰)(알드리치사의 제품)의 현탁액에 첨가한다. 반응 혼합물을 딘-스타크 트랩(Dean-Stark trap)을 이용하여 환류에서 2.5 시간동안 교반한다. 냉각후, 용액을 디에틸 에테르(300ml)로 희석하고, 물(75ml)로 세척하고, NaHCO3용액(50ml)으로 포화시키고, (MgSO4)로 건조시키고, 70℃ 진공하에서 농축시켜 방치하에서 백색 고체로 고형화하는 디에틸(S)-2-(4-니트로프탈이미도) 글루타레이트(35.8g)을 수득한다. 융점=65.5-66.5℃
B. 디에틸(S)-2-(4-아미노프탈이미도)글루타레이트
에탈올(200ml)중의 디에틸(S)-2(4-아미노프탈이미도) 글루타레이트(35.6g, 94.1m 몰)및 탄소상 10% 팔라듐(0.5g)(알드리치사의 제품)의 현탁액을 수소 대기(40-50psi)하 26 시간동안 진탕한다. 이 용액은 셀라이트를 통해 여과하고 진공에서 농축한다. 잔류물은 디에틸에테르 : 헥산(4:1)을 용출액으로 실리카겔 상에서 크로마토그래피를 하면 점성의 황색 오일(29.1g)로서 디에틸(S)-2(4-아미노프탈이미도)글루타레이트를 얻는다.
C. 디에틸(S)-2-(5-아미노-1옥소-2-이소인돌리닐)글루타레이트
에탄올(150ml)중의 디에틸(S)-2-(4-아미노프탈이미도)글루타레이트(10.5g, 30.2m몰)용액을 아세토니트릴/CO2조에서 냉각한다. 내부 온도가 -40℃에 도달시 진한 HCI(25ml)을 첨가 후, 30 메쉬 과립형 Zn(10.5g, 0.161몰)(피셔샤 제품)을 첨가한다. 반응 혼합물을 이 온도에서 1 시간 30분간 교반하고 -10℃에서 추가로 1시간 교반한다. 과량의 Zn은 용액으로부터 여과한다. 탄소상 10%팔라듐(1.0g)을 첨가하고, 용액을 수소 대기하(30-50psi)에서 하룻밤 진탕한다.
촉매는 셀라이트로 여과제거하고 여과액은 진공에서 농축한다. 잔류물을 실리카 겔(15g)에 흡수시키고, 에틸아세테이트 : 메틸렌 클로라이드(1:14g)을 용출액으로 실리카겔(440g)상에서 크로마토그래피로 정제한다.
D. 9-브로모메틸-3-메틸벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온
질소하 벤젠(2000ml)중의 3,9-디메틸벤도[f]퀴나졸린-1(2H)-온(4.00g, 17.9m몰)의 뜨거운 용액에 N-브로모-숙신이미드(4.00g, 22.5m몰)를 첨가한다. 반응 혼합물은 30분간 환류 이하로 교반하고, 이어서 30분간 온화한 환류하에 교반한다. 형성된 현탁액은 2시간 동안 방치하여 냉각 후, 고체를 여과하여 감압하에 70℃에서 건조시키면, 9-브로모메틸-3-메틸벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온(4.32g, NMR에 의한 83%의 순도)를 얻는다.
E. 디에틸(S)-2-(5-(((1,2-디히드로-3-메틸-1옥소벤조[f]퀴나졸린-9 일)메틸)아미노)-1-옥소-2-이소인돌리닐)글루타레이트
DMF(30ml)중의 조9-브로모메틸-3-메틸벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온(4.32g), (S)-디에틸-2-(5-아미노-1-옥소-2-이소인돌리닐)글루타레이트(4.0g, 12m몰) 및 NaHCO3(2.0g, 24m 몰)의 용액을 1 시간 30분간 105℃에서 질소하에 교반한다. 냉각 후 아세트산(1ml, 17m 몰)을 첨가하고, 반응 혼합물을 에탄올 함유의 보다 큰 둥근 바닥 플라스크에 옮긴다. 이어서 실리카겔(30g)상에서 진공중에 농축한다. 흡수된 물질은 메탄올 : 에틸렌 클로라이드(1:24)를 용출액으로 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의하여 정제하고, 고체는 에틸아세테이트(-45ml) 및 메탄올(-50ml)을 사용하여 메틸렌클로라이드(-20ml)로부터 침전시킨다. 질소하에 백색 고체를 여과하고 고압 진공에서 건조시키면, 디에틸(S)-2-(5-(((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]-퀴나졸린-9일)-메틸)아미노)-1-옥소-2-이소인돌리닐)글루타레이트(3.27g)을 얻는다.
