KR100262072B1 - Methods of extraction and purification from polygalae radix and natural compounds including its extracts - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 원지로부터 유효성분의 추출·정제방법 및 그 추출물을 함유한 생약 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 우리나라 전통의학에서 사용된 생약제중 하나인 원지(Polygalae Radix)로부터 일정조건하에서 추출 및 정제하여 아포모르핀 (apomorphine) 등과 같은 향정신성 물질에 의해 유발된 상동적행동 등의 억제에 유용한 효과가 있는 유효성분을 효율적으로 추출·정제하는 방법과 원지 추출물을 함유한 생약 조성물에 관한 것이다.The present invention relates to a method for extracting and purifying an active ingredient from raw paper and a herbal composition containing the extract, and more particularly, extracting and purifying from polygalae radix, which is one of the herbal medicines used in traditional medicine, under certain conditions. The present invention relates to a method for efficiently extracting and purifying an active ingredient useful for suppressing homologous behavior caused by psychotropic substances such as apomorphine, and a herbal composition containing raw extract.
현대 정신의학의 신경약물학분야에서는 일반적으로 정신분열증 등 주요 정신장애들의 원인을 규명하기 어렵기 때문에 경험적 또는 임상적으로 효과를 나타내는 의약품 예를들면, 클로로프로마진(chloropromazine) 또는 할로페리돌(haloperidol)과 같은 약제들을 중심으로 발전해 왔다. 상기 약제들의 주요 작용기전으로는 이들이 도파민-2 수용체에 대한 친화력을 지니고 있어 신경전달물질인 도파민-2와의 결합을 방해할 수 있기 때문인 것으로 알려져 있다[Carlesson과 Lindqvist 1963; Perry 등 1991]. 즉, 도파민-2는 중추신경계에서 신경전달물질(neurotransmitter)로서 작용하는 것으로 노르-에피네프린의 중간산물이며, 이들이 수용체와 결합하여 수용체말단의 인산화작용과 함께 중추신경계에 자극을 전달할 수 있기 때문이다. 그러나, 이들 약물들은 아직까지는 정신장애의 다양한 증상을 치료하는 데 있어서, 불충분한 임상적 효과와 많은 부작용 등의 한계를 극복하고 있지 못하는 형편에 있다.In the field of neuropharmaceuticals of modern psychiatry, it is generally difficult to identify the causes of major mental disorders, such as schizophrenia, and therefore drugs that are empirically or clinically effective, such as chloropromazine or haloperidol. Drugs have developed around. The main mechanism of action of these drugs is that they have an affinity for dopamine-2 receptors and may interfere with the binding of the neurotransmitter dopamine-2 [Carlesson and Lindqvist 1963; Perry et al. 1991]. In other words, dopamine-2 acts as a neurotransmitter (neurotransmitter) in the central nervous system because it is an intermediate of norepinephrine, because they can bind to the receptor and transmit stimulation to the central nervous system along with phosphorylation of the receptor ends. However, these drugs have yet to overcome the limitations of insufficient clinical effects and many side effects in treating various symptoms of mental disorders.
또다른 항정신성 약물의 예로서 클로자핀(clozapine), 리스퍼리돈 (risperidone) 및 설피라이드(sulpiride) 등의 비정형 항정신성 약물들이 최근들어 정신과 임상에서 주로 사용되고 있는데, 이들은 종래의 항정신성 약물과는 달리 도파민 이외의 세로토닌이나 노르에피네프린 등과 같은 다른 신경전달물질의 수용체에 대한 친화력을 지니고 있어 이들 물질의 조절에 관여하여 임상적으로 월등히 우수한 효과를 보인다. 그러나, 이러한 약제 또한 부작용이나 임상효과의 한계 등으로 인하여 아직까지는 바람직하지 않은 면이 있다.As another example of an antipsychotic drug, atypical antipsychotic drugs such as clozapine, risperidone and sulpiride have recently been used mainly in psychiatric clinic, which is different from conventional antipsychotic drugs. It has an affinity for receptors of other neurotransmitters such as serotonin and norepinephrine in addition to dopamine, and thus has an excellent clinical effect by being involved in the regulation of these substances. However, such a drug is also undesirable because of side effects or limitations of clinical effects.
따라서, 정신분열증 치료를 위한 보다 개선된 방법을 찾기 위해서는 기본적으로 도파민계 항진과정과는 밀접한 관련을 갖고 있으면서 정신분열증의 다양한 병리과정에 영향을 미치는 새로운 개념의 원인론적 접근을 필요로 하고 있으며, 이에 따른 새로운 유효성분의 약제개발이 절실하게 요구되고 있는 실정이다.Therefore, finding a better way to treat schizophrenia requires a causal approach of a new concept that is closely related to dopaminergic hypertrophy and affects various pathologies of schizophrenia. In accordance with the situation, there is an urgent need for the development of new active ingredients.
