KR100242480B1 - 헤테로사이클릭 화합물 및 이를 유효성분으로 하는 강심제 - Google Patents

헤테로사이클릭 화합물 및 이를 유효성분으로 하는 강심제 Download PDF

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고바야시히데시
요시오카기미토모
야마자키히로아키
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하시모토히로시
젠야쿠코교가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 강심제로서 우수한 양성 변력 작용을 갖고 심박수의 상승을 억제하는 신규의 헤테로사이클릭 화합물 및 유효성분으로 이러한 신규의 헤테로사이클릭 화합물을 함유하는 강심제에 관한 것이다.

Description

[발명의 명칭]
헤테로사이클릭 화합물 및 이를 유효성분으로 하는 강심제
[기술분야]
본 발명은 일반식(I)의 헤테로사이클릭 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염, 및 이러한 헤테로 사이클릭 화합물을 유효성분으로 하는 강심제에 관한 것이다:
상기식에서,
R 및 R1은 수소원자 또는 저급 알킬 그룹이고;
R2및 R3는 각각 독립적으로 동일하거나 상이할 수 있고 수소 원자, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 할로겐 원자, 니트로 그룹, 아미노 그룹, 시아노 그룹 또는 하이드록실 그룹이거나 R2와 R3는 결합하여 메틸렌디옥시 그룹을 형성하거나은 나프탈렌을 형성하고;
A-E는, -CH2-S-, -NH-CH2- 또는-CH2CH2-이고,
R4및 R5는 수소원자 또는 저급 알킬 그룹이다.
[배경 기술]
하기 일반식(II)의 화합물은 강심작용을 갖는 헤테로 사이클릭 화합물로 공지되어 있고 일본 특허 공개 공보 제(소) 57-2284호 및 제(소) 58-131981호 및 일본국 특허 공보 제(소) 61-53350호에 기술되어 있다.
상기식에서,
R1및 A-E는 상기 정의한 바와 같다.
강심 작용을 갖는 이들 공지된 헤테로사이클릭 화합물은 그의 강심 작용이 강하지 않고 심박수를 증가시키기 때문에 임상응용에는 유리하지 않았다.
본 발명자들은, 일반식(II)의 화합물중 피리딜 그룹을 변형함으로써 강심제로서 우수한 양성변력 작용을 갖고 심박수 상승을 억제하는 신규의 헤테로사이클릭화합물의 합성에 성공하여, 본 발명을 완성하였다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 전술한 일반식(I)의 테트라하이드로피리딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 이를 유효성분으로 하는 강심제에 관한 것이다.
[발명의 개시]
본 발명의 화합물을 나타내는 전술한 일반식의 기호의 정의에 사용된 용어의 의미와 예를 다음과 같이 설명한다.
용어 "저급"은 특별한 언급이 없는 한 탄소수 1 내지 6의 그룹이다.
용어 "저급 알킬 그룹"은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, n-헥실 등과 같은 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이다.
용어 "저급 알콕시 그룹"은 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 3급-부톡시, n-펜틸옥시, n-헥실옥시 등과 같은 직쇄 또는 측쇄 알콕시 그룹이다.
용어 "할로겐 원자"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 예는 하기와 같다 :
2-[1-[2-하이드록시-2-페닐에틸]-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일]-4H,6H-1,3,4-티아디아진-5-온,
2-[1-[2-하이드록시-2-(2-메틸페닐)에틸]-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일]-4H,6H-1,3,4-티아디아진-5-온,
2-[1-[2-하이드록시-2-(3-메틸페닐)에틸]-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일]-4H,6H-1,3,4-티아디아진-5-온,
2-[1-[2-하이드록시-2-(4-메틸페닐)에틸]-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일]-4H,6H-1,3,4-티아디아진-5-온,
2-[1-[2-하이드록시-2-(2,4-디메틸페닐)에틸]-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일]-4H,6H-1,3,4-티아디아진-5-온,
2-[1-[2-하이드록시-2-(4-이소프로필페닐)에틸]-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일]-4H,6H-1,3,4-티아디아진-5-온,
2-[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시에틸]-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일]-4H,6H-1,3,4-티아디아진-5-온,
2-[1-[2-(2-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일]-4H,6H-1,3,4-티아디아진-5-온,
2-[1-[2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일]-4H,6H-1,3,4-티아디아진-5-온,
2-[1-[2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일]-4H,6H-1,3,4-티아디아진-5-온,
2-[1-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일]-4H,6H-1,3,4-티아디아진-5-온,
2-[1-[2-(3,4-디클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일]-4H,6H-1,3,4-티아디아진-5-온,
2-[1-[2-하이드록시-2-(2-하이드록시페닐)에틸]-1,2,5,6-테 트 라하이드로피리드-4-일]-4H,6H-1,3,4-티아디아진-5-온,
2-[1-[2-하이드록시-2-(3-하이드록시페닐)에틸]-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일]-4H,6H-1,3,4-티아디아진-5-온,
2-[1-[2-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)에틸]-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일]-4H,6H-1,3,4-티아디아진-5-온,
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2-[1-[2-하이드록시-2-(3-메톡시페닐)에틸]-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일]-4H,6H-1,3,4-티디아진-5-온,
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6-[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시에틸]-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일]-4,5-디하이드로피리다진-3(2H)-온,
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4,5-디하이드로-6-[1-[2-하이드록시-2-(4-메톡시페닐)에틸]-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일]피리다진-3(2H)-온,
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6-[1-[2-(4-시아노페닐)-2-하이드록시에틸]-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일]-4,5-디하이드로피리다진-3(2H)-온,
4,5-디하이드로-6-[1-[2-하이드록시-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐] 에틸]-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일]피리다진-3(2H)-온,
6-[1-[2-(4-클로로페닐)-2-메톡시 에틸]-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일]-4,5-디하이드로피리다진-3(2H)-온.
바람직하게는, 일반식(I)의 그룹 R1은 수소원자이고 A-E는 -S-CH2-, -CH2-S-, -NH-CH2- 또는-CH2CH2-이다.
본 발명의 화합물은 이의 구조중에 비대칭 탄소원자를 갖는다. 이런 비대칭 탄소원자로 인한 이성질체 또는 이성질체의 혼합물(라세미체)이 화합물(I)의 범주에 포함되는 것으로 사료된다.