F. (S)-2-(5-(((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)메틸)아미노)-1-옥소-2-이소인돌리닐)글루타르산
0.2 N NaOH(140ml)중의 디에틸(S)-2-(5-(((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[F]퀴나졸린-9-일)메틸)아미노)-1-옥소-2-이소인돌리닐) 글루타레이트(3.20g, 5.75m몰)용액을 실온에서 3시간 동안 질소하에 교반한다. 이어서 용액을 1 N HCI을 사용하여 pH3으로 조정하고, 형성된 현탁액은 짧게 교반한다. 백색 고체를 질소하에 여과, 수세하고, 고압 진공하에 건조시키면, (S)-2-(5-(((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)메틸)아미노)-1-옥소-2-이소인돌리닐)글루타르산(2.85g)을 얻는다.1H NMR (DMSO-d6/D2O, 300MHz)δ: 1.86-2.34(m, 4H, glu CH2, CH2), 2.44(s,3H,CH3), 4.25(아주 강한 AB 커플링 쌍, 2H, glu NCH2Ar), 4.58(s,2H, C9-CH2), 4.67-4.75(m, 1H, glu CH), 6.69-6.77(m, 2H, Ar), 7.37(d,J=8Hz, 1H Ar), 7.59(d,J=9Hz, 1H Ar), 7.64(dd, J=8.2 Hz, 1H,Ar), 8.01(d,J=8Hz,1H,Ar), 8.22(d,J=9Hz,1H,Ar), 9.85(s,1H,Ar), C27H24N4O61.6H2O에 대한 분석; C. 61.27; H, 5.18; N, 10.58. 결과: C 61.29; H, 5.18; N, 10.57.
[실시예 2]
(S)-2-(5-(((3-아미노-1,2-디히드로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)메틸)아미노)-1-옥소-2-이소인돌리닐)글루타르산
A. N-(9-브로모메틸-1,2-디히드로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-3-일)피발아미드
N-(9-메틸-1,2-디히드로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-3-일)피발아미드(15g, 48m몰)을 벤젠(4000ml)환류하에 용해시킨다.
반응액에서 열을 제거하고 N-브로모숙신이미드(11.28g, 64m몰, 코닥사)를 첨가한다. 용액은 2 시간 동안 환류하에 가열한다. 벤젠을 진공에서 제거하고, 잔류물을 소량의 에탄올로 슬러리화하여 여과후, 고압 진공하에 건조시키며, 브로모메틸 유도체를 얻는다. 생성물은 추가의 정제없이 사용한다.
B. 디에틸 (S)-2-(5-(((1,2-디히드로-1-옥소-3-피발아미도벤조[f]퀴나졸린-9-일)메틸)아미노)-1-옥소-2-이소인돌리닐)글루타레이트
(S)-디에틸-2-(5-아미노-1-옥소-2-이소인돌리닐)글루타레이트(2.8g) 및 N-(9-브로모메틸-1,2-디히드로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-3-일)피발아미드(2.0g)를 디메틸포름아미드(15ml)중에 1 시간 30분간 115℃에서 가열한다. 반응 혼합물은 메틸렌 클로라이드/메탄올(93:3)을 용출액으로 사용하여 실리카겔 상에서 농축한다. 분획물을 함유하는 생성물을 증발시키고 고압 진공하에 하룻밤 저장한다.
부분적으로 결정화된 잔류 오일을 에틸 아세테이트에 현탁하고 여과한다. 고체는 메탄올로부터 재결정하고, 여과후 고압 진공하에 건조시켜면, 백색 고체로서 디에스테르(0.21g)를 얻는다.