또한, 새로운 성분의 약제를 구하려는 여러 가지 방법론중에서 기존 약제의 실험적 변형에 의한 노력보다는 전형의학에서 사용되고 있는 자연산물 약제들에서 새로운 활성성분을 발견할 수 있는 가능성이 높다[Baldessarini 1985; Evans 1989; Farnsworth 1993; Hikino 1989]. 우리나라에서는 동의보감을 비롯한 한방의학(韓方醫學) 서적에서도 정신장애가 기술되어 있으며, 정신장애의 치료에 자연산물 약제가 주재료로 사용되고 있다.In addition, it is more likely to find new active ingredients in natural product drugs used in typical medicine, rather than efforts by experimental modifications of existing drugs, among various methodologies to find new ingredients of drugs [Baldessarini 1985; Evans 1989; Farnsworth 1993; Hikino 1989]. In Korea, mental disorders are described in oriental medicine books, including consents, and natural products are used as main ingredients in the treatment of mental disorders.
이에 본 발명의 발명자들은 우리나라의 전통의학에서 정신병의 치료에 사용된 약제들을 대상으로 중추신경계 수용체 친화력을 방사선리간드 수용체 결합 실험을 통하여 검색하였고, 그 결과, 도파민-2 수용체에는 원지(遠志)가, 그리고 세로토닌-2 수용체는 원지(遠志), 후박(厚朴), 망초(芒硝), 진피(陳皮) 등이 친화력과 함께 용량-반응 곡선을 나타냄을 알게 되었다.Therefore, the inventors of the present invention searched the central nervous system receptor affinity through a radioligand receptor binding experiment for drugs used in the treatment of psychosis in traditional medicine in Korea, and as a result, the dopamine-2 receptor was supported by Serotonin-2 receptors were found to have a dose-response curve with affinity for the base paper, the thick gourd, the forget-me-not and the dermis.
따라서, 본 발명은 원지(Polygalae Radix)로부터 분리된 추출물을 다양한 정신장애 증상을 치료하는 데에 사용하여 충분한 임상효과를 얻을 수 있을 뿐만 아니라 추체 외로 증상, 지연성 운동장애 등의 부작용을 개선할 수 있는 항정신성 물질로서의 원지 추출물을 가장 활성이 우수한 조성으로 추출하는 방법과 그 추출 유효성분을 함유한 생약 조성물을 제공하는 데 그 목적이 있다.Therefore, the present invention can be used not only to obtain sufficient clinical effect by using the extract isolated from Polygalae Radix to treat various mental disorders, but also to improve side effects such as extrapyramidal symptoms and delayed motor disorders. It is an object of the present invention to provide a method for extracting a raw paper extract as an antipsychotic substance having the most active composition and a herbal composition containing the extract active ingredient.
도 1은 본 발명에 따른 원지의 아포모르핀-유도 상동적행동 억제에 대한 총 점수를 나타낸 것이고,Figure 1 shows the total score for the inhibition of apomorphine-induced homology of the base according to the present invention,
도 2는 본 발명에 따른 원지의 아포모르핀-유도 상동적행동 억제에 대한 단위시간당 총점수의 변화를 나타낸 것이다.Figure 2 shows the change in total score per unit time for the inhibition of apomorphine-induced homology of the base according to the present invention.
본 발명은 원지(Polygalae Radix)로부터 알콜성 수용액으로 추출하여서 생약제를 제조함에 있어서, (1) 원지를 70~230메쉬(mesh)로 분쇄한 후 알콜 수용액을 원지함량 대비 3~5배를 넣어 3회 용매추출하는 단계와, (2) 상기 추출 단계에서 얻어진 여액을 70~76cmHg 및 60~70℃의 감압 승온범위에서 50~60분 동안 증발농축하는 단계와, (3) 상기 증발농축 단계에서 얻어진 농축액을 10배 부피비의 증류수에 현탁시킨 뒤, 재차 알콜용매를 여액 함량 대비 1~2배를 넣고 진탕하여 각각 동일조건으로 3회 추출하여 알콜층만을 별도로 분리하는 단계와, (4) 상기 알콜 분리단계에서 층분리된 알콜 용매 분획을 70~76cmHg 및 60~70℃로 감압농축하여 엑기스를 얻는 단계, (5) 상기에서 결과된 엑기스를 엑기스 총량의 50~100배의 증류수로 현탁한 뒤 디아이온 에치피-20 레진(resin)에 통과시켜 흡착시킨 뒤, 70% 메탄올을 사용하여 비활성 부분을 제거한 후 엑기스 총량의 50~100배의 메탄올을 사용하여 활성물질을 유출시켜 농축한 후 엑기스를 얻는 단계, 그리고 (6) 상기에서 결과된 엑기스를 엑기스 총량의 50~100배의 증류수로 2~3회 공비농축한 후 동량의 증류수를 가하여 균질하게 현탁시킨 뒤, 동결건조시키는 원지 추출물의 추출·정제방법을 그 특징으로 한다.In the present invention, in the preparation of herbal medicines by extracting with alcoholic aqueous solution from polygalae Radix, (1) after grinding the original paper into 70 ~ 230 mesh (mesh) 3 to 5 times the amount of alcohol solution to the base paper 3 Extracting the solvent once, (2) evaporating and concentrating the filtrate obtained in the extracting step for 50 to 60 minutes in a reduced pressure temperature range of 70 to 76 cmHg and 60 to 70 ° C, and (3) The concentrate is suspended in distilled water in a 10-fold volume ratio, and then the alcohol solvent is added once to twice the filtrate content and shaken to extract three times under the same conditions to separate only the alcohol layer, and (4) separating the alcohol. Concentrating the alcohol solvent fraction separated in the step to 70 ~ 76cmHg and 60 ~ 70 ℃ concentrated under reduced pressure to obtain an extract, (5) diion after suspending the extract obtained in 50-100 times the total amount of the extract Pass it through etchpi-20 resin After incubation, the inert portion was removed using 70% methanol, and then concentrated by distilling the active substance using 50-100 times the total amount of the extract to obtain an extract, and (6) extracting the resultant extract. After azeotropically condensing two to three times with distilled water 50 to 100 times the total amount of the extract, the same amount of distilled water was added to suspend homogeneously, followed by extraction and purification of lyophilized extract.
