KR100256861B1 - 알칼리금속8,9-데하이드로에스트론 설페이트 에스테르, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 8,9-데하이드로에스트론의 알칼리 금속염, 이의 설페이트 에스테르의 염 및 이의 안정한 조성물, 이의 제조 방법 및 에스트로겐 대체 요법 및 심혈관 보호에 있어서의 용도를 제공한다.

Description

[발명의 명칭]
알칼리 금속 8,9-데하이드로에스트론 설페이트 에스테르, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
[발명의 배경]
실질적인 순도 및 저독성의 천연 발생 에스트로겐성 조성물[예: 프레마린(Premarin)]의 사용은 에스트로겐 결핍 여성과 기타의 호르몬 관련 질병에서의 갱년기 장애 증후군인 골다공증/골감소증의 증상을 경감시키기 위한 바람직한 의학적 치료 방법이 되었다. 천연 발생 에스트로겐성 조성물의 에스트로겐성 화합물은 일반적으로 에스트론, 에퀼린, 에퀼레닌, β-에스트라디올, 디하이드로에퀼레닌 및 β-디하이드로에퀼레닌으로 확인되었다[참조: 미국 특허 제2,834,712호]. 에스트로겐성 조성물은 대개 거의 중성인 pH 약 6.5 내지 7.5에서 유기산 또는 무기산의 알칼리 금속염으로 완충시키거나 안정화시킨다. 안정화제로서 우레아도 또한 사용해 왔다[참조: 미국 특허 제3,608,077호]. 산화방지제를 혼입시켜 합성 공액 에스트로겐을 안정화시키는 방법과 가수분해를 방지하기 위한 트리스(Tris)를 사용한 pH 조절의 실패는 미국 특허 제4,154,820호에 기술되어 있다.
8,9-데하이드로에스트론은 9,11 불포화되게 이성체화시킴으로써 에스트론을 합성 제조하는데 있어서 중간체(참조: 미국 특허 제3,394,153호)로서 및 3-사이클로펜틸옥시-17-에티닐 유도체 제조시의 중간체(참조: 미국 특허 제3,649,621호의 실시예 XXVⅢ)로서 유용한 공지된 화합물이다. 또한 8,9-데하이드로에스트론은 에트로겐성 활성을 지니고 혈중 지질의 농도를 저하시키는 것으로 공지되었다(참조: 미국 특허 제3,391,169호의 실시예 11 및 12).
[발명의 기술]
본 발명에 따라, 일군의 8,9-데하이드로에스트론 설페이트 에스테르의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다. 본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은 8,9-데하이드로에스트론 설페이트 에스테르의 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄, 알킬아민 및 디알킬아민 염이다. 알칼리 금속 염은 혼합된 에스테르의 천연 원료에서 발견되는 물질 중에 존재하는 다른 공액 에스테르를 함유하지 않는 것들이다. 또한, 심장혈관 질환 치료에 있어서의 8,9-데하이드로에스트론-3-설페이트 에스테르염 및 8,9-데하이드로에스트론 자체의 용도 뿐만 아니라, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄과 결합된 8,9-데하이드로에스트론 설페이트 에스테르의 안정화된 염이 제공된다.
또한 탁월한 생성물 조절을 가능하게 하는 8,9-데하이드로에스트론 설페이트 에스테르 및 이의 안정화된 조성물의 염의 제조방법이 제공된다. 본 발명의 방법은 스테로이드를 아민 설퍼트리옥사이드 착체로 처리한 다음, 강알칼리성 염기(바람직하게는 하이드록실성 용매 중의)에 의해 중재된 양이온 교환 수지로 처리하여 수행하는 스테로이드의 황산화와 관련된 일반적 방법과는 상이하다. 보고된 스테로이드의 황산화 방법은 8,9-데하이드로에스트론의 황산화에는 효과적이지 못한 것으로 입증되었다. 본 명세서에 기술된 방법은 8,9-데하이드로 에스트론의 알킬리 금속염의 최초 제조에 이어서 극성 비양자성 용매(예: 테트라하이드로푸란) 중에서 온화한 조건하에 트리메틸아민설퍼트리옥사이드를 사용한 황산화 및 이와 동시에 또는 이에 이어서 안정화제로서의 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄의 첨가에 따른다. 8,9-데하이드로에스트론의 최초 중간체의 제조에 사용되는 알칼리성 염기는 바람직하게는 수소화물 형태의 나트륨 또는 칼륨 및 n-부틸리튬으로서의 리튬이다.
