KR100279179B1 - 크산톤 유도체, 이의 제조방법 및 용도 - Google Patents
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Abstract
다음 일반식 I의 3,6-이치환 크산틴-9-온 유도체는 흥미있는 골흡수 저해 활성을 갖는다.
상기식에서 R=C3-C8의 알킬(직쇄, 측쇄 또는 환)이고, R1=C1-C8의 알킬(직쇄, 측쇄 또는 환) 또는 OR기로서, R은 상기에서 정의한 바와 같다.
Description
본 발명은 신규한 크산톤 유도체, 이의 합성 및 이의 약제학적 용도에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 3번 및 6번 위치가 이치환되고 다음 일반식을 갖는, 골흡수 저해 활성을 갖는 크산틴-9-온 유도체에 관한 것이다.
상기식에서 R=C3-C8알킬(직쇄, 측쇄 또는 환)이고, R1=C1-C8알킬(직쇄, 측쇄 또는 환)이거나 R이 상기에서 정의한 바와 같은 OR기이다.
과학문헌에, 약제학적 분야에서 눈에 띨만한 관심을 갖는 몇가지 합성 크산톤이 보고되어 있다.
가장 널리 알려진 화합물 중에는, 호흡 자극제로서 중추신경계에 활성인 메픽사녹스(Mepixanox: P. Da Re et al., J. Med. Chem., 13, 527, 1970). 항종양 활성을 갖는 크산톤-4-아세트산(G. W. Rawcastle et al., J. Med. Chem., 34, 2864, 1991) 및 항알러지약으로 개발된 일련의 크산톤-2-카르복시산(AH7725, Xanoxic acid, Sudexanox)(Drug of the future, 1, 313, 1796: ibidem, 1, 43, 1796; ibidm, 4. 736, 1979)등이 있다. 몇가지 천연산 크산톤 유도체는 모노-아미노옥시다제 저해, 항염증 활성 및 항균성 활성(K. Hostettmann et al., Methods Plant Bioch., 1, 493, 1989)과 같이 상이한 약제학적 특성을 보여준다.
놀랍게도 상기식 I의 크산톤이 골흡수 저해 활성을 갖고 있다는 것이 밝혀져서, 이의 골다공증 치료제로서의 용도를 시험해 볼 수 있게 되었다.
R1이 알콕시인 본 발명의 크산톤이 다음식에 따라 3,6-디히드록시크산톤 II를 적절한 알킬화제로서 알킬화하는 것에 의해 제조되었다.
출발물질인 3,6-디히드록시크산톤 II는 피. 케이. 그로버 등의 방법(J. Chem. Soc. 3982, 1955)에 따라 제조될 수 있다.
상기 3,6-디히드록시크산톤 II는 종래의 에스테르화 방법에 따라, 예를 들어 N,N-디메틸프롬아미드, 디메틸설폭사이드, 아세톤, 또는 메틸에틸케톤 등과 같은 극성 용매 내에서 알킬화제로서 알킬할라이드(실시예 1a 및 1b) 또는 알킬 설페이트(실시예 1c)를 사용하고, 염기의 존재하에서 알킬화제의 활성에 따라 여러 가지 온도에서 반응을 수행하여 O-알킬화된다. 알킬화된 생성물은 반응 혼합물로부터 회수되어 적절한 용매로부터 결정화에 의해 분리된다.
알킬화 반응은 상전이 촉매 존재하에서 수행될 때 더욱 촉진된다. 예를들어 I(R=iPr, R1=OiPr)의 합성은 과량의 이소프로필브로마이드 및 수산화나트륨의 존재하, 또한 N-벤질트리에틸암모늄 클로라이드와 같은 4급 암모늄염 촉매하에서 톨루엔 및 물로 구성된 이성분계에서 수행된다.