C. (S)-(5-(((3-아미노-1,2-디히드로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9일)메틸)아미노)-1-옥소-2-이소인돌리닐)글루타르산
0.33M의 수용성 수산화나트륨/테트라히드로푸란(12ml, 1:1)중의 디에틸(S)-2-(5-(((1,2-디히드로-1-옥소-3-피발아미도벤조[f]퀴나졸린-9-일)메틸)아미노)-1-옥소-2-이소인돌리닐)글루타레이트의 용액을 가열하여 환류시킨다. 반응 혼합물을 균일하게 유지시키기 위하여 추가의 물(6ml)을 첨가하고 용액은 2 시간 30분간 환류하에 가열한다. 냉각한 용액을 1M염산을 사용하여 pH를 3으로 조정한다. 침전물은 여과하여 제거후 수세하고, 고압 진공하게 건조시킨다.
백색 고체(0.15g)인 조 생성물은 NMR에 의할때, 소정의 이산의 3-피발아미드를 약 20% 함유한다. 고체는 0.5M 수산화나트륨(5ml)에 다시 용해시키고, 2일간 실온에서 교반한다. 용액의 pH는 2로 조정하고 침전된 고체를 여과하여 제거후 수세하여, 고압 진공하 실온에서 건조시키면, 백색고체 (0.13g)로서 이산을 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz);δ1.88-2.08(m, 1H), 2.10-2.30(m, 3H), 2.26(s,2H), 4.52(d, J=5.6 Hz, 2H), 4.65-4.75(m, 1H), 6.57(br s, 2H), 6,67-6.75(겹쳐진 s 및 dd, 2H), 7.13 br t, J=5.6Hz, 1H), 7.27(d, J=8.9 Hz, 1H), 7.35(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.46(dd, J=8.3 1,1 Hz, 1H), 7.85(d, J=8.2 Hz, 1H, 1H), 8.00(d, J=8.9 Hz, 1H) 9.68(s, 1H), 11.14(brs, 1H), 11.9-12.9(v brs 2H, C28H23N5O6ㆍ2.5H2O에 대한 분석 : C, 57.61 H, 4.93 ; N, 12.80.
[실시예 3]
N-4-((1,2,5,6-테트라히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)-술폰아미도)벤조일)-L-글루탐산
A. 디에틸-N-(4-((1,2,5,6-테트라히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)술폰아미도)벤조일)-L-글루타메이트
N-(4-아미노벤조일)-L-글루탐산 디에틸 에스테르(6.06g, 0.0188 몰) (알드리치사 제품) 및 1,2,5,6-테트라히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]-퀴나졸린-9-술포닐 클로라이드(5.84g, 0.0188 몰)을 피리딘(55ml)중에 용해시키고 반응 혼합물은 3 시간 30분간 실온에서 교반한다.
피리딘을 진공에서 제거하고, 잔류물을 수세후 분홍색 고체를 여과에 의하여 수집한다.
조생성물은 고압 진공하에 건조시킨후, 메탄올 : 메틸렌 클로라이드(1:4)를 용출액으로 워터스 프렙 500 장치(실리카 카트리지)상에서 크마토그래프를 수행한다. 생서물은 에탄올로부터 재결정하고 고압 진공하에 건조시키면, 디에틸에스테르(5.68g, 51%)를 얻는다.
B.N-(4-((1,2,5,6-테트라히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)술폰아미도)벤조일)-L-글루탐산
디에틸-N-(4-((1,2,5,6-테트라히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)술폰아미도)벤조일)-L-글루탐산(4.53g, 7.6 m몰)을 NAOH(64ml)중에 용해시키고, 이 용액은 4시간 동안 실온에서 교반한다. 용액의 pH는 1N HCI을 사용하여 3으로 조정하고, 고체는 여과에 의하여 수집한뒤, 수세하여 고압 진공하에 건조시키면, 회백색 고체(3.94g, 96%)인 생성물을 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ: 1.84-1.96(m, 1H, glu CH); 2.00-2.10(m, 1H, glu CH); 2.32(s, 3H, CH3, 이중 t, 2H, glu CH2; 2.71(m, 2H, Ar CH2); 2.89(m, 2H, Ar, CH2); 4.28-4.36(m, 1H, glu CH); 7.20(d, J=9Hz, Ar); 7.39(d, J=8 Hz, 1H, Ar); 7.62(dd, J=8.2 Hz, 1H, Ar); 10.73(s, 1H, SO2NH); 12.36(br s, 2H, CO2H); 12.72(br s, 1H, NH), C25H24N4O8S 3/2H2O에 대한 분석; C, 52.91; H, 4.79; N, 9.87; S, 5.65. 결과: C, 52.98; H, 4.78; N.9.87; S, 5.58.