또한, 본 발명은 상기 추출방법에 의해 분리된 원지 추출물 2~4 중량%를 포함하는 생약 조성물과 이 원지 추출물을 유효성분으로 하는 상동적행동의 억제제로서 사용하는 것을 포함한다.In addition, the present invention includes the use of a herbal composition comprising 2 to 4% by weight of the extract of the base paper separated by the extraction method and the inhibitor of homologous action using the base extract as an active ingredient.
이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.Referring to the present invention in more detail as follows.
본 발명은 다양한 정신장애 증상을 치료하는 데에 사용할 수 있는 유효성분을 가장 활성이 우수한 조성으로 추출하는 방법과 이로부터 추출된 원지 추출물을 함유한 항정신성 의약품으로서 사용가능한 생약 조성물에 관한 것이다.The present invention relates to a method for extracting an active ingredient that can be used to treat various psychiatric disorders with the most active composition, and to a herbal composition that can be used as an antipsychotic medicine containing a raw extract extracted therefrom.
본 발명에서 원료물질로 사용하는 원지는 대한약전(大韓藥典)의 식물명으로는 폴리갈라 테누이폴리아 윌드나우(Polygala tenuifolia Willdenow)이며, 약용성분으로는 주로 뿌리를 이용한다. 우리나라에서는 황해도와 함경남북도 및 만주 일대에서 주로 생산된다. 원지의 주요성분은 폴리갈리톨(polygalitol) C6H12O5와 지방유로서 사포닌 (saponin), 크산톤(xanthone; 2,6,7,8-tetramethoxyxanthone, 3-hydroxy-2,6, 7,8-tetramethoxyxanthone) 등이 함유되어 있다. 그리고, 이러한 원지의 주요 사용처로는 주로 진정약(鎭靜藥), 거담약(祛痰藥)으로 사용되어 왔으며, 약효는 강심익지요약 (强心益智要藥)으로서 정충, 거담(祛痰), 건망(健忘), 진정(鎭靜), 부인실음 (婦人失音), 신적분돈(腎積奔豚), 피부중열(皮膚中熱), 면목황(面目黃), 안혼정백(安魂定魄), 정심기(定心氣) 및 경계(驚悸) 등에 유효하다. 또한, 한방에서는 탕약으로는 귀비탕(歸脾湯), 가미귀심탕(加味歸心湯), 가미귀비탕(加味歸脾湯), 가미온담탕(加味溫膽湯) 및 인삼양영탕(人蔘養營湯) 등에 배합되어 처방되어 오고 있다.The base used in the present invention as a raw material is Polygala tenuifolia Willdenow as a plant name of the Korean Pharmacopoeia, and the root is mainly used as a medicinal component. It is mainly produced in Hwanghae-do, North and South Hamgyong, and Manchuria. Main ingredients of polygalitol are polygalitol C 6 H 12 O 5 and saponin, xanthone, 2,6,7,8-tetramethoxyxanthone, 3-hydroxy-2,6, 7, as fatty oil. 8-tetramethoxyxanthone). In addition, the main place of use of this paper has been mainly used as a sedative drug (거), expectorant drug (祛痰 藥), the drug is a potent medicinal drug (강 心 益智 要 藥) chungchung, expectoration (祛痰) ), Amnesia, soothing, gynecological sound (婦人 婦 音), new birth (腎 積 奔豚), skin middle heat (皮膚 中 熱), cotton, yellow and white It is effective for determination, determination, boundary, and the like. In Chinese medicine, the medicinal herbs are Guibi-tang, Kamigusim-tang, Kamiguibi-tang, Kamiondam-tang, and Ginseng Yangyoung-tang. I) It is formulated and formulated.