일반식(I)의 본 발명의 화합물은, 예를 들면 하기 방법으로 제조할 수 있다.
일반식(II)의 화합물을 가열 환류 조건하에 1일 또는 1 내지 8시간 동안 실온에서 저급 알콜(예 : 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올), 디클로로에탄 또는 톨루엔 중의 등몰 이상의 치환되거나 비치환된 펜아실 브로마이드(일반식(III)의 화합물)와 반응시켜 일반식(IV)의 피리디늄 염을 수득한다(이하 중간체라 한다). 이 중간체는 신규의 화합물이다. 수득된 중간체는 다음 공정에 직접 이용될 수 있을만큼 순도가 높고 필요에 따라 일반적인 정제방법(예 : 메탄올, 에탄올 또는 무수 에탄올로부터의 재결정 또는 컬럼 크로마토그래피 등)으로 추가로 정제할 수 있다.
상기 언급된 공정에서 수득된 중간체를 저급 알콜(예: 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올), 물 또는 이의 혼합물에 용해시키고 등몰 내지 15배 몰의 환원제 (예 : 수소화붕소나트룸)를 냉각하에 가하여 실온에서 1 내지 24시간 동안 반응시킴으로써 본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물을 제조한다(하기 반응식 참조). R이 저급 알킬인 일반식(I)의 화합물을 저급 알콜 중에서 강산(예 : 진한 황산, 진한 염산, p-톨루엔설폰산 등)의 존재하에 실온에서 가열환류까지의 온도에서 1 내지 8시간 동안 출발원료로서 R이 수소원자인 일반식(I)의 화합물을 반응시킴 으로써 제조할 수 있다. 필요한 경우, 이 반응을 벤젠을 부가한 혼합 용액중에서 수행할 수 있다.
본 발명의 화합물을 상기 언급한 중간체에 사용한 것과 같은 일반적인 정제방법으로 정제할 수 있다.
(일반식 I : 본 발명의 화합물)
상기식에서,
R, R1, R2, R3및 A-E는 상기 정의한 바와 같다.
상기 언급한 방법에 따라, 일반식(I)의 화합물은 통상적으로 라세미체로서 수득될 수 있는데, 공지된 방법에 의해 기계적으로 또는 화학적으로 이의 광학적 대칭체로 분리될 수 있다.
일반식(I)의 화합물은 적절한 산에 의해 약제학적으로 허용되는 염으로 전환될 수 있다. 사용될 수 있는 적절한 산은 예를 들어 무기산(예 : 염산, 황산, 브롬화수소산, 질산 또는 인산) 및 유기산(예 : 아세트산, 옥살산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 말레산, 푸마산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 살리실산)을 포함한다.
상기 언급한 방법에서 출발원료인 일반식(II)의 화합물은 일본국 특허 공보 제(소) 61-53350호 또는 일본국 특허 공개 공보 제(소) 57-2284호 또는 제(소) 58-131981호에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있는 공지된 화합물이다.
일반식(I)의 본 발명의 화합물의 약리 효과를 설명한다.
약리시험 1 및 2의 화합물 번호는 이후 실시예의 화합물 번호에 상응한다.
[약리시험1]
하틀레이(Hartley)계 수컷 기니아 피그(guinea pig) (체중 약 400g 전후)에서 심장을 적출하여 우심실 유두근 및 우심방을 적출한 심장으로부터 분리시켜 표본으로 한다. 이 표본을 15ml의 마그누스(Magnus) 욕중에 0.5g(우심실 유두근 표본) 또는 1.0g(우심방 표본)의 부하에서 현탁시킨다. 전기 자극(1Hz, 5msec, 1.5x 역치 전압)시의 유두근 수축 및 우심방의 자발수축을 변환기(Orientec사 제조, T7-8-240)를 통해 폴리 그라프 시스템(NIHONKOHDEN사 제조, RMP-6008 및 WT-685G)에 의해 기록한다. 크렙스-헨셀레이트(Krebs-Henseleit) 용액을 영양액으로 30℃에서 95% O2및 5% CO2의 혼합기체에서 통기하여 사용한다. 시료는 각각 3 x 10-5M의 농도에서 욕조내로 주입한다. 수득된 결과를 표1에 나타내었다. 변력 효과의 수치는 이소프로텔레놀(1 x 10-8M)에 의한 유두근 수축력증가분을 100%로 할 때 각 시료에 의한 수축력의 증가율% 이다. 변시효과의 수치는 시료 주입전의 우심방 박동수를 100%로 할 때 주입후 박동수의 %이다.
[표 1]
상기 언급한 시험 결과로부터 명백해진 바와 같이, 본 발명의 화합물은 심박수를 증가시키지 않고 심근 수축력을 선택적으로 증가시키며 따라서 급성 및 만성심부전을 예방하고 치료하기 위한 강심제로서 유용하다.
표 1에서 화합물 a 내지 d는 일반식(II)의 화합물(본 발명의 출발 물질)의 대표적인 예이며 하기와 같다 :
a : 2-(4-피리딜)-4H,6H-1,3,4-티아디아진-5-온(일본 특허 공개 공보 제(소) 58-131981호에 기재된 대표적 화합물)
b : 5-(4-피리딜)-3H,6H-1,3,4-티아디아진-2-온(일본 특허 공개 공보 제(소) 58-131981호에 기재된 대표적 화합물)
c : 4,5-디하이드로-6-(4-피리딜)-피리다진-3(2H)-온(일본 특허 공보 제(소) 61-53350호에 기재된 대표적 학합물)
d : 4,5-디하이드로-3-(4-피리딜)-1,2,4-트리아진-6(1H)-온(일본 특허 공개 공보 제(소) 58-131981호에 기재된 대표적 화합물)
[약리시험 2]
급성 독성치는 생리적 식염수에 의해 용해된 시료 화합물을 ddY계 마우스(생후 5주, 체중 25 내지 28g)의 꼬리정맥내로 투입함으로써 측정하고 업앤다운법(up-and down)에 의해 LD50을 측정한다. 측정한 결과를 표2에 나타내었다.
[표 2]
본 발명의 화합물을 경구 또는 주사(피하, 근육 또는 정맥) 또는 기타의 방법으로 인체에 투여할 수 있다.