[실시예 4]
N-(4-(((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)메틸)아미노)-2-플루오로벤조일)-L-글루탐산
A. 디에틸 N-(4-(((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)메틸)아미노)-2-플루오로벤조일)-L-글루타메이트
질소하 벤젠(1000ml)중의 3,9-디메틸벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온(2.0g, 8.9m몰)의 뜨거운 용액에 N-브로모숙신이미드(NBS)(2.0g, 11m 몰) 을 첨가한다.
이 용액을 1 시간 동안 환류하에 교반하고, 이어서 진공에서 농축하면, 조9-브로모메틸-3-메틸벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온을 얻는다.
고체는 DMF(20ml)중의 디에틸 N-(4-아미노-2-플루오로벤조일)-L글루타메이트(T.R.Jones 등, UK특허 GB 2175 903A, 1986년)(6.0g, 18m 몰)로 현탁하고, 30분간 100℃에서 질소하에 교반한다.
반응 혼합물을 방치하여 냉각하고, N-메틸 모르폴린(1.0ml, 9.1m 몰)(알드리치사의 제품)을 첨가한 뒤, 용액은 고압 진공에서 농축시킨다. 잔류물은 메틸렌 클로라이드; THF(5:1)를 용출액으로 실리카겔 크로마토그래피에 의하여 정제한다.
분획물을 함유하는 생성물을 진공에서 농축하여 농후한 페이스트를 만들고, 고체는 소량의 디에틸레테르에 현탁시킨 후, 질소하에 여과하여 고압 진공에서 건조시키면, 백색 고체로서 디에틸 N-(4-(((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)메틸)아미노)-2-플루오로벤조일)-L-글루타메이트(2.3g)을 얻는다.
B.N-(4-(((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)메틸)아미노)-2-플루오로벤조일)-L-글루탐산
에탄올(25ml) 및 0.2 N NaOH(100ml)중의 디에틸 N-(4-(((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)메틸)아미노)-2-플루오로벤조일)-L-글루메이트(2.3g, 4.1m 몰)의 용액을 3시간동안 실온에서 질소하에 교반한다.
용액은 1N HCI을 사용하여 용액을 pH를 7로 조정하고, 에탄올의 제거로 진공하에 부피를 감소시킨다.
생성물은 질소하에 교반하면서, 1N HCI을 사용하여 용액을 pH3으로 산성화함에 의하여 침전시킨다. 현탁액을 15분간 교반하고, 질소하에 여과한 뒤, 수세하여 단층의 라텍스로 압착시켜서 과량의 물을 제거하고, 고압 진공하에 건조시키면, 백색고체(2.1g)로서 N-(4-(((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)메틸)아미노)-2-플루오로벤조일)-L-글루탐산을 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)d: 1.82-2.12(m, 2H, glu CH2), 2.29(t, J=7 Hz, 2H, glu CH2), 2.43(s, 3H, C3- CH3), 4.32-4.42(m, 1H, glu CH), 4.57(d, J=6 Hz, 2H, C9- CH2), 6.39(dd, J=15.2 Hz, 1H, Ar), 6.53(dd, J=9.2 Hz, 1H, Ar), 7.30(t, J=6 Hz, 1H, ArNH), 7.47(dd, J=9.9 Hz, 1H, Ar), 7.59(d, J=9 Hz, 1H, Ar), 7.61(dd, J=8.2 Hz, 1H, Ar) 7.73(t, J=7 Hz, 1H, glu NH), 8.01(d, J=8 Hz, 1H, Ar), 8.22(d, J=9 Hz, 1H, Ar), 9.85(s, 1H, Ar), 12.42(br s, 2H, CO2Hs), 12.53(s, 1H, N2H), C26H23FN4O6, 3/2에 대한 분석 : C, 56.49; H, 4.74; N, 10.14; Cl 2.12: Na, 1.37. 결과 : C, 56.48; 4.64; 10, 20; Cl, 2.01; Na, 1.30.
[실시예 5]
티미딜레이트 신타제 억제제 화합물 A(8mg/kg)는, 5일간 연속적으로 정맥내 양물로서 비글개에게 투여시 치사적이다. 이와는 대조적으로 20mg/kg의 화합물 A는 50mg/kg의 엽산을 구강 투여한지 30분 후에 정맥내 약물로서 주입하면 비치사적이다. 마찬가지로, 5일간 연속하여 10mg/kg의 화합물 A를 단독으로 투여하면 치사적이다. 그러나, 10, 50, 100 또는 200mg/kg의 류코보린(웰코보린)을 구강으로 복용한지 30분 후에 같은 복용량을 주입하면 비치사적이다.
