KR100244164B1 - 수용성 고분자-타크로리무스 접합체 화합물 및 그의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 다음 일반식(Ⅰ)의 타크로리무스 접합체 화합물, 그의 제조 방법 및 면역 억제제, 소염제, 항진균제, 항증식제 및 항암제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 식에서, R1및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 -CO-CH2-X-(CH2CH2-O)n-CH3이며, 여기에서 n은 10 내지 460의 정수이고, X는 O 또는 S이며, 단, R1및 R2는 둘다 수소는 아니다.

Description

수용성 고분자-타크로리무스 접합체 화합물 및 그의 제조 방법
제1도는 37℃의 사람의 간 균질 용액에서 접합체(타크로리무스 32-메톡시폴리에틸렌 글리콜 5000-티올 아세테이트 에스테르)가 모(母)약물인 타크로리무스로 가수분해되는 동력학(kinetics)을 나타내고 있다.
제2도는 37℃의 사람의 간 균질 용액에서 접합체가 타크로리무스로 가수분해되는 동력학을 일차식으로 도식화한 것이다.
본 발명은 타크로리무스를 수용성 고분자 운반체에 화학적으로 결합시킨 다음 일반식(Ⅰ)의 수용성 고분자-타크로리무스 집합체에 관한 것이다. 즉, 본 발명은 고분자 운반체로부터 가수분해될 때 다시 생리활성을 갖는 타크로리무스의 수용성 접합체에 관한 것이다.
Figure kpo00003
상기 식에서, R1과 R2는 각각 수소 또는 -COCH2-X-(CH2CH2O)n-CH3을 나타내며, 여기에서 n은 10 내지 460의 정수이고, X는 O 또는 S를 나타내며, 단, R1과 R2모두가 수소는 아니다
타크로리무스는 균주(Streptomyces tsukubaenis No. 9993)에 의해 생성되는 면역억제제로 그 구조는 상기 일반식(Ⅰ)에서, R1=R2=H인 화합물이다. FK-506으로도 불리워지는 타크로리무스와 관련물질들은 일본의 다나카(Tanaka)와 구로다(Kuroda) 및 그의 동료들에 의해 처음으로 발견되었다.(참조 : J. Am. Chem. Soc., 1987, 109, 5031 및 1990. 1. 16일자로 등록된 미합중국 특허 제 4,894,366호).
타크로리무스와 관련 화합물은 폐쇄성 기관지질환, 특히 천식, 남성형 탈모증, 노인성 탈모증, 류마티스성 관절염, 당뇨 질환, 후포도막염-안과질환, 국소빈혈과 관련된 간손상, 알러지성 뇌척수염, 사구체신염, 전신 홍반성 루푸스, 다제내성, 점막과 혈관 염증, 사이토메가로바이러스 감염 및 특발성혈소판감소성자반병과 갑상선기능 항진증등의 치료에도 유용할 것으로 알려져 있다.
타크로리무스는 세포 내의 단백질인 FKBP-12와 결합하게 되는데 이때 형성된 타크로리무스-FKBP-12, Ca, 칼모둘린(Calmodulin), 칼시뉴린(Calcineurin) 복합체는 칼시뉴린의 인산염 활성화를 저해하고 이 결과 임포카인(인터루킨-2, 감마인터페론)의 형성을 위해 유전자 전사를 개시시키는 물질로 여겨지는 활성화된 T 세포의 핵내 인자(NF-AT)의 생성이 저해되어 결과적으로 T-임파구의 활성화가 억제된다. 이와 같은 면역억제제로 알려져 있는 약물로는 사이클로스포린 A와 라파마이신 등이 있는데 이들 약물들은 장기이식거부반응을 예방하는데 유효하다(FASEB, 1989, 3, 3411; FASEB, 1989, 3, 5256; Calne, R. et al, Lancet, 1978, 1183; 및 미합중국 특허 제5,180,899호).