본 발명은 상기한 원지로부터 다음과 같은 방법에 의하여 보다 활성이 우수한 원지 추출물성분을 효율적으로 분리하는 것에 관한 것으로서 이를 더욱 상세히 살펴보면 다음과 같다.The present invention relates to the efficient separation of more excellent raw paper extract component by the following method from the base paper as described in more detail as follows.
본 발명은 우선 상기에서 제시된 원지를 70~230메쉬(mesh) 크기로 잘게 분쇄한 후 메탄올(MeOH) 등의 알콜 수용액을 넣고 3회 용매추출하는 데, 이때 알콜 수용액의 사용량은 상기 생약 원료인 원지함량 대비 3~5배가 적당하다. 여기서 만일, 원지의 입자크기가 상기 범위를 벗어나 너무 작으면 이들을 분쇄하는 데에 문제가 있게 되며, 반면에 너무 크면 추출효율이 떨어지는 문제가 있어 바람직하지 않다. 또한, 알콜 수용액의 사용량이 상기 범위보다 적으면 교반이 어렵게 되고 추출물의 용해도가 낮아져 유효성분의 추출효율이 떨어지고, 이를 초과하여 지나치게 많으면 다음의 정제단계에서 사용되는 알콜용매의 사용량이 많아져 경제적이지 못할 뿐만 아니라 취급상 문제가 발생할 수 있어 바람직하지 않다. 그리고, 상기와 같이 3회에 걸쳐 용매추출하는 이유는 이때가 추출효율이 가장 좋기 때문이며, 4회 이상의 다단계 추출은 경제적이지 못한 것으로 판단된다.The present invention first pulverizes the raw paper presented above to 70 ~ 230 mesh (mesh) size and then put an aqueous solution of alcohol such as methanol (MeOH) and extract the solvent three times, wherein the amount of the aqueous alcohol solution is used as the raw material of the herbal medicine 3 to 5 times the amount is appropriate. Here, if the particle size of the base paper is too small out of the above range, there is a problem in grinding them, while if too large, there is a problem that the extraction efficiency is lowered, which is not preferable. In addition, if the amount of the aqueous alcohol solution is less than the above range it is difficult to stir and the solubility of the extract is lowered, the extraction efficiency of the active ingredient is lowered, if it exceeds too much, the amount of the alcohol solvent used in the next purification step is more economical Not only is it unsatisfactory, but can also cause handling problems. The reason why the solvent extraction is performed three times as described above is that the extraction efficiency is the best, and the multi-stage extraction of four or more times is not considered economical.
다음 단계로서, 상기에서 분리된 알콜 추출액을 70~76cmHg 및 60~70℃의 감압 및 승온조건하에서 50~60분 동안 증발농축하여 추출액내의 알콜을 제거한다. 이와 같이, 본 발명이 상기와 같은 농축조건을 만족시키지 못하는 경우 알콜 추출액내에 알콜성분이 필요이상으로 잔존하게 되어 다음 단계에서 용매분획의 어려움이 존재하는 것과 같은 부작용이 발생하는 문제점이 발생하게 된다.As a next step, the alcohol extract is separated and the alcohol is concentrated by evaporation for 50 to 60 minutes under reduced pressure and elevated temperature conditions of 70 ~ 76cmHg and 60 ~ 70 ℃ to remove the alcohol in the extract. As such, when the present invention does not satisfy the above-described concentration conditions, alcohol components remain in the alcohol extract liquid more than necessary, which causes problems such as the difficulty of solvent fractionation in the next step.
그런 다음, 상기에서 분리한 여액 중에 함유된 불필요한 단백질, 다당류 및 지방산 등의 불순물을 정제하기 위하여 본 발명에서는 상기 여액을 10배 부피비의 증류수에 현탁시킨 뒤, 재차 부탄올, 프로판올 등의 알콜용매를 여액 함량 대비 1~2배를 넣고 진탕하여 각각 동일조건으로 3회 층분리를 실시하여 알콜층만의 용매분획을 얻어 불순물을 정제한다. 이때, 사용되는 알콜의 사용량이 여액에 비하여 너무 적은 경우에는 상대적으로 극성이 강한 다당류 및 단백질 등의 불순물 혼입이 높아져 추출물내 유효성분의 함량이 낮아지게 되므로 효율적이지 못한 문제점이 있다.Then, in order to purify impurities such as unnecessary proteins, polysaccharides and fatty acids contained in the filtrate separated from the above, in the present invention, the filtrate is suspended in distilled water in a 10-fold volume ratio, and then again an alcohol solvent such as butanol and propanol is filtrated. Add 1 ~ 2 times of the contents and shake to separate the layers three times under the same conditions to obtain a solvent fraction of the alcohol layer to purify impurities. At this time, when the amount of alcohol used is too small compared to the filtrate, there is a problem in that the incorporation of impurities such as polysaccharides and proteins having a relatively strong polarity is increased and the content of the active ingredient in the extract is lowered.
이상에서 층분리된 알콜용매 분획을 역시 60~70℃로 감압농축하여 시료중에 잔존하는 상기 공정에서 사용된 추출용매인 알콜을 제거한다. 농축 후 얻어진 엑기스는 엑기스 총량의 50~100배의 증류수로 현탁시킨 뒤 디아이온 에치피-20 (Diaion HP-20) 레진(resin)에 통과시켜 흡착시킨 후 70% 메탄올을 사용하여 비활성 부분을 제거한다.The alcohol solvent fraction separated in the above is concentrated under reduced pressure to 60 ~ 70 ℃ to remove the alcohol which is the extraction solvent used in the process remaining in the sample. The extract obtained after concentration is suspended in distilled water of 50 to 100 times the total amount of the extract, and then passed through a Diaion HP-20 resin to be adsorbed, followed by removal of the inactive part using 70% methanol. do.
이후, 본 발명은 엑기스 총량의 50~100 배의 메탄올을 사용하여 활성물질을 유출시켜 농축하고, 그런 다음 농축결과 얻어진 엑기스를 엑기스 총량의 50~100배의 증류수로 2~3회 공비농축하고, 동량의 증류수를 가하여 균질하게 현탁시킨다. 이와 같이 농축건조시 증류수를 사용하여 공비농축하는 이유는 얻어진 생약 추출액을 의약품 원료로 사용하기 위해 잔존하는 부탄올 등의 저급알콜의 함량을 조절하고자 함이다.Then, the present invention is concentrated by distilling the active material using 50 to 100 times the methanol of the total amount of the extract, and then azeotropically concentrates the extract obtained as a result of concentration 2 to 3 times with 50 to 100 times the total amount of the extract, Equal amounts of distilled water are added to suspend homogeneously. The reason for azeotropic concentration using distilled water in the case of concentrated drying is to control the content of lower alcohol such as butanol in order to use the obtained herbal extract as a pharmaceutical raw material.
상기에서와 같은 공정을 통해 얻은 본 발명에 따른 원지 추출액을 동결건조시킴으로써 분말상태의 엑기스를 얻는데, 이 엑기스는 기존의 한약서에 수록된 원지로부터의 열수추출하여 얻은 탕제보다 항정신성 약물로서의 효과가 보다 탁월한 것으로 나타났으며, 종래 사용되어 오던 할로페리돌 등 보다도 약리효과가 더욱 높은 것으로 나타난다.The extract in the form of a powder is obtained by lyophilizing the extract of the raw paper according to the present invention, which is obtained through the process as described above. The extract is more effective as an antipsychotic drug than the hot water obtained by extracting the hot water from the paper contained in the conventional Chinese medicine. It has been shown to be excellent, and the pharmacological effect is higher than that of the conventional haloperidol.
본 발명은 상기 추출방법에 의해 얻은 원지 추출물을 포함시킨 생약 조성물을 제조한다. 여기서 원지 추출물의 함량은 전체 조성물 함량 중 2~4 중량%를 포함시키는 것이 바람직하다. 왜냐하면, 이들의 함량이 2중량% 미만이면 본 발명이 목적으로 하는 유효한 약리효과를 얻을 수 없는 문제점이 있으며, 4중량%를 초과하면 기타 불순물이 많이 혼합되는 문제점이 발생하여 바람직하지 않기 때문이다.The present invention prepares a herbal composition comprising the raw paper extract obtained by the extraction method. Here, the content of the base paper extract is preferably included 2 to 4% by weight of the total composition content. This is because if the content is less than 2% by weight, there is a problem in that the effective pharmacological effect of the present invention cannot be obtained. If the content is more than 4% by weight, other impurities are mixed, which is not preferable.
본 발명은 상기 생약 조성물을 이용하여 통상의 제조방법으로 제형화하여 정제, 주사제 등을 제조하는 데, 이들 중 정제 제조시 기제로 사용되는 락토오스(lactose), 미세결정 셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 스테아린산마그네슘(magnesium stearate) 등을 합한 것과 본 발명에 따른 원지 추출물의 분말엑기스를 2 : 1의 비율로 사용하면 항정신성 질환의 치료에 활성을 갖는 정제로 제조할 수 있다.The present invention is formulated in a conventional manufacturing method using the herbal composition to produce tablets, injections, etc. Among them, lactose, microcrystalline cellulose (microcrystalline cellulose), magnesium stearate, which are used as a base for preparing tablets (Magnesium stearate) combined with the extract of the base extract according to the present invention in a ratio of 2: 1 can be prepared as a tablet having an activity in the treatment of antipsychotic diseases.
이때, 본 발명에서 사용되는 단위투여 제형내의 원지 추출물 사용량을 살펴보면, 매일 300~500mg인 것이 바람직하며, 또한 100~300mg을 투여하는 것이 더욱 바람직하다. 만일, 이들 원지 추출물의 일일 복용량이 상기한 300mg 미만이면 역시 유의성 있는 효과를 얻을 수 없으며, 500mg을 초과하는 경우 상용량의 범위를 벗어나므로 역시 바람직하지 않은 부작용이 나타날 우려가 발생한다.At this time, looking at the amount of extract of the base paper in the unit dosage form used in the present invention, preferably 300 to 500mg daily, and more preferably to administer 100 to 300mg. If the daily dose of these base extracts is less than 300 mg, no significant effect can be obtained, and if it exceeds 500 mg, it is beyond the range of the normal dose, so there is a concern that undesirable side effects may occur.
특히, 본 발명은 생약 조성물은 인체에 투약하는 경우 천연 추출물인 관계로 다른 합성 의약품에 비하여 부작용의 우려가 없으며, 실제 이들 추출물에 대한 독성 시험 결과 생체에 아무런 영향이 없는 것으로 판명되었다.In particular, since the herbal composition is a natural extract when administered to a human body, there is no concern of side effects as compared to other synthetic pharmaceuticals, and in fact, the toxicity test results of these extracts have been found to have no effect on the living body.
상술한 바와 같이, 본 발명은 종래의 열탕 추출하여 얻어진 추출물에 비하여 그 효능면에서 현격한 차이가 있다. 또한, 종래 한약탕제 등의 형태로만 이용되어 오던 상기 성분을 투약에 편리한 정제, 주사제 등의 제형으로 제조할 수 있도록 하였다.As described above, the present invention has a significant difference in efficacy compared to the extract obtained by conventional boiling water extraction. In addition, the above-mentioned ingredients, which have been conventionally used only in the form of herbal medicines and the like, can be prepared in formulations such as tablets and injections which are convenient for administration.
본 발명은 상기 과정에 의해 분리된 원지 추출물을 유효성분으로 하여 상동적행동의 억제제로서 사용하는 것을 포함한다. 이는 상기 원지 추출물내의 특정성분이 도파민 뿐만 아니라 세로토닌이나 노르에피네프린 등과 같은 신경전달물질 (neurotransmitter)의 수용체에 대한 친화력을 지니고 있어 자극에 대한 중추신경으로의 신경전달 조절에 관여할 수 있게 되기 때문인데, 본 발명에서와 같은 방법에 의해 추출된 원지 추출물은 유효성분을 보다 효과적으로 추출 농축한 특성으로 인하여 종래 방법에 의한 추출물의 약리효과보다 높은 약효를 나타낼 수 있는 특징이 있다.The present invention includes the use of a raw paper extract isolated by the above process as an active ingredient as an inhibitor of homologous action. This is because a specific component in the original extract has affinity for receptors of neurotransmitters such as serotonin or norepinephrine as well as dopamine, and thus can be involved in the regulation of neurotransmission to the central nervous system for stimulation. Raw paper extract extracted by the method as in the present invention has a feature that can exhibit a higher pharmacological effect than the pharmacological effect of the extract by the conventional method due to the characteristic of extracting and effectively extracting the active ingredient.
이하, 본 발명을 실시예에 의거 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples, but the present invention is not limited by Examples.
[실시예]EXAMPLE
원지에서 일차 추출물의 분리Isolation of Primary Extract from Raw Paper
본 발명에 사용된 원지는 충청북도 청주시 한약제 도매상에서 구입한 것으로 주로 대원지를 대상으로 메탄올, 부탄올 등 유기용매를 사용하여 추출물을 분리하여 시료를 사용하였다. 대원지 500g을 70~230메쉬 크기로 분쇄한 후 메탄올 2ℓ를 넣어 3회 용매 추출한 뒤, 감압하에서 증발 농축하여 메탄올 추출액을 만들었다. 이 메탄올 분획을 증발 농축기 상에서 농축한 뒤 10배의 증류수에 현탁화시키고, 동량의 부탄올을 넣어 진탕하여 3회 추출한 후 부탄올 층을 모았다. 그런 다음, 상기에서 층분리된 부탄올 분획을 감압 농축하여 엑기스를 얻고, 이 엑기스를 엑기스 총량의 100배의 증류수를 이용하여 현탁한 뒤 디아이온 에치피-20 레진에 통과시켜 흡착시킨 뒤 70% 메탄올을 사용하여 비활성 부분을 제거하였다. 이후 엑기스 총량의 50~100배의 메탄올을 사용하여 활성물질을 유출시켜 농축하였다. 농축후 얻어진 엑기스는 엑기스 총량의 50~100배의 증류수로 2-3회 공비농축하고 동량의 증류수를 가하여 균질하게 현탁시킨 뒤, 동결건조시켜 분말상태의 엑기스를 얻었다.The base used in the present invention was purchased from a Chinese herbal medicine wholesaler in Cheongju-si, Chungcheongbuk-do, and the sample was used to separate extracts using organic solvents such as methanol and butanol. 500 g of tertiary paper was pulverized to a size of 70-230 mesh, 2 L of methanol was extracted, and the solvent was extracted three times. The methanol fraction was concentrated on an evaporator and then suspended in 10-fold distilled water, and extracted three times by shaking with an equal amount of butanol and collecting a butanol layer. Then, the butanol fraction separated in the above layer was concentrated under reduced pressure to obtain an extract. The extract was suspended using distilled water 100 times the total amount of the extract, and then passed through DIION ETPI-20 resin to be adsorbed, followed by 70% methanol. The inactive portion was removed using. Thereafter, 50 to 100 times the total amount of the extract using methanol to distill and concentrate the active material. The extract obtained after concentration was azeotropically concentrated 2-3 times with distilled water 50 to 100 times the total amount of the extract, homogenized by adding the same amount of distilled water, and then lyophilized to obtain a powdery extract.
[원지 추출물의 약리효과 분석][Analysis of Pharmacological Effects of Original Extracts]
[실험예 1]Experimental Example 1
아포모르핀(apomorphine)으로 유발된 생쥐의 상동적 행동의 저해활성 측정Determination of Inhibitory Activity of Homologous Behavior in Mice Induced by Apomorphine
상기 실시예 1에서 분리한 원지 일차 추출물에 대하여 생체내에서 중추신경계에 대한 도파민의 차단효과를 알아보기 위하여 아포모르핀으로 유발된 생쥐의 상동적 행동의 저해활성 정도를 조사하였다.In order to determine the blocking effect of dopamine on the central nervous system in vivo, the degree of inhibitory activity of homologous behavior of apomorphine-induced mice was examined for the primary extract isolated from Example 1.
먼저, 생쥐를 할로페리돌 및 증류수와 두가지 농도의 원지 추출물이 투여되는 4개의 군으로 나누어 각각 10마리씩 되도록 하였다. 이때, 생쥐에 투여되는 실험 약물의 용량은 0.2㎖이하가 되도록 하였으며, 아포모르핀을 투여하기 20분 전에 복강내 주사를 시행하였다. 또한, 실험 과정에서 시약 제조과정과 약물투여 및 행동평가는 서로 내용을 모르는 다른 검사자가 시행하였고, 특히 투여하는 주사기내의 내용물을 확인 할 수 없도록 모든 약물을 각각 1㎖용 주사기에 채우고 포장하므로써, 행동평가시 올 수 있는 편견을 제거하였다.First, the mice were divided into four groups in which haloperidol and distilled water and two concentrations of extracts of raw paper were administered to each of 10 rats. At this time, the dose of the experimental drug administered to the mice was to be 0.2ml or less, and intraperitoneal injection was performed 20 minutes before apomorphine administration. In addition, reagent preparation, drug administration, and behavioral evaluation were conducted by other inspectors who did not know each other. In particular, each drug was filled and packaged in a 1 ml syringe so that the contents of the injected syringe could not be identified. The biases that may come in the evaluation were removed.
이때, 행동평가는 히트리(Hitri, 1993) 등이 사용한 육안 관찰방법으로 아포모르핀의 복강내 주사 후 각각의 생쥐를 옥수수 속대를 넣은 깨끗한 플라스틱 상자(28×20×15cm)에 넣고 5분의 적응 기간을 둔 뒤, 행동관찰을 5분 간격으로 30초씩 실시하여 총 30분간 7회 연속 관찰하였다.At this time, the behavioral evaluation was a visual observation method used by Hitri (1993) and the like. After intraperitoneal injection of apomorphine, each mouse was placed in a clean plastic box (28 × 20 × 15cm) with corn cobs and adjusted for 5 minutes. After a period of time, behavioral observations were performed for 30 seconds at 5 minute intervals for 7 consecutive observations for a total of 30 minutes.
생쥐에 대한 행동관찰은 그루밍(grooming), 필로에렉션(piloerection), 테일레이징(tail raising), 스니핑(sniffing) 및 그나윙(gnawing) 등을 다음과 같이 점수화하여 각각 산출한 후, 합계를 산출하는 방식으로 해당시간대의 점수로 구하였다. 그리고, 그 결과를 각각 표 1, 표 2, 도 1 및 도 2에 요약하여 나타내었다.Behavioral observations on mice were calculated by scoring gumming, piloerection, tail raising, sniffing and gnawing, respectively, The score was calculated by the time period. The results are summarized in Tables 1, 2, 1 and 2, respectively.
0점 : 전혀 보이지 않는 경우,0 points: If you don't see it at all,
1점(경도) : 존재하나 지속적이지 않은 경우 및1 point (hardness): present but not persistent and
2점(고도) : 관찰 전 기간동안 보이는 경우2 points (altitude): visible during the pre-observation period
이상에서와 같은 결과를 보면, 우선 집단간 점수 총합의 비교에서 대조군은 21.4점으로 가장 높아 상동적 행동을 나타내고 있음을 알 수 있으며, 원지 0.5mg/g군, 원지 5mg/g군, 할로페리돌군의 순으로 점수가 감소하고 있어 아포모르핀이 유발한 상동적 행동을 정도의 차이는 있지만 모두 억제하고 있음을 알 수 있다. 이러한 집단간 총점의 차이는 다음 도 1에 나타낸 바와 같이 통계적인 유의성을 보이고 있었다(One-way ANOVA; F=29.736, df=3, p-value=0.000: Kruskal-Wallis Test; chi-square=25.7, df=3, p＜0.01). 또한, 사후검증에서 이러한 억제정도는 할로페리돌군과 원지 5mg/g군간에는 차이가 없었으나 원지 0.5mg/g군과는 차이를 보여 원지의 효과가 용량-반응 곡선을 보이고 있음을 알 수 있었다(post hoc test by Tukey HSD, alpha=0.05).The above results indicate that the control group showed the highest homology behavior with the highest score of 21.4 in the comparison of the total scores among the groups. The 0.5mg / g group, 5mg / g group and haloperidol group As the scores are decreasing in order, the homologous behavior induced by apomorphine can be seen to be suppressed, although there are differences in degree. The difference in total scores among the groups showed statistical significance as shown in FIG. 1 (One-way ANOVA; F = 29.736, df = 3, p-value = 0.000: Kruskal-Wallis Test; chi-square = 25.7) , df = 3, p <0.01). In addition, the degree of inhibition did not differ between the haloperidol group and the 5 mg / g group but the 0.5 mg / g group showed that the effect of the site showed a dose-response curve. hoc test by Tukey HSD, alpha = 0.05).
결과적으로 대조군과 약물 투여군 간에는 모든 시점에서 차이를 보이고 있었으며 할로페리돌군과 원지 5mg/g 군간에는 차이를 보이지 않았으나, 할로페리돌군과 원지 0.5mg/g 군간에는 15분, 20분 등에서 통계적으로 유의한 차이를 나타내고 있어서 원지 추출물의 희석 배율에 따른 차이를 관찰할 수 있었다. 이는 총점에서의 결과와 마찬가지로 원지의 상동적 행동의 억제 효과가 용량-반응 곡선을 보이고 있음을 시사하는 것이라 하겠다(post hoc test by Tukey, alpha=0.05).As a result, there was no difference between the control group and the drug-administered group at all time points, and there was no difference between the haloperidol group and the original 5 mg / g group, but there was a statistically significant difference between the haloperidol group and the 0.5 mg / g group in 15 minutes and 20 minutes. The difference according to the dilution ratio of the original extract was shown. This suggests that, as with the total score, the inhibitory effect of homologous behavior on the ground shows a dose-response curve (post hoc test by Tukey, alpha = 0.05).
[실험예 2]Experimental Example 2
독성시험결과Toxicity Test Results
본 발명자들은 원지의 상기 분획 5mg/g(0.2㎖)을 10마리의 생쥐에게 복강내 투여하여 행동 관찰 후 24시간 생존 여부를 확인하였다. 그 결과, 10마리 모두 24시간이 지난 후에도 생존한 것을 알 수 있었으며, 행동관찰상 약물을 투여하지 않았던 생쥐와 비교하여 통계학상의 유의성 있는 차이를 보이지 않았다. 또한, 부검 후 장기의 이상유무를 관찰한 결과 아무런 이상도 나타나지 않았다.The present inventors intraperitoneally administered 10 mg of the fraction of 5 mg / g (0.2 ml) of the original paper to confirm survival after 24 hours of behavior observation. As a result, it was found that all 10 animals survived after 24 hours, and showed no statistically significant difference compared to the mice that did not receive the drug in behavioral observation. In addition, no abnormality was observed after the examination of organs after autopsy.
[제조예 1][Production Example 1]
상기 실시예에 의해 제조된 원지 추출물의 분말엑기스를 이용하여 다음과 같은 조성으로 경구 투여용 정제를 제조하였다.Tablets for oral administration were prepared using the powder extract of the base paper extract prepared by the above example in the following composition.
[제조예 2][Production Example 2]
상기 실시예에 의해 제조된 원지 추출물의 분말엑기슬 이용하여 다음과 같은 조성으로 주사제를 제조하였다.An injection was prepared using the powder extract of the base paper extract prepared by the above example in the following composition.
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 원지 추출물은 도파민-2 수용체는 물론 세로토닌-2 수용체에 대한 친화력을 지닌 활성성분을 포함하고 있어 신경전달물질인 도파민-2나 세로토닌-2의 작용을 조절하여 항정신성 물질로서의 효과가 있는 새로운 약제개발에 유용한 효과가 있다.As described above, the base extract according to the present invention contains an active ingredient having an affinity for the dopamine-2 receptor as well as serotonin-2 receptor, thereby controlling the action of the neurotransmitter dopamine-2 or serotonin-2. There is a useful effect in the development of new drugs that are effective as antipsychotics.
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