칼슘 또는 마그네슘 양이온을 함유하는 알칼리 토금속 염은 적합한 염기를 사용하여 알칼리 금속 염을 직접 또는 약산성 앰버라이트(Amberlite) 교환기 DP-1, IRC-50, IRC-76, CG-50 또는 IRP-64와 같은 양이온 교환 수지로 적합한 주기로 교환시켜 금속교환반응시킴으로써 제조한다. 필요한 경우, 아세트산과 같은 온화한 산으로 설페이트 에스테르의 알칼리 금속 염을 산성화시킨 후, n-부탄올과 같은 알콜로 추출하고 화학양론적 양의 수산화칼슘 또는 수산화마그네슘, 수산화암모늄 또는 목적하는 아민으로 중화시키면 다른 염을 제공한다. 아민 염의 경우, 모노-알킬아민의 탄수소는 1 내지 6이다(예: 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 부틸아민, 3급 부틸아민, 헥실아민 등). 디알킬아민 염은 알킬 그룹 각각의 탄소수가 1 내지 6이며 디메틸아민, 디에틸아민, 디이소프로필아민, 디(2-메틸펜틸)아민, 디헥실아민 등으로부터 제조한다.
하기 실시예는 약 0℃에서 불활성 대기하에서 테트라하이드로푸란 중의 NaH, KH 또는 n-부틸 리튬을 사용하여 직접 금속화에 의해 8,9-데하이드로에스트론의 염을 제조하는 방법을 예시한다. 알칼리 금속 염 함유 용액은 황산화 반응에 직접 사용된다. 공정의 여러가지 단계에서의 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄의 도입도 예시한다. 실시예 6 및 7은 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄의 안정화 영향을 예시한다.
[실시예 1]
나트륨 8,9-데하이드로에스트론-3-설페이트
질소하에서 0℃에서 테트라하이드로푸란(20ml) 중의 수소화나트륨(0.24g, 10mmol)의 교반된 용액에 테트라하이드로푸란(30ml) 중의 8,9-데하이드로에스트론(2.68g, 10mmol)의 용액을 가한다. 10분 후, 냉각조를 제거하고 반응 혼합물이 실온으로 되게 한다. 여기에 트리메틸아민-설퍼트리옥사이드 착제(1.39g, 10mmol)를 가한다. 10분 동안 교반한 후, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄(1.79g, 15mmol)을 가하고 밤새 계속 교반한다. 용매를 증발시켜 제거하고 잔류물을 물(180ml)에 용해시키고 디에틸 에테르(2×50ml)로 세척한다. 수용액을 소결된 유리 깔때기(중간 다공도)를 사용하여 여과하고 여액을 동결 건조시켜 고체 물질 5.2g을 수득한다.
분석 프로필
나트륨 8,9-데하이드로에스트론-3-설페이트의 HPLC 순도-96.3%
나트륨 8,9-데하이드로에스트론-3-설페이트를 산성화시켜 유리 설페이트 에스테르를 수득하고 n-부탄올을 사용하여 추출한 다음, 수산화칼륨을 사용하여 산을 중화시키고 생성물을 동결 건조시키면 칼슘 8,9-데하이드로에스트론-3-설페이트가 수득된다. 수산화마그네슘 또는 수산화암모늄을 사용하여 유사하게 반응시키면 마그네슘 8,9-데하이드로에스트론-3-설페이트 및 암모늄 8,9-데하이드로에스트론-3-설페이트가 각각 수득된다.
[실시예 2]
나트륨 8,9-데하이드로에스트론-3-설페이트
질소하에 0℃에서 테트라하이드로푸란(20ml) 중의 수소화나트륨(0.24g, 10mmol)의 교반된 현탁액에 테트라하이드로푸란(30ml) 중의 8,9-데하이드로에스트론(2.68g, 10mmol)의 용액을 가한다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄(1.79g, 10mmol)을 가하고 다시 30분 후에 트리메틸아민-설퍼트리옥사이드 착체(1.39g, 10mmol)를 가하고 용액을 밤새 교반한다. 용매를 증발시켜 제거하고 잔류물을 물(40ml)에 용해시킨다. 수성 층을 디에틸 에테르(2×20ml)로 세척한 다음, 동결 건조시켜 고체 물질 5.1g을 수득한다.