혼합물을 5시간 동안 교반하면서 환류하고, 실온으로 냉각시킨후 유기 용매를 진공하에서 증발시키고 곧바로 재결정하여 반응 생성물을 회수한다(실시예 1a). 단지 1몰의 R-X 할라이드를 사용하는 것에 의해 반응 혼합물로부터 모노에테르를 회수하는 것이 가능하며(실시예 2a), 이는 더욱 알킬화되어 좌우 대칭의 3,6-디알콕시 화합물 I이 되는데, 다른 알킬화제(R'-X)를 사용하게 되면 비대칭인 화합물(실시예 2b)이 된다.
R1이 C1-C8의 알킬인 일반식 I의 화합물의 제조는 다음식에 따라, 고비점 비프로톤(aprotic) 용매내에서 동 분말, 탄산칼륨 및 요오드화동(I)의 존재하, 2,4-디알로벤조산(IV, Hal=F, Cl, Br, I)에 대한 3-알킬페놀(여기서 R1은 C1-C8의 알킬)의 친핵성 치환에 의해 수행된다. 디페닐에테르 V(실시예 3a 및 4a)가 얻어지는데 이는 고온에서 탈수제의 존재하에서 환화된다.
이렇게 얻어진 3-할로겐-6-알킬크산톤 VI(실시예 3b 및 4b)를 최종적으로 알콕사이드 R0-로 제2의 친핵성 치환하여 R1이 알킬기이고 상기에서 정의한 바와 같은 화합물 I을 수득한다(실시예 3c, 3d 및 4c). 바람직하게 반응은 알콜 용매 또는 알콜-디옥산내, 70 내지 150℃의 온도 범위, 상전이 촉매의 임의적인 존재하에서, 화합물 VI을 나트륨 또는 칼륨, 알콜레이트와 가열하는 것에 의해 수행된다.
신규한 크산톤의 활성은 시험관내 및 생체내에서 측정되었다. 골흡수에 대한 효과는 잠보닌-잘론 등의 해부 발생학지(Zambonin-Zallone et al., Anatomy Embriology), 165, 405, 1982의 방법에 따라 시험관 내에서 연구되었다. 7일 동안 칼슘결핍 식이를 수행한 암탉의 경골 및 대퇴골로부터의 수질뼈를 MEM버퍼로 세정하고, 조클릭(Joklik)에 따라 변형시켜, 4℃에서 구멍 직경 112미크론의 나일론 필터를 통하여 여과하였다. 얻어진 세포 현탁액을 1800rpm으로 5분 동안 원심분리 하였다. 상등액은 따라 버리고 펠렛은 0.2% NaCl 용액으로 30분 동안 처리하여 대부분의 적혈구 세포를 제거한다. 1.6% NaCl로 생리적 몰삼투압 농도를 회복한후, 시료를 1800rpm에서 5분 동안 원심분리 한다. 얻어진 펠렛은 다시 배양 매질에 현탁되고 조클릭 MEM 내의 75% 송아지 태아 혈청에 45분 동안 층을 이루게 하여 골파괴세포내에 농축된 세포 현탁액을 얻는다. 그후 112㎛의 나일론 필터로 두 번 여과하여 섬유아세포를 제거한다.
이렇게 얻어진 세포를 증식 세포의 유사분열을 봉쇄하기 위해 3㎍/㎖의 시토신-1-D-β-아라비노푸라노시드 존재하에서, 뉴클레오티드가 없는 매질에서 배양한다. 배양 매질은 100㎍/㎖의 스트렙토마이신, 100V.I/ml의 페니실린 및 10%의 송아지 태아 혈청을 포함한다. 배양 매질은 37℃의 5% CO2로 포화된 습한 분위기에서 배양되는데 24시간 및 48시간후에 세정하여 부착되지 않은 수질뼈를 제거한다.
이렇게 얻어져 생체내에서 삼중수소화된 프롤린으로 미리 표지된 래트 뼈 임자의 존재하에 배양된 골파괴세포 배양품을 사용하여 골흡수도가 측정되었다. 흡수 공정중에, 콜라겐은 삼중수소화된 프롤린을 포함하는 분체로 분해되어 배양 매질내로 유리된다: 처리후 24 및 48시간만에 매질내 존재하는 방사능을 측정하여 흡수도를 계산한다.