부신하 캡슐에 인간 종양 GC3TK를 가진 탈모 생쥐에게 5일간 3.2 또는 10mg/kg의 화합물 A를 복강내 약물로서 투여하면, 종양 성장을 완전히 억제시킨다.
복강내 화합물 A의 복강내 약물 복용 30분 전에 50mg/kg의 엽산 또는 200mg/kg의 류코보린을 구강으로 투여하면, 종양 성장의 완전한 억제가 관찰된다. 또다른 실험에 있어서, 보호제의 부재시, 10mg/kg의 화합물 A가 완전한 성장 억제를 가져왔으며, 3.2mg/kg의 화합물 A는 89%의 억제를 보였다. 화합물 A 30분전에 500mg/kg의 엽산을 구강으로 투여시, 종양 성장의 겅제가 엽산 부재시에 관찰된 결과와 별로 다르지 않았다.

Claims (7)

  1. 티미딜레이트 신타제 억제제이고 하기 화학식(I)의 벤조퀴나졸린 유도체인 비경쟁성 엽산 유사체의 투여와 관련된 부작용의 감소를 위한, 또는 종양 성장의 치료, 면역 체계 장애와 관련 질병의 치료, 또는 세균 및 곰팡이 감염의 치료를 위한, 1종 이상의 제약학적으로 허용 가능한 담체 그리고 1종 이상의 다른 치료제와 결합해서 엽산염 유도체 및 비경쟁성 엽산 유사체 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 제약학적 제제 :
    (식중, 점선은 단일 또는 이중 결합을 나타내고,
    R1은 C1-4알킬, 또는 C1-4알킬, C1-5알카노일 또는 벤질기로 치환될 수도 있는 아미노이고;
    R2,R3,R4및 R5는 같거나 다르며, 각각은 수소, 페닐, 할로, 니트로, S(O)nR8기 (식중, n은 정수0,1 또는 2이며 R8는 할로 또는 C1-4알킬이다) 또는 NR9R10기 (식중, R9및 R10은 모두 수소이다), NR11R12기(식중, R11및 R12는 같거나 다르며 각각은 수소 또는 C1-4알킬이다), OR13기 (식중, R13은 수소, 또는 할로로 치환될 수도 있는 C1-4알킬이다), OR14기 또는 NR14R15(식중, R14및 R15는 같거나 다르며, 각각은 수소 또는 C1-4알킬이다)로 치환될 수도 있는 C1-4지방족기로부터 선택되거나;
    R2내지 R5중의 둘은 서로 결합하여 벤조기를 형성하거나, R2내지 R5중의 하나는 -X-Y-R16기 {식중, X는 CH2, NR17, CO또는 S(O)m(m은 0,1 또는 2이고, R17'는 수소 또는 C1-4지방족기이다)이고, Y는 CH2, NR17, O 또는 S(O)m'(m'는 0,1 또는 2이고, R17는 수소 또는 C1-4지방족기이다)이고, 단, X 및 Y는 각각이 CH2이거나 -X-Y- 가 -O-, -NR17-(R17는 전술한 바와 같다), -CH=CH- 또는 -N=N- 기인 경우에만 단지 같으며, R16는 C1-4지방족기 또는 Y에 결합된 탄소에서 제거된 하나이상의 탄소위치에서 R18로 치환될 수도 있는 5- 또는 6- 원 방향족한이며, 5- 또는 6-원 환은 추가적으로 할로겐 원자로 치환될 수도 있다}이고;
    R18은 할로, C1-4알콕시, 니트로, 니트릴, 할로로 치환될 수도 있는 C1-4알킬, 또는 COR19기{여기서, R19는 히드록시, C1-4알콕시, 하나나 두개의 카르복실기로 치환될 수도 있는 C1-6알킬, 또는 이의 C1-12에스테르이거나, R19는 기 NR20R21(식중, R20및 R21는 같거나 다르며, 각각은 수소, 또는 히드록시로 치환될 수도 있는 C1-4알킬이다)이거나, R19는 아미노산 기의 제1의 질소 원자가 5- 또는 6-원 헤테로고리환과 결합될수 있는 아미노산 기 또는 이의 에스테르이거나 R19는 5- 또는 6-원 방향족 고리에 결합된 C2-3알킬렌 기로서 추가적으로 5- 또는 6- 원 고리를 형성시키는 기이다}이고:
    R6및 R7는 같거나 다르며, 각각은 수소, 히드록시, 또는 C1-4알콕시로 치환될 수도 있는 C1-4알킬, 또는 브로모로 치환된 메틸이거나, 함께 벤조기를 형성하고;
    단, R2내지 R7중의 적어도 하나는 수소 이외의 것이며 R1이 메틸인 경우 R4는 메톡시가 아니다.)
