KR100248558B1 - Tetraisoquinoline compounds which have useful pharmaceutical utility - Google Patents

Tetraisoquinoline compounds which have useful pharmaceutical utility Download PDF

Info

Publication number
KR100248558B1
KR100248558B1 KR1019940702189A KR19940702189A KR100248558B1 KR 100248558 B1 KR100248558 B1 KR 100248558B1 KR 1019940702189 A KR1019940702189 A KR 1019940702189A KR 19940702189 A KR19940702189 A KR 19940702189A KR 100248558 B1 KR100248558 B1 KR 100248558B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
carbon atoms
mixture
methyl
ether
tetrahydroisoquinoline
Prior art date
Application number
KR1019940702189A
Other languages
Korean (ko)
Other versions
KR940703812A (en
Inventor
코즐릭 안토닌
제레미 서전트 브루스
레슬리 니덤 패트리샤
Original Assignee
아이. 에이. 하우틴
더 부츠 컴퍼니 피엘씨
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB919127306A external-priority patent/GB9127306D0/en
Application filed by 아이. 에이. 하우틴, 더 부츠 컴퍼니 피엘씨 filed Critical 아이. 에이. 하우틴
Publication of KR940703812A publication Critical patent/KR940703812A/en
Application granted granted Critical
Publication of KR100248558B1 publication Critical patent/KR100248558B1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/18—Aralkyl radicals
    • C07D217/20—Aralkyl radicals with oxygen atoms directly attached to the aromatic ring of said aralkyl radical, e.g. papaverine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/18—Aralkyl radicals

Abstract

본 발명은 일반식(I)의 테트라하이드로이소퀴놀린 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 O-아실화된 이의 유도체에 관한 것으로서 마취 및 정신병(예 : 정신분열증), 파킨슨 병, 레쉬-니안 증후군, 집중적 결핍증 또는 인식 장애의 치료 또는 약물 의존성 또는 지발성 디스키네시아의 완화에 유용한 친유성 에스테르를 제공한다.FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to tetrahydroisoquinoline compounds of formula (I), pharmaceutically acceptable salts thereof and O-acylated derivatives thereof, wherein the anesthesia and psychosis (eg schizophrenia), Parkinson's disease, Lesh-Nian syndrome And lipophilic esters useful for the treatment of intensive deficiency or cognitive impairment or for the alleviation of drug dependent or delayed dyskinesia.

상기식에서,Where

R은 H, 할로, 하이드록시,(하이드록시에 의해 임의로 치환된) 탄소수 1 내지 3의 알킬, 탄소수 1 내지 3의 알콕시, 탄소수 1 내지 3의 알킬티오, 탄소수 1 내지 3의 알킬설피닐, 탄소수 1 내지 3의 알킬설포닐, 니트로, 시아노, 탄소수 1 내지 3의 폴리할로알킬(탄소수 1 내지 3의 알킬 및 탄소수 1 내지 3의 알콕시 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된) 페닐 중에서 선택된 치환체 하나 이상이거나 탄소수 1 내지 3의 알킬 그룹 1 또는 2개에 의해 임의로 알킬화된 카바모일이고,R is H, halo, hydroxy, alkyl having 1 to 3 carbon atoms (optionally substituted by hydroxy), alkoxy having 1 to 3 carbon atoms, alkylthio having 1 to 3 carbon atoms, alkylsulfinyl having 1 to 3 carbon atoms Selected from 1 to 3 alkylsulfonyl, nitro, cyano, polyhaloalkyl of 1 to 3 carbon atoms (optionally substituted by one or more substituents selected from alkyl of 1 to 3 carbon atoms and alkoxy of 1 to 3 carbon atoms) Carbamoyl optionally alkylated by one or more or one or two alkyl groups of 1 to 3 carbon atoms,

R2는 탄소수 1 내지 3의 알콕시 또는 하이드록시에 의해 임의로 치환된 탄소수 1 내지 3의 지방족 그룹이고,R 2 is an aliphatic group having 1 to 3 carbon atoms optionally substituted by alkoxy or hydroxy having 1 to 3 carbon atoms,

E는 탄소수 1 내지 3와 알킬 그룹 하나 이상에 피해 임의로 치환된 탄소수 2 내지 6의 알킬렌 쇄이고,E is an alkylene chain of 2 to 6 carbon atoms optionally substituted with 1 to 3 carbon atoms and at least one alkyl group,

G는 페닐 또는 동일하거나 상이할 수 있으며, 독립적으로 탄소수 1 내지 3의 알킬, 탄소수 1 내지 3의 알콕시, 할로, 하이드록시, 탄소수 1 내지 3의 폴리할로알킬, 탄소수 1 내지 3의 폴리할로알콕시, 시아노, 탄소수 1 내지 3의 알킬티오, 탄소수 1 내지 3의 알킬설피닐, 탄소수 1 내지 3의 알킬설포닐,(할로, 탄소수 1 내지 3의 알킬 및 탄소수 1 내지 3의 알콕시 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된) 페닐 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬 그룹 1 또는 2개에 의해 임의로 알킬화된 카바모일인 치환체 하나 이상에 의해 치환된 페닐이거나 헤테로사이클릭 또는 방향족 카보사이클릭 환이 융합되어 있는 페닐 환이다.G may be phenyl or the same or different, and is independently alkyl having 1 to 3 carbon atoms, alkoxy having 1 to 3 carbon atoms, halo, hydroxy, polyhaloalkyl having 1 to 3 carbon atoms, polyhalo having 1 to 3 carbon atoms. Alkoxy, cyano, alkylthio having 1 to 3 carbon atoms, alkylsulfinyl having 1 to 3 carbon atoms, alkylsulfonyl having 1 to 3 carbon atoms, (halo, alkyl having 1 to 3 carbon atoms and alkoxy having 1 to 3 carbon atoms Phenyl optionally substituted by one or more of the above substituents or a phenyl substituted by one or more substituents which are carbamoyl optionally alkylated by one or two alkyl groups of 1 to 3 carbon atoms, or a heterocyclic or aromatic carbocyclic ring fused Phenyl ring.

Description

치환된 테트라하이드로이소퀴놀린, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물Substituted tetrahydroisoquinoline, preparation method thereof and pharmaceutical composition comprising the same

본 발명은 신규 테트라하이드로이소퀴놀린 화합물, 이를 함유하는 약제학적 조성물 이를 제조하는 방법 및 무통에 또는 정신병(예를 들면, 정신 분열증), 파긴슨병, 레쉬니안 증후군, 집중력 부족증 또는 인식 장애의 치료 또는 약물 의존증 또는 지발성 운동 장해의 완화에 있어서의 이의 용도에 관한 것이다.The present invention provides a novel tetrahydroisoquinoline compound, a pharmaceutical composition containing the same, and a method for preparing the same, and for the treatment of painless or psychotic diseases (eg, schizophrenia), Paginson's disease, Leishnian syndrome, lack of concentration or cognitive impairment, or It relates to its use in the alleviation of drug dependence or delayed motor disorders.

본 발명은 다음 일반식(1)의 테트라하이드로이소퀴놀린 화합물 및 치료학적으로 허용되는 이의 염 및 O-아실화된 이의 염을 제공한다.The present invention provides tetrahydroisoquinoline compounds of the following general formula (1) and therapeutically acceptable salts thereof and O-acylated salts thereof.

상기식에서,Where

R1은 수소, 할로, 하이드록시,(하이드록시에 의해 임의로 치환된) 탄소수 1 내지 3의 알킬, 탄소수 1 내지 3의 알콕시, 시아노, 탄소수 1 내지 3의 알킬티오, 탄소수 1 내지 3의 알킬설피닐, 탄소수 1 내지 3의 알킬설포닐, 니트로, 시아노, 탄소수 1 내지 3의 폴리할로알킬, 탄소수 1 내지 3의 폴리할로알콕시,(할로, 탄소수 1 내지 3의 알킬 및 탄소수 1 내지 3의 알콕시중에서 선택된 치환체 하나 이상에 의해 임의로 치환된) 페닐이거나 각각 독립적으로 탄소수가 1 내지 3인 알킬 그룹 하나 이상에 의해 임의로 알킬화된 카바모일이고;R 1 is hydrogen, halo, hydroxy, alkyl having 1 to 3 carbon atoms (optionally substituted by hydroxy), alkoxy having 1 to 3 carbon atoms, cyano, alkylthio having 1 to 3 carbon atoms, alkyl having 1 to 3 carbon atoms Sulfinyl, alkylsulfonyl having 1 to 3 carbon atoms, nitro, cyano, polyhaloalkyl having 1 to 3 carbon atoms, polyhaloalkoxy having 1 to 3 carbon atoms, (halo, alkyl having 1 to 3 carbon atoms and 1 to 3 carbon atoms Phenyl optionally substituted with one or more substituents selected from alkoxy of 3) or carbamoyl optionally alkylated by one or more alkyl groups each independently having 1 to 3 carbon atoms;

R2는 탄소수 1 내지 3의 하이드록시 또는 알콕시에 의해 임의로 치환된 탄소수 1 내지 3의 지방족 그룹이며;R 2 is an aliphatic group of 1 to 3 carbon atoms optionally substituted by hydroxy or alkoxy of 1 to 3 carbon atoms;

E는 탄소수 1 내지 3의 알킬 그룹 하나 이상에 의해 임의로 치환된 탄소수 2 내지 5의 알킬렌 쇄이고;E is an alkylene chain of 2 to 5 carbon atoms optionally substituted by one or more alkyl groups of 1 to 3 carbon atoms;

G는 페닐이거나, 독립적으로 탄소수 1 내지 3의 알킬, 탄소수 1 내지 3의 알콕시, 할로, 하이드록시, 탄소수 1 내지 3의 폴리할로알킬, 탄소수 1 내지 3의 폴리할로알콕시, 시아노, 탄소수 1 내지 3의 알킬티오, 탄소수 1 내지 3의 알킬설피닐, 탄소수 1 내지 3의 알킬설포닐,(할로, 탄소수 1 내지 3의 알킬 및 탄소수 1 내지 3의 알콕시중에서 선택된 치환체 하나 이상에 의해 임의로 치환된) 페닐 및 각각 독립적으로 탄소수가 1 내지 3인 알킬 그룹 1 또는 2개에 의해 임의로 알킬화된 카바모일 중에서 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 치환체 하나 이상에 의해 치환된 페닐이거나, 헤테로사이클릭 또는 방향족 카보사이클릭 환이 융합되어 있는 페닐환이다.G is phenyl or independently alkyl of 1 to 3 carbon atoms, alkoxy of 1 to 3 carbon atoms, halo, hydroxy, polyhaloalkyl of 1 to 3 carbon atoms, polyhaloalkoxy of 1 to 3 carbon atoms, cyano, carbon number Optionally substituted by one or more substituents selected from alkylthio of 1 to 3, alkylsulfinyl of 1 to 3 carbon atoms, alkylsulfonyl of 1 to 3 carbon atoms (halo, alkyl of 1 to 3 carbon atoms and alkoxy of 1 to 3 carbon atoms). Or cyclic substituted by one or more substituents which may be the same or different, each independently selected from phenyl and carbamoyl optionally alkylated by one or two alkyl groups of 1 to 3 carbon atoms, or heterocyclic or aromatic carbo It is a phenyl ring in which a cyclic ring is fused.

일반식(I)의 바람직한 화합물에 있어서, 하이드록시 그룹은 7-위치에 있다. 따라서, 본 발명의 바람직한 화합물의 그룹의 하나는 일반식(II)의 화합물, 치료학적으로 허용되는 이의 염 및 O-아실화된 이의 유도체이다.In a preferred compound of formula (I), the hydroxy group is in the 7-position. Accordingly, one of the preferred groups of compounds of the present invention are compounds of formula (II), therapeutically acceptable salts thereof and O-acylated derivatives thereof.

상기식에서,Where

R1, R2, E 및 G는 위에서 정의한 바와 같다.R 1 , R 2 , E and G are as defined above.

일반식(I) 화합물의 O-아실화된 유도체의 바람직한 그룹은 다음 일반식(III)의 화합물 및 치료학적으로 허용되는 이의 염이다.Preferred groups of O-acylated derivatives of compounds of formula (I) are the compounds of formula (III) and therapeutically acceptable salts thereof.

상기식에서,Where

R1, R2, E 및 G는 위에서 정의한 바와 같고,R 1 , R 2 , E and G are as defined above,

R7은 탄소수 6 내지 20, 바람직하게는 7 내지 18의 카복실산으로부터 유도된 아실 그룹이다. 일반식(III)의 보다 바람직한 화합물에 있어서, R7은 헵타노일, 데카노일, 도데카노일, 헥사데카노일 또는 옥타데카노일이다. 일반식(III)의 가장 바람직한 화합물에 있어서, 그룹 OR7은 7-위치에 있다.R 7 is an acyl group derived from a carboxylic acid having 6 to 20 carbon atoms, preferably 7 to 18 carbon atoms. In more preferred compounds of formula (III), R 7 is heptanoyl, decanoyl, dodecanoyl, hexadecanoyl or octadecanoyl. In the most preferred compound of formula (III), the group OR 7 is in the 7-position.

일반식(I),(II) 또는(III)의 바람직한 화합물에 있어서, R1은 수소, 할로, 하이드록시, 탄소수 1 내지 3의 알킬, 탄소수 1 내지 3의 알콕시, 탄소수 1 내지 3의 알킬티오, 니트로, 탄소수 1 내지 3의 폴리플루오로알킬, 탄소수 1 내지 3의 폴리플루오로알콕시 또는 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸 또는 메톡시에 의해 임의로 치환된 페닐이다. 일반식(I),(II) 또는(III)의 보다 바람직한 화합물에 있어서, R1은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 메틸, 메톡시, 페닐 또는 니트로이다. 특히 바람직한 일반식(II)의 화합물에 있어서, R1은 6-위치에서의 치환체인 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 메틸, 메톡시 또는 페닐이다.In a preferred compound of formula (I), (II) or (III), R 1 is hydrogen, halo, hydroxy, alkyl having 1 to 3 carbon atoms, alkoxy having 1 to 3 carbon atoms, alkylthio having 1 to 3 carbon atoms , Nitro, polyfluoroalkyl having 1 to 3 carbon atoms, polyfluoroalkoxy having 1 to 3 carbon atoms or phenyl optionally substituted by fluoro, chloro, bromo, methyl or methoxy. In more preferred compounds of formula (I), (II) or (III), R 1 is hydrogen, fluoro, chloro, bromo, hydroxy, methyl, methoxy, phenyl or nitro. In a particularly preferred compound of formula (II), R 1 is hydrogen, fluoro, chloro, bromo, hydroxy, methyl, methoxy or phenyl which is a substituent in the 6-position.

일반식(I),(II) 또는(III)의 바람직한 화합물에 있어서, R2는 하이드록시에 의해 임의로 치환된 탄소수 1 내지 3의 알킬 그룹(예: 메틸 또는 에틸)(R2의 예: 2-하이드록시에틸) 또는 메톡시에 의해 임의로 치환된 탄소수 1 내지 3의 알킬 그룹(R2의 예: 2-메톡시에틸)이거나 탄소수 2 또는 3의 알케닐 그룹(예: 알릴)이다.In preferred compounds of formula (I), (II) or (III), R 2 is an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms (eg methyl or ethyl) optionally substituted by hydroxy (example of R 2 2 -Hydroxyethyl) or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms optionally substituted by methoxy (eg 2-methoxyethyl for R 2 ) or an alkenyl group having 2 or 3 carbon atoms (eg allyl).

일반식(I),(II) 또는(III)의 바람직한 화합물에 있어서, 그룹 E는 -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5- 또는 -CH2CMe2CH2-이다. 특히 바람직한 일반식(I) 또는 (II)의 화합물에 있어서, E는 -(CH2)2- 또는-(CH2)3-이다.In a preferred compound of formula (I), (II) or (III), group E is-(CH 2 ) 2 -,-(CH 2 ) 3 -,-(CH 2 ) 4 -,-(CH 2 ) 5 -or -CH 2 CMe 2 CH 2- . In particularly preferred compounds of formula (I) or (II), E is-(CH 2 ) 2 -or-(CH 2 ) 3- .

일반식(I),(II) 또는(III)의 바람직한 화합물에 있어서, G는 페닐이거나, 독립적으로 탄소수 1 내지 3의 알킬, 탄소수 1 내지 3의 알콕시, 할로, 하이드록시, 탄소수 1 내지 3의 폴리플루오로알킬, 탄소수 1 내지 3의 폴리플루오로알콕시 및 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸 또는 메톡시에 의해 임의로 치환된 페닐 중에서 선택된 치환체 하나 이상에 의해 치환된 페닐이거나, 나프틸 또는 디하이드로벤조푸란-7-일을 나타낸다.In a preferred compound of formula (I), (II) or (III), G is phenyl or independently alkyl having 1 to 3 carbon atoms, alkoxy having 1 to 3 carbon atoms, halo, hydroxy, having 1 to 3 carbon atoms. Polyfluoroalkyl, polyfluoroalkoxy having 1 to 3 carbon atoms and phenyl substituted by one or more substituents selected from phenyl optionally substituted by fluoro, chloro, bromo, methyl or methoxy, naphthyl or dihydro Benzofuran-7-yl.

일반식(I),(II) 또는(III)의 보다 더 바람직한 화합물에 있어서, G는 페닐이거나, 메틸, 하이드록시, 메톡시, 메틸티오, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 시아노 또는 트리플루오로메톡시에 의해 임의로 치환된 페닐이거나, 나프틸 또는 디하이드로벤조[b]푸란-7-일 그룹이다. 특히 바람직한 일반식(I),(II) 또는(III)의 화합물에 있어서, G는 페닐, 2-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 4-플루오로페닐, 2-브로모페닐, 2-메틸페닐, 2-메틸티오페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 4-하이드록시페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 2-시아노페닐, 2-브로모-4,5-디메톡시페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 또는 2,3-디하이드로벤조[b]푸란-7-일이다.In even more preferred compounds of formula (I), (II) or (III), G is phenyl or methyl, hydroxy, methoxy, methylthio, fluoro, chloro, bromo, trifluoromethyl, Phenyl optionally substituted by cyano or trifluoromethoxy, or a naphthyl or dihydrobenzo [b] furan-7-yl group. In particularly preferred compounds of formula (I), (II) or (III), G is phenyl, 2-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 2,4-dichlorophenyl, 3,4-dichlorophenyl, 4- Fluorophenyl, 2-bromophenyl, 2-methylphenyl, 2-methylthiophenyl, 2-methoxyphenyl, 3-methoxyphenyl, 4-methoxyphenyl, 4-hydroxyphenyl, 3-trifluoromethylphenyl , 4-trifluoromethoxyphenyl, 2-cyanophenyl, 2-bromo-4,5-dimethoxyphenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl or 2,3-dihydrobenzo [b] furan- 7-day.

일반식(I)의 구체적인 화합물은Specific compounds of formula (I)

6,7-디하이드록시-2-메틸-1-(1-페닐사이클로프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,6,7-dihydroxy-2-methyl-1- (1-phenylcyclopropyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,

6,7-디하이드록시-2-메틸-1-(1-페닐사이클로부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,6,7-dihydroxy-2-methyl-1- (1-phenylcyclobutyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,

6,7-디하이드록시-2-메틸-1-(3,3-디메틸-1-페닐사이클로부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,6,7-dihydroxy-2-methyl-1- (3,3-dimethyl-1-phenylcyclobutyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,

6,7-디하이드록시-2-메틸-1-(1-페닐사이클로펜틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,6,7-dihydroxy-2-methyl-1- (1-phenylcyclopentyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,

6,7-디하이드록시-2-메틸-1-(1-페닐사이클로헥실)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,6,7-dihydroxy-2-methyl-1- (1-phenylcyclohexyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,

1-[1-(4-클로로페닐)사이클로프로필]-6,7-디하이드록시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,1- [1- (4-chlorophenyl) cyclopropyl] -6,7-dihydroxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,

1-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]-6,7-디하이드록시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -6,7-dihydroxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,

1-[1-(4-클로로페닐)사이클로펜틸]-6,7-디하이드록시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,1- [1- (4-chlorophenyl) cyclopentyl] -6,7-dihydroxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,

1-[1-(4-클로로페닐)사이클로헥실]-6,7-디하이드록시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,1- [1- (4-chlorophenyl) cyclohexyl] -6,7-dihydroxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,

1-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]-2-에틸-6,7-디하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -2-ethyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,

2-알릴-1-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]-6,7-디하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,2-allyl-1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,

1-[1-(2-클로로페닐)사이클로부틸]-6,7-디하이드록시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,1- [1- (2-chlorophenyl) cyclobutyl] -6,7-dihydroxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,

1-[1-(3-클로로페닐)사이클로부틸]-6,7-디하이드록시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,1- [1- (3-chlorophenyl) cyclobutyl] -6,7-dihydroxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,

1-[1-(3,4-디클로로페닐)사이클로부틸]-6,7-디하이드록시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,1- [1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl] -6,7-dihydroxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,

1-[1-(2,4-디클로로페닐)사이클로부틸]-6,7-디하이드록시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,1- [1- (2,4-dichlorophenyl) cyclobutyl] -6,7-dihydroxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,

1-[1-(4-브로모페닐)사이클로부틸]-6,7-디하이드록시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,1- [1- (4-bromophenyl) cyclobutyl] -6,7-dihydroxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,

1-[1-(2-브로모페닐)사이클로부틸]-6,7-디하이드록시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,1- [1- (2-bromophenyl) cyclobutyl] -6,7-dihydroxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,

1-[1-(4-플루오로페닐)사이클로부틸]-6,7-디하이드록시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,1- [1- (4-fluorophenyl) cyclobutyl] -6,7-dihydroxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,

1-[1-(2-플루오로페닐)사이클로부틸]-6,7-디하이드록시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,1- [1- (2-fluorophenyl) cyclobutyl] -6,7-dihydroxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,

6,7-디하이드록시-2-메틸-1-[1-(2-메틸티오페닐)사이클로부틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,6,7-dihydroxy-2-methyl-1- [1- (2-methylthiophenyl) cyclobutyl] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,

6,7-디하이드록시-2-메틸-1-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)사이클로부틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,6,7-dihydroxy-2-methyl-1- [1- (2-trifluoromethylphenyl) cyclobutyl] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,

6,7-디하이드록시-2-메틸-1-[1-(3-트리플루오로메틸페닐)사이클로부틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,6,7-dihydroxy-2-methyl-1- [1- (3-trifluoromethylphenyl) cyclobutyl] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,

6,7-디하이드록시-2-메틸-1-[1-(o-톨릴)사이클로부틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,6,7-dihydroxy-2-methyl-1- [1- (o-tolyl) cyclobutyl] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,

6,7-디하이드록시-2-메틸-1-[1-(4-비페닐릴)사이클로부틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,6,7-dihydroxy-2-methyl-1- [1- (4-biphenylyl) cyclobutyl] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,

6,7-디하이드록시-1-[1-(4-메톡시페닐)사이클로부틸]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,6,7-dihydroxy-1- [1- (4-methoxyphenyl) cyclobutyl] -2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,

6,7-디하이드록시-1-[1-(4-하이드록시페닐)사이클로펜틸]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,6,7-dihydroxy-1- [1- (4-hydroxyphenyl) cyclopentyl] -2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,

1-[1-(2-시아노페닐)사이클로부틸]-6,7-디하이드록시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,1- [1- (2-cyanophenyl) cyclobutyl] -6,7-dihydroxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,

6,7-디하이드록시-2-메틸-1-[1-(2-나프틸)사이클로부틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,6,7-dihydroxy-2-methyl-1- [1- (2-naphthyl) cyclobutyl] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,

7-하이드록시-6-메톡시-2-메틸-1-(1-페닐사이클로부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,7-hydroxy-6-methoxy-2-methyl-1- (1-phenylcyclobutyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,

7-하이드록시-6-메톡시-2-메틸-1-(1-페닐사이클로펜틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,7-hydroxy-6-methoxy-2-methyl-1- (1-phenylcyclopentyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,

7-하이드록시-6-메톡시-2-메틸-1-(1-페닐사이클로헥실)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,7-hydroxy-6-methoxy-2-methyl-1- (1-phenylcyclohexyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,

1-[1-(2-브로모페닐)사이클로부틸]-7-하이드록시-6-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,1- [1- (2-bromophenyl) cyclobutyl] -7-hydroxy-6-methoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,

1-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]-7-하이드록시-6-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -7-hydroxy-6-methoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,

1-[1-(2-클로로페닐)사이클로프로필]-7-하이드록시-6-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,1- [1- (2-chlorophenyl) cyclopropyl] -7-hydroxy-6-methoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,

1-[1-(2-클로로페닐)사이클로부틸]-7-하이드록시-6-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,1- [1- (2-chlorophenyl) cyclobutyl] -7-hydroxy-6-methoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,

1-[1-(2-클로로페닐)-3,3-디메틸사이클로부틸]-7-하이드록시-6-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,1- [1- (2-chlorophenyl) -3,3-dimethylcyclobutyl] -7-hydroxy-6-methoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,

1-[1-(2-클로로페닐)사이클로펜틸]-7-하이드록시-6-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,1- [1- (2-chlorophenyl) cyclopentyl] -7-hydroxy-6-methoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,

1-[1-(2,4-디클로로페닐)사이클로부틸]-7-하이드록시-6-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,1- [1- (2,4-dichlorophenyl) cyclobutyl] -7-hydroxy-6-methoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,

7-하이드록시-6-메톡시-1-[1-(2-메톡시페닐)사이클로프로필]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,7-hydroxy-6-methoxy-1- [1- (2-methoxyphenyl) cyclopropyl] -2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,

1-[1-(2-클로로페닐)사이클로프로필]-7-하이드록시-6-메톡시-2-(2-하이드록시에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,1- [1- (2-chlorophenyl) cyclopropyl] -7-hydroxy-6-methoxy-2- (2-hydroxyethyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,

1-[1-(2-클로로페닐)사이클로프로필]-7-하이드록시-6-메톡시-2-(2-메톡시에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,1- [1- (2-chlorophenyl) cyclopropyl] -7-hydroxy-6-methoxy-2- (2-methoxyethyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,

7-하이드록시-6-메톡시-1-[1-(2-메톡시페닐)사이클로부틸]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,7-hydroxy-6-methoxy-1- [1- (2-methoxyphenyl) cyclobutyl] -2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,

7-하이드록시-6-메톡시-1-[1-(3-메톡시페닐)사이클로부틸]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,7-hydroxy-6-methoxy-1- [1- (3-methoxyphenyl) cyclobutyl] -2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,

7-하이드록시-6-메톡시-2-메틸-1-[1-(4-트리플루오로메톡시페닐)사이클로부틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,7-hydroxy-6-methoxy-2-methyl-1- [1- (4-trifluoromethoxyphenyl) cyclobutyl] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,

1-[1-(2,3-디하이드로벤조[b]푸란-7-일)사이클로프로필]-7-하이드록시-6-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,1- [1- (2,3-dihydrobenzo [b] furan-7-yl) cyclopropyl] -7-hydroxy-6-methoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro Isoquinoline,

7-하이드록시-6-메톡시-2-메틸-1-[1-(1-나프틸)사이클로프로필]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,7-hydroxy-6-methoxy-2-methyl-1- [1- (1-naphthyl) cyclopropyl] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,

1-[1-(2-브로모-4,5-디메톡시페닐)사이클로부틸]-7-하이드록시-6-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,1- [1- (2-bromo-4,5-dimethoxyphenyl) cyclobutyl] -7-hydroxy-6-methoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,

1-[1-(2-클로로페닐)사이클로부틸]-7-하이드록시-2-메틸-6-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,1- [1- (2-chlorophenyl) cyclobutyl] -7-hydroxy-2-methyl-6-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,

6-플루오로-7-하이드록시-2-메틸-1-(1-페닐사이클로부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,6-fluoro-7-hydroxy-2-methyl-1- (1-phenylcyclobutyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,

1-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]-6-플루오로-7-하이드록시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -6-fluoro-7-hydroxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,

1-[1-(2-클로로페닐)사이클로부틸]-6-플루오로-7-하이드록시-2-메틸- 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,1- [1- (2-chlorophenyl) cyclobutyl] -6-fluoro-7-hydroxy-2-methyl- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,

1-[1-(2-클로로페닐)사이클로프로필]-6-플루오로-7-하이드록시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,1- [1- (2-chlorophenyl) cyclopropyl] -6-fluoro-7-hydroxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,

1-[1-(2,4-디클로로페닐)사이클로부틸]-6-플루오로-7-하이드록시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,1- [1- (2,4-dichlorophenyl) cyclobutyl] -6-fluoro-7-hydroxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,

1-[1-(2,4-디클로로페닐)사이클로프로필]-6-플루오로-7-하이드록시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,1- [1- (2,4-dichlorophenyl) cyclopropyl] -6-fluoro-7-hydroxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,

1-[1-(4-브로모페닐)사이클로부틸]-6-플루오로-7-하이드록시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,1- [1- (4-bromophenyl) cyclobutyl] -6-fluoro-7-hydroxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,

1-[1-(2-브로모페닐)사이클로부틸]-6-플루오로-7-하이드록시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,1- [1- (2-bromophenyl) cyclobutyl] -6-fluoro-7-hydroxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,

6-클로로-7-하이드록시-2-메틸-1-(1-페닐사이클로부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,6-chloro-7-hydroxy-2-methyl-1- (1-phenylcyclobutyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,

2-알릴-6-클로로-7-하이드록시-1-(1-페닐사이클로부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,2-allyl-6-chloro-7-hydroxy-1- (1-phenylcyclobutyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,

6-클로로-7-하이드록시-2-메틸-1-(3,3-디메틸-1-페닐사이클로부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,6-chloro-7-hydroxy-2-methyl-1- (3,3-dimethyl-1-phenylcyclobutyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,

6-클로로-1-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]-7-하이드록시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,6-chloro-1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -7-hydroxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,

6-클로로-1-[1-(2-클로로페닐)사이클로부틸]-7-하이드록시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,6-chloro-1- [1- (2-chlorophenyl) cyclobutyl] -7-hydroxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,

1-[1-(2-브로모페닐)사이클로부틸]-6 -클로로-7-하이드록시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,1- [1- (2-bromophenyl) cyclobutyl] -6-chloro-7-hydroxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,

7-클로로-6-하이드록시-2-메틸-1-(1-페닐사이클로부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,7-chloro-6-hydroxy-2-methyl-1- (1-phenylcyclobutyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,

5-클로로-8-하이드록시-2-메틸-1-(1- 페닐사이클로부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,5-chloro-8-hydroxy-2-methyl-1- (1-phenylcyclobutyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,

5-클로로-6,7-디하이드록시-2-메틸-1-(1-페닐사이클로부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,5-chloro-6,7-dihydroxy-2-methyl-1- (1-phenylcyclobutyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,

6,8-디클로로-7-하이드록시-2-메틸-1-(1-페닐사이클로부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,6,8-dichloro-7-hydroxy-2-methyl-1- (1-phenylcyclobutyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,

7-하이드록시-2-메틸-6-니트로-1-(1-페닐사이클로부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,7-hydroxy-2-methyl-6-nitro-1- (1-phenylcyclobutyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,

6-브로모-7-하이드록시-2-메틸-1-(1-페닐사이클로부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,6-bromo-7-hydroxy-2-methyl-1- (1-phenylcyclobutyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,

1-[1-(2-클로로페닐)사이클로프로필]-7-하이드록시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,1- [1- (2-chlorophenyl) cyclopropyl] -7-hydroxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,

7-하이드록시-2-메틸-1-(1-페닐사이클로부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,7-hydroxy-2-methyl-1- (1-phenylcyclobutyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,

1-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]-7-하이드록시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -7-hydroxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,

1-[1-(2-클로로페닐)사이클로부틸]-7-하이드록시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,1- [1- (2-chlorophenyl) cyclobutyl] -7-hydroxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,

1-[1-(2-클로로페닐)사이클로프로필]-7-하이드록시-2,6-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,1- [1- (2-chlorophenyl) cyclopropyl] -7-hydroxy-2,6-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,

1-[1-(2-클로로페닐)사이클로부틸]-7-하이드록시-2,6-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,1- [1- (2-chlorophenyl) cyclobutyl] -7-hydroxy-2,6-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,

1-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]-5-하이드록시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 및 개개 에난티오머, 라세미체 또는 에난티오머의 혼합물 형태인 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.Of 1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -5-hydroxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and individual enantiomers, racemates or enantiomers Pharmaceutically acceptable salts thereof in admixture.

일반식(I),(II) 및 (III)의 화합물은 치료학적으로 허용되는 산과의 염으로서 존재할 수 있다. 이러한 염의 예는 하이드로클로라이드 염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 질산염, 말레산염, 아세트산염, 시트르산염, 푸마르산염, 타르타르산염, 석신산염, 벤조산염, 파모산염, 황산메틸염, 도데칸산염 및 글루탐산과 같은 산성 아미노산과의 염을 포함한다. 일반식(I),(II) 및(III)의 화합물 및 이들의 염은 용매화물(예를 들면 수화물)의 형태로 존재할 수 있다.Compounds of formula (I), (II) and (III) may exist as salts with a therapeutically acceptable acid. Examples of such salts are hydrochloride salt, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, nitrate, maleate, acetate, citrate, fumarate, tartarate, succinate, benzoate, pamolate, methyl sulfate, dodecane Salts with acidic amino acids such as acid salts and glutamic acid. The compounds of formulas (I), (II) and (III) and their salts may be present in the form of solvates (eg hydrates).

일반식(III)의 화합물은 지질 용해성이 높기 때문에, 체내에 있는 활성 화합물의 공급원을 제공하는 소위 축절절 제형에 사용하기에 적합하다(예를 들면, 근육내 주사에 의함). 이러한 화합물은 약제학적으로 허용되는 오일로 제형화될 수 있다.Because of their high lipid solubility, the compounds of general formula (III) are suitable for use in so-called segmental formulations which provide a source of active compounds in the body (eg by intramuscular injection). Such compounds may be formulated with pharmaceutically acceptable oils.

일반식(III)의 구체적인 화합물은 개개 에난티오머, 라세미체 또는 에난티오머의 혼합물 형태인Specific compounds of formula (III) may be in the form of a mixture of individual enantiomers, racemates or enantiomers

1-[1-(2-클로로페닐)사이클로프로필]-7-헵타노일옥시-6-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,1- [1- (2-chlorophenyl) cyclopropyl] -7-heptanoyloxy-6-methoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,

1-[1-(2-클로로페닐)사이클로프로필]-7-데카노일옥시-6-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,1- [1- (2-chlorophenyl) cyclopropyl] -7-decanoyloxy-6-methoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,

1-[1-(2-클로로페닐)사이클로프로필]-7-도데카노일옥시-6-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,1- [1- (2-chlorophenyl) cyclopropyl] -7-dodecanoyloxy-6-methoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,

1-[1-(2-클로로페닐)사이클로프로필]-7-헥사데카노일옥시-6-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,1- [1- (2-chlorophenyl) cyclopropyl] -7-hexadecanoyloxy-6-methoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,

1-[1-(2-클로로페닐)사이클로프로필]-7- 옥타데카노일옥시-6-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,1- [1- (2-chlorophenyl) cyclopropyl] -7-octadecanoyloxy-6-methoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,

1-[1-(2-클로로페닐)사이클로프로필]-7-데카노일옥시-6-플루오로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,1- [1- (2-chlorophenyl) cyclopropyl] -7-decanoyloxy-6-fluoro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,

1-[1-(2-클로로페닐)사이클로부틸]-7-데카노일옥시-6-플루오로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.1- [1- (2-chlorophenyl) cyclobutyl] -7-decanoyloxy-6-fluoro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and pharmaceutically acceptable salts thereof to be.

일반식(I),(II) 및(III)의 화합물이 키랄 중심을 갖는다는 것을 본 기술분야의 전문가는 알것이다. 일반식(I),(II) 및(III)의 화합물이 단일 키랄 중심을 갖는 경우, 이는 2개의 에난티오머 형태로 존재한다. 본 발명은 개개의 에난티오머 및 이들 에난티오머의 혼합물을 포함한다. 에난티오머는 본 기술 분야에 공지된 방법으로 수득할 수 있다. 이러한 방법은 전형적으로 예를 들면, 결정화에 의해 분리될 수 있는 부분 입체이성체 염의 형성을 통한 분할: 예를 들면, 결정화, 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있는 부분 입체이성체 유도체 또는 착체의 형성을 통한 분할; 하나의 에난티오머와 에난티오머-특이 시약(예를 들면, 효소 에스테르화, 산화 또는 환원)과의 선택적 반응; 또는 키랄 분위기(예를 들면, 결합된 키랄 리간드를 갖는 실리카 같은 키랄 지지체상) 또는 키랄 용매의 존재하의 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피를 포함한다. 목적하는 에난티오머를 위에서 기술한 분리 방법중 하나의 방법으로 또 다른 화학 존재물로 전환시키는 경우, 목적하는 에난티오머 형태를 유리시키기 위해 추가의 단계가 요구될 것이다. 다른 방법으로, 특정 에난티오머는 광학 활성 시약, 기질, 촉매 또는 용매를 사용하여 부제 합성하거나 하나의 에난티오머를 부제 전위에 의해 기타의 에난티오머로 전환시킴으로써 합성할 수 있다.Those skilled in the art will appreciate that compounds of formulas (I), (II) and (III) have chiral centers. If the compounds of formulas (I), (II) and (III) have a single chiral center, they exist in two enantiomeric forms. The present invention includes individual enantiomers and mixtures of these enantiomers. Enantiomers can be obtained by methods known in the art. Such methods typically cleave through the formation of diastereomeric salts, which can be separated, for example, by crystallization: for example, diastereomeric derivatives or complexes that can be separated by crystallization, gas-liquid or liquid chromatography. Division through the formation of; Selective reaction of one enantiomer with an enantiomer-specific reagent (eg, enzyme esterification, oxidation or reduction); Or gas-liquid or liquid chromatography in the presence of a chiral atmosphere (eg, on a chiral support such as silica having a bound chiral ligand) or a chiral solvent. If the desired enantiomer is converted to another chemical entity by one of the separation methods described above, additional steps will be required to liberate the desired enantiomeric form. Alternatively, certain enantiomers can be synthesized by subtitle synthesis using optically active reagents, substrates, catalysts or solvents, or by converting one enantiomer to other enantiomers by subtitle potential.

일반식(I)의 화합물의 특정 에난티오머 형태는 다음과 같다:Specific enantiomeric forms of the compounds of formula (I) are as follows:

(-)-6-클로로-7-하이드록시-2-메틸-1-(1-페닐사이클로부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,(-)-6-chloro-7-hydroxy-2-methyl-1- (1-phenylcyclobutyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,

(+)-1-[1-(2-브로모페닐)사이클로부틸]-6,7-디하이드록시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로브로마이드,(+)-1- [1- (2-bromophenyl) cyclobutyl] -6,7-dihydroxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrobromide,

(+)-1-[1-(2-클로로페닐)사이클로부틸]-6-플루오로-7-하이드록시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로브로마이드,(+)-1- [1- (2-chlorophenyl) cyclobutyl] -6-fluoro-7-hydroxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrobromide,

(+)-1-[1-(2-클로로페닐)사이클로프로필]-6-플루오로-7-하이드록시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로브로마이드,(+)-1- [1- (2-chlorophenyl) cyclopropyl] -6-fluoro-7-hydroxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrobromide,

(+)-1-[1-(2-클로로페닐)사이클로프로필]-7-하이드록시-6-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로브로마이드,(+)-1- [1- (2-chlorophenyl) cyclopropyl] -7-hydroxy-6-methoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrobromide,

(+)-1-[1-(2-클로로페닐)사이클로프로필]-7-하이드록시-2,6-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로브로마이드,(+)-1- [1- (2-chlorophenyl) cyclopropyl] -7-hydroxy-2,6-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrobromide,

(+)-1-[1-(2-클로로페닐)사이클로프로필]-7-헵타노일옥시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,(+)-1- [1- (2-chlorophenyl) cyclopropyl] -7-heptanoyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,

(+)-1-[1-(2-클로로페닐)사이클로프로필]-7-데카노일옥시-6-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,(+)-1- [1- (2-chlorophenyl) cyclopropyl] -7-decanoyloxy-6-methoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,

(+)-1-[1-(2-클로로페닐)사이클로프로필]-7-도데카노일옥시-6-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,(+)-1- [1- (2-chlorophenyl) cyclopropyl] -7-dodecanoyloxy-6-methoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,

(+)-1-[1-(2-클로로페닐)사이클로프로필]-7-헥사데카노일옥시-6-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,(+)-1- [1- (2-chlorophenyl) cyclopropyl] -7-hexadecanoyloxy-6-methoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,

(+)-1-[1-(2-클로로페닐)사이클로프로필]-7-옥타데카노일옥시-6-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,(+)-1- [1- (2-chlorophenyl) cyclopropyl] -7-octadecanoyloxy-6-methoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,

(-)-1-[1-(2-클로로페닐)사이클로부틸]-7-데카노일옥시-6-플루오로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,(-)-1- [1- (2-chlorophenyl) cyclobutyl] -7-decanoyloxy-6-fluoro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,

(+)-1-[1-(2-클로로페닐)사이클로프로필]-7-데카노일옥시-6-플루오로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린.(+)-1- [1- (2-chlorophenyl) cyclopropyl] -7-decanoyloxy-6-fluoro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline.

일반식(1),(II) 또는 (III)의 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 경우, 이는 부분입체이성체 형태로 존재할 수 있다. 부분입체이성체 쌍은 본 기술 분야에 공지된 방법(예; 크로마토그래피 또는 결정화)에 의해 분리할 수 있으며, 각 쌍 내에 개개의 에난티오머는 위에서 기술한 바와 같이 분리시킬 수 있다. 본 발명은 일반식(I) 또는 (II)의 화합물 각각의 부분입체이성체 및 이들의 혼합물을 포함한다.If the compound of formula (1), (II) or (III) has one or more chiral centers, it may exist in diastereomeric form. Diastereomeric pairs can be separated by methods known in the art (eg chromatography or crystallization), and individual enantiomers within each pair can be separated as described above. The present invention includes diastereomers of each of the compounds of formula (I) or (II) and mixtures thereof.

일반식(I),(II) 또는(III)의 특정 화합물은 하나 이상의 결정 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 각각의 결정 형태 및 이들의 혼합물을 포함한다.Certain compounds of formula (I), (II) or (III) may exist in one or more crystalline forms, and the present invention includes each crystalline form and mixtures thereof.

본 발명은 또한 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 치료적 유효량의 일반식(I),(II) 또는(III)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 이러한 약제학적 제형은 무통에 또는 정신병(예를 들면: 정신분열증), 파킨슨 질병, 레쉬니안 증후군, 집중력 부족증 또는 인식 장애의 치료 또는 약제 의존증 또는 지발성 운동 장해의 완화에 사용될 수 있다.The invention also provides pharmaceutical compositions comprising a therapeutically effective amount of a compound of Formula (I), (II) or (III) together with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier. Such pharmaceutical formulations can be used painlessly or in the treatment of psychosis (eg: schizophrenia), Parkinson's disease, Leishnian syndrome, concentration deficit or cognitive impairment or alleviation of drug dependence or delayed motor disturbances.

치료 용도에 있어서, 활성 화합물은 경구, 직장, 비경구 또는 국부, 바람직하게는 경구 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 치료학적 조성물은 경구, 직장, 비경구 또는 국부 투여에 적합한 공지된 약제학적 조성물의 형태를 취할 수 있다. 이러한 조성물을 사용하기에 적합한 약제학적으로 허용되는 담체는 약학 기술 분야에 널리 공지되어 있다. 본 발명의 조성물을 활성 화합물 0.1 내지 90중량%를 함유할 수 있다. 본 발명의 조성물은 일반적으로 단위 투여 형태로 제조된다.For therapeutic use, the active compounds can be administered orally, rectally, parenterally or topically, preferably orally. Thus, the therapeutic compositions of the invention may take the form of known pharmaceutical compositions suitable for oral, rectal, parenteral or topical administration. Pharmaceutically acceptable carriers suitable for using such compositions are well known in the art of pharmacy. The composition of the present invention may contain 0.1 to 90% by weight of active compound. Compositions of the present invention are generally prepared in unit dosage form.

경구 투여용 조성물이 본 발명의 바람직한 조성물이며 이들은 상기 투여에 적합한 예를 들면, 정제, 캡슐제, 과립제, 시럽제, 액제 및 수성 또는 오일 현탁제와 같은 공지된 약제학적 제형이다. 이러한 조성물의 제조에 사용되는 부형제는 약제학 분야에 공지된 부형제이다. 정제는 활성 화합물과 충전제(예를 들면, 인산 칼슘), 붕해제(예를 들면, 옥수수 전분), 윤활제(예를 들면, 스테아르산 마그네슘), 결합제(예를 들면, 미소결정성 셀룰로즈 또는 폴리비닐피롤리돈과 본 기술 분야에 공지된 다른 임의 성분과의 혼합물형태로 제조되어 공지된 방법에 의해 혼합물을 정제화시킬 수 있다. 필요한 경우, 정제는 공지된 방법 및 예를 들면 하이드록시프로필-메틸셀룰로스 프탈레이트를 사용하는 장용 제피를 포함할 수 있는 부형제를 사용하여 제피시킬 수 있다. 정제는 본 발명의 서방성 화합물을 수득하도록 본 기술 분야에 공지된 방법으로 제형화시킬 수 있다. 필요한 경우, 이러한 정제에 예를 들면, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 사용하여 공지된 방법에 의해 장용 제피막을 형성시킬 수 있다. 유사하게, 부형제를 가하거나 가하지 않은 활성화합물을 포함하는 캡슐제(예를 들면, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐제)는 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있으며, 필요한 경우, 공지된 방법으로 장용 제피시킬 수 있다. 캡슐의 내용물은 서방성 활성 화합물을 수득하도록 공지된 방법을 사용하여 제형화할 수 있다. 정제 및 캡슐제는 통상적으로 각각 활성 화합물 1 내지 500mg을 함유할 수 있다.Compositions for oral administration are preferred compositions of the present invention and they are known pharmaceutical formulations such as tablets, capsules, granules, syrups, solutions and aqueous or oil suspensions suitable for such administration. Excipients used in the preparation of such compositions are excipients known in the pharmaceutical art. Tablets may contain active compounds and fillers (e.g. calcium phosphate), disintegrants (e.g. corn starch), lubricants (e.g. magnesium stearate), binders (e.g. microcrystalline cellulose or polyvinyl) The mixture may be prepared in the form of a mixture of pyrrolidone with other optional ingredients known in the art to purify the mixture by known methods, if necessary, the purification may be carried out using known methods and for example hydroxypropyl-methylcellulose. Excipients can be coated with excipients that may include enteric coatings using phthalates Tablets may be formulated by methods known in the art to obtain sustained release compounds of the invention. For example, cellulose acetate phthalate can be used to form enteric coatings by known methods. Capsules containing active compounds with or without addition (eg, hard or soft gelatin capsules) can be prepared using known methods and, if necessary, enteric coating can be carried out by known methods. Silver may be formulated using known methods to obtain sustained release active compounds Tablets and capsules may typically contain 1 to 500 mg of the active compound, respectively.

기타 경구 투여용 조성물은 예를 들면, 나트륨 카복시메틸셀룰로스와 같은 무독성 현탁액의 존재하에서 수성 매질 중의 활성 화합물을 함유하는 수성 현탁액 및 적합한 식물성 오일(예를 들면, 아라키스 오일)중의 본 발명의 화합물을 함유하는 오일 현탁액을 포함한다. 활성 화합물은 추가의 부형제를 함유하거나 함유하지 않고 입제화시킬 수 있다. 과립제는 환자가 직접 섭취하거나 섭취 전에 적합한 액체 담체(예를 들면, 물)애 첨가할 수 있다. 과립제는 액체 매질의 분산을 촉진시키기 위해 붕해제(예를 들면, 산 및 탄산염 또는 중탄산염으로부터 형성된 비등성 커플)를 함유할 수 있다.Other compositions for oral administration include compounds of the invention in aqueous suspensions containing the active compounds in an aqueous medium and suitable vegetable oils (e.g. arachis oil), for example, in the presence of non-toxic suspensions such as sodium carboxymethylcellulose. Containing oil suspensions. The active compound may be granulated with or without additional excipients. Granules can be added directly by the patient or in a suitable liquid carrier (eg water) prior to ingestion. Granules may contain disintegrants (e.g., effervescent couples formed from acids and carbonates or bicarbonates) to facilitate dispersion of the liquid medium.

직장 투여용으로 적합한 본 발명의 조성물은 이러한 투여에 적합한 공지된 약제학적 형태(예를 들면, 경질 지방산 또는 폴리올레핀 글리콜 기제를 갖는 좌제이다.Compositions of the present invention suitable for rectal administration are suppositories with known pharmaceutical forms suitable for such administration (eg, light fatty acid or polyolefin glycol bases).

비경구 투여용으로 적합한 본 발명의 조성물은 이러한 투여에 적합한 공지된 약제학적 형태(예를 들면, 적합한 용매중의 멸균 현탁액 또는 멸균 용액)이다.Compositions of the invention suitable for parenteral administration are known pharmaceutical forms suitable for such administration (eg, sterile suspensions or sterile solutions in suitable solvents).

국소 투여용 조성물은 본 발명의 약리학적 활성 화합물을 경피적으로 투여하기 위해 피부와의 접촉이 지속되도록 본 발명의 약리학적 활성 화합물이 분산되어 있는 매트릭스를 포함할 수 있다. 다른 한편으로는, 활성 화합물은 약제학적으로 허용되는 크림, 겔 또는 연고 기제 중에 분산될 수 있다. 국소 제형에 함유되는 활성 화합물의 양은 국소 제형이 피부상에 있도록 의도된 시간 동안 치료적으로 유효한 양의 화합물이 전달되도록 해야하는 양이다.The composition for topical administration may comprise a matrix in which the pharmacologically active compound of the invention is dispersed such that contact with the skin is sustained for percutaneous administration of the pharmacologically active compound of the invention. On the other hand, the active compound may be dispersed in a pharmaceutically acceptable cream, gel or ointment base. The amount of active compound contained in the topical formulation is that amount which allows a therapeutically effective amount of the compound to be delivered for a time intended to leave the topical formulation on the skin.

본 발명의 화합물은 또한 외부 공급원(예를 들면, 정맥내 주입에 의해) 또는 체내에 위치한 화합물의 공급원으로부터 연속적인 주입에 의해 투여할 수 있다. 내부 공급원은 예를 들면, 삼투에 의해 계속적으로 방출되는 주입 화합물을 함유하는 이식된 저장소 및 예를 들면, 수난용성 유도체(예: 도데카노에이트 염 또는 위에서 기술한 바와 같은 일반식(III)의 화합물) 형태의 주입되는 화합물의 약제학적으로 허용되는 오일 중의 액체(예, 현탁액 또는 용액)(a) 또는 예를 들면, 주입되는 화합물용의 이식된 지지체(예: 합성 수지 또는 왁스상 물질) 형태의 고체(b)인 이식물을 포함한다. 지지체는 화합물 모두를 함유하는 단일체 또는 각각 전달되는 화합물의 일부를 함유하는 일련의 다수체일 수 있다. 내부 공급원에 존재하는 활성 화합물의 양은 장시간에 걸쳐 치료학적으로 유효한 양의 화합물이 전달되도록 하는 양이다.The compounds of the invention can also be administered by external infusion (eg, by intravenous infusion) or by continuous infusion from a source of compound located in the body. Internal sources include, for example, implanted reservoirs containing infusion compounds that are continuously released by osmosis and, for example, poorly water soluble derivatives such as dodecanoate salts or compounds of formula (III) as described above In the form of a liquid (eg, a suspension or solution) in a pharmaceutically acceptable oil of the compound to be injected (a) or, for example, in the form of an implanted support (eg, synthetic resin or waxy material) for the compound to be injected. Implants that are solid (b). The support may be a monolith containing all of the compounds or a series of multimers containing a portion of each delivered compound. The amount of active compound present in internal sources is such that a therapeutically effective amount of the compound is delivered over a long period of time.

몇몇 제형에서, 크기가 극히 적은 입자 형태(예를 들면, 유체 에너지 분쇄에 의해 수득되는 바와 같이)로 본 발명의 화합물을 사용하는데 유익할 수 있다.In some formulations, it may be beneficial to use the compounds of the present invention in extremely small particle form (eg, as obtained by fluid energy grinding).

본 발명의 조성물에 있어서, 활성 화합물은 필요한 경우 기타 약제학적으로 적합한 활성 성분과 혼합시킬 수 있다.In the compositions of the present invention, the active compound may be mixed with other pharmaceutically suitable active ingredients as necessary.

치료학적으로 유효한 양의 일반식(I),(II) 또는 (III)의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 무통에 또는 정신병(예를 들면, 정신 분열증), 파킨슨 질병, 레쉬니안 증후군, 집중력 부족증 또는 인식 장애의 치료 또는 약물 의존성 또는 지발성 운동 장해의 완화에 사용될 수 있다. 이러한 치료에 있어서, 매일 경구, 직장 또는 비경구 투여되는 일반식(I) 또는 (II)의 화합물의 양은 0.1 내지 5000mg, 바람직하게는 5 내지 500mg 범위이며, 하루에 1회 또는 수회에 걸쳐 한꺼번에 투여하거나 나누어 투여한다.Pharmaceutical compositions containing a therapeutically effective amount of a compound of Formula (I), (II), or (III) may be painless or psychotic (eg, schizophrenia), Parkinson's disease, Leishnian syndrome, concentration It can be used to treat deficiency or cognitive impairment or to alleviate drug dependent or delayed motor disorder. In this treatment, the amount of the compound of formula (I) or (II) administered orally, rectally or parenterally daily ranges from 0.1 to 5000 mg, preferably from 5 to 500 mg, administered once or several times a day. Or divided doses.

일반식(I)의 화합물의 제조방법을 다음과 같다. 이러한 방법은 본 발명의 추가의 양태를 형성한다.The manufacturing method of the compound of general formula (I) is as follows. This method forms a further aspect of the invention.

일반식(I)의 화합물은 일반식(IV)의 화합물을 개열시켜 제조할 수 있다.The compound of general formula (I) can be manufactured by cleaving the compound of general formula (IV).