타크로리무스는 중성물질이며, 대부분의 유기용매에는 잘 녹으나 물과 n-헥산에는 녹지 않는다. 이러한 물에 대한 낮은 용해도(12㎍/ml) 때문에 조성물 조제시 약물을 용해시키기 위해 피마자유 유도체가 필요하다. 타크로리무스 정맥주사제의 경우 타크로리무스 5mg을 용해시키기 위한 용해보조제로서는 ml당 200mg의 수소화된 폴리옥시 60 피마자유(HCO-60)와 80%(v/v)의 무수알코올이 필요하다.
타크로리무스 주사제를 투여받은 환자중 아나필락시(anaphylaxis) 반응을 경험한 환자는 거의 없었으나 조성물에 피마자유 유도체가 함유된 다른 약물들에 대해서는 소수의 환자가 아나필락시 반응을 경험했다. 따라서 이러한 아나필락시 반응에 대한 잠재적인 위협 때문에 타크로리무스 캅셀을 복용할 수 없는 환자를 위해서는 타크로리무스 주사제가 필요하다. 또한 에탄올, 플로필렌글리콜 또는 폴리에틸렌글리콜 400과 같은 비수용성 용매는 비경구제로 사용할 경우 용혈현상과 주사부위의 국소자극 등의 부작용이 나타나게 되므로 신중을 기할 필요가 있다.
약물의 운반체 역할을 하는 수용성의 거대분자에 타크로리무스와 같은 불용성 약물을 결합시키는 것은 이런 문제점들을 크게 경감시킬 수 있고, 경구 투여뿐만 아니라 비경구 투여도 가능하게 할 수 있다. 이제까지는 약물의 수송을 위하여 폴리에틸렌글리콜과 같은 수용성 운반체에 타크로리무스를 화학적으로 결합시키는 연구는 진행되지 않았다.
폴리에틸렌글리콜(PEG : poyethylene glycol)은 직쇄 또는 측쇄인 중성의 고분자로 다양한 크기의 분자량을 갖고 있으며 물과 메틸렌클로라이드에 잘 용해된다. 분자량 1000이하의 것은 점도가 있으며 색깔이 없는 액체이고, 분자량이 큰 폴리에틸렌글리콜은 백색 고체로 되어 있다. 고체의 녹는점은 분자량에 비례하며, 수백에서 약 20,000정도 사이의 분자량을 갖는 것이 생물학적 및 생물공학적으로 응용되고 있다.
생체의학적 분야에서 폴리에틸렌글리콜에 대한 큰 관심거리는 무독성이며, FDA에 의해서 내복용으로도 사용이 승인되었다는 사실이다. 폴리에틸렌글리콜은 제약 및 화장품과 개인 위생용품에서 매우 다양하게 사용되고 있으며, 가장 광범위하게 연구된 약물 수송기술중의 하나는 단백질 표면에 매톡시폴리에틸렌글리콜을 공유결합시킬 수 있다는 것이다.
폴리에틸렌글리콜(PEG) 및 매톡시폴리에틸렌글리콜(mPEG)과 같은 수용성 고분자는 비수용성인 약물을 결합시키는데 이용된다. 따라서 본 발명은 난용성 약물인 타크로리무스를 수용성 고분자인 메톡시폴리에틸렌글리콜과 화학적으로 결합시켜 물에 용해될 수 있도록 개발한 것이며, 본 발명에 속하는 화합물은 면역억제제, 항염증제, 항진균제, 항증식제 그리고 항암제로 사용될 수 있다.
위에 도식된 일반식(Ⅰ)의 24- 나 32- 또는 24,32- 위치에 에스테르화된 형태인 본 발명의 접합체 화합물들은 일반식(Ⅲ)의 아실화제를 사용하여 구조식(Ⅱ)의 타크로리무스를 24-, 32- 또는 24,32- 위치에 아실화시킨 다음 탄산수소 나트륨과 같은 염기의 존재 하에서 아실화된 타크로리무스와 일반식(Ⅳ)의 메톡시폴리에틸렌유도체를 반응시켜 목적하는 일반식(Ⅰ)의 24-, 32- 또는 24,32-에스테르화물을 수득한다. 24-에스테르화물, 32-에스테르화물 및 24,32-디에스테르화물의 혼합물은 크로마토그래프에 의해 분리될 수 있다.