  2. 제1항에 있어서, 티미딜레이트 신타제 억제제가 하기식(III)의 화합물 또는 이의 염인 제약학적 제제 ;
    (식중, R1, R6및 R7은 제12항에서 정의된 바와 같으며, R32내지 R35는 같거나 다르며, 하나는 -X-Y-R16기이고, 나머지는 같거나 다르며, 각각은 수소, 할로, 니트로, S(O)nR8기, NR11R12기, OR13기, 또는 OR14기 또는 NR14R15기로 치환될 수도 있는 C1-4지방족기로부터 선택된다(식중, X,Y,R8,R11,R12,R13,R14,R15및 R16은 제12항에서 정의한 바와 같다)}.
  3. 제1항에 있어서, 티미딜레이트 신타제 억제제가 하기 식(IV)의 화합물 또는 이의 염인 제약학적 제제 :
    (식중, R1,R6,R7및 R32내지 R35는 제16항에서 정의된 바와 같다.)
  4. 제1항에 있어서, 벤조퀴나졸린 유도체가 하기에서 선택되는 제약학적 제제:
    (S)-2-(5-(((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)메틸)아미노)-1-옥소-2-이소인돌리닐)-글루타르산;
    N-(4-(((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)메틸)아미노)-2-플루오로벤조일)-L-글루탐산;
    N-(4-((1,2,5,6-테트라히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)술폰아미도)벤조일)-L-글루탐산; 또는
    이들의 염.
  5. 제4항에 있어서, 벤조퀴나졸린 유도체가 하기인 제약학적 제제;
    (S)-2-(5-(((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)메틸)아미노)-1-옥소-2-이소인들리닐)-글루타르산 또는 이의 염.
  6. 제1항에 있어서, 비경쟁성 엽산 유사체가 제 19항의 화합물이고 엽산염 유도체가 엽산 또는 5-포르밀테트라히드로폴레이트인 제약학적 제제.
  7. 제1항, 2항, 3항, 4항, 5항 중 어느 한 항에 있어서, 엽산염 유도체가 엽산, 5-포르밀테트라히드로폴레이트 또는 5-메틸테트라히드로폴레이트로부터 선택되는 제약학적 제제.
KR1019950702595A 1992-12-23 1993-12-21 벤조퀴나졸린항엽산염과보호제의신규배합물 KR100296643B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9226842.4 1992-12-23
GB929226842A GB9226842D0 (en) 1992-12-23 1992-12-23 Pharmaceutical compounds
PCT/GB1993/002611 WO1994014448A1 (en) 1992-12-23 1993-12-21 Novel combination of benzoquinazoline antifolates and protecting agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR950703963A KR950703963A (ko) 1995-11-17
KR100296643B1 true KR100296643B1 (ko) 2001-10-22

Family

ID=10727128

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019950702595A KR100296643B1 (ko) 1992-12-23 1993-12-21 벤조퀴나졸린항엽산염과보호제의신규배합물

Country Status (15)

Country Link
US (3) US6358952B1 (ko)
EP (1) EP0675719B1 (ko)
JP (1) JP3774850B2 (ko)
KR (1) KR100296643B1 (ko)
AT (1) ATE167058T1 (ko)
AU (1) AU676252B2 (ko)
CA (1) CA2152507C (ko)
DE (1) DE69319141T2 (ko)
ES (1) ES2117245T3 (ko)
GB (1) GB9226842D0 (ko)
IL (1) IL108139A0 (ko)
MX (1) MX9400215A (ko)
TW (1) TW340044B (ko)
WO (1) WO1994014448A1 (ko)
ZA (1) ZA939633B (ko)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6762188B1 (en) 1990-06-19 2004-07-13 Smithkline Beecham Corporation Pharmaceutically active benzoquinazoline compounds
GB9226842D0 (en) * 1992-12-23 1993-02-17 Wellcome Found Pharmaceutical compounds
DE10062401A1 (de) * 2000-12-14 2002-06-20 Beiersdorf Ag Verwendung von Folsäure und/oder deren Derivaten zur Herstellung kosmetischer oder dermatologischer Zubereitungen zur Prophylaxe von Schäden an der hauteigenen DNA und/oder zur Reparatur bereits eingetretener Schäden an der hauteigenen DNA
US7547964B2 (en) * 2005-04-25 2009-06-16 International Rectifier Corporation Device packages having a III-nitride based power semiconductor device
