KR100286421B1 - Improved Preparation of Hyperlipidemia Therapeutic Compounds - Google Patents
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Abstract
본 발명은 고지혈증 치료 화합물의 개선된 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 다음 화학식 2로 표시되는 로바스타틴을 칼륨 t-부톡사이드와 소량의 물을 처리하는 온화한 반응조건하에서 가수분해 반응을 수행한 후, 락톤화 반응 및 락톤환부분의 알콜 보호반응을 수행하고, 이어서 아실옥시트리페닐포스포니움 염을 아실화제로 사용하는 아실화 반응 및 탈보호 반응을 수행하게 되는 다음 화학식 1로 표시되는 고지혈증 치료 화합물의 개선된 제조방법에 관한 것이다.The present invention relates to an improved method for preparing a hyperlipidemia therapeutic compound, and more particularly, after lovastatin represented by the following Chemical Formula 2 is subjected to a hydrolysis reaction under mild reaction conditions in which potassium t-butoxide and a small amount of water are treated. To treat the hyperlipidemia represented by the following formula (1) to perform the lactonation reaction and the alcohol protection reaction of the lactone ring portion, and then to perform the acylation reaction and the deprotection reaction using the acyloxytriphenylphosphonium salt as the acylating agent. An improved method for preparing a compound is provided.
Description
본 발명은 고지혈증 치료 화합물의 개선된 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 다음 화학식 2로 표시되는 로바스타틴을 출발물질로 사용하고 이를 가수분해 반응, 락톤화 반응, 락톤환부분의 알콜 보호반응, 아실화 반응 및 탈보호 반응을 수행하는 공지 방법에서, 상기한 가수분해 반응을 칼륨 t-부톡사이드와 유기용매 그리고 소량의 물을 처리하는 온화한 반응조건하에서 수행하여 생성물을 고체상으로 수득하여 다음의 락톤화 반응에서의 부반응을 완벽하게 배제시키고, 또한 상기한 아실화 반응에서는 아실화제로서 아실옥시트리페닐포스포니움 염을 사용하여 보다 온화한 조건하에서 반응을 수행하며, 전체 반응을 통하여 근본적으로 환경유해성 물질의 생성 및 사용을 배제하고 있는 다음 화학식 1로 표시되는 고지혈증 치료 화합물의 개선된 제조방법에 관한 것이다.The present invention relates to an improved method for preparing a hyperlipidemia therapeutic compound, and more particularly, using lovastatin represented by the following formula (2) as a starting material and hydrolyzing reaction, lactonation reaction, alcohol protection reaction of lactone ring portion, In a known method of carrying out the derivatization reaction and the deprotection reaction, the hydrolysis reaction described above is carried out under mild reaction conditions of treating potassium t-butoxide with an organic solvent and a small amount of water to obtain the product in the solid phase to form the following lactonation. It completely eliminates side reactions in the reaction, and also in the acylation reaction described above, the reaction is carried out under milder conditions using the acyloxytriphenylphosphonium salt as the acylating agent, and through the whole reaction, Of hyperlipidemia therapeutic compounds represented by the following general formula (1) excluding production and use Seondoen relates to a method of manufacturing the same.
화학식 2Formula 2
화학식 1Formula 1
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 HMG-Co A 환원효소 저해활성이 우수하다하여 고지혈증 치료제로서 공지되어 있다.The compound represented by Chemical Formula 1 is known as an antihyperlipidemic agent because of its excellent HMG-Co A reductase inhibitory activity.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 고지혈증 치료 화합물의 제조방법이 여러 특허에 공지되어 있는 바, 이들 제조방법을 간략히 정리하면 다음과 같다.In addition, a method for preparing a hyperlipidemia therapeutic compound represented by Chemical Formula 1 is known in various patents, and these preparation methods are briefly summarized as follows.
대한민국 특허공고공보 제 85-669호에는 다음 반응식 1에 나타낸 바와 같은 방법으로 화학식 1로 표시되는 고지혈증 치료 화합물을 제조하는 방법이 제시되어 있다.Korean Patent Publication No. 85-669 discloses a method for preparing a hyperlipidemic therapeutic compound represented by Formula 1 by the method shown in Scheme 1 below.
상기 반응식 1에 따른 공지 방법에서는 상기 화학식 2로 표시되는 로바스타틴의 2-메틸부타노일기를 제거하기 위해, 과량의 수산화리튬을 사용하여 수용액중에서 56시간동안 가열환류하여 가수분해 생성물인 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 오일상으로 얻고, 이것을 톨루엔 중에서 가열환류하여 재락톤화한 다음 헥산으로 처리하여 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 얻고 있다. 상기한 가수분해 공정은 반응조건이 격렬하고 장시간에 걸쳐 반응을 수행하여야 하므로 부반응 물질의 생성은 불가피하며, 또한 오일상의 가수분해 생성물을 가지고 그대로 락톤화 반응을 수행하기 때문에 가수분해과정에서 부생성된 2-메틸부티르산이 분자간 에스테르화 반응에 참여하는 부반응이 일어나는 단점이 있다. 결과적으로 화학식 2로 표시되는 로바스타틴의 가수분해 및 락톤화 반응을 수행하여 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 과정의 수율은 81%를 넘지 못하고 있다.In the known method according to Scheme 1, in order to remove 2-methylbutanoyl group of lovastatin represented by the formula (2), by heating and refluxing for 56 hours in an aqueous solution using an excess of lithium hydroxide, it is represented by the formula (3). The compound to be obtained is obtained in an oil phase, which is heated to reflux in toluene, relactonized, and then treated with hexane to obtain a compound represented by Chemical Formula 4. In the hydrolysis process described above, the reaction conditions are vigorous and the reaction must be carried out for a long time. Therefore, the formation of the side reaction material is inevitable, and since the lactonation reaction is carried out as it is with the oily hydrolysis product, the by-product produced during the hydrolysis process is produced. There is a disadvantage in that a side reaction occurs in which 2-methylbutyric acid participates in the intermolecular esterification reaction. As a result, the yield of preparing the compound represented by Formula 4 by performing the hydrolysis and lactonation reaction of lovastatin represented by Formula 2 is not more than 81%.