경구투여에서는, 정제, 과립제, 분말, 캅셀제 등과 같은 고형 제제로 약제학적으로 허용되는 부가물(예 : 결합제, 증량제, 및 붕괴제 등, 즉, 당류 및 셀룰로오스 조합물)을 함유할 수 있다. 경구투여시 액제로 사용될 경우, 내부용제, 현탁액제, 유제, 시럽제 등의 혼합물 형태일 수 있다. 또한 사용하기 전에 재용해되는 냉동-건조 생성물의 형태일 수 있다.
주사할 경우, 화합물은 통상적으로 살균 증류수 또는 생리적 식염수와 같은 용매중에 화합물을 용해 또는 현탁시킴 으로써 제조하고 필요에 따라 통상적으로 용해제, 안정화제, 보존제 및 등장화제를 부가할 수 있는 수용액, 현탁액, 유성 또는 수용성 유제의 형태일 수 있다. 본 화합물의 일일 투여량은 치료를 요하는 환자의 증상, 연령 또는 체중에 따라 변화할 수 있으나 성인(체중: 60kg)의 일일 투여량은 6 내지 600mg의 범위내에서 2 또는 3회에 나누어 투여할 수 있다.
발명을 실시하기 위한 최상의 형태
[제조예 및 실시예]
본 발명은 하기 제조예 및 실시예편에 더욱 구체적으로 설명되어 있다. 그러나 본 발명은 이 제조예 및 실시예에 한정되지 않는다.
[제조예 1]
1-(4-메톡시페닐)카보닐메틸]-4-(4H,6H-1,3,4-티아디아진-5-온-2-일)피리디늄 브로마이드(중간체 1)의 제조
2-(4-피리딜)-4H,6H-1,3,4-티아디아진-5-온(1.88g, 9.74mmol) 및 4'-메톡시펜아실 브로마이드(2.23g, 9.74mmol)을 무수 에탄올(40ml)에 용해시키고 실온에서 1일 동안 교반한다. 생성된 침전물을 여과하여 수거하고 무수 에탄올로 세척하여 황색 분말의 표제 화합물(3.84g)을 수득한다.
수율 : 93%
융점 : 174 내지 178℃(분해)
제조예 1과 같은 방법으로, 상응하는 출발원료로부터 표 3 및 표 4에 기재한 일반식(IV)의 중간체를 수득한다.
[표 3]
[표 4]
[제조예 2]
1-[(4-메톡시페닐)카보닐메틸]-4-(3H,6H-1,3,4-티아디아진-2-온-5-일)피리디늄 브로마이드(중간체 39)의 제조
5-(4-피리딜)-3H,6H-1,3,4-티아디아진-2-은(386mg, 2mmol) 및 4'-메톡시펜아실 브로마이드(550mg, 2.4mmol)을 무수 에탄올(6ml)에 용해시켜 3시간 동안 환류하고 그후 실온에서 밤새 교반한다. 생성된 침전물을 여과하여 수거하고 무수 에탄올로 세척하여 담갈색 분말로 표제 화합물(814mg)을 수득한다.
수율 : 96.4%
융점 : 223.5 내지 224℃(분해)
제조예 2와 같은 방법으로, 상응하는 출발원료로부터 표 5에 기재한 일반식(IV)의 중간체를 수득한다.
[표 5]
[제조예 3]
1-[(4-메톡시페닐)카보닐메틸]-4-(4,5-디하이드로피리다진-3(2H)-온-6-일)피리디늄 브로마이드(중간체 49)의 제조
4,5-디하이드로-6-(4-피리딜)-피리다진-3(2H)-온(175mg, 1mmol) 및 4'-메톡시펜아실브로마이드(252mg, 1.1mmol)을 무수 에탄올(5ml)에 용해시켜 2시간 동안 환류하고 그후 실온에서 밤새 교반한다. 생성된 침전물을 여과하여 수거하고 무수 에탄올로 세척하여 갈색 주상정의 표제 화합물(350mg)을 수득한다.
수율 : 87%
융점 : 250 내지 255℃(분해)
제조예 3과 같은 방법으로, 상응하는 출발원료로부터 표 6에 기재한 일반식(IV)의 중간체를 수득한다.
[표 6]
[제조예 4]
1-[(4-메톡시페닐)카보닐메틸]-4-(4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-6(1H)-온-3-일)피리디늄브로마이드(중간체 56)의 제조
4,5-디하이드로-3-(4-피리딜)-1,2,4-트리아진-6(1H)-온(176mg,1mmol) 및 4'-메톡시펜아실브로마이드(252mg, 1.1mmol)을 무수 에탄올(5ml)에 용해시켜 2시간 동안 환류하고 그후 실온에서 하루동안 교반한다. 생성된 침전물을 여과하여 수거하고 무수 에탄올로 세척하여 황갈색 분말로 표제 화합물(374mg)을 수득한다.
수율 : 92%
융점 : 220 내지 225℃(분해)
제조예 4와 같은 방법으로, 상응하는 출발원료로부터 표 7에 기재한 일반식(IV)의 중간체를 수득한다.
[표 7]
[실시예 1]
2-[1-[2-하이드록시-2-(4-메톡시페닐)에틸]-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일]-4H,6H-1,3,4-티아디아진-5-온(화합물 1)
1-[(4-메톡시페닐)카보닐메틸]-4-(4H,6H-1,3,4-티아디아진-5-온-2-일)피리디늄 브로마이드(3.84g, 9.09mmo1)을 메탄올-물(1:1 v/v%)(50ml)에 용해시켜 빙수냉각하에 수소화 붕소나트륨(3.43g, 90.9mmol)을 서서히 가하고 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 감압하예 제거한다. 잔류물에 디클로로 메탄을 가한 후 물로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 제거하여 백색 결정의 표제 화합물(2.44g)을 수득한다.
수율 : 70%
융점 : 197 내지 198℃(아세톤-메탄올로부터 재결정)
실시예 1과 같은 방법으로, 상응하는 출발원료로부터 하기 화합물을 수득한다.