상기식에서,Where

R3는 임의 치환된 알킬 그룹(예를 들면, 메틸 또는 벤질)이며,R 3 is an optionally substituted alkyl group (eg methyl or benzyl),

R4는 그를 R1이거나 그룹 R1으로 전환시킬 수 있는 그룹이다.R 4 is a group capable of converting it to R 1 or group R 1 .

디메틸화는 빙초산 존재하에서 임의로 브롬화수소산, 3브롬화붕소, 피리딘 하이드로클로라이드, 나트륨 메탄티올레이트 또는 트리메틸요오도실란과 반응시켜 수행할 수 있다. 디벤질화는 예를 들면, 팔라듐/목탄 촉매를 사용하여 가수분해(예를 들면, 산 가수분해) 또는 가수소분해에 의해 수행할 수 있다. R1이 하이드록시인 일반식(I)의 화합물은 그룹 OR3와 R4가 동일한(예: 메톡시 또는 벤질옥시) 일반식(IV)의 화합물을 개열시켜 제조할 수 있다. 그룹 R4의 개열은 그룹 OR3의 개열과 동시에 발생한다.Dimethylation can be carried out in the presence of glacial acetic acid, optionally by reaction with hydrobromic acid, boron tribromide, pyridine hydrochloride, sodium methanethiolate or trimethyliodosilane. Dibenzylation can be performed, for example, by hydrolysis (eg acid hydrolysis) or hydrogenolysis using a palladium / charcoal catalyst. Compounds of formula (I) wherein R 1 is hydroxy can be prepared by cleaving compounds of formula (IV) in which groups OR 3 and R 4 are the same (eg methoxy or benzyloxy). The cleavage of the group R 4 occurs simultaneously with the cleavage of the group OR 3 .

일반식(1)의 화합물은 하이드록시 그룹의 알킬화 또는 알케닐화를 초래하지 않는 조건하에서 일반식(V)의 화합물을 알킬화 또는 알케닐화시켜 제조할 수 있다.Compounds of formula (1) can be prepared by alkylating or alkenylating compounds of formula (V) under conditions that do not result in alkylation or alkenylation of hydroxy groups.

예를 들면, R2가 메틸인 일반식(I)의 화합물은 예를 들면, 포름알데히드 및 포름산, 또는 포름알데히드 및 시아노수소화붕소화 나트륨을 사용하여 일반식(V)의 화합물을 메틸화시켜 제조할 수 있다.For example, a compound of formula (I) wherein R 2 is methyl is prepared by methylating the compound of formula (V) using, for example, formaldehyde and formic acid, or formaldehyde and sodium cyanoborohydride. can do.

R1이 H가 아닌 일반식(1)의 화합물은 본 기술 분야에 널리 공지된 치환 반응에 의해 제조할 수 있다. 예를 들면, R1이 니트로인 일반식(I)의 화합물을 질산을 사용하여 R1이 H인 일반식(I)의 화합물을 니트로화시켜 제조할 수 있으며, R1이 하나 이상의 클로로 원자인 일반식(1)의 화합물은 예를 들면 치아염소산 나트륨 및 염산을 사용하여 염소화에 의해 R1이 H인 일반식(1)의 화합물로부터 제조할 수 있다.Compounds of formula (1) in which R 1 is not H can be prepared by substitution reactions well known in the art. For example, R 1 is nitro is to be prepared nitrating a compound represented by the general formula (I) of general formula (I) compounds using nitric acid, R 1 is H in which, R 1 is one or more chloro atoms The compound of general formula (1) can be prepared from the compound of general formula (1) wherein R 1 is H by chlorination using, for example, sodium hypochlorite and hydrochloric acid.

일반식(II)의 화합물은 일반식(I)의 화합물의 제조에 대해 위에서 기술한 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.Compounds of formula (II) may be prepared by methods analogous to those described above for the preparation of compounds of formula (I).

일반식(III)의 화합물은 아실화제, 예를 들면, 일반식 R7Cl의 염화카복실산 또는 일반식(R7)2O의 카복실산 무수물과 반응시켜 일반식(I)의 화합물로부터 제조할 수 있다.Compounds of formula (III) may be prepared from compounds of formula (I) by reacting with an acylating agent, for example, a carboxylic acid anhydride of general formula R 7 Cl or a carboxylic anhydride of general formula (R 7 ) 2 O. .

일반식(IV)의 화합물은 예를 들면, 알킬 할라이드(예를 들면, 메틸 요오다이드) 또는 알케닐 할라이드(예를 들면, 알릴 요오다이드 또는 브로마이드)와 반응시켜 일반식(VI)의 화합물의 알킬화 또는 알케닐화에 의해 제조할 수 있다.Compounds of formula (IV) are reacted with, for example, alkyl halides (eg methyl iodide) or alkenyl halides (eg allyl iodide or bromide) to compounds of formula (VI) It can be prepared by alkylation or alkenylation of.

일반식(IV)의 화합물은 예를 들면, 알데히드 또는 케톤 및 환원제와 반응시켜 일반식 VI의 화합물의 환원 알킬화에 의해 제조할 수 있다. 예를 들면, R2가 메틸인 일반식(IV)의 화합물은 예를 들면, 포름알데히드 및 포름산, 포름알데히드와 아인산이수소나트륨, 또는 포름알데히드와 시아노수소화붕소나트륨을 사용하여 일반식(VI)의 화합물을 메틸화시켜 제조할 수 있다.Compounds of formula (IV) can be prepared, for example, by reduction alkylation of compounds of formula VI by reaction with aldehydes or ketones and a reducing agent. For example, a compound of formula (IV) wherein R 2 is methyl can be prepared by formula (VI) using, for example, formaldehyde and formic acid, formaldehyde and sodium dihydrogen phosphite, or formaldehyde and sodium cyanoborohydride. Can be prepared by methylation.

R2가 메틸인 일반식(IV)의 화합물은 예를 들면, 일반식(VII)의 화합물을 환원 및 메틸화시키는 조건하에서 일반식(VII)의 화합물을 포름알데히드 및 시아노수소화붕소나트륨과 같은 환원제와 반응시켜 제조할 수 있다.Compounds of formula (IV) wherein R 2 is methyl can be prepared by reducing the compounds of formula (VII), for example, with formaldehyde and sodium cyanoborohydride under conditions of reducing and methylating the compounds of formula (VII). It can be prepared by reacting with.

상기식에서,Where

R5는 그룹 R3이다.R 5 is a group R 3 .

일반식(IV)의 화합물은 일반식(VIII)의 화합물을 산, 예를 들면 염산의 존재하에 일반식(IX)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.Compounds of formula (IV) can be prepared by reacting compounds of formula (VIII) with compounds of formula (IX) in the presence of an acid, for example hydrochloric acid.

상기식에서,Where

R6은 그룹 R2이다.R 6 is group R 2 .

일반식(IV)의 화합물은 일반식(X)의 화합물을 수소화붕소나트륨, 시아노수소화붕소나트륨, 보란, 보란-디메틸-설파이드 착체 또는 수소화리튬 알루미늄을 사용하여 환원시키거나 촉매 수소화시켜 제조할 수 있다.Compounds of formula (IV) can be prepared by reducing or catalytic hydrogenation of compounds of formula (X) with sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, borane, borane-dimethyl-sulfide complex or lithium aluminum hydride have.

상기식에서,Where

Q-는 예를 들면, 요오다이드 또는 메틸설페이트와 같은 적합한 음이온이다.Q − is a suitable anion such as, for example, iodide or methylsulfate.

키랄성 나트륨 트리아실옥시보로하이드라이드(예를 들면, 트리스(N-벤질옥시카보닐프로릴옥시)보로하이드라이드 또는 트리스[N-(2-메틸프로필옥시카보닐)프롤릴옥시]보로하이드라이드의 적합한 에난티오머]와 같은 키랄성 환원제, 키랄성 디알킬옥시보란, 키랄성 옥사자보롤리덴은 하나의 일반식(IV)의 화합물의 에난티오머를 수득하기 위해 사용될 수 있다. 일반식(IV)의 화합물의 에난티오머의 하나는 키랄성 촉매를 사용하여 촉매 수소화반응에 의해 제조할 수 있다. 적합한 촉매는 키랄성 포스핀[예를 들면, 2,3-O-이소프로필리덴-2,3-디하이드록시-1,4-비스(디페닐포스피노)부탄]을 전이 금속 착체[예를 들면, 클로로(1,5-사이클로옥타디엔)로듐(I) 이량체]와 반응시켜 형성시킨 착체이다.Chiral sodium triacyloxyborohydride (e.g., tris (N-benzyloxycarbonylproyloxy) borohydride or tris [N- (2-methylpropyloxycarbonyl) prolyloxy] borohydride Chiral reducing agents, such as chiral dialkyloxyboranes, chiral oxazaborolidene, can be used to obtain enantiomers of one compound of general formula (IV). One of the enantiomers of can be prepared by catalytic hydrogenation using a chiral catalyst A suitable catalyst is a chiral phosphine [eg, 2,3-O-isopropylidene-2,3-dihydroxy -1,4-bis (diphenylphosphino) butane] is a complex formed by reacting with a transition metal complex [for example, chloro (1,5-cyclooctadiene) rhodium (I) dimer].

일반식(V)의 화합물은 R4가 그룹 R1이거나 일반식(I)의 화합물에 대해서 상기 기술한 방법과 동일한 방법으로 그룹 R1으로 전환시킬 수 있는 그룹인 일반식(VI)의 화합물을 개열시켜 제조할 수 있다.Compounds of formula (V) are compounds of formula (VI) wherein R 4 is a group R 1 or a group which can be converted to group R 1 in the same manner as described above for compounds of formula (I) It can produce by cleaving.

일반식(V)의 화합물은 에를 들면, 일반식(X)의 화합물의 환원에 대해 위에서 기술한 방법과 유사한 환원 반응을 사용하여, R5가 H인 일반식(VII)의 화합물을 환원시켜 제조할 수 있다. 키랄성 환원제는 일반식(X)의 화합물의 환원에 대해 위에서 기술한 방법과 유사한 방법으로 일반식(V)의 화합물의 에난티오머중의 하나를 수득하기 위해 사용될 수 있다.Compounds of formula (V) are prepared by reducing compounds of formula (VII) wherein R 5 is H, for example using a reduction reaction similar to the method described above for the reduction of compounds of formula (X). can do. Chiral reducing agents can be used to obtain one of the enantiomers of the compound of formula (V) in a similar manner as described above for the reduction of the compound of formula (X).

일반식(VI)의 화합물은 일반식(IV) 및 (V)의 화합물의 제조에 대해 위에서 기술한 방법과 유사한 방법으로 R5가 그룹 R3인 일반식(VII)의 화합물을 환원시켜 제조할 수 있다.Compounds of formula (VI) may be prepared by reducing compounds of formula (VII) wherein R 5 is group R 3 in a manner analogous to that described above for the preparation of compounds of formulas (IV) and (V). Can be.

일반식(VI)의 화합물은 예를 들면, 촉매 수소화 반응을 사용하여 일반식(XI)의 화합물을 환원시켜 제조할 수 있다.Compounds of formula (VI) can be prepared by, for example, reducing the compound of formula (XI) using a catalytic hydrogenation reaction.

일반식(VI)의 화합물은 R6이 H인 일반식(VIII)의 화합물을 산, 예를 들면 염산의 존재하에 일반식(IX)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.Compounds of formula (VI) can be prepared by reacting a compound of formula (VIII) wherein R 6 is H with a compound of formula (IX) in the presence of an acid, for example hydrochloric acid.

일반식(VII)의 화합물은 R5가 H인 또는 R3인 일반식(XII)의 화합물을 폐환시켜 제조할 수 있다.Compounds of formula (VII) can be prepared by ring closure of compounds of formula (XII) wherein R 5 is H or R 3 .

폐환은 옥시염화인, 오산화인, 오염화인, 폴리인산 에스테르, 폴리인산, 염화아연, 염산, 염화티오닐 또는 황산과 같은 축합제의 존재하에서 수행할 수 있다.The ring closure can be carried out in the presence of a condensing agent such as phosphorus oxychloride, phosphorus pentoxide, phosphorus pentachloride, polyphosphoric acid ester, polyphosphoric acid, zinc chloride, hydrochloric acid, thionyl chloride or sulfuric acid.

일반식(VII)의 화합물은 일반식(XIII)의 화합물을 리튬 디이소프로필아미드와 같은 염기의 존재하에 X가 할로(예를 들면, 플루오로)인 일반식 X-G의 할로치환된 그룹과 반응시켜 제조할 수 있다.The compound of formula (VII) reacts a compound of formula (XIII) with a halosubstituted group of formula XG wherein X is halo (e.g. fluoro) in the presence of a base such as lithium diisopropylamide. It can manufacture.

일반식(IX)의 화합물은 디-t-부틸알루미늄 하이드라이드 또는 디-이소부틸 알루미늄 하이드라이드에 의해 일반식(XIV)의 아릴사이클로알칸카보니트릴을 환원시키거나 일반식(XV)의 아릴사이클로알칸 카보닐 클로라이드를 트리-t-부톡시 알루미노하이드라이드를 사용하여 환원시켜 제조할 수 있다.The compound of formula (IX) is used to reduce arylcycloalkanecarbonitrile of formula (XIV) or di-t-butylaluminum hydride or di-isobutyl aluminum hydride or to arylcycloalkane of formula (XV) Carbonyl chloride can be prepared by reduction with tri-t-butoxy aluminohydride.

일반식(X)의 화합물은 R5가 그룹 R3인 일반식(VII)의 화합물을 일반식 R2Q의 알킬화제(예를 들면, 메틸 요오다이드 또는 디메틸설페이트)와 반응시켜 제조할 수 있다.Compounds of formula (X) may be prepared by reacting a compound of formula (VII) wherein R 5 is a group R 3 with an alkylating agent of formula R 2 Q (eg methyl iodide or dimethylsulfate) .

일반식(XI)의 화합물은 일반식(XVI)의 화합물을 폐환시켜 제조할 수 있다.Compounds of formula (XI) can be prepared by ring closure of compounds of formula (XVI).

폐환은 황산과 같은 산의 존재하에서 수행할 수 있다.The ring closure can be carried out in the presence of an acid such as sulfuric acid.

일반식(XII)의 화합물은 R5가 H 또는 R3인 일반식(XVII)의 펜에틸아민을 예를들면, 트리에틸아민과 같은 유기 염기의 존재하에서 일반식(XV)의 아릴사이클로알칸카보닐 클로라이드와 반응시켜 제조할 수 있다.Compounds of formula (XII) include phenethylamine of formula (XVII) wherein R 5 is H or R 3 , for example arylcycloalkanecarb of formula (XV) in the presence of an organic base such as triethylamine It can be prepared by reacting with niyl chloride.

일반식(XII)의 화합물은 일반식(XVII)의 펜에틸아민을 일반식(XVIII)의 아릴사이클로알칸카복실산 또는 이의 에스테르와 예를 들면, 융합에 의해 또는 카보닐디이미다졸과 같은 축합제의 작용에 의해 축합시켜 제조할 수 있다.Compounds of general formula (XII) react phenethylamine of general formula (XVII) with an arylcycloalkanecarboxylic acid of general formula (XVIII) or an ester thereof, for example by fusion or action of a condensing agent such as carbonyldiimidazole It can manufacture by condensation.

일반식(XIII)의 화합물은 일반식(XII)의 화합물의 폐환에 대해 위에서 기술한 방법과 유사한 조건하에 일반식(XIX)의 화합물을 폐환시켜 제조할 수 있다.Compounds of formula (XIII) may be prepared by ring closure of compounds of formula (XIX) under conditions similar to those described above for ring closure of compounds of formula (XII).

일반식(XIV)의 아릴사이클로알칸카보니트릴은 일반식(XX)의 아릴아세토니트릴을 수소화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 염기의 존재하에 일반식(XXI)의 디할로 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.The arylcycloalkanecarbonitrile of formula (XIV) may be prepared by reacting arylacetonitrile of formula (XX) with a dihalo compound of formula (XXI) in the presence of a base such as sodium hydride or potassium hydroxide.

G-CH2-CN XXG-CH 2 -CN XX

Z-E-Z′ XXIZ-E-Z ′ XXI

상기식에서,Where

Z 및 Z′는 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로(예: 클로로 또는 브로모)와 같은 이탈 그룹이다.Z and Z 'may be the same or different and are a leaving group such as halo (eg chloro or bromo).

일반식(XV)의 아릴사이클로알칸카보닐 클로라이드는 본 기술 분야에 널리 공지된 방법에 의해 예를 들면, 티오닐 클로라이드와의 반응에 의해 일반식(XVIII)의 아릴사이클로알칸 카복실산으로부터 제조할 수 있다.Arylcycloalkanecarbonyl chlorides of formula (XV) may be prepared from arylcycloalkane carboxylic acids of formula (XVIII) by reaction with thionyl chloride by methods well known in the art. .

일반식(XVI)의 화합물은 일반식(XXII)의 화합물을 할로아세트알데히드 디메틸아세탈(예를 들면, 클로로아세트알데히드 디메틸아세탈)과 반응시켜 제조할 수 있다.Compounds of formula (XVI) may be prepared by reacting compounds of formula (XXII) with haloacetaldehyde dimethylacetal (eg, chloroacetaldehyde dimethylacetal).

일반식(XVIII)의 아릴사이클로알칸 카복실산은 일반식(XlV)의 아릴사이클로알칸카보니트릴을 가수분해(예를 들면, 염기 가수분해)시키거나 과산화수소를 염의 존재하에 일반식(XIV)의 아릴사이클로알칸카보니트릴과 반응시킨 다음 질산과 반응시켜 목적하는 카복실산을 수득함으로써 제조할 수 있다.The arylcycloalkane carboxylic acid of formula (XVIII) is hydrolyzed (e.g., base hydrolysis) of the arylcycloalkanecarbonitrile of formula (XlV) or the arylcycloalkane of formula (XIV) in the presence of a salt of hydrogen peroxide. It can be prepared by reacting with carbonitrile followed by nitric acid to give the desired carboxylic acid.

일반식(XIX)의 화합물은 일반식(XV)의 페닐에틸아민을 일반식(XXIII)기 사이클로알칸 카보닐 클로라이드와 반응시켜 제조할 수 있다.Compounds of formula (XIX) can be prepared by reacting phenylethylamine of formula (XV) with cycloalkane carbonyl chloride of the formula (XXIII) group.

일반식(XXII)의 화합물은 Y가 할로(예를 들면, 클로로 또는 브로모)인 일반식(XXIV)의 화합물을 일반식(XIV)의 아릴사이클로알칸카보니트릴과 반응시킨 다음, 예를 들면, 수소화붕소 나트륨으로 환원시켜 제조할 수 있다.Compounds of formula (XXII) are reacted with a compound of formula (XXIV) wherein Y is halo (e.g., chloro or bromo) with an arylcycloalkanecarbonitrile of formula (XIV), for example, It can be prepared by reducing with sodium borohydride.

일반식(XXIV)의 화합물은 마그네슘을 Y가 할로(예를 들면, 브로모 또는 클로로)인 일반식(XXV)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.Compounds of formula (XXIV) can be prepared by reacting magnesium with compounds of formula (XXV) wherein Y is halo (eg bromo or chloro).

도파민 수용체와 상호작용하는 일반식(I) 또는 일반식(II)의 화합물의 능력은 시험관내 도파민 수용체 특히 D1및 D2도파민 수용체에 결합하는 삼중수소화된 리간드를 억제하는 화합물의 능력을 측정하는 하기 시험에 의해 입증된다.The ability of a compound of formula (I) or formula (II) to interact with the dopamine receptors measures the ability of a compound to inhibit tritiated ligands that bind to in vitro dopamine receptors, particularly the D 1 and D 2 dopamine receptors. This is demonstrated by the following test.

체중이 140 내지 250g인 찰스 리버(Charles River) CD 래트 수컷의 뇌로부터 선조체 시료를 빙냉 50mM 트리스-HCl 완충액(25℃에서 D1결합 분석에 대해 측정시 pH 7.4이고 25℃에서 D2결합 분석에 대해 측정시 pH 7.7임)중에 균질화시킨 다음 10분 동안 원심분리시킨다(D1결합 분석에 대해 사용시 21,000g이고 D2결합 분석에 대해 사용시 40,000g임). 펠릿을 동일한 완충액에 재현탁시키고, 다시 원심분리시킨 다음, 최종 펠릿을 -80℃에서 저장한다. 각각의 시험전에 펠릿을 D1결합 분석에 대해서는 pH 7.4에서 및 D2결합 분석에 대해서는 6mM 아스코르브산을 가하여 pH 7.7에서 120mM NaCl, 5mM KCl, 2mM CaCl2및 1mM MgCl2를 함유하는 50mM 트리스-HCl 완충제 중에 재현탁시킨다. 이어서, 이러한 현탁액의 분취량을 리간드와 시험하의 화합물 또는 완충액을 함유하는 튜브에 가한다. D1결합 분석에 대해서는, 리간드는 삼중수소화된 SCH 23390이고 혼합물을 급속한 여과에 의해 배양을 종결시키기 전에 37℃에서 30분 동안 배양시킨다. D2결합 분석에 대해서는, 리간드는 삼중수소화된 (S)-황화물이며, 혼합물을 급속한 여과에 의해 배양을 종결시키기 전에 4℃에서 약 40분 동안 배양시킨다. 비특이 결합은 D1및 D2수용체 각각에 대해 포화 농도의 클로로프로마진 또는 스피로페리돌을 가함으로써 시험적으로 측정한다.Striatal samples from brains of Charles River CD rat males weighing 140-250 g were subjected to ice-cold 50 mM Tris-HCl buffer (pH 7.4 as measured for D 1 binding assay at 25 ° C. and D 2 binding assay at 25 ° C.). Homogenized in pH 7.7 when measured for 2 min and then centrifuged for 10 minutes (21,000 g when used for D 1 binding assays and 40,000 g when used for D 2 binding assays). The pellet is resuspended in the same buffer, centrifuged again, and the final pellet is stored at -80 ° C. Before each test, pellets were added at pH 7.4 for D 1 binding assays and 6 mM ascorbic acid for D 2 binding assays with 50 mM Tris-HCl containing 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl 2 and 1 mM MgCl 2 at pH 7.7. Resuspend in buffer. An aliquot of this suspension is then added to the tube containing the ligand and the compound or buffer under test. For the D 1 binding assay, the ligand is tritiated SCH 23390 and the mixture is incubated for 30 minutes at 37 ° C. before terminating the culture by rapid filtration. For the D 2 binding assay, the ligand is tritiated (S) -sulfide and the mixture is incubated at 4 ° C. for about 40 minutes before terminating the culture by rapid filtration. Nonspecific binding is determined experimentally by adding saturated concentrations of chloropromazine or spiroperidol to the D 1 and D 2 receptors, respectively.

필터를 빙냉 트리스-HCl 완충액으로 세척하고 건조시킨다. 필터를 신틸레이션 유체를 함유하는 바이알에 넣은 다음, 신틸레이션 분광광도계에 의해 계수하기 전에 약 20분 동안 정치시킨다. 시험하의 화합물의 농도 범위에 걸쳐 변위곡선을 수득하고 곡선으로부터 특이 결합을 50% 억제하는 농도(IC50)를 구한다. 억제 계수 Ki는 다음 수학식을 사용하여 계산한다.The filter is washed with ice cold Tris-HCl buffer and dried. The filter is placed in a vial containing scintillation fluid and then left to stand for about 20 minutes before counting by a scintillation spectrophotometer. A displacement curve is obtained over the concentration range of the compound under test and the concentration (IC 50 ) which inhibits 50% of the specific binding from the curve is determined. The inhibition coefficient K i is calculated using the following equation.

상기식에서,Where

[리간드]는 사용된 삼중수소화된 리간드의 농도이고,[Ligand] is the concentration of tritiated ligand used,

KD는 리간드에 대한 평형 해리 상수이다.K D is the equilibrium dissociation constant for the ligand.

실시예 1 내지 85의 최종 생성물 각각에 대한 D1및 D2결합에 대한 상기 시험에서 수득한 Ki값을 다음 표 1에 나타냈으며 표 1은 또한 2개의 유효 숫자에 대한 이들 2개의 값 사이의 비를 나타낸다. 몇몇 경우에 D2결합에 대한 Ki값은 랑그뮈어(Langmuir) 흡착 등온식을 적용시켜 단일 농도 데이타로부터 평가한다. 이러한 경우에는 표 1의 마지막 2칼럼에 “E”로써 표시하였다. 기타의 경우에 있어서는, Ki의 측정 또는 평가가 가능하지 않으며, Ki값은 상기식을 리간드의 50% 이하를 치환한 최고 농도에 적용시켜 수득하는 값보다 크게(>) 수득된다.The K i values obtained in the above tests for D 1 and D 2 binding for each of the final products of Examples 1 to 85 are shown in Table 1 below, and Table 1 also shows the difference between these two values for two significant figures. Indicates a ratio. In some cases K i values for D 2 binding are assessed from a single concentration data by applying Langmuir adsorption isotherm. In this case, the last two columns of Table 1 are marked with “E”. In other cases, no measurement or evaluation of K i is possible and the K i value is obtained (>) greater than the value obtained by applying the above formula to the highest concentration at which 50% or less of the ligand is substituted.

[표 1]TABLE 1

본 발명을 다음 실시예로 설명하고 실시예는 단지 예시하기 위한 것이다. 이러한 실시예에서 모든 온도는 ℃이다. 이러한 실시예의 각각의 최종 생성물은 다음 과정중 하나 이상으로 특징지워진다. 원소분석, 핵자기 공명 분광법 및 적외선 분광법.The invention is illustrated by the following examples, which are intended to illustrate only. All temperatures in this example are degrees Celsius. Each final product of this example is characterized by one or more of the following procedures. Elemental Analysis, Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy and Infrared Spectroscopy.

[실시예 1 내지 11][Examples 1 to 11]

R2가 메틸이고, OR3및 R4가 표 A에서 정의한 바와 같으며, E가 -(CH2)3- 인 일반식(IV)의 화합물(ag, 컬럼 SM에서 확인한 실시예에 기술된 바와 같이 제조된 화합물)을 R1이 표 A에서 정의한 바와 같고, R2가 메틸이며, E가 -(CH2)3- 인 일반식(II)의 화합물을 수득하기 위해 d시간 동안 48% 수성 브롬화수소산(bml) 및 빙초산(cml)과 함께 환류하에 가열한다. 용매를 증발시켜 제거시킨 다음 잔류물을 프로판-2-올을 사용하여 공비 증류를 반복하여 건조시킨다. 생성물을 이의 하이드로브로마이드 염(융점은 ℃로 컬럼 상부에 “mp”로 표시)으로 분리시킨다. 분리 공정 및 상기 공정으로부터 다른 변동을 컬럼 상부에 “주해”로 표시한다.Compounds of formula (IV) wherein R 2 is methyl, OR 3 and R 4 are as defined in Table A, and E is-(CH 2 ) 3- (as described in the examples identified in column SM) Compound prepared as such) was subjected to 48% aqueous bromination for d hours to obtain a compound of formula (II) wherein R 1 is as defined in Table A, R 2 is methyl and E is-(CH 2 ) 3- Heated under reflux with hydrochloric acid (bml) and glacial acetic acid (cml). The solvent is removed by evaporation and the residue is dried repeatedly by azeotropic distillation using propan-2-ol. The product is separated by its hydrobromide salt (melting point indicated by “mp” at the top of the column in degrees Celsius). The separation process and other variations from the process are marked “annotation” at the top of the column.

[표 A에 대한 주해][Commentary on Table A]

A1 생성물은 프로판-2-올 중의 농축된 용액으로부터 침전된다.The A1 product is precipitated from the concentrated solution in propan-2-ol.

A2 공비 증류로부터의 잔류물을 진공하에서 2½시간 동안 100℃에서 건조시킨 다음, 프로판-2-올 중의 목탄으로 탈색시키고, 에테르, 프로판-2-올(1-2ml) 및 에테르로 세척한 다음, 진공 건조시킨다.The residue from A2 azeotropic distillation was dried under vacuum at 100 ° C. for 2½ hours, then decolorized with charcoal in propan-2-ol, washed with ether, propan-2-ol (1-2 ml) and ether, Dry in vacuo.

A3 공비 증류로부터의 잔류물을 목적하는 생성물을 수득하기 위해 프로판-2-올로부터 재결정화시킨다.The residue from A3 azeotropic distillation is recrystallized from propan-2-ol to yield the desired product.

A4 공비 증류로부터의 잔류물로부터 추가의 정제없이 사용되는 목적 생성물을 수득한다.From the residue from A4 azeotropic distillation, the desired product is used without further purification.

A5 반응을 질소하에 수행한다. 공비 증류로부터의 잔류물을 에테르와 포화된 중탄산나트륨 수용액에 분배시킨다. 에테르 층을 건조시키고 옥살산으로 처리한다. 수득한 옥살산 염을 여과하여 수거하고, 에테르로 세척한 다음, 진공하에 50℃에서 건조시킨다. 옥살산 염의 융점은 표 A의 마지막 컬럼에 나타내었다.The A5 reaction is carried out under nitrogen. The residue from azeotropic distillation is partitioned between ether and saturated aqueous sodium bicarbonate solution. The ether layer is dried and treated with oxalic acid. The resulting oxalic acid salt is collected by filtration, washed with ether and then dried at 50 ° C. under vacuum. The melting point of the oxalate is shown in the last column of Table A.

A6 반응은 질소하에서 수행한다. 공비 증류후의 잔류물은 메탄올 중의 목탄으로 탈색시키고, 생성 물질을 프로판-2-올로 공비 증류시켜 건조시킨다. 수득한 잔류물은 에탄올 중의 목탄으로 탈색시킨다. 용액을 증발시켜 생성물을 수득한다.The A6 reaction is carried out under nitrogen. The residue after azeotropic distillation is decolorized with charcoal in methanol and the resulting material is dried by azeotropic distillation with propan-2-ol. The residue obtained is decolorized with charcoal in ethanol. The solution is evaporated to yield the product.

A7 공비증류후의 잔류물을 메탄올 중의 목탄으로 탈색시킨다. 잔류물을 에테르와 포화 중탄산나트륨 수용액에 분배시킨다. 에테르 층을 옥살산의 에테르성 용액으로 처리한다. 수득한 고체를 에테르로 세척하고 진공하에 건조시킨다. 옥살산 염의 융점은 표 A의 마지막 칼럼에 나타내었다.The residue after A7 azeotropic distillation is decolorized with charcoal in methanol. The residue is partitioned between ether and saturated aqueous sodium bicarbonate solution. The ether layer is treated with an ethereal solution of oxalic acid. The solid obtained is washed with ether and dried in vacuo. The melting point of the oxalate is shown in the last column of Table A.

A8 반응은 질소하에서 수행한다. 반응 혼합물로부터 용매를 제거하여 생성되는 잔류물은 공업용 메틸화된 주정에 용해시키고 목탄으로 탈색시킨다. 용매를 제거한 다음, 잔류물을 에테르로 세척하고 에탄올에 용해시킨 다음, 목탄으로 탈색시킨다. 용액을 농축시켜 목적하는 생성물을 수득하여 에테르로 세척한다.The A8 reaction is carried out under nitrogen. The residue resulting from removing the solvent from the reaction mixture is dissolved in industrial methylated spirits and bleached with charcoal. After removal of the solvent, the residue is washed with ether, dissolved in ethanol and bleached with charcoal. The solution is concentrated to give the desired product which is washed with ether.

A9 반응은 질소하에서 수행한다. 반응 혼합물로부터 용매를 증류시켜 제거하고 잔류물을 메탄올에 용해시킨 다음, 목탄으로 탈색시킨다. 여과 및 증류에 의해 수득한 잔류물을 프로판-2-올로 공비 증류시켜 건조시킨다. 생성물을 프로판-2-올로부터 결정화시키고, 여과하여 수집한 다음, 에테르로 세척하고, 80℃에서 진공 건조시킨다.The A9 reaction is carried out under nitrogen. The solvent is distilled off from the reaction mixture and the residue is dissolved in methanol and then decolorized with charcoal. The residue obtained by filtration and distillation is dried by azeotropic distillation with propan-2-ol. The product is crystallized from propan-2-ol, collected by filtration, washed with ether and dried in vacuo at 80 ° C.

A10 공비 증류로부터의 잔류물을 에테르와 포화 중탄산나트륨 수용액에 분배시킨다. 에테르 층으로부터 수득한 잔류물을 48% 수성 브롬화수소산(15ml) 및 빙초산(15ml)으로 5시간 동안 환류하에 가열한다. 반응 혼합물은 포화 중탄산나트륨 수용액으로 중화시킨 다음, 에테르로 추출한다. 에테르 추출물을 1M 염화수소산으로 세척한다. 세척에 의해 수득된 고체를 진공에서 70℃에서 건조시키고, 염기화시킨 다음 에테르를 사용하여 추출한다. 추출시켜 수득한 잔류물을 에탄올중에 용해시킨 다음 에테르성 옥살산으로 처리하여 옥살산 염 형태의 목적하는 생성물을 수득한다. 생성물의 융점은 표 A의 마지막 칼럼에 나타내었다.The residue from A10 azeotropic distillation is partitioned between ether and saturated aqueous sodium bicarbonate solution. The residue obtained from the ether layer is heated to reflux with 48% aqueous hydrobromic acid (15 ml) and glacial acetic acid (15 ml) for 5 hours. The reaction mixture is neutralized with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and then extracted with ether. The ether extract is washed with 1M hydrochloric acid. The solid obtained by washing is dried in vacuo at 70 ° C., basified and extracted with ether. The residue obtained by extraction is dissolved in ethanol and then treated with etheric oxalic acid to give the desired product in the form of an oxalic acid salt. The melting point of the product is shown in the last column of Table A.

A11 반응을 질소하에서 수행한다. 공비 증류후의 잔류물을 메탄올 중의 목탄으로 탈색시키고 생성된 물질을 프로판-2-올과 함께 분쇄한다. 고체를 에테르로 부터 결정화시키고, 여과하여 수집한 다음, 에테르로 세척하고, 50℃에서 진공 건조시킨다.The A11 reaction is carried out under nitrogen. The residue after azeotropic distillation is decolorized with charcoal in methanol and the resulting material is triturated with propan-2-ol. The solid is crystallized from ether, collected by filtration, washed with ether and dried in vacuo at 50 ° C.

[표 A]TABLE A

1-[1-(2-클로로페닐)사이클로프로필]-7-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(0.25g, 실시예 MF7에서 기술한 바와 같이 제조)을 48%의 브롬화수소산(60ml)과 빙초산(60ml)의 용액 중에서 16시간 동안 100℃에서 증기욕 상에서 가열한다. 혼합물을 반응이 완결될때까지 2시간 동안 환류하에 가열한다. 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 프로판-2-올로 공비 증류시켜 건조시킨다. 생성된 현탁액을 여과하여 제거시킨 다음, 에탄올로부터 2회 결정화시켜 1-(1-(2-클로로페닐)사이클로프로필)-7-하이드록시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로브로마이드를 수득하며, 이는 원소 분석에 의해 특성화한다.1- [1- (2-chlorophenyl) cyclopropyl] -7-methoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (0.25 g, prepared as described in Example MF7) Is heated in a steam bath at 100 ° C. for 16 h in a solution of 48% hydrobromic acid (60 ml) and glacial acetic acid (60 ml). The mixture is heated at reflux for 2 hours until the reaction is complete. The solvent is removed in vacuo and the residue is dried by azeotropic distillation with propan-2-ol. The resulting suspension is filtered off and then crystallized twice from ethanol to give 1- (1- (2-chlorophenyl) cyclopropyl) -7-hydroxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro Isoquinoline hydrobromide is obtained, which is characterized by elemental analysis.

[실시예 13 내지 14][Examples 13 to 14]

OR3, R4, E 및 G가 표 AA 부분 I에서 정의한 바와 같은 일반식(VI) 화합물(a g), 무수 탄산 칼륨(b g), 메틸요오다이드(c g) 및 아세톤(d ml)의 혼합물을 주위 온도에서 e시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과한 다음 표 AA 파트 I에 대한 주해에 나타낸 바와 같이 처리하여 R2가 메틸이며, OR3, R4, E 및 G가 표 AA 파트 I에서 정의한 바와 같은 일반식(IV)의 화합물을 수득하며, 이는 다음 반응 단계에 특성화하지 않고 사용한다.OR 3 , R 4 , E and G are mixtures of compounds of formula (VI) (ag), anhydrous potassium carbonate (bg), methyliodide (cg) and acetone (d ml) as defined in Table AA Part I Is stirred at ambient temperature for e hour. The reaction mixture was filtered and then treated as shown in the Note to Table AA Part I where R 2 is methyl and OR 3 , R 4 , E and G are compounds of formula (IV) as defined in Table AA Part I Is obtained, which is used without characterizing in the next reaction step.

상기 단락에서의 방법에 의해 제조된 일반식(IV) 화합물(f g), 48% 브롬화수소산(g ml) 및 빙초산(h ml)의 혼합물을 환류하에 j시간 동안 질소하에 가열하여 R1이 표 AA 파트 II에서 정의한 바와 같고, R2가 메틸이고, 하이드록시 치환체의 위치가 표 AA 파트 II의 칼럼 POS에 나타낸 바와 같으며, E 및 G가 표 AA 파트 I에서 정의한 바와 같은 일반식(I) 화합물의 혼합물을 수득한다. 목적하는 생성물을 하기 표 AA 파트 II에 대한 주해에 기술한 바와 같이 분리시킨다.A mixture of formula (IV) compound (fg), 48% hydrobromic acid (g ml) and glacial acetic acid (h ml) prepared by the process in the above paragraph was heated under reflux for j hours under nitrogen to give R 1 Table AA Formula (I) Compounds as defined in Part II, R 2 is methyl, the position of the hydroxy substituents as shown in column POS of Table AA Part II, and E and G as defined in Table AA Part I A mixture of is obtained. The desired product is isolated as described in the Note to Table AA Part II below.

[표 AA에 대한 주해][Commentary on Table AA]

표 AA의 칼럼 E에서, W는 -CHe2·CMe2·CH2- 를 나타낸다.In column E of Table AA, W is -CHe 2 · CMe 2 · CH 2 - shows a.

AA1 추가의 메틸 요오다이드(0.1g) 분획을 3시간 후 가한다. 반응 혼합물을 여과시킨 다음, 용매를 증발에 의해 제거하고 잔류물을 수득하여 디클로로메탄에 용해시킨다. 용액을 여과시키고 용매를 증발시켜 제거하여 다음 단계에 사용되는 고체 잔류물을 수득한다.A further methyl iodide (0.1 g) fraction AA1 is added after 3 hours. The reaction mixture is filtered, then the solvent is removed by evaporation and the residue is obtained and dissolved in dichloromethane. The solution is filtered and the solvent is removed by evaporation to give a solid residue which is used for the next step.

AA2 용매를 반응 혼합물로부터 제거하고 잔류물을 프로판-2-올로 공비 증류시켜 건조시킨다. 이어서 잔류물을 프로판-2-올 중의 목탄으로 탈색시켜 목적하는 일반식(I)의 화합물의 하이드로브로마이드 염을 수득하고 프로판-2-올에 이어서, 에테르로 세척한 다음 진공 건조시킨다. 염의 융점은 표 AA의 마지막 칼럼에 기재한다.The AA2 solvent is removed from the reaction mixture and the residue is dried by azeotropic distillation with propan-2-ol. The residue is then decolorized with charcoal in propan-2-ol to give the hydrobromide salt of the compound of the general formula (I), which is washed with propan-2-ol, followed by ether and then vacuum dried. The melting point of the salt is listed in the last column of Table AA.

AA3 목적하는 생성물을 반응 혼합물로부터 여과하고 용매를 제거하여 수득한다.AA3 The desired product is obtained by filtration from the reaction mixture and removal of the solvent.

AA4 용매를 반응 혼합물로부터 제거한다. 용액을 메탄올 중의 목탄으로 탈색시키고, 여과한 다음 용매를 제거하여 잔류들을 수득하고, 이를 2 프로판-2-올로 부터 결정화시켜 하이드로브로마이드 염을 수득하며, 이의 융점은 표 AA의 마지막 칼럼에 나타내었다.AA4 solvent is removed from the reaction mixture. The solution was decolorized with charcoal in methanol, filtered and the solvent removed to give residues which were crystallized from 2 propan-2-ol to give the hydrobromide salt, the melting point of which is shown in the last column of Table AA.

AA5 반응 혼합물로부터 용매를 제거하고 잔류물을 에테르와 물에 분배시킨다. 에테르 층으로부터 목적하는 생성물을 수득한다.The solvent is removed from the AA5 reaction mixture and the residue is partitioned between ether and water. The desired product is obtained from the ether layer.

AA6 농축된 반응 혼합물로부터의 잔류물을 에테르와 포화된 중탄산나트륨 수용액 사이에 분배시킨다. 에테르 층으로부터의 잔류물을 에테르성 HCl으로 처리하여 하이드로클로라이드 염을 수득하고, 프로판-2-올로부터 재결정화시킨다. 이러한 염의 융점은 표 AA에 나타내었다.The residue from the AA6 concentrated reaction mixture is partitioned between ether and saturated aqueous sodium bicarbonate solution. The residue from the ether layer is treated with etheric HCl to give the hydrochloride salt and recrystallize from propan-2-ol. Melting points of these salts are shown in Table AA.

AA7 반응 혼합물로부터 하이드로브로마이드 염을 침전시킨다. 이러한 염의 융점은 표 AA에 나타내었다.Hydrobromide salt is precipitated from the AA7 reaction mixture. Melting points of these salts are shown in Table AA.

AA8 반응 혼합물로부터의 잔류물은 메탄올중의 목탄으로 탈색시키고, 프로판-2-올로 공비 증류시켜 건조시킨 다음, 프로판-2-올 및 에테르로 분쇄시켜 하이드로브로마이드 염을 수득한다. 염의 융점은 표 AA에 나타내었다.The residue from the AA8 reaction mixture is decolorized with charcoal in methanol, dried by azeotropic distillation with propane-2-ol, and then triturated with propan-2-ol and ether to give the hydrobromide salt. The melting points of the salts are shown in Table AA.

AA9 반응 혼합물을 증발시켜 수득한 잔류물을 프로판-2-올 중의 목탄으로 탈색시킨다. 용매를 제거하고 잔류물을 에테르로 세척한 다음 아세톤 중의 목탄으로 탈색시킨다. 용매를 제거하여 하이드로브로마이드 염을 수득하며, 하이드로브로마이드 염의 융점은 생성물이 약 150℃에서 분해되어 측정할 수 없었다.The residue obtained by evaporating the AA9 reaction mixture is decolorized with charcoal in propan-2-ol. The solvent is removed and the residue is washed with ether and then decolorized with charcoal in acetone. The solvent was removed to obtain the hydrobromide salt, and the melting point of the hydrobromide salt could not be measured as the product degraded at about 150 ° C.

AA10 출발 물질은 G가 4-메톡시페닐인 일반식(VI)의 화합물이다. 메톡시 그룹을 반응의 제2단계 동안 목적하는 하이드록시 그룹으로 전환시킨다. 반응 혼합물로부터의 잔류물은 물과 디클로로메탄에 분배시킨다. 유기 층으로부터 목적하는 생성물을 수득한다.AA10 starting material is a compound of formula (VI) wherein G is 4-methoxyphenyl. The methoxy group is converted to the desired hydroxy group during the second stage of the reaction. The residue from the reaction mixture is partitioned between water and dichloromethane. The desired product is obtained from the organic layer.

AA11 농축 반응 혼합물로부터 잔류물을 에테르와 포화 중탄산나트륨 수용액에 분배시킨다. 에테르 층으로부터의 잔류물을 에테르성 HCl로 처리하여 하이드로클로라이드 염을 수득하고, 이를 에탄올 및 경석유 에테르(비점 : 60 내지 80℃) 10:1 혼합물로부터 재결정화시킨다. 이러한 염의 융점은 표 AA에 나타내었다.The residue from the AA11 concentrated reaction mixture is partitioned between ether and saturated aqueous sodium bicarbonate solution. The residue from the ether layer is treated with etheric HCl to give a hydrochloride salt which is recrystallized from a 10: 1 mixture of ethanol and light petroleum ether (boiling point: 60-80 ° C.). Melting points of these salts are shown in Table AA.

AA12 반응 혼합물로부터 용매를 증발시켜 수득한 잔류물을 프로판-2-올중의 목탄으로 탈색시킨다. 잔류물을 석유 에테르(비점: 60 내지 80℃)로 세척한 다음 에틸 아세테이트 및 포화 중탄산나트륨 수용액에 분배시킨다. 유기층으로부터 오일을 수득하여 에테르로 처리함으로써 침전물을 수득하고, 이를 여과시켜 분리시킨다. 여백을 에테르성 옥살산으로 처리하여 목적하는 생성물의 옥살산 염을 수득하고, 메탄올로부터 재결정화시킨다. 이러한 염의 융점은 표 AA에 나타내었다.The residue obtained by evaporating the solvent from the AA12 reaction mixture is decolorized with charcoal in propan-2-ol. The residue is washed with petroleum ether (boiling point: 60-80 ° C.) and then partitioned between ethyl acetate and saturated aqueous sodium bicarbonate solution. Oil is obtained from the organic layer and treated with ether to give a precipitate which is separated by filtration. The margin is treated with etheric oxalic acid to give the oxalic acid salt of the desired product, which is recrystallized from methanol. Melting points of these salts are shown in Table AA.

AA13 반응 혼합물로부터 용매를 증발시켜 수득한 잔류물은 물로 처리한 다음 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층으로부터 목적하는 생성물을 수득하여 추가의 정제없이 사용한다.The residue obtained by evaporating the solvent from the AA13 reaction mixture is treated with water and then extracted with ethyl acetate. The desired product is obtained from the organic layer and used without further purification.

AA14 반응 혼합물로부터 용매를 증발시켜 수득한 잔류물은 메탄올중의 목탄으로 탈색시키고, 프로판-2-올로 공비 증류시켜 건조시켜 하이드로브로마이드 염을 수득하고 프로판-2-올로부터 재결정화시킨다. 염의 융점은 표 AA에 나타내었다.The residue obtained by evaporation of the solvent from the AA14 reaction mixture is decolorized with charcoal in methanol, azeotropic distillation with propan-2-ol to dryness to obtain the hydrobromide salt and recrystallized from propan-2-ol. The melting points of the salts are shown in Table AA.

AA15 반응 용액으로부터의 용매를 증발시켜 수득한 잔류물을 프로판-2-올로 공비 증류시켜 건조시키고, 메탄올 중의 목탄으로 탈색시킨 다음, 프로판-2-올로부터 재결정화시켜 하이드로브로마이드 염을 수득하며, 융점은 표 AA에 나타내었다.The residue obtained by evaporating the solvent from the AA15 reaction solution was azeotropically distilled with propane-2-ol, dried over charcoal in methanol, and then recrystallized from propan-2-ol to give the hydrobromide salt, melting point Is shown in Table AA.

AA16 반응 혼합물로부터 용매를 증발시켜 수득한 잔류물을 물과 디클로로메탄에 분배시킨다. 유기층으로부터 목적하는 생성물을 수득한다.The residue obtained by evaporating the solvent from the AA16 reaction mixture is partitioned between water and dichloromethane. The desired product is obtained from the organic layer.

AA17 반응 혼합물로부터 용매를 증발시켜 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트와 포화된 중 탄산나트륨 수용액에 분배시킨다. 유기층으로부터 잔류물을 수득하여 에테르 및 프로판-2-올의 10:1 혼합물에 용해시키고 에테르성 HCl로 처리한다.The residue obtained by evaporating the solvent from the AA17 reaction mixture is partitioned between ethyl acetate and saturated aqueous sodium bicarbonate solution. The residue is obtained from the organic layer, dissolved in a 10: 1 mixture of ether and propan-2-ol and treated with ethereal HCl.

냉각시키면 목적하는 화합물이 하이드로클로라이드 염 형태로 침전되며, 침전된 화합물을 프로판-2-올 및 메탄올의 10:1 혼합물로부터 재결정화시킨다. 이러한 염의 융점은 표 AA에 기재한다.Upon cooling, the desired compound precipitates in the form of the hydrochloride salt, and the precipitated compound is recrystallized from a 10: 1 mixture of propan-2-ol and methanol. The melting points of these salts are listed in Table AA.

AA18 반응 혼합물로부터 용매를 증발시켜 수득한 잔류물을 에테르와 물에 분배시킨다. 유기층을 분리시키고, 목탄으로 탈색시키고, 증발시켜 체적을 반으로 감소시키고, 에테르성 HCl로 처리하여 목적하는 생성물을 하이드로클로라이드 염으로서 수득한다.The residue obtained by evaporating the solvent from the AA18 reaction mixture is partitioned between ether and water. The organic layer is separated, decolorized with charcoal, evaporated to reduce volume by half and treated with etheric HCl to afford the desired product as a hydrochloride salt.

AA19 반응 혼합물로부터 용매를 증발시켜 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트와 포화된 중탄산나트륨 수용액에 분배시킨다. 유기 상을 목탄으로 탈색시키고 용매를 제거하여 잔류물을 수득하고 이를 에탄올성 HCl로 처리하여 목적하는 생성물을 하이드로클로라이드 염으로서 수득하여 아세톤으로부터 재결정화시킨다. 이러한 염의 융점은 표 AA에 기재한다.The residue obtained by evaporating the solvent from the AA19 reaction mixture is partitioned between ethyl acetate and saturated aqueous sodium bicarbonate solution. The organic phase is decolorized with charcoal and the solvent is removed to give a residue which is treated with ethanolic HCl to give the desired product as a hydrochloride salt to recrystallize from acetone. The melting points of these salts are listed in Table AA.

AA20 반응 혼합물로부터 용매를 증발시켜 수득한 잔류물을 에테르와 물에 분배시킨 다음 건조된 에테르 층을 에탄올성 HCl로 처리하여 고무를 수득하고, 이를 메탄올로 처리하여 목적하는 생성물을 하이드로클로라이드 염으로서 수득하여 추가의 정제없이 사용한다.The residue obtained by evaporating the solvent from the AA20 reaction mixture was partitioned between ether and water and then the dried ether layer was treated with ethanolic HCl to give a rubber, which was treated with methanol to give the desired product as a hydrochloride salt. Use without further purification.

AA21 반응 혼합물로부터 용매를 증발시켜 수득한 잔류물을 프로판-2-올로 공비 증류시켜 건조시키고 메탄을 중의 목탄으로 탈색시킨다. 용매를 제거하고, 잔류물을 프로판-2-올과 에테르의 혼합물로 처리하여 고체를 수득하고, 이를 에탄올 및 에테르의 1:1 혼합물로부터 재결정화시켜 목적하는 생성물을 하이드로브로마이드 염으로서 수득하며, 이의 융점을 표 AA의 마지막 컬럼에 기재한다.The residue obtained by evaporating the solvent from the AA21 reaction mixture is dried by azeotropic distillation with propan-2-ol and the methane is decolorized with charcoal in. The solvent is removed and the residue is treated with a mixture of propan-2-ol and ether to give a solid which is recrystallized from a 1: 1 mixture of ethanol and ether to give the desired product as a hydrobromide salt, Melting points are listed in the last column of Table AA.

AA22 반응 혼합물로부터 용매를 증발시켜 수득한 잔류물을 프로판-2-올로 공비 증류로 건조시켜 잔류물을 수득하고, 이를 프로판-2-올로부터 재결정화시켜 일반식(I)의 목적하는 화합물의 하이드로브로마이드 염을 수득하며, 하이드로브로마이드 염의 융점은 표 AA의 마지막 칼럼에 기재한다.The residue obtained by evaporation of the solvent from the AA22 reaction mixture was dried by azeotropic distillation with propan-2-ol to give a residue, which was recrystallized from propan-2-ol to give a hydro of the desired compound of general formula (I). The bromide salt is obtained and the melting point of the hydrobromide salt is listed in the last column of Table AA.

AA23 출발 물질을 반응에 앞서 하이드로클로라이드 염으로부터 유리시킨다. 용매를 반응 혼합물로부터 제거시키고 잔류물을 에테르와 물에 분배시킨다. 에테르 층으로부터 목적하는 생성물을 수득한다.AA23 starting material is liberated from the hydrochloride salt prior to the reaction. The solvent is removed from the reaction mixture and the residue is partitioned between ether and water. The desired product is obtained from the ether layer.

AA24 반응 혼합물로부터 수득한 잔류물을 메탄올 중의 목탄으로 탈색시키고 에테르와 포화 중탄산나트륨 수용액에 분배시킨다. 에테르 층으로부터 잔류물을 수득하여 에테르성 HCl로 처리하여 하이드로클로라이드 염을 수득한다. 이러한 염의 융점을 표 AA에 기재한다.The residue obtained from the AA24 reaction mixture is decolorized with charcoal in methanol and partitioned between ether and saturated aqueous sodium bicarbonate solution. The residue is obtained from the ether layer and treated with etheric HCl to give the hydrochloride salt. The melting points of these salts are listed in Table AA.

AA25 반응 혼합물을 냉각시키고 물에 붓는다. 혼합물을 에테르로 추출한다. 에테르 추출물로부터 목적하는 생성물을 수득한다.Cool the AA25 reaction mixture and pour into water. The mixture is extracted with ether. The desired product is obtained from the ether extract.

AA26 반응 혼합물을 얼음 위에 붓고, 5N 수산화나트륨 수용액으로 염기화시킨 다음, 에테르로 추출한다. 에테르 추출물로부터 잔류물을 수득하여 에테르중에 용해시킨다. 에테르성 옥살산으로 처리하여 목적하는 생성물의 옥살산 염을 수득하며, 옥살산 염의 융점은 표 AA의 마지막 칼럼에 기재한다.The AA26 reaction mixture is poured onto ice, basified with 5N aqueous sodium hydroxide solution and then extracted with ether. The residue is obtained from ether extract and dissolved in ether. Treatment with etheric oxalic acid yields the oxalic acid salt of the desired product, the melting point of which is listed in the last column of Table AA.

AA27 반응 혼합물로부터 용매를 제거하고 잔류물을 물과 에테르에 분배시킨다. 추출물을 증발시켜 수득한 잔류물을 에테르성 HCl 및 프로판-2-올로 처리한다. 용매를 제거시켜 목적하는 생성물의 하이드로클로라이드 염을 수득한다. 이러한 염의 융점은 표 AA의 마지막 칼럼에 기재한다.The solvent is removed from the AA27 reaction mixture and the residue is partitioned between water and ether. The residue obtained by evaporation of the extract is treated with ethereal HCl and propan-2-ol. The solvent is removed to give the hydrochloride salt of the desired product. The melting points of these salts are listed in the last column of Table AA.