분석 프로필
나트륨 8,9-데하이드로에스트론-3-설페이트의 HPLC 순도-96.2%
나트륨 8,9-데하이드로에스트론-3-설페이트의 수용액을 앰버라이트 IRC-50의 칼럼을 통과시켜 산으로서의 유리 설페이트 에스테르를 수득하고, 이를 에틸아민으로 처리하여 생성물을 동결 건조시킴으로써 8,9-데하이드로에스트론-3-설페이트의 에틸아민 염을 수득한다. 디메틸아민을 사용하여 디메틸아민 8,9-데하이드로에스트론-3-설페이트 염을 수득한다.
[실시예 3]
나트륨 8,9-데하이드로에스트론-3-설페이트
질소하에 0℃에서 테트라하이드로푸란(20ml)중의 수소화나트륨(0.24g, 10mmol)의 교반된 현탁액에 테트라하이드로푸란(30ml) 중의 8,9-데하이드로에스트론(2.68g, 10mmol)의 용액을 가한다. 반응 혼합물이 실온으로 가온되게 한 후, 30분 동안 교반하고 트리메틸아민-설퍼트리옥사이드 착체(1.39g, 10mmol)를 가한다. 교반을 밤새 계속한다. 용매를 증발시켜 제거하고 잔류물을 물(50ml)에 용해시키고, 수성 층을 디에틸 에테르(2×20ml)로 세척한 다음, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄(1.21g, 10mmol)을 가한다. 수득된 투명한 용액을 동결 건조시켜 고체 물질 5.04g을 수득한다.
분석 프로필
나트륨 8,9-데하이드로에스트론-3-설페이트의 HPLC 순도-96.2%
[실시예 4]
리튬 8,9-데하이드로에스트론-3-설페이트
질소하에 -70℃에서 테트라하이드로푸란(14ml) 중의 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄(0.63g, 5.2mmol)과 8,9-데하이드로에스트론(0.94g, 35mmol)의 혼합물에 n-부틸 리튬(헥산중 2.5M 용액, 1.4ml)을 가한다. 이 온도에서 10분 동안 교반한 후, 냉각조를 제거한다. 0℃에서 트리메틸아민-설퍼트리옥사이드 착체(0.49g, 3.5mmol)를 가하고, 실온에 도달하게 한 후 밤새 계속 교반한다. 용매를 증발시켜 제거하고 잔류물을 물(150ml)에 용해시킨다. 이 수용액을 디에틸 에테르(3×35ml)로 세척하고 동결 건조시켜 고체 물질 1.11g을 수득한다.
분석 프로필
리튬 8,9-데하이드로에스트론-3-설페이트의 HPLC 순도-90.4%
[실시예 5]
칼륨 8,9-데하이드로에스트론-3-설페이트
질소하에 0℃에서 테트라하이드로푸란(14ml) 중의 수산화칼륨(0.14g, 3.5mmol)의 교반된 현탁액에 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄(0.63g, 5.2mmol)에 이어 테트라하이드로푸란(14ml) 중의 8,9-데하이드로에스트론(0.94g, 3.5mmol)의 용액을 가한다. 15분 후에, 트리메틸아민-설퍼트리옥사이드 착체(0.48g, 3.5mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 실온으로 되게 한 후에, 추가량의 테트라하이드로푸란(15ml)을 가하고 밤새 교반을 계속한다. 용매를 증발시켜 제거하고 잔류물을 물(150ml)에 용해시킨다. 수용액을 디메틸 에테르(3×35ml)로 세척하고 이어서 동결 건조시켜 고체 물질 1.63g을 수득한다.
분석 프로필
칼륨 8,9-데하이드로에스트론-3-설페이트의 HPLC 순도-91.3%
칼륨 8,9-데하이드로에스트론-3-설페이트의 수용액을 용출제로서 강 수산화칼슘 용액을 사용하여 앰버라이트 IRP-64를 함유하는 이온 교환 칼럼을 통과시킨다. 마그네슘 및 암모늄 염을 동일한 방법으로 수득한다.