2-[1-[2-하이드록시-2-(4-메톡시페닐)에틸]-1,2,5,6-테트라하이드 로피리드-4-일]-6-메틸-4H,6H-1,3,4-티아디아진-5-온(화합물 3)
수율 : 74.2%
성상 : 무색 침(針) 상정(에탄올로부터 재결정)
융점 : 182.5 내지 184.5℃
6-에틸-2-[1-[2-하이드록시-2-(4-메톡시페닐)에틸]-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일]-4H,6H-1,3,4-티아디아진-5-온(화합물 4)
수율 : 59.2%
성상 : 유백색 침상정(에탄올로부터 재결정)
융점 : 148 내지 149℃(분해)
2-[1-[2-하이드록시-2-(4-메톡시페닐)에틸]-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일]-6, 6-디메틸-4H,6H-1,3,4-티아디아진-5-온(화합물 5)
수율 : 46.5%
성상 : 담황갈색 입상정(에탄올로부터 재결정)
융점 : 179.5 내지 181.5℃(분해)
2-[1-(2-하이드록시-2-페닐에틸)-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일]-4H,6H-1,3,4-티아디아진-5-온(화합물 2)
수율 : 77.8%
성상 : 무색 판상정(에탄올로부터 재결정)
융점 : 179.5 내지 181.5℃(분해)
2-[1-[2-하이드록시-2-(2-메톡시페닐)에틸]-1,2,5,6- 테트라하이드 로피리드-4-일]-4H,6H-1,3,4-티아디아진-5-온(화합물 6)
수율 : 78%
성상 : 백색 분말(클로로포름-메탄올로부터 재결정)
융점 : 194내지 196℃(분해)
2-[1-[2-하이드록시-2-(3-메톡시페닐)에틸]-1,2,5,6- 테트라하이드로피리드-4-일]-4H,6H-1,3,4-티아디아진-5-온(화합물 7)
수율 : 59%
성상 : 백색 분말(디클로로메탄-헥산으로부터 재결정)
융점 : 152 내지 153℃(분해)
2-[1-[2-하이드록시-2-(2,5-디메톡시페닐)에틸]-1,2,5,6-테트라하 이드로피리드-4-일]-4H,6H-1,3,4-티아디아진-5-온(화합물 8)
수율 : 82%
성상 : 담황색 분말(디클로로메탄-헥산으로부터 재결정)
융점 : 176 내지 178℃(분해)
2-[1-[2-(2-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일]-4H,6H-1,3,4-티아디아진-5-온(화합물 9)
수율 : 76%
성상 : 담도(挑)색 분말(클로로포름-메탄올로부터 재결정)
융점 : 193 내지 195℃(분해)
2-[1-[2-(2-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일]-6-에틸-4H,6H-1,3,4-티아디아진-5-온(화합물 11)
수율 : 89.3%
성상 : 백색 분말(에탄올로부터 재결정)
융점 : 154.5 내지 156.5℃(분해)
2-[1-[2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일]-4H,6H-1,3,4-티아디아진-5-온(화합물 12)
수율 : 70%
성상 : 황색 분말(클로로포름으로부터 재결정)
융점 : 195 내지 198℃(분해)
2-[1-[2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일]-4H,6H-1,3,4-티아디아진-5-온(학합물 13)
수율 : 70%
성상 : 황색 분말(테트라하이드로푸란으로부터 재결정)
융점 : 218 내지 220℃(분해)
2-[1-[2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일]-6-메틸-4H,6H-1,3,4-티아디아진-5-온(화합물 14)
수율 : 90.9%
성상 : 유백색 입상정(에탄올로부터 재결정)
융점 : 179.5 내지 180.5℃(분해)
2-[1-[2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일]-6-에틸-4H,6H-1,3,4-티아디아진-5-온(화합물 15)
수율 : 90%
성상 : 유백색 판상정(에탄올로부터 재결정)
융점 : 150.5 내지 153.5℃(분해)
2-[1-[2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일]-6, 6-디메틸-4H,6H-1,3,4-티아디아진-5-온(화합물 16)
수율 : 78.7%
성상 : 황색 분말(에탄올로부터 재결정)
융점 : 190 내지 192.5℃(분해)
2-[1-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일]-4H,6H-1,3,4-티아디아진-5-온(화합물 17)
수율 : 64%
성상 : 황색 분말(클로로포름으로부터 재결정)
융점 : 198 내지 201℃(분해)
2-[1-[2-(3,4-디클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일]-4H,6H-1,3,4-티아디아진-5-온(화합물 18)
수율 : 51%
성상 : 황색 분말(클로로포름-메탄올로부터 재결정)
융점 : 204 내지 207℃(분해)
2-[1-[2-하이드록시-2-(2-메틸페닐)에틸]-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일]-4H,6H-1,3,4-티아디아진-5-온(화합물 19)
수율 : 73%
성상 : 백색 분말(클로로포름-메탄올로부터 재결정)
융점 : 180 내지 182℃(분해)
2-[1-[2-하이드록시-2-(3-메틸페닐)에틸]-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일]-4H,6H-1,3,4-티아디아진-5-온(화합물 20)
수율 : 70%
성상 : 백색 분말(디클로로메탄-메탄올로부터 재결정)
융점 : 183 내지 184℃(분해)
2- [1- [2-하이드록시-2-(4-메틸페닐)에틸]-1,2,5,6- 테트라하이드 로피리드-4-일]-4H,6H-1,3,4-티아디아진-5-온(화합물 21)
수율 : 33%
성상 : 백색 분말(테트라하이드로푸란으로부터 재결정)
융점 : 205 내지 208℃(분해)
2-[1-[2-하이드록시-2-(4-메틸페닐)에틸]-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일]-6-메틸-4H,6H-1,3,4-티아디아진-5-온(화합물 22)
수율 : 78.5%
성상 : 백색 분말(에탄올로부터 재결정)
융점 : 174.5 내지 176.5℃(분해)
6-에틸-2-[1-[2-하이드록시-2-(4-메틸페닐)에틸]-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일]-4H,6H-1,3,4-티아디아진-5-온(화합물 23)
수율 : 80.2%
성상 : 백색 프리즘(prism) 상정(에탄올로부터 재결정)
융점 : 160 내지 162℃(분해)
2-[1-[2-하이드록시-2-(4-메틸페닐)에틸]-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일]-6, 6-디메틸-4H,6H-1,3,4-티아디아진-5-온(화합물 24)
수율 : 47.7%
성상 : 담황색 판상정(에탄올로부터 재결정)
융점 : 182 내지 184℃(분해)
2-[1-[2-하이드록시-2-(2,4-디메틸페닐)에틸]-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일]-4H,6H-1,3,4-티아디아진-5-온(화합물 25)
수율 : 49%
성상 : 백색 분말(메탄올로부터 재결정)
융점 : 178 내지 182℃(분해)
2-[1-[2-하이드록시-2-(2-하이드록시페닐)에틸]-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일]-4H,6H-1,3,4-티아디아진-5-온(화합물 26)