AA28 반응 혼합물로부터 수득한 잔류물을 포화된 중 탄산나트륨 수용액으로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물로부터 잔류물을 수득하고 이를 프로판-2-올 및 에테르성 HCl의 1:10 혼합물로 처리하여 목적하는 생성물의 하이드로클로라이드 염을 수득한다. 이러한 염의 융점은 표 AA에 기재한다.The residue obtained from the AA28 reaction mixture is treated with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and extracted with ethyl acetate. The residue is obtained from the extract and treated with a 1:10 mixture of propan-2-ol and etheric HCl to give the hydrochloride salt of the desired product. The melting points of these salts are listed in Table AA.

AA29 용매를 반응 혼합물로부터 제거하고 잔류물에 물을 가한다. 생성된 혼합물을 에테르로 추출한다. 에테르성 옥살산을 가하여 생성물의 옥살산 염을 침전시킨다. 염을 1M 수산화나트륨 수용액에 용해시키고 에테르로 추출시킨다. 추출물로부터 목적 생성물(유리 염으로서)을 수득하여 추가의 정제없이 사용한다.The AA29 solvent is removed from the reaction mixture and water is added to the residue. The resulting mixture is extracted with ether. Etheric oxalic acid is added to precipitate the oxalic acid salt of the product. The salt is dissolved in 1M aqueous sodium hydroxide solution and extracted with ether. The desired product (as free salt) is obtained from the extract and used without further purification.

AA30 용매를 반응 혼합물로부터 제거하고 잔류물을 프로판-2-올로 공비 증류시켜 건조시키고 메탄올 중의 목탄으로 탈색시킨 다음 다시 프로판-2-올로 공비 증류시켜 건조시킨다. 잔류물을 프로판-2-올중에 용해시키고, 에스테르를 가하여 고체를 침전시킨다. 이러한 해리/침전 사이클을 반복하고, 고체를 수거하여 프로판-2-올 및 에테르의 1:5 혼합물로 세척하여 목적하는 생성물을 이의 하이드로브로마이드 염으로서 수득하여, 하이드로브로마이드 염의 융점을 표 AA의 마지막 칼럼에 기재한다.The AA30 solvent is removed from the reaction mixture and the residue is dried by azeotropic distillation with propan-2-ol, decolorized with charcoal in methanol and then again by azeotropic distillation with propan-2-ol. The residue is dissolved in propan-2-ol and ester is added to precipitate a solid. This dissociation / precipitation cycle was repeated and the solids were collected and washed with a 1: 5 mixture of propan-2-ol and ether to give the desired product as its hydrobromide salt, so that the melting point of the hydrobromide salt was determined in the last column of Table AA. It describes in.

AA31 반응 혼합물로부터 수득한 잔류물을 프로판-2-올로 공비 증류로 건조시켜 잔류물을 수득하고, 메탄올 중의 목탄으로 탈색시켜 하이드로브로마이드 염을 수득한다. 염의 융점을 표 AA에 기재한다.The residue obtained from the AA31 reaction mixture is dried by azeotropic distillation with propane-2-ol to give a residue, which is decolorized with charcoal in methanol to give a hydrobromide salt. The melting points of the salts are listed in Table AA.

[표 AA - 파트 1]Table AA-Part 1

[표 AA - 파트 II]Table AA-Part II

[실시예 35 내지 39][Examples 35 to 39]

OR3, R4, E 및 G가 표 AB 파트 I에서 확인한 바와 같은 일반식(VI)의 화합물(a g), 무수 탄산칼륨(b g), 메틸 요오다이드(c g) 및 아세톤(d ml)의 혼합물을 대기 온도에서 e시간 동안 교반한다. 혼합물을 여과한 다음 용매를 제거하여 잔류물을 수득하고, 이를 에테르와 물에 분배시킨다. 에테르 층으로부터 R2가 메틸이고 OR3, R4, E 및 G가 표 AB 파트 I에서 확인한 바와 같은 일반식(IV)의 화합물을 수득한다. 이어서, 이러한 일반식(IV)의 화합물은 표 AB 파트 II(a는 메탄올이고 b는 에탄올이다)의 칼럼 f에서 확인한 바와 같은 용매 및 농축 염산(h ml)과 함께 환류하에 j시간 동안 가열하여 하이드록시 치환체의 위치가 표 AB 파트 II의 칼럼 “POS”에서와 같고, R1이 표 AB 파트 II에서와 같으며, R2가 메틸이고, E 및 G가 표 AB 파트 I에서와 같은 일반식(I)의 목적하는 화합물을 수득한다. 생성물을 수득하기 위해 사용된 공정은 다음 표 AB에 대한 주해에서와 동일하다.OR 3 , R 4 , E and G are compounds of formula (VI) (ag), anhydrous potassium carbonate (bg), methyl iodide (cg) and acetone (d ml) as identified in Table AB Part I. The mixture is stirred at ambient temperature for e hour. The mixture is filtered and then the solvent is removed to give a residue, which is partitioned between ether and water. From the ether layer is obtained a compound of formula (IV), wherein R 2 is methyl and OR 3 , R 4 , E and G are found in Table AB Part I. This compound of formula IV is then heated with reflux with a solvent and concentrated hydrochloric acid (h ml) as identified in column f of table AB Part II (a is methanol and b is ethanol) for hydride. The position of the oxy substituents is as in column “POS” of Table AB Part II, R 1 is as in Table AB Part II, R 2 is methyl, and E and G are as in Table AB Part I Obtain the desired compound of I). The process used to obtain the product is the same as in the Note to Table AB below.

[표 AB에 대한 주해][Commentary on Table AB]

약어 “OBz”는 벤질옥시를 나타낸다.The abbreviation “OBz” stands for benzyloxy.

AB1 용매를 반응 혼합물로부터 제거하고 잔류물을 포화 중탄산나트름 수용액과 에틸 아세테이트에 분배시킨다. 유기 층으로부터 잔류물을 수득하고 이를 에테르성 옥살산으로 처리하여 목적하는 생성물을 이의 옥살산 염으로서 수득하고, 이를 아세토니트릴로부터 재결정화시킨다. 염의 융점은 표 AB의 마지막 칼럼에 나타내었다.The AB1 solvent is removed from the reaction mixture and the residue is partitioned between saturated aqueous sodium bicarbonate solution and ethyl acetate. The residue is obtained from the organic layer and treated with etheric oxalic acid to give the desired product as its oxalic acid salt, which is recrystallized from acetonitrile. The melting point of the salt is shown in the last column of Table AB.

AB2 용매를 반응 혼합물로부터 제거하고 잔류물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 염기화시킨 다음 에테르로 추출한다. 추출물을 에테르성 염화수소와 프로판-2-올의 4:1 혼합물로 처리한다. 용매를 제거하여 잔류물을 수득하고, 이를 프로판-2-올로 공비 증류시켜 건조시킨다. 잔류물을 여과하여 수거하고, 에테르로 세척한 다음, 60℃에서 진공 건조시켜 목적하는 생성물을 이의 하이드로클로라이드 염으로서 수득하며, 하이드로클로라이드 염의 융점은 표 AB의 마지막 칼럼에 나타내었다.The AB2 solvent is removed from the reaction mixture and the residue is basified with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and then extracted with ether. The extract is treated with a 4: 1 mixture of ethereal hydrogen chloride and propan-2-ol. The solvent is removed to give a residue, which is dried by azeotropic distillation with propan-2-ol. The residue was collected by filtration, washed with ether and then dried in vacuo at 60 ° C. to give the desired product as its hydrochloride salt, the melting point of the hydrochloride salt being shown in the last column of Table AB.

AB3 용매를 반응 혼합물로부터 제거한다. 잔류물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 염기화시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물로부터 잔류물을 수득하고 이를 에테르에 용해시킨다. 에테르성 옥살산을 가하여 고체를 수득하고, 이를 에테르와 아세톤의 9:1 혼합물로 비등시켜 목적하는 생성물을 이의 옥살산 염으로서 수득하며, 옥살산 염의 융점은 표 AB의 마지막 칼럼에 나타내었다.The AB3 solvent is removed from the reaction mixture. The residue is basified with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and extracted with ethyl acetate. A residue is obtained from the extract and dissolved in ether. Etheric oxalic acid was added to give a solid, which was boiled with a 9: 1 mixture of ether and acetone to give the desired product as its oxalic acid salt, the melting point of which is shown in the last column of Table AB.

AB4 용매를 반응 혼합물로부터 제거하고 잔류물을 에탄올 속에서 목탄으로 탈색시키고 프로판-2-올로 공비 증류시켜 건조시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 분쇄시키고 에탄올에 용해시킨다. 용매를 제거하고 잔류물을 석유 에테르(비점: 60 내지 80℃)로 세척한 다음 55℃에서 진공 건조시켜 목적하는 생성물을 하이드로클로라이드 염으로서 수득하며, 하이드로클로라이드 염의 융점을 표 AB의 마지막 칼럼에 기재한다.The AB4 solvent is removed from the reaction mixture and the residue is decolorized with charcoal in ethanol and dried by azeotropic distillation with propan-2-ol. The residue is triturated with ethyl acetate and dissolved in ethanol. The solvent is removed and the residue is washed with petroleum ether (boiling point: 60-80 ° C.) and then vacuum dried at 55 ° C. to give the desired product as a hydrochloride salt, the melting point of the hydrochloride salt being listed in the last column of Table AB. do.

AB5 환류하에 일반식(IV)의 화합물을 가열시키기 전에 에틸 아세테이트와 석유 에테르(10ml)의 1:1 혼합물에 용해시키고 용출제로서 동일한 용매 혼합물을 사용하여 섬광 크로마토그래피 칼럼을 통해 용출시킨다. 보유율(Rf)이 0.33인 물질은 수거하고 용매를 증류 제거하여 고체를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트에 용해시켜 플로리실R(FlorisilR) 칼럼을 통과시킨다. 보유율(Rf)이 0.33인 물질을 수거하고, 용매를 증류제거하여 고무를 수득한다. 이를 에테르(60ml)에 용해시키고, 여과한 다음, 염화수소 기체를 침전이 끝날때 까지 여액을 통해 버블링시킨다. 고체를 여과하여 수거하고 에테르로 세척한 다음 50℃에서 4시간 동안 진공건조시킨다(융점 : 173 내지 179℃).Prior to heating the compound of formula (IV) under AB5 reflux, it is dissolved in a 1: 1 mixture of ethyl acetate and petroleum ether (10 ml) and eluted through a flash chromatography column using the same solvent mixture as eluent. Retention rate (Rf) of 0.33 was the material is then collected and the solvent was evaporated to give a solid, which was dissolved in ethyl acetate, passed through a Florisil R (Florisil R) column. The material having a retention Rf of 0.33 is collected and the solvent is distilled off to obtain a rubber. It is dissolved in ether (60 ml), filtered and the hydrogen chloride gas is bubbled through the filtrate until precipitation is complete. The solid is collected by filtration, washed with ether and then dried in vacuo at 50 ° C. for 4 hours (melting point: 173-179 ° C.).

환류하에 일반식(IV)의 화합물을 가열한 후에 용매를 반응 혼합물로부터 제거하고, 잔류들을 프로판-2-올로 공비 증류시켜 건조시킨다. 잔류물을 프로판-2-올 및 에테르의 1:3 혼합물로 분쇄시키고, 고체를 여과시켜 수거하고, 프로판-2-올과 에테르의 1:3 혼합물로 세척한 다음, 50℃에서 4시간 동안 진공건조시켜 목적하는 생성물을 하이드로클로라이드 염으로서 수득하며, 하이드로클로라이드 염의 융점은 표 AB의 마지막 칼럼에 기재한다.After heating the compound of formula (IV) under reflux the solvent is removed from the reaction mixture and the residues are dried by azeotropic distillation with propan-2-ol. The residue is triturated with a 1: 3 mixture of propan-2-ol and ether, the solids are collected by filtration, washed with a 1: 3 mixture of propan-2-ol and ether and then vacuum at 50 ° C. for 4 hours. Drying affords the desired product as a hydrochloride salt, the melting point of the hydrochloride salt being listed in the last column of Table AB.

[표 AB - 파트 I]TABLE AB-PART I

[표 AB - 파트 II]TABLE AB-PART II

[실시예 40]Example 40

포름산(39ml)을 질소 존재하에 0℃에서 1-[1-(2-브로모페닐)사이클로부틸]-6-클로로-7-메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀린(실시예 CA20에 기술된 바와 같이 제조된 5.5g), 수소화붕소나트륨(3.9g) 및 테트라하이드로푸란(50ml)의 혼합물에 적가한다. 반응 혼합물을 주위온도에서 16시간 동안 교반시킨다. 수소화붕소나트륨(1g)을 추가로 가한 다음, 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열한다. 물을 가한 다음, 혼합물을 50% 수성 수산화나트륨을 가하여 염기화시킨다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물로부터 잔류물을 수득하여 섬광 크로마토그래피로 정제한다. 정제된 잔류물(0.7g), 빙초산(10ml), 48% 수성 브롬화수소산(10ml)의 혼합물을 환류하에 5시간 동안 가열한다. 이어서 용매를 제거하고 잔류물을 프로판-2-올로 처리한다. 용매를 제거하여 1-[1-(2-브로모페닐)사이클로부틸]-6-클로로-7-하이드록시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로브로마이드를 수득하고, 이를 에테르로 세척하고 진공건조시킨다. 융점 165 내지 170℃(분해).Formic acid (39 ml) was added to 1- [1- (2-bromophenyl) cyclobutyl] -6-chloro-7-methoxy-3,4-dihydroisoquinoline (described in Example CA20) at 0 ° C in the presence of nitrogen. 5.5 g) as prepared, sodium borohydride (3.9 g) and tetrahydrofuran (50 ml) dropwise. The reaction mixture is stirred at ambient temperature for 16 hours. Sodium borohydride (1 g) is further added, and the mixture is then heated at 50 ° C. for 2 hours. After addition of water, the mixture is basified by addition of 50% aqueous sodium hydroxide. The mixture is extracted with ethyl acetate. The residue is obtained from the extract and purified by flash chromatography. A mixture of the purified residue (0.7 g), glacial acetic acid (10 ml), 48% aqueous hydrobromic acid (10 ml) is heated under reflux for 5 hours. The solvent is then removed and the residue is treated with propan-2-ol. Remove the solvent to give 1- [1- (2-bromophenyl) cyclobutyl] -6-chloro-7-hydroxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrobromide It is washed with ether and dried in vacuo. Melting point 165-170 ° C (decomposition).

[실시예 41]Example 41

수소화붕소 나트륨(총 8g)을 7-메톡시-1-(1-페닐-사이클로부틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린(실시예 CT13에 기술된 바와 같이 제조한 15g) 및 공업용 메틸화 주정(200ml)의 따뜻한 혼합물에 1시간에 걸쳐 나누어 가한다. 공업용 메틸화 주정을 증발시켜 제거한 다음, 잔류물을 에테르로 추출한다. 혼합물을 물에 가한다. 용매를 제거하여 오일을 수득하고, 이를 아세톤(250ml)에 용해시킨 다음 메틸 요오다이드(7.57g) 및 무수 탄산칼륨(13.4g)으로 50 내지 55℃에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 목탄으로 처리한 다음 여과시킨다. 용매를 제거하여 잔류물을 수득하고, 이를 에테르로 온침시킨다. 에테르 용액을 여과시킨 다음 용매를 제거하여 오일을 수득하고, 이를 아세트산(75ml)에 용해시킨다. 48% 브롬화수소산(75ml)을 가한 다음, 혼합물을 환류하에 4시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 얼음과 암모니아 수용액 혼합물에 가한다. 반고체가 침강된다. 상청액을 경사분리시켜 제거한 다음, 잔류물을 물로 세척하고 에탄올에 용해시킨다. 농축 염산을 가한다. 용매를 증발시켜 제거하여 7-하이드록시-2-메틸-1-(1-페닐사이클로부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드(융점; 236 내지 240℃)을 수득한 다음, 프로판-2-올로부터 재결정화시킨다.Sodium borohydride (total 8 g) was added to 7-methoxy-1- (1-phenyl-cyclobutyl) -3,4-dihydroisoquinoline (15 g prepared as described in Example CT13) and industrial methylation spirits ( To a warm mixture of 200 ml) over 1 hour. The industrial methylated spirit is evaporated off and the residue is extracted with ether. The mixture is added to water. The solvent is removed to give an oil which is dissolved in acetone (250 ml) and then stirred with methyl iodide (7.57 g) and anhydrous potassium carbonate (13.4 g) at 50-55 ° C. for 1 hour. The reaction mixture is treated with charcoal and then filtered. Solvent is removed to give a residue, which is warmed with ether. The ether solution is filtered and then the solvent is removed to give an oil which is dissolved in acetic acid (75 ml). 48% hydrobromic acid (75 ml) is added and then the mixture is heated at reflux for 4 h. The reaction mixture is added to an ice and ammonia aqueous mixture. Semisolids settle. The supernatant is decanted off and the residue is washed with water and dissolved in ethanol. Concentrated hydrochloric acid is added. The solvent was evaporated off to give 7-hydroxy-2-methyl-1- (1-phenylcyclobutyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride (melting point; 236-240 ° C.) Next, it is recrystallized from propan-2-ol.

[실시예 42]Example 42

6,7-디메톡시-1-[1-(2-나프틸)사이클로부틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(실시예 RB20에 기술된 바와 같이 제조한 4.74g), 37 내지 40% 포름알데히드수용액(5.1ml), 아세토니트릴(120ml) 및 시아노수소화붕소나트륨(1.3g)의 혼합물을 주위 온도에서 15시간 동안 교반한다. 혼합물을 빙초산을 가하여 중화시키고 45분 동안 교반한다. 혼합물을 증발시켜 농축시키고 2N 수산화칼륨 수용액으로 염기화 시킨다. 생성된 혼합물을 에테르로 추출한다. 추출물을 수산화칼륨 수용액으로 세척하고 수성 염산으로 추출한다. 산 추출물을 염기화시킨 다음 에테르로 추출한다. 에테르 추출물로부터 잔류물을 수득하고, 이의 일부(3.86g)를 48% 수성 브롬화수소산(40ml) 및 빙초산(40ml)과 혼합한 다음, 100℃에서 2일 동안 가열시킨다. 용매를 증발시켜 제거하고, 잔류물을 프로판-2-올로 공비 증류시켜 건조시킨다. 잔류물을 에테르로 세척한 다음 프로판-2-올 속에서 목탄으로 탈색시킨다. 혼합물을 여과시키고, 6,7-디하이드록시-2-메틸-1-11-(2-나프틸)사이클로부틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 1.1 하이드로 브로마이드(융점; 150 내지 153℃)을 수득하여 진공건조시킨다.6,7-dimethoxy-1- [1- (2-naphthyl) cyclobutyl] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (4.74 g prepared as described in Example RB20), 37 A mixture of 40% aqueous formaldehyde solution (5.1 ml), acetonitrile (120 ml) and sodium cyanoborohydride (1.3 g) is stirred at ambient temperature for 15 hours. The mixture is neutralized by addition of glacial acetic acid and stirred for 45 minutes. The mixture is concentrated by evaporation and basified with 2N aqueous potassium hydroxide solution. The resulting mixture is extracted with ether. The extract is washed with aqueous potassium hydroxide solution and extracted with aqueous hydrochloric acid. The acid extract is basified and then extracted with ether. A residue is obtained from the ether extract, a portion (3.86 g) thereof is mixed with 48% aqueous hydrobromic acid (40 ml) and glacial acetic acid (40 ml) and then heated at 100 ° C. for 2 days. The solvent is removed by evaporation and the residue is dried by azeotropic distillation with propan-2-ol. The residue is washed with ether and then decolorized with charcoal in propan-2-ol. The mixture was filtered and 6,7-dihydroxy-2-methyl-1-11- (2-naphthyl) cyclobutyl] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline 1.1 hydrobromide (melting point; 150 To 153 ° C.) is dried in vacuo.

[실시예 43]Example 43

1M 아인산수소나트륨[179ml, 인산(14.7g), 물(180ml) 및 탄산수소나트륨(15g)으로부터 제조한다]에 이어서 37 내지 40% 포름알데히드 수용액(94ml)을 공업용 메틸화 주정(1L)중의 7-벤질옥시-6-메톡시-1-[1-(1-나프틸)사이클로프로필]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(9.3g, 실시예 RC15에 기술된 바와 같이 제조한다)의 교반된 용액에 가한다. 혼합물을 16시간 동안 교반한 다음, 용매를 진공제거시킨다. 물(300ml)에 이어 과량의 암모니아 수용액을 잔류물에 가한다. 생성물을 에테르중에서 추출한다. 추출물로부터 잔존물(9.1g)을 수득하고, 이를 석유 에테르(비점 ; 40 내지 60℃), 에테르 및 트리에틸아민 5:4:1의 따뜻한 혼합물로 추출시킨다. 용매를 추출물로부터 증발시켜 제거하고 잔류물을 용출제로서 상기 용매 혼합물을 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하여, 7-벤질옥시-6-메톡시-2-메틸-1-[1-(1-나프틸)-사이클로프로필]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 고무로서 수득한다.1M sodium hydrogen phosphite [prepared from 179 ml, phosphoric acid (14.7 g), water (180 ml) and sodium bicarbonate (15 g)], followed by 37-40% aqueous formaldehyde solution (94 ml) in 7-in industrial methylation spirit (1 L) Benzyloxy-6-methoxy-1- [1- (1-naphthyl) cyclopropyl] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (9.3 g, prepared as described in Example RC15) To a stirred solution. The mixture is stirred for 16 hours and then the solvent is removed in vacuo. Water (300 ml) is added followed by excess aqueous ammonia solution to the residue. The product is extracted in ether. The residue (9.1 g) is obtained from the extract, which is extracted with a warm mixture of petroleum ether (boiling point; 40-60 ° C.), ether and triethylamine 5: 4: 1. The solvent was removed by evaporation from the extract and the residue was purified by flash chromatography using this solvent mixture as eluent to afford 7-benzyloxy-6-methoxy-2-methyl-1- [1- (1-naph Tyl) -cyclopropyl] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline is obtained as a rubber.

고무를 환류하에서 에탄올(16ml) 및 농축 염산(16ml)으로 30분 동안 가열시키고, 용매를 진공 제거한 다음 잔류물을 냉수로 온침시켜 융점이 196 내지 200℃인 7-하이드록시-6-메톡시-2-메틸-1-[1-(1-나프틸)사이클로프로필]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드(4.06g)를 수득한다.The rubber is heated under reflux with ethanol (16 ml) and concentrated hydrochloric acid (16 ml) for 30 minutes, the solvent is removed in vacuo and the residue is warmed with cold water to 7-hydroxy-6-methoxy- with a melting point of 196 to 200 ° C. 2-methyl-1- [1- (1-naphthyl) cyclopropyl] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride (4.06 g) is obtained.

[실시예 44]Example 44

5-클로로-8-메톡시-2-메틸-1-(1-페닐사이클로부틸 )-1,2,3,4-테트라하이드로 이소퀴놀린(5.5g, 실시예 M15에 기술된 바와 같이 제조한다), 48% 수성 브롬화수소산(50ml) 및 빙초산(50ml)의 혼합물을 질소 대기하에 환류하에 24시간 동안 가열시킨다. 용매를 증발시켜 제거한다. 잔류물을 메탄올 속에서 목탄으로 탈색시킨다. 혼합물을 여과시킨 다음, 용매를 여백으로부터 제거한다. 잔류물을 프로판-2-올로 공비 증류시켜 건조시킨 다음, 메탄올 속에서 목탄으로 탈색시킨다. 혼합물을 여과한 다음 용매를 여백으로부터 제거한다. 잔류물을 프로판-2-올로 공비 증류시켜 건조시키고 에테르로 처리하여 융점이 197 내지 200℃(분해)인 5-클로로-8-하이드록시 -2-메틸-1-(1-페닐사이클로부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로 브로마이드를 수득한다.5-chloro-8-methoxy-2-methyl-1- (1-phenylcyclobutyl) -1,2,3,4-tetrahydro isoquinoline (5.5 g, prepared as described in Example M15) A mixture of 48% aqueous hydrobromic acid (50 ml) and glacial acetic acid (50 ml) is heated under reflux under nitrogen atmosphere for 24 hours. The solvent is removed by evaporation. The residue is bleached with charcoal in methanol. The mixture is filtered and then the solvent is removed from the margin. The residue is dried by azeotropic distillation with propane-2-ol and then decolorized with charcoal in methanol. The mixture is filtered and then the solvent is removed from the margin. The residue was azeotropic distilled with propane-2-ol, dried and treated with ether to give 5-chloro-8-hydroxy-2-methyl-1- (1-phenylcyclobutyl)-having a melting point of 197 to 200 ° C. (decomposition). 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrobromide is obtained.

[실시예 45]Example 45

에테르(100ml)중의 1-페닐사이클로부탄카보닐 클로라이드(29g)의 용액을 3,4-디메톡시펜에틸아민(28g), 트리에틸아민(25ml) 및 에테르(200ml)의 혼합물에 가한다. 혼합물을 1시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 물속에 부은다음 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물로부터 고체(48.7g)를 수득하여 폴리인산 에스테르(200g)로 90 내지 95℃에서 64시간 동안 가열한다. 혼합물을 얼음/물에 가한 다음, 생성된 혼합물을 에테르로 세척하고, 과량의 암모니아 수용액으로 염기화시킨 다음, 에테르와 톨루엔의 1:1 혼합물로 추출한 다음, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물로부터 용매를 제거하여 고체를 수득한다. 메탄올(500ml)중의 이러한 고체(40g)의 시료를 수소화붕소나트륨(총 25g)으로 나누어 처리한다. 혼합물을 환류하에 16시간 동안 가열하고, 6N 수성 염산으로 산성화시킨 다음, 수산화나트륨 수용액으로 염기화시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물로부터 잔류물을 수득하고, 일부(15g)를 포름산(6.7g)으로 적가 처리한 다음, 37 내지 40% 포름알데히드 수용액(11ml)을 가한다. 혼합물을 환류하에 6시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 5N 수산화나트륨 수용액으로 염기화시킨다. 생성된 혼합물을 에테르로 추출한다. 건조된 추출물로부터 잔류물을 수득하여 에테르에 용해시키고, 여과시킨 다음, 에테르성 HCl로 처리한다. 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 공업용 메틸화 주정로부터 재결정화시켜 융점이 130 내지 132℃인 6,7-디메톡시-2-메틸-1-(1-페닐사이클로부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드를 수득한다.A solution of 1-phenylcyclobutanecarbonyl chloride (29 g) in ether (100 ml) is added to a mixture of 3,4-dimethoxyphenethylamine (28 g), triethylamine (25 ml) and ether (200 ml). The mixture is stirred for 1 hour. The reaction mixture is poured into water and the mixture is extracted with ethyl acetate. A solid (48.7 g) is obtained from the extract and heated with polyphosphoric acid ester (200 g) at 90-95 ° C. for 64 hours. The mixture is added to ice / water, then the resulting mixture is washed with ether, basified with excess aqueous ammonia solution, then extracted with a 1: 1 mixture of ether and toluene and then with ethyl acetate. The solvent is removed from the extract to give a solid. A sample of this solid (40 g) in methanol (500 ml) is treated by dividing with sodium borohydride (25 g total). The mixture is heated at reflux for 16 h, acidified with 6N aqueous hydrochloric acid, then basified with aqueous sodium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate. The residue is obtained from the extract, a portion (15 g) is dropwise treated with formic acid (6.7 g), followed by addition of 37 to 40% aqueous formaldehyde solution (11 ml). The mixture is heated at reflux for 6 hours, then cooled and basified with 5N aqueous sodium hydroxide solution. The resulting mixture is extracted with ether. The residue is obtained from the dried extract, dissolved in ether, filtered and treated with ethereal HCl. Evaporation gave a residue, which was recrystallized from industrial methylated spirits to give 6,7-dimethoxy-2-methyl-1- (1-phenylcyclobutyl) -1,2,3, having a melting point of 130 to 132 ° C. 4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride is obtained.

상기 생성물(9g)의 유리 염기를 환류하에 48% 수성 브롬화수소산(200ml)으로 16시간 동안 가열한다. 냉각시키면 고체가 침전되며, 이를 수거하고, 물로 세척한 다음, 공업용 메틸화 주정 중의 목탄으로 탈색시키고, 여과한다. 여액을 부분 증발시켜 융점이 95 내지 100℃인 6,7-디하이드록시-2-메틸-1-(1-페닐사이클로부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로브로마이드를 재결정화시킨다.The free base of the product (9 g) is heated under reflux with 48% aqueous hydrobromic acid (200 ml) for 16 h. Upon cooling, a solid precipitates, which is collected, washed with water, then decolorized with charcoal in an industrial methylated spirit and filtered. Partial evaporation of the filtrate recrystallises 6,7-dihydroxy-2-methyl-1- (1-phenylcyclobutyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrobromide with a melting point of 95 to 100 ° C. Make it angry.

[실시예 46]Example 46

아세톤(20ml)중의 메틸 요오다이드(1.9g)의 용액을 아세톤(70ml)중의 1-[1-(2,4-디클로로페닐)사이클로부틸]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(4g, 실시예 RC9에 기술한 바와 같이 제조한다) 및 무수 탄산칼륨(3.1g)의 교반된 현탁액에 적가한다. 혼합물을 주위 온도에서 90분 동안 교반시킨 다음, 용매를 증발시켜 제거한다. 물을 가한 다음, 혼합물 에테르로 추출한다. 에테르 층으로부터 1-[1-(2,4-디클로로페닐)사이클로부틸]-6,7-디메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 오일로서 수득한다. 이러한 오일의 일부분을 융점이 125 내지 132℃인 이의 1.5 옥살산염으로 전환시켜 특성화한다.A solution of methyl iodide (1.9 g) in acetone (20 ml) was added to 1- [1- (2,4-dichlorophenyl) cyclobutyl] -6,7-dimethoxy-1,2,3 in acetone (70 ml). It is added dropwise to a stirred suspension of, 4-tetrahydroisoquinoline (4 g, prepared as described in Example RC9) and anhydrous potassium carbonate (3.1 g). The mixture is stirred at ambient temperature for 90 minutes and then the solvent is removed by evaporation. Water is added followed by extraction with the mixture ether. 1- [1- (2,4-dichlorophenyl) cyclobutyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline is obtained from the ether layer as an oil. A portion of this oil is characterized by conversion to its 1.5 oxalate whose melting point is from 125 to 132 ° C.

디클로로메탄(50ml)중의 오일(3.2g, 선행 단락의 공정으로 수득한다)의 용액을 질소 존재하에 -50℃로 냉각시킨다. 디클로로메탄(24ml)중의 3브롬화붕소 용액 1M을 적가한다. 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반시킨 다음 -50℃로 냉각시킨다. 메탄올(20ml)을 서서히 가한다. 용매를 증발시켜 제거하고 잔류물을 프로판-2-올로 공비 증류시켜 건조시킨다. 잔류물을 메탄올중의 목탄으로 탈색시키고 프로판올-2-올에 용해시킨다. 에테르를 기하여 융점이 205 내지 210℃인 1-[1-(2,4-디클로로페닐)사이클로부틸-6,7-디하이드록시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로브로마이드의 침전을 중단시킨다.A solution of oil (3.2 g, obtained by the process in the preceding paragraph) in dichloromethane (50 ml) is cooled to −50 ° C. in the presence of nitrogen. 1 M boron tribromide solution in dichloromethane (24 ml) is added dropwise. The mixture is stirred at ambient temperature for 16 hours and then cooled to -50 ° C. Methanol (20 ml) is added slowly. The solvent is removed by evaporation and the residue is dried by azeotropic distillation with propan-2-ol. The residue is decolorized with charcoal in methanol and dissolved in propanol-2-ol. 1- [1- (2,4-dichlorophenyl) cyclobutyl-6,7-dihydroxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline having a melting point of 205 to 210 캜 based on ether Stop precipitation of hydrobromide.

[실시예 47]Example 47

아세톤(10ml)중의 메틸 요오다이드(0.5g)의 용액을 아세톤(80ml) 중의 1-[1-(2-클로로페닐)사이클로부틸]-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 옥살레이트(1.4g, 실시예 RC11에 기술한 바와 같이 제조한다) 및 무수 탄산칼륨(3g)의 교반된 현탁액에 적가한다. 혼합물을 주위 온도에서 3.5시간 동안 교반한 다음, 용매를 증발시켜 제거한다. 물을 가한 다음, 혼합물을 에테르로 추출한다. 에테르 층으로부터 1-[1-(2-클로로-페닐)사이클로부틸]-7-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 오일로서 수득한다.A solution of methyl iodide (0.5 g) in acetone (10 ml) was added to 1- [1- (2-chlorophenyl) cyclobutyl] -7-methoxy-1,2,3,4-tetra in acetone (80 ml). To the stirred suspension of hydroisoquinoline oxalate (1.4 g, prepared as described in Example RC11) and anhydrous potassium carbonate (3 g) is added dropwise. The mixture is stirred at ambient temperature for 3.5 hours and then the solvent is removed by evaporation. Water is added, then the mixture is extracted with ether. From the ether layer 1- [1- (2-chloro-phenyl) cyclobutyl] -7-methoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline is obtained as an oil.

디클로로메탄(50m4) 중의 오일(1,1g, 선행 단락의 공정으로 수득한다)의 용액을 질소 존재하에 -50℃로 냉각시킨다. 디클로로메탄(10ml)중의 3브롬화붕소의 용액 1M을 적가한다. 혼합물을 주위온도에서 16시간 동안 교반한 다음 -50℃로 냉각시킨다. 메탄올(20ml)을 천천히 가한다. 용매를 증발시켜 제거한 다음, 잔류물을 프로판-2-올로 공비 증류시켜 건조시킨다. 잔류물을 메탄올 중의 목탄으로 탈색시키고, 프로판-2-올에 용해시킨 다음, 용액을 35-40℃로 가온한다. 에테르를 가하여 고체를 수득하고, 이를 따뜻한 프로판-2-올로 분쇄시킨다. 에테르를 가하여 융점이 216 내지 218℃인 1-[1-(2-클로로페닐)사이클로부틸]-7-하이드록시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로브로마이드를 수득한다.A solution of oil (1,1 g, obtained by the process of the preceding paragraph) in dichloromethane (50 m 4) is cooled to −50 ° C. in the presence of nitrogen. 1 M solution of boron tribromide in dichloromethane (10 ml) is added dropwise. The mixture is stirred at ambient temperature for 16 hours and then cooled to -50 ° C. Methanol (20 ml) is added slowly. The solvent is removed by evaporation, then the residue is dried by azeotropic distillation with propan-2-ol. The residue is decolorized with charcoal in methanol and dissolved in propan-2-ol, then the solution is warmed to 35-40 ° C. Ether is added to give a solid which is triturated with warm propan-2-ol. Ether was added to give 1- [1- (2-chlorophenyl) cyclobutyl] -7-hydroxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrobromide having a melting point of 216 to 218 ° C. do.

[실시예 48]Example 48

4- 하이드록시-3-메톡시- 펜에틸아민(9.9g)과 1 - 페닐사이클로펜탄 카복실산(11.9g)의 미분 혼합물을 질소 존재하여 200℃에서 2시간 동안 가열한다. 용융물을 약간 냉각시키고 빙초산과 물의 1:1 혼합물에 가한다. 결정화된 고체를 여과하여 제거하고 아세트산으로 세척한다. 여액을 과량의 탄산나트륨으로 염기화시킨 다음, 에테르로 추출한다. 추출물을 4N 염산으로 세척한다. 에테르 추출물로부터 잔류물을 수득하고, 이를 질소 분위기에서 환류하에 아세토니트릴(156ml) 및 옥시염화인(18.7ml)과 함께 1시간 동안 가열한다. 용매를 제거한 다음, 물을 잔류물에 가한다. 혼합물을 가온시키고, 에탄올을 가한다. 생성된 용액을 90 내지 95℃에서 1시간 동안 가열시킨 다음, 냉각시킨다. 에탄올을 가하여 고체를 용해시키고, 용액을 암모니아 수용액으로 염기화시킨다. 수소화붕소나트륨(총 2.5g)을 조금씩 가하고, 용매를 증발시켜 제거한다. 잔류물을 물과 에틸 아세테이트에 분배시켜 고체를 수득하고, 이를 여과시켜 수거하고 물로 세척한 다음 공기 건조시킨다. 고체를 37 내지 40% 포름알데히드 수용액(27ml)과 포름산(15ml)의 혼합물에 용해시킨 다음, 용액을 2시간 동안 60℃로 가온시킨다. 얼음을 가한 다음, 혼합물을 암모니아 수용액으로 염기화시킨다. 생성된 혼합물을 에테르로 추출한다. 추출물을 건조시키고 용매를 제거하여 에테르에 용해된 잔류물을 수득한다. 추출물을 여과하고, 건조시킨 다음, 에테르성 옥살산을 가한다. 고체가 침강된다. 에테르를 경사 분리시켜 제거하고 에틸 아세테이트를 가한 다음, 혼합물을 환류 가열한다. 고체 생성물을 에틸 아세테이트 존재하에 분쇄시키고, 여과하여 수거하고, 에틸 아세테이트로 세척한 다음, 공기중에서 건조시켜 융점이 172℃(분해)인 7-하이드록시-6-메톡시-2-메틸-1-(1-페닐사이클로펜틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 옥살레이트를 수득한다.A fine mixture of 4-hydroxy-3-methoxy-phenethylamine (9.9 g) and 1-phenylcyclopentane carboxylic acid (11.9 g) is heated at 200 ° C. for 2 hours in the presence of nitrogen. The melt is cooled slightly and added to a 1: 1 mixture of glacial acetic acid and water. The crystallized solid is filtered off and washed with acetic acid. The filtrate is basified with excess sodium carbonate and then extracted with ether. The extract is washed with 4N hydrochloric acid. The residue is obtained from an ether extract which is heated with reflux in a nitrogen atmosphere with acetonitrile (156 ml) and phosphorus oxychloride (18.7 ml) for 1 hour. After the solvent is removed, water is added to the residue. The mixture is warmed and ethanol is added. The resulting solution is heated at 90-95 ° C. for 1 hour and then cooled. Ethanol is added to dissolve the solids and the solution is basified with aqueous ammonia solution. Sodium borohydride (2.5 g total) is added in portions and the solvent is removed by evaporation. The residue is partitioned into water and ethyl acetate to give a solid which is collected by filtration, washed with water and air dried. The solid is dissolved in a mixture of 37-40% aqueous formaldehyde solution (27 ml) and formic acid (15 ml), and then the solution is warmed to 60 ° C. for 2 hours. After adding ice, the mixture is basified with an aqueous ammonia solution. The resulting mixture is extracted with ether. The extract is dried and the solvent is removed to give a residue dissolved in ether. The extract is filtered, dried and etheric oxalic acid is added. Solids settle. The ether is decanted off and ethyl acetate is added and the mixture is heated to reflux. The solid product was triturated in the presence of ethyl acetate, collected by filtration, washed with ethyl acetate and dried in air to yield 7-hydroxy-6-methoxy-2-methyl-1- with a melting point of 172 ° C. (decomposition). (1-phenylcyclopentyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline oxalate is obtained.

[실시예 49]Example 49

4-하이드록시-3-메톡시 펜에틸아민(10.45g) 및 1-(4-클로로페닐)사이클로부탄 카복실산(12.17g)의 미분 혼합물을 질소 존재하에 200℃에서 2시간 동안 가열한다. 용융물을 냉각시킨 다음 빙초산 및 물의 1:1혼합물에 가한다. 물을 더 가하면 침전물의 침강이 중단되며, 이를 에테르로 추출시킨다. 에테르층을 탄산나트륨 수용액으로 세척한 다음 6N 염산으로 세척하여 잔류물을 수득하고, 질소 분위기에서 환류하에 아세토니트릴(227ml) 및 옥시염화인(27.2ml)과 함께 16시간 동안 가열한다. 물(50ml) 및 공업용 메틸화 주정을 가한 다음, 혼합물을 1시간 동안 가열한다. 16시간 후에, 과량의 암모니아 수용액 및 얼음을 가한 다음, 생성된 고체를 수거하여 물 및 에테르로 세척한 다음, 60℃에서 진공건조시킨다. 잔류물을 에탄올로 온침시킨 다음 불용성 고체를 수거하고, 메탄올(250ml) 및 물(50ml)중에 용해시킨다. 수소화붕소나트륨(총 2.8g)을 나누어 가한다. 혼합물을 30분 동안 가온시킨 다음, 물 및 과량의 묽은 염산을 가한다. 상청액을 암모니아 수용액으로 염기화시킨 다음 생성된 침전물을 에테르로 추출한다. 에테르를 제거시켜 잔류물을 수득하고, 37 내지 40% 포름알데히드 수용액(45ml)과 포름산(27ml)의 혼합물과 함께 1시간 동안 가온한다. 혼합물을 16시간 동안 정치시킨 다음 추가로 30분 동안 가열시킨 다음 냉각시킨다. 얼음 및 과량의 암모니아 수용액을 가하고 생성된 혼합물을 에테르로 추출한다. 용매를 제거시킨 다음 잔류물을 에테르에 용해시킨다. 에테르성 옥살산 용액을 무수 용액에 가하여 반고체를 수득하고, 비등 에테르로 분쇄시킨 다음, 에틸 아세테이트로 온침시켜 고무를 수득하고, 프로판-2-올로 온침시켜 융점이 202℃(분해)인 1-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]-7-하이드록시-6-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 옥살레이트를 수득한다.The fine mixture of 4-hydroxy-3-methoxy phenethylamine (10.45 g) and 1- (4-chlorophenyl) cyclobutane carboxylic acid (12.17 g) is heated at 200 ° C. for 2 hours in the presence of nitrogen. The melt is cooled and added to a 1: 1 mixture of glacial acetic acid and water. Further water stops sedimentation of the precipitate, which is extracted with ether. The ether layer was washed with aqueous sodium carbonate solution and then with 6N hydrochloric acid to give a residue, which was heated with reflux in a nitrogen atmosphere with acetonitrile (227 ml) and phosphorus oxychloride (27.2 ml) for 16 hours. Water (50 ml) and industrial methylation spirits are added, then the mixture is heated for 1 hour. After 16 hours, an excess of aqueous ammonia solution and ice are added, then the resulting solids are collected, washed with water and ether and then dried in vacuo at 60 ° C. The residue is warmed with ethanol and then the insoluble solid is collected and dissolved in methanol (250 ml) and water (50 ml). Add sodium borohydride (total 2.8 g) separately. The mixture is allowed to warm for 30 minutes, then water and excess dilute hydrochloric acid are added. The supernatant is basified with an aqueous ammonia solution and the resulting precipitate is extracted with ether. The ether is removed to give a residue, which is warmed with a mixture of 37-40% aqueous formaldehyde solution (45 ml) and formic acid (27 ml) for 1 hour. The mixture is left for 16 hours and then heated for an additional 30 minutes and then cooled. Ice and excess aqueous ammonia solution are added and the resulting mixture is extracted with ether. The solvent is removed and the residue is dissolved in ether. An ethereal oxalic acid solution was added to anhydrous solution to give a semisolid, triturated with boiling ether, then warmed with ethyl acetate to give a rubber, and warmed with propan-2-ol to 1- [1 having a melting point of 202 ° C. (decomposition). -(4-chlorophenyl) cyclobutyl] -7-hydroxy-6-methoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline oxalate is obtained.

[실시예 50]Example 50

에테르(200ml) 중의 1-(4-클로로페닐)사이클로부탄카보닐 클로라이드(22.9g)의 용액을 3,4-디메톡시펜에틸아민(18.1g), 트리에틸아민(13.9ml) 및 에테르(300ml)의 교반된 혼합물에 가한다. 혼합물을 1.5시간 동안 교반시킨 다음, 물을 가한다. 에테르 층으로 부터 잔류물을 수득하여 디클로로메탄(100ml)에 용해시킨 다음 질소 존재하에 폴리인산 에스테르(195g)에 가한다. 혼합물을 75 내지 82℃에서 16시간 동안 유지시킨 다음, 물(1,200ml)에 가한다. 유기상을 물로 세척한 다음 과량의 암모니아 수용액으로 염기화시킨다. 염기성 수용액을 에테르로 추출한다. 에테르 추출물로부터 오일을 수득하며 메탄올(200ml)에 용해시킨다. 수소화붕소나트륨 12분획(총 12g)을 20분에 걸쳐 가한다. 혼합물을 16시간 동안 교반한 다음 5N 염산을 조심스럽게 가하여 산성화시킨다. 혼합물을 16시간 동안 정치시킨 다음, 생성된 고체를 여과하여 분리시킨다. 이어서 물을 여백에 가하고, 이를 염기화시켜 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물로부터 잔류물을 수득하여 프로판-2-올로 공비 증류에 의해 건조시켜, 1-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 수득하고, 시료(8.8g)을 포름산(5ml) 및 37 내지 40% 포름알데히드 수용액(6.2ml)으로 90 내지 95℃에서 16시간 동안 가열한다. 물을 가한 다음 혼합물을 수소화나트륨 수용액으로 염기화시키고 에테르로 추출한다. 추출물로부터 고무를 수득하며 환류하에 48% 수성 브롬화수소산(100ml)으로 3½시간 동안 가열한다. 목탄 및 공업용 메틸화 주정(100ml)을 가한 다음, 혼합물을 여과시킨다. 여백으로부터 용매를 제거하여 잔류물을 수득하고, 이를 프로판-2-올로 공비 증류하여 건조시킨다. 잔류물을 프로판-2-올 및 에탄올의 1:1 혼합물에 용해시킨 다음 용매를 증발시켜 제거한다. 잔류물을 환류하에 에탄올과 함께 30분 동안 가열시킨 다음 냉각시킨다. 고체를 여과시켜 수거하고 소량의 냉에탄올로 세척하여 융점이 220℃인 1-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]-6,7-디하이드록시-2-메틸 -1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로브로마이드를 수득한다.A solution of 1- (4-chlorophenyl) cyclobutanecarbonyl chloride (22.9 g) in ether (200 ml) was charged with 3,4-dimethoxyphenethylamine (18.1 g), triethylamine (13.9 ml) and ether (300 ml). Is added to the stirred mixture). The mixture is stirred for 1.5 hours and then water is added. The residue is obtained from the ether layer, dissolved in dichloromethane (100 ml) and added to polyphosphoric ester (195 g) in the presence of nitrogen. The mixture is kept at 75-82 ° C. for 16 hours and then added to water (1,200 ml). The organic phase is washed with water and then basified with excess aqueous ammonia solution. The basic aqueous solution is extracted with ether. Oil is obtained from the ether extract and dissolved in methanol (200 ml). Twelve portions (12 g total) of sodium borohydride are added over 20 minutes. The mixture is stirred for 16 hours and then acidified by carefully adding 5N hydrochloric acid. The mixture is left for 16 hours and then the resulting solid is separated by filtration. Water is then added to the margin, which is basified and extracted with ethyl acetate. The residue was obtained from the extract and dried by azeotropic distillation with propane-2-ol to give 1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetra Hydroisoquinoline is obtained and the sample (8.8 g) is heated with formic acid (5 ml) and 37-40% aqueous formaldehyde solution (6.2 ml) at 90-95 ° C. for 16 hours. Water is added and the mixture is basified with aqueous sodium hydride solution and extracted with ether. Rubber is obtained from the extract and heated to reflux with 48% aqueous hydrobromic acid (100 ml) for 3½ hours. Charcoal and industrial methylated spirits (100 ml) are added and the mixture is filtered. The solvent is removed from the margin to give a residue, which is dried by azeotropic distillation with propan-2-ol. The residue is dissolved in a 1: 1 mixture of propan-2-ol and ethanol and then the solvent is removed by evaporation. The residue is heated at reflux with ethanol for 30 minutes and then cooled. The solid was collected by filtration and washed with a small amount of cold ethanol to give 1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -6,7-dihydroxy-2-methyl-1,2,3 having a melting point of 220 ° C. , 4-tetrahydroisoquinoline hydrobromide is obtained.

[실시예 51]Example 51

에테르(300ml)중의 1-(4-클로로페닐)사이클로부탄 카보닐 클로라이드(30.7g)의 용액을 에테르(200ml) 중의 4-메톡시펜에틸아민(20.2g) 및 트리에틸아민(20ml)의 교반된 용액에 가한다. 1시간 후에 물(200ml)을 가하고, 에테르 층을 경사분리하여 제거한다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 유기 추출물로부터 잔류물(46g)을 수득하고, 폴리인산 에스테르(110ml)와 혼합하여 증기 욕상에서 65시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 얼음과 농축된 암모니아 수용액의 혼합물에 가하고 에테르 및 에틸 아세데이트로 추출한다. 합한 유기 추출물로부터 잔류물을 수득하고, 이를 에탄올(180ml)에 용해시킨다. 수소화붕소나트륨(총 15.6g)을 조금씩 가한다. 혼합물을 90 내지 95℃에서 1시간 동안 가열한다. 물 및 희석된 염산을 가한 다음, 혼합물을 수산화나트륨 수용액으로 염기화시키고 에테르로 추출한다. 추출물을 냉각시키고, 여과시킨 다음 에테르성 옥살산을 가하여 고무를 수득하고, 에테르로 분쇄시킨다. 잔류물을 수산화칼륨 수용액으로 염기화시켜 잔류물을 수득하고, 고성능 액체 크로마토그래피하여 정제시킨 다음 생성물의 일부(1.6g)를 질소 존재하에 19시간 동안 빙초산(35ml) 및 48% 브롬화수소산(35m)과 함께 가열한다. 혼합물을 냉각시킨 다음, 얼음과 10% 탄산칼륨 수용액의 혼합물에 가한다. 침강된 불용성 물질을 6N 염산, 아세트산 및 메탄올의 혼합물 중의 목탄으로 탈색시킨다. 용액으로부터 잔류물을 수득하여 프로판-2-올로 공비 증류에 의해 건조시킨다.A solution of 1- (4-chlorophenyl) cyclobutane carbonyl chloride (30.7 g) in ether (300 ml) was stirred with 4-methoxyphenethylamine (20.2 g) and triethylamine (20 ml) in ether (200 ml) To the prepared solution. After 1 hour water (200 ml) is added and the ether layer is decanted off. The aqueous layer is extracted with dichloromethane. The residue (46 g) is obtained from the combined organic extracts and mixed with polyphosphoric acid ester (110 ml) and heated for 65 hours in a steam bath. The reaction mixture is added to a mixture of ice and concentrated aqueous ammonia solution and extracted with ether and ethyl acedate. The residue is obtained from the combined organic extracts, which are dissolved in ethanol (180 ml). Add sodium borohydride (15.6 g total) in small portions. The mixture is heated at 90-95 ° C. for 1 hour. Water and diluted hydrochloric acid are added, then the mixture is basified with aqueous sodium hydroxide solution and extracted with ether. The extract is cooled, filtered and etheric oxalic acid is added to give a rubber which is triturated with ether. The residue was basified with aqueous potassium hydroxide solution to give a residue, which was purified by high performance liquid chromatography and then a portion of the product (1.6 g) was glacial acetic acid (35 ml) and 48% hydrobromic acid (35 m) for 19 hours in the presence of nitrogen. Heated together. The mixture is cooled and then added to a mixture of ice and 10% aqueous potassium carbonate solution. The precipitated insoluble material is decolorized with charcoal in a mixture of 6N hydrochloric acid, acetic acid and methanol. The residue is obtained from the solution and dried by azeotropic distillation with propan-2-ol.

잔류물(1g), 포름산나트륨(0.2g), 37 내지 40% 포름알데히드 수용액(10ml)및 포름산(10ml)의 혼합물을 90 내지 95℃에서 20분 동안 가열한다. 혼합물을 16시간 동안 정치시킨 다음 얼음과 암모니아 수용액의 혼합물에 부은 다음 에테르로 추출한다. 추출물로부터 잔류물을 수득하고 섬광 크로마토그래피로 정제시켜 융점이 192 내지 194℃(분해)인 1-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]-7-하이드록시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 1.35 옥살레이트로 전환시킨다.The mixture of residue (1 g), sodium formate (0.2 g), 37-40% aqueous formaldehyde solution (10 ml) and formic acid (10 ml) is heated at 90-95 ° C. for 20 minutes. The mixture is left for 16 hours and then poured into a mixture of ice and aqueous ammonia solution and extracted with ether. The residue was obtained from the extract and purified by flash chromatography to obtain 1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -7-hydroxy-2-methyl-1,2 having a melting point of 192 to 194 ° C (decomposition). , 3,4-tetrahydroisoquinoline is converted to 1.35 oxalate.