Figure kpo00004
Y-CH2-COOH (Ⅲ)
[HX-(CH2CH2O)n-CH3] (Ⅳ)
상기 식에서, X는 O 또는 S이고, Y는 할로겐과 같은 이탈기이고, n은 10 내지 460, 바람직하게는 10 내지 140의 정수이다.
이와 같은 방법으로 합성된 접합체가 체내에서 타크로리무스로 분해되는 것을 증명하기 위해 사람의 간 균질액을 가지고 37℃에서 효소 가수분해실험을 시행하였다. 즉, 사람의 간 2.5g을 0.1M 인산완충액(PH 7.4) 2.5㎖에 넣고 얼음 위에서 균질하게 한 다음 10분간 원심분리하고 상등액을 다른 튜브에 옮겼다. 시험액은 화합물(타크로리무스 32-메톡시폴리에틸렌글리콜-티올 아세테이트 에스테르) 7.9mg을 0.1M 인산완충액(pH 7.4) 0.395㎖에 용해시켜 제조하였다(20mg/㎖).
각각의 에펜도르프 튜브(Eppendorf tube)에 상등액 90㎕을 넣은 다음 37℃를 유지시키고 미리 30℃로 가온한 시험액 10㎕를 가한다. 튜브들을 5초간 교반하고 일정 시간 간격(0, 5, 10, 15, 30, 60, 120분)에서 아세토니트릴 100㎕를 가한 다음 다시 튜브를 1분간 교반한다. 튜브를 13,000 RPM에서 10분간 원심분리하고 얼음에 보관한다. 여기에서 접합체의 최종 이론농도는 1mg/㎖이다.
샘플용액 10㎕씩을 HPLC를 이용하여 분석하였다. HPLC 분석조건은 역상컬럼(Inertsil ODS-2, 4.6×150mm)을 사용하였으며, 이동상으로는 용액 A(95% 물 -5% 아세토니트릴)에 용액 B(95% 아세토니트릴 -5% 물)를 30∼80%로 시간에 따라 변화시키면서 유출시켰으며 유속은 1.0㎖/min로 하고 검출기는 214nm에서 측정하였다.
그림 1에 나타낸 바와 같이 접합체는 사람의 간 균질용액에서 활성물질인 타크로리무스로 분해되는 것을 알 수 있다. 접합체의 분해는 그림 2에서 보는 바와 같이 직선을 나타내는 일차반응임을 알 수 있다. 이와 같이 사람의 간 균질용액에서 접합체는 효소에 의해 타크로리무스로 다시 전환되는 것을 알 수 있으며, 접합체의 가수분해 반감기는 약 10분이며, 37℃에서 pH 7.4 인산완충액에 대해서는 20시간으로 나타났다. 이러한 화합물이 타크로리무스에 대한 접합체의 이상적인 경우라고 할 수 있다.
효소 동역학연구의 결과로 볼 때 타크로리무스의 접합체는 타크로리무스와 동일한 약리학적 응용을 갖는다. 본 발명의 접합체는 신장, 심장, 간, 폐, 골수, 췌장, 각막, 소장과 같은 장기이식 거부반응과 피부동종이식과 심장이종이식의 거부반응의 치료, 이식편대숙주반응을 치료 또는 억제, 루푸스, 류마티스성 관절염, 당뇨병, 중증근무력증, 다발성경과증과 같은 자가면역질환의 치료와 억제, 건선, 피부염, 습진, 지루, 염증성 장질환, 폐렴(천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 폐기종, 기관지염과 같은 급성 호흡 곤란 증후군), 눈의 포도막염과 같은 염증질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 타크로리무스의 약리학적 특성으로 볼 때 본 발명에 포함되는 화합물들은 또한, 항종양, 항진균 그리고 항 증식작용을 가지고 있을 것으로 보이며, 성상세포증, 전립선암, 유방암, 폐암, 난소암과 같은 암종과 육종을 포함하는 고형암과 성인의 T세포 백혈병/림프암과 곰팡이 감염과 재발협착증과 죽상동맥경화 같은 과증식 혈관질환의 치료에도 사용될 수 있다. 또한, 본 발명에 속하는 화합물은 혈관성형수술에 뒤따르는 재발협착증을 치료하기 위한 목적으로 사용될 수 있으며, 이 목적으로 사용될 경우 본 발명에 속하는 화합물은 치료전이나 치료중 또는 치료후에 투여될 수 있다.