또한, 상기 반응식 1에 따른 알콜 보호반응에서는 화학식 4로 표시되는 화합물의 락톤환에 존재하는 알코올기를 선택적으로 보호하기 위해 N,N-디메틸포름아미드 중에서 t-부틸디메틸실릴클로라이드와 반응시켜 69%의 낮은 수율로 화학식 5로 표시되는 화합물을 얻고 있다. 이러한 보호기 도입반응은 통상적인 반응과 비교할 때 그 수율이 매우 저조한 바, 이는 디실릴화된 부반응물질의 생성 및 반응용매인 N,N-디메틸포름아미드의 사용에 따른 단리(isolation)과정에서의 손실에 기인된 것이다.In addition, in the alcohol protection reaction according to Scheme 1, 69% by reacting with t-butyldimethylsilyl chloride in N, N-dimethylformamide to selectively protect the alcohol group present in the lactone ring of the compound represented by the formula (4). A compound represented by the formula (5) is obtained in low yield. This protecting group introduction reaction is very low compared with the conventional reaction, which is a loss in the isolation process due to the production of disilylated side reactions and the use of N, N-dimethylformamide as a reaction solvent. It is due to.
또한, 2,2-디메틸부타노일기를 도입하는 아실화 반응에서는 산염화물 또는 디싸이클로헥실카보디이마이드를 축합제로 사용하고 있다. 산염화물의 경우 대응하는 산에 티오닐클로라이드와 같은 클로로화제를 반응시켜 제조하고 있는데, 이는 반응상의 번거로움과 환경오염 측면에서 불리한 점이 있어 대량생산에는 적합하지 않는 것으로 판단된다. 그리고, 산염화물 이용시 발암물질인 피리딘과 같은 염기를 반응용매로 사용하고 100℃의 고온으로 반응시켜야 하는 까다로운 반응조건을 갖고 있다. 한편, 디싸이클로헥실카보디이마이드를 사용하는 방법의 경우는 반응후 생성되는 디싸이클로헥실우레아의 제거가 어려운 문제를 안고 있다.In the acylation reaction in which 2,2-dimethylbutanoyl group is introduced, an acid chloride or dicyclohexyl carbodiimide is used as a condensing agent. The acid chloride is prepared by reacting a corresponding acid with a chloroating agent such as thionyl chloride, which is disadvantageous in terms of reaction time and environmental pollution, and thus is not suitable for mass production. In addition, when using an acid chloride, a base such as pyridine, which is a carcinogen, is used as a reaction solvent and has a difficult reaction condition to react at a high temperature of 100 ° C. On the other hand, the method using the dicyclohexyl carbodiimide has a problem that it is difficult to remove the dicyclohexyl urea produced after the reaction.
이상에서 설명한 바와 같은 공정으로 구성된 선행기술의 관련 문헌에 따르면 앞서 기술한 여러 가지 문제점으로 인하여 화학식 2로 표시되는 로바스타틴으로부터 화학식 5로 표시되는 화합물을 63%의 수율로 합성하였고, 화학식 5로 표시되는 화합물로부터 화학식 1로 표시되는 목적 화합물을 76%의 수율로 얻었으며, 결과적으로 전체 수율은 48%로서 낮았다[J. Org. Chem. 1991, 56, 4929∼4932].According to the related art of the prior art composed of the process as described above, due to the various problems described above, the compound represented by the formula (5) was synthesized in the yield of 63% from lovastatin represented by the formula (2), represented by the formula (5) The desired compound represented by Chemical Formula 1 was obtained from the compound in a yield of 76%, and as a result, the overall yield was low as 48% [J. Org. Chem. 1991, 56, 4929-4932.
상기 반응식 1에 따른 공지 방법과 유사한 방법으로서, 대한민국 특허공고공보 제 95-9314호에는 직접 알킬화하는 방법이 알려져 있다. 이 방법은 화학식 2로 표시되는 로바스타틴의 2-메틸부타노일기의 제거 및 도입반응을 수행하지 않는다는 점에서 그 우수성은 인정되나, 락톤환에의 알킬화되는 문제점을 보완하기 위해 먼저 락톤환을 개열시켜 아마이드 그룹으로 변환시켜야 하는 별도의 추가공정이 필요하다[J. Org. Chem. 1991, 56, 4929∼4932]. 결과적으로, 직접 알킬화하는 방법은 상기 반응식 1에 나타난 선행기술에 비해 두 단계의 반응공정이 더 필요하다는 단점이 있다. 또한, 직접 알킬화하기 위해 n-부틸리튬과 같은 강력한 염기가 필요한 바, 이 시약은 수분에 매우 민감할 뿐만 아니라 인화성이 높은 물질로 산업적으로 이용하기에는 매우 까다로운 시약이다.As a method similar to the known method according to Scheme 1, Korean Patent Publication No. 95-9314 discloses a method of direct alkylation. This method is excellent in that it does not perform the removal and introduction reaction of 2-methylbutanoyl group of lovastatin represented by the formula (2), but in order to compensate for the problem of alkylation to the lactone ring, the lactone ring is first cleaved to amide. There is a need for a separate additional process that must be converted to a group [J. Org. Chem. 1991, 56, 4929-4932. As a result, the method of direct alkylation has a disadvantage in that two more steps of the reaction process are required compared to the prior art shown in Scheme 1. In addition, a strong base such as n-butyllithium is required for direct alkylation, which is not only very sensitive to moisture but also highly demanding for industrial use as a highly flammable material.
상기 두 공지기술을 비교컨대, 직접 알킬화하는 방법보다는 반응식 1에 따른 제조방법이 산업적으로 적용하기에는 보다 바람직하다 할 수 있으며, 다만 상기 반응식 1에 따른 선행기술에 있어서도 가수분해 과정과 아실화 과정 등은 개선의 여지가 있다.Compared to the two known technologies, the preparation method according to Scheme 1 may be more preferable than the method of direct alkylation, but in the prior art according to Scheme 1, the hydrolysis process and the acylation process may be used. There is room for improvement.
본 발명자들은 상기 언급한 선행기술들의 문제점을 개선하고자 장시간에 걸친 조직적인 연구를 수행하였고, 그 결과 전 반응 공정을 온화한 조건에서 수행할 수 있으며 다루기 용이한 반응시약을 사용함으로써 산업적으로 적용 가능한 방법을 개발함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.The present inventors have conducted a long-term systematic study to improve the problems of the above-mentioned prior art, and as a result, the method can be applied industrially by using a reaction reagent that can be carried out in a mild condition and easy to handle the entire reaction process The present invention has been completed by the development.