[실시예 52]Example 52

에테르(100ml)중의 1-페닐사이클로부탄카보닐 클로라이드(20g)를 3-클로로-4-메톡시펜에틸아민(19.1g), 트리에틸아민(14ml) 및 에테르(100ml)의 교반된 혼합물에 가한 다음, 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 물을 가한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물로부터 고체(융점 62 내지 64℃)를 수득하고, 고체 시료(14.6g)를 폴리인산 에스테르(89ml)와 함께 90℃에서 48시간 동안 가열한다. 혼합물을 얼음/물속에 붓고, 암모니아 수용액으로 염기화시킨 다음 에테르로 추출한다. 추출물의 일부(총량의 90%)를 수소화붕소나트륨(6g)과 에탄올(400ml)의 혼합물에 가한다. 에테르를 방출시킨 후에 혼합물을 환류하에 90분 동안 가열한 다음, 용매를 증발시켜 제거하여 잔류물을 수득하여 물에 가한다. 생성된 혼합물을 에테르로 추출한다. 에테르 추출물을 1M 아인산나트륨 수용액[인산 (20.5g), 중탄산나트륨(21.0g) 및 물(250ml)로부터 제조], 37 내지 40% 포름알데히드 수용액(150ml) 및 메탄올(400ml)의 혼합물에 가한다. 혼합물을 환류하에 17시간 동안 가열하여 에테르를 증발시킨다. 이어서 메탄올을 증발시켜 제거하고 잔류물을 암모니아 수용액으로 염기화시킨 다음 에테르로 추출한다. 추출물로부터 오일을 수득하고 이를 섬광·크로마토그래피에 이어 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물(4.1g)을 수득하고, 환류하에 5시간 동안 빙초산(45ml) 및 48%브롬화수소산(45ml)과 함께 가열한다. 냉각된 반응 혼합물을 에테르와 50%탄산칼륨 수용액에 분배한다. 처리물로부터 에테르에 용해된 유리를 수득하고, 에테르성 옥살산으로 추출하여 6-클로로-7-하이드록시-2-메틸-1-(1-페닐사이클로부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 옥살레이트(융점 220 내지 223℃)를 수득한다.1-phenylcyclobutanecarbonyl chloride (20 g) in ether (100 ml) was added to a stirred mixture of 3-chloro-4-methoxyphenethylamine (19.1 g), triethylamine (14 ml) and ether (100 ml). The resulting mixture is then stirred for 1 hour. After addition of water, the mixture is extracted with ethyl acetate. A solid (melting point 62-64 ° C.) is obtained from the extract and the solid sample (14.6 g) is heated with polyphosphoric acid ester (89 ml) at 90 ° C. for 48 hours. The mixture is poured into ice / water, basified with aqueous ammonia solution and then extracted with ether. A portion of the extract (90% of total amount) is added to a mixture of sodium borohydride (6 g) and ethanol (400 ml). After releasing the ether the mixture is heated at reflux for 90 minutes and then the solvent is evaporated to remove to give a residue which is added to water. The resulting mixture is extracted with ether. The ether extract is added to a mixture of 1M aqueous sodium phosphite solution (prepared from phosphoric acid (20.5 g), sodium bicarbonate (21.0 g) and water (250 ml)), 37-40% aqueous formaldehyde solution (150 ml) and methanol (400 ml). The mixture is heated at reflux for 17 h to evaporate the ether. The methanol is then evaporated off and the residue is basified with aqueous ammonia solution and then extracted with ether. Obtain oil from the extract, which was purified by flash chromatography and followed by high performance liquid chromatography to give compound (4.1 g), and heated with glacial acetic acid (45 ml) and 48% hydrobromic acid (45 ml) under reflux for 5 hours. do. The cooled reaction mixture is partitioned between ether and 50% aqueous potassium carbonate solution. From the treated product, a glass dissolved in ether was obtained, and extracted with etheric oxalic acid to give 6-chloro-7-hydroxy-2-methyl-1- (1-phenylcyclobutyl) -1,2,3,4-tetra Hydroisoquinoline oxalate (melting point 220-223 ° C.) is obtained.

[실시예 53]Example 53

에테르(50ml) 중의 1-(4-클로로페닐)사이클로부탄 카보닐 클로라이드(20g)의 용액을 3-클로로-4-메톡시펜에틸아민(16.2g), 트리에틸아민(13ml) 및 에테르(100ml)의 교반된 혼합물에 가한다. 1시간 후에, 물(50ml)을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층으로부터 잔류물을 수득하고, 이를 공업용 메틸화 주정로부터 2회 재결정화시킨다. 생성물의 일부(12.6g)를 폴리인산 에스테르(70ml)로 가온한다. 생성된 용액을 90℃에서 48시간 동안 가열한 다음 냉각시키고 얼음, 농축 암모니아 용액 및 에테르의 혼합물에 가한다. 에테르 층을 세척하고, 건조시킨 다음, 에탄올(200ml)중의 수소화붕소나트륨(5g)에 가한 다음, 혼합물을 환류하에 90분 동안 가열한다. 에테르를 이 시간 동안 증발시킨 다음 에탄올을 제거한다. 물(200ml)을 가한 다음, 생성된 혼합물을 에테르로 추출한다. 추출물을 1M 아인산나트륨 수용액[인산(16.4g), 중탄산나트륨(16.8g) 및 물(200ml)로부터 제조한다], 37 내지 40% 포름알데히드 수용액(130ml) 및 메탄올(300ml)의 혼합물에 가한다. 에테르를 증발시켜 제거한 다음, 메탄올(250ml)을 가한다. 이어서 혼합물을 환류하에 16시간 동안 가열한 다음, 메탄올을 증발시켜 제거한다. 잔류물을 암모니아 수용액으로 염기화시키고 에테르로 추출한다. 용매를 추출물로부터 제거하고 잔류물을 공업용 메틸화 주정에 이어 프로판-2-올로 공비 증류시켜 건조시킨다. 건조된 잔류물을 프로판-2-올로부터 결정화시켜 고체를 수득하고, 이를 고성능 액체 크로마토그래피로 추가로 정제한다. 이러한 정제한 생성물 시료(1g)를 질소존재하 110 내지 115℃에서 빙초산(10ml) 및 48% 브롬화수소산(10ml)과 함께 6시간 동안 가열한다. 이어서 반응 혼합물을 냉각시킨 다음, 에테르와 50% 탄산칼륨 수용액에 분배시킨다. 에테르 층으로부터 6-클로로-1-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]-7-하이드록시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(융점 168 내지 171℃)을 수득한다.A solution of 1- (4-chlorophenyl) cyclobutane carbonyl chloride (20 g) in ether (50 ml) was added to 3-chloro-4-methoxyphenethylamine (16.2 g), triethylamine (13 ml) and ether (100 ml). Is added to the stirred mixture). After 1 h, water (50 ml) is added and the mixture is extracted with ethyl acetate. The residue is obtained from the organic layer, which is recrystallised twice from an industrial methylated spirit. A portion of the product (12.6 g) is warmed with polyphosphoric acid ester (70 ml). The resulting solution is heated at 90 ° C. for 48 hours, then cooled and added to a mixture of ice, concentrated ammonia solution and ether. The ether layer is washed, dried and added to sodium borohydride (5 g) in ethanol (200 ml) and then the mixture is heated at reflux for 90 minutes. The ether is evaporated during this time followed by the removal of ethanol. Water (200 ml) is added and the resulting mixture is extracted with ether. The extract is added to a mixture of 1 M aqueous sodium phosphite solution (prepared from phosphoric acid (16.4 g), sodium bicarbonate (16.8 g) and water (200 ml)), 37-40% aqueous formaldehyde solution (130 ml) and methanol (300 ml). The ether is evaporated off and then methanol (250 ml) is added. The mixture is then heated to reflux for 16 h and then the methanol is evaporated off. The residue is basified with aqueous ammonia solution and extracted with ether. The solvent is removed from the extract and the residue is dried by azeotropic distillation with industrial methylated spirit followed by propan-2-ol. The dried residue is crystallized from propan-2-ol to give a solid, which is further purified by high performance liquid chromatography. This purified product sample (1 g) is heated with glacial acetic acid (10 ml) and 48% hydrobromic acid (10 ml) at 110-115 ° C. in the presence of nitrogen for 6 hours. The reaction mixture is then cooled and then partitioned between ether and 50% aqueous potassium carbonate solution. 6-chloro-1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -7-hydroxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (melting point 168-171 ° C.) from ether layer To obtain.

[실시예 54]Example 54

디클로로메탄(20ml)중의 1 - (4- 메톡시페닐)사이클로부탄 카보닐 클로라이드(5.83g, 실시예 CL28에 지술된 바와 같이 제조한다)를 디클로로메탄(100ml)중의 3,4-디벤질옥시펜에틸아민 하이드로클로라이드(9.61g)의 용액에 가한다. 트리에틸아민(20ml)을 가한다. 16시간 후에, 혼합물을 묽은 염산으로 산성화시킨다. 유기층으로부터 잔류물을 수득하고, 이를 환류하에 옥시염화인(20ml) 및 아세토니트릴(200ml)과 함께 3시간 동안 가열한다. 용매를 제거하여 잔류물을 수득하고, 에틸아세테이트로 온침시킨다. 냉각시키면 고체 디클로로포스페이트 염이 침전된다. 이러한 염의 시료(11.6g)를 공업용 메틸화 주정(250ml)중의 수소화붕소나트륨(9.5g)의 교반된 혼합물에 조금씩 가한다. 반응 혼합물을 90 내지 95℃에서 3시간 동안 가열한다. 수소화붕소나트륨(3g)과 공업용 메틸화 주정(150ml)의 혼합물을 가한 다음, 생성된 혼합물을 2시간 동안 완만하게 비등시킨다. 반응 혼합물의 체적을 감소시키고, 물을 가한 다음, 생성된 혼합물을 에테르로 추출한다. 에테르 추출물로부터 잔류물을 수득하고, 이를 메탄올(190ml)과 37 내지 40% 포름알데히드 수용액(65ml)의 혼합물에 용해시킨다. 생성된 용액을 1M 아인산나트륨 수용액[인산(9.9g), 중탄산나트륨(10.1g) 및 물(120ml)로부터 제조한다]과 혼합한 다음, 메탄올(300ml)을 가한다. 혼합물을 가온하고, 16시간 동안 정치시킨다. 상청액을 암모니아 수용액으로 염기화시킨 다음, 에테르로 추출한다. 추출물로부터 고무를 수득하고, 이를 메탄올(100ml)과 포름산(20ml)의 혼합물에 용해시킨 다음 질소 존재하에 목탄상 5% 팔라듐(4g, Type 38H ex. Johnson Matthey)과 함께 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 여과하고 농축 염산(1.2ml)을 여백에 가한다. 용매를 증발시켜 제거하고, 잔류물을 프로판-2-올, 프로판-2-올과 톨루엔의 혼합물에 이어 -프로판-2-올로 공비 증류시켜 건조시켜 고체를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트로 분쇄시키고, 여과시켜 수거한 다음, 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공건조시켜 융점이 85 내지 90℃인 6,7-디하이드록시-1-[1-(4-메톡시페닐)사이클로부틸-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드를 수득한다.1- (4-Methoxyphenyl) cyclobutane carbonyl chloride (5.83 g, prepared as described in Example CL28) in dichloromethane (20 ml) was prepared as 3,4-dibenzyloxyphene in dichloromethane (100 ml). To a solution of ethylamine hydrochloride (9.61 g) is added. Triethylamine (20 ml) is added. After 16 hours, the mixture is acidified with dilute hydrochloric acid. The residue is obtained from the organic layer which is heated under reflux with phosphorus oxychloride (20 ml) and acetonitrile (200 ml) for 3 hours. The solvent is removed to give a residue, which is incubated with ethyl acetate. Cooling precipitates a solid dichlorophosphate salt. A sample of this salt (11.6 g) is added in portions to a stirred mixture of sodium borohydride (9.5 g) in industrial methylated spirit (250 ml). The reaction mixture is heated at 90-95 ° C. for 3 hours. A mixture of sodium borohydride (3 g) and industrial methylated spirit (150 ml) is added and then the resulting mixture is boiled gently for 2 hours. The volume of the reaction mixture is reduced, water is added, and the resulting mixture is extracted with ether. The residue is obtained from an ether extract, which is dissolved in a mixture of methanol (190 ml) and 37-40% aqueous formaldehyde solution (65 ml). The resulting solution is mixed with 1M aqueous sodium phosphite solution (prepared from phosphoric acid (9.9 g), sodium bicarbonate (10.1 g) and water (120 ml)), and then methanol (300 ml) is added. Warm up the mixture and let stand for 16 hours. The supernatant is basified with an aqueous ammonia solution and then extracted with ether. Rubber is obtained from the extract, which is dissolved in a mixture of methanol (100 ml) and formic acid (20 ml) and stirred with 5% palladium on charcoal (4 g, Type 38H ex. Johnson Matthey) in the presence of nitrogen for 3 hours. The mixture is filtered and concentrated hydrochloric acid (1.2 ml) is added to the margin. The solvent was removed by evaporation and the residue was azeotropically distilled with a mixture of propan-2-ol, propan-2-ol and toluene followed by -propan-2-ol to give a solid, which was triturated with ethyl acetate, The mixture was collected by filtration, washed with ethyl acetate, and dried in vacuo to give 6,7-dihydroxy-1- [1- (4-methoxyphenyl) cyclobutyl-2-methyl-1 having a melting point of 85 to 90 ° C. Obtain 2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride.

[실시예 55]Example 55

수소화붕소나트륨(총 7g)을 환류하에 가열되는 공업용 메틸화 주정(300ml)중의 실시예 CT15(25g)의 생성물의 용액에 2.5시간 동안 일부씩 가한다. 물을 가한 다음, 혼합물을 에테르로 추출한다. 추출물로부터 메탄올(400ml) 및 37-40% 포름알데히드 수용액(213ml)의 혼합물과 혼합된 고체를 수득한다. 1M 인산나트륨 용액[인산(33.6g) 및 중 탄산나트륨(34.4g) 및 물(410ml)로부터 제조한다]을 가한 다음, 혼합물을 90 내지 95℃에서 4시간 동안 가열한다. 반응 혼합물의 체적을 감소시킨 다음, 혼합물을 암모니아 수용액으로 염기화시킨 다음, 에테르로 추출한다. 추출물로부터 메탄올(270ml) 중에 용해된 오일을 수득하며, 환류하에 질소 분위기에서 농축된 염산으로(270ml) 30분 동안 가열한다. 혼합물을 냉각시킨 다음, 얼음 및 에테르로 추출한 암모니아 수용액의 혼합물에 가한다. 추출물로부터 용출제로서 메탄올 및 디클로로메탄의 4:96 혼합물을 사용하여 실리카상에 섬광 크로마토그래피시켜 정제한 잔류물을 수득한다. 목적한 생성물을 함유하는 분획을 에테르성 옥살산 용액으로 처리하여 고무를 수득하여 메탄올 및 에틸 아세테이트의 혼합물로부터 결정화시켜 7-하이드록시-6-메톡시-2-메틸-1-(1-페닐사이클로부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 1.4 옥살레이트(융점 132-133℃)를 수득한다.Sodium borohydride (7 g total) is added in portions over 2.5 hours to a solution of the product of Example CT15 (25 g) in industrial methylated spirit (300 ml) heated under reflux. Water is added, then the mixture is extracted with ether. From the extract is obtained a solid mixed with a mixture of methanol (400 ml) and 37-40% aqueous formaldehyde solution (213 ml). 1M sodium phosphate solution (prepared from phosphoric acid (33.6 g) and sodium bicarbonate (34.4 g) and water (410 ml)) is added, and then the mixture is heated at 90-95 ° C. for 4 hours. After reducing the volume of the reaction mixture, the mixture is basified with aqueous ammonia solution and then extracted with ether. An oil dissolved in methanol (270 ml) is obtained from the extract and heated for 30 minutes with concentrated hydrochloric acid (270 ml) in a nitrogen atmosphere under reflux. The mixture is cooled and then added to a mixture of an aqueous ammonia solution extracted with ice and ether. From the extract, a flash chromatography on silica using a 4:96 mixture of methanol and dichloromethane as eluent gave a purified residue. The fractions containing the desired product were treated with ethereal oxalic acid solution to give a rubber which was crystallized from a mixture of methanol and ethyl acetate to give 7-hydroxy-6-methoxy-2-methyl-1- (1-phenylcyclobutyl ) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline 1.4 oxalate (melting point 132-133 ° C.) is obtained.

[실시예 56]Example 56

2′-브로모-4′,5′-디메톡시페닐-아세토니트릴(136.8g) 및 디 메틸설폭사이드(300ml) 중의 1,3-디브로모프로판(58.7ml)의 용액을 질소 존재하에 24 내지 25℃에서 분말 수산화칼륨 반수화물(150g) 및 디메틸설폭사이드(700ml) 중의 18-크라운-6(2g)의 교반된 혼합물에 2시간 동안 적가한다. 추가로 2시간 동안 계속 교반시킨 다음, 물 및 얼음의 혼합물을 가한다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물로부터 에테르로부터 결정화시킨 잔류물을 수득한다. 이러한 결정화된 물질의 시료(67.2g)를 환류하에 프로판올(600ml) 중의 수산화칼륨 반수화물의 용액(32.5g)으로 7일 동안 가열한다. 용매를 제거한 다음 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 에틸 아세테이트 층으로부터 환류하에 수산화칼륨(30g) 및 물(300ml)로 3일 동안 가열시킨 1-(2-브로모-4,5-디메톡시페닐)사이클로 부탄 카복스아미드를 수득한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 세척한 다음, 수성층을 산성화시키고 에테르로 추출한다. 생성된 산을 에틸 아세테이트(80ml)중에 용해시킨 다음, 용액을 에틸 아세테이트(320ml) 중의 4-벤질옥시-3-메톡시펜에틸아민(10.8g)의 용액과 혼합한다. 침전된 염을 질소 존재하에 195℃에서 2시간 동안 가열하고 205℃에서 30분 동안 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시킨 다음, 생성된 유리를 환류하에 옥시염화인(22ml) 및 아세토니트릴(200ml)로 4시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 얼음 및 암모니아 수용액의 혼합물에 가한다. 혼합물을 에테르로 추출한다. 에테르 추출물로부터 잔류물을 수득하고, 잔류물의 시료(5.9g)를 에테르로 온침시킨다. 에테르성 옥살산 용액을 가하여 수산화칼륨의 메탄올성 용액으로 염기화시킨 고체를 수득하여 물 및 에테르 사이에 분배시킨다. 에테르 층으로부터 섬광 크로마토그래피시켜 정제한 잔류물을 수득하여, 질소 존재하에 0℃에서 수소화붕소나트륨(총 0.8g)을 일부씩 가하면서 빙초산(20ml) 및 메탄올(10ml)로 교반시킨 고무를 수득한다. 이어서 혼합물을 20 내지 25℃에서 16시간 동안 교반시키고, 수산화칼륨 수용액에 가한 다음, 에테르로 추출한다. 추출물로부터 메탄올(300ml), 37 내지 40% 포름알타히드 수용액(26ml) 및 1M 아인산나트륨 수용액[인산(4.05g), 중탄산나트륨(4.1g) 및 물(50ml)로부터 제조]과 혼합시킨 잔류물(3.1g)을 수득하고, 혼합물을 3일 동안 정치시킨다. 용매를 진공하에 50℃ 이하에서 증발시켜 제거한 다음, 잔류물을 얼음 및 암모니아 수용액의 혼합물에 가하고 에테르로 추출한다. 추출물로부터 에탄올(35ml)에 용해시킨 잔류물을 수득하고 질소 존재하에 농축된 염산(35ml)으로 처리한다. 혼합물을 30분 동안 끓이고, 냉각시켜, 얼음 및 암모니아 수용액의 혼합물에 가하고 에틸 아세테이트로 추출한다.A solution of 1,3-dibromopropane (58.7 ml) in 2'-bromo-4 ', 5'-dimethoxyphenyl-acetonitrile (136.8 g) and dimethylsulfoxide (300 ml) was added in the presence of nitrogen. To a stirred mixture of 18-crown-6 (2 g) in powdered potassium hydroxide hemihydrate (150 g) and dimethylsulfoxide (700 ml) is added dropwise at -25 ° C. Stirring is continued for an additional 2 hours, then a mixture of water and ice is added. The resulting mixture is extracted with dichloromethane. From the extract, a residue crystallized from ether is obtained. A sample of this crystallized material (67.2 g) is heated under reflux with a solution of potassium hydroxide hemihydrate (32.5 g) in propanol (600 ml) for 7 days. The solvent is removed and the residue is partitioned between water and ethyl acetate. From the ethyl acetate layer is obtained 1- (2-bromo-4,5-dimethoxyphenyl) cyclobutane carboxamide heated with reflux of potassium hydroxide (30 g) and water (300 ml) for 3 days. The mixture is washed with ethyl acetate, then the aqueous layer is acidified and extracted with ether. The resulting acid is dissolved in ethyl acetate (80 ml), then the solution is mixed with a solution of 4-benzyloxy-3-methoxyphenethylamine (10.8 g) in ethyl acetate (320 ml). The precipitated salt is heated at 195 ° C. for 2 hours in the presence of nitrogen and at 205 ° C. for 30 minutes. After cooling the reaction mixture, the resulting glass is heated under reflux with phosphorus oxychloride (22 ml) and acetonitrile (200 ml) for 4 hours. The reaction mixture is added to a mixture of ice and aqueous ammonia solution. The mixture is extracted with ether. A residue is obtained from the ether extract, and a sample of the residue (5.9 g) is incubated with ether. An etheric oxalic acid solution is added to give a solid basified with a methanolic solution of potassium hydroxide and partitioned between water and ether. Flash chromatography from the ether layer gave a purified residue, which gave a rubber which was stirred with glacial acetic acid (20 ml) and methanol (10 ml) with a partial addition of sodium borohydride (0.8 g total) at 0 ° C. in the presence of nitrogen. . The mixture is then stirred at 20-25 ° C. for 16 hours, added to aqueous potassium hydroxide solution and then extracted with ether. Residue mixed with methanol (300 ml), 37-40% aqueous formaldehyde solution (26 ml) and 1 M aqueous sodium phosphite solution (prepared from phosphoric acid (4.05 g), sodium bicarbonate (4.1 g) and water (50 ml)) from the extract ( 3.1 g) is obtained and the mixture is allowed to stand for 3 days. The solvent is removed by evaporation under 50 ° C. under vacuum, then the residue is added to a mixture of ice and aqueous ammonia solution and extracted with ether. From the extract was obtained a residue dissolved in ethanol (35 ml) and treated with concentrated hydrochloric acid (35 ml) in the presence of nitrogen. The mixture is boiled for 30 minutes, cooled, added to a mixture of ice and aqueous ammonia solution and extracted with ethyl acetate.

추출물을 섬광 크로마토그래피로 정제시켜 잔류물을 수득하여 융점이 154 내지 157℃인 1-[1-(2-브로모-4,5-디메톡시페닐)사이클로부틸]-7-하이드록시-6-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 수득한다.The extract was purified by flash chromatography to give a residue, which was 1- [1- (2-bromo-4,5-dimethoxyphenyl) cyclobutyl] -7-hydroxy-6- having a melting point of 154 to 157 ° C. Obtain methoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline.

[실시예 57]Example 57

실시예 41의 생성물(4g)을 80℃에서 물에 용해시킨다. 용액을 암모니아 수용액으로 염기화시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물로부터 아세트산(40ml) 중에 용해시킨 잔류물을 수득한다. 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 아세트산 무수물(20ml) 및 70% 니트르산(1.4ml), 아세트산(30ml) 및 아세트산 무수물(20ml)의 혼합물을 가한다. 혼합물을 5℃에서 40분 동안 유지시킨 다음, 수성 중탄산나트륨에 가하고 에틸 아세테이트로 추출하기 전에 16시간 동안 정치시킨다. 추출물로부터 잔류들을 수득하여 섬광 크로마토그래피로 정제시켜 에틸 아세테이트중에 용해된 고체를 수득한다. 에테르성 옥살산 용액을 가하여 고체를 수득하여 뜨거운 에틸 아세테이트로 분쇄시켜 융점이 172 내지 173℃(분해)인 7-하이드록시-2-메틸-6-니트로-1-(1-페닐사이클로부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로 이소퀴놀린 옥살레이트를 수득한다.The product of Example 41 (4 g) is dissolved in water at 80 ° C. The solution is basified with aqueous ammonia solution and then extracted with ethyl acetate. From the extract is obtained a residue dissolved in acetic acid (40 ml). The solution is cooled to 0 ° C. and then a mixture of acetic anhydride (20 ml) and 70% nitric acid (1.4 ml), acetic acid (30 ml) and acetic anhydride (20 ml) is added. The mixture is kept at 5 ° C. for 40 minutes, then added to aqueous sodium bicarbonate and left for 16 hours before extraction with ethyl acetate. Residues are obtained from the extract and purified by flash chromatography to yield a solid dissolved in ethyl acetate. Etheric oxalic acid solution was added to obtain a solid, which was triturated with hot ethyl acetate to give 7-hydroxy-2-methyl-6-nitro-1- (1-phenylcyclobutyl) -1 having a melting point of 172 to 173 ° C (decomposition). Obtain 2,3,4-tetrahydro isoquinoline oxalate.

[실시예 58]Example 58

염화수소산나트륨 용액(11ml-8% 이용가능한 염소)을 0℃에서 이의 유리 염기(2g), 빙초산(25ml), 물(20ml) 및 농축된 염산(20ml)의 형태로 실시예 41의 생성물의 혼합물에 가한다. 빙초산(25ml) 및 농축된 염산(20ml)을 가한 다음, 상기 염화수소산나트륨 용액의 양(8ml)을 추가한다. 혼합을 20분 동안 교반시킨 다음 과량의 고체 나트륨 메타비설파이트를 가한다. 혼합물을 수산화나트륨 수용액으로 염기화시킨 다음, 에테르로 추출한다. 추출물로부터 에테르 중에 용해시킨 잔류물을 수득한다. 에테르성 옥살산 용액을 가하여 융점이 120℃(분해)인 6,8-디클로로-7-하이드록시-2-메틸-1-(1-페닐사이클로부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 1.5옥살레이트를 수득한다.A solution of the product of Example 41 in the form of its free base (2 g), glacial acetic acid (25 ml), water (20 ml) and concentrated hydrochloric acid (20 ml) at 0 ° C. Add to Glacial acetic acid (25 ml) and concentrated hydrochloric acid (20 ml) are added, followed by the addition of the amount of sodium hydrogen chloride solution (8 ml). The mixture is stirred for 20 minutes and then excess solid sodium metabisulfite is added. The mixture is basified with aqueous sodium hydroxide solution and then extracted with ether. From the extract is obtained a residue dissolved in ether. An etheric oxalic acid solution was added to 6,8-dichloro-7-hydroxy-2-methyl-1- (1-phenylcyclobutyl) -1,2,3,4-tetrahydroiso with a melting point of 120 캜 (decomposition). Obtain quinoline 1.5 oxalate.

[실시예 59]Example 59

디클로로메탄(100ml)중의 1-페닐사이클로부탄카보닐 클로라이드의 용액(19.45g)을 10 내지 13℃에서 3-클로로-4-메톡시-펜에틸아민(18.55g) 및 디클로로메탄(300ml)중의 트리에틸아민(30m4)의 용액에 20분에 걸쳐 가한다. 혼합물을 20내지 25℃에서 3시간 동안 교반시킨 다음 3일 동안 정치시킨다. 물을 가한 다음, 유기층을 분리시키고 2N 염산으로 세척한 다음, 1N 수산화나트륨 수용액으로 세척한다. 유기층으로부터 환류하에 크실렌(390ml) 및 옥시염화인(76.8ml)으로 10시간 동안 가열한 고무(32.89g)를 수득한다. 반응 혼합물을 수산화칼륨 수용액 및 얼음의 교반된 혼합물에 일부씩 가한다. 온도는 85℃ 이하로 유지시킨다. 80℃ 부근에서 톨루엔을 가하여 침착된 오일을 용해시킨다. 유기층을 분리시킨 다음, 프로판-2-올로부터 결정화시킨 오일을 수득한다. 결정화된 고체(10g)를 에탄올(200ml)중에 용해시킨 다음 수산화붕소나트륨(2g)을 가온하면서 가한다. 40분 후에, 용매를 제거시키고 잔류물을 물로 처리한 다음, 에테르로 추출하여 환류하에 수소화붕소나트륨(총 8g) 및 프로판-2-올(100ml)로 총 7시간 동안 가열시킨 잔류물을 수득한다. 혼합물을 냉각시킨 다음, 물, 묽은 염산 및 수산화나트륨 수용액을 가한다.A solution of 1-phenylcyclobutanecarbonyl chloride (19.45 g) in dichloromethane (100 ml) was added at 10-13 ° C. in trichloro-4-methoxy-phenethylamine (18.55 g) and dichloromethane (300 ml). To a solution of ethylamine (30m4) is added over 20 minutes. The mixture is stirred at 20-25 ° C. for 3 hours and then left to stand for 3 days. After adding water, the organic layer was separated, washed with 2N hydrochloric acid, and then with 1N aqueous sodium hydroxide solution. From the organic layer, rubber (32.89 g) was heated for 10 hours with xylene (390 ml) and phosphorus oxychloride (76.8 ml) under reflux. The reaction mixture is added in portions to a stirred mixture of aqueous potassium hydroxide solution and ice. The temperature is kept below 85 ° C. Toluene is added near 80 ° C. to dissolve the deposited oil. The organic layer is separated and then oil is crystallized from propan-2-ol. The crystallized solid (10 g) is dissolved in ethanol (200 ml) and then added while warming sodium borohydride (2 g). After 40 minutes, the solvent is removed and the residue is treated with water and then extracted with ether to give a residue which is heated under reflux with sodium borohydride (8 g total) and propan-2-ol (100 ml) for a total of 7 hours. . After cooling the mixture, water, diluted hydrochloric acid and aqueous sodium hydroxide solution are added.

혼합물을 에테르로 추출시킨다. 에테르 추출물로부터 6-클로로-7-메톡시-1-(1-페닐사이클로부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 수득하고, 이의 일부(8.78g)를 메탄(100ml)중에 용해시킨 다음, 메탄올(50ml)중의 디벤조일-L-타르타르산(10.08g) 용액으로 처리한다. 용매를 40℃/40mmHg에서 70ml를 남기고 제거한다. 에테르를 침전물이 약간 보일 때까지 가한 다음 혼합물을 가온시켜 투명한 용액을 수득한다. 침전된 고체를 냉각시 여과에 의해 분리시킨다. 여액을 수산화나트륨 수용액으로 염기화시킨 다음 에테르로 추출한다. 추출물로부터 디벤조일-D-타르타르산(7.12g)으로 메탄올중에 처리시켜 오일을 수득하고 고체는 에테르를 가하여 침전시킨다. 후자의 고체 시료(2.9g)와 메탄올(50ml) 중의 중탄산나트륨(0.35g)을 교반시킨 다음, 1M 아인산나트륨 용액[인산(2.55g), 중탄산나트륨(2.61g) 및 물(31ml)로부터 제조] 및 37 내지 40% 포름알데히드 수용액(16ml)을 가한다. 메탄올(50ml)을 가한 다음, 혼합물을 16시간 동안 정치시키고, 암모니아 수용액으로 염기화시키고 에테르로 추출한다. 추출물로부터 빙초산(20ml)중에 용해시킨 잔류물을 수득한 다음, 48% 브롬화수소산(20ml)을 질소 존재하에 가한다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열시킨 다음, 환류하에 6.5시간 동안 가열시키고, 냉각시키며 얼음 및 암모니아 수용액의 혼합물에 가한 다음 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물로 부터 잔류물을 수득하여 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜 -139.8°의 비광학회전(αD)을 갖는 (-)-6-클로로-7-하이드록시-2-메틸-1-(1-페닐사이클로부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(융점 73 내지 75℃)을 수득한다.The mixture is extracted with ether. From the ether extract, 6-chloro-7-methoxy-1- (1-phenylcyclobutyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline was obtained, a portion of which (8.78 g) was added to methane (100 ml). It is dissolved and then treated with a solution of dibenzoyl-L-tartaric acid (10.08 g) in methanol (50 ml). The solvent is removed leaving 70 ml at 40 ° C./40 mm Hg. Ether is added until the precipitate is slightly visible and then the mixture is warmed to give a clear solution. The precipitated solid is separated by filtration upon cooling. The filtrate is basified with aqueous sodium hydroxide solution and then extracted with ether. Treatment with dibenzoyl-D-tartaric acid (7.12 g) from the extract in methanol gives an oil and the solid is precipitated by addition of ether. The latter solid sample (2.9 g) and sodium bicarbonate (0.35 g) in methanol (50 ml) were stirred and then 1M sodium phosphite solution [prepared from phosphoric acid (2.55 g), sodium bicarbonate (2.61 g) and water (31 ml)]. And 37-40% aqueous formaldehyde solution (16 ml) is added. Methanol (50 ml) is added, then the mixture is left for 16 h, basified with aqueous ammonia and extracted with ether. From the extract to obtain a residue dissolved in glacial acetic acid (20 ml), 48% hydrobromic acid (20 ml) is added in the presence of nitrogen. The mixture is heated at 100 ° C. for 16 hours, then heated to reflux for 6.5 hours, cooled and added to a mixture of ice and aqueous ammonia solution and then extracted with ethyl acetate. The residue was obtained from the extract and purified by flash chromatography to give (-)-6-chloro-7-hydroxy-2-methyl-1- (1- with a non-optical rotation (α D ) of -139.8 °. Phenylcyclobutyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (melting point 73-75 ° C.) is obtained.

[실시예 60]Example 60

1-[1-(2-브로모페닐)사이클로부틸]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이르로퀴놀린(15.7g, 실시예 RB1에 기술되어 있는 것과 유사한 방법으로 제조)을 에테르(1100ml)에 용액시킨 다음, 에테르(98ml) 중의 0.4M 디벤조일-L-타르타르산의 용액으로 처리한다. 침전된 고체를 여과시켜 수거한 다음, 진공하에서 건조시킨다. 이러한 고체의 일부(10.5g)를 비등 메탄올(350ml)중에 용해시킨다. 용액을 2일 동안 정치시킨 다음, (-1)-1-[1-(2-브로모페닐)사이클로부틸]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 디벤조일-L-타르트레이트를 여과하여 수거한 다음 메탄올로 재결정화시킨다. 또한, 이러한 염의 시료는 용매를 증발시켜 제거하여 침전된 고체의 모액으로부터 수득하고, 잔류물을 메탄올로 재결정화시킨다. 염(융점 174 내지 175℃(분해))은 -57.6° 내지 -61.9°의 비광학회전 αD를 갖는다.1- [1- (2-bromophenyl) cyclobutyl] -6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroquinoline (15.7 g, method analogous to that described in Example RB1) Is prepared in ether (1100 ml) and then treated with a solution of 0.4 M dibenzoyl-L-tartaric acid in ether (98 ml). The precipitated solid is collected by filtration and then dried under vacuum. A portion of this solid (10.5 g) is dissolved in boiling methanol (350 ml). The solution is allowed to stand for 2 days and then (-1) -1- [1- (2-bromophenyl) cyclobutyl] -6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline di Benzoyl-L-tartrate is collected by filtration and then recrystallized from methanol. Samples of these salts are also obtained from the mother liquor of the precipitated solids by evaporation of the solvent and the residue is recrystallized from methanol. The salt (melting point 174-175 ° C. (decomposition)) has a non-optical rotation α D of -57.6 ° to -61.9 °.

(-)-1-[1-(2-브로모페닐)사이클로부틸]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(1.85g)[디벤조일-(L)-타르트레이트 염(3.7g)으로부터 유리된다], 아세토니트릴(60ml), 37 내지 40% 포름알데히드 수용액(1.8ml) 및 수소화시아노붕소나트륨(0.46g)의 혼합물을 15분 동안 교반시킨 다음, 빙초산으로 중화시키고 추가로 45분 동안 교반시킨다. 혼합물을 증발시켜 농축시킨 다음, 희석한 수산화나트륨 수용액으로 pH 12가 되도록 염기화시킨다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물로부터 고무를 수득하여 용출제로서 에틸 아세테이트와 석유 에테르와의 1:2 혼합물을 사용하여 섬광 크로마토그래피를 통해 정제시켜 -33,6°의 특정 광학회전 αD를 갖는(-)-1-[1-(2-브로모페닐)사이클로부틸]-6,7-디메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 수득한다. 수율 1.6g.(-)-1- [1- (2-bromophenyl) cyclobutyl] -6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (1.85 g) [dibenzoyl- (L) Liberated from tartrate salt (3.7 g)], acetonitrile (60 ml), 37-40% aqueous formaldehyde solution (1.8 ml) and sodium cyanoborohydride (0.46 g) are stirred for 15 minutes, Neutralize with glacial acetic acid and stir for an additional 45 minutes. The mixture is concentrated by evaporation and then basified to pH 12 with diluted aqueous sodium hydroxide solution. The mixture was extracted with ethyl acetate and rubber was obtained from the extract to purify via flash chromatography using a 1: 2 mixture of ethyl acetate and petroleum ether as eluent to give a specific optical rotation α D of −33,6 °. Obtain (-)-1- [1- (2-bromophenyl) cyclobutyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline. Yield 1.6 g.

(-)-1-[1-(2-브로모페닐)사이클로부틸]-6,7-디메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(1.46g), 48% 수성 브롬화수소산(20ml) 및 빙초산(20ml)의 혼합물을 환류하에 5시간 동안 가열시킨다. 용매를 증발시켜 제거한 다음, 잔류물을 프로판-2-올로 공비 증류를 반복하여 건조시킨다. 잔류물을 프로판-2-올중에 용해시킨 다음, 물로 침전시킨다. 생성된 고체를 진공하에 45℃에서 건조시켜 +38.2°의 특정 광학회전 αD를 갖는 (+) -1-[1-(2-브로모페닐)사이클로부틸]-6,7-디하이드록시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로브로마이드[융점 207 내지 209℃(분해)]를 수득한다.(-)-1- [1- (2-bromophenyl) cyclobutyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (1.46 g), 48% A mixture of aqueous hydrobromic acid (20 ml) and glacial acetic acid (20 ml) is heated under reflux for 5 hours. The solvent is removed by evaporation, and then the residue is dried repeatedly by azeotropic distillation with propan-2-ol. The residue is dissolved in propan-2-ol and then precipitated with water. The resulting solid was dried under vacuum at 45 ° C. to give (+)-1- [1- (2-bromophenyl) cyclobutyl] -6,7-dihydroxy- with a specific optical rotation α D of + 38.2 °. 2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrobromide [melting point 207-209 ° C (decomposition)] is obtained.

[실시예 61]Example 61

디클로로메탄(100ml) 중의 1-(2-클로로페닐)사이클로프로판 카보닐 클로라이드(25g)의 용액을 2-(3-플로로-4-메톡시페닐)에틸아민 하이드로클로라이드(23.9g), 트리에틸아민(70ml) 및 디클로로메탄(400ml)의 격렬하게 교반된 혼합물에 적가한 다음, 혼합물을 1시간 동안 교반시킨다. 이어서, 과량의 6N 염산을 가한다. 생성된 용액을 물로 세척하고, 탄산칼륨 상에서 건조시킨 다음, 용매를 진공하에 제거시켜 용융물을 질소 존재하에 폴리인산 에스테르(365g)에 가한 N-[2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)에틸]-1-(2-클로로페닐)사이클로프로판 카복스아미드를 수득한다. 혼합물을 100℃에서 17시간 동안 가열시킨 다음, 물(600ml)에 가하고, 에테르(600ml)로 세척한다. 20% 암모니아 수용액을 수성 상에 가하여 pH 8 내지 9를 수득한다. 생성된 침전물을 여과시켜 수거하고, 물로 세척하고 공기 건조시킨 다음, 비등 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 융점이 172 내지 176℃인 1-[1-(2-클로로페닐)사이클로프로필]-6-플로로-7-메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀린을 수득한다.A solution of 1- (2-chlorophenyl) cyclopropane carbonyl chloride (25 g) in dichloromethane (100 ml) was added with 2- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) ethylamine hydrochloride (23.9 g), triethyl To the vigorously stirred mixture of amine (70 ml) and dichloromethane (400 ml) was added dropwise, and the mixture was stirred for 1 hour. Then excess 6N hydrochloric acid is added. The resulting solution was washed with water, dried over potassium carbonate, and the solvent was removed in vacuo to allow the melt to be added N- [2- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) to polyphosphate ester (365 g) in the presence of nitrogen. ) Ethyl] -1- (2-chlorophenyl) cyclopropane carboxamide is obtained. The mixture is heated at 100 ° C. for 17 h, then added to water (600 ml) and washed with ether (600 ml). 20% aqueous ammonia solution is added to the aqueous phase to obtain pH 8-9. The resulting precipitate was collected by filtration, washed with water and air dried and then recrystallized from boiling acetonitrile to give 1- [1- (2-chlorophenyl) cyclopropyl] -6-fluoro having a melting point of 172 to 176 ° C. -7-methoxy-3,4-dihydroisoquinoline is obtained.

수소화시아노붕소나트륨(10.7g)을 0℃에서 질소 존재하에 1-[1-(2-클로로페닐)사이클로프로필]-6-플루오로-7-메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀린(26.7g, 위에서 기술한 것과 유사한 방법으로 제조), 아세트산(185ml) 및 메탄올(95ml)의 혼합물에 가한다. 혼합물을 주위 온도에 도달되도록한 다음, 22시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 물에 부은 다음, 냉수(500ml) 중의 고체 수산화나트륨(150g)을 가한다. 생성물을 에테르로 추출시킨 다음, 용매를 진공하에 제거하여, 고무로서 1-[1-(2-클로로페닐)사이클로프로필]-6-플루오로-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 수득한다.Sodium cyanoborohydride (10.7 g) was added to 1- [1- (2-chlorophenyl) cyclopropyl] -6-fluoro-7-methoxy-3,4-dihydroisoquinoline (0. 26.7 g, prepared in a similar manner as described above), to a mixture of acetic acid (185 ml) and methanol (95 ml). The mixture is allowed to reach ambient temperature and then stirred for 22 hours. The mixture is poured into water and then solid sodium hydroxide (150 g) in cold water (500 ml) is added. The product was extracted with ether and then the solvent was removed in vacuo to give 1- [1- (2-chlorophenyl) cyclopropyl] -6-fluoro-7-methoxy-1,2,3,4- as a rubber Tetrahydroisoquinoline is obtained.

고무, 메탄올(2700ml), 1M 인산수소나트륨[690ml, 인산(56.6g) 및 탄산수소나트륨(57.9g)으로부터 제조] 및 37 내지 40% 포름알데히드 수용액(360ml)을 60℃로 온열시킨 다음, 대기 온도에서 64시간 동안 교반시킨다. 메탄올을 진공하에 제거시키고, 물(500ml) 중의 수산화칼륨 용액(50g)을 생성된 수성 현탁액에 가한 다음, 에틸 아세테이트(500ml)를 생성된 수성 현탁액에 가한다. 유기층을 탄산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거시켜 고무를 수득하여 아세토니트릴로부터 결정화시켜 1-[1-(2-클로로페닐)사이클로프로필]-6-플루오로-7-메톡시틸-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 수득한다. 수율 18.15g.Rubber, methanol (2700 ml), 1M sodium hydrogen phosphate [prepared from 690 ml, phosphoric acid (56.6 g) and sodium hydrogen carbonate (57.9 g)] and 37-40% aqueous formaldehyde solution (360 ml) were warmed to 60 ° C. and then air Stir at temperature for 64 hours. Methanol is removed under vacuum and potassium hydroxide solution (50 g) in water (500 ml) is added to the resulting aqueous suspension, followed by ethyl acetate (500 ml) to the resulting aqueous suspension. The organic layer is dried over sodium carbonate and the solvent is removed in vacuo to give a rubber which is crystallized from acetonitrile to give 1- [1- (2-chlorophenyl) cyclopropyl] -6-fluoro-7-methoxytyl-methyl- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline is obtained. Yield 18.15 g.

아세트산(150ml) 중의 1-[1-(2-클로로페닐)사이클로프로필]-6-플루오로-7-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(18.0g) 및 48% 수성 브롬화수소산(150ml)의 혼합물을 환류하에 아르곤하에 220분 동안 가열시킨다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 프로판-2-올로 공비 증류시켜 건조시킨 다음, 프로판-2-올로부터 결정화시켜 융점이 240℃(분해)인 1-[1-(2-클로로페닐)사이클로프로필]-6-플루오로-7-하이드록시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로브로마이드(18.56g)를 수득한다.1- [1- (2-chlorophenyl) cyclopropyl] -6-fluoro-7-methoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (18.0 g) in acetic acid (150 ml) And a mixture of 48% aqueous hydrobromic acid (150 ml) is heated under reflux for 220 minutes under argon. The solvent is removed in vacuo, the residue is azeotropically distilled with propane-2-ol, dried and then crystallized from propan-2-ol to 1- [1- (2-chlorophenyl) cyclo with a melting point of 240 ° C. (decomposition). Propyl] -6-fluoro-7-hydroxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrobromide (18.56 g) is obtained.

[실시예 62]Example 62

1 - [1 - (2-클로로페닐)사이클로프로필] - 6 - 플루오로 - 7 - 하이드록시 - 2 - 메틸 - 1,2,3,4 - 테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로브로마이드(18g, 실시예 61에 기술한 것과 유사한 방법으로 제조)를 암모니아 수용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 에틸 아세테이트를 진공하에 제거시킨 다음, 잔류물을 헥산 및 에탄올의 97:3 혼합물로 용출된 키랄셀(Chiralcel) OD 칼럼상에서 예비 키랄성 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 2 분획으로 분리시킨다. 분획 1을 프로판-2-올중에 용해시킨 다음 약간 과량의 48% 수성 브롬화수소산으로 처리한다. 생성된 고체를 여과시켜 수거하고, 건조시켜 +2.38°의 비광학회전 αD를 갖는 (+)-1-[1-(2-클로로페닐)사이클로프로필]-6-플루오로-7-하이드록시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로브로마이드를 수득한다. 수율은 7.88g이며, 융점은 250℃(분해)이다.1-[1-(2-Chlorophenyl) cyclopropyl] -6 -fluoro-7 -hydroxy-2-methyl- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrobromide (18 g, in Example 61) Prepared in a similar manner to that described) between the aqueous ammonia solution and ethyl acetate. The ethyl acetate is removed in vacuo, then the residue is separated into two fractions by preparative chiral high performance liquid chromatography on a Chiralcel OD column eluted with a 97: 3 mixture of hexanes and ethanol. Fraction 1 is dissolved in propan-2-ol and then treated with a slight excess of 48% aqueous hydrobromic acid. The resulting solid was collected by filtration and dried to give (+)-1- [1- (2-chlorophenyl) cyclopropyl] -6-fluoro-7-hydroxy with a non-optical rotation α D of + 2.38 °. 2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrobromide is obtained. The yield is 7.88 g and the melting point is 250 ° C. (decomposition).

[실시예 63]Example 63

에틸 아세테이트(30ml) 중의 1-[1-(2-클로로페닐)사이클로프로필]-6-플루오로-7-하이드록시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로브로마이드 (1g, 실시예 61에 기술한 것과 유사한 방법으로 제조)를 에틸 아세테이트(8ml) 중의 말레산 용액(0.24g)과 혼합시킨 다음, 혼합물을 가온시켜 용액을 형성시킨다. 용액을 냉각시켜 융점이 183 내지 184℃인 1-[1-(2-클로로페닐)사이클로프로필]-6-플루오로-7-하이드록시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 말레에이트를 수득한다. 수율 0.9g.1- [1- (2-chlorophenyl) cyclopropyl] -6-fluoro-7-hydroxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrobromide in ethyl acetate (30 ml) 1 g, prepared in a similar manner as described in Example 61), is mixed with a maleic acid solution (0.24 g) in ethyl acetate (8 ml), and then the mixture is warmed to form a solution. The solution was cooled to give 1- [1- (2-chlorophenyl) cyclopropyl] -6-fluoro-7-hydroxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro having a melting point of 183 to 184 ° C. Isoquinoline maleate is obtained. Yield 0.9 g.

[실시예 64]Example 64

1 - [1 - (2 - 클로로페닐)사이클로부틸] - 6 - 플루오로 - 7 - 하이드록시 - 2 - 메틸 - 1,2,3,4 - 테트라하이드로이소퀴놀린(8.0g, 실시예 24에 기술되어 있는 바와 같이 제조된 염으로부터 유리시킴)을 헥산 및 에탄올의 80:20 혼합물로 용출시킨 키랄셀 OD 칼럼상에 예비 키랄성 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 용해시킨다. 분획 1로부터 용매를 제거시켜 형성된 잔류물을 프로판-2-올중에 용해시킨 다음, 48% 수성 브롬화수소산으로 처리하여 융점이 242 내지 245℃(분해)인 +9.64°의 비광학회전 αD를 갖는 (+)-1-[1-(2-클로로페닐)사이클로부틸]-6-플루오로-7-하이드록시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로브로마이드를 수득한다. 수율 3.63g.1- [1- (2-Chlorophenyl) cyclobutyl] -6-fluoro-7-hydroxy-2-methyl-1, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (8.0 g, described in Example 24) Liberated from the salt prepared as shown) is dissolved by preparative chiral high performance liquid chromatography on a Chiralcel OD column eluted with a 80:20 mixture of hexane and ethanol. The residue formed by removing the solvent from fraction 1 was dissolved in propan-2-ol and then treated with 48% aqueous hydrobromic acid to have a non-optical rotation α D of + 9.64 ° having a melting point of 242 to 245 ° C. (decomposition). Obtain (+)-1- [1- (2-chlorophenyl) cyclobutyl] -6-fluoro-7-hydroxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrobromide . Yield 3.63 g.

[실시예 65]Example 65

6-클로로-7-메톡시-1-(1-페닐사이클로부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(1.38g, 실시예 59에 기술되어 있는 것과 유사한 방법으로 제조)을 아세톤(50ml)중에 용해시킨 다음, 무수 탄산칼륨(1.16g) 및 알릴 요오다이드(0.78g)으로 1시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 여과시킨 다음, 여액을 농축시키고, 물 및 에테르 사이에 분배시킨다. 에테르 층으로부터 디클로로메탄(30ml)중에 용해시킨 오일을 수득하고 -70℃로 냉각시킨다. 디클로로메탄(11ml) 중의 1M 삼브롬화붕소의 용액을 적가한 다음, 혼합물을 대기 온도로 가온한다. 2시간 후에, 혼합물을 -60℃로 냉각시키고 메탄올(30ml)을 조심스럽게 가한다. 용매를 제거시킨 다음, 잔류물을 메탄올중의 목탄으로 탈색시킨다. 용매를 제거시켜 잔류물을 수득하고, 이를 프로판-2-올 및 에테르의 혼합물로부터 재결정화시켜 융점이 194 내지 196℃인 2-알릴-6-클로로-7-하이드록시-1-(1-페닐사이클로부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로브로마이드를 수득한다.6-chloro-7-methoxy-1- (1-phenylcyclobutyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (1.38 g, prepared in a similar manner as described in Example 59) to acetone (50 ml) and then stirred with anhydrous potassium carbonate (1.16 g) and allyl iodide (0.78 g) for 1 hour. The mixture is filtered, then the filtrate is concentrated and partitioned between water and ether. The oil dissolved in dichloromethane (30 ml) is obtained from the ether layer and cooled to -70 ° C. A solution of 1M boron tribromide in dichloromethane (11 ml) is added dropwise, then the mixture is allowed to warm to ambient temperature. After 2 hours, the mixture is cooled to -60 ° C and methanol (30 ml) is added carefully. After the solvent is removed, the residue is decolorized with charcoal in methanol. The solvent is removed to give a residue, which is recrystallized from a mixture of propan-2-ol and ether to give 2-allyl-6-chloro-7-hydroxy-1- (1-phenyl having a melting point of 194 to 196 ° C. Cyclobutyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrobromide is obtained.

[실시예 66]Example 66

1-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(7.29g, 실시예 50에 기술되어 있는 바와 같이 제조), 에틸 요오다이드(1.76ml), 무수 탄산칼륨(5.52g) 및 아세톤(100ml)의 혼합물을 환류하에 16시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 여과시킨 다음, 용매를 증발시켜 제거하여 잔류물을 수득하고, 이를 석유 에테르 및 트리에틸아민의 9:1 혼합물로 온침시킨다. 용액을 여과시킨 다음, 용매를 제거시켜 잔류물을 수득한다. 이러한 잔류물(4g)의 시료를 환류하에, 질소 분위기하에 빙초산(40ml) 및 48% 브롬화수소산(40ml)과 함께 20시간 동안 가열한다. 용매를 제거시켜 잔류물을 수득하고, 이를 공업용 메틸화 주정로 공비 증류시켜 건조시킨 다음, 프로판-2-올 및 최종적으로 톨루엔과 프로판-2-올의 혼합물로 공비 증류시켜 고체를 수득하고, 이를 프로판-2-올로 세척하고, 진공하에 80℃에서 건조시켜 융점이 213 내지 215℃ 1-[1-(4-클로로페닐)사이클로 부틸]-2-에틸-6,7-디하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로브로마이드를 수득한다.1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (7.29 g, prepared as described in Example 50), A mixture of ethyl iodide (1.76 ml), anhydrous potassium carbonate (5.52 g) and acetone (100 ml) is heated under reflux for 16 h. The reaction mixture is filtered and then the solvent is evaporated to remove to give a residue, which is incubated with a 9: 1 mixture of petroleum ether and triethylamine. The solution is filtered and then the solvent is removed to give a residue. A sample of this residue (4 g) is heated under reflux with glacial acetic acid (40 ml) and 48% hydrobromic acid (40 ml) for 20 hours. The solvent is removed to give a residue, which is azeotropically distilled with industrial methylation alcohol and dried, followed by azeotropic distillation with propan-2-ol and finally a mixture of toluene and propan-2-ol to obtain a solid, which is propane -2-ol and dried at 80 ° C. in vacuo to have a melting point of 213-215 ° C. 1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -2-ethyl-6,7-dihydroxy-1,2 Obtain 3,4-tetrahydroisoquinoline hydrobromide.

[실시예 67]Example 67

1-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(7.29g, 실시예 50에 기술된 바와 같이 제조), 알릴 브로마이드(2.66g), 무수 탄산칼륨(5.52g) 및 아세톤(100ml)의 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 여과시킨 다음, 용매를 증발시켜 제거하여 잔류물을 수득하고, 이를 석유 에테르 및 트리에틸아민의 9:1 혼합물로 온침시킨다. 용액을 잔류성 타르로부터 경사 분리시킨 다음, 여과시키고 용매를 제거하여 잔류물을 수득한다. 이러한 잔류물(3g)의 시료를 환류하에 질소 분위기하에 빙초산(50ml) 및 48% 브롬화수소산(50ml)으로 7시간 동안 가열시킨다. 반응 혼합물을 얼음/물에 가한 다음 과량의 암모니아 수용액을 질소하에 천천히 가한다. 생성된 혼합물을 에틸아세테이트로 추출시킨다. 유기 층을 증발시킨 다음, 잔류물을 에틸 아세테이트중에 용해시킨다. 에틸 아세테이트 중에 옥살산 용액을 가하여 공기중에 건조한 2-알릴-1-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]-6,7-디하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 옥살레이트[융점 85℃(분해)]를 수득한다.1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (7.29 g, prepared as described in Example 50), allyl A mixture of bromide (2.66 g), anhydrous potassium carbonate (5.52 g) and acetone (100 ml) is heated under reflux for 2 hours. The reaction mixture is filtered and then the solvent is evaporated to remove to give a residue, which is incubated with a 9: 1 mixture of petroleum ether and triethylamine. The solution is decanted from residual tar, then filtered and the solvent removed to give a residue. A sample of this residue (3 g) is heated under reflux with glacial acetic acid (50 ml) and 48% hydrobromic acid (50 ml) for 7 hours. The reaction mixture is added to ice / water, and excess aqueous ammonia solution is then slowly added under nitrogen. The resulting mixture is extracted with ethyl acetate. The organic layer is evaporated and the residue is dissolved in ethyl acetate. Oxalic acid solution in ethyl acetate was added and 2-allyl-1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline oxalic dried in air The rate [melting point 85 ° C. (decomposition)] is obtained.