US8501242B2 (en) * 2009-05-29 2013-08-06 University Of Florida Research Foundation Methods and compositions for treating neoplasia
CN101580501B (zh) 2009-06-01 2011-03-09 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 3-(取代二氢异吲哚酮-2-基)-2,6-哌啶二酮的合成方法及其中间体

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9013615D0 (en) * 1990-06-19 1990-08-08 Wellcome Found Pharmaceutical compounds
US5217974A (en) 1991-03-29 1993-06-08 Eli Lilly And Company Method for treating gar-transformylase tumors in mammals and reducing mammalian toxicity
EP0505640B2 (en) 1991-03-29 2002-02-27 Eli Lilly And Company Improved therapeutic method
GB9119700D0 (en) 1991-09-14 1991-10-30 Int Computers Ltd Cryptographic facility for a data processing system
GB9226842D0 (en) * 1992-12-23 1993-02-17 Wellcome Found Pharmaceutical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP0675719B1 (en) 1998-06-10
CA2152507A1 (en) 1994-07-07
ATE167058T1 (de) 1998-06-15
JPH08504800A (ja) 1996-05-28
ES2117245T3 (es) 1998-08-01
KR950703963A (ko) 1995-11-17
JP3774850B2 (ja) 2006-05-17
EP0675719A1 (en) 1995-10-11
DE69319141T2 (de) 1998-10-08
AU676252B2 (en) 1997-03-06
US6358952B1 (en) 2002-03-19
MX9400215A (es) 1994-07-29
WO1994014448A1 (en) 1994-07-07
US20020137748A1 (en) 2002-09-26
US6855712B2 (en) 2005-02-15
DE69319141D1 (de) 1998-07-16
AU5708494A (en) 1994-07-19
US6579877B2 (en) 2003-06-17
TW340044B (en) 1998-09-11
GB9226842D0 (en) 1993-02-17
IL108139A0 (en) 1994-04-12
US20030203924A1 (en) 2003-10-30
ZA939633B (en) 1995-06-22
CA2152507C (en) 2005-10-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11919917B2 (en) Sting agonistic compound
EP2563362B1 (en) Cyclopropyl dicarboxamides and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activites
US20210261542A1 (en) Compounds which inhibit rna polymerase, compositions including such compounds, and their use
WO2000035455A1 (en) Heteroaryl-aryl ureas as igf-1 receptor antagonists
CA2511479A1 (en) Histone deacetylase inhibitors of novel benzamide derivatives with potent differentiation and anti-proliferation activity
AU2004271721A1 (en) Pteridine derivatives for the treatment of septic shock and TNF-alpha-related diseases.
JP6380777B2 (ja) ＰＩ３Ｋ、ｍＴＯＲ阻害薬としての縮合キノリン化合物
US9012659B2 (en) 3-(indolyl)- or 3-(azaindolyl)-4-arylmaleimide compounds and their use in tumor treatment
KR100296643B1 (ko) 벤조퀴나졸린항엽산염과보호제의신규배합물
CN110156782B (zh) 作为pi3k/mtor抑制剂的吡啶基取代的稠合喹啉化合物
US6924295B2 (en) Tetrahydroquinoline derivative compound and drug containing the compound as active ingredient
AU2011237421A1 (en) Inverse agonists and neutral antagonists for the TSH receptor
AU2002363776B2 (en) Carboxylic acid derivative compounds and drugs containing the same as the active ingredient
KR102516896B1 (ko) 벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 용도
JPH0512347B2 (ko)

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20090409

Year of fee payment: 9

LAPS Lapse due to unpaid annual fee