위에서 언급한 질병들을 치료 또는 억제를 위해 투여될 때 본 발명에 속하는 화합물은 경구적, 비경구적으로 비강내, 기관지내, 피부내, 국소적으로 질내, 직장내로 투여될 수 있다. 이 화합물들은 특히 물에 대한 용해도 때문에 면역억제, 항염증제, 항진균제, 항증식제, 항암제로의 장점이 있다.
본 발명에 속하는 화합물들이 면역억제제 또는 항염증제로서 사용될 때는 그들은 함께 또는 그 이상의 면역조절제와 병용하여 투여될 수 있다.
다른 면역 조절제로는 프레드니솔론(prednisolone)과 메틸프레드니솔론(methylprednisolone) 같은 코티코스테로이드계통(corticosteroids)과 사이크로포스포아미드(cyclophosphoamide), 라파마이신(rapamycin), 시이크로스포린 A(cyclosporim A), OKT-3, ATG 등이 포함되지만 아자티오프린(azathioprine)은 포함되지 않는다. 면역억제를 유도하거나 염증증상을 치료하기 위해 다른 약물 또는 제제와 본 발명에 속하는 화합물을 조합하여 원하는 효과를 얻기 위해서는 각각의 제제의 최소량이 필요하다.
본 발명에 속하는 화합물들은 순수하게 또는 필요에 따라 약제학적 부형제와 함께 사용되며, 약제학적 부형제는 고체 또는 액체일 수도 있다.
고체 부형제로는 향료, 윤활제, 용해제, 현탁화제, 충진제, 활탁제, 타정보조제, 결합제, 정제의 붕해보조제로 작용하는 물질을 한 개 또는 그 이상을 포함할 수 있다. 이들은 또한 캅셀제에도 적용된다. 산제에서의 부형제는 미세한 분말로서 활성성분과 혼합할 수 있는 고체이다. 정제에서 활성성분은 적당한 비율로 필요한 성형성이 있는 부형제와 혼합하여 적당한 모양과 크기로 압축성형한다. 적당한 고체 부형제로는 인산칼슘(calcium phosphate), 스테아린산마그네슘(magnesium stearate), 탈크, 백당, 유당, 덱스트린(dextrin), 전분, 젤라틴(gelatin), 셀룰로즈(cellulose), 메틸셀룰로즈(methyl cellulose), CMC 나트륨염(sodium CMC), 포비돈, 저융점의 왁스, 이온교환 수지 등이 있다.
액체 부형제들은 액제, 현탁제, 유제, 시럽제, 에릭실제를 조제하는데 사용된다. 활성성분들은 물과 유기용매, 오일과 지방의 혼합물과 같은 약제학적으로 적합한 액체 부형제 안에서 용해되거나 현탁되어진다. 액체 부형제는 완충제, 보존제, 감미제, 향료, 농조화제(thickening agent), 색소, 점도조절제, 안정화제, 또는 삼투조절제와 같은 다른 적당한 약제학적 첨가물들이 포함될 수 있다. 경구투여와 비경구투여 목적을 위해 적당한 액체 부형제의 예로는 물(위에서 기술한 첨가물, 예를 들면 셀룰로즈 유도체 특히 CMC 나트륨염이 부분적으로 함유된 것), 알코올(일가 알코올과 글리콜과 같은 다가 알코올), 레티신(lethicins), 오일(코코넛 오일 또는 아리키스 오일)등이 있다.