[실시예 68]Example 68

1-(2-브로모페닐)사이클로부탄카보닐 클로라이드(9.4g)를 4-벤질옥시-3-메톡시 펜에틸아민(8g) 및 에틸 아세테이트(50ml) 및 테트라하이드로푸란(50ml) 중의 트리에틸아민(3.15g)의 용액에 가한다. 혼합물을 2일 동안 교반시킨 다음, 2M 수산화칼륨 수용액(50ml)을 가하고, 혼합물을 20분 동안 교반시킨다. 수성 층을 분리시킨 다음 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 1M 염산 및 염수로 세척한 다음, 아세토니트릴(180ml)중에 용해된 오일을 수득한다. 옥시염화인(12ml)을 가한 다음, 혼합물을 환류하에 2.5시간 동안 가열한다. 혼합물을 냉각시킨 다음, 농축 암모니아 수용액(100ml) 및 물(100ml)의 혼합물에 가하고, 혼합물을 10분 동안 교반시킨 다음 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물로부터 오일을 수득하고, 이를 에테르로 분쇄시킨 다음, 생성된 고체를 사이클로헥산으로부터 재결정화시켜 7-벤질옥시-1-[1-(2-브로모페닐)사이클로부틸]-6-메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀린(융점 115 내지 116℃)을 수득한다. 메탄올(16ml) 및 아세트산(35ml) 중의 이러한 물질의 시료(3.1g)를 수소화시아노붕소나트륨(1g)으로 처리한다. 혼합물을 16시간 동안 교반시키고, 물로 희석시킨 다음, 50% 수산화나트륨 수용액으로 염기화시킨 다음, 에테르로 추출한다. 추출물로부터 잔류물을 수득하고, 이를 아세토니트릴(115ml)에 용해시킨 다음, 37 내지 40% 포름알데히드 수용액(3.2ml)에 용해시킨 다음, 수소화시아노붕소나트륨(0.83g)을 가한다. 혼합물을 15분 동안 교반시킨 다음, 아세트산으로 중화시킨 다음, 45분 동안 교반시킨다. 농축시킨 후에, 2M 수산화나트륨 수용액을 가한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 추출물로 부터 7-벤질옥시-1-[1-(2-브로모페닐)사이클로부틸]-6-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 수득하고, 이의 시료(3g)를 에탄올(70ml) 및 농축 염산(70m)와 혼합시킨 다음, 혼합물을 환류하에 45분 동안 가열한다. 용매를 증발시켜 제거하고, 잔류물을 프로판-2-올로 공비 증류시켜 건조시킨다. 건조된 잔류물을 프로판-2-올(20ml)중에 현탁시킨 다음, 혼합물을 여과시킨다. 여액을 메탄올 중의 목탄으로 탈색시킨다. 유리 염을 염기화시켜 유리시키고, 에테르중에 용해시킨다. 에테르를 제거시켜 진공하에(약 0.1mmHg) 4시간 동안 건조시킨 1-[1-(2-브로모 페닐)사이클로부틸]-7-하이드록시-6-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(융점 48 내지 51℃)을 수득한다.1- (2-Bromophenyl) cyclobutanecarbonyl chloride (9.4 g) was added triethyl in 4-benzyloxy-3-methoxy phenethylamine (8 g) and ethyl acetate (50 ml) and tetrahydrofuran (50 ml). To a solution of amine (3.15 g). The mixture is stirred for 2 days, then 2M aqueous potassium hydroxide solution (50 ml) is added and the mixture is stirred for 20 minutes. The aqueous layer is separated and then extracted with ethyl acetate. The extract is washed with 1M hydrochloric acid and brine, and then an oil dissolved in acetonitrile (180 ml) is obtained. Phosphorous oxychloride (12 ml) is added and then the mixture is heated at reflux for 2.5 h. The mixture is cooled, then added to a mixture of concentrated aqueous ammonia solution (100 ml) and water (100 ml), the mixture is stirred for 10 minutes and then extracted with ethyl acetate. Oil was obtained from the extract, which was triturated with ether, and the resulting solid was recrystallized from cyclohexane to give 7-benzyloxy-1- [1- (2-bromophenyl) cyclobutyl] -6-methoxy- 3,4-dihydroisoquinoline (melting point 115 to 116 ° C) is obtained. A sample of this material (3.1 g) in methanol (16 ml) and acetic acid (35 ml) is treated with sodium cyanoborohydride (1 g). The mixture is stirred for 16 h, diluted with water, basified with 50% aqueous sodium hydroxide solution and then extracted with ether. The residue is obtained from the extract, which is dissolved in acetonitrile (115 ml) and then dissolved in 37-40% aqueous formaldehyde solution (3.2 ml) followed by addition of sodium cyanoborohydride (0.83 g). The mixture is stirred for 15 minutes, then neutralized with acetic acid and then for 45 minutes. After concentration, 2M aqueous sodium hydroxide solution is added, and then the mixture is extracted with ethyl acetate. From the extract 7-benzyloxy-1- [1- (2-bromophenyl) cyclobutyl] -6-methoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline was obtained and its Sample (3 g) is mixed with ethanol (70 ml) and concentrated hydrochloric acid (70 m), then the mixture is heated to reflux for 45 minutes. The solvent is removed by evaporation and the residue is dried by azeotropic distillation with propan-2-ol. The dried residue is suspended in propan-2-ol (20 ml) and then the mixture is filtered. The filtrate is decolorized with charcoal in methanol. The free salt is basified and liberated and dissolved in ether. 1- [1- (2-bromophenyl) cyclobutyl] -7-hydroxy-6-methoxy-2-methyl-1,2, dried for 4 hours in vacuo (about 0.1 mmHg) by removing the ether 3,4-tetrahydroisoquinoline (melting point 48-51 ° C.) is obtained.

[실시예 69]Example 69

7-벤질옥시-1-[1-(2-클로로페닐)사이클로부틸]-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(2.75g, 실시예 RB25에 기술되어 있는 것과 유사한 방법으로 제조), 메탄올(50ml) 및 37 내지 40% 포름알데히드 수용액(3ml)의 혼합물을 10℃로 냉각시키고, 수소화시아노붕소나트륨(1.52g)을 가한다. 혼합물을 24시간 동안 교반시킨 다음, 용매를 증발시켜 제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 묽은 수산화나트륨 수용액 사이에 분배시킨다. 유기층으로부터 고무를 수득하고, 이를 메탄올(25ml)및 농축 염산(25ml)중에 용해시킨 다음, 환류하에 1시간 동안 가열한다. 용매를 증발시켜 제거하고, 잔류물을 에테르 및 포화된 중탄산나트륨 수용액 사이에 분배시킨다. 에테르 층으로부터 프로판-2-올(100ml) 및 48% 수성 브롬화수소산(5ml)중에 용해된 잔류물을 수득한다. 용매를 증발시켜 제거하고, 잔류물을 결정화시킨 다음, 프로판-2-올로부터 재결정화시켜 융점이 148 내지 150℃ 인 1-[1-(2-클로로페닐)사이클로부틸]-7-하이드록시-6-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로브로마이드를 수득한다.7-benzyloxy-1- [1- (2-chlorophenyl) cyclobutyl] -6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (2.75 g, similar to that described in Example RB25) Method), methanol (50 ml) and a mixture of 37 to 40% formaldehyde aqueous solution (3 ml) are cooled to 10 ° C. and sodium cyanoborohydride (1.52 g) is added. The mixture is stirred for 24 hours and then the solvent is removed by evaporation. The residue is partitioned between ethyl acetate and dilute aqueous sodium hydroxide solution. Rubber is obtained from the organic layer, which is dissolved in methanol (25 ml) and concentrated hydrochloric acid (25 ml) and then heated under reflux for 1 hour. The solvent is removed by evaporation and the residue is partitioned between ether and saturated aqueous sodium bicarbonate solution. From the ether layer is obtained a residue dissolved in propan-2-ol (100 ml) and 48% aqueous hydrobromic acid (5 ml). The solvent is removed by evaporation, the residue is crystallized and then recrystallized from propan-2-ol to give 1- [1- (2-chlorophenyl) cyclobutyl] -7-hydroxy- having a melting point of 148 to 150 ° C. 6-methoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrobromide is obtained.

[실시예 70]Example 70

7-벤질옥시-6-메톡시-[1-(2-클로로페닐)-3,3-디메틸사이클로부틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(6.1g, 실시예 RC23에 기술한 바와 같이 제조), 메탄올(50ml) 및 농축된 염산(50ml)의 혼합물을 환류하에 20시간 동안 가열시킨다. 혼합물을 냉각시킨 다음, 부피를 25%로 감소시킨다. 7-하이드록시-6-메톡시-[1-(2-클로로페닐)-3,3-디메틸사이클로부틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린[융점 163 내지 165℃(분해)]을 결정화시킨 다음, 여과하여 수거한다.7-benzyloxy-6-methoxy- [1- (2-chlorophenyl) -3,3-dimethylcyclobutyl] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (6.1 g, described in Example RC23) As prepared), a mixture of methanol (50 ml) and concentrated hydrochloric acid (50 ml) is heated under reflux for 20 h. After cooling the mixture, the volume is reduced to 25%. 7-hydroxy-6-methoxy- [1- (2-chlorophenyl) -3,3-dimethylcyclobutyl] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline [melting point 163-165 ° C. (decomposition) ] Is crystallized and then collected by filtration.

7-하이드록시-6-메톡시-[1-(2-클로로페닐)-3,3-디메틸사이클로부틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(3.7g), 메탄올(50ml) 및 37 내지 40% 포름알데히드 수용액의 혼합물을 5℃로 냉각시킨다. 수소화시아노붕소나트륨(1.4g)을 가한 다음, 혼합물을 1.5시간 동안 교반시킨다. 용매를 증발시켜 제거하고, 잔류물을 물과 디클로로메탄 사이에 분배시킨다. 유기 층을 암모니아 수용액으로 세척시킨 다음, 염수로 세척시키고, 건조시킨 다음, 용매를 증발시켜 제거하여 프로판-2-올중에 용해된 고무를 수득한다. 48% 수성 브롬화수소산을 가하여 융점이 202 내지 204℃(분해)인 7-하이드록시-6-메톡시-2-메틸-1-[1-(2-클로로페닐)-3,3-디메틸사이클로부틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로브로마이드를 수득한다.7-hydroxy-6-methoxy- [1- (2-chlorophenyl) -3,3-dimethylcyclobutyl] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (3.7 g), methanol (50 ml) And a mixture of 37 to 40% aqueous formaldehyde solution at 5 ° C. Sodium cyanoborohydride (1.4 g) is added and the mixture is stirred for 1.5 hours. The solvent is removed by evaporation and the residue is partitioned between water and dichloromethane. The organic layer is washed with an aqueous ammonia solution, then with brine, dried and the solvent is evaporated to remove to give a rubber dissolved in propan-2-ol. 7-hydroxy-6-methoxy-2-methyl-1- [1- (2-chlorophenyl) -3,3-dimethylcyclobutyl having a melting point of 202 to 204 캜 (decomposition) by adding 48% aqueous hydrobromic acid ] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrobromide is obtained.

[실시예 71]Example 71

수소화시아노붕소나트륨(0.8g)을 0℃에서 7-벤질옥시-6-메톡시-1-[1-(2-메틸티오페닐)사이클로부틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린(2.8g, 실시예 CA32에 기술되어 있는 바와 같이 제조), 아세트산(20ml) 및 메탄올(10ml)의 혼합물에 가한 다음, 대기 온도에서 60시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 물(300ml)에 부은 다음, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 암모니아 수용액(100ml)으로 세척시킨 다음, 염수(100ml)로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 증발시켜 제거하여 고무를 수득한다. 고무를 프로판-2-올중에 용해시킨 다음, 과량의 48% 브롬화수소산으로 처리한다. 용매를 증발시켜 고체를 수득하고, 이를 석유 에테르(비점 60 내지 80℃)로 분쇄시킨 다음, 여과하여 단리시켜 7-벤질옥시-6-메톡시-1-[1-(2-메틸티오페닐)사이클로부틸]-1,2,3,4-테트라 하이드로이소퀴놀린을 수득한다.Sodium cyanoborohydride (0.8 g) was added with 7-benzyloxy-6-methoxy-1- [1- (2-methylthiophenyl) cyclobutyl] -3,4-dihydroisoquinoline (2.8 g) at 0 ° C. , Prepared as described in Example CA32), acetic acid (20 ml) and methanol (10 ml), and then stirred at ambient temperature for 60 hours. The mixture is poured into water (300 ml) and then extracted with dichloromethane. The organic layer is washed with aqueous ammonia solution (100 ml), then with brine (100 ml) and dried over magnesium sulfate. The solvent is evaporated off to give a rubber. The rubber is dissolved in propan-2-ol and then treated with excess 48% hydrobromic acid. The solvent was evaporated to give a solid which was triturated with petroleum ether (boiling point 60-80 ° C.) and then isolated by filtration to 7-benzyloxy-6-methoxy-1- [1- (2-methylthiophenyl) Cyclobutyl] -1,2,3,4-tetra hydroisoquinoline is obtained.

7-벤질옥시-6-메톡시-1-[1-(2-메틸티오페닐)사이클로부틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(1.89g), 37% 포름알데히드 수용액(3ml), 메탄올(30ml) 및 수소화시아노붕소나트륨(0.5g)을 대기 온도에서 24시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 물(100ml)에 부은 다음, 디클로로메탄(300ml)으로 추출한다. 추출물을 묽은 암모니아 수용액으로 세척하여 프로판-2-올에 용해된 잔류물을 수득하고, 48% 수성 브롬화수소산으로 처리한다. 용매를 증발시켜 제거하여 추가의 정제없이 사용되는 7-벤질옥시-6-메톡시-2-메틸-1-[1-(2-메틸티오페닐)사이클로부틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 수득한다.7-benzyloxy-6-methoxy-1- [1- (2-methylthiophenyl) cyclobutyl] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (1.89 g), 37% aqueous formaldehyde solution (3 ml ), Methanol (30 ml) and sodium cyanoborohydride (0.5 g) are stirred at ambient temperature for 24 hours. The mixture is poured into water (100 ml) and then extracted with dichloromethane (300 ml). The extract is washed with dilute aqueous ammonia solution to give a residue dissolved in propan-2-ol and treated with 48% aqueous hydrobromic acid. 7-benzyloxy-6-methoxy-2-methyl-1- [1- (2-methylthiophenyl) cyclobutyl] -1,2,3,4- used by evaporation to remove the solvent without further purification Tetrahydroisoquinoline is obtained.

7-벤질옥시-6-메톡시-2-메틸-1-[1-(2-메틸티오페닐)사이클로부틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(1.7g)을 환류하에 2시간 동안 48% 수성 브롬화수소산(15ml) 및 빙초산(15ml)으로 가열시킨다. 용매를 진공하에, 증발시켜 제거시키고, 잔류물을 프로판-2-올로 공비 혼합 증류시켜 건조시킨다. 이어서, 잔류물을 프로판-2-올중에 용해시킨 다음, 목탄으로 탈색시키고 용매를 증발시켜 6,7-디하이드록시-2-메틸-1-[1-(2-메틸티이소페닐)사이클로부틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로브로마이드(11g)를 수득한다.7-benzyloxy-6-methoxy-2-methyl-1- [1- (2-methylthiophenyl) cyclobutyl] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (1.7 g) under reflux 2 Heat with 48% aqueous hydrobromic acid (15 ml) and glacial acetic acid (15 ml) for hours. The solvent is removed by evaporation in vacuo and the residue is dried by azeotropic mixed distillation with propan-2-ol. The residue is then dissolved in propan-2-ol, then decolorized with charcoal and the solvent evaporated to 6,7-dihydroxy-2-methyl-1- [1- (2-methylthiisophenyl) cyclobutyl ] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrobromide (11 g) is obtained.

[실시예 72]Example 72

7 - 벤질옥시 - 6 - 메톡시 - 1 - [1 - (4 - 트리플루오로메톡시페닐)사이클로부틸]-1,2,3,4 - 테트라하이드로이소퀴놀린(4.1g, 실시예 RC18에서 기술된 바와 유사하게 제조), 37 내지 40% 포름알데히드 수용액(4.4ml), 아세토니트릴(90ml) 및 수소화시아노붕소나트륨(2.32g)의 혼합물을 5℃에서 15분 동안 교반시킨 다음, 빙초산으로 중화시켜 16시간 동안 더 교반시킨다. 혼합물을 묽은 수산화나트륨 수용액속에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물로부터 고무를 수득하여 에테르에 용해시키고 염화수소로 처리하여 하이드로클로라이드 염으로서 7-벤질옥시-6-메톡시-2-메틸-1-[1-(4-트리플루오로메톡시페닐)사이클로부틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 수득한다.7-benzyloxy-6-methoxy-1- [1- (4-trifluoromethoxyphenyl) cyclobutyl] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (4.1 g, described in Example RC18) Similarly), a mixture of 37 to 40% aqueous formaldehyde solution (4.4 ml), acetonitrile (90 ml) and sodium cyanoborohydride (2.32 g) was stirred at 5 ° C. for 15 minutes and then neutralized with glacial acetic acid. Stir further for 16 hours. The mixture is poured into dilute aqueous sodium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate. Rubber was obtained from the extract, dissolved in ether and treated with hydrogen chloride to give 7-benzyloxy-6-methoxy-2-methyl-1- [1- (4-trifluoromethoxyphenyl) cyclobutyl]-as a hydrochloride salt. 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline is obtained.

7-벤질옥시-6-메톡시-2-메틸-1-[1-(4-트리플루오로메톡시페닐)사이클로부틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드(2.94g), 공업용 메틸화주정(65ml) 및 농축 염산(65ml)의 혼합물을 환류하에 45분 동안 가열한다. 혼합물을 농축시키고, 프로판-2-올로 공비혼합 증류시켜 건조시킨다. 잔류물을 에테르에 용해시키고 옥살산 1당량으로 처리하여 아세토니트릴로부터 결정화된 7-하이드록시-6-메톡시-2-메틸-1-[1-(4-트리플루오로메톡시페닐)사이클로부틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 옥살레이트를 수득한다.7-benzyloxy-6-methoxy-2-methyl-1- [1- (4-trifluoromethoxyphenyl) cyclobutyl] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride (2.94 g) The mixture of industrial methylated alcohol (65 ml) and concentrated hydrochloric acid (65 ml) is heated under reflux for 45 minutes. The mixture is concentrated and dried by azeotropic distillation with propan-2-ol. The residue was dissolved in ether and treated with 1 equivalent of oxalic acid to crystallize from acetonitrile 7-hydroxy-6-methoxy-2-methyl-1- [1- (4-trifluoromethoxyphenyl) cyclobutyl]- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline oxalate is obtained.

[실시예 73]Example 73

디메틸설폭사이드(250ml) 중의(2-메톡시페닐)아세토니트릴(147g) 및 1,2-디브로모메탄(168ml)의 혼합물을 25℃에서 1시간에 걸쳐 분말 수산화칼륨(250g) 및 디메틸설폭사이드(1200ml) 중의 18-크라운-6(5g)의 교반된 현탁액에 가한다. 교반은 20시간 동안 계속한다. 물(1200ml)을 가한 다음, 혼합물을 에테르로 추출하여 조악한 오일을 수득하고, 이를 증류(비점 102°/0.25)에 의해 정제시켜 1-(2-메톡시페닐)사이클로프로판 카보니트릴을 수득한다.A mixture of (2-methoxyphenyl) acetonitrile (147 g) and 1,2-dibromomethane (168 ml) in dimethyl sulfoxide (250 ml) was powdered potassium hydroxide (250 g) and dimethyl sulfoxide over 1 hour at 25 ° C. To 18-crown-6 (5 g) of the stirred suspension in the side (1200 ml). Stirring is continued for 20 hours. Water (1200 ml) is added and the mixture is then extracted with ether to give a crude oil which is purified by distillation (boiling point 102 ° / 0.25) to give 1- (2-methoxyphenyl) cyclopropane carbonitrile.

1-(2-메톡시페닐)사이클로프로판 카보니트릴(24g)을 환류하에 20시간 동안 10% 수산화칼륨 수용액(150ml)으로 가열한다. 냉각시킨 후에, 용액을 톨루엔으로 세척한 다음, 에테르로 세척한다. 수성 층을 과량의 염산으로 산성화시켜 1-(2-메톡시페닐)사이클로프로판 카복실산을 수득한다.1- (2-methoxyphenyl) cyclopropane carbonitrile (24 g) is heated with aqueous 10% potassium hydroxide solution (150 ml) for 20 hours under reflux. After cooling, the solution is washed with toluene and then with ether. The aqueous layer is acidified with excess hydrochloric acid to afford 1- (2-methoxyphenyl) cyclopropane carboxylic acid.

1-(2-메톡시페닐)사이클로프로판 카복실산(19g) 및 티오닐 클로라이드(30ml)를 완만한 환류하에 2시간 동안 가열시킨다. 용매를 증발시켜 1-(2-메톡시페닐)사이클로프로판 카보닐 클로라이드를 수득한다.1- (2-methoxyphenyl) cyclopropane carboxylic acid (19 g) and thionyl chloride (30 ml) are heated under gentle reflux for 2 hours. Evaporate the solvent to afford 1- (2-methoxyphenyl) cyclopropane carbonyl chloride.

에틸 아세테이트(50ml)중의 1-(2-메톡시페닐)사이클로프로판 카보닐 클로라이드(16g)의 용액을 에틸 아세테이트(250ml)중의 4-벤질옥시-3-메톡시-페닐에틸아민 하이드로클로라이드(22.3g) 및 트리에틸아민(30ml)의 교반 용액에 가한다. 혼합물을 3일 동안 교반시킨 다음, 물을 가한다. 유기 층을 5M-HCl로 세척한 다음, 물로 세척하고, 2M 수산화나트륨 수용액으로 세척한 다음, 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시켜 N-[2-(4-벤질옥시-3-메톡시페닐)에틸]-1-(2-메톡시페닐)사이클로프로판 카복스아미드를 수득한다.A solution of 1- (2-methoxyphenyl) cyclopropane carbonyl chloride (16 g) in ethyl acetate (50 ml) was added to 4-benzyloxy-3-methoxy-phenylethylamine hydrochloride (22.3 g) in ethyl acetate (250 ml). ) And triethylamine (30 ml). The mixture is stirred for 3 days and then water is added. The organic layer was washed with 5M-HCl, then with water, washed with 2M aqueous sodium hydroxide solution, then dried over sodium sulfate and evaporated to N- [2- (4-benzyloxy-3-methoxyphenyl) ethyl]- 1- (2-methoxyphenyl) cyclopropane carboxamide is obtained.

아세토니트릴(450ml)중의 N-[2-(4-벤질옥시-3-메톡시페닐)에틸]-1-(2-메톡시페닐)사이클로프로판 카복스아미드(30.3g) 및 포스포릴 클로라이드(50ml)를 환류하에 80분 동안 가열한다. 용매를 진공하에 50℃ 이하에서 증발시킨 다음, 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척한 다음, 에틸 아세테이트(300ml) 및 빙냉 5% 암모니아 수용액(200ml)으로 10분 동안 교반시킨다. 유기 층을 탄산칼륨상에서 건조시킨 다음, 용매를 증발시켜 제거하여 7-벤질옥시-6-메톡시-1-[1-(2-메톡시페닐)사이클로프로필]-3,4-디하이드로이소퀴놀린을 수득한다.N- [2- (4-benzyloxy-3-methoxyphenyl) ethyl] -1- (2-methoxyphenyl) cyclopropane carboxamide (30.3 g) and phosphoryl chloride (50 ml) in acetonitrile (450 ml) ) Is heated under reflux for 80 minutes. The solvent is evaporated in vacuo at below 50 ° C., then the residue is washed with ethyl acetate and then stirred for 10 min with ethyl acetate (300 ml) and ice cold 5% aqueous ammonia solution (200 ml). The organic layer is dried over potassium carbonate and then the solvent is evaporated to remove 7-benzyloxy-6-methoxy-1- [1- (2-methoxyphenyl) cyclopropyl] -3,4-dihydroisoquinoline To obtain.

수소화시아노붕소나트륨(7.4g)을 7-벤질옥시-6-메톡시-1-[1-(2-메톡시페닐)사이클로프로필]-3,4-디하이드로이소퀴놀린(23.3g), 아세트산(125ml) 및 빙/수에 의해 냉각된 메탄올(65ml)의 교반된 혼합물에 가한다. 주위 온도에서 16시간 후에, 혼합물을 수산화나트륨(110g) 및 얼음에 가한다. 생성물을 에테르로 추출시킨 다음, 유기 층을 탄산칼륨상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 제거하여 고체를 수득한다. 공업용 메틸화 주정(1800ml) 중의 고체(16.9g)를 3일 동안 1M 수성 인산수소나트륨[340mg, 인산(27.9g) 및 탄산수소나트륨(28.5g)으로부터 제조] 및 37 내지 40% 포름알데히드 수용액(180ml)으로 3일 동안 교반시킨다. 용액을 진공하에 200ml의 부피로 농축시키고 물(200ml)중의 탄산칼륨(40g)으로 염기화시킨다. 혼합물을 에테르로 추출하고, 용매를 추출물로부터 제거하여 고무를 수득하고, 이를 공업용 메틸화 주정로 공비 증류시켜 정제한 다음, 프로판-2-올로 공비 증류시켜 정제하여 환류하에 30분 동안 에탄올(200ml) 및 농축된 염산(200ml)으로 가열시킨 7-벤질옥시-6-메톡시 -1-[1-(2-메톡시페닐)사이클로프로필]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 수득한다. 용매를 진공하에 제거시켜, 프로판-2-올로 공비 증류시켜 건조시킨 고체를 수득하여 아세토니트릴(200ml)중에 용해된 잔류물을 수득한다. 에틸 아세테이트(450ml)를 가한 다음, 혼합물을 비등시킨다. 용액을 진공하에 경사 분리 및 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 차거운 에틸 아세테이트로 분쇄시킨 잔류물을 수득한다. 여액을 여과시켜 수거한 결정성 고체를 추가로 침착시키고 에틸 아세테이트로 세척시킨 다음, 건조시킨다. 수득된 생성물은 융점이 118℃인 7-하이드록시-6-메톡시-1-[1-(2-메톡시페닐)사이클로프로필]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드이다.Sodium cyanoborohydride (7.4 g) to 7-benzyloxy-6-methoxy-1- [1- (2-methoxyphenyl) cyclopropyl] -3,4-dihydroisoquinoline (23.3 g), acetic acid (125 ml) and stirred mixture of methanol (65 ml) cooled by ice / water. After 16 hours at ambient temperature, the mixture is added to sodium hydroxide (110 g) and ice. The product is extracted with ether and then the organic layer is dried over potassium carbonate and the solvent is removed by evaporation to give a solid. Solid (16.9 g) in industrial methylated spirit (1800 ml) was purified from 1 M aqueous sodium hydrogen phosphate [340 mg, phosphoric acid (27.9 g) and sodium hydrogen carbonate (28.5 g)] and aqueous 37-40% formaldehyde solution (180 ml) for 3 days. ) For 3 days. The solution is concentrated in vacuo to a volume of 200 ml and basified with potassium carbonate (40 g) in water (200 ml). The mixture was extracted with ether, the solvent was removed from the extract to give a rubber, which was purified by azeotropic distillation with industrial methylated alcohol, then by azeotropic distillation with propan-2-ol and ethanol (200 ml) for 30 minutes under reflux and 7-benzyloxy-6-methoxy-1- [1- (2-methoxyphenyl) cyclopropyl] -2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroiso heated with concentrated hydrochloric acid (200 ml) Obtain quinoline. The solvent is removed in vacuo, azeotropic distillation with propan-2-ol to give a dried solid to give a residue dissolved in acetonitrile (200 ml). Ethyl acetate (450 ml) is added and then the mixture is boiled. The solution is decanted under vacuum and evaporated to give a residue, which is triturated with cold ethyl acetate. The filtrate is filtered to further deposit the crystalline solid collected, washed with ethyl acetate and dried. The product obtained was 7-hydroxy-6-methoxy-1- [1- (2-methoxyphenyl) cyclopropyl] -2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroiso with a melting point of 118 ° C. Quinoline hydrochloride.

[실시예 74]Example 74

7-벤질옥시-1-[1-(2-클로로페닐)사이클로프로필]-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로브로마이드(5g, 실시예 RC14에 기술한 바와 같이 제조), 메탄올(100ml) 및 37% 포름알데히드 수용액(5ml)의 혼합물을 10℃로 냉각시킨다. 수소화붕소나트륨(2.5g)을 가한 다음, 혼합물을 대기 온도에서 2시간 동안 교반시킨다. 메탄올을 진공하에 증발시키고, 잔류물을 희석한 수산화나트륨 수용액(100ml)과 에테르(2×100ml) 사이에 분배시킨다. 유기 층으로부터 오일을 수득하고, 이를 메탄올(25n1) 및 농축 염산(25ml)중에 용해시킨 다음, 환류하에 2시간 동안 가열시킨다. 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 뜨거운 에탄올중에 용해시키고, 탈색, 여과시킨 다음, 용매를 증발시킨다. 생성된 고체를 에테르로 세척하고, 건조시킨 다음 에틸 아세테이트 및 농축된 암모니아 수용액 사이에 분배시킨다. 유기 층으로부터 오일을 수득하고, 이를 메탄올중에 용해시킨다. 48% 수성 브롬화수소산을 가하고, 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열한다. 용매를 증발시켜 제거하여 에탄올로부터 재결정화된 고체를 수득한다. 고체 잔류물을 에테르로 세척하고, 진공하에 50℃에서 건조시켜 융점이 150 내지 153℃인 1-[1-(2-클로로페닐)사이클로프로필]-7-하이드록시-6-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로브로마이드를 수득한다. 수율 2.95g.7-benzyloxy-1- [1- (2-chlorophenyl) cyclopropyl] -6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrobromide (5 g, as described in Example RC14) Preparation), a mixture of methanol (100 ml) and 37% aqueous formaldehyde solution (5 ml) is cooled to 10 ° C. Sodium borohydride (2.5 g) is added and the mixture is stirred at ambient temperature for 2 hours. Methanol is evaporated in vacuo and the residue is partitioned between dilute aqueous sodium hydroxide solution (100 ml) and ether (2 × 100 ml). Oil is obtained from the organic layer, which is dissolved in methanol (25n1) and concentrated hydrochloric acid (25 ml) and then heated under reflux for 2 hours. The solvent is removed in vacuo and the residue is dissolved in hot ethanol, bleached, filtered and the solvent is evaporated. The resulting solid is washed with ether, dried and partitioned between ethyl acetate and concentrated aqueous ammonia solution. Oil is obtained from the organic layer, which is dissolved in methanol. 48% aqueous hydrobromic acid is added and the mixture is heated at reflux for 2 hours. The solvent is removed by evaporation to give a recrystallized solid from ethanol. The solid residue was washed with ether and dried at 50 ° C. under vacuum to yield 1- [1- (2-chlorophenyl) cyclopropyl] -7-hydroxy-6-methoxy-2- having a melting point of 150-153 ° C. Methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrobromide is obtained. Yield 2.95 g.

[실시예 75]Example 75

7-벤질옥시-1-[1-(2-클로로페닐)사이클로프로필]-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(2.1g, 실시예 RC14에 기술된 것과 유사한 방법으로 제조된 하이드로브로마이드 염으로부터 유리시킨 유리 염기), 아세톤(30ml), 무수 탄산칼륨(1.6g) 및 2-메톡시에틸 브로마이드(2.1g)를 환류하에 6시간 동안 가열시킨다. 추가로 주위 온도에서 16시간 후에, 탄산칼륨(3g) 및 2-메톡시에틸 브로마이드(2.22g)를 가한 다음, 6시간 연속 가열한다. 혼합물을 여과시키고, 잔류물을 아세톤으로 세척한 다음, 용매를 진공하에 여액으로부퍼 제거하여 오일로서 7-벤질옥시-1-[2-(클로로페닐)사이클로프로필]-6-메톡시-2-(2-메톡시에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 수득한다.7-benzyloxy-1- [1- (2-chlorophenyl) cyclopropyl] -6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (2.1 g, analogous to that described in Example RC14) Free base), acetone (30 ml), anhydrous potassium carbonate (1.6 g) and 2-methoxyethyl bromide (2.1 g), liberated from the hydrobromide salt prepared in vacuo, are heated under reflux for 6 hours. Further after 16 hours at ambient temperature, potassium carbonate (3 g) and 2-methoxyethyl bromide (2.22 g) are added followed by 6 hours of continuous heating. The mixture is filtered, the residue is washed with acetone and the solvent is then removed by vacuum with a filtrate under vacuum to give 7-benzyloxy-1- [2- (chlorophenyl) cyclopropyl] -6-methoxy-2- as oil. (2-methoxyethyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline is obtained.

오일, 에탄올(25ml) 및 농축 염산(25ml)의 혼합물을 환류하에 30분 동안 가열시킨다. 용매를 진공하에 제거시키고, 잔류물을 에탄올로 공비 혼합 증류시켜 건조시킨다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트로 분쇄하여 고체를 수득하고, 이를 여과시켜 수거하고, 에틸 아세테이트로 세척한 다음, 진공하에 40℃에서 건조시켜 융점이 115 내지 120℃인 1-[1-(2-클로로페닐)사이클로프로필]-7-하이드록시-6-메톡시-2-(2-메톡시에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(1,5g)을 수득한다.A mixture of oil, ethanol (25 ml) and concentrated hydrochloric acid (25 ml) is heated under reflux for 30 minutes. The solvent is removed in vacuo and the residue is dried by azeotropic mixed distillation with ethanol. The resulting residue was triturated with ethyl acetate to give a solid, which was collected by filtration, washed with ethyl acetate and dried at 40 ° C. under vacuum to give 1- [1- (2- Chlorophenyl) cyclopropyl] -7-hydroxy-6-methoxy-2- (2-methoxyethyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (1,5 g) is obtained.

[실시예 76]Example 76

7-벤질옥시-1-[1-(2-클로로페닐)사이클로프로필]-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(2.83g, 실시예 RC14에 기술한 것과 유사한 방법으로 제조된 하이드로 브로마이드 염으로부터 유리시켜 제조), 아세톤(40ml), 무수 탄산칼륨(5.5g)및 2-브로모에탄올(3.6ml)을 환류하에 18시간 동안 가열시킨다. 혼합물을 여과시키고, 고체를 아세톤으로 세척한 다음, 여액 용매를 진공하에 제거하여 오일로서 7-벤질옥시-1-[1-(2-클로로페닐)사이클로 프로필]-2-(2-하이드록시에틸)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 수득한다.7-benzyloxy-1- [1- (2-chlorophenyl) cyclopropyl] -6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (2.83 g, analogous to that described in Example RC14) ), Acetone (40 ml), anhydrous potassium carbonate (5.5 g) and 2-bromoethanol (3.6 ml) are heated under reflux for 18 hours. The mixture is filtered, the solid is washed with acetone and the filtrate solvent is removed in vacuo to give 7-benzyloxy-1- [1- (2-chlorophenyl) cyclopropyl] -2- (2-hydroxyethyl as oil. ) -7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline is obtained.

오일, 에탄올(30ml) 및 농축 염산(30ml)의 혼합물을 환류하에 30분 동안 가열시킨다. 용매를 진공하에 제거시킨 다음, 잔류물을 에탄올 및 톨루엔의 혼합물로 공비 증류시켜 건조시킨다. 생성된 고무를 비등 에틸 아세테이트로 온침시키고 잔류물을 진공하에 45℃로 건조시켜 고체를 수득하고, 이를 여과하여 수거한 다음, 에틸 아세테이트로 세척한다. 생성된 고체를 온수에 용해시킨 다음, 생성된 용액을 약간 과량의 암모니아 수용액을 가하여 염기화시켜 고체를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트중에 용해시킨다. 생성된 용액을 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음, 용매를 진공하에 제거시켜 고무를 수득하고, 이를 냉각중에 유리를 형성시킨다. 생성물은 융점이 65 내지 70℃인 1-[1-(2-클로로페닐)사이클로프로필]-7-하이드록시-2-(2-하이드록시에틸)-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(0.76g)을 수득한다.The mixture of oil, ethanol (30 ml) and concentrated hydrochloric acid (30 ml) is heated under reflux for 30 minutes. The solvent is removed in vacuo, then the residue is dried by azeotropic distillation with a mixture of ethanol and toluene. The resulting rubber is warmed with boiling ethyl acetate and the residue is dried at 45 ° C. under vacuum to give a solid which is collected by filtration and washed with ethyl acetate. The resulting solid is dissolved in warm water and the resulting solution is basified by addition of a slight excess of aqueous ammonia solution to give a solid, which is dissolved in ethyl acetate. The resulting solution is dried over magnesium sulfate and then the solvent is removed in vacuo to give a rubber which forms a glass during cooling. The product has a melting point of 65-70 ° C., 1- [1- (2-chlorophenyl) cyclopropyl] -7-hydroxy-2- (2-hydroxyethyl) -6-methoxy-1,2,3, 4-tetrahydroisoquinoline (0.76 g) is obtained.

[실시예 77]Example 77

1-[1-(2-클로로페닐)사이클로프로필]-7-하이드록시-6-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 유리 염기(실시예 74에 기술한 염으로부터 제조)를 헥산 및 에탄올의 9:1 혼합물로 용출시킨 키라셀 AD 칼럼상에 예비 키랄성 액체 크로마토그래피에 의해 용해시킨다. 용매를 진공하에 분획 1로부터 제거시키고, 잔류물을 48% 수성 브롬화수소산으로 처리한다. 물을 진공하에 증발시키고, 잔류물을 프로판-2-올로 공비 혼합 증류시켜 건조시킨다. 생성된 고체를 석유 에테르(비점 60 내지 80℃)로 세척시키고, 여과하여 수거한 다음, 진공하에 건조시켜 융점이 154 내지 157℃인 +14.6 비광학회전 αD를 갖는 (+)-1-[1-(2-클로로페닐)사이클로프로필]-7-하이드록시-6-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로브로마이드를 수득한다.1- [1- (2-chlorophenyl) cyclopropyl] -7-hydroxy-6-methoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline free base (as described in Example 74) Prepared from salt) is dissolved by preparative chiral liquid chromatography on a Chilasel AD column eluted with a 9: 1 mixture of hexane and ethanol. The solvent is removed from Fraction 1 under vacuum and the residue is treated with 48% aqueous hydrobromic acid. The water is evaporated in vacuo and the residue is dried by azeotropic distillation with propan-2-ol. The resulting solid was washed with petroleum ether (boiling point 60-80 ° C.), collected by filtration and dried under vacuum to give (+)-1- [with +14.6 non-optical rotation α D with melting point 154-157 ° C. 1- (2-chlorophenyl) cyclopropyl] -7-hydroxy-6-methoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrobromide is obtained.

[실시예 78]Example 78

6,7-디메톡시-1-[1-(4-비페닐릴)사이클로부틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드(3.5g, 실시예 RC20에 기술한 바와 같이 제조한다), 메탄올(50ml), 37% 포름알데히드 수용액(5ml) 및 수소화시아노붕소나트륨(2.08g)의 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반시킨다. 용매를 진공하에 제거시키고, 잔류물을 수산화나트륨 수용액 및 에테르 사이에 분배시킨다. 에테르 추출물을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 용액을 여과하고, 용매를 진공하에 제거시킨다. 잔류물을 빙초산(30ml)중에 용해시킨다. 48% 수성 브롬화수소산(30ml)을 가한 다음, 혼합물을 환류하에 질소 존재하에 6시간 동안 가열시킨다. 용매를 진공하에 제거시키고 잔류물을 메탄올로부터 재결정화시켜 고체를 수득하고, 이를 농축 암모니아 수용액 및 에테르 사이에 분배시킨다. 에테르 추출물을 염수로 세척하고, 건조시킨 다음, 여과시킨다. 무수 염화수소를 여액을 통해 기포화시켜 융점이 131 내지 135℃(분해)인 6,7-디하이드록시-2-메틸-1-[1-(4-비페닐릴)사이클로부틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드(1.1g)를 수득한다.6,7-dimethoxy-1- [1- (4-biphenylyl) cyclobutyl] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride (3.5 g, prepared as described in Example RC20) A mixture of methanol (50 ml), 37% aqueous formaldehyde solution (5 ml) and sodium cyanoborohydride (2.08 g) is stirred at ambient temperature for 24 hours. The solvent is removed in vacuo and the residue is partitioned between aqueous sodium hydroxide solution and ether. The ether extract is dried over magnesium sulfate, the solution is filtered and the solvent is removed in vacuo. The residue is dissolved in glacial acetic acid (30 ml). 48% aqueous hydrobromic acid (30 ml) is added and then the mixture is heated under reflux for 6 hours in the presence of nitrogen. The solvent is removed in vacuo and the residue is recrystallized from methanol to give a solid, which is partitioned between concentrated aqueous ammonia solution and ether. The ether extract is washed with brine, dried and filtered. Anhydrous hydrogen chloride was bubbled through the filtrate to give 6,7-dihydroxy-2-methyl-1- [1- (4-biphenylyl) cyclobutyl] -1,2 having a melting point of 131 to 135 ° C (decomposition). Obtain 3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride (1.1 g).

[실시예 79]Example 79

1-[1-(2-클로로페닐)사이클로프로필]카보닐 클로라이드(16.9g)를 질소 존재하 0℃에서 2-(4-메톡시-3-메틸페닐)에틸아민(13g, 실시예 10에 기술한 것과 유사한 방법으로 제조) 및 테트라하이드로푸란(200ml) 중의 트리에틸아민(11.8ml)의 현탁액에 적가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반시킨 다음, 수산화나트륨 수용액에 부은 다음, 1시간 동안 교반시킨다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 농축시켜 추가의 정제없이 사용되는 N-[2-(4-메톡시-3-메틸페닐)에틸]-1-(2-클로로페닐)사이클로프로판카복스아미드를 수득한다.1- [1- (2-chlorophenyl) cyclopropyl] carbonyl chloride (16.9 g) was added 2- (4-methoxy-3-methylphenyl) ethylamine (13 g, described in Example 10) at 0 ° C. in the presence of nitrogen. And a suspension of triethylamine (11.8 ml) in tetrahydrofuran (200 ml). The reaction mixture is stirred at ambient temperature for 16 hours, then poured into aqueous sodium hydroxide solution and then stirred for 1 hour. The product is extracted with ethyl acetate. The extract is dried over magnesium sulfate, the solvent is concentrated to give N- [2- (4-methoxy-3-methylphenyl) ethyl] -1- (2-chlorophenyl) cyclopropanecarboxamide, which is used without further purification. To obtain.

아미드 및 82% w/w 클로로포름(170g)중의 폴리인산 에스테르의 용액의 혼합물을 서서히 16시간 동안 가열시킨 다음, 물(1200ml)에 부은 다음, 혼합물을 에테르로 세척한다. 수성 상을 암모니아 수용액을 가하여 염기화시킨 다음, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 건조시킨 다음, 농축시켜 고체로서 1-[1-(2-클로로페닐)사이클로프로필]-7-메톡시-6-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린을 수득한다. 수율 14.7g.A mixture of a solution of amide and polyphosphoric ester in 82% w / w chloroform (170 g) is slowly heated for 16 hours, then poured into water (1200 ml) and the mixture is washed with ether. The aqueous phase is basified by addition of aqueous ammonia solution and then the product is extracted with ethyl acetate. The extract is dried and then concentrated to give 1- [1- (2-chlorophenyl) cyclopropyl] -7-methoxy-6-methyl-3,4-dihydroisoquinoline as a solid. Yield 14.7 g.

수소화시아노붕소나트륨(5.3g)을 메탄올(70ml) 및 아세트산(140ml)중의 1-[1-(2-클로로페닐)사이클로프로필]-7-메톡시-6-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린(14g)의 용액에 조금씩 가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반시키고, 농축시킨 다음, 잔류물을 수산화나트륨 수용액으로 처리한다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 처리한 다음, 추출물을 염수로 세척시키고, 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 1-[1-(2-클로로페닐)사이클로프로필]-7-메톡시-6-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 추출물로부터 결정화시키고, 여과하여 수거한다(6.5g).Sodium cyanoborohydride (5.3 g) was dissolved in 1- [1- (2-chlorophenyl) cyclopropyl] -7-methoxy-6-methyl-3,4-dihydrogen in methanol (70 ml) and acetic acid (140 ml). A little is added to a solution of isoquinoline (14 g). The mixture is stirred for 1 hour, concentrated and the residue is treated with aqueous sodium hydroxide solution. The resulting mixture is treated with ethyl acetate and then the extract is washed with brine and dried over magnesium sulfate. 1- [1- (2-chlorophenyl) cyclopropyl] -7-methoxy-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline is crystallized from the extract, collected by filtration (6.5 g) .

1-[1-(2-클로로페닐)사이클로프로필]-7-메톡시-6-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(6.2g), 메탄올(160ml) 및 37 내지 40g 포름알데히드 수용액의 혼합물을 15분 동안 교반시킨다. 수소화시아노붕소나트륨(5.13g)을 가한 다음, 혼합물을 추가로 10분 동안 교반한다. 이어서, 반응물을 아세트산으로 중화시킨 다음 45분 동안 교반한다. 메탄올을 진공하에 제거시키고, 잔류물을 수산화나트륨 수용액으로 처리한다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 암모니아 수용액, 물 및 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 농축시켜 고무로서 1-[1-(2-클로로페닐)사이클로프로필]-7-메톡시-2,6-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 수득한다(5.02g).1- [1- (2-chlorophenyl) cyclopropyl] -7-methoxy-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (6.2 g), methanol (160 ml) and 37 to 40 g form The mixture of aqueous aldehyde solution is stirred for 15 minutes. Sodium cyanoborohydride (5.13 g) is added and then the mixture is stirred for an additional 10 minutes. The reaction is then neutralized with acetic acid and then stirred for 45 minutes. Methanol is removed in vacuo and the residue is treated with aqueous sodium hydroxide solution. The product is extracted with ethyl acetate. The extract is washed with aqueous ammonia solution, water and brine and then dried over magnesium sulfate. Concentration to give 1- [1- (2-chlorophenyl) cyclopropyl] -7-methoxy-2,6-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (5.02 g) as a rubber.

고무(5.02g), 48% 브롬화수소(120ml) 및 빙초산(120ml)의 혼합물을 90 내지 95℃에서 16시간 동안 가열한다. 반응물을 수산화나트륨 수용액을 가하여 중화시킨 다음, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 농축시킨 다음, 잔류물을 농축 수성 염산(2ml)을 함유하는 프로판-2-올(150ml)중에 재용해시킨다. 용액을 농축시킨 다음, 프로판-2-올로 공비 혼합 증류시켜 건조하여 고체를 수득한다. 고체를 에틸 아세테이트로 세척한 다음, 건조시켜 1-11-(2-클로로페닐)사이클로프로필]-7-하이드록시-2,6-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드를 수득한다. 수율이 4.5g이며, 융점이 159 내지 161℃(분해)이다.A mixture of rubber (5.02 g), 48% hydrogen bromide (120 ml) and glacial acetic acid (120 ml) is heated at 90-95 ° C. for 16 hours. The reaction is neutralized by addition of aqueous sodium hydroxide solution, and then the product is extracted with ethyl acetate. The extract is concentrated and then the residue is redissolved in propan-2-ol (150 ml) containing concentrated aqueous hydrochloric acid (2 ml). The solution is concentrated and then azeotropically mixed distilled with propan-2-ol to dryness to give a solid. The solid was washed with ethyl acetate and then dried to give 1-11- (2-chlorophenyl) cyclopropyl] -7-hydroxy-2,6-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride To obtain. The yield is 4.5 g and the melting point is 159 to 161 ° C (decomposition).

[실시예 80]Example 80

1-[1-(2-클로로페닐)사이클로프로필]-7-하이드록시-2,6-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(2.0g, 실시예 79에 기술되어 있는 바와 같이 제조된 염으로 부터 유리시켜 제조)을 프로판-2-올 및 헥산의 1:19 혼합물로 용출시킨 키라셀 OD칼럼상에서 키랄성 예비 고성능 액체 크로마토그래피의 수행에 의해 재용해시킨다. 분획 1을 프로판-2-올중의 48% 수성 브롬화수소산을 사용하여 브롬화수소산 염으로 전환시켜 (+)-1-[1-(2-클로로페닐)사이클로프로필]-7-하이드록시-2,6-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로브로마이드를 수득한다. 염은 +5.6의 비광학회전 αD를 가지며, 융점이 170 내지 175℃(분해)이다. 수율 0.8g.1- [1- (2-chlorophenyl) cyclopropyl] -7-hydroxy-2,6-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (2.0 g, as described in Example 79 Prepared by liberation from a salt prepared in this way) is redissolved by performing chiral preparative high performance liquid chromatography on a Chilasel OD column eluted with a 1:19 mixture of propan-2-ol and hexane. Fraction 1 was converted to hydrobromic acid salt using 48% aqueous hydrobromic acid in propan-2-ol to give (+)-1- [1- (2-chlorophenyl) cyclopropyl] -7-hydroxy-2,6 -Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrobromide is obtained. The salt has a non-optical rotation α D of +5.6 and has a melting point of 170 to 175 ° C. (decomposition). Yield 0.8 g.

[실시예 81]Example 81

수소화시아노붕소나트륨(2.8g)을 5℃에서 1-[1-(2,4-디클로로페닐)사이클로프로필]-6-플루오로-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로브로마이드(10g, 실시예 RC4에 기술되어 있는 바와 같이 제조한다), 메탄올(100ml) 및 37 내지 40% 포름알데히드 수용액(7.2ml)의 혼합물에 가한다. 혼합물을 주위 온도로 가온시킨 다음, 1.5시간 동안 교반한다. 용매를 진공하에 제거시키고, 잔류물을 물 및 디클로로메탄 사이에 분배시킨다. 유기 상을 농축 암모니아 용액으로 세척한 다음, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 진공하에 제거하여 정치중에 고체화된 고무로서 1-[1-(2,4-디클로로페닐)사이클로프로필]-6-플루오로-7-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 수득한다.Sodium cyanoborohydride (2.8 g) was added with 1- [1- (2,4-dichlorophenyl) cyclopropyl] -6-fluoro-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro at 5 ° C. It is added to a mixture of isoquinoline hydrobromide (10 g, prepared as described in Example RC4), methanol (100 ml) and 37-40% aqueous formaldehyde solution (7.2 ml). The mixture is allowed to warm to ambient temperature and then stirred for 1.5 hours. The solvent is removed in vacuo and the residue is partitioned between water and dichloromethane. The organic phase is washed with concentrated ammonia solution, then with water and dried over magnesium sulfate. Solvent was removed in vacuo to give 1- [1- (2,4-dichlorophenyl) cyclopropyl] -6-fluoro-7-methoxy-2-methyl-1,2,3,4 as a rubber solidified in stationary Tetrahydroisoquinoline is obtained.

1-[1-(2,4-디클로로페닐)사이클로프로필]-6-플루오로-7-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(8.5g), 48% 수성 브롬화수소산(100ml) 및 빙초산(100ml)의 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열한다. 용매를 진공하에 제거시킨 다음, 잔류물을 프로판-2-올로 공비 혼합 증류시켜 건조시킨다. 생성된 고체를 프로판-2-올로부터 재결정화시켜 융점이 235 내지 237℃인 1-[1-(2,4-디클로로페닐)사이클로프로필]-6-플루오로-7-하이드록시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로브로마이드(7.2g)를 수득한다.1- [1- (2,4-dichlorophenyl) cyclopropyl] -6-fluoro-7-methoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (8.5 g), 48% A mixture of aqueous hydrobromic acid (100 ml) and glacial acetic acid (100 ml) is heated under reflux for 2 hours. The solvent is removed in vacuo, then the residue is dried by azeotropic distillation with propan-2-ol. The resulting solid was recrystallized from propan-2-ol to give 1- [1- (2,4-dichlorophenyl) cyclopropyl] -6-fluoro-7-hydroxy-2-methyl having a melting point of 235 to 237 ° C. -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrobromide (7.2 g) is obtained.

[실시예 82]Example 82

N,N,N′,N′-테트라메틸에틸렌디아민(231.4g)을 대기 온도에서 헥산(2.5ℓ)중의 n-부틸리튬(2.5M, 800ml) 용액에 가한 다음, 헥산(25ml) 중의 2,3-디하이드로벤조[b]푸란(102g)의 용액에 가한다. 혼합물을 질소하에 주위 온도에서 5시간 동안 교반한다. 생성된 현탁액을 질소하에 드라이 아이스(300g) 및 헥산(500ml)에 천천히 가한다. 대기 온도에서 16시간 동안 교반시킨 후에 혼합물을 물 2(2ℓ)로 희석시키고, 층을 분리시킨다. 수성 층을 헥산으로 세척하고, 농축 염산으로 pH 1이 되도록 산성화시킨 다음, 냉각시키고, 침전물을 여과시켜 수거한다. 이를 물 및 디클로로메탄으로 세척한 다음, 진공하에 80℃에서 건조시켜 융점이 164 내지 165℃인 2,3-디하이드로벤조[b]푸란-7-카복실산(39.6g)을 수득한다. 헥산 층을 여과시키고, 황산나트륨 상에서 건조 및 농축시킨다. 냉각중에, 융점이 170℃인 추가생성물을 수득한다(32.7g).N, N, N ', N'-tetramethylethylenediamine (231.4 g) was added to a solution of n-butyllithium (2.5 M, 800 ml) in hexane (2.5 L) at ambient temperature, followed by 2, in hexane (25 ml). To a solution of 3-dihydrobenzo [b] furan (102 g). The mixture is stirred under nitrogen at ambient temperature for 5 hours. The resulting suspension is slowly added to dry ice (300 g) and hexane (500 ml) under nitrogen. After stirring for 16 h at ambient temperature the mixture is diluted with 2 (2 L) of water and the layers are separated. The aqueous layer is washed with hexanes, acidified to pH 1 with concentrated hydrochloric acid, then cooled and the precipitate collected by filtration. It is washed with water and dichloromethane and then dried under vacuum at 80 ° C. to give 2,3-dihydrobenzo [b] furan-7-carboxylic acid (39.6 g) having a melting point of 164 to 165 ° C. The hexane layer is filtered, dried over sodium sulphate and concentrated. During cooling, an additional product with a melting point of 170 ° C. is obtained (32.7 g).