수율 : 51%
성상 : 담도색 분말(클로로포름으로부터 재결정)
융점 : 193 내지 195℃(분해)
2-[1-[2-하이드록시-2-(3-하이드록시페닐)에틸]-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일]-4H,6H-1,3,4-티아디아진-5-온(화합물 27)
수율 : 48%
성상 : 백색 분말(클로로포름으로부터 재결정)
융점 : 148 내지 150℃(분해)
2-[1-[2-하이드록시-2-(2-니트로페닐)에틸]-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일]-4H,6H-1,3,4-티아디아진-5-온(화합물 29)
수율 : 58%
성상 : 황색 분말(에탄올로부터 재결정)
융점 : 207 내지 210℃(분해)
2-[1-[2-하이드록시-2-(3-니트로페닐)에틸]-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일]-4H,6H-1,3,4-티아디아진-5-온(화합물 30)
수율 : 66%
성상 : 황색 분말(클로로포름-메탄올로부터 재결정)
융점 : 200 내지 202℃(분해)
2-[1-[2-하이드록시-2-[3,4-(메틸렌디옥시)페닐]에틸]-1,2,5,6-테 트라하이드로피리드-4-일]-4H,6H-1,3,4-티아디아진-5-온(화합물 32)
수율 : 58%
성상 : 담황색 분말(디클로로메탄-메탄올로부터 재결정)
융점 : 180 내지 183℃(분해)
2-[1-[2-하이드록시-2-(4-메톡시페닐)에틸]-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일]-4-메틸-4H,6H-1,3,4-티아디아진-5-온(화합물 37)
수율 : 80%
성상 : 황색 분말(클로로포름-메탄올로부터 재결정)
융점 : 133 내지 137℃(분해)
2-[1-[2-(2-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일]-4-메틸-4H,6H-1,3,4-티아디아진-5-온(화합물 38)
수율 : 72%
성상 : 황색 분말(디클로로메탄-디에틸에테르로부터 재결정)
융점 : 147 내지 150℃(분해)
2-[1-[2-하이드록시-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일]-4H,6H-1,3,4-티아디아진-5-온(화합물 33)
수율 : 60%
성상 : 담황색 분말(클로로포름-메탄올로부터 재결정)
융점 : 205 내지 210℃(분해)
2-[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시에틸]-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일]-4H,6H-1,3,4-티아디아진-5-온(화합물 35)
수율 : 54%
성상 : 백색 분말(클로로포름-메탄올로부터 재결정)
융점 : 185 내지 190℃(분해)
2-[1-[2-(4-아미노페닐)-2-하이드록시에틸]-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일]-4H,6H-1,3,4-티아디아진-5-온(화합물 63)
수율 : 8.5%
성상 : 담황백색 입상 걸정(에탄올로부터 재결정)
융점 : 183.0 내지 183.5℃(분해)
[실시예 2]
5-[1-[2-하이드록시-2-(4-메톡시페닐)에틸]-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일]-3H,6H-1,3,4-티아디아진-2-온(화합물 39)
1-[(4-메톡시페닐)카보닐메틸]-4-(3H,6H-1,3,4-티아디아진-2-온-5-일)피리디늄 브로마이드(760mg, 1.8mmol)을 메탄올(8ml)중에 용해시켜 빙수냉각하에 수소화붕소나트륨(680mg, 18mmol)을 서서히 가하고 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물에 디클로로메탄을 가한 후 물로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조한다. 증발에 의해 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄-메탄올= 20:1)로 정제하여 백색 결정의 표제 화합물(423mg)을 수득한다.
수율 : 67.7%
융점 : 191.5℃(분해)(에탄올로부터 재결정)
실시예 2와 같은 방법으로 상응하는 출발원료로부터 하기 화합물을 수득한다.
5-[1-(2-하이드록시-2-페닐에틸)-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일]-3H,6H-1,3,4-티아디아진-2-온(화합물 40)
수율 : 81.1%
성상 : 무색 판상정(에탄올로부터 재결정)
융점 : 177.5 내지 178℃(분해)
5-[1-[2-(2-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일]-3H,6H-1,3,4-티아디아진-2-온(화합물 41)
수율 : 97.9%
성상 : 갈색 입상정(에탄올로부터 재결정)
융점 : 181.5 내지 182.0℃(분해)
5-[1-[2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일]-3H,6H-1,3,4-티아디아진-2-온(화합물 42)
수율 : 84.7%
성상 : 무색 운모(雲母) 상정(에탄올로부터 재결정)
융점 : 187 내지 188℃(분해)
5-[1-[2-하이드록시-2-(4-메틸페닐)에틸]-1,2,5,6-테트라이드로피리드-4-일]-3H,6H-1,3,4-티아디아진-2-온(화합물 43)
수율 : 81.3%
성상 : 백색 미세 침상정(에탄올로부터 재결정)
융점 : 176 내지 176.5℃(분해)
5-[1-[2-하이드록시-2-(3-하이드록시페닐)에틸]-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일]-3H,6H-1,3,4-티아디아진-2-온(화합물 44)
수율 : 80.3%
성상 : 유백색 프리즘상정(에탄올로부터 재결정)
융점 : 188.5 내지 189℃(분해)
5-[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시에틸]-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일]-3H,6H-1,3,4-티아디아진-2-온(화합물 46)
수율 : 80.5%
성상 : 무색 운모상정(에탄올로부터 재결정)
융점 : 184.5 내지 185.5℃(분해)
5-[1-[2-하이드록시-2-(2-나프틸)에틸]-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일]-3H,6H-1,3,4-티아디아진-2-온(화합물 69)
수율 : 81.9%
성상 : 유색 분말(DMF로부터 재결정)
융점 : 189.5 내지 191℃(분해)
[실시예 3]
4,5-디하이드로-6-[1-[2-하이드록시-2-(4-메톡시페닐)에틸]-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일]피리다진-3(2H)-온(화합물 49)
1-[(4-메톡시페닐)카보닐메틸]-4-(4,5-디하이드로피리다진-3(2H)-온-6-일)피리디늄 브로마이드(300mg, 0.74mmol)을 메탄올(5ml)에 용해시켜 빙수 냉각하에 수소화 붕소나트륨(280mg, 7.4mmol)을 서서히 가하고 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물에 디클로로 메탄을 가한 후 물로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 제거하여 무색 결정의 표제 화합물(145mg)을 수득한다.