비경구 투여를 위해 당체들은 멸균액체 형태의 조성물로서 사용된다. 가압 혼합물(에어로졸 형태)을 위한 액체 부형제들은 할로겐화된 탄화수소 화합물 또는 약제학적으로 적합한 분무제가 있을 수 있다. 멸균 용액 또는 현탁제와 같은 약제학적 액제조성물들은 예를 들면 근육내 주사, 복강내주사, 피하주사로 이용될 수 있다. 여기에서 멸균용액은 정맥주사로 또한 투여될 수 있다. 물론 본 발명에서 개발된 화합물은 액체 또는 고체 조성물 형태로 경구적으로도 투여될 수 있다. 또한, 이들 화합물들은 일반적인 좌제형태로 직장내로 투여될 수 있다. 비강내 투여, 기관지 흡입제, 가스주입의 형태로 투여하기 위해 본 발명에 속하는 화합물들을 수용액 또는 부분수용액으로 조성하여 에어로졸 형태로 이용될 수도 있다. 본 발명에 속하는 화합물들은 활성성분과는 불활성이고 피부에 독성이 없고 피부를 통해 혈관으로 들어와 전신 흡수되는 제제의 수송이 가능한 부형제를 포함하는 피부 패취를 사용하여 피부에 투여될 수 있다. 수송체로서는 크림, 연고, 파스타제, 겔, 폐쇄 장치 형태일 수 있다. 크림과 연고제는 점성의 액체 또는 수중유형 또는 유중수형의 반고형 유제(emulsion)이다. 파스타제는 활성성분을 흡수성 분말로 페트롤륨 또는 친수성 페트롤륨에 적당히 분산시켜서 만들어 진다. 폐쇄 장치(occlusive devices)는 부형제가 들어 있는 것 또는 부형제 없이 활성성분만 들어 있는 것 또는 활성성분이 함유된 혼합물이 들어 있는 저장소를 둘러싸고 있는 반투막과 같은 것으로 활성성분을 혈류로 전달시키는데 사용된다.
또한, 본 발명에 속하는 화합물들은 활성성분이 0.1∼5%, 적당하게는 2%를 포함하는 약제학적으로 적합한 보조제를 사용하여 조성한 용액, 크림, 로션제는 진균에 감염된 부위에 사용할 수 있다. 필요한 제형은 사용되는 독특한 조성, 투여경로, 증상의 정도, 치료대상에 따라 다양하다. 특히 약제학적 조성물의 정제 또는 캅셀제와 같은 단위제형은 활성성분의 적당한 용량이 함유된 단위투여 용량으로 다시 분할하여 사용할 수 있다. 예를 들면, 압축된 산제, 바이알, 앰플, 미리 충진된 시린즈, 액체가 충진된 작은 주머니등으로 포장되어 사용된다. 단위제형은 정제, 캅셀제 또는 포장 형태에 따라 적합한 수의 조성물이 들어 있다.
다음의 실시예는 본 발명의 대표적인 화합물의 제조방법을 설명한 것이다.
[실시예 1]
타크로리무스 요오도아세테이트 에스테르의 합성
무수 메틸렌 클로라이드(30㎖)중의 타크로리무스(0.3899g, 0.4743mmol), 디메틸아미노피리딘(3mg, 촉매량), 요오도아세트산(0.1097g, 0.5899mmol) 용액에 디사이클로헥실디이미드(0.1673g, 0.8180mmol)/메틸렌 클로라이드(15㎖) 용액을 천천히 적가하고 실온에서 4시간 동안 교반시킨 후 흰색 침전물을 여과시키고 여액을 증발, 건조시킨다.
합성된 타크로리무스 32-요오도아세테이트 에스테르, 타크로리무스 24-요오도아세테이트 에스테르 및 타크로리무스 24,32-디요오도아세테이트 에스테르를 분취용 HPLC로 분리시켰으며, 노바-팩(Nova-Pack) C18칼럼(19×300mm, 6마이크로)에 5% 아세토니트릴(용액 A)과 95% 아세토니트릴(용액 B)의 두 이동상을 적정 비율로 사용하였다.