각 실험과 동시에, 뼈로부터의 방사능의 비특이적인 유리를 측정하기 위해 배양 매질 내에 표지된 뼈분체만 포함하고 세포가 없는 시료를 또한 준비한다. 이 값은 배경값으로, 대응하는 실험치로부터 제해지게 된다.
연구중인 화합물들을 10 및 25㎍/㎖의 농도로 DMSO에 녹여 배양매질에 가한다. 화합물 I(R=iPr, R1=OiPr)의 골파괴세포의 골흡수 저해효과가 하나의 예로서 표 1에 보고되어 있다.
[표 1]
10 및 25㎍/㎖ 농도에서, 상기 화합물은 복용량에 의존적인 활성을 나타내었다. 특히 골흡수 저해는 비노출된 표준과 비교할 때 24 및 48시간 모두에서 60% 보다 높았다.
용매만으로 처리된 그룹(표준)과 학생들의 t 테스트를 비교하여 유의성이 평가되었다.
생체내에서, 경구 투여된 화합물 I(R=iPr, R1=OiPr)의 항골파괴 활성이 칼슘 결핍 식이를 한 이유식 전의 래트에 있어서 로쥬퐁 등의 Bone지(Lozupone et al., Bone), 9; 215, 1988에 기술된 방법을 약간 변형한 방법에 따라 측정되었다. 암컷 위스타 래트는 자연 분만하도록 하였다.
새끼를 그룹으로 분류하여, 체중을 측정한 다음 유사한 체중과 수의 집합으로 재분배하였다.
젖 먹이는 기간 동안 어미에게 칼슘 결핍 식이(Altromin DP 1031)를 하여 두 그룹으로 나누었다.
하나의 그룹에는 메토셀 0.5%에 현탁된 화합물 I(R=iPr, R1=OiPr)을 250mg/kg의 복용량으로 경구 투여 하고, 두 번째 그룹(표준 그룹)에는 부형제로만 처리하였다. 수유일로부터 10일 후에 동물들을 치사시켰다.
각 동물들로부터 대퇴골을 취하여 고정시키고 메타크릴레이트에 포함시켜 횡으로 절단하였다. 골간단(骨幹端)의 단부에서 취한 것과 골간단의 중앙에서 취한 것 두 부분에 대한 미립자방사선조영을 하여 치밀층의 두께를 측정하였다.
결과를 표 2에 나타내었다.
[표 2]
연구된 화합물은 유의적인 항골다공증 활성을 갖는 것으로 나타났으며 골간 및 골간단 모두에서 두께가 표준 보다 29% 두꺼운 것이었다.
화합물 I(R=iPr: R1=OiPr)의 급성 독성이 경구 및 복강내 투여후에 래트에 있어서 측정되었다.
각 그룹에서 양성(5M + 5F)의 스프라그-돌리 래트가 사용되었다. 처리후, 14일 동안 동물들을 관찰하고 프로비트법(Finney D.J. in “Probit Analysis”, Cambridge University Press, 3aEd., Cambridge, 1971)에 따라 LD50을 계산하였다. 상기 화합물은 경구 투여시 LD50＞4000mg/kg(LD0)를 갖고 복강내 투여에 의해서는 LD50＞1000mg/kg(LD20)을 갖는다.
상기 주목할만한 골흡수 저해 활성 및 낮은 급성 독성은 본 발명의 화합물이 특히 인체의 항골다공증제로 적합하도록 한다.
[실시예 1]
a) 3,6-디(이소프로폭시)크산톤(I, R=iPr, R1=OiPr)
3,6-디히드록시크산톤(II) 27.5g(0.121몰), 이소프로필브로마이드 54.6ml(0.546몰) 및 N-벤질트리에틸암모늄 클로라이드 27.5g의 혼합체를 톨루엔 11, 50% 수산화나트륨 수용액 580ml에 가하고 이를 교반하면서 5시간 동안 환류시킨다.
혼합물을 실온으로 냉각하고 유기층을 분리하여 물로 세정하여 중성으로 한 후, 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 증발시킨다.
잔류물을 리그로인으로 재결정하여 화합물 I(R=iPr, R1=OiPr)을 31g(84%) 수득한다. 융점 135℃(M′at m/z 312).
b) 3,6-디(사이클로펜틸옥시)크산톤(I, R=C5H9, R1=OC5H9)
디히드록시크산톤(II) 1.2g(0.005몰), 무수 탄산칼륨 2g 및 사이클로펜틸 브로마이드 2ml(0.019몰)을 디메틸포름아미드 60ml에 녹이고 14시간 동안 교반하면서 환류시킨다.
디메틸포름아미드를 증발시키고 잔류물을 물 및 메틸렌 클로라이드에 녹이고 유기층을 분리한 다음 이를 물로 세정하고 황산나트륨으로 건조시켜 용매를 증발시킨다. 잔류물을 리그로인으로 재결정하여 화합물 I(R=C5H9, R1=OC5H9) 1.2g(수율 63%)을 수득한다. 융점 143-145℃(M′ at m/z 364).
c) 3,6-디(n-부톡시)크산톤(I, R=n-Bu, R1=n-BuO)
무수 탄산칼륨 500mg 및 디-n-부틸설페이트 550mg(2.6밀리몰)을 디메틸포름아미드 20ml 내의 디히드록시크산톤 300mg(1.3밀리몰)에 가하여 얻어지는 혼합물을 7시간 동안 교반하면서 환류시킨다.
[실시예 2]
a) 3-이소프로폭시-6-히드록시크산톤(III, R=iPr)
디히드로시크산톤(II) 1g(0.005몰)을 톨루엔 50ml에 분산시키고, 여기에 N-벤질트리에틸암모늄 클로라이드 1g 및 이소프로필브로마이드 0.5ml(0.005밀리몰)를 가하고 다음에 50% NaOH 25ml를 가한다. 혼합물을 6시간 동안 교반하면서 환류시키고난 후 상분리한다: 증발후 톨루엔상으로부터 3,6-디이소프로폭시크산톤 0.28g을 수득한다. 수용액상은 산성화시키고 고체를 여과하여 건조시킨다. 톨루엔으로 재결정하여 생성물(III, R=iPr) 0.26g을 수득한다. 융점 268-281℃(M′ at m/z 270).
b) 3-이소프로폭시-6-n-프로폭시-크산톤(I, R=iPr, R1=OPr)
상기 화합물(III, R=iPr) 0.16g, 무수 K2CO30.2g 및 요오도프로판 0.1ml를 아세톤 20ml에 녹이고 9시간 동안 교반하면서 환류시킨다.
혼합물을 고온에서 여과하고 아세톤으로 세정한 후 증발시킨다. 잔류물을 리그로인 재결정하여 생성물 100mg을 수득한다. 융점 78-80℃(M′at m/z 312).
[실시예 3]
a) 2-(3-메틸페녹시)-4-플루오로벤조산(V. Hal=F, R1=Me)
2-요오도-4-플루오로벤조산(IV, Hal(2)=J, Hal(4)=F) 3.8g(0.014몰), m-크레졸 1.5ml(0.014몰), 무수 K2CO33.5g, 동 분말 0.5g, 및 니트로벤젠 400ml 내의 Cul 0.5g의 혼합체를 8시간 동안 교반하면서 170-180℃로 가열한다. 니트로벤젠을 스팀 증류하고 혼합체를 여과하여 묽은 HCl로 산성화시킨다.
여과후 물로 세정하고, 잔류물을 중탄산염 수용액에 녹이고 다시 묽은 HCl로 산성화시킨다. 생성물을 여과하고 세정 및 건조하여 화합물 V(Hal=F, R1=Me) 1.8g(수율 52%)을 수득한다. 융점 110-112℃(M′at m/z 246).
b) 3-메틸-6-프루오로크산톤(VI, Hal=F, R1=Me)
무수 인산염 20g, 그후 상기 화합물(V, Hal=F, R1=Me) 1.8g을 85% 인산 20ml에 가하여 얻어지는 혼합체를 120℃로 가열하여 5시간 동안 교반한다.
반응 혼합물을 얼음에 따르고, 여과한 후 물로 세정하여 건조시킨다: 1-메틸-6-플루오로크산톤 및 3-메틸-6-플루오로크산톤 혼합체 약 2g을 수득하여 실리카겔 상에 크로마토그래피한다.
불순물 1-메틸-6-플루오로-크산톤 6.8g 및 융점 161-162℃(M′at m/z 228)의 3-메틸-6-플루오로크산톤(VI, Hal=F, R1=Me) 0.7g을 회수한다.
c) 3-메틸-6-사이클로펜틸옥시크산톤(I, R=C5H9, R1=Me)
나트륨 금속 1g을 사이클로펜탄올 30ml에 녹인 용액을 준비한다. 상기 3-메틸-6-플루오로크산톤(VI, Hal=F, R1=Me) 1g을 디옥산 30ml에 별도로 녹인다. 상기 두 용액을 혼합하여 100시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 묽은 HCl에 녹인후 1시간 동안 교반한다. 메틸렌 클로라이드로 추출한후 혼합물을 묽은 HCl로 세정하고 다음에 물로 세정한후 황산 나트륨으로 건조시켜 증발시킨다. 잔류물을 석유에테르:에틸아세테이트 9:1을 용출액으로 하여 실리카겔 상에 크로마토그래피하고 리그로인으로 재결정하여 화합물 I(R=C5H9, R=Me) 0.22g을 수득한다. 융점 105-106℃(M′at m/z 294).
d) 3-메틸-6-이소프로폭시크산톤(I, R=iPr, R1=Me)
이소프로판올 10ml내의 3-메틸-6-플루오로크산톤(VI, Hal=F, R1=Me) 330mg(1.45밀리몰)을 이소프로판올 10ml내의 KOH 740mg 용액에 가한다. 테트라부틸 암모늄 브로마이드 4.2g을 가하고 혼합물을 75℃로 가열하여 6시간 동안 교반한다. 이소프로판올을 증발시키고, 잔류물을 묽은 HCl에 녹이고 CH2Cl2로 추출한다. 유기층을 증발시키고 묽은 HCl로 세정한 후 물로 세정하고 건조시켜 증발시킨다. 잔류물을 톨루엔으로 실리카겔 상에 크로마토그래피한다.
분리된 생성물을 리그로인으로부터 재결정하여 화합물 I(R=iPr, R1=Me) 100mg(26%)을 수득한다. 융점 94-96℃(M′at m/z 268).
[실시예 4]
a)2-(3-메틸페녹시)-4-클로로벤조산(V, Hal=Cl, R1=Me)
2,4-디클로로벤조산(VI, Hal=Cl, R1=Me) 57.3g(0.3몰), m-크레졸 32.4g(0.3몰), 무수 탄산칼륨 100g, 동 분말 2g 및 니트로벤젠 500ml내의 CuI 2g의 혼합물을 6시간 동안 교반하면서 170-180℃에서 환류시킨다. 니트로벤젠을 스팀 증류시키고, 여과하여 묽은 HCl로 산성화한다. 혼합물을 여과, 세정, 건조하고 뜨거운 리그로인으로 재결정하여 생성물을 결정화한다. 생성물 V(R1=Me, Hal=Cl) 52g을 수득한다(수율 66%). 융점 153-155℃(M′at m/z 262).
b) 3-메틸-6-클로로크산톤(VI, Hal=Cl, R=Me)
무수인산 500g, 그후 상기 생성물(V, Hal=Cl, R1=Me) 50g을 % 인산 500ml에 가한다: 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 얼음에 따르고, 여과한후 물로 세정하고 건조한다: 1-메틸-6-클로로크산톤 및 3-메틸-6-클로로크산톤 혼합물 약 40g을 수득한다.
상기 혼합물 20g을 실리카겔 컬럼상에 크로마토그래피한다. 불순물 1-메틸-6-클로로크산톤(7g, 융점 111-113℃)이 먼저 분리되고, 그후 융점 144-147℃(M′at m/z 244)인 3-메틸-6-클로로크산톤(VI, Hal=Cl, R1-Me)이 분리된다.
c) 3-메틸-6-이소프로폭시크산톤(I, R=iPr, R1=Me)
이소프로판올 10ml 내의 3-메틸-6-클로로크산톤(VI, Hal=Cl, R1=Me) 350mg(1.43밀리몰)을 이소프로판올 10ml 내의 KOH 740mg에 가한다.
테트라부틸암모늄 브로마이드 4.2g을 가하고, 얻어지는 혼합체를 75℃에서 6시간 동안 교반한다. 용매를 증발시키고 잔류물을 묽은 HCl에 녹인후 CH2Cl2로 추출한다. 유기층을 증발시키고, 묽은 HCl로 세정한후, 물로 세정하고 건조하여 증발시킨다. 톨루엔을 용출액으로 하여 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피한다. 분리된 생성물을 리그로인으로 재결정하여 화합물 I(R=iPr, R1=Me) 80mg(21%)을 수득한다. 융점 94-96℃(M′at m/z 268).
Claims (9)
- 골흡수 저해 활성을 갖는 다음 일반식 I의 3,6-이치환크산틴-9-온 유도체.상기식에서 R=C3-C8의 알킬(직쇄, 측쇄 또는 환)이고, R1=C1-C8의 알킬(직쇄, 측쇄 또는 환) 또는 R이 상기에서 정의한 바와 같은 OR기이다.
- 제1항에 있어서, 3,6-디(이소프로폭시)크산톤, 3,6-디(n-부톡시)-크산톤, 3,6-디(사이클로펜틸옥시)크산톤, 3-이소프로폭시-6-n-프로폭시-크산톤, 3-메틸-6-이소프로폭시-크산톤 및 3-메틸-6-사이클로펜틸옥시-크산톤으로부터 선택된 화합물.
- 3,6-디히드록시-크산톤(II)이 다음식에 따라 염기의 존재하에, 과량의 동일한 알킬화제 R-X로 알킬화되거나 연속상 내에서 두가지 다른 알킬화제 R-X 및 R'-X로 알킬화되는 것을 특징으로 하는, R1=OR인 청구항 1에 따른 일반식 I 화합물의 제조방법.상기식에서 R 및 R'는 C3-C8의 알킬(직쇄, 측쇄 또는 환)이며, X는 할로겐 원소 또는 ROSO3 -또는 R'OSO3 -잔기이다.
- 제3항에 있어서, 상기 반응이 극성 용매 내에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제4항에 있어서, 상기 용매가 N,N'-디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 아세톤 및 메틸에틸케톤으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제5항에 있어서, 상기 반응이 상전이 촉매의 존재하, 물 및 비수용성 용매로 이루어진 이상계(biphasic system) 내에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 일반식 VI의 3-할로겐-6-알킬-크산톤이 알콕사이드 RO'와 반응하도록 되며, 일반식 VI의 화합물은 다음식에 따라 제조되는 것을 특징으로 하는, R1=C1-C8의 알킬(직쇄, 측쇄 또는 환)인 일반식 I 화합물의 제조방법.상기식에서 Hal=F, Cl, Br, I이고 R1은 C1-C8의 알킬(직쇄, 측쇄 또는 환)이며 R은 상기에서 정의한 바와 같다.
- 제7항에 있어서, 상기 알콕사이드 R0-와 3-할로겐-6-알킬-크산톤 VI 사이의 반응이 70 내지 150℃ 온도 범위에서, 임의적으로 상전이 촉매의 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 활성 성분으로서 제1항 또는 제2항의 화합물을 포함하는 골다공증 치료용 약제학적 조성물.
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