수율 : 60%
융점 : 187 내지 189℃(분해)(에탄올로부터 재결정)
실시예 3과 같은 방법으로 상응하는 출발원료로부터 하기 화합물을 수득한다.
6-[1-[2-(2-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일]-4,5-디하이드로피리다진-3(2H)-온(화합물 50)
수율 : 90%
성상 : 무색 판상정(예탄올로부터 재결정)
융점 : 195 내지 202℃(분해)
6-[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시에틸]-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일]-4,5-디하이드로피리다진-3(2H)-온(화합물 51)
수율 : 78%
성상 : 무색 판상정(에탄올로부터 재결정)
융점 : 172 내지 180℃(분해)
4,5-디하이드로-6-[1-[2-하이드록시-2-(2-메틸페닐)에틸]-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일]피리다진-3(2H)-온(화합물 52)
수율 : 76%
성상 : 무색 판상정(에탄올로부터 재결정)
융점 : 181 내지 188℃(분해)
4,5-디하이드로-6-[1-[2-하이드록시-2-(4-니트로페닐)에틸]-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일]피리다진-3(2H)-온(화합물 53)
수율 : 69%
성상 : 담황색 분말(에탄올로부터 재결정)
융점 : 180 내지 183.5℃(분해)
4,5-디하이드로-6-[1-[2-하이드록시-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐] 에틸]-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일]피리다진-3(2H)-온(화합물 54)
수율 : 80%
성상 : 무색 판상정(에탄올로부터 재결정)
융점 : 219 내지 221℃(분해)
4,5-디하이드로-6-[1-(2-하이드록시-2-페닐에틸)-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일]피리다진-3(2H)-온(화합물 55)
수율 : 78%
성상 : 담갈색 판상정(에탄올로부터 재결정)
융점 : 147 내지 155℃(분해)
[실시예 4]
4,5-디하이드로-3-[1-[2-하이드록시-2-(4-메톡시페닐)에틸]-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일]-1,2,4-트리아진-6(1H)-온(화합물 56)
1-[(4-메톡시페닐) 카보닐메틸]-4-(4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-6(1H)-온-3-일)피리디늄 브로마이드(300mg, 0.74mmol)을 메탄올(5ml)에 용해시켜 빙수냉각하에 수소화붕소나트륨(280mg, 7.4mmol)을 서서히 가하고 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 감압하예 제거한다. 잔류물에 디클로로메탄을 가한 후 물로 세척 하고 무수 황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 제거하여 무색 판상정의 표제 화합물(165mg)을 수득한다.
수율 : 68%
융점 : 190 내지 194℃(분해)(에탄올로부터 재결정)
실시예 4와 같은 방법으로 상응하는 출발원료로부터 하기 화합물을 수득한다.
3-[1-[2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일]-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-6(1H)-온(화합물 57)
수율 : 75%
성상 : 무색 판상정(에탄올로부터 재결정)
융점 : 193 내지 198℃(분해)
4,5-디하이드로-3-[1-[2-하이드록시-2-(4-메틸페닐)에틸]-1,2,5,6- 테트라하이드로피리드-4-일]-1,2,4-트리아진-6(1H)-온(화합물 58)
수율 : 87%
성상 : 무색 판상정(메틸 셀로솔브로부터 재결정)
융점 : 200 내지 205℃(분해)
3-[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시에틸]-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일]-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-6(1H)-온(화합물 59)
수율 : 62%
성상 : 무색 판상정(에탄올로부터 재결정)
융점 : 203 내지 206℃(분해)
4,5-디하이드로-3-[1-[2-하이드록시-2-(4-니트로페닐)에틸]-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일]-1,2,4-트리아진-6(1H)-온(화합물 60)
수율 : 70%
성상 : 담황색 분말(메틸 셀로솔브로부터 재결정)
융점 : 193 내지 197℃(분해)
4,5-디하이드로-3-[1-[2-하이드록시-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐] 에틸]-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일]-1,2,4-트리아진-6(1H)-온(화합물 61)
수율 : 77%
성상 : 무색 판상정(에탄올로부터 재결정)
융점 : 210 내지 214℃(분해)
4,5-디하이드로-3-[1-(2-하이드록시-2-페닐에틸)-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일]-1,2,4-트리아진-6(1H)-온(화합물 62)
수율 : 79%
성상 : 무색 판상정(에탄올로부터 재결정)
융점 : 204 내지 208℃(분해)
3-[1-[2-(4-시아노페닐)-2-하이드록시에틸]-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일]-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-6(1H)-온(화합물 64)
수율 : 91%
성상 : 황색 결정(에탄올로부터 재결정)
융점 : 206 내지 209℃(분해)
3-[1-[2-(4-아미노페닐)-2-하이드록시에틸]-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일]-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-6(1H)-온(화합물 65)
수율 : 67%
성상 : 유색 결정(에탄올로부터 재결정)
융점 : 213 내지 216℃(분해)
4,5-디하이드로-3-[1-[2-하이드록시-2-(2-니트로페닐)에틸]-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일]-1,2,4-트리아진-6(1H)-온(화합물 66)
수율 : 75%
성상 : 담황갈색 결정(에탄올로부터 재결정)
융점 : 195 내지 197℃(분해)
4,5-디하이드로-3-[1-[2-하이드록시-2-(3-니트로페닐)에틸]-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일]-1,2,4-트리아진-6(1H)-온(화합물 67)
수율 : 85%
성상 : 담갈색 결정(에탄올로부터 재결정)
융점 : 185 내지 187.5℃(분해)
4,5-디하이드로-3-[1-[2-하이드록시-2-[3,4-(메틸렌디옥시)페닐]에틸]-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일]-1,2,4-트리아진-6(1H)-온(화합물 68)
수율 : 92%
성상 : 무색 세린편(細鱗片) 결정(에탄올로부터 재결정)
융점 : 198.5 내지 201.5℃(분해)
4,5-디하이드로-3-[1-[2-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)에틸]-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일]-1,2,4-트리아진-6(1H)-온(화합물 72)
수율 : 29%
성상 : 백색 분말(에탄올로부터 재결정)
융점 : 211 내지 213℃(분해)
[실시예 5]
2-[1-[2-(2-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일]-6-메틸-4H,6H-1,3,4-티아디아진-5-온(화합물 10)
6-메틸-2-(4-피리딜)-4H,6H-1,3,4-티아디아진-5-온(415mg,2mmol) 및 2'-클로로펜아실브로마이드(654mg, 2.8mmol)을 무수 에탄올(6ml)에 용해시켜 실온에서 1일간 교반한다. 용매를 감압하에 제거하여 황갈색 검상의 1-[(2-클로로페닐)카보닐 메틸]-4-(6-메틸-4H,6H-1,3,4-티아디아진-5-온-2-일]피리디늄브로마이드를 수득한다. 이의 염을 메탄올(7ml)예 용해시켜 빙수냉각하에 수소화붕소나트륨(756mg, 20mmol)을 서서히 가하고 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄-메탄올=40:1)로 분리하고 정제하여 유백색 판상정의 표제 화합물(621mg)을 수득한다.