1) 타크로리무스 24-요오도 아세테이트 에스테르 : 약 18분에 용출된 피크(peak)를 분리하고 용매를 감압 증류시켰다.
MS(FAB) m/z 994(M+Na)+, m/z 972(M+H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ3.642(q, 2H, C24-O-CO-CH2-I), 4.90(m, 2H, H-24)
2) 타크로리무스 32-요오도 아세테이트 에스테르 : 약 24.5분에 용출된 피크를 분리하고 용매를 감압 증류시켰다.
MS(FAB) m/z 994(M+Na)+, m/z 972(M+H)+
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ3.70(q, 2H, C32-O-CO-CH2-I), 4.71(m, 1H, H-32)
3) 타크로리무스 24,32-디요오도 아세테이트 에스테르 : 약 29분에 용출된 피크를 분리하고 용매를 감압 증류시켰다.
MS(FAB) m/z 1162(M+Na)+
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ3.642(q, 2H, C24-O-CO-CH2-I), 3.70(q, 2H, C32-O-CO-CH2-I), 4.71(m, 2H, H-32), 4.90(m, 1H, H-24)
[실시예 2]
타크로리무스 24-메톡시폴리에틸렌글리콜 5000 아세테이트 에스테르
타크로리무스 24-요오도아세테이트 에스테르(0.09821g, 0.1194mmol)를 50% 아세토니트릴-50% 탄산수소 나트륨(0.1M) 용액(100㎖)에 용해시킨 다음 여기에 mPEG-SH 5000(0.7465g, 0.1493mmol)을 가하였다. 4시간동안 교반시킨 후 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 메틸렌 클로라이드층을 무수 황산 나트륨으로 처리하여 탈수시킨 후 여과하고 여액을 5㎖ 용량으로 농축시켰다. 여기에 250㎖의 에테르를 가해 생성물을 침전시키고 여과시켜 흰색의 무정형 물질을 수득하였다.
미반응 메톡시폴리에틸렌글리콜을 HPLC로 제거하였다. MS(MALDI/TOF)를 사용하여 분석한 결과 생성물에 대한 평균 분자량은 5627이었으며, mPEG-SH에 대한 평균 분자량은 4783이었다. 이들의 질량차(844)는 타크로리무스 아세테이트기와 일치한다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ2.85(t, 2H, S-CH2), 3.31(s, 2H, CO-CH2-s), 3.39(s, 3H, -OCH3), 3.65(m, 4H, O-CH2-CH2-O), 4.99(m, 1H, H-24)
MS(MALDI/TOF) m/z 5627+ -(평균분자량)
[실시예 3]
타크로리무스 32-메톡시폴리에틸렌글리콜 5000 아세테이트 에스테르
타크로리무스 32-요오도아세테이트 에스테르(0.09821g, 0.1194mmol)를 50% 아세토니트릴-50% 탄산수소 나트륨(0.1M) 용액(100㎖)에 용해시킨 다음 여기에 mPEG-SH 5000(0.7465g, 0.1493mmol)을 가하였다. 4시간동안 교반시킨 후 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 메틸렌 클로라이드층을 무수 황산 나트륨으로 처리하여 탈수시킨 후 여과하고 여액을 5㎖ 용량으로 농축시켰다. 여기에 250㎖의 에테르를 가해 생성물을 침전시키고 여과시켜 흰색의 무정형 물질을 수득하였다.