이러한 과정으로부터, 본 발명의 방법이 순조롭게 진행되어 고순도 생성물이 수득됨을 알 수 있다.
[실시예 6]
나트륨 8,9-데하이드로에스트론-3-설페이트
질소하에 0℃에서 테트라하이드로푸란(50ml) 중의 NaH(0.57g, 24mmol)의 교반된 현탁액에 10분에 걸쳐 테트라하이드로푸란(100ml) 중의 8,9-데하이드로에스트론(5.36g, 20mmol)의 용액을 가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시킨 후, 트리메틸아민-설퍼트리옥사이드 착체(3.34g, 24mmol)를 가한다. 24시간 동안 계속 교반한다. 용매를 제거하고 무수 고체를 디에틸 에테르에 재현탁시키고 물(100ml)로 추출한다. 수성 층을 분리시키고, 디에틸 에테르(2×20ml)로 세척한 후 동결 건조시켜 고체 물질 5.65g을 수득한다.
분석 프로필
나트륨 8,9-데하이드로에스트론-3-모노설페이트의 HPLC 농도-73.8%
나트륨 8,9-데하이드로에스트론-3-모노설페이트의 HPLC 농도-33%(2주 후 재시험)
[실시예 7]
나트륨 8,9-데하이드로에스트론-3-설페이트
질소하에 0℃에서 테트라하이드로푸란(50ml) 중의 수소화나트륨(0.72g, 30mmol)의 교반된 현탁액에 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄(5.38g, 44mmol)에 이어서 테트라하이드로푸란(110ml) 중의 8,9-데하이드로에스트론(8.04g, 30mmol)용액을 가한다. 반응 혼합물이 실온으로 되게 한 후, 트리메틸아민-설퍼트리옥사이드(4.21g, 30mmol)를 가하고 24시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 실시예 6에서와 같이 후처리하여 고체 물질 15.2g을 수득한다.
분석 프로필
나트륨 8,9-데하이드로에스트론-3-모노설페이트의 HPLC/GC 농도-55.8%
나트륨 8,9-데하이드로에스트론-3-모노설페이트의 HPLC 농도-55.3%(2주 후 재시험)
트리스(하이드록실아민)아미노메탄의 HPLC 농도-30.9%
스펙트럼 특성
1H 및13CNMR(400MHz)-일관됨.
1H NMR 또한 공액 에스트로겐: 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄의 비가 약 1:1.5임을 보여준다.
실시예 6으로부터, 안정화가 결여된 상태에서, 설페이트 에스테르는 신속히 분해되며 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄은 2주간에 걸쳐 설페이트 에스테르의 농도가 거의 일정하게 유지되는 실시예 7에서 보는 바와 같이 가수분해성 분해로부터 보호됨으로써 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄의 부재하에서 수득되는 생성물보다 우수한 생성물 조절을 나타냄을 알 수 있다. 안정화된 생성물은 고체 상태로 높은 순도로 분리되며 이의 약제학적 에스트로겐 활성과 함께 중성 또는 거의 중성의 pH 부근에서 목적하는 수 용해도 특성을 지닌다.
본 발명의 화합물의 에스트로겐 활성은 래트와 마우스에게 본 발명의 화합물을 각각 7일 및 3일에 걸쳐 경구 또는 비경구(피하) 투여하고, 비히클 대조용과 비교하여 자궁 중량 증가를 측정하여 결정한다. 이러한 표준 실험 절차의 결과는 다음과 같다.
a그룹당 마우스 4마리
b3일간에 걸친 총 투여량
따라서, 본 발명의 8,9-데하이드로에스트론-3-설페이트 에스테르의 염은 에스트로겐 결핍시 대체 요법에 있어서 유용한 에스트로겐이다. 또한, 이는 유즙 분비의 억제, 멈프스성 고환염 및 노인성 골다공증의 예방 및 치료에 유용하다. 수의 목적으로는, 본 발명의 스테로이드는 미성숙 암컷, 실금, 거세한 암케의 질염 및 자궁 무력증, 자궁농증에 대한 대체 요법 및 보유된 태아막에 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 심혈관 보호 특성을 지니며 동맥경화증의 치료에 유용하다는 점에서 특히 관심을 끈다. 이러한 심혈관 보호 특성은 골다공증을 예방하기 위해 에스트로겐을 사용하여 폐경기후 환자 치료시 및 남성의 경우 에스트로겐 요법이 처방될 때 아주 중요하다.