수율 : 84.7%
융점 : 184 내지 185℃(분해)(에탄올로부터 재결정)
실시예 5와 같은 방법으로 상응하는 출발원료로부터 하기 화합물을 수득한다.
2-[1-[2-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)에틸]-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일]-4H,6H-1,3,4-티아디아진-5-온(화합물 28)
수율 : 64%
성상 : 담자색 분말(에탄올로부터 재결정)
융점 : 206 내지 207℃(분해)
2-[1-[2-하이드록시-2-(4-니트로페닐)에틸]-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일]-4H,6H-1,3,4-티아디아진-5-온(화합물 31)
수율 : 62%
성상 : 황색 분말(디클로로메탄으로부터 재결정)
융점 : 196 내지 197℃(분해)
2-[1-[2-하이드록시-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일]-4H,6H-1,3,4-티아디아진-5-온(화합물 34)
수율 : 57%
성상 : 백색 분말(클로로포름-메탄올로부터 재결정)
융점 : 205 내지 207℃(분해)
2-[1-[2-하이드록시-2-(4-이소프로필페닐)에틸]-1,2,5,6-테트라하이드로피리
드-4-일]-4H,6H-1,3,4-티아디아진-5-온(화합물 36)
수율 : 61%
성상 : 백색 분말(클로로포름-메탄올로부터 재결정)
융점 : 196 내지 206℃(분해)
5-[1-[2-하이드록시-2-(4-니트로페닐) 에틸]-1,2,5,6-테 트라하이드로피리드-4-일]-3H,6H-1,3,4-티아디아진-2-온(화합물 45)
수율 : 59.4%
성상 : 담갈색 운모상정(에탄올로부터 재결정)
융점 : 186.5 내지 187℃(분해)
5-[1-[2-(4-시아노페닐)-2-하이드록시에틸]-1,2,5,6-테 트라하이드로피리드-4-일]-3H,6H-1,3,4-티아디아진-2-온(화합물 47)
수율 : 82.7%
성상 : 담갈색 운모상정(에탄올로부터 재결정)
융점 : 189.5 내지 191.5℃(분해)
5-[1-[2-하이드록시-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일]-3H,6H-1,3,4-티아디아진-2-온(화합물 48)
수율 : 84.2%
성상 : 백색 결정(에탄올로부터 재결정)
융점 : 174.5 내지 175.5℃(분해)
[실시예 6]
2-[1-[2-메톡시-2-(4-메톡시페닐)에틸]-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일]-4H,6H-1,3,4-티아디아진-5-온(화합물 70)
2-[1-[2-하이드록시-2-(4-메톡시페닐) 에틸]-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일]-4H,6H-1,3,4-티아디아진-5-온(150mg, 0.43mmol)을 메탄올(5ml)예 용해시켜 진한 황산(0.8ml, 15mmol)을 가하고 4시간 동안 가열하면서 환류시킨다. 용액을 빙수내로 붓고 2N의 수성 수산화나트륨으로 중화시킨다. 침전된 무색 결정을 여과하고 60% 수성 에탄올 용액에서 재결정화하여 담황색 미세침상정의 표제 화합물(110mg)을 수득한다.
수율 : 70%
융점 : 154 내지 155℃(분해)
실시예 6과 같은 방법으로 상응하는 출발원료로부터 하기 화합물을 수득한다.
3-[1-[2-(4-클로로페닐)-2-메톡시에틸]-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일]-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-6(1H)-온(화합물 73)
수율 : 15%
성상 : 황색 분말
융점 : 168.5℃<(분해)
[실시예 7]
2-[1-[2-이소프로폭시-2-(4-메톡시페닐)에틸]-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일]-4H,6H-1,3,4-티아디아진-5-온(화합물 71)
2-[1-[2-하이드록시-2-(4-메톡 시페닐) 에틸]-1,2,5,6-테트라하 이드로 피리드-4-일]-4H,6H-1,3,4-티아디아진-5-온(300mg, 0.86mmol)을 이소프로판올(15ml) 및 벤젠(25ml)의 혼합 용액에 현탁시키고 p-톨루엔설폰산 1수화물(4.5g, 0.02mol)을 가하고 딘-스탁스(Dean-Stark's) 수분제거 장치에서 탈수시키면서 5시간 동안 환류 시킨다. 실온으로 냉각한 후 반응 혼합물을 1N 수성 수산화나트륨(30ml)에 적가한다. 벤젠층을 분리하고 물층을 벤젠으로 3회 추가로 압출한다. 벤젠층을 상기 언급한 벤젠층과 혼합하고 무수 황산마그네슘에서 건조한다. 벤젠을 감압하에 제거하고 잔류물을 소량의 에테르에서 결정화한다. 에테르에서 추가로 결정화하여 백색 분말의 표제 화합물(145mg)을 수득한다.
수율 : 43%
융점 : 126 내지 127.5℃(분해)
[실시예 8]
2-[1-[2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일]-4H,6H-1,3,4-티아디아진-5-온(화합물 13)의 염산염
2-[1-[2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일]-4H,6H-1,3,4-티아디아진-5-온(2.5g, 7.1mmol)을 4N 염산/디옥산 용액에 가하고 실온에서 15분간 교반한다. 생성된 침전물을 여과하여 수거하고 무수 아세톤으로 세척하고 진공중에 건조하여 황색 분말의 표제 염산염(2.7g)을 수득한다.