보란 디메틸-설파이드 착물(60ml)을 상기 산(70.2g) 및 테트라하이드로푸란(500ml)의 교반된 용액에 가한다. 혼합물을 30분 동안 교반시킨 다음, 물(200ml)을 조심스럽게 가한다. 테트라하이드로푸란을 진공하에 제거시킨다. 물(200ml)을 가한 다음, 수산화나트륨 수용액을 가한다. 생성물을 에테르로 추출한 다음, 추출물을 탄산칼륨상에서 건조시킨다. 용매를 진공하에 제거하여 오일로서 7-하이드록시메틸-2,3-디하이드로벤조[b]푸란(50g)을 수득한다.Borane dimethyl-sulfide complex (60 ml) is added to a stirred solution of the acid (70.2 g) and tetrahydrofuran (500 ml). The mixture is stirred for 30 minutes, then water (200 ml) is added carefully. Tetrahydrofuran is removed under vacuum. Water (200 ml) is added followed by aqueous sodium hydroxide solution. The product is extracted with ether and then the extract is dried over potassium carbonate. The solvent is removed in vacuo to give 7-hydroxymethyl-2,3-dihydrobenzo [b] furan (50 g) as an oil.

디클로로메탄(200ml)중의 상기 오일(50g)의 용액을 20℃에서 티오닐클로라이드(50ml)로 10분에 걸쳐 일부씩 처리한다. 용액을 가온시키고, 용매를 진공하에 제거시켜 추가의 정제없이 사용되는 오일로서 7-클로로메틸- 2,3-디하이드로벤조[b]푸란을 수득한다.A solution of the oil (50 g) in dichloromethane (200 ml) is treated in portions over 10 minutes with thionyl chloride (50 ml) at 20 ° C. The solution is warmed and the solvent is removed in vacuo to give 7-chloromethyl-2,3-dihydrobenzo [b] furan as an oil which is used without further purification.

물(200ml)중의 시안화나트륨(45g)의 용액을 톨루엔(200ml) 중의 상기 오일의 혼합물에 가한다. 테트라부틸암모늄 브로마이드(2g)를 가한다. 혼합물을 환류하에 3시간 동안 격렬하게 교반시키면서 가열한다. 16시간 동안 정치시킨 후에, 혼합물은 목탄을 가하여 탈색시킨다. 혼합물을 여과시키고, 분리시킨 다음, 유기 층을 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 진공하에 제거하여, 144 내지 160℃/4mbar에서 증류시켜 정제시키고 90 내지 112℃/0.4mbar에서 증류시켜 정제한 오일(40g)을 수득한다. 증류는 습기를 배제한 상태로 60 내지 95℃에서 8시간 동안 디메틸설폭사이드(50ml) 및 시안화나트륨(6g)으로 가열한다. 이어서, 혼합물을 물에 가하고, 생성물을 에테르로 추출한다. 추출물을 탄산칼륨상에서 건조시킨 다음, 용매를 진공하에 제거하여 오일을 수득한다.A solution of sodium cyanide (45 g) in water (200 ml) is added to the mixture of the oil in toluene (200 ml). Tetrabutylammonium bromide (2 g) is added. The mixture is heated under reflux with vigorous stirring for 3 hours. After standing for 16 hours, the mixture is decolorized by adding charcoal. The mixture is filtered, separated and the organic layer is dried over magnesium sulfate. The solvent is removed in vacuo, purified by distillation at 144-160 ° C./4 mbar and distilled at 90-112 ° C./0.4 mbar to give a purified oil (40 g). Distillation is heated with dimethylsulfoxide (50 ml) and sodium cyanide (6 g) for 8 hours at 60-95 ° C. in the absence of moisture. The mixture is then added to water and the product is extracted with ether. The extract is dried over potassium carbonate and then the solvent is removed in vacuo to yield an oil.

오일, 톨루엔(60ml), 피리딘(2.2ml) 및 프탈산 무수물(4g)의 혼합물을 90 내지 95℃에서 4시간 동안 가열한다. 생성된 용액을 냉각시키고, 10% 탄산칼륨 수용액으로 세척한 다음, 희석된 염산으로 세척한다. 이어서 용액을 황산마그네슘상에서 건조시키고 용매를 진공하에 제거시켜 오일을 수득한다. 오일을 증류(비점 120℃/1mbar )시켜 급속히 고체화된 2,3-디하이드로벤조[b]푸란-7-일아세토니트릴을 수득한다(16.97g).A mixture of oil, toluene (60 ml), pyridine (2.2 ml) and phthalic anhydride (4 g) is heated at 90-95 ° C. for 4 hours. The resulting solution is cooled, washed with 10% aqueous potassium carbonate solution and then with diluted hydrochloric acid. The solution is then dried over magnesium sulfate and the solvent is removed in vacuo to give an oil. The oil is distilled (boiling point 120 ° C./1 mbar) to give rapidly solidified 2,3-dihydrobenzo [b] furan-7-ylacetonitrile (16.97 g).

고체(16.97g)를 용융시키고 디메틸설폭사이드(100ml) 중에 용해시킨다. 1,2-디브로모에탄(18ml)을 가하고, 혼합물을 20 내지 30℃에서 1방울/초로 고체 수산화칼륨(50g), 디메틸설폴사이드(150ml) 및 18-크라운-6(1.5g)의 교반 혼합물에 가한다. 혼합물을 추가로 16시간 동안 교반시킨다. 1,2-디브로모에탄(10ml)을 가한 다음, 8시간 동안 계속 교반한다. 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 정치시킨다. 1,2-디브로모에탄(8ml)을 가하고, 혼합물을 6시간 동안 교반한 다음, 추가로 1,2-디브로모에탄(10ml)을 가한 다음, 혼합물을 3일 동안 정치시킨다. 혼합물을 물에 가한 다음, 생성물을 에테르로 추출한다. 추출물을 탄산칼륨상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한 다음, 잔류물을 증류(비점 120℃/0.25 mbar)시켜 고체로서 1-[2,3-디하이드로벤조[b]푸란-7-일]사이클로푸란카보니트릴을 수득한다(11.2g).The solid (16.97 g) is melted and dissolved in dimethylsulfoxide (100 ml). 1,2-dibromoethane (18 ml) was added and the mixture was stirred at 20-30 ° C. with 1 drop / sec of solid potassium hydroxide (50 g), dimethylsulfoxide (150 ml) and 18-crown-6 (1.5 g) To the mixture. The mixture is stirred for a further 16 hours. 1,2-dibromoethane (10 ml) is added and stirring is continued for 8 hours. The mixture is left for 16 hours at ambient temperature. 1,2-dibromoethane (8 ml) is added and the mixture is stirred for 6 hours, followed by additional 1,2-dibromoethane (10 ml), and then the mixture is allowed to stand for 3 days. The mixture is added to water and then the product is extracted with ether. The extract is dried over potassium carbonate, the solvent is removed in vacuo, and the residue is distilled off (boiling point 120 ° C./0.25 mbar) to give 1- [2,3-dihydrobenzo [b] furan-7-yl] cyclo as a solid. Obtain furancarbonitrile (11.2 g).

상기 고체(11.2g), 수산화칼륨(30g) 및 물(300ml)의 혼합물을 교반시키고, 환류하에 6시간 동안 가열한다. 생성된 용액을 에테르로 세척하고, 수성 상을 과량의 염산을 가하여 산성화시키고, 여과하여 수거한 고체를 수득하고, 물로 세척한 다음, 공기 중에 건조시켜 1-[2,3-디하이드로벤조[b]푸란-7-일]-사이클로프로판 카복실산을 수득한다.The mixture of solid (11.2 g), potassium hydroxide (30 g) and water (300 ml) is stirred and heated under reflux for 6 hours. The resulting solution is washed with ether, the aqueous phase is acidified by addition of excess hydrochloric acid, filtered to give a collected solid, washed with water and then dried in air to give 1- [2,3-dihydrobenzo [b ] Furan-7-yl] -cyclopropane carboxylic acid is obtained.

상기 카복실산(7.7g)을 티오닐 클로라이드(20ml)로 가온시킨 다음, 환류하에 20분 동안 가열한다. 과량의 티오닐 클로라이드를 비등시켜 제거한다. 증류로부터 오일(비점 70℃/50mbar)을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트(50ml) 중에 용해시킨다. 용액을 2-(4-벤질옥시-3-메톡시페닐)에틸아민 하이드로클로라이드(15.7g), 에틸 아세테이트(200ml) 및 트리에틸아민(30ml)의 교반 혼합물에 가한 다음, 혼합물을 64시간 동안 교반시킨다. 물을 가한다. 에틸 아세테이트 층을 물, 묽은 수산화나트륨 수용액, 묽은 염산과 물로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 진공하에 제거시켜 고무를 수득하고, 이를 용출제로서 에테르를 사용하여 섬광 크로마토그래피하여 정제시켜 아세토니트릴(200ml) 중에 용해된 N-[2-(4-벤질옥시-3-메톡시페닐)에틸]-1-[2,3-디하이드로벤조[b]푸란-7-일]사이클로프로판 카복스아미드를 수득한다. 포스포릴 클로라이드(20ml)를 가한 다음, 혼합물을 환류하에 80분 동안 가열한다. 용매 및 과량의 포스포릴 클로라이드를 진공하에 제거시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트중에 용해시킨다. 생성된 오일이 분리되도록 에테르를 가한다. 상청액을 경사 분리시킨 다음, 에테르를 추가로 오일이 분리되지 않을 때까지 가한다. 오일을 에테르로 분쇄한 다음, 묽은 수성 암모니아 및 에테르의 혼합물에 가한다. 에테르 층을 탄산칼륨상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하여 고무로서 7-벤질옥시-1-[1-(2,3-디하이드로벤조[b]푸란-7-일)사이클로프로필]-6-메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀린을 수득한다(11.1g).The carboxylic acid (7.7 g) is warmed with thionyl chloride (20 ml) and then heated at reflux for 20 minutes. Excess thionyl chloride is removed by boiling. Distillation gives an oil (boiling point 70 ° C./50 mbar), which is dissolved in ethyl acetate (50 ml). The solution was added to a stirred mixture of 2- (4-benzyloxy-3-methoxyphenyl) ethylamine hydrochloride (15.7 g), ethyl acetate (200 ml) and triethylamine (30 ml), and then the mixture was stirred for 64 hours. Let's do it. Add water. The ethyl acetate layer is washed with water, diluted aqueous sodium hydroxide solution, diluted hydrochloric acid and water and then dried over sodium sulfate. The solvent was removed in vacuo to give a rubber which was purified by flash chromatography using ether as eluent to purify N- [2- (4-benzyloxy-3-methoxyphenyl) dissolved in acetonitrile (200 ml). Ethyl] -1- [2,3-dihydrobenzo [b] furan-7-yl] cyclopropane carboxamide is obtained. Phosphoryl chloride (20 ml) is added and then the mixture is heated under reflux for 80 minutes. Solvent and excess phosphoryl chloride are removed under vacuum and the residue is dissolved in ethyl acetate. Ether is added to separate the resulting oil. The supernatant is decanted and then ether is added until no oil is separated. The oil is triturated with ether and then added to a mixture of dilute aqueous ammonia and ether. The ether layer is dried over potassium carbonate and the solvent is removed in vacuo to give 7-benzyloxy-1- [1- (2,3-dihydrobenzo [b] furan-7-yl) cyclopropyl] -6- as a rubber. Obtain methoxy-3,4-dihydroisoquinoline (11.1 g).

상기 고무(11.1g), 아세트산(60ml) 및 메탄올(30ml)의 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 얼음/물에 냉각시킨다. 테트라하이드로푸란(1M 용액, 53ml) 중의 수소화시아노붕소나트륨을 가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반시킨다. 물을 가한 다음, 과량의 암모니아 수용액을 가하고, 생성물을 에테르로 추출한다. 용매를 진공에서 제거하여 추가의 정제없이 사용되는 고무를 수득한다.The mixture of rubber (11.1 g), acetic acid (60 ml) and methanol (30 ml) is stirred for 2 hours and then cooled in ice / water. Sodium cyanoborohydride in tetrahydrofuran (1M solution, 53 ml) is added and the mixture is stirred for 2 hours. Water is added, then excess aqueous ammonia solution is added and the product is extracted with ether. The solvent is removed in vacuo to yield a rubber which is used without further purification.

1M 인산수소나트륨[218ml, 물 중의 인산(17.9g) 및 중탄산나트륨(18.3g)으로 부터 제조]을 고무 및 공업용 메틸화 주정(1.15ℓ)의 혼합물에 가한다. 37 내지 40% 포름알데히드 수용액(115ml)을 가하고, 생성될 용액을 64시간 동안 정치시킨다. 용액을 진공하에 200ml로 농축시키고, 여과 및 경사 분리시켜 고무의 흔적을 제거한다. 용액을 물로 희석시킨 다음, 과량의 암모니아 수용액을 가하여 염기화 시킨 다음, 생성물을 에테르로 추출한다. 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거시켜 오일을 수득한다. 오일을 용출제로서 에테르 및 트리에틸아민의 19:1 혼합물을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제시킨다. 분획을 고압 액체 크로마토그래피로 정제시킨다. 분획 1 및 2(9.46g)를 결합시킨다.1 M sodium hydrogen phosphate [218 ml, prepared from phosphoric acid (17.9 g) and sodium bicarbonate (18.3 g) in water] is added to a mixture of rubber and industrial methylated spirit (1.15 L). 37-40% aqueous formaldehyde solution (115 ml) is added and the resulting solution is allowed to stand for 64 hours. The solution is concentrated to 200 ml under vacuum, filtered and decanted to remove traces of rubber. The solution is diluted with water, basified by addition of excess aqueous ammonia solution, and the product is extracted with ether. The extract is dried over magnesium sulfate and the solvent is removed in vacuo to give an oil. The oil is purified by column chromatography using a 19: 1 mixture of ether and triethylamine as eluent. Fractions are purified by high pressure liquid chromatography. Combine fractions 1 and 2 (9.46 g).

아르곤하에 분획 1 및 2(9.46g), 98 내지 100% 포름산(25ml) 및 메탄올(125ml)의 혼합물을 목탄(3g) 상의 10% 팔라듐으로 처리하고, 가한 다음, 아르곤을 24시간 동안 기포화시킨다. 48% 수성 브롬화수소산(3.6ml)를 가한 다음, 혼합물을 여과시키고, 용매를 진공하에 여백으로부터 제거한다. 잔류물을 에탄올(100%)로 공비 증류에 의해 건조시켜, 에틸 아세테이트로 세척하고, 공기중에 건조시킨 다음, 진공하에 45℃에서 건조시킨 고체를 수득한다.Under argon a mixture of fractions 1 and 2 (9.46 g), 98-100% formic acid (25 ml) and methanol (125 ml) is treated with 10% palladium on charcoal (3 g), added and then argon is bubbled for 24 hours. . 48% aqueous hydrobromic acid (3.6 ml) is added, then the mixture is filtered and the solvent is removed from the margin under vacuum. The residue is dried by azeotropic distillation with ethanol (100%), washed with ethyl acetate, dried in air and then dried at 45 ° C. under vacuum.

고체를 물에 용해시키고, 암모니아 수용액을 가하여 염기화시킨 다음 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하여 작은 부피로 한다. 에테르를 가하고 융점이 156℃인 1-[1-(2,3-디하이드로벤조[b]푸란-7-일)사이클로프로필]-7-하이드록시-6-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(5.18g)을 여과하여 수거한 다음, 에테르로 세척한다.The solid is dissolved in water, basified by addition of aqueous ammonia solution, and extracted with ethyl acetate. The extract is dried over sodium sulfate and the solvent is removed in vacuo to a small volume. Ether was added and the melting point was 156 ° C., 1- [1- (2,3-dihydrobenzo [b] furan-7-yl) cyclopropyl] -7-hydroxy-6-methoxy-2-methyl-1, 2,3,4-tetrahydroisoquinoline (5.18 g) is collected by filtration and washed with ether.

[실시예 83]Example 83

N-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]사이클로부탄카복스아미드(44g, 실시예 E46에 기술되어 있는 것과 유사한 방법으로 제조), 옥시염화인(150ml) 및 아세톤니트릴(900ml)의 혼합물을 환류하에 2.5시간 동안 가열한다. 냉각된 용액을 묽은 암모니아 수용액에 부은 다음, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고, 건조시킨 다음, 용매를 진공하에 건조 및 제거한다 생성된 오일을 16시간 동안 정치시키면서 고체화한다. 고체를 석유 에테르(비점 60 내지 80℃)로부터 재결정화시켜 1 - 사이클로부틸 - 3,4 - 디하이드로- 6,7- 디메톡시이소퀴놀린(20g)을 수득한다.N- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] cyclobutanecarboxamide (44 g, prepared by a similar method as described in Example E46), phosphorus oxychloride (150 ml) and acetonitrile (900 ml) Is heated under reflux for 2.5 h. The cooled solution is poured into dilute aqueous ammonia solution and then the product is extracted with ethyl acetate. The extract is washed with brine, dried and the solvent is dried and removed in vacuo. The resulting oil is solidified while standing for 16 hours. The solid is recrystallized from petroleum ether (boiling point 60-80 ° C.) to give 1-cyclobutyl-3,4-dihydro-6,7-dimethoxyisoquinoline (20 g).

n-부틸 리튬(24.5ml, 헥산 중의 2M 용액)을 0℃에서 테트라하이드로푸란(50ml) 중의 디이소프로필아민의 용액(6.85ml)에 가한다. 리튬 디이소프로필아미드 생성 용액을 0℃에서 20분 동안 교반시킨다. 테트라하이드로푸란(100ml) 중의 1-사이클로부틸-3,4-디하이드로-6,7-디메톡시이소퀴놀린(10g)의 용액을 가한다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음, -70℃로 냉각시키고, 2-플루오로벤조니트릴(4.42ml)로 적가 처리한다. 혼합물을 -70℃에서 50분 동안 교반시킨 다음, 주위 온도로 천천히 가온시킨다. 혼합물을 염산에 부은 다음 에테르로 세척한다. 수성 상을 암모니아 용액으로 염기화시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 생성된 고체(0.6g)를 여과하여 수거한다. 여액을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음, 용매를 진공하에 제거하여 추가의 고체를 수득한다. 결합된 고체를 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 고체를 수득하고, 이를 진공하에 건조시켜 1-[1-(2-시아노페닐)사이클로부틸]-6,7-디메톡시 -3,4-디하이드로이소퀴놀린(5g)을 수득한다.n-butyl lithium (24.5 ml, 2 M solution in hexane) is added to a solution of diisopropylamine (6.85 ml) in tetrahydrofuran (50 ml) at 0 ° C. The lithium diisopropylamide solution is stirred at 0 ° C. for 20 minutes. A solution of 1-cyclobutyl-3,4-dihydro-6,7-dimethoxyisoquinoline (10 g) in tetrahydrofuran (100 ml) is added. The mixture is stirred at 0 ° C. for 1 hour, then cooled to −70 ° C. and treated dropwise with 2-fluorobenzonitrile (4.42 ml). The mixture is stirred at −70 ° C. for 50 minutes and then slowly warmed to ambient temperature. The mixture is poured into hydrochloric acid and washed with ether. The aqueous phase is basified with ammonia solution and the product is extracted with ethyl acetate. The resulting solid (0.6 g) is collected by filtration. The filtrate is washed with brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent is removed in vacuo to afford additional solid. The combined solid was recrystallized from acetonitrile to give a solid which was dried under vacuum to give 1- [1- (2-cyanophenyl) cyclobutyl] -6,7-dimethoxy-3,4-dihydroiso Obtain quinoline (5 g).

디하이드로이소퀴놀린(5g), 아세토니트릴(150ml) 및 메틸 요오다이드(18ml)의 혼합물을 약한 환류하에 64시간 동안 가열한다. 용매를 진공하에 제거시키고, 잔류물을 에테르로 세척한다. 고체를 여과시켜 수거하고 진공하에 건조시켜 1-[1-(2-시아노페닐)사이클로부틸]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀리늄 요오다이드(6.7g)를 수득한다.A mixture of dihydroisoquinoline (5 g), acetonitrile (150 ml) and methyl iodide (18 ml) is heated under mild reflux for 64 hours. The solvent is removed in vacuo and the residue is washed with ether. The solid was collected by filtration and dried under vacuum to yield 1- [1- (2-cyanophenyl) cyclobutyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydroisoquinolinium iodide (6.7 g) is obtained.

수소화붕소나트륨(0.465g)을 1-[1-(2-시아노페닐)사이클로부틸]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀리늄 요오드(6g) 및 메탄올(40ml)의 혼합물에 조금씩 가한다. 혼합물을 2시간 동안 교반시킨 다음, 수산화나트륨 수용액에 부은 다음, 생성물을 에테르로 추출한다. 용매를 추출물로부터 제거하여 고무를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트 및 소량의 프로판-2-올중에 용해시킨다. 에테르(35ml)중에 (±)-디벤조일타르타르산의 0.4M 용액을 가하고, 생성된 현탁액을 진공하에 농축시킨다. 잔류 고체를 에테르로 세척하여 융점이 109 내지 112℃(분해)인 1-[1-(2-시아노페닐)사이클로부틸]-6,7-디메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (±)-디벤조일타르트레이트(7.2g)을 수득한다.Sodium borohydride (0.465 g) to 1- [1- (2-cyanophenyl) cyclobutyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydroisoquinolinium iodine (6 g) and To the mixture of methanol (40 ml) little by little. The mixture is stirred for 2 hours, then poured into aqueous sodium hydroxide solution and the product is extracted with ether. The solvent is removed from the extract to give a rubber, which is dissolved in ethyl acetate and a small amount of propan-2-ol. 0.4M solution of (±) -dibenzoyltartaric acid in ether (35 ml) is added and the resulting suspension is concentrated in vacuo. The residual solid was washed with ether to give 1- [1- (2-cyanophenyl) cyclobutyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-1,2,3, having a melting point of 109-112 ° C. (decomposition). 4-tetrahydroisoquinoline (±) -dibenzoyl tartrate (7.2 g) is obtained.

(±)-디벤조일타르트레이트 염(2g)을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 건조시키고, 용매를 제거하여 1-[1-(2-시아노페닐)사이클로-부틸]-6,7-디메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 유리 염기(1g)을 수득하고, 이를 디클로로메탄(5ml)중에 용해시킨다. 용액을 -70℃로 냉각시키고, 디클로로메탄(3ml) 중의 삼브롬화붕소의 1M 용액으로 적가 처리한다. 30분 후에, 혼합물을 주위 온도로 온열시킨 다음, 90분 동안 교반시킨다. 혼합물을 -70℃로 냉각시키고, 추가로 디클로로메탄(7ml) 및 디클로로메탄 중의 1M 삼브롬화붕소의 용액(3ml)을 가한다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반시킨 다음, -40℃로 냉각시키고 과량의 메탄올을 가한다. 혼합물을 대기 온도로 온열시킨 다음, 메탄올(100ml)를 가한다. 용매를 진공하에 증류 제거하고, 트리메틸보레이트를 메탄올로 공비 증류시켜 제거한다.(±) -dibenzoyl tartrate salt (2 g) is neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate. Dry the extract and remove the solvent to remove 1- [1- (2-cyanophenyl) cyclo-butyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline glass Base (1 g) is obtained, which is dissolved in dichloromethane (5 ml). The solution is cooled to −70 ° C. and treated dropwise with a 1 M solution of boron tribromide in dichloromethane (3 ml). After 30 minutes, the mixture is warmed to ambient temperature and then stirred for 90 minutes. The mixture is cooled to −70 ° C. and further a solution of 1M boron tribromide (3 ml) in dichloromethane (7 ml) is added. The mixture is allowed to warm to room temperature, stirred for 1 hour, then cooled to -40 ° C and excess methanol is added. The mixture is warmed to ambient temperature and then methanol (100 ml) is added. The solvent is distilled off under vacuum and trimethylborate is removed by azeotropic distillation with methanol.

잔류물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 과량의 에테르성 염화수소로 처리한다. 용매를 진공하에 제거시켜 융점이 206 내지 208℃(분해)인 1-[1-(2-시아노페닐)사이클로부틸]-6,7-디하이드록시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(0.4g)을 수득한다.The residue is neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The extract is treated with excess etheric hydrogen chloride. The solvent was removed in vacuo to give 1- [1- (2-cyanophenyl) cyclobutyl] -6,7-dihydroxy-2-methyl-1,2,3, having a melting point of 206-208 ° C. (decomposition). 4-tetrahydroisoquinoline (0.4 g) is obtained.

[실시예 84]Example 84

메틸 요오다이드(15ml)를 아세토니트릴(100ml) 중의 7-벤질옥시-1-[1-(2-클로로페닐)사이클로펜틸]-6-메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀린(13g, 실시예 CA34에 기술한 바와 같이 제조)의 용액에 가한다. 혼합물을 환류하에 24시간 동안 가열시키고, 냉각시킨 다음, 생성된 고체를 여과시켜 수거한다. 고체를 에테르로 세척하고, 공기중에 건조시켜 7-벤질옥시-1-[1-(2-클로로페닐)사이클로펜틸]-6-메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀리늄 요로다이드(10g)를 수득한다.Methyl iodide (15 ml) was added to 7-benzyloxy-1- [1- (2-chlorophenyl) cyclopentyl] -6-methoxy-3,4-dihydroisoquinoline (13 g, in acetonitrile (100 ml) To a solution as prepared in Example CA34. The mixture is heated at reflux for 24 h, cooled and the resulting solid is collected by filtration. The solid was washed with ether and dried in air to yield 7-benzyloxy-1- [1- (2-chlorophenyl) cyclopentyl] -6-methoxy-2-methyl-3,4-dihydroisoquinolinium Yield of urodide (10 g) is obtained.

수소화붕소나트륨(2.6g)을 7-벤질옥시-1-[1-(2-클로로페닐)사이클로펜틸]-6-메톡시-2-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀리늄 요오다이드(10g) 및 메탄올(250ml)의 혼합물에 조금씩 가한다. 혼합물을 대기 온도에서 1시간 동안 교반시키고, 환류하에 1시간 동안 가열시킨 다음, 주위 온도로 냉각시킨다. 수소화붕소나트륨(5g)을 가하고, 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반시킨다. 생성된 고체를 여과하여 수거하고, 에테르로 세척한 다음 아세톤 중에 용해시킨다. 불용성 입자를 여과하여 제거시키고, 용매를 여액으로부터 진공하에 제거하여 7-벤질옥시-1-[1-(2-클로로페닐)사이클로펜탄]-6-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(3.8g)을 수득한다.Sodium borohydride (2.6 g) to 7-benzyloxy-1- [1- (2-chlorophenyl) cyclopentyl] -6-methoxy-2-methyl-3,4-dihydroisoquinolinium iodide (10 g) and methanol (250 ml) are added in portions. The mixture is stirred at ambient temperature for 1 hour, heated at reflux for 1 hour and then cooled to ambient temperature. Sodium borohydride (5 g) is added and the mixture is stirred at ambient temperature for 30 minutes. The resulting solid is collected by filtration, washed with ether and dissolved in acetone. The insoluble particles were removed by filtration and the solvent was removed from the filtrate under vacuum to afford 7-benzyloxy-1- [1- (2-chlorophenyl) cyclopentane] -6-methoxy-2-methyl-1,2,3 , 4-tetrahydroisoquinoline (3.8 g) is obtained.

상기 테트라하이드로이소퀴놀린(3.8g), 메탄올(25ml) 및 농축 염산(25ml)의 혼합물을 3.5시간 동안 환류 가열한다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 메탄올로부터 재결정화시킨다. 생성된 고체를 에테르로 2회 세척하고, 건조시켜 융점이 119 내지 121℃(분해)인 1- [1-(2-클로로페닐)사이클로펜틸]-7-하이드록시-6-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드(2.8g)을 수득한다.The mixture of tetrahydroisoquinoline (3.8 g), methanol (25 ml) and concentrated hydrochloric acid (25 ml) is heated to reflux for 3.5 hours. The solvent is removed in vacuo and the residue is recrystallized from methanol. The resulting solid was washed twice with ether and dried to give 1- [1- (2-chlorophenyl) cyclopentyl] -7-hydroxy-6-methoxy-2- with a melting point of 119 to 121 ° C. (decomposition). Methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride (2.8 g) is obtained.

[실시예 85]Example 85

디클로로메탄(10ml) 중의 7-벤질옥시-1-[1-(2-클로로페닐)사이클로프로필]-6-메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀린(0.5g, 실시예 CA25에 기술되어 있는 것과 유사한 방법으로 제조)의 용액을 -40℃에서 디클로로메탄(10ml)중의 나트륨 트리스[N-(2-메틸프로필옥시카보닐)프롤릴옥시]보로하이드라이드(2.43g)의 교반 용액에 적가한다. 혼합물을 주위 온도로 한 다음, 49시간 동안 교반시킨다. 묽은 황산(10ml, 10% v/v)을 가하고, 1시간 동안 계속 교반시킨다. 혼합물을 포화 탄산나트륨 수용액을 가하여 염기화시킨다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하여 고무로서 7-벤질옥시-1-[1-(2-클로로페닐)사이클로프로필]-6-메톡시 -1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(0.42g)을 수득한다. 이러한 생성물은 하나의 에난티오머중의 92% 에난티오머성 초과량을 지니는 것을 나타낸다.7-benzyloxy-1- [1- (2-chlorophenyl) cyclopropyl] -6-methoxy-3,4-dihydroisoquinoline (0.5 g, described in Example CA25) in dichloromethane (10 ml) Solution) was added dropwise to a stirred solution of sodium tris [N- (2-methylpropyloxycarbonyl) prolyloxy] borohydride (2.43 g) in dichloromethane (10 ml) at -40 ° C. . The mixture is brought to ambient temperature and then stirred for 49 hours. Dilute sulfuric acid (10 ml, 10% v / v) is added and stirring is continued for 1 hour. The mixture is basified by addition of saturated aqueous sodium carbonate solution. The organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate and the solvent removed under vacuum to give 7-benzyloxy-1- [1- (2-chlorophenyl) cyclopropyl] -6-methoxy-1,2 as a rubber. Obtain 3,4-tetrahydroisoquinoline (0.42 g). This product is shown to have a 92% enantiomeric excess in one enantiomer.

에난티오머로 풍부한 7-벤질옥시-1-[1-(2-클로로페닐)사이클로프로필]-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(0.41g), 무수 탄산칼륨(0.4g), 메틸 요오다이드(0.152g) 및 아세톤(25ml)의 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반시킨다. 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 물중에 용해시킨 다음, 에테르로 추출한다. 추출물을 진공하에 농축시킨다. 잔류물, 농축 염산(5ml) 및 메탄올(5ml)의 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열한다. 용매를 진공하에 제거시키고 잔류물을 포화 중탄산나트륨 수용액 및 에테르사이에 분배시킨다. 에테르 층을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 프로판-2-올중에 용해시킨 다음, 48% 수성 브롬화수소산으로 산성화시킨다. 용액을 진공하에 농축시켜 (+) - 1 - [1-(2-클로로페닐)사이클로프로필] -7-하이드록시-6-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로브로마이드(0.24g)을 수득한다.Enantiomer-rich 7-benzyloxy-1- [1- (2-chlorophenyl) cyclopropyl] -6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (0.41 g), anhydrous potassium carbonate ( 0.4 g), methyl iodide (0.152 g) and acetone (25 ml) are stirred at ambient temperature for 2 hours. The solvent is removed in vacuo and the residue is dissolved in water and then extracted with ether. The extract is concentrated in vacuo. The mixture of residue, concentrated hydrochloric acid (5 ml) and methanol (5 ml) is heated under reflux for 2 hours. The solvent is removed in vacuo and the residue is partitioned between saturated aqueous sodium bicarbonate solution and ether. The ether layer is concentrated in vacuo and the residue is dissolved in propan-2-ol and then acidified with 48% aqueous hydrobromic acid. The solution was concentrated in vacuo to afford (+)-1-[1- (2-chlorophenyl) cyclopropyl] -7-hydroxy-6-methoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroiso Quinoline hydrobromide (0.24 g) is obtained.

[실시예 86]Example 86

데카노일 클로라이드(0.45g)을 (+)-1-[1-(2-클로로페닐)사이클로프로필]-7-하이드록시-6-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로브로마이드(1g, 실시예 77에 기술되어 있는 것과 유사한 방법으로 제조), 트리에틸아민(0.7g) 및 에테르(30ml)의 혼합물에 가한다. 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반시킨 다음, 물, 10% 수산화나트륨 수용액, 염수로 세척한다. 유기 층을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 고무를 수득하고, 이를 용출제로서 에테르와 경석유의 1:3 혼합물을 사용하여 실리카 겔 칼럼상에 크로마토그래피로 정제한다. 적절한 분획을 진공하에 농축시켜 +21.47°의 비광학회전 αD를 갖는 고무로서 (+)-1-[1-(2-클로로페닐)사이클로프로필]-7-데카노일옥시-6-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(0.95g)을 수득한다.Decanoyl chloride (0.45 g) was added (+)-1- [1- (2-chlorophenyl) cyclopropyl] -7-hydroxy-6-methoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetra Hydroisoquinoline hydrobromide (1 g, prepared in a similar manner as described in Example 77), triethylamine (0.7 g) and ether (30 ml) are added to a mixture. The mixture is stirred at ambient temperature for 24 hours and then washed with water, 10% aqueous sodium hydroxide solution, brine. The organic layer is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to give a rubber which is purified by chromatography on a silica gel column using a 1: 3 mixture of ether and light petroleum oil as eluent. The appropriate fractions were concentrated in vacuo to give (+)-1- [1- (2-chlorophenyl) cyclopropyl] -7-decanoyloxy-6-methoxy- as a rubber with a non-optical rotation α D of + 21.47 °. 2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (0.95 g) is obtained.

[실시예 87]Example 87

디클로로메탄(5ml) 중의 데카노일 클로라이드(0.66g)를 (+)-1-[1-(2-클로로페닐)사이클로부틸]-6-플루오로-7-하이드록시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로브로마이드(1.5g, 실시예 64에 기술된 것과 유사한 방법으로 제조), 트리에틸아민(1.06g) 및 디클로로메탄(25ml)의 교반 혼합물에 가한다. 혼합물을 주위 온도에서 20분 동안 교반시킨 다음, 물(20ml)을 가하고 1시간 동안 연속 교반시킨다. 유기 층을 포화 중탄산나트륨 수용액, 물 및 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공하에 여과 및 농축시켜 (-)-1-[1-(2-클로로페닐)사이클로부틸]-7-데카노일옥시-6-플루오로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(1.31g)을 수득한다. 이는 -5.5g°의 비광학회전 αD를 갖는다.Decanoyl chloride (0.66 g) in dichloromethane (5 ml) was added (+)-1- [1- (2-chlorophenyl) cyclobutyl] -6-fluoro-7-hydroxy-2-methyl-1,2 To a stirred mixture of, 3,4-tetrahydroisoquinoline hydrobromide (1.5 g, prepared in a similar manner as described in Example 64), triethylamine (1.06 g) and dichloromethane (25 ml) was added. The mixture is stirred at ambient temperature for 20 minutes, then water (20 ml) is added and stirring is continued for 1 hour. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, water and brine, then dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to afford (-)-1- [1- (2-chlorophenyl) cyclobutyl] -7-deca Noyloxy-6-fluoro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (1.31 g) is obtained. It has a non-optical rotation α D of −5.5 g °.

[실시예 88]Example 88

데카노일 클로라이드(0.61g)을 (+)-1-[1-(2-클로로페닐)사이클로프로필]-6-플루오로-7-하이드록시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로브로마이드(1g, 실시예 62에 기술되어 있는 것과 유사한 방법으로 제조) 및 디클로로메탄(25ml)의 교반 현탁액에 가한다. 트리에틸아민(1.35ml)을 가하고, 교반을 1.5시간동안 유지시킨다. 이어서, 물을 가하고, 유기층을 2N 수산화나트륨 수용액으로 세척한 다음, 물로 세척하고 탄산칼륨상에서 건조시킨다. 용매를 진공하에 제거시키고, 잔류 오일을 순수한 용출제로서 석유 에테르(비점 40 내지 60℃)를 사용하여 액체 크로마토그래피로 정제한 다음, 생성 용출제로서 석유 에테르(비점 40 내지 60℃) 중의 5% 에테르를 사용하여 액체 크로마토그래피로 정제한다. 용매를 진공하에 제거시켜 +10.6°의 비광학회전 αD를 갖는 (+)-1-[1-(2-클로로페닐)사이클로프로필]-7-데카노일옥시-6-플루오로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(0.85g)을 수득한다.Decanoyl chloride (0.61 g) was added (+)-1- [1- (2-chlorophenyl) cyclopropyl] -6-fluoro-7-hydroxy-2-methyl-1,2,3,4-tetra Hydroisoquinoline hydrobromide (1 g, prepared in a similar manner as described in Example 62) and dichloromethane (25 ml) are added to a stirred suspension. Triethylamine (1.35 ml) is added and stirring is maintained for 1.5 hours. Water is then added and the organic layer is washed with 2N aqueous sodium hydroxide solution, then with water and dried over potassium carbonate. The solvent is removed in vacuo and the residual oil is purified by liquid chromatography using petroleum ether (boiling point 40-60 ° C.) as pure eluent and then 5% in petroleum ether (boiling point 40-60 ° C.) as resulting eluent. Purification by liquid chromatography using ether. Solvent was removed in vacuo to give (+)-1- [1- (2-chlorophenyl) cyclopropyl] -7-decanoyloxy-6-fluoro-2-methyl with a non-optical rotation α D of + 10.6 ° -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (0.85 g) is obtained.

[실시예 89]Example 89

디클로로메탄 중의 데카노일 클로라이드(0.5g)을 디클로로메탄(20ml) 중의 1-[1-(2-클로로페닐)사이클로프로필]-6-플루오로-7-하이드록시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로브로마이드(0.825g, 실시예 61에 기술되어 있는 것과 유사한 방법으로 제조한다)의 교반 혼합물에 가한 다음, 트리에틸아민(0.8g)을 가한다. 1시간 동안 교반시킨 후에, 물을 가하고, 유기 층을 2N 수산화나트륨 수용액으로 세척한 다음, 물로 세척한다. 이어서, 유기 층을 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음, 용매를 진공하에 제거시켜 1-[1-(2-클로로페닐)사이클로프로필]-7-데카노일옥시-6-플루오로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(0.85g)을 수득한다.Decanoyl chloride (0.5 g) in dichloromethane was dissolved in 1- [1- (2-chlorophenyl) cyclopropyl] -6-fluoro-7-hydroxy-2-methyl-1,2, in dichloromethane (20 ml). To a stirred mixture of 3,4-tetrahydroisoquinoline hydrobromide (0.825 g, prepared in a similar manner as described in Example 61) is added, followed by triethylamine (0.8 g). After stirring for 1 hour, water is added and the organic layer is washed with 2N aqueous sodium hydroxide solution and then with water. The organic layer was then dried over magnesium sulfate and then the solvent was removed in vacuo to give 1- [1- (2-chlorophenyl) cyclopropyl] -7-decanoyloxy-6-fluoro-2-methyl-1, 2,3,4-tetrahydroisoquinoline (0.85 g) is obtained.

[실시예 90]Example 90

디클로로메탄(5ml) 중의 헥사데카노일 클로라이드(0.83g)을 1-[1-(2-클로로페닐)사이클로프로필]-7-하이드록시-6-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(1.04g, 실시예 77에 기술되어 있는 것과 유사한 방법으로 제조된 하이드로브로마이드 염의 (+)-에난티오머로부터 제조), 트리에틸아민(0.91g) 및 디클로로메탄(20ml)의 교반 용액에 적가한다. 혼합물을 주워 온도에서 2시간 동안 교반시킨 다음 묽은 수산화나트륨 수용액, 물 및 염수로 세척한다. 유기 상을 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공하에 여과 및 농축시킨다. 생성된 오일을 석유 에테르(비점 60 내지 80℃)중에 용해시키고 물로 반복 세척한다. 유기 층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공하에 여과 및 농축시켜 +21.18°의 비광학회전 αD를 갖는 (+)-1-[1-(2-클로로페닐)사이클로프로필]-7-헥사데카노일옥시-6-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린(1.45g)을 수득한다.Hexadecanoyl chloride (0.83 g) in dichloromethane (5 ml) was added with 1- [1- (2-chlorophenyl) cyclopropyl] -7-hydroxy-6-methoxy-2-methyl-1,2,3, 4-tetrahydroisoquinoline (1.04 g, prepared from (+)-enantiomer of hydrobromide salt prepared in a similar manner as described in Example 77), triethylamine (0.91 g) and dichloromethane (20 ml) Is added dropwise to the stirred solution. The mixture is picked up and stirred at temperature for 2 hours and then washed with dilute aqueous sodium hydroxide solution, water and brine. The organic phase is dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated in vacuo. The resulting oil is dissolved in petroleum ether (boiling point 60-80 ° C.) and washed repeatedly with water. The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to (+)-1- [1- (2-chlorophenyl) cyclopropyl] -7-hexadecanoyl with a non-optical rotation α D of + 21.18 °. Obtain oxy-6-methoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline (1.45 g).

[실시예 91]Example 91

디클로로메탄(5ml) 중의 도데카노일 클로라이드(0.737g)의 용액을 1-[1-(2-클로로페닐)사이클로프로필]-7-하이드록시-6-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(1.16g, 실시예 77에 기술되어 있는 바와 같이 제조된 하이드로브로마이드 염의 (+)-에난티오머로부터 유리된 유리 염기), 트리메틸아민(1.02g) 및 디클로로메탄(20ml)의 교반 용액에 적가한다. 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 묽은 수산화나트륨 용액 및 물로 세척한 다음, 염수로 세척한다. 유기 층을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 경석유 에테르 및 물 사이에 분배시킨다.A solution of dodecanoyl chloride (0.737 g) in dichloromethane (5 ml) was added to 1- [1- (2-chlorophenyl) cyclopropyl] -7-hydroxy-6-methoxy-2-methyl-1,2, 3,4-tetrahydroisoquinoline (1.16 g, free base free from (+)-enantiomer of hydrobromide salt prepared as described in Example 77), trimethylamine (1.02 g) and dichloromethane ( 20 ml) is added dropwise to a stirred solution. The mixture is stirred at ambient temperature for 2 hours. The mixture is washed with dilute sodium hydroxide solution and water and then with brine. The organic layer is concentrated in vacuo and the residue is partitioned between light petroleum ether and water.

유기 층을 물로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과시킨 다음, 용매를 진공하에 제거시켜 고무를 수득한다. 고무를 석유 에테르 중에 용해시키고, 용출제로서 에테르 및 석유 에테르의 1:4 혼합물을 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제시킨다. 용출물로부터 용매를 제거하여 +25.05°의 비광학회전 αD를 갖는 (+)-1- [1-(2- 클로로페닐)사이클로프로필]-7- 도데카노일옥시-6-메톡시-2- 메틸 - 1,2,3,4 - 테트라하이드로이소퀴놀린(0.81g)을 수득한다.The organic layer is washed with water, dried over magnesium sulfate, filtered and the solvent is removed in vacuo to give a rubber. The rubber is dissolved in petroleum ether and purified by flash chromatography using a 1: 4 mixture of ether and petroleum ether as eluent. Remove the solvent from the eluate to give (+)-1- [1- (2-chlorophenyl) cyclopropyl] -7-dodecanoyloxy-6-methoxy-2 with a non optical rotation α D of + 25.05 °. Obtain methyl, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (0.81 g).

[실시예 92]Example 92

디클로로메탄(5ml)중의 헵타노일 클로라이드(0.34g)의 용액을 1-[1-(2-클로로페닐)사이클로프로필]-7-하이드록시-6-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(0.79g, 실시예 77에 기술되어 있는 바와 같이 제조된 하이드로브로마이드 염의 (+)-에난티오머로부터 유리된 유리 염기), 트리에틸아민(0.69g) 및 디클로로 메탄(20ml)의 교반 용액에 적가한다. 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 묽은 수산화나트륨 용액, 물로 세척한 다음, 염수로 세척한다. 유기 층을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 경석유 에테르와 물 사이에 분배시킨다.A solution of heptanoyl chloride (0.34 g) in dichloromethane (5 ml) was added to 1- [1- (2-chlorophenyl) cyclopropyl] -7-hydroxy-6-methoxy-2-methyl-1,2,3 , 4-tetrahydroisoquinoline (0.79 g, free base free from (+)-enantiomer of hydrobromide salt prepared as described in Example 77), triethylamine (0.69 g) and dichloromethane ( 20 ml) is added dropwise to a stirred solution. The mixture is stirred at ambient temperature for 2 hours. The mixture is washed with dilute sodium hydroxide solution, water and then brine. The organic layer is concentrated in vacuo and the residue is partitioned between light petroleum ether and water.

유기 층을 물로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과시킨 다음, 용매를 진공하에 제거시켜 고무를 수득한다. 고무를 석유 에테르중에 용해시키고, 용출제로서 에테르 및 석유 에테르의 1:3 혼합물을 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제시킨다. 용출물로부터 용매를 제거하여 +23.04° 의 비광학회전 αD를 갖는 (+)-1-[1-(2-클로로페닐)사이클로프로필]-7-헵타노일옥시-6-메톡시-2-메틸-1,2,3,4 -테트라하이드로이소퀴놀린(0.64g)을 수득한다.The organic layer is washed with water, dried over magnesium sulfate, filtered and the solvent is removed in vacuo to give a rubber. The rubber is dissolved in petroleum ether and purified by flash chromatography using a 1: 3 mixture of ether and petroleum ether as eluent. Solvent was removed from the eluate to give (+)-1- [1- (2-chlorophenyl) cyclopropyl] -7-heptanoyloxy-6-methoxy-2- with a non-optical rotation α D of + 23.04 °. Methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (0.64 g) is obtained.

[실시예 93]Example 93

디클로로메탄(5ml)중의 옥타데카노일 클로라이드(0.61g)의 혼합물을 1-[1-(2-클로로페닐)사이클로프로필]-7-하이드록시-6-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(0.69g, 실시예 77에 기술되어 있는 바와 같이 제조된 하이드로브로마이드 염의 (+) 에난티오머로부터 유리된 유리 염기), 트리에틸아민(0.61g) 및 디클로로메탄(20ml)의 교반 용액에 적가한다. 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 묽은 수산화나트륨 용액, 물로 세척한 다음, 염수로 세척한다. 유기 층을 진공하에 농축시키고, 잔유물을 경석유 에테르 및 물 사이에 분배시킨다.A mixture of octadecanoyl chloride (0.61 g) in dichloromethane (5 ml) was added to 1- [1- (2-chlorophenyl) cyclopropyl] -7-hydroxy-6-methoxy-2-methyl-1,2, 3,4-tetrahydroisoquinoline (0.69 g, free base free from (+) enantiomer of hydrobromide salt prepared as described in Example 77), triethylamine (0.61 g) and dichloromethane ( 20 ml) is added dropwise to a stirred solution. The mixture is stirred at ambient temperature for 2 hours. The mixture is washed with dilute sodium hydroxide solution, water and then brine. The organic layer is concentrated in vacuo and the residue is partitioned between light petroleum ether and water.

유기 층을 물로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과시킨 다음, 용매를 진공하에 제거시켜 고무를 수득한다. 고무를 석유 에테르중에 용해시키고, 용출제로서 에테르와 석유 에테르의 1:3 혼합물을 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제시킨다. 이렇게 하여 +23.33°의 비광학회전 αD를 갖는 (+)-1-[1-(2-클로로페닐)사이클로프로필]-6-메톡시-2-메틸-7-옥타데카노일옥시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(0.41g)을 수득한다.The organic layer is washed with water, dried over magnesium sulfate, filtered and the solvent is removed in vacuo to give a rubber. The rubber is dissolved in petroleum ether and purified by flash chromatography using a 1: 3 mixture of ether and petroleum ether as eluent. Thus (+)-1- [1- (2-chlorophenyl) cyclopropyl] -6-methoxy-2-methyl-7-octadecanoyloxy-1, with a non-optical rotation α D of + 23.33 °, 2,3,4-tetrahydroisoquinoline (0.41 g) is obtained.

[실시예 MI]Example MI

일반식 VI의 화합물(ag), 메틸 요오다이드(bg), 무수 탄산칼륨(cg) 및 아세톤(dml)의 혼합물을 주위 온도에서 e 시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 여과시키고 용매를 증발시켜 제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시킨다. 에틸 아세테이트 층으로부터 잔류물을 수득하고, 이를 하기 주해에 나타낸 바와 같이 처리하여 일반식 IV의 목적 화합물을 수득한다.A mixture of compound (ag), methyl iodide (bg), anhydrous potassium carbonate (cg) and acetone (dml) of formula VI is stirred at ambient temperature for e hour. The mixture is filtered and the solvent is removed by evaporation. The residue is partitioned between ethyl acetate and water. The residue is obtained from an ethyl acetate layer and treated as shown in the following note to give the desired compound of formula IV.

상기식에서,Where

OR3, R4및 G는 표 MI에 정의한 바와 같고,OR 3 , R 4 and G are as defined in Table MI,

E는 -(CH2)3- 이며,E is-(CH 2 ) 3- ,

R2는 메틸이다.R 2 is methyl.

[표 MISP 대한 주해][Comment for MISP Table]

ND는 융점이 측정되지 않음을 나타낸다.ND indicates that no melting point is measured.

MI1 최종 잔류물을 경석유 에테르(비점 60 내지 80℃) 및 에테르의 5:1 혼합물로 분쇄한다. 생성물은 경석유 에테르로부터 소량의 시료를 재결정화시킴으로써 특정지워진다. 이러한 재결정화된 시료의 융점은 표 MI에 기술되어 있다.The MI1 final residue is triturated with a 5: 1 mixture of light petroleum ether (boiling point 60-80 ° C.) and ether. The product is characterized by recrystallization of a small amount of sample from light petroleum ether. The melting points of these recrystallized samples are described in Table MI.

MI2 최초 반응물로부터의 잔류물을 에테르 및 물 사이에 분배시킨다. 에테르 층을 증발시켜 경석유 에테르로부터 소량 시료를 재결정화시킴을 특징으로 하는 생성물을 수득한다. 이렇게 재결정화된 시료의 융점은 표 MI에 기술되어 있다.The residue from the MI2 original reactant is partitioned between ether and water. The ether layer is evaporated to yield a product characterized by recrystallization of a small sample from the light petroleum ether. The melting points of these recrystallized samples are described in Table MI.

MI3 생성물은 소량 시료를 이의 하이드로클로라이드 염으로 전환시킴을 특징으로 한다. 이러한 염의 융점은 표 MI에 마지막 칼럼에 기술되어 있다.The MI3 product is characterized by converting a small amount of sample into its hydrochloride salt. The melting points of these salts are described in the last column in Table MI.

MI4 생성물은 석유 에테르(비점 60 내지 80℃)로부터 소량 시료를 재결정화 시킴을 특징으로 한다. 이렇게 재결정화된 시료의 융점은 표 MI에 기술되어 있다.The MI4 product is characterized by recrystallization of a small amount of sample from petroleum ether (boiling point 60-80 ° C.). The melting points of these recrystallized samples are described in Table MI.

MI5 생성물은 소량 시료를 이의 옥살산염으로 전환시킴을 특징으로 하며, 이러한 염의 융점은 표 MI의 마지막 칼럼에 기술하였다.The MI5 product is characterized by the conversion of a small amount of sample to its oxalate, the melting point of this salt is described in the last column of Table MI.

MI6 최초 반응물로부터의 잔류물을 에테르 및 암모니아 수용액 사이에 분배시킨다. 에테르 층을 증발시켜 고체를 수득하고, 이를 프로판-2-올(50ml) 및 48%브롬화수소산 수용액(20ml)에 용해시킨다. 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 프로판-2-올로 공비 증류시켜 건조시킨 다음, 메탄올중에 용해시켜 목탄으로 처리하고 생성된 고체를 프로판-2-올로 분쇄하고 에테르로부터 결정화시킨다. 생성물은 브롬화수소산 염의 형태로 추가의 정제없이 사용한다.The residue from the MI6 original reactant is partitioned between ether and aqueous ammonia solution. The ether layer is evaporated to give a solid, which is dissolved in propan-2-ol (50 ml) and 48% aqueous hydrobromic acid solution (20 ml). Evaporation gives a residue, which is azeotropic distilled with propan-2-ol, dried, then dissolved in methanol, treated with charcoal and the resulting solid is triturated with propan-2-ol and crystallized from ether. The product is used without further purification in the form of hydrobromic acid salt.

[표 MI]TABLE MI

[실시예 MF]Example MF

일반식(VI)의 화합물(a g), 37 내지 40%, 포름알데히드 수용액(b ml), 수소화시아노붕소나트륨(c g) 및 아세토니트릴(d ml)의 혼합물을 15분 동안 교반시킨다. 빙초산을 가하여 용액을 중화시키고 추가로 45분 동안 연속 교반시킨다. 혼합물을 증발시켜 농축시키고, 2N 수산화칼륨 수용액으로 염기화시킨다. 생성된 혼합물을 에테르로 추출하고, 에테르 추출물을 수산화칼륨 수용액으로 세척한다. 생성물을 수성 염산으로 추출한다. 산 추출물을 염기화시킨 다음, 에테르로 추출한다. 에테르 추출물로부터 일반식(IV)의 화합물인 잔류물을 수득한다.A mixture of compound (a g) of formula (VI), 37-40%, aqueous formaldehyde solution (b ml), sodium cyanoborohydride (c g) and acetonitrile (d ml) is stirred for 15 minutes. Glacial acetic acid is added to neutralize the solution and stirred continuously for an additional 45 minutes. The mixture is concentrated by evaporation and basified with 2N aqueous potassium hydroxide solution. The resulting mixture is extracted with ether and the ether extract is washed with aqueous potassium hydroxide solution. The product is extracted with aqueous hydrochloric acid. The acid extract is basified and then extracted with ether. From the ether extract, a residue is obtained which is a compound of formula (IV).