미반응 메톡시폴리에틸렌글리콜을 HPLC로 제거하였다. MS(MALDI/TOF)를 사용하여 분석한 결과 생성물에 대한 평균 분자량은 5627이었으며, mPEG-SH에 대한 평균 분자량은 4783이었다. 이들의 질량차(844)는 타크로리무스 아세테이트기와 일치한다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ2.85(t, 2H, S-CH2), 3.34(s, 2H, CO-CH2-s), 3.38(s, 3H, -OCH3), 3.65(m, 4H, O-CH2-CH2-O), 4.67(m, 1H, H-32)
MS(MALDI/TOF) m/z 5627+ -(평균분자량)
[실시예 4]
타크로리무스 24,32-디(메톡시폴리에틸렌글리콜 5000 아세테이트) 에스테르
타크로리무스 24,32-디요오도아세테이트 에스테르(10mg, 0.00888mmol)를 50% 아세토니트릴-50% 탄산수소 나트륨(0.1M) 용액(50㎖)에 용해시킨 다음 여기에 mPEG-SH 5000(0.088g, 0.01787mmol)을 가하였다. 실온에서 1시간동안 교반시킨 후 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 메틸렌 클로라이드층을 무수 황산 나트륨으로 처리하여 탈수시킨 후 여과하고 여액을 15㎖ 용량으로 농축시켰다. 여기에 에테르를 가해 생성물을 침전시키고 여과시켜 흰색의 무정형 물질을 수득하였다.
MS(MALDI/TOF)를 사용하여 분석한 결과 생성물에 대한 평균 분자량은 10667이었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ3.23(q, 2H, C24-O-CO-CH2-S), 3.25(s, C32-O-CO-CH2-S), 4.71(m, 1H, H-32), 4.92(m, 1H, H-24)

Claims (23)

  1. 다음 일반식 (Ⅰ)의 타크로리무스 접합체 화합물 :
    Figure kpo00005
    상기 식에서, R1및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 -CO-CH2-X-(CH2CH2-O)n-CH3이며, 여기에서 n은 10 내지 460의 정수이고, X는 O 또는 S이며, 단, R1및 R2는 둘다 수소는 아니다.
  2. 제1항에 있어서, n이 10 내지 220인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, n이 10 내지 135인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, n이 10 내지 22인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, n이 90 내지 120인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 메톡시폴리(에틸렌글리콜)티올 5000이 결합된 24-에스테르인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 메톡시폴리(에틸렌글리콜)티올 5000이 결합된 32-에스테르인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 메톡시폴리(에틸렌글리콜)티올 5000이 결합된 24,32-디에스테르인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 메톡시폴리(에틸렌글리콜) 5000이 결합된 24-에스테르인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 메톡시폴리(에틸렌글리콜) 5000이 결합된 32-에스테르인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 메톡시폴리(에틸렌글리콜) 5000이 결합된 24,32-디에스테르인 화합물.
  12. 다음 구조식 (Ⅱ)의 타크로리무스와 다음 일반식 (Ⅲ)의 아실화제를 반응시킨 후 타크로리무스 아실화 유도체를 염기의 존재하에서 다음 일반식 (Ⅳ)의 메톡시폴리에틸렌 유도체와 반응시켜 일반식 (Ⅰ)의 타크로리무스 접합체를 제조하는 방법 :
    Figure kpo00006
    Y-CH2-COOH (Ⅲ)
    HX-(CH2CH2O)n-CH3(Ⅳ)
    상기 식에서 R1, R2, X 및 n은 제1항에서 정의한 바와 같으며, Y는 이탈기를 나타낸다.
  13. 제12항에 있어서, 염기가 탄산 수소 나트륨임을 특징으로 하는 제조 방법.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, Y가 할로겐임을 특징으로 하는 제조 방법.
  15. 제1항에 따른 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 함유하는 면역 억제제 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 장기 이식 거부 반응과 이식 편대 수축 반응을 치료용인 면역 억제제 조성물.
  17. 제1항에 따른 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 함유하는 염증 치료제 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 염증이 폐렴인 염증 치료제 조성물.
  19. 제1항에 따른 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 함유하는 항암제 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 암이 고형암인 항암제 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 고형암이 악성 종양 또는 육종인 항암제 조성물.
  22. 제1항에 따른 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 함유하는 항진균제 조성물.
  23. 제1항에 따른 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 함유하는 항관절염 치료제 조성물.
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