수율 : 정량적
융점 : 149 내지 152℃(분해)
IR(KBr)cm-1: 3259, 3204, 3106, 1686
실시예 8과 같은 방법으로 상응하는 출발원료로부터 하기 화합물을 수득한다.
2-[1-[2-하이드록시-2-(3-메틸페닐) 에틸]-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일]-4H,6H-1,3,4-티아디아진-5-온(화합물 20)의 염산염
수율 : 56%
성상 : 담황색 분말
융점 : 193 내지 196℃(분해)
IR(KBr)cm-1: 3237, 1699, 1667
2-[1-[2-하이드록시-2-(4-메틸페닐) 에틸]-1, 2 , 5, 6-테트라하이드로피리드-4-일]-4H,6H-1,3,4-티아디아진-5-온(화합물 21)의 염산염
수율 : 정량적
성상 : 황색 분말
융점 : 215 내지 220℃(분해)
IR(KBr)cm-1: 3284, 3197, 3100, 1674
2-[1-[2-하이드록시-2-(2,4-디메틸페닐)에틸]-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일]-4H,6H-1,3,4-티아디아진-5-온 (화합물 25)의 염산염
수율 : 91%
성상 : 담도색 분말
융점 : 207 내지 209℃(분해)
IR(KBr)cm-1: 3226, 1676
2-[1-[2-하이드록시-2-(3-니트로페닐)에틸]-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일]-4H,6H-1,3,4-티아디아진-5-온(화합물 30)의 염산염
수율 : 정량적
성상 : 백색 분말
융점 : 157 내지 162℃(분해)
IR(KBr)cm-1: 3205, 3096, 1681
2-[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시에틸]-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일]-4H,6H-1,3,4-티아디아진-5-온(화합물 35)의 염산염
수율 : 정량적
성상 : 백색 분말
융점 : 200 내지 205℃(분해)
IR(KBr)cm-1: 3259, 1686, 1665
4,5-디하이드로-3-[1-[2-하이드록시-2-(4-니트로페닐) 에틸]-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일]-1,2,4-트리아진-6(1H)-온(화합물 60)의 염산염
수율 : 90%
성상 : 백색 미세 침상정(에탄올로부터 재결정)
융점 : 200 내지 203℃(분해)
IR(KBr)cm-1: 3274, 1654
[실시예 9]
2-[1-[2-하이드록시-2-(4-메틸페닐)에틸]-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일]-4H,6H-1,3,4-티아디아진-5-온(화합물 21)의 옥살산염
2-[1-[2-하이드록시-2-(4-메틸페닐)에틸]-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일]-4H,6H-1,3,4-티아디아진-5-온(100mg, 0.3mmol)을 에탄올(4ml)에 현탁시키고 옥살산(39mg, 0.3mmol)를 가한다. 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하고 감압하에 증발시킨다. 잔류물에 소량의 메탄올을 가하고 침전 결정에 에테르를 가한다. 고체를 여과하여 수거하고 진공중에 건조하여 백색 분말의 표제 옥살산염(123mg)을 수득한다.
수율 : 97%
융점 : 115 내지 120℃(분해)
IR(KBr)cm-1: 3226, 3008, 1665
[산업상의 이용가능성]
본 발명의 화합물은 심박수를 증가시키지 않고 심근 수축력을 선택적으로 증가시킬 수 있으므로 급성 및 만성 심부전의 치료 및 예방을 위한 강심제로서 유용하다.

Claims (13)

  1. 일반식(I)의 헤테로사이클릭 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부
    가염.
    상기식에서,
    R 및 R1은 수소원자 또는 저급 알킬 그룹이고;
    R2및 R3는 각각 독립적으로 동일하거나 상이할 수 있고 수소 원자, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 할로겐 원자, 니트로 그룹, 아미노 그룹, 시아노 그룹 또는 하이드록실 그룹이거나 R2와 R3는 결합하여 메틸렌디옥시 그룹을 형성하거나은 나프탈렌을 형성하고 ;
    A-E는, -CH2-S-, -NH-CH2- 또는 -CH2CH2-이고 ;
    R4및 R5는 수소원자 또는 저급 알킬 그룹이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 수소원자인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, A-E가 -S-CH2-, -CH2-S-, -NH-CH2- 또는-CH2CH2-인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1이 수소원자이고 A-E가 -S-CH2- 인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R1이 수소원자이고; R2및 R3가 각각 독립적으로 동일하거나 상이할 수 있고 수소원자, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹, 트리플루오로메틸그룹, 할로겐 원자, 니트로 그룹,시아노 그룹또는 하이드록실 그룹이거나 R2및 R3는 결합하여 메틸렌디옥시 그룹을 형성하고; A-E는 -S-CH2- 인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R1이 수소원자이고 A-E가 -CH2-S- 인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R1이 수소원자이고 ; R2및 R3가 각각 독립적으로 동일하거나 상이할 수 있고 수소원자, 저급 알킬 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 할로겐 원자, 니트로 그룹, 시아노 그룹 또는 하이드록실 그룹이고 ; A-E가 -CH2-S- 인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R1이 수소원자이고 A-E가 -NH-CH2- 인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R1이 수소원자이고; R2및 R3가 각각 독립적으로 동일하거나 상이할 수 있고 수소원자, 할로겐 원자,시아노 그룹또는 니트로 그룹이고 ; A-E가 -NH-CH2- 인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R1이 수소원자이고 A-E가 -CH2-CH2- 인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, R1이 수소원자이고; R2및 R3가 각각 독립적으로 동일하거나 상이할 수 있고 수소원자, 할로겐 원자,시아노 그룹또는 또는 니트로 그룹이고; A-E가 -CH2-CH2- 인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, 헤테로사이클릭 화합물이 3-[1-[2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-1, 2, 5-6-테트라하이드로피리드-4-일]-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-6(1H)-온 또는 4,5-디하이드로-3-[1-[2-하이드록시-2-(4-니트로페닐)에틸]-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일]-1,2,4-트리아진-6(1H)-온인 화합물.
  13. 강심 활성성분으로 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에서 기술된 바와 같은 화합물 및 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 함유하는 약제학적강심제조성물
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