상기식에서,Where

OR3, R4및 G는 표 MF에서와 동일하며,OR 3 , R 4 and G are the same as in Table MF,

E는 -(CH2)3- 이고,E is-(CH 2 ) 3- ,

R2는 메틸이다.R 2 is methyl.

[표 MF에 대한 주해][Commentary on Table MF]

MF1 잔류물을 추가의 처리없이 사용한다. 이의 융점은 표 MF의 마지막 칼럼에 기술되어 있다.MF1 residue is used without further treatment. Its melting point is described in the last column of Table MF.

MF2 잔류물을 소량의 시료를 이의 하이드로클로라이드 염으로 전환시킴을 특징으로 한다. 이러한 하이드로클로라이드 염의 융점은 표 MF의 마지막 칼럼에 기술되어 있다.MF2 residue is characterized by the conversion of a small amount of the sample to its hydrochloride salt. The melting points of these hydrochloride salts are described in the last column of Table MF.

MF3 잔류물은 프로판-2-올로부터 재결정화된 이의 하이드로클로라이드 염으로 전환된다. 이러한 염의 융점은 표 MF의 마지막 칼럼에 기술되어 있다.The MF3 residue is converted from propan-2-ol to its recrystallized hydrochloride salt. The melting points of these salts are described in the last column of Table MF.

MF4 실시예 RB5의 생성물을 출발 물질로서 사용되는 이의 유리 염기로 전환시킨다. 이의 유리 염기의 형태로서의 생성물을 고무로서 수득한다. nmr 스펙트럼은 목적한 구조와 일치한다.The product of MF4 Example RB5 is converted to its free base used as starting material. The product in the form of its free base is obtained as a rubber. The nmr spectrum is consistent with the desired structure.

[표 MF]TABLE MF

[실시예 MF6]Example MF6

1-[1-(2-클로로페닐)사이클로부틸]-7-메톡시-6-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(4.42g 실시예 RC12에 기술된 바와 같이 제조한다), 메탄올(87ml) 및 37 내지 40% 포름알데히드 수용액(5.1ml)의 옥살산 염의 혼합물을 10℃로 냉각시키고, 수소화시아노붕소나트륨(2.64g)을 가한다. 10분 후에 혼합물을 주위 온도로 가온시킨 다음 24시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 묽은 수산화나트륨 수용액 사이에 분배시킨다. 유기상을 암모니아 수용액으로 세척한 다음, 건조 및 농축시켜 1-[1-(2-클로로페닐)사이클로부틸]-7-메톡시-2,6-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(3.3g)을 수득한다.1- [1- (2-chlorophenyl) cyclobutyl] -7-methoxy-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (prepared as described in 4.42 g Example RC12) , A mixture of methanol (87 ml) and 37 to 40% aqueous formaldehyde solution (5.1 ml), the oxalic acid salt is cooled to 10 ° C. and sodium cyanoborohydride (2.64 g) is added. After 10 minutes the mixture is allowed to warm to ambient temperature and then stirred for 24 hours. The reaction mixture is concentrated and the residue is partitioned between ethyl acetate and dilute aqueous sodium hydroxide solution. The organic phase is washed with an aqueous ammonia solution, then dried and concentrated to give 1- [1- (2-chlorophenyl) cyclobutyl] -7-methoxy-2,6-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroiso Obtain quinoline (3.3 g).

[실시예 MF7]Example MF7

1-[1-(2-클로로페닐)사이클로부틸]-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(2.5g, 실시예 RC10에 기술된 바와 같이 제조), 37 내지 40% 포름알데히드 수용액(2.9ml), 수소화시아노붕소나트륨(0.75g) 및 아세토니트릴(100ml)의 혼합물을 15분 동안 교반시킨다. 빙초산을 가하여 용액을 중화시킨 다음, 45분 동안 연속 교반시킨다. 혼합물을 수산화나트륨 수용액으로 염기화시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물로부터 1-[1-(2-클로로페닐)사이클로프로필]-7-메톡시-2-메틸-1-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 수득한다.1- [1- (2-chlorophenyl) cyclobutyl] -7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (2.5 g, prepared as described in Example RC10), 37-40 A mixture of% aqueous formaldehyde solution (2.9 ml), sodium cyanoborohydride (0.75 g) and acetonitrile (100 ml) is stirred for 15 minutes. Glacial acetic acid is added to neutralize the solution, followed by continuous stirring for 45 minutes. The mixture is basified with aqueous sodium hydroxide solution and then extracted with ethyl acetate. Obtain 1- [1- (2-chlorophenyl) cyclopropyl] -7-methoxy-2-methyl-1-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline from the extract.

[실시예 RB]Example RB

메탄올(b ml) 중의 일반식(VII)와 화합물(ag)을 수소화붕소나트륨(cg)으로 처리하고, 교반하면서 조금씩 가한다. 박층 크로마토그래피가 반응이 실질적으로 완전히 끝난 것을 나타내는 경우, 반응 혼합물을 농축시키고, 물을 가하고, 생성된 혼합물을 컬럼 d(a=에틸 아세테이트, b=에테르 또는 c=디클로로메탄)로 나타낸 용매로 추출시킨다. 추출물을 건조시키고, 용매를 증발시켜 제거한 다음, 잔류물을 수득하고, 이를 표 RB의 주해로 나타낸 바와 같이 처리하여 일반식(VI)의 화합물을 수득한다.Formula (VII) and compound (ag) in methanol (b ml) are treated with sodium borohydride (cg) and added little by little with stirring. If thin layer chromatography indicates that the reaction is substantially complete, the reaction mixture is concentrated, water is added, and the resulting mixture is extracted with a solvent indicated by column d (a = ethyl acetate, b = ether or c = dichloromethane). Let's do it. The extract is dried, the solvent is evaporated to remove and the residue is obtained which is treated as indicated by the note in Table RB to give the compound of formula VI.

상기식에서,Where

일반식 OR5는 표 RB에서 나타낸 그룹 OR3이며,Formula OR 5 is the group OR 3 shown in Table RB,

OR3, R4, E 및 G는 표 RB에서와 동일하다.OR 3 , R 4 , E and G are the same as in Table RB.

[표 RB에 대한 주해][Commentary on Table RB]

약어 “OBz”은 벤질옥시를 나타낸다. 표 RB의 칼럼 E에서 W는 -CH2·CMe2·CH2- 를 나타낸다.The abbreviation “OBz” stands for benzyloxy. In column E of Table RB, W represents —CH 2 · CMe 2 · CH 2 —.

RB1 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 혼합물로부터 재결정화시켜 유리 염기로서 목적한 생성물을 수득하며, 융점은 표 RB의 마지막 칼럼에 기술하였다.The RB1 residue was recrystallized from the ethyl acetate / petroleum ether mixture to give the desired product as the free base, the melting point is described in the last column of Table RB.

RB2 잔류물은 이의 일부를 옥살산염으로 전환시킴을 특징으로 하며, 융점은 표 RB의 마지막 칼럼에 기술하였다.The RB2 residue is characterized by the conversion of some of it to oxalate and the melting point is described in the last column of Table RB.

RB3 잔류물을 하이드로클로라이드 염의 제형으로 정제시킨다. 이러한 염의 융점은 표 RB의 마지막 칼럼에 기술하였다.RB3 residue is purified to a formulation of hydrochloride salt. The melting points of these salts are described in the last column of Table RB.

RB4 잔류물을 다음 단계에 대해 특성화하지 않는 출발 물질로서 사용한다.RB4 residue is used as starting material that is not characterized for the next step.

RB5 잔류물은 이의 일부를 하이드로클로라이드 염으로 전환시킴을 특징으로 하여, 융점은 표 RB의 마지막 칼럼에 기술하였다.The RB5 residue was characterized by converting a portion thereof to the hydrochloride salt, so the melting point is described in the last column of Table RB.

RB6 반응 혼합물을 여과시켜 부피를 반으로 감소시킨다. 목적한 생성물을 침전시키고, 여과시켜 수거한다. 융점은 표 RB의 마지막 칼럼에 기술하였다.The RB6 reaction mixture is filtered to reduce the volume in half. The desired product is precipitated and collected by filtration. Melting points are described in the last column of Table RB.

RB7 잔류물을 섬광 크로마토그래피로 정제시켜 추가의 특성화이 사용되는 목적 생성물을 수득한다.The RB7 residue is purified by flash chromatography to give the desired product where further characterization is used.

RB8 생성물은 석유 에테르(비점 60 내지 80℃)로부터 재결정화시킨다.RB8 product is recrystallized from petroleum ether (boiling point 60-80 ° C.).

RB9 반응 혼합물로부터의 잔류물은 메탄올로 공비 증류시켜 트리메틸보레이트를 유리시킨 다음, 물 및 디클로로메탄 사이에 분배시킨다. 추출물로부터 추가의 정제없이 사용되는 목적 생성물을 수득한다.The residue from the RB9 reaction mixture is azeotropic distilled with methanol to liberate trimethylborate and then partition between water and dichloromethane. The desired product is obtained from the extract which is used without further purification.

RB10 냉각시 반응 혼합물로부터 침전된다. 생성물을 메탄올로 세척하고, 공기 건조시킨다. 이의 융점은 표 RB에 기술되어 있다.On cooling RB10 precipitates from the reaction mixture. The product is washed with methanol and air dried. Its melting point is described in Table RB.

RB11 물을 반응 혼합물에 가한 다음, 목적한 생성물을 냉각시 침전시킨다. 이의 융점은 표 RB에 기술되어 있다.RB11 water is added to the reaction mixture and then the desired product is precipitated upon cooling. Its melting point is described in Table RB.

RB12 반응 혼합물을 5N 염산으로 산성화시키고 생성된 고체를 여과시켜 수거한다. 고체를 수산화나트륨 수용액으로 염기화시킨 다음, 생성된 혼합물을 에테르로 추출한다. 에테르 추출물로부터 추가의 정제없이 사용되는 목적 생성물을 수득한다.The RB12 reaction mixture is acidified with 5N hydrochloric acid and the resulting solid is collected by filtration. The solid is basified with aqueous sodium hydroxide solution and then the resulting mixture is extracted with ether. From the ether extract is obtained the desired product which is used without further purification.

[표 RB]TABLE RB

[실시예 RC]Example RC

0℃에서 빙초산(b ml) 및 메탄올(c ml)중의 일반식(VII)의 화합물(a g, 표 RC의 칼럼 SM에서와 동일한 실시예에서 기술한 바와 같이 제조한다) 및 메탄올(c ml)의 용액을 수소화시아노붕소나트륨(d g)으로 처리한다. 혼합물을 e시간 동안 주위 온도에서 교반시켜 일반식(VI)와 화합물을 수득한다. 이어서 반응 혼합물을 표 RC에 주해에 기술되어 있는 바와 같이 처리한다.Of compound of formula (VII) (ag, prepared as described in the same example as in column SM of Table RC) and methanol (c ml) in glacial acetic acid (b ml) and methanol (c ml) at 0 ° C. The solution is treated with sodium cyanoborohydride (dg). The mixture is stirred at ambient temperature for e hour to afford compound of formula VI. The reaction mixture is then treated as described in the note in Table RC.

상기식에서,Where

OR5는 표 RC에서와 같은 OR3이며,OR 5 is OR 3 as in Table RC,

OR3, R4, E 및 G는 표 RC에서와 동일하다.OR 3 , R 4 , E and G are the same as in Table RC.

[표 RC에 대한 주해][Commentary on Table RC]

약어 “OBz”은 벤질옥시를 나타내며, W는 -CH2CMe2CH2- 를 나타낸다.The abbreviation “OBz” stands for benzyloxy and W stands for —CH 2 CMe 2 CH 2 —.

RC1 반응 혼합물의 부피를 증발시켜 감소시키고, 잔류물을 물과 디클로로메탄 사이에 분배시킨다. 유기 층을 농축 암모니아 수용액 및 염수로 세척한 다음, 건조시킨다. 용매를 제거시켜 추가의 정제없이 사용되는 잔류물을 수득한다.The volume of the RC1 reaction mixture is reduced by evaporation and the residue is partitioned between water and dichloromethane. The organic layer is washed with concentrated aqueous ammonia solution and brine and then dried. The solvent is removed to give a residue which is used without further purification.

RC2 반응 혼합물을 물에 부은 다음, 생성된 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 염수로 세척한 다음, 건조시킨다. 용매를 제거하여 고체를 수득하고 석유 에테르(비점 60 내지 80℃)로 분쇄시키고, 에탄올로부터 재결정화시킨 다음 디클로로메탄중에 용해시킨다. 용액을 농축 암모니아 수용액으로 세척한 다음, 건조시킨다. 용매를 제거시켜 목적 생성물을 수득한다.The RC2 reaction mixture is poured into water and then the resulting mixture is extracted with dichloromethane. The extract is washed with brine and then dried. The solvent is removed to give a solid which is triturated with petroleum ether (boiling point 60-80 ° C.), recrystallized from ethanol and dissolved in dichloromethane. The solution is washed with concentrated aqueous ammonia solution and then dried. The solvent is removed to give the desired product.

RC3 반응 혼합물의 부피를 증발시켜 감소시키고, 잔류물을 물과 디클로로메탄사이에 분배시킨다. 유기 층을 농축 암모니아 수용액 및 염수로 세척한 다음, 건조시킨다. 용매를 제거시켜 잔류물을 수득하고, 이를 경석유 에테르 및 에테르의 혼합물로 분쇄시켜 융점이 100 내지 102℃인 목적 생성물을 수득한다.The volume of the RC3 reaction mixture is reduced by evaporation and the residue is partitioned between water and dichloromethane. The organic layer is washed with concentrated aqueous ammonia solution and brine and then dried. The solvent is removed to give a residue, which is triturated with a mixture of light petroleum ether and ether to give the desired product having a melting point of 100 to 102 ° C.

RC4 반응 혼합물의 부피를 증발시켜 감소시키고, 잔류물을 물 및 디클로로메탄 사이에 분배시킨다. 유기층을 농축 암모니아 수용액 및 염수로 세척하고, 건조시켜, 탈색시킨 다음, 용매를 제거하여 정체시 결정화된 시럽을 수득한다. 생성물을 에테르로 세척하고 건조시킨다(융점 109 내지 111℃).The volume of the RC4 reaction mixture is reduced by evaporation and the residue is partitioned between water and dichloromethane. The organic layer is washed with concentrated aqueous ammonia solution and brine, dried, decolorized and the solvent is removed to give a crystallized syrup upon stagnation. The product is washed with ether and dried (melting point 109-111 ° C.).

RC5 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 생성된 유기 층을 농축 암모니아 수용액으로 세척하고 건조시킨다. 증발시켜 추가의 정제없이 다음 단계로 사용되는 목적한 생성물을 시럽가로서 수득한다.The RC5 reaction mixture is diluted with dichloromethane and the resulting organic layer is washed with concentrated aqueous ammonia solution and dried. Evaporation yields the desired product as a syrup, which is used in the next step without further purification.

RC6 반응 혼합물을 물에 부은 다음 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 층을 농축 암모니아 수용액으로 세척한 다음, 건조시킨다. 건조된 유기 층으로부터 증발시 목적한 생성물을 수득하여, 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용한다.The RC6 reaction mixture is poured into water and extracted with dichloromethane. The organic layer is washed with concentrated aqueous ammonia solution and then dried. The desired product is obtained upon evaporation from the dried organic layer and used in the next step without further purification.

RC7 물을 반응 혼합물에 가하고, 혼합물을 암모니아 수용액으로 염기화시킨 다음, 에테르로 추출한다. 추출물로부터 목적한 생성물을 수득하여 추가의 정제없이 사용한다.RC7 water is added to the reaction mixture, the mixture is basified with aqueous ammonia solution and then extracted with ether. The desired product is obtained from the extract and used without further purification.

RC8 반응 혼합물을 얼음/물에 가하고, 암모니아 수용액으로 염기화시키고 에테르로 추출한다. 에테르성 옥살산 용매를 가하여 옥살산 염으로서 목적 생성물을 수득하여 55℃에서 진공하에 건조시킨다.The RC8 reaction mixture is added to ice / water, basified with aqueous ammonia and extracted with ether. An etheric oxalic acid solvent is added to afford the desired product as an oxalic acid salt and dried in vacuo at 55 ° C.

RC9 24시간 후에, 반응하지 않는 출발 물질을 검출해낸다. 추가로 수소화시아노붕소나트륨의 일부(0.2g)를 가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배시킨다. 유기 층을 농축 암모니아 수용액으로 세척하여 목적한 생성물을 수득하여, 이를 추가의 정제없이 사용한다.RC9 After 24 hours, unreacted starting material is detected. A portion (0.2 g) of sodium cyanoborohydride is further added and the mixture is stirred for 2 hours. The reaction mixture is partitioned between dichloromethane and water. The organic layer is washed with concentrated aqueous ammonia solution to give the desired product which is used without further purification.

RC10 24시간 후에, 반응하지 않은 출발 물질을 검출해낸다. 추가의 수소화시아노붕소나트륨(0.2g)의 일부를 가하고 혼합물을 24시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 디클로로메탄과 농축 암모니아 수용액 사이에 분배시킨다. 유기 층으로 부터 목적한 생성물을 수득하여, 이를 추가의 정제없이 사용한다.RC10 After 24 hours, unreacted starting material is detected. A portion of additional sodium cyanoborohydride (0.2 g) is added and the mixture is stirred for 24 hours. The reaction mixture is partitioned between dichloromethane and concentrated aqueous ammonia solution. The desired product is obtained from the organic layer and used without further purification.

RC11 반응 혼합물을 초기에 0℃에서 2시간 동안 교반시킨 다음, 주위 온도에서 24시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 얼음과 물의 혼합물에 붓고, 농축 암모니아 용액을 가하여 염기화시키고, 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물로부터 목적한 생성물을 수득하여, 이를 추가의 정제없이 사용한다.The RC11 reaction mixture is initially stirred at 0 ° C. for 2 hours and then at ambient temperature for 24 hours. The reaction mixture is poured into a mixture of ice and water, basified by addition of a concentrated ammonia solution and extracted with dichloromethane. The desired product is obtained from the extract and used without further purification.

RC12 반응 혼합물을 물에 붓고, 암모니아 수용액으로 염기화시키고, 에틸아세테이트로 추출시킨다. 추출물로부터 고무를 수득하고, 이를 에테르중에 용해시키고, 에테르성 옥살산으로 처리하여 옥살산 염으로 목적한 생성물을 수득하여, 이를 진공에서 건조시킨다.The RC12 reaction mixture is poured into water, basified with aqueous ammonia solution and extracted with ethyl acetate. Rubber is obtained from the extract, which is dissolved in ether and treated with etheric oxalic acid to give the desired product as an oxalic acid salt which is dried in vacuo.

RC13 반응 혼합물을 암모니아 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 암모니아 수용액 및 염수로 세척한 다음, 건조 및 농축시켜 목적한 생성물을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용한다.The RC13 reaction mixture is poured into an aqueous ammonia solution and extracted with ethyl acetate. The extract is washed with aqueous ammonia solution and brine, then dried and concentrated to give the desired product, which is used without further purification.

RC14 반응 혼합물의 부피를 증발시켜 감소시키고, 잔류물을 디클로로메탄과 농축 암모니아 수용액 사이에 분배시킨다. 유기 층을 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 프로판-2-올중에 용해시키고, 48% 수성 브롬화수소산으로 처리한다. 증발시켜 고체 하이드로브로마이드 염을 수득하고, 이를 에테르로부터 재결정화시킨다.The volume of the RC14 reaction mixture is reduced by evaporation and the residue is partitioned between dichloromethane and concentrated aqueous ammonia solution. The organic layer is dried, filtered and evaporated in vacuo to give an oil which is dissolved in propan-2-ol and treated with 48% aqueous hydrobromic acid. Evaporation gives a solid hydrobromide salt, which is recrystallized from ether.

RC15 반응 혼합물을 최초로 0℃에서 2시간 동안 교반시킨 다음 주위 온도에서 24시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 얼음과 물의 혼합물에 부은 다음, 농축 암모니아 수용액을 가하여 염기화시키고 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물로 부터 잔류물을 수득하고, 이를 프로판-2-올(50ml)중에 용해시킨다. 48% 수성 브롬화수소산(25ml)를 가한다. 혼합물을 프로판-2-올로 공비 증류시켜 건조시키고, 에테르로부터 결정화시켜 하이드로브로마이드 염으로서 목적한 생성물을 수득한다(융점 227 내지 233℃)The RC15 reaction mixture is first stirred at 0 ° C. for 2 hours and then at ambient temperature for 24 hours. The reaction mixture is poured into a mixture of ice and water, then basified by addition of aqueous concentrated ammonia solution and extracted with dichloromethane. The residue is obtained from the extract, which is dissolved in propan-2-ol (50 ml). 48% aqueous hydrobromic acid (25 ml) is added. The mixture is azeotropically distilled with propane-2-ol and dried and crystallized from ether to give the desired product as a hydrobromide salt (melting point 227-233 ° C.)

RC16 반응 혼합물을 주해 RC6에 기술된 것과 유사한 방법으로 처리하지만, 생성물을 프로판-2-올중에 용해시키고 48% 브롬화수소산 수용액으로 처리한다. 용액을 냉각시키고, 스크래칭하여 고체를 수득하고, 이를 여과시키고 건조시켜 하이드로브로마이드 염을 수득한다.The RC16 reaction mixture is treated in a manner similar to that described in RC6, but the product is dissolved in propan-2-ol and treated with 48% aqueous hydrobromic acid solution. The solution is cooled and scratched to give a solid which is filtered and dried to give the hydrobromide salt.

RC17 반응 혼합물을 물에 부은 다음, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 묽은 암모니아 수용액으로 세척한 다음, 물로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공하에 여과 및 건조시킨다. 잔류물을 에테르에 용해시키고 염화수소를 버블링시킨다. 생성된 침전물을 여과 수거하여 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켜 하이드로클로라이드 염으로 목적 화합물을 수득한다.The RC17 reaction mixture is poured into water and then extracted with dichloromethane. The organic layer is washed with dilute aqueous ammonia solution, then with water, dried over magnesium sulfate, filtered and dried under vacuum. The residue is dissolved in ether and hydrogen chloride is bubbled. The resulting precipitate is collected by filtration, washed with ether and dried in vacuo to afford the desired compound as a hydrochloride salt.

[표 RC]Table RC

[실시예 CA]EXAMPLE CA

일반식(XII)의 화합물(ag, 표 CA의 칼럼 SM에 정의한 실시예에 기술한 바와같이 제조한다), 옥시염화인(b ml) 및 아세토니트릴(c ml)의 혼합물을 환류하에 가열한다. 6시간 동안 가열시킨 후에, 혼합물을 암모니아 수용액으로 염기화시키고, 표 CA(a가 에틸 아세테이트, b가 디클로로메탄, c가 에테르이다)의 칼럼 f에서 정의한 용매로 추출한다. 추출물로 잔류물을 수득하고, 이를 표 CA에 대한 주해에서 기술한 바와 같이 처리하여 일반식(VII)의 화합물을 수득한다.A mixture of a compound of formula (XII) (prepared as described in the examples defined in column SM of Table CA), phosphorus oxychloride (b ml) and acetonitrile (c ml) is heated under reflux. After heating for 6 hours, the mixture is basified with an aqueous ammonia solution and extracted with the solvent defined in column f of table CA (a is ethyl acetate, b is dichloromethane, c is ether). The extract gives a residue, which is treated as described in the note to Table CA to give a compound of formula (VII).

상기식에서,Where

OR5, R4, E 및 G는 표 CA에서 정의한 바와 같다.OR 5 , R 4 , E and G are as defined in Table CA.

[표 CA에 대한 주해][Commentary on Table CA]

약어 “OBz”은 벤질옥시를 나타낸다. 표 CA의 칼럼 E에서, W는 -CH2·CMe2·CH2- 를 나타낸다.The abbreviation “OBz” stands for benzyloxy. In column E of Table CA, W is -CH 2 · CMe 2 · CH 2 - represents a.

CA1 잔류물을 다음 단계에 대해 추가의 정제없이 출발 물질로서 사용한다. 잔류물의 융점은 표 CA의 마지막 칼럼에 기술되어 있다.CA1 residue is used as starting material without further purification for the next step. The melting point of the residue is described in the last column of Table CA.

CA2 잔류물을 석유 에테르(비점 60 내지 80℃)로부터 재결정화시켜 목적한 생성물을 수득하고, 이의 융점은 표 CA의 마지막 칼럼에 기술되어 있다.The CA2 residue is recrystallized from petroleum ether (boiling point 60-80 ° C.) to give the desired product, the melting point of which is described in the last column of Table CA.

CA3 잔류물을 프로판-2-올로부터 재결정화시켜 목적 생성물을 수득하며, 이의 융점은 표 CA의 마지막 칼럼에 기술되어 있다.The CA3 residue is recrystallized from propan-2-ol to give the desired product, the melting point of which is described in the last column of Table CA.

CA4 잔류물을 특성화하지 않고 사용한다.CA4 residues are used without characterization.

CA5 잔류물을 프로판-2-올 및 에테르의 2:1 혼합물로 처리하여 담황색 고체로서 생성물을 수득하며, 이의 융점은 표 CA의 마지막 칼럼에 기술되어 있다.The CA5 residue is treated with a 2: 1 mixture of propan-2-ol and ether to give the product as a pale yellow solid whose melting point is described in the last column of Table CA.

CA6 반응 혼합물을 얼음/물에 부은 다음, 수산화나트륨 수용액으로 염기화시키고 에테르로 추출한다. 추출물로부터 잔류물을 수득하고 에테르와 사이클로헥산의 뜨거운 혼합물에 용해시킨다. 고체를 냉각시 침전시키고 프로판-2-올로부터 재결정화시켜 목적한 생성물을 수득하며, 이의 융점은 표 CA의 마지막 칼럼에 기술되어 있다.The CA6 reaction mixture is poured into ice / water, then basified with aqueous sodium hydroxide solution and extracted with ether. The residue is obtained from the extract and dissolved in a hot mixture of ether and cyclohexane. The solid is precipitated on cooling and recrystallized from propan-2-ol to give the desired product, the melting point of which is described in the last column of Table CA.

CA7 잔류물을 차거운 프로판-2-올로 처리한다. 목적 생성물을 여과시켜 수거한다. 융점은 표 CA의 마지막 칼럼에 기술되어 있다.Treat the CA7 residue with cold propan-2-ol. The desired product is collected by filtration. Melting points are described in the last column of Table CA.

CA8 잔류물을 메탄올로부터 결정화시킨다. 목적 생성물의 융점은 표 CA의 마지막 칼럼에 기술되어 있다.CA8 residue is crystallized from methanol. The melting point of the desired product is described in the last column of Table CA.

CA9 잔류물을 에테르로 처리하고 생성된 혼합물을 여과시킨다. 목적 생성물을 여액으로부터 수득하여 추가의 정제없이 사용한다.The CA9 residue is treated with ether and the resulting mixture is filtered. The desired product is obtained from the filtrate and used without further purification.

CA10 잔류물을 석유 에테르(비점 40 내지 60℃)로 분쇄시켜 목적 생성물을 수득하고, 이의 융점은 표 CA의 마지막 칼럼에 기술되어 있다.The CA10 residue is triturated with petroleum ether (boiling point 40-60 ° C.) to give the desired product, the melting point of which is described in the last column of Table CA.

CA11 잔류물을 아세토니트릴로 처리한다. 고체를 여과시켜 분리시키고 여액을 농축시켜 고무를 수득하고, 이를 섬광 크로마토그래피로 정제한다. 생성된 생성물의 시료를 프로판-2-올로부터 재결정화시켜 목적 생성물을 수득하고, 이의 융점을 표 CA에 기술하였다.The CA11 residue is treated with acetonitrile. The solid is separated by filtration and the filtrate is concentrated to give a rubber which is purified by flash chromatography. Samples of the resulting product were recrystallized from propan-2-ol to give the desired product, the melting point of which is described in Table CA.

CA12 잔류물을 석유 에테르(비점 60 내지 80℃)로 분쇄시켜 목적 생성물을 수득하고, 이의 융점은 표 CA의 마지막 칼럼에 기술되어 있다.The CA12 residue is triturated with petroleum ether (boiling point 60-80 ° C.) to give the desired product, the melting point of which is described in the last column of Table CA.

CA13 잔류물을 석유 에테르(비점 60 내지 80℃)로 분쇄시켜 프로판 -2-올로부터 재결정화시킨다.The CA13 residue is triturated with petroleum ether (boiling point 60-80 ° C.) to recrystallize from propane-2-ol.

CA14 잔류물을 섬광 크로마토그래피로 정제시켜 고체 생성물을 수득하고, 이의 융점은 표 CA에 기술되어 있다.The CA14 residue was purified by flash chromatography to give a solid product, the melting point of which is described in Table CA.

CA15 잔류물을 비등 석유 에테르(비점 60 내지 80℃)로 추출한다. 추출물로 부터 잔유물을 수득하고, 이를 프로판-2-올으로부터 재결정화시켜 목적 생성물을 수득하며, 이의 융점은 표 CA의 마지막 칼럼에 기술되어 있다.The CA15 residue is extracted with boiling petroleum ether (boiling point 60-80 ° C.). Residue is obtained from the extract, which is recrystallized from propan-2-ol to give the desired product, the melting point of which is described in the last column of Table CA.

CA16 잔류물을 에테르 및 프로판-2-올의 1:3 혼합물로 처리하여 고체로서 목적 생성물을 수득하고, 이의 융점은 표 CA에 기술되어 있다.The CA16 residue is treated with a 1: 3 mixture of ether and propan-2-ol to give the desired product as a solid, the melting point of which is described in Table CA.

CA17 잔류들을 에탄올로부터 결정화시킨다. 시료(1g)를 에탄올로부터 재결정화시켜 고체를 수득하고, 이의 융점은 표 CA의 마지막 칼럼에 기술되어 있다.CA17 residues are crystallized from ethanol. Sample (1 g) was recrystallized from ethanol to give a solid whose melting point is described in the last column of Table CA.

CA18 추출물을 묽은 수성 염산으로 세척한다. 세척하여 염기화시키고 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물로부터 목적 생성물을 수득하고 이를 추가의 정제없이 사용한다.The CA18 extract is washed with dilute aqueous hydrochloric acid. After washing, it is basified and extracted with ethyl acetate. The desired product is obtained from the extract and used without further purification.

CA19 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 목탄으로 탈색시킨 다음, 여과시키고 용매를 증발시켜 제거하여 고체를 수득한다. 고체를 프로판-2올로부터 재결정화시켜 7-벤질옥시-6-메톡시-[1-(2-메틸티오페닐)사이클로부틸]디하이드로이소퀴놀린을 수득한다.The CA19 extract is washed with brine, dried over magnesium sulfate, bleached with charcoal, filtered and the solvent removed by evaporation to give a solid. The solid is recrystallized from propane-2ol to give 7-benzyloxy-6-methoxy- [1- (2-methylthiophenyl) cyclobutyl] dihydroisoquinoline.

CA20 2시간 동안 가열시킨 후에, 반응 혼합물을 얼음/물에 부은 다음, 농축 암모니아 수용액으로 염기화시킨다. 염기 용액을 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조 및 여과시킨다. 용매를 진공하에 제거시켜 고무를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용한다.After heating for 2 hours CA20, the reaction mixture is poured into ice / water and then basified with concentrated aqueous ammonia solution. The base solution is extracted with ethyl acetate, then the extract is washed with brine, dried over magnesium sulfate and filtered. The solvent is removed in vacuo to give a rubber which is used without further purification.

CA21 d 시간 동안 가열시킨 후에, 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 에틸아세테이트 중에 용해시킨다. 약간 과량의 암모니아 수용액을 가한다. 유기 층으로부터 고무를 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용한다.After heating for CA21 d hours, the solvent is removed in vacuo and the residue is dissolved in ethyl acetate. A slight excess of aqueous ammonia solution is added. Rubber is obtained from the organic layer, which is used without further purification.

CA22 추출물을 묽은 수산화나트륨 수용액 및 염수로 세척한다. 추출물로부터 잔류물을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용한다.The CA22 extract is washed with dilute aqueous sodium hydroxide solution and brine. The residue is obtained from the extract and used without further purification.

[표 CA]TABLE CA

[실시예 CA37]Example CA37

N-[2-(2-메톡시-5-비페닐릴)에틸]-1-(2-클로로페닐 )사이클로부탄 카복스아미드(12.5g, 실시예 E30에 기술되어 있는 바와 같이 제조), 옥시염화인(25ml) 및 아세토니트릴(150ml)의 혼합물을 환류하여 6시간 동안 가열한다. 용매를 증류시켜 제거하고, 잔류물을 얼음과 물의 혼합물에 가한다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하여 고체를 수득하고, 이를 프로판-2-올로부터 재결정화시켜 융점이 149 내지 152℃인 1-[1-(2-클로로페닐)사이클로부틸]-7-메톡시-6-페닐-3,4-디하이드로이소퀴놀린을 수득한다.N- [2- (2-methoxy-5-biphenylyl) ethyl] -1- (2-chlorophenyl) cyclobutane carboxamide (12.5 g, prepared as described in Example E30), oxy A mixture of phosphorus chloride (25 ml) and acetonitrile (150 ml) is heated to reflux for 6 hours. The solvent is distilled off and the residue is added to a mixture of ice and water. The mixture was extracted with dichloromethane to give a solid, which was recrystallized from propan-2-ol to give 1- [1- (2-chlorophenyl) cyclobutyl] -7-methoxy-6 having a melting point of 149 to 152 ° C. -Phenyl-3,4-dihydroisoquinoline is obtained.

[실시예 CP]Example CP

N-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-1-(2-클로로페닐)사이클로프로판카복스아미드(2g, 실시예 D8에 기술되어 있는 것과 유사한 방법으로 제조) 및 폴리인산 에스테르(20ml)의 혼합물을 12시간 동안 천천히 가열한다. 혼합물을 물에 붓고, 에테르로 세척한 다음, 에틸 아세테이트로 세척한다. 수성상을 암모니아 수용액으로 염기화시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물로부터 고체를 수득하고, 이를 사이클로헥산으로부터 재결정화시켜 1-[1-(2-클로로페닐)사이클로프로필]사이클로프로필]-7-메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀린을 수득한다.N- [2- (4-methoxyphenyl) ethyl] -1- (2-chlorophenyl) cyclopropanecarboxamide (2 g, prepared by a similar method as described in Example D8) and polyphosphoric ester (20 ml ) Is slowly heated for 12 hours. The mixture is poured into water, washed with ether and then with ethyl acetate. The aqueous phase is basified with aqueous ammonia solution and extracted with ethyl acetate. A solid is obtained from the extract, which is recrystallized from cyclohexane to give 1- [1- (2-chlorophenyl) cyclopropyl] cyclopropyl] -7-methoxy-3,4-dihydroisoquinoline.

[실시예 CO]Example CO

N-[2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)에틸]-1-(2,4-디 클로로페닐)사이클로프로판 카복스아미드(19.7g, 실시예 E4에 기술되어 있는 것과 유사한 방법으로 제조), 클로로포름(200g) 중의 52% 폴리인산 에스테르의 혼합물을 환류하에 52시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고 얼음에 붓는다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 디클로로메탄으로 추출한 다음, 결합된 유기 층을 암모니아 수용액을 가하여 염기화시키고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과시킨다. 용매를 진공하에 제거시켜 고체를 수득하고, 이를 석유 에테르(비점 40 내지 60℃) 및 프로판-2-올로 분쇄시킨다. 고체를 여과 및 건조시켜 수거하여 융점이 151 내지 154℃인 1-[1-(2,4-디클로로페닐)사이클로프로필]-6-플루오로-7-메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀린(10.3g)을 수득한다.N- [2- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) ethyl] -1- (2,4-dichlorophenyl) cyclopropane carboxamide (19.7 g, analogous to that described in Example E4) ), A mixture of 52% polyphosphoric acid ester in chloroform (200 g) is heated under reflux for 52 hours, then cooled and poured on ice. The organic layer is separated and the aqueous layer is extracted with dichloromethane, then the combined organic layers are basified by addition of aqueous ammonia solution, washed with brine, dried over magnesium sulfate and filtered. The solvent is removed in vacuo to give a solid which is triturated with petroleum ether (boiling point 40-60 ° C.) and propan-2-ol. The solid was collected by filtration and drying to obtain 1- [1- (2,4-dichlorophenyl) cyclopropyl] -6-fluoro-7-methoxy-3,4-dihydroisoquinoline having a melting point of 151 to 154 占 폚. (10.3 g) is obtained.

[실시예 CT]Example CT

일반식(XII)의 화합물(a g, 표 CT의 칼럼 SM에서 정의한 실시예에서와 같이 제조), 옥시염화인(b ml) 및 톨루엔(c ml)의 혼합물을 d시간 동안 스팀욕에서 가열시킨다. 혼합물을 얼음/물에 붓고, 농축 암모니아 수용액으로 염기화시키고, 표 CT(a가 에틸 아세테이트이며, b가 에테르이다)의 칼럼 e에서 정의한 용매로 추출한다. 추출물로부터 잔류물을 수득하고, 이를 표 CT에 대한 주해에 기술된 바와 같이 처리하여 일반식(VII)의 화합물을 수득한다.A mixture of the compound of formula (XII) (a g, prepared as in the example defined in column SM of Table CT), phosphorus oxychloride (b ml) and toluene (c ml) is heated in a steam bath for d hours. The mixture is poured into ice / water, basified with concentrated aqueous ammonia solution and extracted with the solvent defined in column e of table CT (a is ethyl acetate and b is ether). The residue is obtained from the extract and treated as described in the Note to Table CT to give the compound of formula (VII).

상기식에서,Where

OR5, R4, E 및 G는 표 CT에 정의한 바와 같다.OR 5 , R 4 , E and G are as defined in Table CT.

[표 CT에 대해 주해][Comment about table CT]

약어 “OBz”는 벤질옥시를 나타낸다. 표 CT의 칼럼 E에서, W는 -CH2CMe2CH2- 를 나타낸다.The abbreviation “OBz” stands for benzyloxy. In column E of Table CT, W represents —CH 2 CMe 2 CH 2 —.

CT1 잔류물을 에테르와 석유 에테르의 혼합물로 처리한다. 생성된 고체를 여과시켜 수거한다. 이의 융점은 표 CT의 마지막 칼럼에 기술되어 있다.The CT1 residue is treated with a mixture of ether and petroleum ether. The resulting solid is collected by filtration. Its melting point is described in the last column of the table CT.

CT2 잔류물을 에테르, 에틸아세테이트와 석유 에테르의 4:1:2 혼합물로부터 결정화시켜 목적 생성물을 수득하고, 융점을 표 CT의 마지막 칼럼에 기술되어 있다.The CT2 residue is crystallized from a 4: 1: 2 mixture of ether, ethyl acetate and petroleum ether to give the desired product, and the melting point is described in the last column of Table CT.

CT3 잔류물을 다음 단계에 추가의 정제없이 사용한다. 융점은 표CT의 마지막 칼럼에 기술되어 있다.The CT3 residue is used in the next step without further purification. Melting points are described in the last column of Table CT.

CT4 톨루엔을 증발시켜 반응 혼합물로부터 제거하고 잔류물을 얼음/물에 붓는다. 용액을 암모니아수용액으로 염기화시키고 에테르로 추출한다. 추출물로부터 목적 생성물을 수득하고, 융점은 표 CT의 마지막 칼럼에 기술되어 있다.CT4 toluene is evaporated to remove from the reaction mixture and the residue is poured onto ice / water. The solution is basified with aqueous ammonia solution and extracted with ether. The desired product is obtained from the extract and the melting point is described in the last column of Table CT.

CT5 잔류물을 에테르로부터 결정화시켜 목적 생성물을 수득한다. 융점은 표 CT의 마지막 칼럼에 기술되어 있다.The CT5 residue is crystallized from ether to give the desired product. Melting points are described in the last column of the table CT.

CT6 잔류물을 에테르와 석유 에테르의 혼합물로부터 결정화시킨다. 생성된 고체를 여과시켜 수거한다. 이의 융점은 표 CT의 마지막 칼럼에 기술되어 있다.CT6 residue is crystallized from a mixture of ether and petroleum ether. The resulting solid is collected by filtration. Its melting point is described in the last column of the table CT.

CT7 잔류물을 다음 단계에 추가의 정제없이 사용한다.The CT7 residue is used in the next step without further purification.

CT8 잔류물을 섬광 크로마토그래피로 정제시켜 목적 생성물을 수득한다. 융점은 표 CT의 마지막 칼럼에 기술되어 있다.The CT8 residue is purified by flash chromatography to afford the desired product. Melting points are described in the last column of the table CT.

CT9 잔류물을 에테르와 석유 에테르의 혼합물로 처리한다. 생성된 고체를 여과시켜 수거한다. 생성물을 추가의 처리없이 사용한다.The CT9 residue is treated with a mixture of ether and petroleum ether. The resulting solid is collected by filtration. The product is used without further treatment.

CT10 잔류물을 에테르에 용해시켜 용액을 건조시킨다. 에테르성 옥살산 용액을 가하여 옥살산 염을 수득하고, 이를 에테르로 세척하고 암모니아 수용액 및 에테르사이에 분배시킨다. 에테르 층으로부터 오일로서 이의 유리 염기의 형태로 목적 생성물을 수득하고 이를 추가와 정제없이 사용한다.The CT10 residue is dissolved in ether to dry the solution. An etheric oxalic acid solution is added to give an oxalic acid salt, which is washed with ether and partitioned between aqueous ammonia solution and ether. The desired product is obtained from the ether layer in the form of its free base as an oil and used without further purification.

CT11 잔류물을 에테르로 처리하고 에테르성 옥살산의 용액을 가하여 옥살산염을 수득하고, 이를 에테르로 세척하고 30% 수산화칼륨 수용액으로 염기화시킨 다음, 에테르로 추출한다. 추출물로부터 오일을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용한다.The CT11 residue is treated with ether and a solution of etheric oxalic acid is added to give an oxalate which is washed with ether and basified with 30% aqueous potassium hydroxide solution and then extracted with ether. Oil is obtained from the extract and used without further purification.

[실시예 D]Example D

일반식(XV)의 1-아릴사이클로알켄카보닐 클로라이드(a g, 표 D의 칼럼 SM에서 정의한 실시예에 기술할 바와 같이 제조)을 O℃에서 일반식(XVII)의 펜에틸아민(b g) 및 에테르(d ml) 중의 트리에틸아민(c ml)의 교반 용액에 적가하여 일반식(XII)의 화합물을 형성시킨다. 16시간 후에, 반응 혼합물을 물에 붓고, 표 D(a가 에틸아세테이트이며, b가 에테르이고, c가 디클로로메탄이다)의 칼럼 e에서 정의한 용매로 추출한다. 추출물로부터 잔류물을 수득하고, 이를 표 D에 대한 주해(Nb)에 기술한 바와 같이 처리한다.1-arylcycloalkencarbonyl chloride of formula (XV) (ag, prepared as described in the examples defined in column SM of Table D) was prepared at 0 < 0 > C phenethylamine (bg) and To a stirred solution of triethylamine (c ml) in ether (d ml) is added dropwise to form a compound of formula (XII). After 16 hours, the reaction mixture is poured into water and extracted with the solvent defined in column e of table D (a is ethyl acetate, b is ether and c is dichloromethane). The residue is obtained from the extract and treated as described in the Note (Nb) for Table D.

상기식에서,Where

OR5, R4, E 및 G는 표 D에서 정의한 바와 같다.OR 5 , R 4 , E and G are as defined in Table D.

[표 D에 대한 주해(Nb)]Comment on Table D (Nb)

D1 잔류물을 추가의 정제없이 사용하고, 이의 융점을 표 D에 마지막 칼럼에 기술하였다.The D1 residue was used without further purification and its melting point is described in the last column in Table D.

D2 잔류물을 석유 에테르(b.p. 60 내지 80℃)로 세척한다. 이의 융점을 표 D의 마지막 칼럼에 기술하였다.D2 residue is washed with petroleum ether (b.p. 60-80 ° C.). Its melting point is described in the last column of Table D.

D3 잔류물은 유리이며, 융점은 측정되지 않았다.The D3 residue was glass and no melting point was measured.

D4 반응 혼합물 중의 에테르를 디클로로메탄으로 대체시키고, 반응 혼합물을 물에 부은 다음, 농축 염산으로 염기화시킨다. 디클로로메탄 층을 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 에탄올로 세척하고 진공하에 건조시킨다. 이를 추가의 정제없이 사용한다. 융점은 표 D에 기술하였다.The ether in the D4 reaction mixture is replaced with dichloromethane and the reaction mixture is poured into water and then basified with concentrated hydrochloric acid. The dichloromethane layer is evaporated to give a residue, which is washed with ethanol and dried under vacuum. It is used without further purification. Melting points are described in Table D.

D5 반응 혼합물을 2일 동안 교반시킨 다음, 물에 붓는다. 혼합물을 염기화시키고, 30분동안 교반시키고, 산성화시켜 에테르로 세척하고, 염기화시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물로부터 목적 생성물을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용한다.The D5 reaction mixture is stirred for 2 days and then poured into water. The mixture is basified, stirred for 30 minutes, acidified, washed with ether, basified and extracted with ethyl acetate. The desired product is obtained from the extract and used without further purification.

[표 D]TABLE D

[실시예 E]Example E

에테르(b ml) 중의 일반식(XV)의 1-아릴사이클로알켄 카보닐 클로라이드(a g, 표 E의 칼럼 SM에서 정의한 실시예에 기술한 바와 같이 제조)의 용액을 에테르(e ml) 중의 일반식(XVII)의 펜에틸아민(c g) 및 트리에틸아민(d ml)의 교반 용액에 적가하여 일반식(XII)의 화합물을 형성시킨다. 반응이 완전히 끝난후, 물을 가하고 생성물을 분리시키고, 표 E에 대해 주해에 기술되어 있는 바와 같이 제조한다.A solution of 1-arylcycloalkene carbonyl chloride of the general formula (XV) (ag, prepared as described in the example defined in column SM of Table E) in ether (b ml) was prepared in ether (e ml) To a stirred solution of phenethylamine (cg) and triethylamine (d ml) of (XVII) was added dropwise to form a compound of formula (XII). After the reaction is complete, water is added and the product is separated and prepared as described in the Note to Table E.

상기식에서,Where

OR5, R4, E 및 G는 표 E에서 정의한 바와 같다.OR 5 , R 4 , E and G are as defined in Table E.

[표 E에 대한 주해][Commentary on Table E]

약어 “OBz”은 벤질옥시를 나타낸다. 표 E의 칼럼 E에서 W는 -CH2CMe2CH2- 나타낸다.The abbreviation “OBz” stands for benzyloxy. In column E of Table E, W represents —CH 2 CMe 2 CH 2 —.

E1 잔류물은 반응 혼합물의 유기 층을 증발시켜 수득하고 석유 에테르로 분쇄시킨 다음, 다음 단계에서 추가의 정제없이 출발 물질로서 사용한다.The E1 residue is obtained by evaporating the organic layer of the reaction mixture and triturated with petroleum ether and then used as starting material in the next step without further purification.

E2 잔류물은 반응 혼합물의 유기 층을 증발시켜 수득하고, 추가의 정제없이 사용한다.E2 residue is obtained by evaporation of the organic layer of the reaction mixture and used without further purification.

E3 잔류물은 반응 혼합물의 유기 층을 증발시켜 수득하고, 프로판-2-올로부터 재결정화시킨다.E3 residue is obtained by evaporating the organic layer of the reaction mixture and recrystallized from propan-2-ol.

E4 잔류물은 반응 혼합물의 유기 층을 증발시켜 수득하고, 에테르 및 석유 에테르의 혼합물로 처리하고, 여과시켜 수거한다. 융점은 표 E의 칼럼 마지막에 기술하였다.The E4 residue is obtained by evaporating the organic layer of the reaction mixture, treated with a mixture of ether and petroleum ether and collected by filtration. Melting point is described at the end of the column in Table E.

E5 펜에틸아민의 용액을 카보닐 클로라이드 용액에 가한다. 반응 혼합물로부터 침전물을 수득하고, 이를 여과시켜 수거하여, 에테르 및 물로 세척하고 진공하에 건조시켜 목적 생성물을 수득한다.A solution of E5 phenethylamine is added to the carbonyl chloride solution. A precipitate is obtained from the reaction mixture which is collected by filtration, washed with ether and water and dried in vacuo to afford the desired product.

E6 펜에틸아민의 용액을 카보닐 클로라이드 용액에 가한다. 생성물을 유기상으로부터 분리시키고, 추가의 정제없이 사용한다.A solution of E6 phenethylamine is added to the carbonyl chloride solution. The product is separated from the organic phase and used without further purification.

E7 생성물의 융점을 표 E의 칼럼 마지막에 기술하였다.The melting point of the E7 product is described at the end of the column in Table E.

E8 잔류물은 반응 혼합물의 유기 층을 증발시켜 수득하고, 석유 에테르로 분쇄시켜 목적 생성물을 수득하며, 이의 융점을 표 E의 칼럼 마지막에 기술하였다.The E8 residue is obtained by evaporation of the organic layer of the reaction mixture, triturated with petroleum ether to give the desired product, the melting point of which is described at the end of the column in Table E.

E9 펜에틸아민의 용액을 카보닐 클로라이르 용액에 가한다. 생성물을 유기상으로부터 분리시키고, 이의 융점을 표 E의 칼럼 마지막에 기술하였다.A solution of E9 phenethylamine is added to the carbonyl chlorine solution. The product is separated from the organic phase and its melting point is described at the end of the column in Table E.

E10 반응을 질소하에 수행한다. 물을 가한 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 목적 생성물을 유기 층으로부터 분리시킨 다음, 에텔 아세테이트와 석유 에테르의 혼합물로부터 재결정화시킨다 이의 융점을 표 E의 마지막 칼럼에 기술하였다.The E10 reaction is carried out under nitrogen. After addition of water, the reaction mixture is extracted with ethyl acetate and the desired product is separated from the organic layer, and then recrystallized from a mixture of ether ether and petroleum ether. The melting point thereof is described in the last column of Table E.

E11 생성물은 물을 가한 후에 침전시키고 수거하여, 물로 세척하고 진공하에 건조시킨다. 이의 융점을 표 E의 마지막 칼럼에 기술하였다.The E11 product is precipitated after addition of water, collected, washed with water and dried in vacuo. Its melting point is described in the last column of Table E.

E12 펜에틸아민 출발 물질의 제조는 실시예 P에 기술하였다.The preparation of the E12 phenethylamine starting material is described in Example P.

E13 물을 가한 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 목적 생성물을 유기 층으로부터 분리시키고, 추가의 정제없이 사용한다.After addition of E13 water, the reaction mixture is extracted with ethyl acetate and the desired product is separated from the organic layer and used without further purification.

E14 펜에틸아민 출발 물질의 제조는 실시예 Q에 기술하였다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 유기 상을 물, 2N 염산, 물 및 2N 수산화나트륨 수용액으로 세척한다. 추출물로부터 잔류물을 수득하고, 이를 프로판-2-올로부터 2회 재결정화시켜 목적 생성물을 수득하고 이의 융점을 표 E의 마지막에 칼럼에 기술하였다.The preparation of the E14 phenethylamine starting material was described in Example Q. The aqueous mixture is extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with water, 2N hydrochloric acid, water and 2N aqueous sodium hydroxide solution. The residue is obtained from the extract, which is recrystallized twice from propan-2-ol to give the desired product and its melting point is described in the column at the end of Table E.

E15 물을 가한 후에, 에틸 아세테이트를 가하고, 목적 생성물을 유기 층으로 부터 수득하여, 에테르 및 석유 에테르의 혼합물로 처리한다. 생성물을 추가의 정제 없이 사용한다.After addition of E15 water, ethyl acetate is added and the desired product is obtained from the organic layer and treated with a mixture of ether and petroleum ether. The product is used without further purification.

E16 물을 가한 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 유기 상을 1N 염산, 물로 세척한 다음, 1N 수산화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산 나트륨상에 건조시키고 용매를 제거하여 목적 생성물을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용한다.After addition of E16 water, the reaction mixture was extracted with ethyl acetate and then the organic phase was washed with 1N hydrochloric acid, water and then with 1N aqueous sodium hydroxide solution, dried over sodium sulfate and the solvent removed to give the desired product, It is used without further purification.

E17 물을 가한 후에, 혼합물을 30분동안 교반시킨 다음, 유기 층을 분리시키고, 묽은 수산화나트륨 수용액, 묽은 수성 염산으로 세척한 다음, 염수로 세척하고, 건조 및 여과시킨다. 여백으로부터 고무를 수득하고, 이를 용출제로서 에틸아세테이트 및 석유 에테르의 1:3 혼합물을 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 목적 생성물을 수득한다.After addition of E17 water, the mixture is stirred for 30 minutes, then the organic layer is separated, washed with dilute aqueous sodium hydroxide solution, dilute aqueous hydrochloric acid, then brine, dried and filtered. Rubber is obtained from the margin, which is purified by column chromatography using a 1: 3 mixture of ethyl acetate and petroleum ether as eluent to afford the desired product.

E18 물을 가한 후에, 혼합물을 1시간 동안 교반시킨 다음, 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 에테르로 추출한다. 결합된 유기 층을 묽은 염산, 묽은 수산화나트륨으로 세척하고, 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘상에서 건조 및 여과시킨다.After addition of E18 water, the mixture is stirred for 1 hour, then the organic layer is separated and the aqueous layer is extracted with ether. The combined organic layers are washed with dilute hydrochloric acid, dilute sodium hydroxide, washed with brine, then dried over magnesium sulfate and filtered.

용매를 진공하에 여액으로부터 제거하여 고체를 수득하고, 이를 석유 에테르(비점 60 내지 80℃)로 분쇄시키고, 여과시켜 수거하여 목적 생성물을 수득한다.The solvent is removed from the filtrate under vacuum to give a solid which is triturated with petroleum ether (boiling point 60-80 ° C.) and filtered and collected to give the desired product.

E19 물을 가한 후에, 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 에테르로 추출한다. 결합된 유기 층을 묽은 염산, 묽은 수산화나트륨으로 세척하고, 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘상에서 건조 및 여과시킨다. 용매를 진공하에 여백으로부터 제거하여 고무를 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용한다.After addition of E19 water, the organic layer is separated and the aqueous layer is extracted with ether. The combined organic layers are washed with dilute hydrochloric acid, dilute sodium hydroxide, washed with brine, then dried over magnesium sulfate and filtered. The solvent is removed from the margin under vacuum to give a rubber, which is used without further purification.