동맥경화증의 치료는 일반적으로 항고지방혈 약물을 투여하여 혈압을 10 내지 20% 감소시키고 식이요법과 운동으로 고밀도 지혈 농도를 증가시켜 후유증(협심증, 심근경색, 부정맥, 심부전증, 신부전증, 발작, 말초동맥 폐색 및 관련 질환 상태)을 점차 줄이는 방향으로 이루어진다. 이러한 조치는 통상 질병 상태를 역전시키려는 것보다 질병 상태의 진행 속도를 늦추기 위한 것이다. 동맥경화치료제는 흔히 항고지방혈제, 부정맥 치료제, β-차단제 등과 같은 질환 상태의 치료에 통상 사용되는 다른 약제와 함께 투여한다. 따라서, 본 발명의 화합물의 혈중 지질 저하 특성은 동맥경화증의 치료에 대한 이의 용도에 추가의 이점을 제공한다.
본 발명의 심혈관 보호 특성에 따라, 아민 염의 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 6인 8,9-데하이드로에스트론-3-설페이트 에스테르의 알칼리 금속, 알칼리 토금속 암모늄, 알킬아민 또는 디알킬아민 염의 동맥경화 치료량을 경구 또는 비경구 투여함을 포함하는, 동맥경화증을 치료하는 방법을 제공한다. 물론, 8,9-데하이드로에스트론 자체, 추정 대사물질 또는 설페이트 에스테르 염의 생체내 가수분해 산물은 에스테르 염과 동일한 심혈관 보호 영향력을 나타내며, 이용가능하고 주어진 상황에서 이의 사용이 실행가능할 경우 그 자체를 직접 사용할 수 있다. 이러한 스테로이드에 의해 동맥 표면부 손상 및 동맥 콜레스테롤 함량 모두를 투여량과 관련된 방법으로 현저하게 저하시킬 수 있다.
본 발명의 스테로이드가 온혈 동물에서 에스트로겐제로서 또는 독특한 심혈관 보호제로서 사용되는 경우, 이는 단독 투여하거나 약리학적으로 허용되는 담체와 함께 투여할 수 있으며, 이의 비율은 화합물의 용해도 및 화학적 성질, 선택된 투여 경로 및 표준 약리학적 관행에 의해 결정한다. 예를 들면, 이는 전분, 우유,당, 특정 유형의 점토등과 같은 부형제를 함유하는 정제 또는 캡슐제 형태로 경구 투여할 수 있다. 이는 또한 착색제 및 향미제를 함유할 수 있는 액제 형태로 경구 투여하거나 비경구적으로 주사할 수 있다. 비경구 투여를 위해서는, 다른 용질 (예: 액제를 등장성이 되도록 하기에 충분한 염수 또는 글루코즈)을 함유하는 멸균 액제 형태로 사용할 수 있다.
본 발명의 치료제의 용량은 투여 제형 및 선택된 특정 화합물에 따라 달라질 것이다. 또한, 이는 특정 치료 대상에 따라 다를 것이다. 통상, 치료는 화합물의 최적 투여량의 상당히 미만인 소량으로 처방된다. 그런 다음, 주어진 상황하에서 최적 효과에 달할 때까지 용량을 조금씩 증가시킨다. 통상, 본 발명의 화합물은 가장 바람직하게는 유해하거나 나쁜 부작용이 나타남이 없이 유효한 결과를 제공하는 농도 수준에서, 바람직하게는 하루에 체중 kg당 약 0.02μg 내지 약 500μg 수준에서 투여하지만, 위에서 언급한 양은 연령, 성별, 체중, 질병 상태의 정도, 예방 섭생에 따라 다르다. 어쨌건, 치료할 환자에게서 목적하는 치료 반응을 얻기 위해서는 담당의의 면밀한 관찰 및 추적 관찰이 필요하다.

Claims (25)

  1. 8,9-데하이드로에스트론의 알칼리 금속염.
  2. 제1항에 있어서, 알칼리 금속이 나트륨, 칼륨 또는 리튬인 화합물.
  3. 8,9-데하이드로에스트론을 알칼리 금속 염기로 처리하여 이의 알칼리 금속염을 수득함을 포함하여, 8,9-데하이드로에스트론의 알칼리 금속염을 제조하는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 알칼리 금속 염기가 수소화나트륨, 수소화칼륨 또는 n-부틸리튬인 방법.
  5. 다른 에스트로겐성 스테로이드를 함유하지 않는 8,9-데하이드로에스트론-3-설페이트 에스테르의 알칼리 금속염으로 필수적으로 이루어지는 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 알칼리 금속이 나트륨, 칼륨 또는 리튬인 조성물.
  7. 다른 에스트로겐성 스테로이드를 함유하지 않는 8,9-데하이드로에스트론-3-설페이트 에스테르의 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 제7항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 염이 알칼리 금속염인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, 알칼리 금속이 나트륨, 칼륨 또는 리튬인 화합물.
  10. 제7항에 있어서, 칼슘 8,9-데하이드로에스트론-3-설페이트인 화합물.
  11. 제7항에 있어서, 마그네슘 8,9-데하이드로에스트론-3-설페이트인 화합물.
  12. 제7항에 있어서, 암모늄 8,9-데하이드로에스트론-3-설페이트인 화합물.
  13. 제7항에 있어서, 아민의 알킬 잔기의 탄소수가 1 내지 6인 8,9-데하이드로에스트론-3-설페이트의 알킬아민 염인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, 8,9-데하이드로에스트론-3-설페이트의 에틸아민 염인 화합물.
  15. 제7항에 있어서, 아민의 알킬 잔기의 탄소수가 1 내지 6인 8,9-데하이드로에스트론-3-설페이트의 디알킬아민 염인 화합물.
  16. 제15항에 있어서, 8,9-데하이드로에스트론-3-설페이트의 디메틸아민 염인 화합물.
  17. 트리에틸아민-설퍼트리옥사이드를 안정화량의 트리스(하이드록시메틸)아미노 메탄의 존재하에 극성 비양자성 용매 속에서 8,9-데하이드로에스트론의 알칼리 금속염과 반응시킴을 포함하여, 8,9-데하이드로에스트론-3-설페이트의 알칼리 금속염을 함유하는 안정한 조성물을 제조하는 방법.
  18. 트리에틸아민-설퍼트리옥사이드를 극성 비양자성 용매 속에서 8,9-데하이드로에스트론의 알칼리 금속염과 반응시키고, 반응 혼합물에 안정화량의 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄을 가한 다음, 8,9-데하이드로에스트론의 알칼리 금속염과 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄의 안정한 혼합물을 회수함을 포함하여, 8,9-데하이드로에스트론-3-설페이트의 알칼리 금속염을 함유하는 안정한 조성물을 제조하는 방법.
  19. 8,9-데하이드로에스트론-3-설페이트의 알칼리 금속염을 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄과 혼합하여 포함하는, 다른 에스트로겐성 스테로이드를 함유하지 않는 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄: 8,9-데하이드로에스트론-3-설페이트의 알칼리 금속염의 비가 1:0.5 내지 0.5:1인 조성물.
  21. 제5항 내지 제16항 중의 어느 한 항에서 청구한 조성물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 에스트로겐 결핍의 대체, 유즙 분비의 억제, 멈프스성 고환염의 예방 및 치료, 및 동맥경화증 및 노인성 골다공증 치료용 약제학적 조성물.
  22. 8,9-데하이드로에스트론-3-설페이트 에스테르를 알킬리 금속 수산화물, 알칼리 토금속 수산화물, 아민, 암모니아 또는 수산화암모늄으로부터 선택된 염기로 처리함을 포함하여, 제7항에서 청구한 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
  23. 8,9-데하이드로에스트론 또는 8,9-데하이드로에스트론 설페이트 에스테르의 염을 유효량 포함하는, 동맥경화증 치료용 약제학적 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 8,9-데하이드로에스트론 설페이트 에스테르의 염이 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 알킬아민 또는 디알킬아민 염(여기서, 아민의 알킬 그룹의 탄소수는 1 내지 6이다)인 조성물.
  25. 8,9-데하이드로에스트론 또는 8,9-데하이드로에스트론 설페이트 에스테르의 염을 동맥경화증 치료량으로 함유하는, 동맥경화증 발생에 수반되는 동맥 손상의 제거를 위한 경구 또는 비경구 투여용 약제학적 조성물.
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