따라서, 본 발명은 고지혈증 치료제로서 유효한 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 경제적이고 효율적으로 제조하는 방법을 제공하여 산업적인 방법으로 적용하는데 그 목적이 있다.Accordingly, an object of the present invention is to provide a method for economically and efficiently preparing a compound represented by Chemical Formula 1, which is effective as a therapeutic agent for hyperlipidemia, and to be applied to industrial methods.
본 발명은 다음 화학식 2로 표시되는 로바스타틴을 출발물질로 사용하고 이를 가수분해 반응, 락톤화 반응, 락톤환부분의 알콜 보호반응, 아실화 반응 및 탈보호 반응하여 다음 화학식 1로 표시되는 고지혈증 치료 화합물을 제조하는 방법에 있어서,The present invention uses the lovastatin represented by the following formula (2) as a starting material and hydrolysing reaction, lactonation reaction, alcohol protection reaction, acylation reaction and deprotection reaction of the lactone ring portion to treat a hyperlipidemia represented by the following formula (1) In the method for producing
ⅰ) 화학식 2로 표시되는 로바스타틴을 칼륨 t-부톡사이드와 유기용매 및 소량의 물 존재하에 -60 ∼ 25℃ 온도 범위내에서 가수분해 반응을 수행한 다음, 유기용매 및 산촉매 조건하에서 락톤화 반응을 수행하여 다음 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 과정;Iii) lovastatin represented by the formula (2) is subjected to a hydrolysis reaction in the presence of potassium t-butoxide, an organic solvent and a small amount of water in the temperature range of -60 to 25 ° C., and then subjected to lactonation under organic solvent and acid catalyst conditions. To perform the process to prepare a compound represented by the formula (4);
ⅱ) 화학식 4로 표시되는 화합물을 실릴화제 및 염기 존재하에 반응시켜 락톤환부분의 알콜의 보호기를 도입하여 다음 화학식 8로 표시되는 화합물을 제조하는 과정;Ii) reacting the compound represented by the formula (4) in the presence of a silylating agent and a base to introduce a protecting group of the alcohol of the lactone ring moiety to prepare a compound represented by the following formula (8);
ⅲ) 화학식 8로 표시되는 화합물을 아실옥시트리페닐포스포니움 염과 염기 존재하에 0 ∼ 25℃ 온도범위내에서 아실화 반응을 수행하여 다음 화학식 10으로 표시되는 화합물을 제조하는 과정; 그리고Iii) acylating the compound represented by Formula 8 in the presence of an acyloxytriphenylphosphonium salt and a base in a temperature range of 0 to 25 ° C. to prepare a compound represented by Formula 10; And
ⅳ) 화학식 10으로 표시되는 화합물의 탈보호 반응을 수행하여 다음 화학식 1로 표시되는 고지혈증 치료 화합물을 제조하는 방법을 그 특징으로 한다.Iii) A method for preparing a hyperlipidemic therapeutic compound represented by the following Chemical Formula 1 by carrying out a deprotection reaction of the compound represented by Chemical Formula 10:
화학식 2Formula 2
화학식 1Formula 1
상기 화학식에서 : R은 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기 또는 t-부틸디메틸실릴기를 나타낸다.In the formula: R represents a trimethylsilyl group, triethylsilyl group or t-butyldimethylsilyl group.
상기한 바와 같은 본 발명의 제조방법을 간략히 도시하면 다음 반응식 2와 같다.Briefly showing the manufacturing method of the present invention as described above is shown in Scheme 2.
상기 반응식 2에서 : R은 실릴보호기로서 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, t-부틸디메틸실릴기를 나타낸다.In Scheme 2: R represents a trimethylsilyl, triethylsilyl, t-butyldimethylsilyl group as the silyl protecting group.
상기 반응식 2에 따른 본 발명의 제조방법을 각 과정별로 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.The preparation method of the present invention according to Scheme 2 will be described in more detail for each process as follows.
본 발명에 따른 가수분해 과정에서는 공지물질인 상기 화학식 2로 표시되는 로바스타틴을 -60 ∼ 25℃를 유지하면서 유기용매중에서 칼륨 t-부톡사이드와 소량의 물의 존재하에 8시간동안 반응시켜 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 94%의 높은 수율로 얻는다. 상기 가수분해 반응에서 사용 가능한 유기용매로는 디에틸에테르, 디메톡시에탄, 테트라하이드로푸란을 사용할 수 있는데, 바람직하게는 테트라하이드로푸란을 사용하는 것이 좋다. 염기로 사용된 칼륨 t-부톡사이드는 화학식 2로 표시되는 로바스타틴에 대해 3 ∼ 10 당량을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 5 ∼ 8 당량을 사용하는 것이 좋으며, 보다 더 바람직하게는 8 당량을 사용하는 것이 좋다. 또한, 상기 가수분해 반응에서는 에스테르를 개열시키기 위해 수산이온(OH-)이 필요한데, 이는 물을 첨가해 줌으로써 반응액에 존재하는 칼륨 t-부톡사이드와 반응시켜 생성시킬 수 있다. 본 발명의 가수분해 과정을 수행함에 있어 물의 첨가량이 중요 요인으로 작용하는 바, 예컨대 물의 첨가량이 지나치게 적거나 많으면 가수분해 반응이 완전히 진행되지 않는 문제가 있다. 이에, 본 발명에서는 화학식 2로 표시되는 로바스타틴에 대하여 물은 2 ∼ 4 당량을 사용하는 것이 바람직하며, 가장 바람직하게는 2.2 당량을 사용하는 것이 좋다.In the hydrolysis process according to the present invention, lovastatin represented by Chemical Formula 2, which is a known substance, is reacted for 8 hours in the presence of potassium t-butoxide and a small amount of water in an organic solvent while maintaining -60 to 25 ° C. The indicated compound is obtained in high yield of 94%. As the organic solvent that can be used in the hydrolysis reaction, diethyl ether, dimethoxyethane, tetrahydrofuran can be used, and preferably tetrahydrofuran is used. The potassium t-butoxide used as the base may use 3 to 10 equivalents based on lovastatin represented by the formula (2), preferably 5 to 8 equivalents, and even more preferably 8 equivalents. It is good. In addition, the hydrolysis reaction requires hydroxyl ions (OH − ) to cleave the ester, which can be produced by reacting with potassium t-butoxide present in the reaction solution by adding water. When the addition amount of water acts as an important factor in performing the hydrolysis process of the present invention, for example, if the addition amount is too small or too large, there is a problem that the hydrolysis reaction does not proceed completely. Therefore, in the present invention, it is preferable to use 2 to 4 equivalents of water with respect to lovastatin represented by the formula (2), and most preferably 2.2 equivalents.
상기한 바와 같은 가수분해 과정을 수행한 결과, 수용액하에서의 LiOH를 사용하는 공지의 가수분해 방법에서와는 달리 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물은 고체 상태로 얻어졌고, 이에 반응중에 부생성되는 2-메틸부티르산의 완전한 제거가 가능하였으며, 이로써 다음의 락톤화 반응에서 2-메틸부티르산에 의한 분자간 에스테르화 반응과 같은 부반응을 없앨 수 있어 수율의 극대화가 가능하다.As a result of performing the hydrolysis process as described above, unlike the known hydrolysis method using LiOH in an aqueous solution, the compound represented by Chemical Formula 3 was obtained in a solid state, and thus 2-methylbutyric acid produced by reaction Complete removal was possible, thereby eliminating side reactions such as intermolecular esterification by 2-methylbutyric acid in the next lactonation reaction, thereby maximizing yield.
상기 가수분해 반응에서 얻은 화학식 3으로 표시되는 화합물은 공지된 방법에 따라 톨루엔 중에서 가열환류하거나, 또는 유기용매중에서 산촉매하에 실온에서 락톤화하여 상기 화학식 4로 표시되는 락톤화합물을 98%의 높은 수율로 얻는다. 상기 락톤화 반응에서 사용되는 유기용매는 톨루엔, 디클로로메탄, 초산에틸, 아세트니트릴 및 디에틸에테르 중에서 선택된 단독용매 또는 이의 혼합용매이다. 산촉매로는 p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 트리풀루오로아세트산을 사용할 수 있다. 또한, 생성된 화학식 4로 표시되는 락톤화합물은 분리하여 사용할 수도 있고, 또는 분리정제하지 않고 곧바로 실릴화 반응으로 진행시킬 수도 있다.The compound represented by Chemical Formula 3 obtained in the hydrolysis reaction is heated to reflux in toluene according to a known method, or lactoneized at room temperature under an acid catalyst in an organic solvent to give the lactone compound represented by Chemical Formula 4 in a high yield of 98%. Get The organic solvent used in the lactonation reaction is a single solvent or a mixed solvent thereof selected from toluene, dichloromethane, ethyl acetate, acetonitrile and diethyl ether. As the acid catalyst, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, trifluuroacetic acid can be used. In addition, the produced lactone compound represented by the formula (4) may be used separately, or may proceed directly to the silylation reaction without separation and purification.
다음의 보호기 도입반응에서는 상기 화학식 4로 표시되는 화합물의 락톤환에 존재하는 알코올기를 실온에서 실릴화제와 반응시켜 실릴그룹으로 보호하여 상기 화학식 8로 표시되는 화합물을 95%의 높은 수율로 얻는다. 화학식 4로 표시되는 화합물의 락톤환에 존재하는 알코올을 선택적으로 보호하기 위해서는 염기 존재하에 유기용매중에서 트리메틸실릴클로라이드, 트리에틸실릴클로라이드, t-부틸디메틸실릴클로라이드 등의 실릴화제를 1 ∼ 4 당량 사용하여 반응을 수행한다. 상기 보호기 도입반응에서 사용 가능한 염기로는 이미다졸, 피리딘, 트리에틸아민, 모포린 등이 있으며, 유기용매로는 아세토니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름 등을 사용할 수 있으며 바람직하게는 디클로로메탄이 좋다.In the following protecting group introduction reaction, an alcohol group present in the lactone ring of the compound represented by Chemical Formula 4 is reacted with a silylating agent at room temperature to be protected by a silyl group to obtain the compound represented by Chemical Formula 8 with a high yield of 95%. In order to selectively protect the alcohol present in the lactone ring of the compound represented by the formula (4), 1 to 4 equivalents of silylating agents such as trimethylsilyl chloride, triethylsilyl chloride and t-butyldimethylsilyl chloride are used in an organic solvent in the presence of a base. To carry out the reaction. Bases that can be used in the protecting group introduction reaction include imidazole, pyridine, triethylamine, morpholine, and the like, and as an organic solvent, acetonitrile, dichloromethane, chloroform, and the like can be used, and dichloromethane is preferable.
그런 다음, 상기에서 제조한 화학식 8로 표시되는 화합물을 염기 존재하에 유기용매중의 온화한 반응조건에서 상기 화학식 9로 표시되는 아실옥시트리페닐포스포니움 염과 아실화반응시키면 부반응없이 상기 화학식 10으로 표시되는 화합물이 97%의 높은 수율로 얻어진다. 상기 아실화반응에서 사용되는 유기용매로는 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, 아세토니트릴, 초산에틸, 아세톤 등이 가능하며, 바람직하게는 디클로로메탄이 좋다. 염기로는 피리딘, 트리에틸아민, 이미다졸, 모포린, 2,6-루티딘 등을 사용할 수 있다. 반응온도는 -30℃ 내지 실온에서 수행하는 것이 바람직하며, 가능한 무수조건에서 반응시키는 것이 보다 바람직하다.Then, when the compound represented by Chemical Formula 8 prepared above is acylated with the acyloxytriphenylphosphonium salt represented by Chemical Formula 9 under mild reaction conditions in an organic solvent in the presence of a base, The compound represented is obtained in high yield of 97%. The organic solvent used in the acylation reaction may be dichloromethane, tetrahydrofuran, diethyl ether, acetonitrile, ethyl acetate, acetone and the like, preferably dichloromethane. As the base, pyridine, triethylamine, imidazole, morpholine, 2,6-lutidine and the like can be used. The reaction temperature is preferably carried out at -30 ° C to room temperature, more preferably at anhydrous conditions.
본 발명의 아실화 반응에서 사용된 화학식 9로 표시되는 아실옥시트리페닐포스포니움 염은 다음 반응식 3에서 나타낸 바와 같이, 2,2-디메틸부탄산을 트리페닐포스핀과 할로겐화제로 활성화시켜 제조하였다.The acyloxytriphenylphosphonium salt represented by Formula 9 used in the acylation reaction of the present invention was prepared by activating 2,2-dimethylbutanoic acid with triphenylphosphine and a halogenating agent, as shown in the following Scheme 3. .
상기 반응식 3에서 : X는 할로겐원자를 나타낸다.In Scheme 3: X represents a halogen atom.
상기 반응식 3에 따른 제조과정에서 사용되는 할로겐화제로는 N-할로이마이드 계열을 사용하는 것이 바람직하며, 이를 구체적으로 예시하면 N-클로로숙신이마이드, N-요오드숙신이마이드, N-브로모숙신이마이드, N-클로로프탈이마이드, N-요오드프탈이마이드, N-브로모프탈이마이드, N-브로모아세트아마이드, 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 등이 가능하다.As the halogenating agent used in the preparation process according to Scheme 3, it is preferable to use an N-halide series, and specific examples thereof include N-chlorosuccinimide, N-iodine succinimide, and N-bromosuccine. Amide, N-chlorophthalimide, N-iodinephthalimide, N-bromophthalimide, N-bromoacetamide, 1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin Do.
상기 아실화 반응 결과로 생성된 상기 화학식 10으로 표시되는 화합물을 탈보호 반응하여 본 발명이 목적으로 하는 상기 화학식 1로 표시되는 고지혈증 치료 화합물을 얻는다. 탈보호 반응은 공지된 방법이며, 예컨대 테트라부틸암모늄풀루오라이드를 사용하게 되면 그 수율은 90% 이상이다. 특히, 락톤환의 알코올의 보호기가 트리메틸실릴기인 경우, 보호기는 묽은 염산용액으로 처리하는 분리조작에서 간단하게 제거할 수 있다.Deprotection reaction of the compound represented by the formula (10) produced as a result of the acylation reaction to obtain a hyperlipidemic therapeutic compound represented by the formula (1) of the present invention. The deprotection reaction is a known method, for example, when tetrabutylammonium fluoride is used, the yield is 90% or more. In particular, when the protecting group of the alcohol of the lactone ring is a trimethylsilyl group, the protecting group can be easily removed in a separation operation treated with dilute hydrochloric acid solution.
이상의 제조과정을 수행한 결과 본 발명의 전체 제조과정의 총 수율은 80% 이상이었으며, 반응식 2로 기술된 공지 방법에 비교하여 수율이 월등히 향상되었음을 알 수 있다.As a result of performing the above manufacturing process, the total yield of the whole manufacturing process of the present invention was 80% or more, it can be seen that the yield is significantly improved compared to the known method described in Scheme 2.
상기한 바와 같은 본 발명은 일련의 제조과정에서 가수분해 반응 생성물인 화학식 3으로 표시되는 화합물을 고체상태로 수득함으로써 다음의 부반응을 완벽히 제어할 수 있었고, 특히 아실화 반응에서의 아실화제로는 화학식 9로 표시되는 아실옥시트리페닐포스포니움 염을 합성하여 사용함으로써 전체 제조수율을 결정하게되는 아실화 반응의 조건을 온화하게 유지한데 그 우수성이 있다.The present invention as described above was able to completely control the following side reactions by obtaining the compound represented by the formula (3) as a hydrolysis reaction product in a series of manufacturing process, in particular the acylating agent in the acylation reaction By synthesizing and using the acyloxytriphenylphosphonium salt represented by 9, it is excellent in maintaining the conditions of the acylation reaction that determines the overall production yield.
이와 같은 본 발명은 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.Such a present invention will be described in more detail based on the following examples, but the present invention is not limited by these examples.
실시예 1 : 7-[1',2',6',7',8',8a'(R)-헥사하이드로-2'(S),6'(R)-디메틸-8'(S)-하이드록시-1'(S)-나프틸]-3(R),5(R)-디하이드록시 헵탄산의 제조Example 1 7- [1 ', 2', 6 ', 7', 8 ', 8a' (R) -hexahydro-2 '(S), 6' (R) -dimethyl-8 '(S) Preparation of -hydroxy-1 '(S) -naphthyl] -3 (R), 5 (R) -dihydroxy heptanoic acid
테트라하이드로푸란(500 ㎖)과 물(4.7 ㎖)의 혼합용액을 -30℃로 냉각하고 칼륨 t-부톡사이드(111 g)를 가한 다음, 여기에 화학식 2로 표시되는 로바스타틴(50 g)을 가하였다. 반응액을 실온에서 5시간 교반하여 반응을 완결시키고 0℃로 냉각한 후 물 200 ㎖를 가한 다음 농축하였다. 6N HCl를 이용하여 pH 2.0으로 조절하고 빙냉하에서 1시간 교반한 다음 여과하고 물(100 ㎖)과 디클로로메탄(100 ㎖)으로 세척한 후 건조하여 표제 화합물 39.3 g(94%)을 백색고체로 얻었다.The mixed solution of tetrahydrofuran (500 mL) and water (4.7 mL) was cooled to −30 ° C., potassium t-butoxide (111 g) was added, and lovastatin (50 g) represented by Chemical Formula 2 was added thereto. It was. The reaction solution was stirred at room temperature for 5 hours to complete the reaction, cooled to 0 ° C., and 200 ml of water was added, followed by concentration. Adjusted to pH 2.0 with 6N HCl, stirred for 1 hour under ice-cooling, filtered, washed with water (100 mL) and dichloromethane (100 mL), and dried to obtain 39.3 g (94%) of the title compound as a white solid. .
융 점 : 127 ∼ 128℃Melting Point: 127∼128 ℃
IR(KBr) ㎝-1: 3453, 3389, 1720, 1649IR (KBr) cm -1 : 3453, 3389, 1720, 1649
1H NMR(DMSO, 400MHz) : δ 0.79(d, J=6.9Hz, 3H), 1.11(d, J=7.30Hz, 3H), 1.10∼ 2.36(m, 14H), 3.56(brs, 1H), 3.99(brs, 2H), 4.06(brs, 1H), 4.42(brs, 1H), 4.70(brs, 1H), 5.37(brs, 1H), 5.68∼5.73(m, 1H), 5.86(d, J=9.60Hz, 1H), 11.96(brs, 1H). 1 H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 0.79 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 7.30 Hz, 3H), 1.10-2.36 (m, 14H), 3.56 (brs, 1H), 3.99 (brs, 2H), 4.06 (brs, 1H), 4.42 (brs, 1H), 4.70 (brs, 1H), 5.37 (brs, 1H), 5.68-5.73 (m, 1H), 5.86 (d, J = 9.60 Hz, 1 H), 11.96 (brs, 1 H).
실시예 2 : 6(R)-[2-[8'(S)-하이드록시-2'(S),6'(R)-디메틸-1',2',6',7',8',8'a(R)-헥사하이드로나프틸-1'(S)]에틸]-4(R)-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온의 제조Example 2 6 (R)-[2- [8 '(S) -hydroxy-2' (S), 6 '(R) -dimethyl-1', 2 ', 6', 7 ', 8' Preparation of, 8'a (R) -hexahydronaphthyl-1 '(S)] ethyl] -4 (R) -hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-one
[방법 1][Method 1]
상기 실시예 1에서 제조한 트리올산(10 g)을 디클로로메탄(100 ㎖)에 현탁시킨 다음, p-톨루엔술폰산(112 ㎎)을 가하고 실온에서 1시간 교반하여 락톤화 반응을 완결시켰다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 용액, 물 그리고 포화 식염수의 순으로 세척하고 건조 후 농축하여 목적하는 표제화합물 9.2 g(97%)을 얻었다.The triol acid (10 g) prepared in Example 1 was suspended in dichloromethane (100 mL), and then p-toluenesulfonic acid (112 mg) was added and stirred at room temperature for 1 hour to complete the lactonation reaction. The reaction solution was washed with saturated sodium bicarbonate solution, water and saturated brine in that order, dried and concentrated to give 9.2 g (97%) of the title compound.
융 점 : 127 ∼ 128℃Melting Point: 127∼128 ℃
IR(KBr) ㎝-1: 3374, 2972, 2912, 1704IR (KBr) cm -1 : 3374, 2972, 2912, 1704
1H NMR(CDCl3, 400MHz) : δ 0.89(d, J=7.0Hz, 3H), 1.18(d, J=7.5Hz, 3H), 1.40∼ 2.75(m, 14H), 4.24(brs, 1H), 4.34∼4.38(m, 1H), 4.68∼4.73(m, 1H), 5.54(brs, 1H), 5.77∼5.81(m, 1H), 5.97(d, J=9.60Hz, 1H) 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.89 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 1.40-2.75 (m, 14H), 4.24 (brs, 1H) , 4.34 to 4.38 (m, 1H), 4.68 to 4.73 (m, 1H), 5.54 (brs, 1H), 5.77 to 5.81 (m, 1H), 5.97 (d, J = 9.60 Hz, 1H)
[방법 2][Method 2]
상기 실시예 1에서 제조한 트리올산(10 g)을 톨루엔(100 ㎖)에서 2시간 동안 가열환류하였고, 반응중에 생성된 물은 계속적으로 제거하였다. 반응이 완결되면 반응액을 농축하여 표제화합물 9.3 g(98%)을 얻었다.Triol acid (10 g) prepared in Example 1 was heated to reflux in toluene (100 mL) for 2 hours, and water produced during the reaction was continuously removed. When the reaction was completed, the reaction solution was concentrated to give 9.3 g (98%) of the title compound.
실시예 3 : 6(R)-[2-(8'(S)-하이드록시-2'(S),6'(R)-디메틸-1',2',6',7',8',8'a(R)-헥사하이드로나프틸-1'(S))에틸]-4(R)-(디메틸-tert-부틸실릴옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온의 제조Example 3 6 (R)-[2- (8 '(S) -Hydroxy-2' (S), 6 '(R) -dimethyl-1', 2 ', 6', 7 ', 8' , 8'a (R) -hexahydronaphthyl-1 '(S)) ethyl] -4 (R)-(dimethyl-tert-butylsilyloxy) -3,4,5,6-tetrahydro-2H- Preparation of Pyran-2-one
상기 실시예 2에서 제조한 디올 락톤화합물(9.5 g)을 디클로로메탄에 녹이고, 여기에 이미다졸(8.0 g)과 t-부틸디메틸실릴 클로라이드(8.9 g)를 가한 다음 실온에서 15시간 교반하였다. 반응액을 5% 염산, 물 그리고 포화 식염수의 순으로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 처리한 다음 농축하여 백색의 고체를 얻었다. 여기에 헥산(200 ㎖)을 가하여 빙냉하에서 1시간 교반하고 여과한 후 헥산으로 세척하여 건조하면 표제화합물 12.3 g(95%)을 백색고체로 얻었다.The diol lactone compound (9.5 g) prepared in Example 2 was dissolved in dichloromethane, imidazole (8.0 g) and t-butyldimethylsilyl chloride (8.9 g) were added thereto, followed by stirring at room temperature for 15 hours. The reaction solution was washed with 5% hydrochloric acid, water and saturated brine in that order, treated with anhydrous magnesium sulfate and concentrated to give a white solid. Hexane (200 mL) was added thereto, stirred for 1 hour under ice-cooling, filtered, washed with hexane, and dried to give 12.3 g (95%) of the title compound as a white solid.
융 점 : 133 ∼ 134℃Melting Point: 133 ~ 134 ℃
IR(KBr) ㎝-1: 3483, 1712IR (KBr) cm -1 : 3483, 1712
1H NMR(CDCl3, 400MHz) : δ 0.06(s, 3H), 0.07(s, 3H), 0.88(s, 9H), 0.89(d, J=7.22Hz, 3H), 1.18(d, J=7.51Hz, 3H), 1.48∼2.60(m, 14H), 4.24(brs, 1H), 4.28∼4.30(m, 1H), 4.66∼4.69(m, 1H), 5.54(brs, 1H), 5.77∼5.82(m, 1H), 5.97(d, J=9.64Hz, 1H). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.06 (s, 3H), 0.07 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.89 (d, J = 7.22 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 7.51 Hz, 3H), 1.48-2.60 (m, 14H), 4.24 (brs, 1H), 4.28-4.30 (m, 1H), 4.66-4.69 (m, 1H), 5.54 (brs, 1H), 5.77-5.82 (m, 1 H), 5.97 (d, J = 9.64 Hz, 1 H).
실시예 4 : 6(R)-[2-(8'(S)-2",2"-디메틸부티릴옥시-2'(S),6'(R)-디메틸-1',2',6',7',8',8'a(R)-헥사하이드로나프틸-1'(S)에틸]-4(R)-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온의 제조Example 4 6 (R)-[2- (8 '(S) -2 ", 2" -Dimethylbutyryloxy-2' (S), 6 '(R) -dimethyl-1', 2 ', 6 ', 7', 8 ', 8'a (R) -hexahydronaphthyl-1' (S) ethyl] -4 (R) -hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H- Preparation of Pyran-2-one
2,2-디메틸부탄산(5.34 g)을 디클로로메탄(100 ㎖)에 용해시키고 트리페닐포스핀(13.3 g)을 가한 후 0℃로 냉각하였다. 여기에 N-브로모숙신이마이드(8.6 g)을 가하고 실온에서 30분 교반하여 아실옥시트리페닐포스포니움 염을 제조하였다.2,2-dimethylbutanoic acid (5.34 g) was dissolved in dichloromethane (100 mL), triphenylphosphine (13.3 g) was added and then cooled to 0 ° C. N-bromosuccinimide (8.6 g) was added thereto, followed by stirring at room temperature for 30 minutes to prepare an acyloxytriphenylphosphonium salt.
반응액을 0℃로 냉각하고 여기에 상기 실시예 3에서 제조한 화합물(5 g)과 피리딘(3.9 ㎖)을 가한 다음 서서히 반응온도를 실온으로 올려 10시간 교반하여 반응을 완결시켰다. 반응액을 5% 염산, 물, 포화 탄산수소나트륨, 물 그리고 포화 식염수의 순으로 세척한 다음 농축하면 케이크가 얻어지는데, 여기에 헥산(100 ㎖)을 가하여 0℃에서 30분 교반후 고형물질을 여과하여 제거하고 여액을 농축하여 아실화된 화합물(수율 97%)을 오일상으로 얻었다. 합성된 아실화 화합물은 정제과정 없이 바로 다음의 반응으로 진행시키기에 충분한 순도를 갖고 있다.The reaction solution was cooled to 0 ° C., and the compound (5 g) and pyridine (3.9 mL) prepared in Example 3 were added thereto, and the reaction temperature was gradually raised to room temperature and stirred for 10 hours to complete the reaction. The reaction solution was washed with 5% hydrochloric acid, water, saturated sodium bicarbonate, water, and saturated saline solution, and then concentrated to obtain a cake. Hexane (100 mL) was added thereto, stirred at 0 ° C. for 30 minutes, and solids were removed. Filtration was removed and the filtrate was concentrated to give an acylated compound (yield 97%) in the oil phase. The synthesized acylation compound has sufficient purity to proceed to the next reaction without purification.
상기에서 합성한 아실화 화합물을 테트라하이드로푸란(40 ㎖)에 녹이고 초산(1 ㎖) 존재하에 1M 테트라부틸암모늄 풀루오라이드의 테트라하이드로푸란 용액(23 ㎖)을 빙냉하에서 적가하고 실온에서 17시간 교반하여 탈보호 반응을 완결시켰다. 반응액을 농축하고 초산에틸(200 ㎖)으로 희석한 후 포화 탄산수소나트륨, 물 그리고 포화 식염수의 순으로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘 처리하고 농축하여 조결정을 얻었다. 상기 조결정을 초산에틸과 헥산중에서 재결정하여 표제화합물 4.33 g(90%)을 백색고체로 얻었다.The acylated compound synthesized above was dissolved in tetrahydrofuran (40 mL), and a tetrahydrofuran solution (23 mL) of 1M tetrabutylammonium fluoride was added dropwise under ice-cooling and stirred at room temperature for 17 hours in the presence of acetic acid (1 mL). To complete the deprotection reaction. The reaction solution was concentrated and diluted with ethyl acetate (200 mL), washed with saturated sodium bicarbonate, water and saturated brine in that order, and treated with anhydrous magnesium sulfate and concentrated to obtain crude crystals. The crude crystals were recrystallized in ethyl acetate and hexane to give 4.33 g (90%) of the title compound as a white solid.
융 점 : 134 ∼ 136℃Melting Point: 134 ~ 136 ℃
IR(KBr) ㎝-1: 3552, 1730∼1698IR (KBr) cm -1 : 3552, 1730-1698
1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ 0.83(t, J=7.5Hz, 3H), 0.88 (d, J=7.0Hz, 3H), 1.08 (d, J=7.4Hz, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.20∼1.96 (m, 10H), 2.28∼2.76 (m, 6H), 4.37 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 5.36 (m, 1H), 5.51 (bt, J=3.3Hz, 1H), 5.77 (dd, J=6.1, 9.6Hz, 1H), 5.98 (d, J=9.6Hz 1H). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ 0.83 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.20-1.96 (m, 10H), 2.28-2.76 (m, 6H), 4.37 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 5.36 (m, 1H), 5.51 (bt, J = 3.3 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 6.1, 9.6 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 9.6 Hz 1H).
이상의 실시예를 통하여 본 발명의 우수성은 입증되었으나, 본 발명의 우수성을 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.Although the excellence of the present invention has been demonstrated through the above embodiments, the excellence of the present invention will be described in more detail as follows.
첫째, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물 제조를 위한 가수분해 반응에 있어, 종래의 방법에서는 격렬한 반응조건하에서 장시간(56시간) 반응을 수행함으로써 부반응 물질의 생성이 불가피하였고 특히나 가수분해 생성물인 화학식 3으로 표시되는 화합물을 오일상으로 밖에 얻을 수 없기 때문에 또 다른 가수분해산물인 2-메틸부티르산의 제거가 용이하지 못한데 그 문제점이 있다. 이로써, 선행기술에서는 격렬한 가수분해 반응조건 및 락톤화 반응에서 가수분해산물인 2-메틸부티르산이 분자간 에스테르화 반응에 관여하여 불필요한 부반응 물질을 생성시켜 수율이 81%를 넘지 못하는 단점이 있다. 이에 반하여, 본 발명에 따른 가수분해 반응은 매우 온화한 반응조건(-60 ∼ 25℃)에서 짧은 시간(8시간)에 반응을 수행함으로써 부반응을 획기적으로 감소시킬 수 있었고, 특히 화학식 3으로 표시되는 가수분해 생성물을 순수 백색고체상으로 수득할 수 있었을 뿐만 아니라 불필요한 가수분해 산물인 2-메틸부티르산을 완벽하게 제거함으로써 락톤화 반응에서의 분자간 에스테르화 반응에 따른 부반응을 완전히 배제시킬 수 있었다. 이로써, 본 발명에 따른 가수분해 방법을 이용하여 화학식 3으로 표시되는 화합물을 94%의 높은 수율로 제조할 수 있었으며, 락톤화 반응을 거쳐 화학식 4로 표시되는 화합물을 합성하는 총수율은 92%로 매우 높다.First, in the hydrolysis reaction for preparing the compound represented by Chemical Formula 3, in the conventional method, the reaction is inevitably generated by performing the reaction for a long time (56 hours) under violent reaction conditions. Since the compound to be displayed is obtained only in the oil phase, it is not easy to remove another hydrolyzate, 2-methylbutyric acid, which has a problem. Thus, in the prior art, 2-methylbutyric acid, which is a hydrolyzate, is involved in an intermolecular esterification reaction in a vigorous hydrolysis reaction condition and a lactonation reaction to generate an unnecessary side reaction substance, and thus the yield does not exceed 81%. On the contrary, the hydrolysis reaction according to the present invention was able to drastically reduce side reactions by performing the reaction in a very mild reaction condition (-60 to 25 ° C.) for a short time (8 hours). Not only could the degradation product be obtained as a pure white solid but also completely eliminate unwanted hydrolysis products, 2-methylbutyric acid, which completely eliminated side reactions due to intermolecular esterification in the lactonation reaction. Thus, using the hydrolysis method according to the invention it was possible to produce a compound represented by the formula (3) with a high yield of 94%, the total yield for synthesizing the compound represented by the formula (4) through a lactonation reaction is 92% Very high.
둘째, 화학식 4로 표시되는 화합물의 락톤환에 존재하는 알코올기를 보호하기위해 선행기술에서는 반응후 제거하기 어려운 N,N-디메틸포름아미드를 용매로 사용하고 있어 수율이 69%로 낮은데 반하여, 본 발명에서는 산업적으로 널리 사용되고 있고 제거하기 용이한 유기용매를 선택하여 사용하므로써 보호기 도입반응의 수율을 95% 이상으로 높일 수 있었다.Second, in order to protect the alcohol group present in the lactone ring of the compound represented by Formula 4, N, N-dimethylformamide, which is difficult to remove after the reaction, is used as a solvent, whereas the yield is low as 69%. By selecting and using an organic solvent which is widely used industrially and easy to remove, the yield of protecting group introduction reaction can be increased to 95% or more.
셋째, 아실화 반응을 수행함에 있어서도 반응성이 우수한 상기 화학식 9로 표시되는 아실옥시트리페닐포스포니움 염을 용기 내에서 간단하게 생성시켜 사용함으로써, 종래의 방법에서와 같이 산염화물을 제조해야 하는 번거로움 및 공해문제를 제거하였을 뿐만 아니라 유독한 피리딘 용매를 대신하여 산업적으로 널리 사용되고 있는 디클로로메탄 등의 유기용매를 선택하여 사용하고 더우기 선행 기술이 고온조건(100℃)하에서 수행되는데 반하여 본 발명에서는 온화한 조건(0 ∼ 25℃)에서 수행되므로 산업적으로 적용하는데 유리하도록 하였다. 또한, 아실화제에 있어서도 선행기술에서는 산염화물을 제조하기 위해서 염화티오닐과 같은 할로겐화제를 사용되는데, 이는 반응후 이산화황과 염화수소 가스의 다량 생성이 불가피하여 심각한 환경오염 문제를 유발시킬 수 있으며, 이를 해결하기 위해서는 새로운 시설을 갖추어야 하기 때문에 제조경비의 상승을 피할 수 없다. 결국 선행기술에서는 화학식 5로 표시되는 화합물의 아실화 반응 및 탈보호 반응을 거쳐 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는데 있어 그 수율이 76% 이었으나, 본 발명에 따른 아실화 반응 및 탈보호 반응을 수행하게 되면 그 수율은 90% 이상의 높은 수율로 화학식 1로 표시되는 화합물을 합성할 수 있다.Third, by simply generating and using the acyloxytriphenylphosphonium salt represented by the above formula (9) having excellent reactivity even in the acylation reaction, it is troublesome to prepare an acid chloride as in the conventional method. And organic solvents such as dichloromethane, which are widely used industrially instead of toxic pyridine solvents as well as eliminating the pollution problem, and moreover, while the prior art is performed under high temperature conditions (100 ° C.), (0-25 ° C.), so that it is advantageous for industrial application. In addition, in the acylating agent, a halogenating agent such as thionyl chloride is used in the prior art to prepare an acid chloride, which may inevitably generate a large amount of sulfur dioxide and hydrogen chloride gas after the reaction, causing serious environmental pollution problems. In order to increase the manufacturing cost, it is inevitable. Eventually, in the prior art, the yield was 76% in preparing the compound represented by Chemical Formula 1 through the acylation reaction and the deprotection reaction of the compound represented by Chemical Formula 5, but the acylation reaction and the deprotection reaction according to the present invention were performed. When the yield is 90% or more can be synthesized compound represented by the formula (1).
이로써 상기 화학식 2로 표시되는 로바스타틴을 출발물질로 사용하여 본 발명이 목적으로 하는 상기 화학식 1로 표시되는 고지혈증 치료 화합물을 제조하는데 있어, 선행기술의 전체 수율이 48%인데 반하여 본 발명에의하면 80% 이상의 높은 수율을 얻을 수 있다.Thus, using the lovastatin represented by the formula (2) as a starting material for producing a hyperlipidemia therapeutic compound represented by the formula (1), the overall yield of the prior art is 48%, whereas the present invention is 80% The above high yield can be obtained.
따라서, 본 발명에 따른 제조방법은 고지혈증 치료제로 유효한 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 산업적인 생산에 적용할 수 있는 경제적인 합성방법을 제공할 것으로 기대된다.Therefore, the production method according to the present invention is expected to provide an economical synthetic method that can be applied to the industrial production of the compound represented by the formula (1) effective as a therapeutic agent for hyperlipidemia.
Claims (6)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019980034950A KR100286421B1 (en) | 1998-08-27 | 1998-08-27 | Improved Preparation of Hyperlipidemia Therapeutic Compounds |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019980034950A KR100286421B1 (en) | 1998-08-27 | 1998-08-27 | Improved Preparation of Hyperlipidemia Therapeutic Compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20000015179A KR20000015179A (en) | 2000-03-15 |
| KR100286421B1 true KR100286421B1 (en) | 2001-04-16 |
Family
ID=19548547
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| KR1019980034950A KR100286421B1 (en) | 1998-08-27 | 1998-08-27 | Improved Preparation of Hyperlipidemia Therapeutic Compounds |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR100286421B1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10723693B2 (en) | 2015-06-30 | 2020-07-28 | Amorepacific Corporation | Method for preparing benzoic acid amide compound |
-
1998
- 1998-08-27 KR KR1019980034950A patent/KR100286421B1/en not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10723693B2 (en) | 2015-06-30 | 2020-07-28 | Amorepacific Corporation | Method for preparing benzoic acid amide compound |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20000015179A (en) | 2000-03-15 |
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