[표 E]TABLE E

[실시예 E44]Example E44

디클로로메탄(500ml) 중의 1-페닐사이클로부탄카보닐 클로라이드 용액을 질소하에 1.5시간에 걸쳐 4-메톡시펜에틸아민(99.5g), 디클로로메탄(500ml) 및 트리에틸아민(110ml)의 교반 혼합물에 가한다. 혼합물을 20 내지 25℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 16시간 동안 정치시킨다. 반응 혼합물을 2N 염산, 물 및 9N 수산화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 및 증발시켜 N-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-1-페닐사이클로부탄 카복스아미드를 수득한다.A solution of 1-phenylcyclobutanecarbonyl chloride in dichloromethane (500 ml) was added to a stirred mixture of 4-methoxyphenethylamine (99.5 g), dichloromethane (500 ml) and triethylamine (110 ml) over 1.5 hours under nitrogen. Add. The mixture is stirred at 20-25 ° C. for 1 hour and then left for 16 hours. The reaction mixture is washed with 2N hydrochloric acid, water and 9N aqueous sodium hydroxide solution, dried and evaporated to give N- [2- (4-methoxyphenyl) ethyl] -1-phenylcyclobutane carboxamide.

[실시예 E45]Example E45

에틸 아세테이트(50ml) 중의 1-(1-나프틸)사이클로프로필 카보닐클로라이드의 용액(7.1g, 실시예 CL32에 정의한 바와 같이 제조)을 에틸 아세테이트(150ml)중의 4-벤질옥시-3-메톡시펜에틸아민 하이드로클로라이드(9.29g)의 교반용액에 가한다. 트리에틸아민(25ml)를 가하고, 혼합물을 추가로 64시간 동안 교반시킨다. 유기 층을 묽은 염산으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 용매를 진공하에 제거시켜 N-[2-(4-벤질옥시-3-메톡시페닐)-에틸]-1-(1-나프틸)사이클로프로판 카복스아미드(14.1g)을 수득한다.A solution of 1- (1-naphthyl) cyclopropyl carbonylchloride in ethyl acetate (50 ml) (7.1 g, prepared as defined in Example CL32) was prepared with 4-benzyloxy-3-methoxy in ethyl acetate (150 ml). To a stirred solution of phenethylamine hydrochloride (9.29 g) is added. Triethylamine (25 ml) is added and the mixture is stirred for a further 64 hours. The organic layer was washed with dilute hydrochloric acid, dried over magnesium sulfate and the solvent removed in vacuo to N- [2- (4-benzyloxy-3-methoxyphenyl) -ethyl] -1- (1-naphthyl) cyclo Propane carboxamide (14.1 g) is obtained.

[실시예 E46]Example E46

사이클로부탄카보닐 클로라이드(19g)을 주위 온도에서 테트라하이드로푸란(II) 중의 3,4-디메톡시펜레틸아민(30.5g) 및 트리에틸아민(23.5ml)의 교반용액에 적가한다. 1.5시간후에, 혼합물을 묽은 염산(II)에 부은 다음, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물로부터 N-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]사이클로부탄카복스아미드(44g)을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용한다.Cyclobutanecarbonyl chloride (19 g) is added dropwise to a stirred solution of 3,4-dimethoxypentetylamine (30.5 g) and triethylamine (23.5 ml) in tetrahydrofuran (II) at ambient temperature. After 1.5 h, the mixture is poured into dilute hydrochloric acid (II) and the product is extracted with ethyl acetate. N- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] cyclobutanecarboxamide (44 g) is obtained from the extract and used without further purification.

[실시예 CL]Example CL

일반식(XV)의 1-아릴사이클로알칸카보닐 클로라이드를 환류하에 c시간 동안 일반식(XVIII)의 1-아릴사이클로알칸 카복실산(a g, 표 CL의 칼럼 SM에서 정의한 실시예에 기술한 바와 같이 제조한다) 및 티오닐 클로라이드(b g)를 가열시켜 제조한다. 목적 생성물을 감압하에 증류시켜 수득한다. 비점은 표 CL의 칼럼 마지막에 기술하였다. 여기서, 1-아릴사이클로부탄 카복실산은 공지된 화합물이거나 시판되고 있으며, 이를 칼럼 SM에 K로써 기술하였다.1-Arylcycloalkanecarbonyl chloride of Formula (XV) was prepared as described in the Example defined in column SM of Table CL of formula (XVIII) for 1 h under reflux for c hours. And thionyl chloride (bg). The desired product is obtained by distillation under reduced pressure. Boiling point is described at the end of the column in Table CL. Here, 1-arylcyclobutane carboxylic acid is a known compound or commercially available and is described as K in column SM.

표 CL에서 W는 -CH2CMe2CH2- 를 나타낸다.In Table CL, W represents -CH 2 CMe 2 CH 2- .

[표 CL]TABLE CL

[실시예 CL31]Example CL31

1-(2-메틸티오페닐)사이클로부탄 카복실산(12.1g, 실시예 H15에 기술한 바와 같이 제조)을 환류하에 1시간 동안 티오닐 클로라이드(12ml)로 가열한다. 과량의 티오닐 클로라이드를 증류시켜 제거시킨 다음, 잔류물을 추가의 정제없이 사용한다.1- (2-methylthiophenyl) cyclobutane carboxylic acid (12.1 g, prepared as described in Example H15) is heated with thionyl chloride (12 ml) for 1 hour under reflux. Excess thionyl chloride is distilled off and the residue is used without further purification.

[실시예 CL32]Example CL32

1-(1-나프틸)사이클로프로판 카복실산(6.7g, 실시예 H2O에 기술한 것과 유사한 방법으로 제조)을 티오닐 클로라이드(25ml)에 가한 다음, 혼합물을 90 내지 95℃에서 1시간동안 가열한다. 과량의 티오닐 클로라이드를 진공하에 제거시켜 1-(1-나프틸)사이클로프로판카보닐 클로라이드(7.1g)을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용한다.1- (1-naphthyl) cyclopropane carboxylic acid (6.7 g, prepared in a manner similar to that described in Example H2O) is added to thionyl chloride (25 ml), and then the mixture is heated at 90-95 ° C. for 1 hour. . Excess thionyl chloride is removed under vacuum to afford 1- (1-naphthyl) cyclopropanecarbonyl chloride (7.1 g), which is used without further purification.

[실시예 H]Example H

일반식(XIV)의 1-아릴사이클로알칸 카보니트릴(a g, 표 H의 칼럼 SM에서 정의한 실시예에 기술한 바와 같이 제조), 물(c ml) 또는 에틸렌 글리콜(d ml) 중의 수산화칼륨(b g)용액의 혼합물을 환류하에 반응이 완결될 때까지 가열한다. 반응혼합물을 산성화시켜 일반식(XVIII)의 목적한 1-아릴사이클로알칸 카복실산을 수득하고, 이의 융점을 표 H의 마지막 칼럼에 기술하였다.1-arylcycloalkane carbonitrile of formula (XIV) (ag, prepared as described in the examples defined in column SM of Table H), potassium hydroxide (bg) in water (c ml) or ethylene glycol (d ml) The mixture of solutions is heated under reflux until the reaction is complete. The reaction mixture was acidified to give the desired 1-arylcycloalkane carboxylic acid of general formula (XVIII), the melting point of which is described in the last column of Table H.

[표 H에 대한 주해][Commentary on Table H]

여기서, 출반 카보니트릴은 공지되어 있으며, 이는 칼럼 SM에서 K로써 나타내었다.Here, released carbonitrile is known, which is indicated as K in column SM.

W는 -CH2CMe2CH2- 를 나타낸다.W represents -CH 2 CMe 2 CH 2- .

ND는 융점이 측정되지 않음을 나타낸다.ND indicates that no melting point is measured.

H1 생성물을 에틸 아세테이트 및 석유 에테르(비점 60 내지 80℃)의 혼합물로부터 재결정화시킨다.The H1 product is recrystallized from a mixture of ethyl acetate and petroleum ether (boiling point 60-80 ° C.).

H2 냉각된 반응 용액을 에틸 아세테이트로 세척한 다음 여과시킨다. 여액을 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물로부터 고체를 수득하고, 이를 석유 에테르(비점 60 내지 80℃)로부터 재결정화시킨다.The H2 cooled reaction solution is washed with ethyl acetate and then filtered. The filtrate is acidified and extracted with ethyl acetate. A solid is obtained from the extract, which is recrystallized from petroleum ether (boiling point 60-80 ° C.).

H3 산성화된 반응 혼합물을 에테르로 추출하고, 추출물을 물 및 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘상에서 건조 및 농축시킨다. 잔류물을 석유 에테르(비점 60 내지 80℃)로부터 재결정화시킨다.The H3 acidified reaction mixture is extracted with ether and the extract is washed with water and brine, then dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue is recrystallized from petroleum ether (boiling point 60-80 ° C.).

H4 반응 혼합물을 물에 붓고, 산성화시켜 에틸 아세테이트로 추출하여 목적 생성물을 수득한다.The H4 reaction mixture is poured into water, acidified and extracted with ethyl acetate to afford the desired product.

H5 반응 혼합물을 물에 붓고, 산성화시켜 에틸 아세테이트로 추출하여 고무를 수득하고, 이를 정치시 고체화시킨다. 이러한 고체를 5N 수산화나트륨 수용액에 용해시키고 30분 동안 교반시킨 다음, 에틸 아세테이트로 세척한다. 수성 상을 재산성화시키고, 생성된 고체를 여과시켜 수거한 다음, 공기 중에 건조시킨다.The H5 reaction mixture is poured into water, acidified and extracted with ethyl acetate to give a rubber which solidifies upon standing. This solid is dissolved in 5N aqueous sodium hydroxide solution, stirred for 30 minutes and then washed with ethyl acetate. The aqueous phase is reoxidized and the resulting solid is collected by filtration and then dried in air.

[표 H]TABLE H

[실시예 H18]Example H18

1-(4-메톡시페닐)사이클로부탄 카보니트릴(41g), 수산화 칼륨(20g) 및 디에틸렌 글리콜(160ml)의 혼합물을 환류하에 3.5시간 동안 가열한다. 혼합물을 물에 가하고, 묽은 염산으로 산성화시키고, 에테르로 추출한다. 추출물로부터 1-(4-메톡시페닐)사이클로부탄 카복실산을 수득한다.A mixture of 1- (4-methoxyphenyl) cyclobutane carbonitrile (41 g), potassium hydroxide (20 g) and diethylene glycol (160 ml) is heated under reflux for 3.5 hours. The mixture is added to water, acidified with dilute hydrochloric acid and extracted with ether. 1- (4-methoxyphenyl) cyclobutane carboxylic acid is obtained from the extract.

[실시예 H19]Example H19

물(4ml) 중의 수산화나트륨(2.8g)의 용액을 공업용 메틸화 주정(350ml) 중의 1-(3-트리플루오로메틸페닐)사이클로부탄카보니트릴(50g)의 교반 용액에 가한다. 여기에 과산화수소(100 vol. 105ml)를 약 40℃ 온도에서 1시간에 걸쳐 적가한다. 이어서, 혼합물을 50℃로 1시간 동안 가열시키고, 냉각시킨 다음, 5% 황산(약 40ml)으로 산성화시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 잔류물을 물과 에테르사이에 분배시킨다. 유기 추출물을 물로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 진공하에 여과 및 증발시켜, 무색 오일(36g)을 수득하고, 이를 디옥산(350ml) 중에 용해시킨다. 농축 염산(75ml)을 가하고, 용액을 5℃로 냉각시킨다. 물(60ml) 중의 질화나트륨(27g)의 용액을 약 10℃ 온도를 유지시키면서 적가한다. 이어서 혼합물을 90 내지 95℃에서 밤새 가열한다. 혼합물을 냉각시키고, 유기 층을 분리시킨다. 수성 층을 에테르로 추출하고, 결합된 유기 층을 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜 1-(3-트리플루오로메틸페닐)사이클로부탄 카복실산을 수득한다.A solution of sodium hydroxide (2.8 g) in water (4 ml) is added to a stirred solution of 1- (3-trifluoromethylphenyl) cyclobutanecarbonitrile (50 g) in industrial methylated spirit (350 ml). Hydrogen peroxide (100 vol. 105 ml) was added dropwise at about 40 ° C. over 1 hour. The mixture is then heated to 50 ° C. for 1 h, cooled down, acidified with 5% sulfuric acid (about 40 ml) and then concentrated in vacuo. The residue is partitioned between water and ether. The organic extract is washed with water, dried (MgSO 4 ), filtered and evaporated in vacuo to give a colorless oil (36 g) which is dissolved in dioxane (350 ml). Concentrated hydrochloric acid (75 ml) is added and the solution is cooled to 5 ° C. A solution of sodium nitride (27 g) in water (60 ml) is added dropwise while maintaining the temperature of about 10 ° C. The mixture is then heated at 90-95 ° C. overnight. The mixture is cooled and the organic layer is separated. The aqueous layer is extracted with ether, the combined organic layers are dried, filtered and concentrated in vacuo to afford 1- (3-trifluoromethylphenyl) cyclobutane carboxylic acid.

[실시예 H20]Example H20

1-(1-나프틸)사이클로프로판카보니트릴(60.7g, 실시예 N9에 기술한 것과 유사한 방법으로 제조한다) 및 10% 수산화칼륨 수용액의 혼합물을 교반시키고, 환류하에 16시간 동안 가열한다. 에틸렌 글리콜(250ml)을 가하고 혼합물을 5시간 동안 환류 가열한다. 각각의 완전한 용액이 성취되었을 때, 추가의 물을 클라우드 포인트(cloud point)에 가한다. 물(500ml)를 가하고, 혼합물을 16시간 동안 정지시킨다. 생성된 고체를 여과시켜 제거한다. 여액을 물(800ml)로 희석시키고, 여과시킨 다음, 여액을 묽은 염산을 가하여 산성화시킨다. 생성된 고체를 여과시켜 수거하고 물로 세척한 다음 공기중에 건조시켜 1-(1-나프틸)사이클로프로판 카복실산(25.9g)을 수득한다.A mixture of 1- (1-naphthyl) cyclopropanecarbonitrile (60.7 g, prepared in a similar manner as described in Example N9) and 10% aqueous potassium hydroxide solution is stirred and heated under reflux for 16 hours. Ethylene glycol (250 ml) is added and the mixture is heated to reflux for 5 hours. When each complete solution is achieved, additional water is added to the cloud point. Water (500 ml) is added and the mixture is stopped for 16 hours. The resulting solid is removed by filtration. The filtrate is diluted with water (800 ml), filtered and the filtrate is acidified by addition of dilute hydrochloric acid. The resulting solid is collected by filtration, washed with water and dried in air to afford 1- (1-naphthyl) cyclopropane carboxylic acid (25.9 g).

[실시예 N]Example N

에테르(c ml) 또는 디메틸설폭사이드(d ml)중의 일반식(XX)의 아릴아세토니트릴(a g) 및 1,3-디브로프로판(b g)의 혼합물을 디메틸설폭사이드(f ml) 중의 분말 수산화칼륨(e g)의 교반 현탁액에 적가한다. 이어서, 반응 혼합물을 방법 A, B, C, D 또는 E로 처리한다.A mixture of arylacetonitrile (ag) and 1,3-dibropropane (bg) of formula (XX) in ether (c ml) or dimethyl sulfoxide (d ml) was subjected to powder hydroxide in dimethyl sulfoxide (f ml). It is added dropwise to a stirred suspension of potassium (eg). The reaction mixture is then treated by Method A, B, C, D or E.

[방법 A][Method A]

혼합물을 30 내지 35℃에서 3시간(실시예 N3에 대해 2시간) 동안 가열한 다음, 얼음/물 및 15℃ 기하의 농축 염산 혼합물에 붓고, 여과시킨다. 여백을 에테르로 추출한다. 추출물로부터 오일을 수득하고, 이를 증류시켜 일반(XIV)의 목적 1-아릴사이클로부탄카보니트릴을 수득하며, 이의 비점은 표 N에 기술하였다.The mixture is heated at 30-35 ° C. for 3 hours (2 hours for Example N3), then poured into ice / water and concentrated hydrochloric acid mixture at 15 ° C. and filtered. The margin is extracted with ether. Oil was obtained from the extract and distilled to yield the desired 1-arylcyclobutanecarbonitrile of the general (XIV), the boiling point of which is described in Table N.

[방법 B][Method B]

혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반시키고 물에 붓는다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물로부터 오일을 수득하고, 이를 증류시켜 일반식(XIV)의 목적한 1-아릴사이클로부탄카보니트릴을 수득하며, 이의 비점은 표 N에 기술하였다.The mixture is stirred at ambient temperature for 16 hours and poured into water. The mixture is extracted with ethyl acetate. Oil was obtained from the extract and distilled to yield the desired 1-arylcyclobutanecarbonitrile of formula (XIV), the boiling points of which are described in Table N.

[방법 C][Method C]

혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반시키고 물을 붓는다. 생성된 침전물을 여과시켜 수거하고 에테르 중에 용해시킨다. 여백을 에테르로 추출한다. 용액 및 추출물을 결합시켜, 오일을 수득하고 이를 증류시켜 일반식(XIV)의 목적한 1-아릴사이클로부탄카보니트릴을 수득하며, 이의 비점은 표 N에 기술하였다.The mixture is stirred at ambient temperature for 16 hours and water is poured. The resulting precipitate is collected by filtration and dissolved in ether. The margin is extracted with ether. The solution and extract were combined to give an oil which was distilled to give the desired 1-arylcyclobutanecarbonitrile of formula (XIV), the boiling points of which are described in Table N.

[방법 D][Method D]

혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반시킨 다음, 30 내지 35℃에서 3시간 동안 교반시킨 다음, 얼음/물 및 농축 염산 혼합물에 붓는다. 혼합물을 에테르로 세척하고, 유기 추출물을 물로 세척하고, 건조시키고, 여과시킨 다음, 용매를 증발시켜 일반식(XIV)의 목적한 1-아릴사이클로부탄카보니트릴을 수득하며, 이의 비점은 표 N에 기술하였다.The mixture is stirred at ambient temperature for 3 hours and then at 30-35 ° C. for 3 hours and then poured into ice / water and concentrated hydrochloric acid mixture. The mixture is washed with ether, the organic extract is washed with water, dried, filtered and the solvent is evaporated to give the desired 1-arylcyclobutanecarbonitrile of formula (XIV), the boiling point of which is given in Table N. Described.

[방법 E][Method E]

출발물 니트릴은 실시예 R에 기술한 바와 같이 제조한다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반시키고 물에 붓는다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물로부터 오일을 수득하고 이를 증류시킨다. 비점이 160℃ 이상인 분획을 용출제로서 석유 에테르와 에틸 아세테이트의 1.9 혼합물을 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제한다. 용매를 증발시켜 일반식(XIV)의 목적한 1-아릴사이클로부탄카보니트릴을 수득한다.Starting nitrile is prepared as described in Example R. The mixture is stirred at ambient temperature for 1 hour and poured into water. The mixture is extracted with ethyl acetate. Oil is obtained from the extract and it is distilled off. Fractions having a boiling point of at least 160 ° C. are purified by flash chromatography using a 1.9 mixture of petroleum ether and ethyl acetate as eluent. The solvent is evaporated to afford the desired 1-arylcyclobutanecarbonitrile of formula (XIV).

[표 N]TABLE N

[실시예 N8]Example N8

페닐아세토니트릴(47.4g) 및 1,3-디요오도-2,2-디메틸프로판(131.2g)의 혼합물을 질소 분위기하에 25℃에서 2시간에 걸쳐 무수 디메틸설폭사이드(600ml) 중의 분말 수산화칼륨(90.7g)의 교반용액에 적가한다. 혼합물을 밤새 동안 교반시킨 다음, 물에 붓고 에테르(1000ml)로 추출한다. 추출물을 목탄으로 탈색시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜 황갈색 오일을 수득하고, 이를 진공하에 증류시켜 담황색 오일로서 2,2-디메틸-1-페닐사이클로부탄카보니트릴(비점 101 내지 106℃/0.6밀리바)을 수득한다.A mixture of phenylacetonitrile (47.4 g) and 1,3-diiodo-2,2-dimethylpropane (131.2 g) was powdered potassium hydroxide in anhydrous dimethyl sulfoxide (600 ml) over 2 hours at 25 ° C. under a nitrogen atmosphere. (90.7 g) was added dropwise to the stirred solution. The mixture is stirred overnight, then poured into water and extracted with ether (1000 ml). The extract was decolorized with charcoal, filtered and concentrated in vacuo to give a tan oil which was distilled under vacuum to give 2,2-dimethyl-1-phenylcyclobutanecarbonitrile (boiling point 101-106 [deg.] C./0.6 mbar) as a pale yellow oil. ).

[실시예 N9]Example N9

1-브로모-2-클로로에탄(35.2ml) 중의 1-나프틸아세토니트릴 용액을 35분에 걸쳐 약 70℃에서, 벤질트리에틸암모늄 클로라이드(2g) 및 50% w/v 수산화나트륨 수용액(190ml)의 격렬하게 교반된 혼합물에 가한다. 혼합물을 75 내지 80℃에서 2시간 동안 가열시킨 다음, 1-브로모-2-클로로-에탄(15ml) 및 벤질트리에틸암모늄 클로라이드(1g)을 가하고 4.5시간 동안 연속 가열한다. 16시간 동안 정지시킨후에, 1-브로모-2-클로로에탄(10ml), 벤질트리에틸암모늄 클로라이드(1g) 및 수산화나트륨 고체(20g)을 가한다. 혼합물을 교반시키고, 75 내지 80℃에서 6시간 동안 가열한다. 수성 층을 에테르로 세척하고, 유기 층을 결합시켜 오일을 수득하고, 이를 증류(비점 135℃/0.07밀리바)시켜 증류액을 수득하고, 이를 냉각시켜 고체화시킨다. 고체 1-(1-나프틸)사이클로프로판카보니트릴을 추가의 정제없이 사용한다.A 1-naphthylacetonitrile solution in 1-bromo-2-chloroethane (35.2 ml) was benzyltriethylammonium chloride (2 g) and 50% w / v aqueous sodium hydroxide solution (190 ml) at about 70 ° C. over 35 minutes. Is added to the vigorously stirred mixture. The mixture is heated at 75-80 ° C. for 2 hours, then 1-bromo-2-chloro-ethane (15 ml) and benzyltriethylammonium chloride (1 g) are added and heated continuously for 4.5 hours. After stopping for 16 hours, 1-bromo-2-chloroethane (10 ml), benzyltriethylammonium chloride (1 g) and sodium hydroxide solid (20 g) are added. The mixture is stirred and heated at 75-80 ° C. for 6 hours. The aqueous layer is washed with ether and the organic layers are combined to give an oil which is distilled (boiling point 135 ° C./0.07 millibar) to give a distillate which is cooled to solidify. Solid 1- (1-naphthyl) cyclopropanecarbonitrile is used without further purification.

[실시예 N10]Example N10

4-트리플루오로메톡시페닐아세토니트릴(38.9g) 및 테트라하이드로푸란(50ml)중의 1,3-디브로모프로판(39.1g)의 용액을 아르곤하에, 25 내지 30℃에서 1시간에 걸쳐 테트라하이드로푸란(200ml)중의 50% 수산화나트륨(19.2g) 및 디메틸포름아미드(25ml)의 교반 용액에 가한다. 혼합물을 20℃에서 1.5시간 동안 교반시킨 다음, 30 내지 40℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 냉각시키고 물을 가한다. 혼합물을 여과시키고 에테르로 세척한다. 유기 층을 물로 세척한 다음, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 제거한다. 잔류들을 증류(비점 111 내지 117℃/10밀리바)시켜 1-(4-트리플루오로메톡시페닐)-사이클로부탄카보니트릴(30.98g)을 수득한다.A solution of 1,3-dibromopropane (39.1 g) in 4-trifluoromethoxyphenylacetonitrile (38.9 g) and tetrahydrofuran (50 ml) was added to tetrahydro over 1 hour at 25-30 [deg.] C. under argon. To a stirred solution of 50% sodium hydroxide (19.2 g) and dimethylformamide (25 ml) in furan (200 ml). The mixture is stirred at 20 ° C. for 1.5 hours, then at 30-40 ° C. for 1 hour, then cooled and water is added. The mixture is filtered and washed with ether. The organic layer is washed with water, then dried over magnesium sulfate and the solvent is removed by evaporation. The residues are distilled (boiling point 111-117 ° C./10 millibars) to afford 1- (4-trifluoromethoxyphenyl) -cyclobutanecarbonitrile (30.98 g).

[실시예 N11]Example N11

2-클로로페닐아세토니트릴(26.5g), 1,3-디요오도-2,2-디메틸프로판(56g) 및 디메틸 설폭사이드(300ml)의 혼합물을 무수 디메틸설폭사이드(300ml) 중의 분말 수산화칼륨(40g)의 교반 현탁액에 적가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반시킨 다음, 얼음/물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물로부터 오일을 수득하고, 이를 진공하에 증류시켜 2,2-디메틸-1-(2-클로로페닐)사이클로부탄 카보니트릴(비점 116 내지 120℃/l 밀리바)을 수득하며, 이를 석유 에테르(비점 60 내지 80℃)로부터 재결정화시킨다(융점 65 내지 69℃).A mixture of 2-chlorophenylacetonitrile (26.5 g), 1,3-diiodo-2,2-dimethylpropane (56 g) and dimethyl sulfoxide (300 ml) was added to powdered potassium hydroxide (300 ml) in anhydrous dimethyl sulfoxide (300 ml). 40 g) is added dropwise to the stirred suspension. The mixture is stirred for 1 hour and then poured into ice / water and extracted with ethyl acetate. Oil is obtained from the extract, which is distilled under vacuum to give 2,2-dimethyl-1- (2-chlorophenyl) cyclobutane carbonitrile (boiling point 116 to 120 ° C / l millibar), which is petroleum ether (boiling point 60 To 80 ° C.) (melting point 65 to 69 ° C.).

[실시예 N12]Example N12

2-클로로페닐아세토니트릴(20g), 1,4-디브로모부탄(28.5g) 및 디메틸 설폭사이드(100ml)의 혼합물을 무수 디메틸 설폭사이드(300ml) 중의 분말 수산화칼륨(26g)의 교반 현탁액에 적가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반시킨 다음, 얼음/물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물로부터 오일을 수득하고, 이를 진공하에 증류(비점 112 내지 116℃/l 밀리바)시켜 1-(2-클로로페닐)사이클로부탄카보니트릴(16.7g)을 수득한다.A mixture of 2-chlorophenylacetonitrile (20 g), 1,4-dibromobutane (28.5 g) and dimethyl sulfoxide (100 ml) was added to a stirred suspension of powdered potassium hydroxide (26 g) in anhydrous dimethyl sulfoxide (300 ml). Add it down. The mixture is stirred for 1 hour and then poured into ice / water and extracted with ethyl acetate. Oil is obtained from the extract, which is distilled under vacuum (boiling point 112-116 ° C./l millibar) to give 1- (2-chlorophenyl) cyclobutanecarbonitrile (16.7 g).

[실시예 P]Example P

메틸 요오다이드(110g)을 4-콜로로-3-메틸페놀(100g) 및 아세톤(500ml) 중의 탄산칼륨의 교반 용액에 적가한다. 혼합물을 1.5시간 동안 교반한다. 메틸 요오다이드(14.2g)을 가한 다음, 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반한다. 용매를 증발시켜 제거하고 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 유기 층으로부터 오일을 수득하고, 이를 환류하에 2시간 동안 사염화탄소(250ml) 중의 N-브로모 석신이미드(119g) 및 벤조일 퍼옥사이드(1g)로 가열시킨다. 혼합물을 냉각시키고, 여과시킨 다음, 여액을 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 고진공하에 증류시킨다. 선택한 일부를 88 내지 94℃/0.4 밀리바에서 수거된 분획을 석유 에테르(비점 60 내지 80℃)로부터 재결정화시켜 융점이 51 내지 52℃인 2-클로로-5-메톡시 벤질 브로마이드를 수득한다.Methyl iodide (110 g) is added dropwise to a stirred solution of potassium carbonate in 4-colo-3-methylphenol (100 g) and acetone (500 ml). The mixture is stirred for 1.5 hours. Methyl iodide (14.2 g) is added and then the mixture is stirred for an additional hour. The solvent is removed by evaporation and the residue is partitioned between water and ethyl acetate. Oil is obtained from the organic layer, which is heated under reflux with N-bromo succinimide (119 g) and benzoyl peroxide (1 g) in carbon tetrachloride (250 ml) for 2 hours. The mixture is cooled, filtered and the filtrate is concentrated to give a residue, which is distilled off under high vacuum. The selected portion is recrystallized from petroleum ether (boiling point 60-80 ° C.) at 88-94 ° C./0.4 millibar to obtain 2-chloro-5-methoxy benzyl bromide having a melting point of 51-52 ° C.

시안화나트륨(10.4g)을 에탄올 및 물(250ml)의 2:1 혼합물 중의 상기 벤질 브로마이드(25g)의 교반 용액에 일부씩 가한다. 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반시키고, 물에 부은 다음, 에테르로 추출한다. 추출물로부터 2-클로로-5-메톡시-페닐아세토니트릴(융점 62 내지 65℃)을 수득한다. 10M 보란메틸설파이드 착물(11.3ml)을 질소 존재하에 테트라하이드로푸란(150ml) 중의 상기 페닐아세토니트릴(18.6g)의 환류 용액에 적가한다. 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열시킨 다음 묽은 염산을 적가하고, 산성화된 혼합물을 95℃에서 1시간 동안 가열한다. 냉각된 혼합물을 에테르로 세척하고, 묽은 수산화나트륨 용액으로 염기화시킨 다음, 에테르로 추출한다. 추출물로부터 2-클로로-5-메톡시펜에틸아민을 황색 오일로서 수득한다.Sodium cyanide (10.4 g) is added in portions to a stirred solution of benzyl bromide (25 g) in a 2: 1 mixture of ethanol and water (250 ml). The mixture is stirred at 50 ° C. for 1 h, poured into water and then extracted with ether. 2-chloro-5-methoxy-phenylacetonitrile (melting point 62-65 ° C.) is obtained from the extract. 10 M boranemethylsulfide complex (11.3 ml) is added dropwise to the reflux solution of the phenylacetonitrile (18.6 g) in tetrahydrofuran (150 ml) in the presence of nitrogen. The mixture is heated at reflux for 2 hours and then dilute hydrochloric acid is added dropwise and the acidified mixture is heated at 95 ° C. for 1 hour. The cooled mixture is washed with ether, basified with dilute sodium hydroxide solution and then extracted with ether. 2-chloro-5-methoxyphenethylamine is obtained from the extract as a yellow oil.

[실시예 Q]Example Q

테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐(7g), 3-브로모-4-메톡시펜에틸아민 하이드로브로마이드(62.2g) 및 톨루엔(400ml)의 혼합물을 질소하에 2M 탄산나트륨 수용액(200ml)으로 교반시킨 다음, 에탄올(100ml) 중의 페닐 붕산(26.8g) 용액을 가한다. 혼합물을 환류하에 48시간 동안 가열시킨 다음, 냉각시키고, 30% 과산화수소 수용액(10ml)으로 처리한다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한다. 수성 층을 분리시키고 에테르로 추출한다. 에테르 추출물을 원래의 유기 상과 결합시킨다. 증류시켜 4-메톡시-3-페닐펜에틸아민을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용한다.A mixture of tetrakis triphenylphosphine palladium (7 g), 3-bromo-4-methoxyphenethylamine hydrobromide (62.2 g) and toluene (400 ml) was stirred with 2M aqueous sodium carbonate solution (200 ml) under nitrogen, A solution of phenylboric acid (26.8 g) in ethanol (100 ml) is added. The mixture is heated at reflux for 48 h, then cooled and treated with 30% aqueous hydrogen peroxide solution (10 ml). The mixture is stirred at ambient temperature for 1 hour. The aqueous layer is separated and extracted with ether. The ether extract is combined with the original organic phase. Distillation affords 4-methoxy-3-phenylphenethylamine, which is used without further purification.

[실시예 R]Example R

톨루엔(50ml) 중의 삼브롬화인(75g)을 5℃에서 10분에 걸쳐 톨루엔(52ml) 중의 2-메틸티오벤질 알콜(42.5g)의 교반 혼합물에 가한다. 이어서, 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반시키고, 물(100ml)을 가한 다음, 주위 온도에서 1시간 동안 계속 교반한다. 유기 층을 분리시키고, 수성층을 에틸 아세데이트로 추출한다. 결합된 유기 층으로부터 오일을 수득한다. 오일(58.6g)을 물과 에탄올의 1,2 혼합물에 용해시키고 시안화나트륨(26.5g)을 15분에 걸쳐 가한다. 혼합물을 50℃에서 1.5시간 동안 교반시킨 다음 물(500ml)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물로부터 2-메틸티오페닐아세토니트릴을 수득한다.Phosphorous tribromide (75 g) in toluene (50 ml) is added to a stirred mixture of 2-methylthiobenzyl alcohol (42.5 g) in toluene (52 ml) over 5 minutes at 5 ° C. The mixture is then stirred at 40 ° C. for 1 hour, water (100 ml) is added and stirring is continued at ambient temperature for 1 hour. The organic layer is separated and the aqueous layer is extracted with ethyl acetate. Oil is obtained from the combined organic layer. Oil (58.6 g) is dissolved in a 1,2 mixture of water and ethanol and sodium cyanide (26.5 g) is added over 15 minutes. The mixture is stirred at 50 ° C. for 1.5 h and then poured into water (500 ml) and extracted with ethyl acetate. 2-methylthiophenylacetonitrile is obtained from the extract.

[실시예 94]Example 94

약제학적 조성물의 제조중에 본 발명의 화합물의 용도는 다음 설명으로 예시된다. 이러한 설명에서 용어 “활성 화합물”은 본 발명의 특정 화합물을 표시하지만, 특히 선행 실시예중 하나의 최종 생성물인 특정 화합물을 표시한다.The use of the compounds of the present invention in the manufacture of pharmaceutical compositions is illustrated by the following description. In this description the term “active compound” denotes a specific compound of the invention, but in particular it denotes a specific compound which is the end product of one of the preceding examples.

a) 캡슐제a) capsules

캡슐제의 제조에서, 활성 화합물 10중량부 및 락토스 240중량부를 탈응집시키고 블렌딩한다. 혼합물을 경질 젤라틴 캡슐 속에 충전시키고, 각 캡슐은 활성 화합물의 단위 복용량의 단위 복용량 부분을 함유한다.In the preparation of capsules, 10 parts by weight of active compound and 240 parts by weight of lactose are deaggregated and blended. The mixture is filled into hard gelatin capsules, each capsule containing a unit dose portion of a unit dose of the active compound.

b) 정제b) tablets

정제는 다음 성분으로부터 제조한다.Tablets are prepared from the following ingredients.

중량부Parts by weight

활성화합물 10Active Compound 10

락토스 190Lactose 190

옥수수 전분 22Corn Starch 22

폴리비닐피롤리돈 10Polyvinylpyrrolidone 10

마그네슘 스테아레이트 3Magnesium Stearate 3

활성 화합물, 락토스 및 전분 일부를 탈응집시켜 블렌딩하고, 생성된 혼합물을 에탄올 중의 폴리비닐피롤리돈 용액으로 과립화시킨다. 무수 과립을 마그네슘 스테아레이트와 잔여 전분과 함께 블렌딩한다. 이어서, 혼합물을 정제기로 압축시켜 각각 활성 화합물의 단위 복용량 또는 단위 복용량 부분을 함유하는 정제를 수득한다.The active compound, lactose and part of the starch are blended by deagglomeration and the resulting mixture is granulated with a polyvinylpyrrolidone solution in ethanol. Anhydrous granules are blended with magnesium stearate and residual starch. The mixture is then compressed into a tablet to give tablets each containing a unit dose or unit dose portion of the active compound.

c) 장용 피복정c) enteric coated tablets

정제는 상기 (b)에 기술한 방법으로 제조한다. 정제는 에탄올:디클로로메탄(1:1) 중의 20% 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 및 3% 디에틸 프탈레이트 용액을 사용하여 통상적인 방법으로 장용 피복시킨다.Tablets are prepared by the method described in (b) above. Tablets are enterically coated in a conventional manner using a 20% cellulose acetate phthalate and 3% diethyl phthalate solution in ethanol: dichloromethane (1: 1).

d) 좌제d) suppositories

좌제의 제조에 있어서, 활성 화합물 100중량부를 트리클리세라이드 좌제 1300중량부에 혼입시키고, 혼합물을 각각 활성 성분의 치료학적 유효량을 함유하는 좌제로 제형시킨다.In the preparation of suppositories, 100 parts by weight of the active compound are incorporated into 1300 parts by weight of triglyceride suppositories, and the mixture is formulated into suppositories, each containing a therapeutically effective amount of the active ingredient.

Claims (18)

일반식(I)의 테트라하이드로이소퀴놀린 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 O-아실화된 이의 유도체.Tetrahydroisoquinoline compounds of formula (I), pharmaceutically acceptable salts thereof and O-acylated derivatives thereof. 상기식에서, R1은 H; 할로; 하이드록시; 비치환되거나 하이드록시에 의해 치환된 탄소수 1 내지 3의 알킬; 탄소수 1 내지 3의 알콕시; 탄소수 1 내지 3의 알킬티오; 탄소수 1 내지 3의 알킬설피닐; 탄소수 1 내지 3의 알킬설포닐: 니트로; 시아노; 탄소수 1 내지 3의 폴리할로알킬; 탄소수 1 내지 3의 폴리할로알콕시; 및 비치환되거나 할로 탄소수 1 내지 3의 알킬 및 탄소수 1 내지 3의 알콕시 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 페닐 중에서 선택된 치환체 하나 이상이거나, R1은 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 3의 알킬 그룹 1 또는 2개에 의해 알킬화될 수 있는 카바모일이고, R2는 비치환되거나 탄소수 1 내지 3의 알콕시 또는 하이드록시에 의해 치환 된 탄소수 1 내지 3의 지방족 그룹이고, E는 비치환되거나 탄소수 1 내지 3의 알킬 그룹 하나 이상에 의해 치환된 탄소수 2 내지 5의 알킬렌 쇄이고, G는 페닐이거나, 독립적으로 탄소수 1 내지 3의 알킬; 탄소수 1 내지 3의 알콕시; 할로; 하이드록시; 탄소수 1 내지 3의 폴리할로알킬; 탄소수 1 내지 3의 폴리할로알콕시; 시아노; 탄소수 1 내지 3의 알킬티오; 탄소수 1 내지 3의 알킬설피닐 탄소수 1 내지 3의 알킬설포닐; 비치환되거나 할로, 탄소수 1 내지 3의 알킬 및 탄소수 1 내지 3의 알콕시 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 페닐; 및 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 3의 알킬 그룹 1 또는 2개에 의해 알킬화될 수 있는 카바모일 중에서 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 치환체 하나 이상에 의해 치환된 페닐이거나, G는 헤테로사이클릭 또는 방향족 카보사이클릭 환이 응합되어 있는 페닐 환이다.Wherein R 1 is H; Halo; Hydroxy; Alkyl having 1 to 3 carbon atoms which is unsubstituted or substituted by hydroxy; Alkoxy having 1 to 3 carbon atoms; Alkylthio having 1 to 3 carbon atoms; Alkylsulfinyl having 1 to 3 carbon atoms; Alkylsulfonyl having 1 to 3 carbon atoms: nitro; Cyano; Polyhaloalkyl having 1 to 3 carbon atoms; Polyhaloalkoxy having 1 to 3 carbon atoms; And at least one substituent selected from phenyl unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from alkyl having 1 to 3 carbon atoms and alkoxy having 1 to 3 carbon atoms, or each R 1 independently represents alkyl group 1 having 1 to 3 carbon atoms Carbamoyl which may be alkylated by two , R 2 is an aliphatic group of 1 to 3 carbon atoms which is unsubstituted or substituted by alkoxy or hydroxy having 1 to 3 carbon atoms, and E is unsubstituted or having 1 to 3 carbon atoms An alkylene chain of 2 to 5 carbon atoms substituted by one or more alkyl groups, G is phenyl or independently alkyl of 1 to 3 carbon atoms; Alkoxy having 1 to 3 carbon atoms; Halo; Hydroxy; Polyhaloalkyl having 1 to 3 carbon atoms; Polyhaloalkoxy having 1 to 3 carbon atoms; Cyano; Alkylthio having 1 to 3 carbon atoms; Alkylsulfinyl having 1 to 3 carbon atoms; alkylsulfonyl having 1 to 3 carbon atoms; Phenyl unsubstituted or substituted by one or more substituents selected from halo, alkyl of 1 to 3 carbon atoms and alkoxy of 1 to 3 carbon atoms; And each independently phenyl substituted by one or more of the same or different substituents selected from carbamoyl which may be alkylated with one or two alkyl groups of 1 to 3 carbon atoms, or G is a heterocyclic or aromatic carbosine It is a phenyl ring to which a click ring is combined. 제1항에 있어서, R1이 H, 할로, 하이드록시, 탄소수 1 내지 3의 알킬, 탄소수 1 내지 3의 알콕시, 탄소수 1 내지 3의 알킬티오, 니트로, 탄소수 1 내지 3의 폴리플루오로알킬, 탄소수 1 내지 3의 폴리플루오로알콕시 또는 비치환되거나 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸 또는 메톡시에 의해 치환된 페닐인 일반식(I)의 화합물.The compound of claim 1, wherein R 1 is H, halo, hydroxy, alkyl having 1 to 3 carbon atoms, alkoxy having 1 to 3 carbon atoms, alkylthio having 1 to 3 carbon atoms, nitro, polyfluoroalkyl having 1 to 3 carbon atoms, A compound of formula (I) which is polyfluoroalkoxy having 1 to 3 carbon atoms or phenyl unsubstituted or substituted by fluoro, chloro, bromo, methyl or methoxy. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 H, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 메틸, 메톡시, 페닐 또는 니트로인 일반식(I)의 화합물.The compound of formula (I) according to claim 1 or 2, wherein R 1 is H, fluoro, chloro, bromo, hydroxy, methyl, methoxy, phenyl or nitro. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 비치환되거나 하이드록시 또는 메톡시에 의해 치환된 탄소수 1 내지 3의 알킬 그룹이거나 R2가 탄소수 2 또는 3의 알킬렌 그룹인 일반적(I)의 화합물.The compound of general (I) according to claim 1 or 2, wherein R 2 is an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms unsubstituted or substituted by hydroxy or methoxy or R 2 is an alkylene group having 2 or 3 carbon atoms. compound. 제4항에 있어서, R2가 메틸, 에틸, 2-하이드록시에틸 또는 2-메톡시 에틸이거나 알릴인 일반식(I)의 화합물.The compound of formula (I) according to claim 4, wherein R 2 is methyl, ethyl, 2-hydroxyethyl or 2-methoxy ethyl or allyl. 제1항 또는 제2항에 있어서, 그룹 E가 -(CH2)2- , -(CH2)3- , -(CH2)4-, -(CH2)5- 또는 -CH2CMe2CH2- 인 일반식(I)인 화합물.3. The compound of claim 1, wherein the group E is-(CH 2 ) 2 -,-(CH 2 ) 3 -,-(CH 2 ) 4 -,-(CH 2 ) 5 -or -CH 2 CMe 2 A compound of formula (I) which is CH 2- . 제1항 또는 제2항에 있어서, G가 페닐이거나, 독립적으로 탄소수 1 내지 3의 알킬, 탄소수 1 내지 3의 알콕시, 할로, 하이드록시, 탄소수 1 내지 3의 폴리플루오로알킬 또는 탄소수 1 내지 3의 폴리플루오로알콕시 및 비치환되거나 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸 또는 메톡시에 의해 치환된 페닐 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 페닐이거나, G가 나프틸 또는 디하이드로벤조푸란-7-일인 일반식(I)의 화합물.3. G according to claim 1 or 2, wherein G is phenyl, independently alkyl having 1 to 3 carbon atoms, alkoxy having 1 to 3 carbon atoms, halo, hydroxy, polyfluoroalkyl having 1 to 3 carbon atoms or 1 to 3 carbon atoms. Or phenyl substituted by one or more substituents selected from polyfluoroalkoxy and phenyl unsubstituted or substituted by fluoro, chloro, bromo, methyl or methoxy, or G is naphthyl or dihydrobenzofuran-7-. Compound of general formula (I) which is one. 제1항 또는 제2항에 있어서, G가 페닐이거나 메틸, 하이드록시, 메톡시, 메틸티오, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 시아노 또는 트리플루오로메톡시에 의해 치환된 페닐이거나, G가 나프틸 또는 디하이드로벤조[b]푸란-7-일 그룹인 화합물.3. Phenyl according to claim 1 or 2, wherein G is phenyl or substituted by methyl, hydroxy, methoxy, methylthio, fluoro, chloro, bromo, trifluoromethyl, cyano or trifluoromethoxy Or G is a naphthyl or dihydrobenzo [b] furan-7-yl group. 제1항 또는 제2항에 있어서, G가 페닐, 2-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 4-플루오로페닐, 2-브로모페닐, 2-메틸페닐, 2-메틸티오페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 4-하이드록시페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 2-시아노페닐, 2-브로모-4,5-디메톡시페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 또는 2,3-디하이드로벤조[b]푸란-7-일인 일반식(I)의 화합물.The compound of claim 1 or 2, wherein G is phenyl, 2-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 2,4-dichlorophenyl, 3,4-dichlorophenyl, 4-fluorophenyl, 2-bromophenyl, 2-methylphenyl, 2-methylthiophenyl, 2-methoxyphenyl, 3-methoxyphenyl, 4-methoxyphenyl, 4-hydroxyphenyl, 3-trifluoromethylphenyl, 4-trifluoromethoxyphenyl, 2 A compound of formula (I) which is -cyanophenyl, 2-bromo-4,5-dimethoxyphenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl or 2,3-dihydrobenzo [b] furan-7-yl . 일반식(II)로 갖는 일반식(I)의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 O-아실화된 이의 유도체.Compounds of formula (I) having as formula (II), pharmaceutically acceptable salts thereof and O-acylated derivatives thereof. 상기식에서, R1, R2, E 및 G는 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 정의한 바와 같다.Wherein R 1 , R 2 , E and G are as defined in any one of claims 1 to 9. 일반식(III)로 갖는 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.Compounds of formula (I) having as formula (III) and pharmaceutically acceptable salts thereof. 상기식에서, R1, R2, E 및 G는 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에서 정의한 바와 같고, R7은 탄소수 6 내지 20의 카복실산으로부터 유도된 아실 그룹이다.Wherein R 1 , R 2 , E and G are as defined in any one of claims 1 to 9, and R 7 is an acyl group derived from a carboxylic acid having 6 to 20 carbon atoms. 제11항에 있어서, R1이 헵타노일, 데카노일, 도데카노일, 헥사데카노일 또는 옥타데카노일인 일반식(III)의 화합물.12. A compound of formula (III) according to claim 11, wherein R 1 is heptanoyl, decanoyl, dodecanoyl, hexadecanoyl or octadecanoyl. 제11항 또는 제12항에 있어서, 그룹 OR7이 7위치에 존재하는 일반식(III)의 화합물.The compound of formula (III) according to claim 11 or 12, wherein group OR 7 is at position 7. 제1항에 있어서, 1-[1-(2-클로로페닐)사이클로프로필]-7-하이드록시-6-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, 1-[1-(2-클로로페닐)사이클로프로필]-7-하이드록시-6-플루오로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, 1-[1-(2-클로로페닐)사이클로프로필]-7-하이드록시-2,6-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, 1-[1-(2-클로로페닐)사이클로프로필]-7-헵타노일옥시-6 -메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, 1-[1-(2-클로로페닐)사이클로프로필]-7-데카노일옥시-6-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, 1-[1-(2-클로로페닐)사이클로프로필]-7-도데카노일옥시-6-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, 1-[1-(2-클로로페닐)사이클로프로필]-7-헥사데카노일옥시-6-메톡시--메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, 1-[1-(2-클로로페닐)사이클로프로필]-7-옥타데카노일옥시-6-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, 1-[1-(2-클로로페닐)사이클로프로필]-7- 데카노일옥시-6-플루오로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 및 1 - [1 - (2-클로로페닐)사이클로부틸]-7-데카노일옥시-6-플루오로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 중에서 선택된, 개개 에난티오머, 라세미체 또는 에탄티오머의 혼합물 형태인 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.The compound of claim 1, wherein 1- [1- (2-chlorophenyl) cyclopropyl] -7-hydroxy-6-methoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, 1- [1- (2-Chlorophenyl) cyclopropyl] -7-hydroxy-6-fluoro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, 1- [1- (2-chlorophenyl ) Cyclopropyl] -7-hydroxy-2,6-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, 1- [1- (2-chlorophenyl) cyclopropyl] -7-heptanoyloxy- 6-methoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, 1- [1- (2-chlorophenyl) cyclopropyl] -7-decanoyloxy-6-methoxy-2- Methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, 1- [1- (2-chlorophenyl) cyclopropyl] -7-dodecanoyloxy-6-methoxy-2-methyl-1,2, 3,4-tetrahydroisoquinoline, 1- [1- (2-chlorophenyl) cyclopropyl] -7-hexadecanoyloxy-6-methoxy-methyl-1,2,3,4-tetrahydroiso Quinoline, 1- [1- (2-chlorophenyl) cyclo Lofil] -7-octadecanoyloxy-6-methoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, 1- [1- (2-chlorophenyl) cyclopropyl] -7-deca Noyloxy-6-fluoro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and 1- [1-(2-chlorophenyl) cyclobutyl] -7-decanoyloxy-6-fluoro Compound of formula (I) in the form of a mixture of individual enantiomers, racemates or ethanethiomers selected from -2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and pharmaceutically acceptable thereof salt. 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 치료적 유효량의 일반식(I)의 화합물을 포함하는, 무통에 또는 정신병, 파키슨병, 레쉬-니안 증후군, 집중력 부족증 또는 인식장애를 치료하가나 약물 의존증 또는 지발성 운동 장애를 완화시키기에 유용한 약제학적 조성물.To treat painlessly or mentally ill, Parkinson's disease, Lesh-Nian's syndrome, lack of concentration or cognitive impairment comprising a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) together with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier Pharmaceutical compositions useful for alleviating delayed motor disorders. 일반식(IV)의 화합물을 개환시켜 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.A method of producing a compound of formula (I) by ring opening a compound of formula (IV). 상기식에서, R1, R2, E 및 G는 제1항에서 정의한 바와 같고, R3은 비치환되거나 치환된 알킬 그룹이고, R4는 그룹 R1이거나, 그룹 R1로 전환될 수 있는 그룹이다.Wherein R 1 , R 2 , E and G are as defined in claim 1, R 3 is an unsubstituted or substituted alkyl group, R 4 is a group R 1 or a group which can be converted to a group R 1 to be. 일반식(V)의 화합물을 하이드록시 그룹을 알킬화 또는 알케닐화시키지 않는 조건하에서 알킬화 또는 알케닐화시킴으로써 일반식(1)의 화합물을 제조하는 방법.A process for preparing a compound of formula (1) by alkylating or alkenylating a compound of formula (V) under conditions that do not alkylate or alkenylate a hydroxy group. 상기식에서, R1, R2, E 및 G는 제1항에서 정의한 바와 같다.Wherein R 1 , R 2 , E and G are as defined in claim 1. 제15항에 있어서, 정신분열증 치료용 약제학적 조성물.The pharmaceutical composition of claim 15 for treating schizophrenia.
KR1019940702189A 1991-12-23 1992-12-12 Tetraisoquinoline compounds which have useful pharmaceutical utility KR100248558B1 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919127306A GB9127306D0 (en) 1991-12-23 1991-12-23 Therapeutic agents
GB9127306.0 1991-12-23
PCT/EP1992/002900 WO1993013073A1 (en) 1991-12-23 1992-12-12 Substituted tetrahydroisoquinolines and their use as therapeutic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR940703812A KR940703812A (en) 1994-12-12
KR100248558B1 true KR100248558B1 (en) 2000-04-01

Family

ID=47521612

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019940702189A KR100248558B1 (en) 1991-12-23 1992-12-12 Tetraisoquinoline compounds which have useful pharmaceutical utility

Country Status (5)

Country Link
KR (1) KR100248558B1 (en)
MY (1) MY108027A (en)
TW (1) TW300889B (en)
UA (1) UA32423C2 (en)
YU (1) YU48648B (en)

Also Published As

Publication number Publication date
MY108027A (en) 1996-07-30
YU48648B (en) 1999-06-15
UA32423C2 (en) 2000-12-15
KR940703812A (en) 1994-12-12
YU110692A (en) 1996-01-08
TW300889B (en) 1997-03-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2642244B2 (en) Therapeutic agent
JPH02255660A (en) Decahydroisoquinoline derivative
US20060148815A1 (en) 4-Phenyl-1-piperazinyl, -piperidinyl and-tetrahydropyridyl derivatives
TWI382018B (en) Novel histidine derivative
JP6491226B2 (en) 5-Benzylisoquinoline derivatives for the treatment of cardiovascular diseases
WO1994013291A1 (en) Use of aryloxyalkyl substituted cyclic amines as calcium channel antagonists and new phenyloxyalkyl piperidin derivatives
CA2263284A1 (en) Tetrahydroisoquinoline derivatives and their pharmaceutical use
CZ224098A3 (en) Quinolin-2-(1h)-one derivative, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof
KR100248558B1 (en) Tetraisoquinoline compounds which have useful pharmaceutical utility
EP0707570B1 (en) Isoquinoline derivatives as therapeutic agents
US8552028B2 (en) 8-phenylisoquinolines and pharmaceutical composition used in treatment for sepsis
JP4108977B2 (en) New compounds
CA1332415C (en) 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline antiarrhythmic agents
JPS5989680A (en) 1,3,4,6,7,11b-hexahydro-7-aryl-2h-pyrazino(2,1-a) isoquinoline and manufacture
CN108440278B (en) Dicarboxy chalcone compound and its application in preparing anti-inflammatory medicine
CN115536584A (en) Synthetic method of higenamine hydrochloride
JPS60109567A (en) Bis(substituted methyl)-methyl-isoquinoline derivative
Zungu Enantioselective synthesis of 1-substituted tetrahydroisoquinolines.
JPS63115858A (en) Pharmaceutical composition

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee